B22._Memory en_vaccinatie 2024.pdf

# Immuun respons en immuun geheugen **1. Immuun respons en immuun geheugen** Dit onderwerp behandelt de anatomie van het immuun geheugen, de ontwikkeling van geheugencellen na een immuunrespons en de duur van immuniteit na vaccinatie of infectie. ### 1.1 De primaire immuunrespons en contractie Na de initiële blootstelling aan een antigeen treedt een immuunrespons op die gekenmerkt wordt door activatie en expansie van specifieke immuuncellen. Zodra het antigeen verdwenen is, ondergaat de respons een contractiefase, waarbij 90-95% van de geëxpandeerde cellen sterft door apoptose. Enkel de overlevende geheugencellen blijven bestaan om een toekomstige respons te garanderen. Beschermende immuniteit is het gevolg van de aanwezigheid van geactiveerde B- en T-cellen. Een herinfectie in deze fase is daardoor bijna uitgesloten en leidt tot abortieve infecties [3](#page=3). ### 1.2 Secundaire immuunresponsen Secundaire immuunresponsen worden gekenmerkt door lage titers circulerende antilichamen en de aanwezigheid van lang levende geheugen B- en T-cellen. Hoewel een infectie kan doorgaan en symptomen kan veroorzaken, voorkomt een snelle secundaire of geheugenrespons de ontwikkeling van een ernstig ziektebeeld [3](#page=3). #### 1.2.1 Kenmerken van geheugen B-cellen Geheugen B-cellen zijn cruciaal voor een snellere secundaire respons om de volgende redenen: * Ze zijn in grotere aantallen aanwezig [9](#page=9). * Ze hebben een hogere affiniteit voor het antigeen, verkregen door somatische hypermutatie en selectie, die na elke antigeenstimulatie blijft toenemen [10](#page=10). * Ze beschikken over costimulatoire activiteit, met een hoge expressie van HLA klasse II en constitutieve expressie van CD80 [9](#page=9). * Ze kunnen verder isotype klasse veranderen en somatische hypermutatie ondergaan, waardoor de affiniteit toeneemt [5](#page=5). * Hun hogere affiniteit en hogere expressie van MHC klasse II maken ze betere antigen-presenterende cellen (APC's) dan naïeve B-cellen [10](#page=10). * Naïeve B-cellen brengen de negatief signalerende FcRIIB1 tot expressie, terwijl geheugen B-cellen dit niet doen [11](#page=11). #### 1.2.2 Immuun geheugen voor virussen De duur van immuniteit kan sterk variëren. Bij pokkenvaccinatie (vaccinia) blijft een detecteerbare antilichaamtiter aanwezig, net als CD4 T-cel immuniteit (gemeten als T-celproliferatie) en CD8 T-cel immuniteit (gemeten als killing van geïnfecteerde cellen), zelfs jaren na de laatste vaccinatie en zonder contact met het virus. Echter, immuniteit is niet altijd zo langdurig in de afwezigheid van herhaalde contacten. Difterie-immuniteit duurt gemiddeld 20 jaar, terwijl mazelen-immuniteit, gebaseerd op de halfwaardetijd van het virus, berekend wordt op gemiddeld 200 jaar, wat neerkomt op levenslange immuniteit [4](#page=4). ##### 1.2.2.1 Influenza en "original antigenic sin" Het influenzavirus verandert elk jaar van structuur, waardoor bestaande antistoffen minder effectief worden. Het fenomeen van "original antigenic sin" kan verklaren waarom voorgevormde antistoffen primaire responsen tegen nieuwe antigenen verhinderen en waarom bepaalde leeftijdsgroepen, zoals 20-30-jarigen, mogelijk meer getroffen worden bij griepepidemieën [12](#page=12). ##### 1.2.2.2 Cytomegalovirus (CMV) en T-cel geheugen Cytomegalovirus (CMV), een herpesvirus, blijft na de symptomatische fase latent aanwezig in het lichaam, voornamelijk in monocytaire cellen. Het wordt onderdrukt door een groot aantal geheugen T-cellen die gericht zijn tegen tientallen virale eiwitten. Wanneer de immuniteit afneemt, kan het virus reactiveren, bijvoorbeeld bij transplantatiepatiënten. De transfer van CD4 en CD8 T-cellen gericht tegen een immunodominant eiwit, zoals pp65, kan effectief zijn voor de behandeling van CMV-ziekte of reactivatie [13](#page=13). ### 1.3 Geheugen T-cellen Bij een primaire immuunrespons worden naast kortlevende effector T-cellen ook langlevende geheugen T-cellen aangemaakt [5](#page=5). #### 1.3.1 Kenmerken van geheugen T-cellen * Geheugen CD8 T-cellen kunnen snel differentiëren tot effectorcellen binnen 1-2 dagen en hebben geen CD4 T-cellen nodig voor uitrijping, hoewel proliferatie wel versterkt wordt [5](#page=5). * Ze worden in leven gehouden door cytokines zoals IL-15 en IL-7, terwijl IL-2 dit proces blokkeert [5](#page=5). * Het T-cel repertoire van volwassen gezonde personen bevat ongeveer 50% geheugen T-cellen. Het repertoire van geheugen T-cellen bevat meer T-cellen per specificiteit dan dat van naïeve T-cellen (ongeveer 1.5x10^5 versus 2.5x10^7 antigeen specificiteiten) [5](#page=5). * Naïeve T-cellen overleven en expanderen na het verlaten van de thymus door zwakke stimulaties via de TCR en MHC op DC's in lymfeknopen en milt, wat wordt gereguleerd door