Pijnsystemen_oktober2025_tekst_def.docx

# Inleiding tot pijnsystemen en de definitie van pijn Hier is een uitgebreide studiehandleiding voor het onderwerp "Inleiding tot pijnsystemen en de definitie van pijn", gebaseerd op de verstrekte tekst. ## 1. Inleiding tot pijnsystemen en de definitie van pijn Dit gedeelte introduceert pijnsystemen als een essentieel onderdeel van het somatosensorieel systeem met een beschermende functie, de oorsprong van pijnsignalen, het anterolateraal systeem, en het onderscheid tussen pijn en nociceptie, evenals de IASP-definitie van pijn. ### 1.1 De functie en oorsprong van pijnsignalen * **Beschermende functie:** Pijnsystemen zijn een cruciaal onderdeel van het somatosensorieel systeem en dienen ter bescherming van de integriteit van het lichaam tegen actuele of potentiële weefselschade. * **Initiatie van pijnsignalen:** Pijn wordt ervaren bij de stimulatie van nociceptoren door potentieel schadelijke mechanische prikkels. Dit staat in contrast met de overstimulatie van tastreceptoren. * **Anatomische banen:** * Signalen afkomstig uit de romp, ledematen en de achterzijde van het hoofd stijgen op door de neuraxis via een specifieke vezelbundel die bekend staat als het anterolateraal systeem. * Signalen afkomstig van de voorzijde van het hoofd volgen de tractus trigeminothalamicus anterior. * **Historisch versus huidig inzicht:** Vroeger werd het anterolateraal systeem onderverdeeld in de tractus spinothalamicus lateralis (enkel pijn en thermische informatie) en de tractus spinolateralis anterior (enkel grove tastzin). Huidig onderzoek toont aan dat beide delen van het anterolateraal systeem alle typen sensorische informatie dragen. ### 1.2 Pijn versus nociceptie * **Definitie:** Pijn en nociceptie zijn geen synoniemen. Nociceptie verwijst naar de activatie van gespecialiseerde zenuwuiteinden (nociceptoren) als reactie op (potentieel) schadelijke stimuli. Pijn is de subjectieve, onaangename sensorische en emotionele ervaring die hiermee geassocieerd wordt. * **Complexiteit:** Hoewel er een duidelijk anatomisch netwerk voor pijnsystemen bestaat, zijn deze niet 'hardwired'. Ze ondergaan veranderingen in gevoeligheid (detectie/drempel) en 'gain' (versterking), wat leidt tot variaties in de intensiteit van pijnbeleving. * **Sensitisatie:** Pijnsystemen kunnen gesensibiliseerd raken, zowel perifeer (zenuwuiteinden bij weefselschade) als centraal (ruggenmerg en hersenen). Dit kan leiden tot: * **Allodynie:** Het ervaren van niet-pijnlijke prikkels als pijnlijk. * **Hyperalgesie:** Een verhoogde gevoeligheid voor pijn, waarbij pijnprikkels intenser worden ervaren. ### 1.3 De definitie van pijn door de IASP * **Herziene definitie (2020):** "An unpleasant sensory and emotional experience associated with, or resembling that associated with, actual or potential tissue damage." (Een onaangename sensorische en emotionele ervaring geassocieerd met, of lijkend op die geassocieerd met, actuele of potentiële weefselschade.) * **Verandering ten opzichte van 1979:** De definitie van 1979 was: "An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage or described in terms of such damage." De aanpassing in 2020 benadrukt dat verbale beschrijving slechts één van de vele gedragingen is om pijn te uiten. * **Implicaties voor niet-communicerende wezens:** De herziene definitie erkent dat personen die niet kunnen communiceren (zoals mensen met dementie, neonaten) en dieren ook pijn kunnen ervaren. ### 1.4 Subtypes van pijn * **Nociceptieve pijn:** Ontstaat door de stimulatie van nociceptoren. * **Somatische nociceptoren:** * Oppervlakkige pijn: Goed gelokaliseerd en scherp ervaren. * Diepe pijn: Minder exact gelokaliseerd en dof ervaren. * **Viscerale nociceptoren:** Pijn uit inwendige organen kan worden gerefereerd naar somatische lokalisaties (bv. pijn bij een hartinfarct die naar de linkerarm uitstraalt). * **Neuropathische pijn:** Geïnitieerd of veroorzaakt door letsel of dysfunctie van het zenuwstelsel, zowel perifeer als centraal. * **Nociplastische pijn:** Pijn die ontstaat door veranderde nociceptie, zonder duidelijke aanwijzingen voor actuele weefselschade die perifere nociceptoren activeert, of een ziekte/laesie van het somatosensorieel systeem. * **Verlaten term:** De term 'psychogene pijn' wordt niet langer gebruikt. ### 1.5 De multidimensionale aard van pijn De pijnervaring is multidimensionaal en omvat verschillende componenten: * **Sensorieel-discriminatief:** De lokalisatie, intensiteit en kwaliteit van de pijn. * **Affectief (emotioneel):** De onaangename emotionele reactie op de pijn. * **Cognitief:** Gedachten en interpretaties over de pijn. * **Motorisch:** Reflexmatige bewegingen, zoals de terugtrekreflex. * **Autonoom:** Reacties van het autonome zenuwstelsel, zoals bleekheid, zweten, bradycardie, hypotensie, syncope en nausea. Zelfs patiënten in coma kunnen autonome veranderingen en terugtrekreflexen vertonen als reactie op sterke prikkels, zonder dat er sprake is van bewuste pijnperceptie. ### 1.6 Transductie: Van stimulus tot potentiaal * **Nociceptor:** Een gespecialiseerde detector van schadelijke stimuli, bestaande uit een perifeer sensibel neuron met een 'vrij' perifeer zenuwuiteinde. Deze receptoren worden geactiveerd door (potentieel) schadelijke stimuli. * **Locaties van nociceptoren:** * Oppervlakkige structuren zoals huid en cornea. * Diepere structuren zoals viscerale organen, pezen, ligamenten, spieren, gewrichten, periost, beenmergholte en dura mater. * **Adequate stimuli:** Mechanisch, chemisch of thermisch (onder 17 graden Celsius of boven 45 graden Celsius). * **Chemische stimuli:** Kunnen endogeen (afkomstig uit het lichaam) of exogeen (van buitenaf) zijn. * **Classificatie