05_Virulentie_en_vatbaarheid.pdf

# De kiem-gastheer relatie: concepten De relatie tussen een micro-organisme (kiem) en zijn gastheer is een dynamisch samenspel dat bepaalt of er sprake is van kolonisatie, infectie of ziekte, waarbij zowel eigenschappen van de kiem (virulentie) als van de gastheer (vatbaarheid) een cruciale rol spelen [4](#page=4). ### 1.1 Infectie ≠ ziekte: kiem-gastheer relatie De relatie tussen een kiem en een gastheer is variabel en kan variëren van harmonisch tot ziekteverwekkend. Ziekte treedt op wanneer de interactie met symptomen gepaard gaat die het functioneren van de gastheer nadelig beïnvloeden. Het "ijsbergconcept" illustreert dat de zichtbare, klinische presentatie (de top van de ijsberg) slechts een deel is van het spectrum aan mogelijke infecties; veel infecties verlopen asymptomatisch, maar kunnen nog steeds overdracht faciliteren. De uitkomst van de ontmoeting wordt bepaald door de eigenschappen van zowel de kiem (stam, adaptief vermogen, virulentie) als de gastheer (individuele vatbaarheid). Artsen treden op als "relatietherapeuten" om infectieziekten te beheersen, niet zozeer de microben zelf te bestrijden [4](#page=4) [5](#page=5). > **Tip:** Begrijp dat een infectie niet altijd betekent dat de gastheer ziek is, en dat asymptomatische dragers een belangrijke rol kunnen spelen in de verspreiding van ziekte. ### 1.2 Partner 1: de kiem Vanuit een evolutionair perspectief planten succesvolle kiemen zich voort door de faciliteiten van de gastheer te benutten. Een te hoge morbiditeit of mortaliteit bij de gastheer kan de overlevingskansen van de kiem verminderen, wat impliceert dat kiemen die minder schade aanrichten vaak succesvoller zijn. Succesvolle kiemen veroorzaken bij voorkeur geen of nauwelijks ziekte (bv. commensalen, anellovirus), of net voldoende om overdracht te faciliteren (bv. rotavirus, influenza). Sommige kiemen integreren hun genetisch materiaal in het genoom van de gastheer, een proces dat zelfs kan leiden tot >40% van het menselijk genoom dat afkomstig is van virussen en transposons [6](#page=6). Kiemen evolueren doorgaans sneller dan gastheren, waardoor ze zich beter kunnen aanpassen aan veranderende omstandigheden. Pathogene kiemen kunnen symptomen uitlokken die de verspreiding naar andere gastheren bevorderen, zoals niezen, hoesten of diarree. Variabiliteit tussen stammen binnen een soort is goed gedocumenteerd, en er bestaan fenotypische variaties (bv. persisters) die aanpassing aan nieuwe omstandigheden mogelijk maken [6](#page=6). ### 1.3 Virulentie Virulentie is het vermogen van een micro-organisme om ziekte te veroorzaken bij een gastheer. Pathogene kiemen onderscheiden zich van niet-pathogenen door de expressie van virulentiefactoren – genen die de pathogene levensstijl ondersteunen. Een schoolvoorbeeld hiervan is urineweginfectie-veroorzakende *Escherichia coli* (UPEC). Hoewel *E. coli* deel uitmaakt van de normale darmflora, kunnen specifieke stammen (zoals UPEC) virulentiefactoren tot expressie brengen die invasie en pathologie mogelijk maken [4](#page=4) [7](#page=7). UPEC kan zich hechten aan epitheelcellen van de blaas en nieren, endocytose ondergaan, uit het vesikel ontsnappen en intracellulair groeien. Dit intracellulaire overleven, met aanpassingen die fagocytose ontwijken en de vorming van latente intracellulaire gemeenschappen, is een cruciaal aspect van urineweginfecties. Deze intracellulaire bacteriële gemeenschappen kunnen na verloop van tijd vrijkomen en nieuwe epitheelcellen infecteren, wat kan leiden tot latentie en terugkerende infecties [7](#page=7) [8](#page=8). Voorbeelden van UPEC-virulentiefactoren zijn: * Type I pili (FimH gen): essentieel voor hechting aan epitheel en speelt een rol in intracellulair overleven [7](#page=7). * Genen betrokken bij motiliteit [7](#page=7). * Genen die de regulatie van celdeling beïnvloeden [7](#page=7). * Genen betrokken bij het ontwijken van het immuunsysteem, zoals het remmen van TLR-signalering [7](#page=7). > **Voorbeeld:** De Lubeck-ramp in 1930 illustreert de potentie van virulente stammen. 