homeostatische mechanismen [5](#page=5). * Het T-cel repertoire evolueert met de leeftijd. Bij jonge personen zijn de meeste T-cellen afkomstig uit de thymus. Bij ouderen, zonder thymusinvoer, wordt het repertoire vernauwd door homeostatische proliferatie, wat kan leiden tot monoklonale T-cellen ten gevolge van somatische mutaties. Homeostatische expansie is deels IL-7 gedreven en vergelijkbaar met trombopoëtine, waarbij een constante hoeveelheid IL-7 door alle T-cellen gedeeld moet worden [6](#page=6). #### 1.3.2 Types geheugen T-cellen Geheugen T-cellen kunnen worden onderscheiden van naïeve T-cellen op basis van markers zoals CD45. Naïeve T-cellen zijn CD45RA+ en CD45RO-, terwijl geheugen T-cellen CD45RA- en CD45RO+ zijn. Bij stamceltransplantatie verschijnen CD45RA+ cellen zodra de thymus nieuwe T-cellen begint te produceren [15](#page=15). Er worden twee hoofdtypen geheugen T-cellen onderscheiden: * **Centrale geheugen T-cellen (TCM):** Deze cellen drukken CCR7 uit en blijven na reactivatie in de perifere lymfoïde organen. Ze kunnen ontstaan uit naïeve T-cellen of effector T-cellen [16](#page=16). * **Effectormemory T-cellen (TEM):** Deze cellen zijn CCR7-negatief en migreren naar de weefsels. Na reactivatie differentiëren ze tot effectorcellen en produceren ze cytokines zoals IFN-γ en IL-4 [16](#page=16). #### 1.3.3 Weefselresidente geheugen T-cellen (TRM) Naast recirculerende geheugencellen, bestaan er ook niet-recirculerende T-geheugencellen in weefsels, bekend als tissue-resident memory (TRM) cellen. Deze zijn essentieel voor de onmiddellijke respons op virale reactivatie, zoals bij Herpes simplex (HSV) in het epitheel van de lippen of influenza in de longen. TRM-cellen drukken receptoren uit die hen in staat stellen te resideren in weefsels (bv. CD69, CD103) in plaats van te recirculeren naar lymfeknopen [16](#page=16) [17](#page=17). ### 1.4 Duur van immuniteit na vaccinatie of infectie Immuniteit na vaccinatie of infectie is niet altijd levenslang en de duur ervan hangt af van verschillende factoren, zoals het type pathogeen en de aard van de immuunrespons [4](#page=4). #### 1.4.1 Factoren die immuniteit beïnvloeden * **Type antigeen:** Immuniteit tegen een enkel eiwit (bv. difterietoxine) is korter dan tegen een heel virus (bv. mazelenvirus) [4](#page=4). * **Virale evolutie:** Hoog-mutabele virussen zoals influenza kunnen immuun geheugen omzeilen door structurele veranderingen, wat leidt tot verzwakte immuunresponsen tegen nieuwe antigenen [12](#page=12). * **Chronische antigen stimulatie:** Bij chronische antigen stimulatie (bv. HIV, HCV, kanker, auto-immuunziekten) kan T-cel uitputting optreden. Hierbij ontstaan Tex progenitors die nog wel prolifereren maar beperkt functioneel zijn, en uiteindelijk terminale Tex-cellen zonder gekende functie. Depletie van deze cellen bij chronische stimulatie, zoals bij HCV, kan leiden tot opflakkering van de ziekte, wat wijst op een functionele rol in chronische antigen stimulatie [21](#page=21). #### 1.4.2 Klinische toepassingen van immuun geheugen Het principe van immuun geheugen kan therapeutisch worden toegepast. Bijvoorbeeld, het toedienen van een hoog-affiniteitsantilichaam tegen een antigeen kan de primaire respons hiertegen verhinderen. Dit wordt toegepast bij Rhesus-negatieve vrouwen die zwanger zijn van een Rhesus-positieve baby, waarbij rhesus hyperimmune gammaglobulines worden toegediend om te voorkomen dat de moeder zelf antistoffen aanmaakt tegen de foetale erytrocyten, wat een volgende zwangerschap zou kunnen bemoeilijken [11](#page=11). ### 1.5 Elementen van immuun geheugen De belangrijkste elementen van immuun geheugen zijn: 1. Persistentie van antigenen op folliculaire dendritische cellen [17](#page=17). 2. Geheugen B-cellen [17](#page=17). 3. CD8 T centrale geheugencellen (langlevend) [17](#page=17). 4. CD8 T effectormemory cellen [17](#page=17). 5. Weefsel geheugen CD8 T-cellen [17](#page=17). 6. CD4 geheugen T-cellen [17](#page=17). 7. Langlevende plasmacellen (na toediening van Rituximab, een anti-CD20 antistof, blijft antistofproductie bestaan omdat plasmacellen CD20-negatief zijn) [17](#page=17). > **Tip:** Het concept van differentiatie in immuuncellen, waarbij cellen irreversibel veranderen van stamcel tot eindcel, is vergelijkbaar met het naar beneden rollen van een bal van een berg. Een naïeve T-cel kan een T-effectorcel worden, maar niet omgekeerd. Een T-geheugenstamcel is de minst gedifferentieerde van de gedifferentieerde naïeve T-cellen en bezit de meeste stamceleigenschappen. Experimenteel is het echter mogelijk om "bergop" te wandelen of van de ene vallei naar de andere te gaan, zoals het maken van bètacellen uit alfacellen [18](#page=18). --- # Vaccinatie: werking, samenstelling en soorten Dit deel van het document behandelt de