van nociceptoren:** * **Aδ nociceptoren:** Dun gemyeliniseerde vezels met een geleidingssnelheid van 5-30 m/sec. Geleiden scherpe, vroege pijn ('first pain') en dragen bij aan mechanotransductie en koudetransmissie. * **C polymodale nociceptoren:** Ongemyeliniseerde vezels met een trage geleidingssnelheid van 0.5-2 m/sec. Geleiden doffe, late pijn ('second pain') en dragen bij aan de transmissie van temperatuursinformatie. * **Silent nociceptors:** Een groot deel van de viscerale nociceptoren die onder normale omstandigheden niet reageren, maar 'wakker worden' bij langdurige ontsteking. * **Neuronale structuur:** Nociceptoren zijn pseudounipolaire neuronen. Hun axonen splitsen zich in een perifere tak (stimulusdetectie) en een centrale tak (signaaloverdracht naar het centrale zenuwstelsel). * **Functionele hoofdcomponenten van een nociceptorneuron:** * Perifere terminal: Detectie en transductie van stimulus, generatorpotentialen, initiatie actiepotentiaal. * Axon: Geleiding van actiepotentialen. * Cellichaam: Controlerende functie. * Centrale terminal: Presynaptische deel van de eerste synaps in de sensorische pathway. * **Ionkanalen en transductie:** Specifieke ionkanalen op de naakte zenuwuiteinden van nociceptoren zijn cruciaal voor transductie. Bij voldoende stimulatie worden actiepotentialen gegenereerd. * **Capsaïcine receptor (TRPV1):** Geactiveerd door capsaïcine (exogeen) en hitte (thermisch). Chronische activatie kan leiden tot depletie van neurotransmitters zoals substance P en CGRP. * **Endogene chemische stimuli:** Kunnen nociceptoren activeren of sensibiliseren (bv. kaliumionen, ATP, protonen, serotonine, prostaglandines, bradykinine, histamine). * **TRP-ionkanalen:** Naast TRPV1 zijn er kanalen zoals TRPA1 en TRPM8 die reageren op koude en chemische stimuli. * **Secundaire activatie:** Naast primaire activatie kunnen nociceptoren via 'axonreflexen' secundair geactiveerd worden, wat leidt tot de bredere vrijlating van neurotransmitters en neurogene inflammatie. ### 1.7 Transmissie: Van signaaloverdracht naar centrale verwerking * **Synapsvorming:** Het elektrische signaal (actiepotentiaal) bereikt de dorsale hoorn van het ruggenmerg (of de trigeminale nucleus caudalis) en wordt omgezet in een chemisch signaal door de vrijlating van neurotransmitters zoals glutamaat, substance P en CGRP. * **Postsynaptische potentiaal:** Neurotransmitters beïnvloeden het tweede-orde neuron via postsynaptische potentialen. Neuropeptiden spelen een rol bij neuromodulatie via G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs). * **Modulerende invloeden:** De vrijlating van neurotransmitters wordt beïnvloed door andere neurotransmittersystemen, waaronder opioïden en cannabinoïden, die een remmend effect hebben op de pijntransmissie. * **Centrale sensitisatie:** Repetitieve vrijlating van peptiderge neurotransmitters en glutamaat kan centrale sensitisatie induceren in de dorsale hoorn. * **Spinale reflexen:** Primaire afferente vezels sturen ook collateralen naar interneuronen in de spinale grijze stof, die betrokken zijn bij spinale reflexen zoals de terugtrekreflex. * **Doelwitten in de dorsale hoorn:** * **Lamina I (nucleus marginalis posterior):** Ontvangt input van Aδ-vezels; projecteert naar de thalamus en formatio reticularis. * **Lamina II (substantia gelatinosa):** Ontvangt voornamelijk input van C-vezels; bevat interneuronen. * **Lamina V:** Ontvangt input van Aδ-vezels en vezels betrokken bij tastzin (Wide Dynamic Range - WDR neuronen); projecteert naar de thalamus. * **De opstijgende banen:** * **Dorsale kolom-mediale lemniscus systeem:** Axonen voor fijne tastzin, positie- en vibratiezin. * **Anterolateraal systeem:** Vezels voor grove tast, pijn en temperatuur. * **Neospinale tractus:** Vervoert grove tastzin, temperatuurszin en nociceptie (voornamelijk Aδ-vezel input). Projecteert naar de nucleus ventroposterolateralis van de thalamus (VPL) voor het lichaam, en naar de nucleus ventroposteromedialis (VPM) voor hoofd en aangezicht. Deze baan is belangrijk voor het lokaliseren en waarnemen van de intensiteit van pijn (sensorieel-discriminatieve component). * **Paleospinale tractus:** Een polysynaptisch, indirect component van het anterolateraal systeem, voornamelijk geassocieerd met C-vezel input. Omvat: * **Spinoreticulaire tractus:** Projecteert via de formatio reticularis naar de intralaminaire kernen van de thalamus. Betrokken bij verhoging van waakzaamheid en aandacht. * **Tractus spinomesencephalicus:** Projecteert naar de PeriAquaeductale Grijze stof (PAG) in het mesencephalon, een gebied met een belangrijke rol in dalende pijpmodulatie. * **Tractus spinohypothalamicus:** Betrokken bij autonome veranderingen bij nociceptieve stimulatie. ### 1.8 Modulatie: Het reguleren van pijnsensatie * **Gate control theorie:** Gelanceerd door Melzack & Wall (1965). De theorie stelt dat activatie van Aβ-vezels (dikke tastvezels) leidt tot inhibitie van neurotransmissie via Aδ- en C-vezels in de dorsale hoorn. Dit principe ligt ten grondslag aan technieken zoals TENS. * **Dalende banen:** Modulerende invloeden op de pijntransmissie kunnen ook voortkomen uit hogere centra zoals de cortex, hypothalamus en hersenstamkernen (PAG, Locus Caeruleus - LC, Raphe Nuclei - RN). * **Neurotransmitters in dalende banen:** Opioïden (uit de PAG), noradrenaline (uit de LC) en serotonine (uit de RN) spelen een rol. De PAG moduleert pijnperceptie door projecties naar de LC en RN. * **Mechanismen van modulatie:** Op spinaal niveau kunnen deze dalende banen de pijntransmissie remmen of faciliteren, deels door invloed op enkefalinerge neuronen en opioïde receptoren. Opioïden kunnen ook pijntransmissie faciliteren door