251 baby's kregen oraal BCG-vaccin gecontamineerd met wild-type *Mycobacterium bovis*, wat resulteerde in de dood van 72 zuigelingen en ziekte bij 135 anderen [11](#page=11). ### 1.4 Partner 2: de gastheer Het menselijk lichaam herbergt een uitgebreid ecosysteem van micro-organismen, waaronder virussen die al *in utero* aanwezig kunnen zijn en bacteriën die tijdens en na de geboorte worden verworven. Een gezond leven vereist de aanwezigheid van deze micro-organismen, met name in de darmflora. Het menselijk immuunsysteem is geëvolueerd om samen te leven met micro-organismen, waarbij het interne milieu vrij gehouden wordt van bacteriën terwijl deze aan de buitenste oppervlakken worden getolereerd [9](#page=9). Harmonieuze relaties kunnen echter verstoord raken door verschillende factoren: * Neonatale periode: een nog niet volledig ontwikkelde immuunrespons tegen binnenkomende bacteriën [9](#page=9). * Schade aan het lichaam: door trauma, operaties (iatrogeen) of uitputting (voedingsdeficiëntie, ziekte, ouderdom, behandeling) [9](#page=9). * Aanwezigheid van vreemde voorwerpen of avasculaire zones: zoals bij penetrerende verwondingen of trombose [9](#page=9). * Verstoorde darmflora: door antibioticagebruik, overmatige of ontoereikende hygiëne [9](#page=9). Het medisch handelen zelf kan soms bijdragen aan het ontstaan van infecties [9](#page=9). ### 1.5 Vatbaarheid Vatbaarheid verwijst naar de mate waarin een gastheer gevoelig is voor kolonisatie door een micro-organisme. Deze vatbaarheid wordt beïnvloed door genetische variabiliteit en individuele eigenschappen van de gastheer, waaronder de immuunrespons [4](#page=4). Bij urineweginfecties (UWI) speelt vatbaarheid een belangrijke rol. De verdediging tegen bacteriën zoals UPEC berust op de signalering via TLR4 in epitheelcellen, wat leidt tot de rekrutering van neutrofielen via IL-8. Variaties in genen die coderen voor TLR4, TLR-receptoren, de IL-8 receptor (CXCR1) en IL-8 zelf, kunnen leiden tot een verhoogde incidentie van UWI binnen families [10](#page=10). > **Tip:** Genetische factoren kunnen de vatbaarheid voor specifieke infecties significant beïnvloeden, wat verklaart waarom sommige individuen of populaties gevoeliger zijn dan anderen. ### 1.6 Infectie ≠ ziekte: kiem-gastheer relatie op populatieniveau: myxomatose story De interactie tussen kiem en gastheer op populatieniveau wordt geïllustreerd door de myxomatose-epidemie bij konijnen. Dit is een klassiek voorbeeld van hoe een zeer letale microbe zich in een gastheerpopulatie vestigt en vervolgens evolueert naar een staat van meer gebalanceerde pathologie. Dit aanpassingsproces is ook waargenomen bij *Vibrio cholerae* en mogelijk zal HIV hetzelfde pad volgen [12](#page=12). Overlevenden van een epidemie dragen vaak specifieke genetische kenmerken die hen bescherming bieden. Kiemen met lagere virulentie hebben een selectief voordeel omdat de gastheer langer leeft, wat meer tijd biedt voor verspreiding. Dit leidt tot co-evolutie [13](#page=13): * De kiem verandert, waarbij de virulentie en het replicatief vermogen kunnen afnemen. Vergelijkingen tussen HIV-virussen uit de jaren '80 en nu tonen deze evolutie [13](#page=13). * De gastheerpopulatie verandert. Voorbeelden hiervan zijn de selectie van resistente individuen (bv. CCR5-mutanten bij HIV), genetische bottlenecks door historische epidemieën (bv. pest in Scandinavië), de introductie van nieuwe ziekten bij inheemse populaties (bv. mazelen en TBC bij indianen) en de prevalentie van erfelijke aandoeningen in gebieden met endemische ziekten (bv. sikkelcelanemie in malariagebieden) [13](#page=13). ### 1.7 Co-evolutie kiem - host