fundamentele principes, de opbouw en de verschillende categorieën van vaccins, inclusief hun toepassingen bij virale en bacteriële infecties [1](#page=1) [2](#page=2). ## 2.1 Werking van vaccinatie Vaccinatie is gebaseerd op het principe van immunisatie, waarbij het immuunsysteem wordt gestimuleerd om een beschermende respons te ontwikkelen tegen een specifieke pathogeen zonder de ziekte zelf te hoeven doormaken. Edward Jenner introduceerde in 1780 het concept door koepokvirus (vaccinia) te gebruiken als vaccin tegen pokken (variola). Hoewel de infectieziekten in de 20e eeuw grotendeels overwonnen leken, blijven er ziekten bestaan waarvoor nog geen vaccin beschikbaar is, zoals tuberculose, HIV, malaria of multiresistente bacteriën [1](#page=1) [23](#page=23). ### 2.1.1 Groepsimmuniteit en vaccinatiegraad Groepsimmuniteit, of kudde-immuniteit, treedt op wanneer een voldoende hoog percentage van de bevolking immuun is, wat de verspreiding van een ziekte aanzienlijk belemmert en indirect ook degenen beschermt die niet gevaccineerd zijn. De vereiste vaccinatiegraad is afhankelijk van de R₀-waarde, het gemiddelde aantal personen dat een geïnfecteerd individu besmet. Voor mazelen, met een R₀ van 15, is bijvoorbeeld een vaccinatiegraad van minimaal 95% (14 van de 15) nodig om verspreiding te voorkomen. Voor COVID-19 (exclusief de delta variant) is dit 66%. Als de vaccinatiegraad onder de 90% zakt, kunnen er uitbraken ontstaan. Het uitroeien van een pathogeen door vaccinatie is mogelijk onder specifieke voorwaarden [1](#page=1) [27](#page=27). ## 2.2 Samenstelling van vaccins Vaccins zijn samengesteld uit componenten die het immuunsysteem stimuleren om een immuunrespons te genereren tegen een specifieke ziekteverwekker. De componenten kunnen variëren afhankelijk van het type vaccin [23](#page=23). ### 2.2.1 Belang van adjuvans Een goede immuunrespons wordt vaak alleen opgewekt als er inflammatie aanwezig is, wat wordt bewerkstelligd door de activatie van macrofagen en dendritische cellen. Gezuiverd eiwit kan slechts een zwakke immuunrespons opwekken. Daarom worden inflammatie-opwekkende stoffen, adjuvansia, toegevoegd aan vaccins. Bacteriële componenten kunnen het aangeboren immuunsysteem activeren, en eiwitten kunnen aggregeren en precipiteren, waardoor ze gemakkelijker worden opgenomen door macrofagen en dendritische cellen. Aluminiumzouten (alum) zijn een zwak adjuvans dat een DAMP-signaal genereert (bijvoorbeeld urinezuur) en bij de mens wordt gebruikt. Nieuwere adjuvansia zijn TLR-liganden, die selectief kunnen zijn (bijvoorbeeld TLR9) om specifieke Th1-responsen op te wekken [33](#page=33). ## 2.3 Soorten vaccins Er zijn verschillende categorieën vaccins, die ingedeeld kunnen worden op basis van de aard van het antigeen dat wordt gebruikt om de immuunrespons op te wekken. ### 2.3.1 Levend verzwakte vaccins Levend verzwakte (geattenueerde) vaccins bevatten virussen of bacteriën die genetisch gemanipuleerd zijn met enkele mutaties, waardoor hun virulentie is verminderd. Deze vaccins kunnen zich nog beperkt vermenigvuldigen in het lichaam en een (subklinische) infectie veroorzaken, wat leidt tot een sterke en langdurige immuunrespons. Soms kan een variant terug muteren en pathogeniciteit herwinnen, daarom worden stammen gebruikt die verder van het wild-type sequentie verwijderd zijn [30](#page=30). * **Levend verzwakte virussen:** Voorbeelden zijn vaccins tegen rotavirus, mazelen, bof, rubella en het orale poliovaccin (OPV). Deze vaccins bieden een zeer sterke bescherming. Echter, omdat het replicerende virussen zijn, mogen ze niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, kankerpatiënten, patiënten onder chemotherapie, of andere immuungecompromitteerde personen [28](#page=28) [29](#page=29). * **Mazelenvirus:** Het mazelenvaccin is een voorbeeld van een verzwakt, infectieus vaccin. Het is ontwikkeld door een virusisolaat van een kind langdurig te kweken op cellijnen. Mazelen is een ernstige kinderziekte die wordt gekenmerkt door koorts, huiduitslag, Koplik-vlekjes, rode ogen en fotofobie. De infectie begint in de bovenste luchtwegen, vermenigvuldigt zich in lymfatische weefsels en verspreidt zich door het lichaam, wat kan leiden tot immuunsuppressie en secundaire bacteriële infecties. Neurologische complicaties, zoals subacute scleroserende panencefalitis (SSPE), kunnen optreden jaren na infectie [29](#page=29). * **Poliovirus:** In het Westen wordt het geïnactiveerde poliovaccin (IPV) gebruikt, dat geen lokale (darm, IgA) immuniteit induceert, waardoor het virus zich nog steeds kan verspreiden via gevaccineerde personen, wat uitroeiing bemoeilijkt. Het orale poliovaccin (OPV) bevat infectieus virus en kan zelden verlamming veroorzaken (kans van 1 op 800.000), maar de kosten-batenanalyse weegt op tegen de hoge