desinhibitie, wat kan leiden tot 'opioid-induced hyperalgesia'. ### 1.9 Perceptie: Het bewust worden van pijn * **Sensorieel-discriminatieve component:** Gemedieerd door de neospinale pathway naar de somatosensorische cortex, verantwoordelijk voor de lokalisatie en intensiteit van pijn. * **Affectieve component:** Gemedieerd door de paleospinale pathway, met projecties naar de thalamus, cortex, striatum en betrokken bij het 'lijden' aspect van pijn. * **De 'pain matrix':** Een vereenvoudigd concept dat netwerken in de hersenen beschrijft die betrokken zijn bij pijnverwerking. * **Lateraal systeem:** Omvat de primaire en secundaire somatosensorische cortex; betrokken bij de sensorieel-discriminatieve component. * **Mediaal systeem:** Omvat de anterior cingulate cortex (ACC) en prefrontale cortex (PFC); betrokken bij de emotionele-cognitieve componenten. * **Insula:** Belangrijk voor interoceptie, met een intermediaire positie. * **Nieuwe inzichten:** Recenter onderzoek suggereert dat de 'pain matrix' mogelijk niet specifiek is voor pijn, maar deel uitmaakt van een multimodaal netwerk dat wordt aangesproken door stimuli van belang ('saliency'). * **Multifactoriële invloed:** Pijnervaringen worden beïnvloed door biologische, psychologische en sociale factoren, wat leidt tot grote interindividuele variabiliteit. ### 1.10 Capita selecta * **Placebo analgesie:** Het positieve effect van een placebo (een inactieve behandeling) op pijnstilling. Mechanismen zijn deels opgehelderd, met een rol voor endogene opioïden (placebo analgesie kan deels worden opgeheven door naloxon). * **Gerefereerde pijn:** Pijn uit inwendige organen wordt ervaren op een andere locatie (bv. pijn bij hartinfarct in de arm). Dit kan verklaard worden door de convergentie van viscerale en somatische nociceptoren op dezelfde ruggenmergneuronen (convergentietheorie). * **Pijnbestrijding:** Diverse strategieën zijn mogelijk op basis van de kennis van pijnsystemen: * **NSAIDs en corticosteroïden:** Onderdrukken perifere inflammatie. * **Capsaïcine:** Depleteert neuropeptiden door overstimulatie van nociceptoren. * **Lokale anesthetica:** Onderbreken perifere zenuwgeleiding. * **TENS en dorsale kolomstimulatie:** Gebaseerd op de 'gate control' theorie. * **Tricyclische antidepressiva:** Beïnvloeden noradrenerge en serotonerge synapsen. * **Opioïde analgetica:** Nabootsen endogene opioïden, met aandacht voor 'opioid-induced hyperalgesia'. * **Cannabinoïden:** Werken pijnstillend via receptoren betrokken bij pijnmodulatie. * **Anti-epileptica:** Gebruikt bij neuropathische pijn. --- # Transductie: De activatie van nociceptoren Hier is een gedetailleerde studiehandleiding over de activatie van nociceptoren. ## 2. Transductie: De activatie van nociceptoren Dit onderdeel beschrijft hoe schadelijke stimuli worden gedetecteerd door nociceptoren, de functionele componenten van nociceptieve neuronen en de verschillende adequate stimuli (mechanisch, chemisch, thermisch). Het behandelt ook specifieke nociceptor types zoals Aδ en C vezels, en de rol van ionkanalen zoals de capsaïcine receptor (TRPV1) en andere TRP kanalen. ### 2.1 Het concept van de nociceptor Nociceptoren zijn gespecialiseerde detectoren van schadelijke stimuli. Ze worden gekenmerkt door vrije zenuwuiteinden die geen gespecialiseerde perifere structuren hebben zoals tastreceptoren. Wanneer deze zenuwuiteinden worden geactiveerd door potentieel schadelijke stimuli, genereren ze elektrische signalen die via het centrale zenuwstelsel worden doorgegeven. * **Definitie:** Nociceptor is een perifeer sensibel neuron met een ‘vrij’ perifeer zenuwuiteinde dat specifiek reageert op potentieel schadelijke stimuli. * **Locatie:** Nociceptoren bevinden zich in de huid, cornea, viscerale organen, pezen, ligamenten, spieren, fascia, gewrichten, periost, beenmergholte en dura mater. De dichtheid varieert per huidoppervlak en correleert met de distributie van andere cutane receptoren. * **Adequate stimuli:** Nociceptoren worden adequaat gestimuleerd door mechanische, chemische of thermische prikkels (temperaturen onder 17°C of boven 45°C). * **Chemische stimuli:** Kunnen endogeen (bij weefselschade of inflammatie) of exogeen zijn. * **Soorten nociceptoren:** * **Polymodale nociceptoren:** Gevoelig voor meerdere stimulusmodaliteiten (mechanisch, chemisch, thermisch). * **Silent nociceptors:** Reageren onder normale omstandigheden niet, maar worden actief tijdens langdurige inflammatie. Ze zijn dan gevoelig voor mechanische en chemische stimuli. Dit kan de symptoomverergering bij aandoeningen zoals appendicitis verklaren. ### 2.2 Functionele componenten van nociceptieve neuronen Een nociceptor is een pseudounipolair neuron, wat betekent dat het cellichaam aan één uiteinde van een axon ligt dat zich splitst in twee takken: één naar de periferie voor stimulusdetectie en één naar het centrale zenuwstelsel voor signaaloverdracht. * **Perifere terminal:** Detecteert en transponeert externe stimuli, genereert generatorpotentialen en initieert actiepotentialen. * **Axon:** Geleidt actiepotentialen naar het centrale zenuwstelsel. * **Cellichaam:** Heeft een controlerende functie. Ligt in het dorsale wortelganglion of het ganglion van Gasser (nervus trigeminus). * **Centrale terminal:** Het presynaptische deel van de eerste synaps in de sensorische pathway in het centrale zenuwstelsel (CZS). De centrale projectie van nociceptoren komt het CZS binnen via de dorsale hoorn van het ruggenmerg (of de trigeminale nucleus caudalis voor nociceptoren van het hoofd/gezicht), waar de eerste synaps wordt gevormd met een tweede-orde neuron. ### 2.3 Nociceptor types: Aδ en C vezels Twee hoofdklassen van nociceptieve afferente vezels zijn