De interactie tussen kiemen en gastheren is een proces van voortdurende co-evolutie, waarbij beide partijen zich aanpassen aan elkaar. Dit kan leiden tot de selectie van genetische variaties die zowel de gastheer beschermen tegen ziekte als de kiem in staat stellen zich te verspreiden zonder de gastheer direct te doden [13](#page=13). **Voorbeeld: Sikkelcelanemie** Sikkelcelanemie is een erfelijke bloedaandoening die veroorzaakt wordt door een puntmutatie in het gen voor hemoglobine, resulterend in Hemoglobine S. In omstandigheden met lage zuurstofspanning, zoals tijdens een malariainfectie wanneer merozoïeten hemoglobine metaboliseren, wordt Hemoglobine S onoplosbaar, wat leidt tot een sikkelvormige cel. Deze misvormde cellen worden sneller door de milt verwijderd. Heterozygoten (die één kopie van het gemuteerde gen dragen) zijn relatief beschermd tegen ernstige malaria omdat besmette sikkelcellen vaker worden geëlimineerd. Dit verklaart de hogere prevalentie van heterozygoten in malariagebieden. Homozygoten (die twee kopieën van het gemuteerde gen dragen) zijn anemisch en vatbaar voor infarcten (bv. in de milt), wat hun risico op infecties, zoals die door *Streptococcus pneumoniae*, verhoogt, zelfs zonder malariabesmetting [14](#page=14). > **Tip:** Begrijp dat genetische aandoeningen zoals sikkelcelanemie, die ernstige gevolgen hebben, in endemische gebieden kunnen blijven bestaan vanwege een evolutionair voordeel dat ze bieden tegen een specifieke infectieziekte. --- # Het verloop van een infectie Dit onderdeel beschrijft de opeenvolgende fasen van een infectieproces, van initiële aanhechting tot schade aan de gastheer. ### 5.2.1 Aanhechting en invasie: entry De eerste stap in het infectieproces is het overwinnen van de natuurlijke weerstand van de gastheer, wat leidt tot het aanslaan van de infectie. Barrières zoals de huid en slijmvliezen moeten doorbroken worden. Dit kan gebeuren door actieve penetratie, zoals bij bepaalde wormen, of door een sterkere aanhechting aan gastheercellen. Factoren zoals adhesie-eiwitten van bacteriën (bv. *Staphylococcus aureus* bindt fibrinogeen) spelen hierbij een cruciale rol. Ziekteverwekkers kunnen de slaagkans van een infectie vergroten door barrières te omzeilen, wat met name geldt voor de meeste exogene infecties. Een beschadigde gastheer is vatbaarder voor infectie dan een intacte gastheer [15](#page=15) [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18). > **Tip:** Virulentiefactoren, zoals toxines (bv. het pertussistoxine dat trilharen stillegt) of zuurresistente structuren (cysten, bacteriën), kunnen helpen bij het overwinnen van deze natuurlijke barrières [16](#page=16). ### 5.2.2 Vermenigvuldiging Om zich te kunnen verspreiden, moet de kiem in aantal toenemen door vermenigvuldiging. Dit kan lokaal gebeuren op de plaats van de initiële infectie. Sommige micro-organismen, zoals *Staphylococcus aureus*, kunnen repliceren door interactie met gastheercomponenten, zoals prothrombine, wat leidt tot de omzetting van fibrinogeen in fibrine. Dit bevordert lokale replicatie en beschermt de bacterie tegen fagocyten. Meer overleving dan afsterven van de kiem resulteert in een toename van het aantal micro-organismen [15](#page=15) [20](#page=20) [21](#page=21). > **Example:** Humaan papillomavirus (HPV) kan lokaal repliceren op de cervix, wat normaal gesproken geen sterke immuniteit geeft tegen herinfectie, in tegenstelling tot een vaccin. Wratten op de huid kunnen soms plotseling verdwijnen na blootstelling van HPV aan het immuunsysteem [20](#page=20). ### 5.2.3 Lokale of gegeneraliseerde verspreiding Na vermenigvuldiging kan de kiem zich lokaal of gegeneraliseerd door het lichaam verspreiden. Dit kan gebeuren via verschillende routes [15](#page=15): * Via het lymfesysteem (bv. lymfangitis bij streptokokkeninfecties) [22](#page=22). * Systemisch via