effectiviteit in gebieden waar polio nog voorkomt. Poliotypen 2 en 3 zijn uitgeroeid, maar type 1 nog niet [30](#page=30). * **Levend verzwakte bacteriën:** Een voorbeeld is het BCG-vaccin tegen tuberculose, dat echter weinig succesvol is [32](#page=32). > **Tip:** Levend verzwakte vaccins werken zeer goed, maar vereisen een hoge vaccinatiegraad om epidemieën te voorkomen [30](#page=30). ### 2.3.2 Geïnactiveerde (dode) vaccins Geïnactiveerde vaccins bevatten virussen of bacteriën die gedood zijn door hitte, chemicaliën of bestraling. Ze kunnen zich niet vermenigvuldigen in het lichaam en zijn daardoor veiliger, maar induceren vaak een minder sterke en korter durende immuniteit dan levende vaccins [28](#page=28). * **Geïnactiveerde virussen:** Voorbeelden zijn vaccins tegen influenza en geïnactiveerd poliovirusvaccin (IPV). Deze bieden een goede bescherming [28](#page=28). * **Dode bacteriën:** Het vaccin tegen *Bordetella pertussis* (dode bacteriën) veroorzaakt relatief veel bijwerkingen door een sterke inflammatoire respons. Dit vaccin is vervangen door een acellulair vaccin dat bestaat uit enkele bacteriële eiwitten, waaronder geïnactiveerd pertussis toxine, wat veel minder bijwerkingen geeft [32](#page=32). ### 2.3.3 Subunitvaccins Subunitvaccins bevatten alleen specifieke antigenen van het pathogeen, zoals eiwitten of polysacchariden, in plaats van het hele organisme. Deze vaccins zijn zeer veilig omdat ze geen genetisch materiaal van het pathogeen bevatten [28](#page=28). * **Vaccins met virale subunits:** Een voorbeeld is het vaccin tegen hepatitis B (HBV), dat het HBsAg-eiwit bevat. Deze kunnen met recombinant DNA-technologie worden geproduceerd. Het rotavirusvaccin is ook een voorbeeld van een subunitvaccin [28](#page=28) [35](#page=35). * **Vaccins met bacteriële subunits:** * **Toxoiden:** Deze vaccins bestaan uit geïnactiveerde toxines van bacteriën, zoals tetanus en difterie. Formalinebehandeling wordt gebruikt om de toxines te inactiveren. Deze vaccins kunnen de infectie zelf niet voorkomen, maar induceren antistoffen tegen de gifstof. Ze geven geen "herd" effect [32](#page=32). * **Opgezuiverde kapselpolysacchariden:** Deze zijn belangrijk voor bacteriën met een kapsel, zoals pneumokokken (*Streptococcus pneumoniae*), *Haemophilus influenzae* en *Neisseria meningitidis*. Het kapsel kan complementbinding verhinderen [32](#page=32). * **Niet-geconjugeerde vaccins:** Bestaan uit polysaccharide alleen (bijvoorbeeld PPV23 tegen 23 serotypes van pneumokokken). Deze geven een B-cel respons zonder T-cel immuniteit en worden nog gebruikt als boostervaccinatie. Ze zijn geschikt voor volwassenen [32](#page=32) [34](#page=34). * **Geconjugeerde vaccins:** Hierbij worden de polysaccharide antigenen covalent gekoppeld aan een drager-eiwit, zoals difterietoxoïd. Dit induceert een B-cel respons met T-cel immuniteit, wat zorgt voor een langdurige en krachtige immuniteit. Een B-cel herkent het polysaccharide, terwijl een T-cel het difterietoxoïd herkent na verwerking. Dit type vaccin wordt vooral bij kinderen gebruikt (bijvoorbeeld PCV13 tegen 13 serotypes van pneumokokken). Het vaccin tegen *Haemophilus influenzae* type b (Hib) is een voorbeeld van een geconjugeerd vaccin dat de invasieve infecties bij jonge kinderen voorkomt [32](#page=32) [34](#page=34) [46](#page=46). ### 2.3.4 Productie van levend verzwakte virale stammen met recombinant DNA-technieken Met de huidige kennis van DNA/RNA-sequenties van pathogenen is het mogelijk om relevante genen direct te manipuleren in virussen en bacteriën. Dit omvat het inbouwen van virale genen in niet-pathogene bacteriën, het verwijderen van virulentiegenen uit bacterieel genomen, of het inbouwen van genen die coderen voor adjuvansia. Alle bestaande vaccins werken via de inductie van neutraliserende antistoffen [35](#page=35). ## 2.4 Vaccins voor specifieke pathogenen en toepassingen ### 2.4.1 Vaccins tegen bacteriën * ***Bordetella pertussis*:** Vaccins tegen kinkhoest [32](#page=32). * ***Clostridium tetani* (Tetanus) en *Corynebacterium diphtheriae* (Difterie):** Toxoidvaccins [32](#page=32). * ***Streptococcus pneumoniae* (Pneumokokken):** Zowel niet-geconjugeerde (PPV23) als geconjugeerde (PCV13) vaccins [32](#page=32) [34](#page=34). * ***Haemophilus influenzae* type b:** Geconjugeerd vaccin tegen invasieve infecties bij jonge kinderen [46](#page=46). * ***Neisseria meningitidis* (Meningokokken):** Vaccins bieden serotype-specifieke bescherming tegen meningitis en/of sepsis. Er zijn vaccins tegen serotype C (in het basisvaccinatieschema) en serotype B. Serotype A-vaccin is bedoeld voor reizen naar endemische gebieden [46](#page=46). ### 2.4.2 Vaccins tegen virussen * **Rotavirus:** Levend verzwakt vaccin [28](#page=28). * **Mazelen, bof, rubella:** Levend verzwakte vaccins [28](#page=28). * **Poliovirus:** Oraal poliovaccin (OPV - levend verzwakt) en geïnactiveerd poliovaccin (IPV - geïnactiveerd) [28](#page=28) [30](#page=30). * **Influenza (griep):** Geïnactiveerd virus of subunitvaccin (H1). Seizoensgriepvaccin wordt jaarlijks aanbevolen [28](#page=28) [47](#page=47). * **Hepatitis B (HBV):** Subunitvaccin (HBsAg) [28](#page=28). ### 2.4.3 Vaccinatie van volwassenen en ouderen Voor volwassenen en ouderen zijn er specifieke vaccinaties aanbevolen: * Difterie en pertussis (kinkhoest): lagere dosis vaccin [47](#page=47). * Seizoensgriepvaccin: jaarlijks [47](#page=47). * Pneumokokkenvaccin: kan samen met het griepvaccin worden gegeven [47](#page=47). * Reis- en beroepsgebonden vaccinaties (bijvoorbeeld gele koorts) [47](#page=47). --- # Door vaccinatie vermijdbare ziekten en vaccinatie strategieën Dit onderwerp bespreekt specifieke ziekten die door vaccinatie kunnen worden voorkomen, de mechanismen achter de vaccins, en de strategieën voor het implementeren van vaccinatieschema's en het bereiken van voldoende vaccinatiegraden [1](#page=1) [2](#page=2). ### 3.1 Door vaccinatie vermijdbare ziekten Diverse infectieziekten kunnen effectief worden voorkomen of sterk gereduceerd door middel van vaccinatie. #### 3.1.1 Difterie Difterie wordt veroorzaakt door *Corynebacterium diphtheriae* die een toxine produceert. Dit toxine verspreidt zich vanuit de infectiehaard naar andere organen, met name hart- en zenuwcellen. De symptomen variëren van keelontsteking met kenmerkende membranen tot algemene ziekteverschijnselen, verlammingen en coma. In westerse landen is difterie grotendeels geëlimineerd door vaccinatie met toxoid [40](#page=40). **Difterie toxine:** * Zeer krachtig, één molecuul kan één cel doden [40](#page=40). * Gevoelige cellen: hart- en zenuwcellen [40](#page=40). **Preventie:** Vaccinatie met toxoid [40](#page=40). > **Tip:** De gifstof/toxine van *C. diphtheriae* is het ziekmakende element; de bacterie zelf is niet altijd de directe oorzaak van orgaanschade [40](#page=40). #### 3.1.2 Pertussis (Kinkhoest) Kinkhoest wordt veroorzaakt door *Bordetella pertussis* en is een luchtweginfectie die in twee stadia verloopt. Het begint met verkoudheidssymptomen, gevolgd door hevige, droge hoestbuien die kunnen leiden tot complicaties zoals hypoxie en kleine bloedingen. Het toxine van *Bordetella pertussis* beschadigt ciliaire cellen [42](#page=42) [43](#page=43). * **Reservoir:** Alleen de mens [42](#page=42). * **Overdracht:** Via druppeltjes of direct contact [42](#page=42). **Vaccins:** * **Acellulair vaccin:** Bevat pertussistoxine en enkele membraancomponenten, met minder bijwerkingen [42](#page=42). * **Cellulair vaccin (ouder):** Bestaat uit gedode bacteriën en veroorzaakt meer inflammatie en bijwerkingen zoals koorts en ziektegevoel [32](#page=32) [42](#page=42). **Epidemiologie:** Hoewel kinkhoest vroeger onder controle was door vaccinatie, is er een recente opflakkering bij jonge volwassenen, die de ziekte milder doormaken en een bron van infectie vormen voor niet-gevaccineerde kinderen. Onvoldoende immuniteit bij moeders en familieleden draagt bij aan nieuwe gevallen bij zuigelingen [42](#page=42). > **Tip:** Een goede vaccinatiestrategie is cruciaal voor de bestrijding van kinkhoest [42](#page=42). #### 3.1.3 Tetanus Tetanus is een spastische verlammingsziekte, veroorzaakt door een krachtig neurotoxine van *Clostridium tetani*. Deze anaërobe, sporenvormende bacterie overleeft langdurig in de omgeving en produceert toxines wanneer de omstandigheden gunstig zijn (bv. in diepe, zuurstofarme wonden). De bacterie zelf veroorzaakt geen weefseldestructie of inflammatie. Het neurotoxine werkt op afstand en leidt tot verlammingen die langzaam herstellen, met risico op ademhalingsinsufficiëntie en pneumonie. Zonder behandeling is tetanus 100% letaal [44](#page=44). * **Bron:** Omgeving (sporen), overdracht naar vuile wonden [44](#page=44). * **Ziekte:** Spastische verlammingen door interferentie met inhibitoire neurotransmitters, resulterend in extreme spiercontracties [45](#page=45). **Preventie:** * Vaccinatie met toxoid (herhaling elke 10 jaar) [44](#page=44). * Na verwondingen: wondverzorging, start/aanvulling vaccinatie, en bij slechte vaccinatiestatus ook antiserum [44](#page=44). > **Tip:** Tetanusvaccins werken alleen tegen het toxine en voorkomen niet dat de bacterie zich vestigt [32](#page=32). #### 3.1.4 Infecties door Haemophilus influenzae type b (Hib) *Haemophilus influenzae* is een veelvoorkomende bewoner van de nasofarynx. Gekapselde serotypes, met name serotype b (Hib), kunnen invasieve infecties veroorzaken zoals meningitis en sepsis, vooral bij jonge kinderen. Andere serotypes veroorzaken infecties bij jong en oud [46](#page=46). **Preventie:** Vaccinatie met het