geïdentificeerd: Aδ en C vezels. Deze vezels zijn dunner en geleiden langzamer dan de vezels van het dorsale kolom-mediale lemniscus systeem. * **Aδ vezels:** * Geleidingssnelheid: 5-30 m/sec. * Structuur: Dunne myelineschede. * Functie: Transmissie van scherpe, vroege pijn ('first pain'), die leidt tot snelle terugtrekreacties. Spelen ook een rol in mechanotransductie en koude-transmissie. * **C vezels:** * Geleidingssnelheid: 0.5-2 m/sec. * Structuur: Geen myelineschede (ongemyeliniseerd). * Functie: Transmissie van doffe, late pijn ('second pain'), die gepaard gaat met immobilisatie. Ze zijn voornamelijk verantwoordelijk voor viscerale pijn. Spelen ook een rol in de transmissie van temperatuursinformatie. > **Tip:** Het verschil in geleidingssnelheid tussen Aδ en C vezels verklaart het waargenomen verschil tussen de snelle, scherpe initiële pijnsensatie en de langdurige, doffe nasleep. ### 2.4 Transductie van stimuli door ionkanalen De activatie van nociceptoren vindt plaats door de opening van specifieke ionkanalen op de vrije zenuwuiteinden. Bij voldoende stimulatie wordt een actiepotentiaal gegenereerd en over het axon geleid. * **Capsaïcine receptor (TRPV1):** * Een typevoorbeeld van een nociceptor ionkanaal. * TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) wordt geactiveerd door capsaïcine (een bestanddeel van chilipepers) en door hitte (boven 45°C). * Chronische lokale toepassing van capsaïcine kan leiden tot depletie van presynaptische neuropeptiden zoals substance P en CGRP, wat gebruikt wordt in lokale pijnbehandelingen. * **Andere TRP kanalen:** * **TRPA1 en TRPM8:** Worden geopend door koude (en ook door chemische stimuli zoals look/radijs/kaneel voor TRPA1, en menthol voor TRPM8). * **Endogene chemische stimuli:** Vele endogene stoffen kunnen nociceptoren activeren of sensibiliseren door het openen van ionkanalen. Deze stimuli komen vrij bij weefselschade en inflammatie. * **Kaliumionen ($K^+$) en ATP:** Vrijkomen uit beschadigde cellen. Geactiveerd door o.a. TREK/TASK en P2X3 receptoren. * **Protonen ($H^+$):** Geactiveerd door ASIC receptoren (Acid Sensing Ion Channels). * **Sensibiliserende stimuli:** * **Serotonine:** Vrijgesteld door bloedplaatjes. * **Prostaglandines:** Gevormd uit arachidonzuur door fosfolipase A2 en cyclooxygenase. * **Bradykinine:** Gevormd uit plasma kininogeen. * **Histamine:** Vrijgesteld door mestcellen. > **Example:** Prostaglandines kunnen de gevoeligheid van nociceptoren verhogen door de drempel voor activering te verlagen, wat bijdraagt aan de verhoogde pijnperceptie tijdens inflammatie (hyperalgesie). ### 2.5 Secundaire activatie en neurogene inflammatie Naast de geleiding van actiepotentialen naar het CZS, kunnen nociceptoren ook secundair worden geactiveerd via "axonreflexen". Dit resulteert in antidrome geleiding van actiepotentialen, wat leidt tot een bredere vrijstelling van neuropeptiden zoals substance P en CGRP. * **Neurogene inflammatie:** De vrijgestelde neuropeptiden veroorzaken inflammatie door vasodilatatie en verhoogde vasculaire permeabiliteit. Dit proces leidt tot verdere vrijstelling van endogene chemische stimuli, wat de nociceptoren verder sensibiliseert. ### 2.6 Pijnsystemen: Transductie en de rol van ionkanalen Transductie is het proces waarbij nociceptoren schadelijke stimuli omzetten in elektrische signalen. Dit wordt grotendeels gemedieerd door gespecialiseerde ionkanalen op de zenuwuiteinden. * **Adequate stimuli en kanaalactivatie:** * **Mechanische stimuli:** Geactiveerd door druk, rek of penetratie. Specifieke mechanogevoelige ionkanalen zijn betrokken. * **Thermische stimuli:** Worden gedetecteerd door thermogevoelige ionkanalen, zoals de TRP-familie (bv. TRPV1 voor hitte, TRPA1 en TRPM8 voor koude). * **Chemische stimuli:** Zowel endogene mediatoren van inflammatie als exogene stoffen (bv. capsaïcine) activeren specifieke ionkanalen. > **Tip:** Het begrijpen van de specifieke ionkanalen die betrokken zijn bij de transductie van verschillende pijnprikkels is cruciaal voor het ontwikkelen van gerichte pijnbehandelingen. --- Dit is het einde van de samenvatting over de activatie van nociceptoren. --- # Transmissie en modulatie van pijnsignalen Dit gedeelte bespreekt hoe pijnsignalen worden omgezet en doorgegeven van het perifere zenuwstelsel naar het centrale zenuwstelsel, inclusief de mechanismen van inhibitie en centrale sensitisatie. ### 3.1 Transductie van pijnsignalen Transductie is de omzetting van een stimulus naar een elektrisch signaal in de perifere zenuwuiteinden. #### 3.1.1 Nociceptoren * **Definitie:** Nociceptoren zijn gespecialiseerde detectoren van schadelijke stimuli. Het zijn perifere sensibele neuronen met 'vrije' zenuwuiteinden, zonder gespecialiseerde receptoren zoals bij tastzin. Ze worden geactiveerd door mechanische, chemische of thermische stimuli die weefselschade kunnen veroorzaken of beschadigen. * **Locatie:** Nociceptoren bevinden zich in de huid, cornea, en diepere structuren zoals viscerale organen, pezen, spieren, gewrichten en de dura mater. * **Adequate stimuli:** * Mechanisch (bv. druk) * Chemisch (endogeen of exogeen) * Thermisch (onder 17°C of boven 45°C) * **Typen nociceptoren:** * **Polymodale nociceptoren:** Reageren op meerdere soorten stimuli. * **Silent nociceptors:** Reageren onder normale omstandigheden niet, maar worden actief bij ontsteking. Dit verklaart de verschuiving van symptomen bij aandoeningen zoals appendicitis. * **Neuronale structuur:** Nociceptoren zijn pseudounipolaire neuronen. Hun cellichamen liggen in de dorsale ganglia of het ganglion van Gasser. De axonen splitsen zich: één tak reikt naar de periferie voor detectie, de andere tak loopt naar het centrale zenuwstelsel (CZS) voor signaaloverdracht. * **Functionele componenten:** 1. **Perifere terminal:** Detecteert en transducteert stimuli, genereert generatorpotentialen en initieert actiepotentialen. 2. **Axon:** Geleidt actiepotentialen. 3. **Cellichaam:** Regul functioneert. 4. **Centrale terminal:** Het presynaptische deel van de eerste synaps in het CZS. #### 3.1.2 Receptorionkanalen en chemische stimuli Op de vrije zenuwuiteinden van nociceptoren bevinden zich diverse ionkanalen die betrokken zijn bij transductie. * **Capsaïcine receptor (TRPV1):** Een voorbeeld van een ionkanaal dat wordt geopend door capsaïcine (uit chilipepers) en hitte. Chronische lokale applicatie kan leiden tot depletie van neuropeptiden zoals substance P en CGRP, wat analgetisch werkt. * **Endogene chemische stimuli:** Vrijkomen bij weefselschade en inflammatie. Deze kunnen nociceptoren direct activeren of sensibiliseren. * **Activatie:** Kaliumionen ($K^+$), ATP, protonen ($H^+$). * **Sensitisatie (perifere sensitisatie):** Serotonine, prostaglandines, bradykinine, histamine. Deze verlagen de activatiedrempel van nociceptoren, waardoor ze hyper-excitable worden. * **Temperatuurgevoelige TRP-kanalen:** * TRPA1 & TRPM8: Geopend door koude en bepaalde chemische stoffen (bv. look, radijs, kaneel voor TRPA1; menthol voor TRPM8). * TRPV1: Geopend door hitte. #### 3.1.3 Aδ- en C-vezels Primaire afferente neuronen die pijnsignalen geleiden, worden geclassificeerd op basis van hun axonkenmerken. * **Aδ-vezels:** * Dunne myelineschede. * Geleidingssnelheid: 5-30 m/sec. * Betrokken bij de geleiding van scherpe, vroege pijn ('first pain') en mechanotransductie, evenals koude-transmissie. * **C-vezels:** * Geen myelineschede. * Geleidingssnelheid: 0.5-2 m/sec (zeer traag). * Betrokken bij de geleiding van doffe, late pijn ('second pain') en temperatuursinformatie. Viscerale pijn wordt hoofdzakelijk via C-vezels geleid. ### 3.2 Transmissie van pijnsignalen De overdracht van het elektrische pijnsignaal naar het centrale zenuwstelsel vindt plaats via synapsen en neurotransmitters. #### 3.2.1 De dorsale hoorn van het ruggenmerg De axonen van nociceptoren komen het ruggenmerg binnen via de dorsale wortel en maken synapsen in de dorsale hoorn, een gebied met zes lagen (laminae van Rexed). * **Laminae I en V:** Ontvangen voornamelijk input van Aδ-vezels en bevatten projectieneuronen die naar de thalamus en de formatio reticularis sturen. Neuronen in lamina V ontvangen ook input van tastvezels en worden Wide Dynamic Range (WDR)-neuronen genoemd. * **Lamina II (substantia gelatinosa):** Ontvangt voornamelijk input van C-vezels en bevat interneuronen die projecteren naar andere laminae. Dit gebied is cruciaal voor pijnmodulatie. * **Synaptische transmissie:** * **Neurotransmitters:** Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter. Neuropeptiden zoals substance P en CGRP spelen een rol bij neuromodulatie. * **Receptoren:** Neurotransmitters binden aan postsynaptische receptoren op de tweede-orde neuronen, wat leidt tot postsynaptische potentialen (snelle en langzame). * **Axonreflexen:** Primaire afferente vezels kunnen ook collateraal aftakken en collateralen vormen die enkele segmenten boven en onder het punt van intrede in de dorsale hoorn lopen (tractus van Lissauer). Sommige collateraal eindigen op interneuronen die betrokken zijn bij spinale reflexen. Deze collateralen kunnen ook anti-drome actiepotentialen veroorzaken, leidend tot de afgifte van neuropeptiden zoals substance P en CGRP, wat neurogene inflammatie kan veroorzaken. #### 3.2.2 Spinale banen voor pijntransmissie Na synapsvorming in de dorsale hoorn, stijgen de pijnsignalen op via specifieke spinale banen. * **Anterolateraal systeem:** Dit systeem omvat vezels die informatie over grove tast, pijn en temperatuur transporteren. De vezels zijn somatotopisch georganiseerd. * **Neospinale tractus:** Vervoert met name nociceptieve informatie via Aδ-vezels. De axonen van tweede-orde neuronen maken synapsen in de nucleus ventroposterolateralis (VPL) van de thalamus (voor nociceptie uit hoofd/aangezicht: nucleus ventroposteromedialis, VPM). Deze baan is cruciaal voor de sensorieel-discriminatieve component van pijn (lokalisatie en intensiteit). * **Paleospinale tractus:** Dit is een polysynaptisch, indirect component van het anterolaterale systeem, voornamelijk geassocieerd met C-vezel input. * **Spinoreticulaire/spinoreticulothalame tractus:** Axonen van tweede-orde neuronen maken synapsen in de formatio reticularis, van waaruit vezels projecteren naar de intralaminaire kernen van de thalamus. Vanuit hier zijn er diffuse projecties naar de cortex en het striatum. Deze baan is betrokken bij waakzaamheid en aandacht bij nociceptieve stimulatie, en bij de affectieve component van pijn. * **Tractus spinomesencephalicus:** Projecteert naar de peri-aqueductale grijze stof (PAG) in de mesencephalon, een belangrijk centrum voor de dalende modulatie van nociceptie. * **Tractus spinohypothalamicus:** Betrokken bij autonome reacties op pijn, zoals veranderingen in bloeddruk en hartslag. ### 3.3 Modulatie van pijnsignalen Pijnsensaties kunnen actief gemoduleerd worden door zowel perifere als centrale mechanismen, wat de subjectieve variabiliteit van pijn verklaart. #### 3.3.1 Inhiberende systemen Verschillende systemen kunnen de transmissie van pijnsignalen remmen. * **Opioïden:** Endogene opioïden (bv. endorfines) en exogene opioïden (bv. morfine) oefenen hun pijnstillende effecten uit door te binden aan opioïde receptoren. Deze receptoren zijn pre- en postsynaptisch aanwezig in de dorsale hoorn en de hogere centra. Opioïden kunnen de activiteit van nociceptieve neuronen remmen. * **Cannabinoïden:** Endocannabinoïden