kapselantigeen van Hib [46](#page=46). #### 3.1.5 Infecties door meningokokken (Neisseria meningitidis) *Neisseria meningitidis* is eveneens een nasofarynxbewoner die via druppeltjes wordt overgedragen. Bij een klein deel van de bevolking kan dit leiden tot invasieve infecties zoals meningitis en sepsis. Er zijn drie veelvoorkomende serotypes: A, C en B [46](#page=46). * **Serotype A:** Niet voorkomend in onze regio; vaccin is enkel voor reizen naar endemische gebieden [46](#page=46). * **Serotype C:** Inbegrepen in het basisvaccinatieschema [46](#page=46). * **Serotype B:** Vaccin is nog niet opgenomen in het basisvaccinatieschema [46](#page=46). **Preventie:** Vaccinatie die serotypespecifieke bescherming biedt [46](#page=46). > **Tip:** Vaccins tegen bacteriën met een kapsel, zoals *H. influenzae* en *N. meningitidis*, zijn vaak geconjugeerd met drager-eiwitten, met name bij kinderen, om een betere immuunrespons te genereren [32](#page=32). ### 3.2 Vaccinatie strategieën Vaccinatiestrategieën omvatten het bepalen van vaccinatieschema's, het bereiken van voldoende vaccinatiegraden en de optimalisatie van vaccins. #### 3.2.1 Rationale van vaccinatieschema's Vaccinatieschema's worden ontworpen om optimale bescherming te bieden, rekening houdend met de leeftijd van vatbaarheid, de duur van de immuniteit en de epidemiologie van de ziekte [2](#page=2). #### 3.2.2 Noodzaak van vaccinatiegraad Het bereiken van een hoge vaccinatiegraad is essentieel voor de controle en uitroeiing van infectieziekten. De vereiste vaccinatiegraad hangt af van de basisreproductiewaarde ($R_0$) van de ziekte, die aangeeft hoeveel mensen een geïnfecteerd individu gemiddeld besmet [27](#page=27). * **Mazelen:** $R_0$ is ongeveer 15, wat betekent dat minstens 95% van de bevolking beschermd moet zijn om verspreiding te stoppen en de ziekte uit te roeien. Een vaccinatiegraad van 90-95% kan het mazelenvirus doen verdwijnen. Als de vaccinatiegraad onder de 90% zakt, kunnen er uitbraken ontstaan [27](#page=27). * **COVID-19 (exclusief delta variant):** $R_0$ is 2-3, wat vereist dat minstens 66% beschermd is [27](#page=27). > **Tip:** Het is niet altijd nodig om 100% van de bevolking te vaccineren om groepsimmuniteit te bereiken [27](#page=27). #### 3.2.3 Groepsimmuniteit (Herd Immunity) Groepsimmuniteit treedt op wanneer een voldoende groot deel van de populatie immuun is tegen een ziekte, waardoor de verspreiding van de ziekte wordt vertraagd of gestopt, en zo ook de vatbare individuen worden beschermd. Systematische vaccinatie van kinderen, bijvoorbeeld tegen pneumokokken, kan leiden tot een "herd effect" of kudde-effect, waarbij ook ouderen minder ziek worden [1](#page=1) [32](#page=32). #### 3.2.4 Vaccins tegen bacteriën - soorten en mechanismen Er zijn verschillende typen vaccins tegen bacteriën: 1. **Levend geattenueerde bacteriën:** Bijvoorbeeld BCG voor tuberculose, maar met beperkt succes [32](#page=32). 2. **Dode bacteriën:** Zoals het oudere *Bordetella pertussis* vaccin, dat veel bijwerkingen gaf door een sterke inflammatoire respons [32](#page=32). 3. **Toxoid vaccins:** Bestaan uit geïnactiveerde toxines (bv. tetanus, difterie). Deze vaccins kunnen de infectie zelf niet voorkomen of de bacterie uitroeien, maar induceren antistoffen tegen de toxines. Ze bieden geen "herd" effect [32](#page=32). 4. **Opgezuiverde kapsel polysacchariden:** Deze kunnen al dan niet gekoppeld zijn aan een drager-eiwit (geconjugeerde vaccins). Ze worden gebruikt tegen bacteriën met een kapsel, zoals pneumokokken, *H. influenzae* en meningokokken, aangezien het kapsel normaal gesproken complementbinding belemmert. Antistoffen tegen het kapsel maken complementbinding en fagocytose mogelijk [32](#page=32). #### 3.2.5 Vaccinatie van volwassenen en ouderen Specifieke vaccinaties zijn ook aanbevolen voor volwassenen en ouderen [47](#page=47). * **Difterie en pertussis:** Gebruik van lagere doseringen vaccin voor volwassenen [47](#page=47). * **Seizoensgriepvaccin:** Jaarlijkse vaccinatie [47](#page=47). * **Pneumokokkenvaccin:** Kan gelijktijdig met het griepvaccin worden toegediend, omdat het dezelfde doelgroep betreft [47](#page=47). * **Reisgerelateerde of beroepsgebonden vaccinaties:** Zoals gele koorts en griepvaccin [47](#page=47). #### 3.2.6 Vaccin optimalisatie De zoektocht naar effectieve vaccins tegen complexe ziekten zoals HIV, malaria en tuberculose is gaande [48](#page=48). ##### 3.2.6.1 Tuberculose en het BCG-vaccin Het Bacil van Calmette-Guérin (BCG) vaccin, een levend verzwakt vaccin van *M. bovis*, wordt gebruikt tegen tuberculose. Het wekt een sterke Th1-respons op. Echter, het vaccin heeft beperkingen [48](#page=48): * Het mag niet worden toegediend aan HIV-positieve patiënten [48](#page=48). * Mogelijke bijwerkingen zijn lokale klierzwelling, abcessen