en exogene cannabinoïden (bv. uit cannabis) werken ook pijnstillend door activatie van receptoren die betrokken zijn bij pijnmodulatie. #### 3.3.2 Gate control theorie Dit model, geïntroduceerd door Melzack en Wall, stelt dat de pijntransmissie in de dorsale hoorn kan worden "gecontroleerd" of "afgesloten" door andere sensorische input. * **Principe:** Activatie van dikke Aβ-vezels (van tastreceptoren) door niet-pijnlijke prikkels (bv. wrijven over een pijnlijke plek) kan de transmissie van pijnsignalen via Aδ- en C-vezels in de dorsale hoorn inhiberen. De tastvezels sluiten de "poort" voor pijnsignalen. * **Toepassing:** Deze theorie ligt ten grondslag aan technieken zoals TENS (transcutane elektrische neurostimulatie) en dorsale kolomstimulatie. #### 3.3.3 Dalende modulatie Hersenstructuren, waaronder de cortex, hypothalamus en hersenstamkernen (PAG, locus coeruleus, raphe nuclei), oefenen dalende controle uit op de pijntransmissie in het ruggenmerg. * **Peri-aqueductale grijze stof (PAG):** Een centraal knooppunt voor dalende pijnmodulatie. De PAG projecteert naar o.a. de locus coeruleus en raphe nuclei. Opioïden spelen een rol in de PAG door GABA-erge neuronen te ontremmen, die normaal de pijnstillende projecties van de locus coeruleus en raphe nuclei onderdrukken. * **Locus Coeruleus (LC) en Raphe Nuclei (RN):** Deze hersenstamkernen geven noradrenaline en serotonine af aan het ruggenmerg. Deze neurotransmitters oefenen vaak een inhibitoir effect uit op nociceptieve neurotransmissie in de dorsale hoorn. #### 3.3.4 Centrale sensitisatie Herhaalde of intense stimulatie van nociceptoren kan leiden tot centrale sensitisatie, een verhoogde excitabiliteit van neuronen in het ruggenmerg en de hersenen. * **Mechanismen:** Repetitieve vrijlating van glutamaat en peptiderge neurotransmitters kan leiden tot langdurige veranderingen in de postsynaptische neuronen. * **Gevolgen:** Dit kan leiden tot allodynie (ervaren van pijn bij niet-pijnlijke prikkels) en hyperalgesie (verhoogde gevoeligheid voor pijn). Centrale sensitisatie is een belangrijk mechanisme in chronische pijnsyndromen. ### 3.4 Perceptie van pijn Pijn is een multidimensionale ervaring die zowel sensorische als affectieve componenten omvat. * **Sensorieel-discriminatieve component:** Betreft de lokalisatie, intensiteit en kwaliteit van de pijn. Dit wordt voornamelijk verwerkt via de neospinale tractus naar de somatosensoriële cortex. * **Affectieve/emotionele component:** Betreft het onaangename gevoel, lijden en de emotionele reactie op pijn. Dit wordt deels verwerkt via de paleospinale tractus naar de formatio reticularis, intralaminaire thalamuskernen, anterior cingulate cortex (ACC) en prefrontale cortex (PFC). * **De 'pain matrix':** Dit concept beschrijft een netwerk van hersengebieden dat actief is tijdens pijnervaringen. Het omvat laterale structuren (somatosensoriële cortices) voor sensorische aspecten en mediale structuren (ACC, PFC) voor emotionele en cognitieve aspecten. Recenter onderzoek suggereert dat dit netwerk ook betrokken is bij andere stimuli, wat de complexiteit van pijnperceptie benadrukt. De insula speelt een belangrijke rol bij interoceptie en is anatomisch en functioneel intermediair. > **Tip:** Pijn is niet slechts een passieve detectie van schade; het is een actieve, gemoduleerde ervaring die sterk wordt beïnvloed door cognitieve, emotionele en sociale factoren. Dit verklaart de grote interindividuele variabiliteit in pijnervaringen. ### 3.5 Capita Selecta #### 3.5.1 Placebo analgesie De placebo-analgesie is het pijnstillende effect dat wordt ervaren na de toediening van een placebo. Endogene opioïden spelen een cruciale rol; de effecten kunnen deels worden opgeheven door naloxon, een opioïde receptor antagonist. #### 3.5.2 Gereferreerde pijn Viscerale pijn kan worden gevoeld op een andere locatie dan de bron, vaak in een dermatoom dat embryologisch overeenkomt met het getroffen viscerale orgaan. Dit gebeurt doordat nociceptieve afferenten uit viscerale en somatische structuren convergeren op dezelfde neuronen in de dorsale hoorn. #### 3.5.3 Pijnbestrijding Inzicht in pijnsystemen maakt rationele pijnbestrijding mogelijk met verschillende aangrijpingspunten: * **Perifere ontstekingsremming:** NSAID's en corticosteroïden verminderen perifere sensitisatie. * **Nociceptor modulatie:** Capsaïcine depleteert neuropeptiden. Lokale anesthetica onderbreken zenuwgeleiding. * **Spinale modulatie:** TENS en dorsale kolomstimulatie maken gebruik van het 'gate control' principe. * **Centrale modulatie:** Tricyclische antidepressiva beïnvloeden noradrenerge en serotonerge synapsen. Opioïde analgetica activeren opioïde receptoren. Cannabinoïden werken via specifieke receptoren. Anti-epileptica worden ingezet bij neuropathische pijn. > **Voorbeeld:** Een patiënt met een hartinfarct ervaart pijn in de linkerarm. Dit is een voorbeeld van gerefereerde pijn, waarbij viscerale nociceptoren vanuit het hart signalen sturen die worden geïnterpreteerd als pijn in een somatische structuur. --- # Pijnperceptie en klinische aspecten van pijn Dit deel behandelt de verwerking van pijnsignalen op corticaal niveau, de componenten van pijn, en klinische aspecten zoals gerefereerde pijn en placebo-analgesie. ## 4. Pijnperceptie en klinische aspecten van pijn Pijn is een onaangename sensorische en emotionele ervaring die geassocieerd is met actuele of potentiële weefselschade. Deze definitie benadrukt de multidimensionale aard van pijn, die niet enkel een sensorische component heeft, maar ook emotionele, cognitieve, motorische en autonome aspecten omvat. De ervaring van pijn is dynamisch en kan sterk variëren door centrale en perifere