of zelfs verspreiding van de bacterie in het lichaam [48](#page=48). * Het kan de tuberculinetest positief maken, wat diagnostiek kan interfereren [48](#page=48). * Het voorkomt gedeeltelijk de verspreiding van *M. tuberculosis* bij kinderen, maar beschermt niet tegen latentie en reactivatie [48](#page=48). * De bescherming is van korte duur en onvoldoende om tuberculose te controleren of uit te roeien [48](#page=48). > **Tip:** Vaccinatie met BCG biedt slechts gedeeltelijke en tijdelijke bescherming tegen tuberculose, met name tegen de progressie van de ziekte bij jonge kinderen [48](#page=48). --- # Vaccin optimalisatie en therapeutisch vaccineren Dit deel van de studie behandelt de voortdurende verbetering van bestaande vaccins en introduceert het concept van therapeutisch vaccineren, met specifieke aandacht voor de uitdagingen bij de ontwikkeling van vaccins tegen complexe ziekten zoals tuberculose. ### 4.1 Vaccin optimalisatie Vaccin optimalisatie is een cruciaal proces dat gericht is op het verbeteren van de effectiviteit, veiligheid en duurzaamheid van vaccins. Dit omvat aanpassingen in de samenstelling, productiemethoden en de keuze van de antigenen om een sterkere en langdurigere immuunrespons te induceren. Een belangrijk voorbeeld van de uitdagingen binnen vaccin optimalisatie is de ontwikkeling van vaccins tegen tuberculose (TB) [2](#page=2) [48](#page=48). #### 4.1.1 De uitdaging van tuberculosevaccins De huidige standaard voor vaccinatie tegen tuberculose is het bacil van Calmette en Guérin (BCG) vaccin [48](#page=48). * **BCG vaccin:** * Het BCG vaccin bestaat uit *Mycobacterium bovis* die gedurende meer dan 13 jaar *in vitro* is gekweekt [48](#page=48). * Dit leidt tot aanzienlijke verschillen met de *Mycobacterium tuberculosis* stam die tuberculose veroorzaakt, waarbij ongeveer 25% van de T-cel epitopen die aanwezig zijn in *M. tuberculosis* ontbreken in BCG [48](#page=48). * Het induceert weliswaar sterke Th1-responsen, wat wenselijk is voor bescherming tegen intracellulaire pathogenen [48](#page=48). * BCG is een levend verzwakt vaccin [48](#page=48). * **Beperkingen en veiligheidsproblemen van BCG:** * BCG wordt niet toegediend aan HIV-positieve patiënten vanwege veiligheidsoverwegingen [48](#page=48). * Mogelijke bijwerkingen omvatten lokale klierzwelling, abcesvorming op de injectieplaats, en in zeldzame gevallen zelfs disseminatie van de bacterie door het hele lichaam [48](#page=48). * Vaccinatie met BCG kan leiden tot een positieve tuberculinetest, wat interferentie kan veroorzaken met de diagnostiek van tuberculose [48](#page=48). * Hoewel BCG gedeeltelijk de verspreiding van *M. tuberculosis* bij kinderen kan voorkomen, biedt het geen bescherming tegen latentie en reactivatie van de infectie bij adolescenten en volwassenen, wat leidt tot een korte beschermingsduur [48](#page=48). * De bescherming is onvoldoende om tuberculose effectief te kunnen controleren of uitroeien [48](#page=48). Deze tekortkomingen van het BCG vaccin onderstrepen de noodzaak van vaccin optimalisatie en de ontwikkeling van nieuwe, effectievere vaccins tegen tuberculose [48](#page=48). ### 4.2 Therapeutisch vaccineren Therapeutisch vaccineren, in tegenstelling tot profylactisch vaccineren (dat preventief werkt), is gericht op het behandelen van reeds bestaande ziekten of infecties door het immuunsysteem van de patiënt te stimuleren om de ziekte te bestrijden [ongeciteerd - algemeen concept. Dit concept is met name relevant voor ziekten waarbij de pathogenen zich kunnen verbergen of latent kunnen blijven, zoals bij tuberculose, waar het bestaande vaccin beperkte bescherming biedt tegen reactivatie. Therapeutische vaccins proberen het immuunsysteem te activeren om de pathogenen die al in het lichaam aanwezig zijn, te elimineren of onder controle te houden [ongeciteerd - algemeen concept. De ontwikkeling van deze vaccins vereist een diepgaand begrip van de immuunrespons die nodig is voor het klaren van de infectie en het voorkomen van progressie van de ziekte [ongeciteerd - algemeen concept [48](#page=48). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Immuun geheugen | Het vermogen van het immuunsysteem om eerdere blootstelling aan antigenen te onthouden, wat resulteert in een snellere en effectievere respons bij herhaalde blootstelling. Dit wordt mogelijk gemaakt door de aanwezigheid van lang levende geheugen B- en T-cellen. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem op een vreemde stof, zoals een pathogeen. Dit omvat de activatie, expansie en differentiatie van specifieke immuuncellen om het antigeen te elimineren. | | Geheugen B-cellen | Langlevende B-cellen die ontstaan na een primaire immuunrespons en die bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen snel kunnen differentiëren tot antistofproducerende plasmacellen. Ze dragen IgG, IgA of IgE receptoren en kunnen verdere affiniteitsrijping ondergaan. | | Geheugen T-cellen | Langlevende T-cellen die ontstaan na een primaire immuunrespons en die bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen snel kunnen differentiëren tot effector T-cellen. Ze worden onderverdeeld in centrale geheugen T-cellen (TCM) en effector geheugen T-cellen (TEM), en ook weefselresidente geheugen T-cellen (TRM). | | Abortieve infectie | Een infectie die wordt gestopt voordat deze zich volledig kan ontwikkelen en symptomen kan veroorzaken, meestal door een effectieve immuunrespons. | | Effectorcellen | Immuuncellen die direct betrokken zijn bij het bestrijden van infecties of het elimineren van bedreigingen. Na de contractiefase van een immuunrespons sterven de meeste effectorcellen af via apoptose. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel proces voor het handhaven van de homeostase van weefsels en het verwijderen van beschadigde of overtollige cellen, zoals de meeste effectorcellen na een immuunrespons. | | Naïeve cellen | Immuuncellen (zowel B- als T-cellen) die nog niet eerder een antigeen hebben ontmoet en geactiveerd zijn. Ze circuleren in het lichaam en wachten op stimulatie door hun specifieke antigeen. | | Homeostatische proliferatie | Het proces waarbij naïeve T-cellen in de periferie expanderen als reactie op lage, continue stimulatie, voornamelijk gedreven door cytokines zoals IL-7. Dit mechanisme helpt het T-celrepertoire te behouden in de afwezigheid van nieuwe antigenen. | | Cytokines | Signaalmoleculen die door immuuncellen en andere cellen worden geproduceerd en die verschillende functies hebben in de immuunrespons, celcommunicatie en weefselhomeostase, zoals IL-7 en IL-15 voor het overleven van geheugencellen. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat optreedt in B-cellen tijdens de immuunrespons, waarbij willekeurige mutaties in de variabele regio van het immunoglobulinegen worden geïntroduceerd, wat leidt tot een verhoogde affiniteit van de antistoffen voor het antigeen. | | Adjuvantia | Stoffen die aan vaccins worden toegevoegd om de immuunrespons op het vaccinantigeen te versterken. Ze doen dit vaak door inflammatie op te wekken, wat de activatie van antigen-presenterende cellen bevordert. | | Groepsimmuniteit (kudde-effect) | De indirecte bescherming tegen infectieziekten die wordt geboden aan een populatie wanneer een voldoende groot deel van de individuen immuun is. Dit vermindert de kans dat een vatbaar persoon in contact komt met een geïnfecteerd individu. | | R0 waarde | De basisreproductiewaarde van een infectieziekte, die aangeeft hoeveel mensen een geïnfecteerd individu gemiddeld besmet. Een hogere R0 waarde vereist een hogere vaccinatiegraad om groepsimmuniteit te bereiken. | | Levend verzwakt vaccin | Een type vaccin dat bestaat uit een levende pathogeen (virus of bacterie) die zodanig is verzwakt dat het geen ernstige ziekte veroorzaakt, maar wel een immuunrespons opwekt die bescherming biedt. | | Geïnactiveerd vaccin | Een type vaccin dat bestaat uit een dode of geïnactiveerde pathogeen, of delen daarvan, die geen infectie kunnen veroorzaken, maar wel de immuunrespons stimuleren. | | Subunit vaccin | Een vaccin dat alleen specifieke antigenen (delen) van een pathogeen bevat, in plaats van de hele pathogeen. Deze antigenen kunnen bijvoorbeeld eiwitten of polysachariden zijn. | | Toxoid vaccin | Een vaccin dat bestaat uit een geïnactiveerd toxine (giftige stof) geproduceerd door een bacterie. Het immuunsysteem ontwikkelt antistoffen tegen het toxine, waardoor het schadelijke effect van de infectie wordt geneutraliseerd. | | Geconjugeerd vaccin | Een type vaccin waarbij een polysaccharide (suikerstructuur) van een bacterieel kapsel is gekoppeld aan een eiwitdrager. Dit helpt bij het opwekken van een effectieve immuunrespons, vooral bij jonge kinderen, door T-celafhankelijke mechanismen te activeren. | | Exhaustie van T-cellen | Een toestand van functieverlies van T-cellen die ontstaat na langdurige stimulatie door antigenen, zoals bij chronische infecties (bv. HIV, HCV) of kanker. Uitgeputte T-cellen hebben verminderde proliferatieve capaciteit en cytokineproductie. | | Klonale hematopoëse | De ontwikkeling van bloedcellen uit een enkele gemuteerde stamcel. Dit kan leiden tot een verhoogd risico op hematologische maligniteiten, zoals chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) of acute myeloïde leukemie (AML). | | Monoklonale gammopathie van ongedefinieerde potentie (MGUS) | Een premaligne aandoening waarbij abnormale plasmacellen een overmatige hoeveelheid van één type immunoglobuline (M-proteïne) produceren. MGUS wordt geassocieerd met een verhoogd risico op multiple myeloom en andere maligniteiten. |