sensitisatie, wat kan leiden tot fenomenen zoals allodynie (het ervaren van niet-pijnlijke prikkels als pijnlijk) en hyperalgesie (een verhoogde gevoeligheid voor pijn). ### 4.1 Componenten van pijnervaring De pijnervaring is multidimensionaal en omvat verschillende componenten die essentieel zijn voor de beleving: * **Sensorieel-discriminatieve component:** Gerelateerd aan de lokalisatie, intensiteit en kwaliteit van de pijn. Dit deel van de verwerking vindt voornamelijk plaats in de neospinale tractus, die via de thalamus projecteert naar de primaire en secundaire somatosensoriële cortex. * **Affectieve (emotionele) component:** Omvat het onaangename gevoel, het lijden en de emotionele reactie op pijn. Dit wordt voornamelijk verwerkt via de paleospinale tractus, die projecteert naar de anterior cingulate cortex (ACC) en de prefrontale cortex (PFC). * **Cognitieve component:** Betreft de interpretatie, evaluatie en betekenisgeving van de pijn, evenals aandacht en verwachtingen. Dit is ook gerelateerd aan de ACC en PFC. * **Motorische component:** Leidt tot reacties zoals een terugtrekreflex. * **Autonome component:** Omvat fysiologische reacties zoals bleekheid, zweten, bradycardie, hypotensie, syncope en nausea. ### 4.2 Anatomische en fysiologische basis van pijn #### 4.2.1 Nociceptie en nociceptoren Pijn wordt geïnitieerd door de stimulatie van nociceptoren, gespecialiseerde detectoren van schadelijke stimuli. Nociceptoren zijn vrije zenuwuiteinden die gevoelig zijn voor mechanische, chemische of thermische prikkels. Ze kunnen polymodaal zijn (gevoelig voor meerdere soorten stimuli) of gespecialiseerd voor een type stimulus. * **Typen nociceptoren:** * **Aδ nociceptoren:** Dun gemyeliniseerde vezels met een geleidingssnelheid van 5-30 m/sec. Ze geleiden scherpe, vroege pijn ("first pain") en spelen ook een rol bij mechanotransductie en koudeoverdracht. * **C polymodale nociceptoren:** Ongemyeliniseerde vezels met een zeer trage geleidingssnelheid van 0.5-2 m/sec. Ze geleiden doffe, late pijn ("second pain") en zijn ook betrokken bij de transmissie van temperatuursinformatie. Viscerale pijn wordt hoofdzakelijk door C-vezels gemedieerd. * **Activering en transductie:** Activering van nociceptoren leidt tot de generatie van actiepotentialen die via hun axonen naar het centrale zenuwstelsel worden geleid. Ionkanalen op de vrije zenuwuiteinden, zoals TRPV1 (capsaïcine receptor), ASIC (acid sensing ion channel) en TRPA1, spelen een cruciale rol bij de transductie van diverse stimuli. Endogene chemische stimuli zoals kaliumionen, ATP, protonen, serotonine, prostaglandines, bradykinine en histamine kunnen nociceptoren activeren of sensibiliseren, wat leidt tot perifere sensitisatie. #### 4.2.2 Transmissie van pijnsignalen Pijnsignalen worden vanuit de periferie via de dorsale wortelzenuwen naar de dorsale hoorn van het ruggenmerg (of de trigeminale nucleus caudalis voor het hoofd) geleid. Hier vindt de eerste synaps plaats op interneuronen en projectieneuronen van de tweede orde. * **Spinale projectie:** * Aδ vezels synapteren voornamelijk in lamina I en V van de dorsale hoorn. * C vezels synapteren voornamelijk in lamina II (substantia gelatinosa) en andere laminae. * Neuronen in lamina I en V zijn projectieneuronen die hun axonen naar de thalamus en de formatio reticularis sturen. * **Opstijgende banen:** De axonen van de projectieneuronen kruisen de middellijn en stijgen op via het anterolaterale systeem. Dit systeem omvat: * **Neospinale tractus:** Vervoert grove tastzin, temperatuurszin en nociceptie, voornamelijk via Aδ-vezelinvoer. De axonen van deze neuronen maken synapsen met neuronen van de derde orde in de nucleus ventroposterolateralis van de thalamus. * **Paleospinale tractus:** Een polysynaptische en indirecte component van het anterolaterale systeem, voornamelijk gerelateerd aan C-vezelinvoer. Deze route omvat de spinoreticulaire tractus (projecteert naar de formatio reticularis en vervolgens naar de intralaminaire kernen van de thalamus, met diffuse projecties naar de cortex en striatum), de spinomesencephale tractus (projecteert naar de peri-aqueductale grijze stof - PAG), en de spinohypothalame tractus (betrokken bij autonome veranderingen). * **Corticale verwerking:** Pijnsignalen worden vanuit de thalamus verder geprojecteerd naar verschillende corticale gebieden, waaronder de primaire en secundaire somatosensoriële cortex (sensorieel-discriminatieve component) en de anterior cingulate cortex (ACC) en prefrontale cortex (PFC) (emotionele-cognitieve componenten). De insula speelt ook een rol bij interoceptie en pijnbeleving. De conceptie van een strikte "pain matrix" wordt echter genuanceerd door recent onderzoek dat suggereert dat deze netwerken ook geactiveerd worden door andere stimuli, mogelijk gerelateerd aan stimulus "saliency". #### 4.2.3 Modulatie van pijnsignalen De intensiteit van de pijnsensatie wordt gemoduleerd door zowel dalende remmende banen vanuit de hersenen als door de activiteit van andere sensorische modaliteiten op spinaal niveau. * **Gate control theorie:** De hypothese van Melzack en Wall stelt dat de transmissie van pijnsignalen op spinaal niveau kan worden beïnvloed door de activiteit van andere sensorische vezels (bv. tastvezels via Aβ-vezels). Activatie van Aβ-vezels kan de synaptische transmissie van Aδ- en C-vezels inhiberen, waardoor de "poort" voor pijnsignalen gesloten wordt. Dit principe ligt aan de basis van technieken zoals TENS. * **Dalende modulatie:** Verschillende hersengebieden, waaronder de cortex, hypothalamus, PAG, locus caeruleus (LC) en raphe nuclei (RN), sturen dalende banen aan die de pijntransmissie moduleren. Neurotransmitters zoals opioïden (uit de PAG), noradrenaline (uit de LC) en serotonine (uit de RN) spelen hierbij een rol. De PAG moduleert pijnperceptie onder andere door remming van GABA-erge neuronen die de pijnstillende projectieneuronen van de LC en RN onderdrukken. ### 4.3 Klinische aspecten van pijn #### 4.3.1 Gerefereerde pijn Gerefereerde pijn is pijn die gevoeld wordt op een locatie die verschilt van de oorspronkelijke bron van de pijnprikkel, vaak geassocieerd met viscerale pijn. Dit fenomeen wordt verklaard door de convergentie van nociceptieve afferenten van viscerale en somatische structuren op dezelfde neuronen in de dorsale hoorn. Omdat somatische pijn vaker voorkomt, worden deze signalen door de hersenen sneller en gemakkelijker aan de somatische lokalisatie toegeschreven. Een voorbeeld is pijn bij een acuut myocardinfarct die gerefereerd kan worden naar de linkerarm. #### 4.3.2 Placebo-analgesie Het placebo-effect, en specifiek placebo-analgesie, verwijst naar de pijnvermindering die wordt ervaren na de toediening van een inerte substantie of behandeling, gebaseerd op de verwachtingen van de patiënt. Endogene opioïden spelen een rol bij placebo-analgesie, aangezien het effect deels kan worden opgeheven door de toediening van naloxon, een opioïde receptor antagonist. #### 4.3.3 Pijnbestrijdingsmethoden De inzichten in de pijnsystemen maken een rationele benadering van pijnbestrijding mogelijk met verschillende aangrijpingspunten: * **Perifere anti-inflammatoire middelen:** NSAID's en corticosteroïden kunnen pijnstillend werken door perifere inflammatie en sensitisatie te onderdrukken. * **Capsaïcine:** Wordt gebruikt bij postzonale pijn door het depletteren van neuropeptiden na overstimulatie van nociceptieve afferenten. * **Lokale anesthetica:** Zoals lidocaïne, kunnen de perifere zenuwgeleiding onderbreken. * **TENS en dorsale kolomstimulatie:** Gebaseerd op de gate control theorie. * **Antidepressiva:** Tricyclische antidepressiva, zoals amitriptyline, beïnvloeden noradrenerge en serotonerge synapsen en worden gebruikt voor pijnbestrijding. * **Opioïde analgetica:** Nabootsen de werking van endogene opioïden door activatie van opioïde receptoren. Er dient aandacht te zijn voor het fenomeen van opioid-induced hyperalgesia bij langdurig gebruik. * **Cannabinoïden:** Kunnen pijnstillend werken via receptoren die betrokken zijn bij pijnmodulatie. * **Anti-epileptica:** Worden gebruikt bij neuropathische pijn. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Pijn | Een onaangename sensorische en emotionele ervaring die geassocieerd is met, of lijkt op, daadwerkelijke of potentiële weefselschade. | | Nociceptie | Het proces waarbij signalen worden waargenomen die potentieel schadelijk zijn voor het weefsel en die worden verzonden via specifieke zenuwbanen. | | Somatosensorieel systeem | Het deel van het zenuwstelsel dat verantwoordelijk is voor de verwerking van zintuiglijke informatie van het lichaam, zoals tastzin, temperatuur, pijn en proprioceptie. | | Anterolateraal systeem | Een belangrijk zenuwbaan in het ruggenmerg dat informatie over pijn, temperatuur en grove tastzin transporteert van het ruggenmerg naar de thalamus en hogere hersencentra. | | Nociceptor | Een gespecialiseerde sensorische neuron die reageert op (potentieel) schadelijke stimuli, zoals mechanische druk, extreme temperaturen of chemische stoffen. | | Sensitisatie | Een verhoogde gevoeligheid van het zenuwstelsel voor pijnprikkels, die kan optreden op perifeer (zenuwuiteinden) of centraal (ruggenmerg en hersenen) niveau. | | Allodynie | De waarneming van pijn als reactie op een prikkel die normaal gesproken niet pijnlijk is, zoals lichte aanraking. | | Hyperalgesie | Een verhoogde gevoeligheid voor pijn, waarbij een pijnprikkel als intenser wordt ervaren dan normaal. | | Nociceptieve pijn | Pijn die ontstaat door de stimulatie van nociceptoren, vaak als reactie op weefselschade. | | Neuropathische pijn | Pijn die wordt veroorzaakt door een letsel of dysfunctie in het zenuwstelsel zelf, zowel perifeer als centraal. | | Nociplastische pijn | Pijn die ontstaat door veranderde nociceptie, zonder duidelijke aanwijzingen voor weefselschade die nociceptoren activeert of een aantoonbare laesie van het somatosensorieel systeem. | | Transductie | Het proces waarbij een stimulus (bv. mechanisch, chemisch, thermisch) wordt omgezet in een elektrisch signaal dat door neuronen kan worden verwerkt. | | Actiepotentiaal | Een snelle, kortdurende verandering in het membraanpotentiaal van een neuron, die de basis vormt voor de elektrische communicatie tussen zenuwcellen. | | Dorsale hoorn | Het achterste deel van de grijze stof in het ruggenmerg, waar nociceptieve signalen van perifere zenuwen worden verwerkt en doorgestuurd naar hogere centra. | | Neurotransmitter | Een chemische stof die wordt vrijgegeven door een neuron om signalen over te brengen naar een ander neuron, spiercel of kliercel. | | Gate control theorie | Een theorie die stelt dat de doorgifte van pijnsignalen in het ruggenmerg kan worden gemoduleerd door andere sensorische prikkels, zoals tastzin, die de "poort" voor pijn kunnen sluiten. | | Placebo-effect | Een positief effect op de gezondheid of het welzijn van een persoon dat optreedt na de toediening van een placebo, een middel zonder therapeutische werkzaamheid. | | Gerefeerde pijn | Pijn die wordt gevoeld in een ander deel van het lichaam dan de plaats waar de oorspronkelijke stimulus zich bevindt, vaak geassocieerd met viscerale pijn. | | NSAIDs | Non-steroidal anti-inflammatory drugs (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen), zoals ibuprofen en paracetamol, die pijn en ontsteking verminderen door de productie van prostaglandines te remmen. |