bloed of bloedcellen (viremie of bacteriëmie) [22](#page=22). * Via zenuwbanen (neurogeen, bv. Herpes simplex) [22](#page=22). De reden voor diepere verspreiding is soms onduidelijk, zeker als het de transmissie niet bevordert, zoals bij invasie van het centrale zenuwstelsel (CNS) door meningokokken of poliovirus. Bij de verspreiding komt de kiem bloot te staan aan het immuunsysteem, waarbij virulentiefactoren en immuundeviatie mechanismen cruciaal zijn voor succes. *Staphylococcus aureus* maakt hiervoor gebruik van cytotoxines (bv. $\alpha$-toxine) en enzymen (proteases, lipases, nucleases) die weefsel afbreken en ijzer leveren voor voeding [22](#page=22) [23](#page=23). > **Tip:** De verspreiding van een infectie heeft directe gevolgen voor het klinisch beeld. Oppervlakkige infecties zijn vaak kortdurend en zelden chronisch, terwijl systemische verspreiding kan leiden tot langdurige of chronische infecties die vaak verworven immuniteit vereisen voor eliminatie [27](#page=27). ### 5.2.4 Ontwijken afweer Om succesvol te zijn, moet de kiem de afweer van de gastheer lang genoeg ontwijken. Dit is essentieel om replicatie en transmissie mogelijk te maken. *Staphylococcus aureus* bezit hiervoor diverse mechanismen, zoals het binden aan Fc-delen van IgG, vWF en C3 via Proteïne A (SpA). Dit remt de antibacteriële werking van deze factoren. Bovendien kan het polyklonale B-celactivatie veroorzaken, wat de vorming van specifieke antistoffen tegen *S. aureus* hindert. Leucocidines, zoals de Panton-Valentine leukocidine, vernietigen granulocyten, wat leidt tot purulente infecties [15](#page=15) [29](#page=29) [30](#page=30). > **Tip:** Het ontwijken van de immuunrespons is een sleutel tot het succes van een infectie en kan op verschillende manieren gebeuren, van het blokkeren van immuunfactoren tot het actief vernietigen van afweercellen (#page=29, page=30) [29](#page=29) [30](#page=30). ### 5.2.5 Vrijkomen uit lichaam: exit Om de infectie te kunnen voortzetten, moet de kiem het lichaam van de gastheer verlaten in voldoende aantallen om nieuwe gastheren te vinden, wat leidt tot transmissie. Dit proces, ook wel 'exit' genoemd, wordt beïnvloed door verschillende factoren [15](#page=15) [31](#page=31): * **Aantal kiemen vrijgesteld:** Niezen kan bijvoorbeeld een veel grotere uitscheiding van kiemen veroorzaken dan hoesten [31](#page=31). * **Stabiliteit van de kiemen buiten het lichaam:** Gespecialiseerde structuren zoals sporen, cysten en eieren verhogen de stabiliteit en weerstand tegen uitdroging en chemicaliën [32](#page=32). * **Aantal kiemen nodig voor infectie van de volgende host:** Dit minimale aantal (infectieuze dosis) kan sterk variëren per kiem [31](#page=31). * **Stam van de kiem:** Verschillende stammen kunnen variërende transmissie-eigenschappen hebben [31](#page=31). Mechanismen zoals hoesten, niezen en diarree bevorderen de 'expulsie' van kiemen. *Staphylococcus aureus* kan bijvoorbeeld enterotoxines produceren die braken en diarree veroorzaken, wat de darmtransit versnelt en de kiem toelaat het lichaam te verlaten [32](#page=32) [33](#page=33). > **Example:** Voor *Shigella dysenteriae* volstaan slechts 10 kiemen voor infectie bij ingestie, terwijl voor *Salmonella typhi* ongeveer $10^4$ kiemen nodig zijn [31](#page=31). ### 5.2.6 Schade aan gastheer, immuunrespons en inflammatie De schade aan de gastheer kan direct door het micro-organisme of indirect door de immuunrespons veroorzaakt worden (#page=15, page=35). Dit is niet altijd een noodzakelijke stap voor de kiem, maar wel per definitie aanwezig bij pathogenen die ziekte veroorzaken. Schade kan mechanisch zijn, zoals bij wormen. Exotoxines kunnen vitale functies verstoren, terwijl endotoxines (LPS) krachtige immuunstimuli zijn die een cascade van immuunreacties en ontstekingen veroorzaken (#page=25, page=26) [15](#page=15) [25](#page=25) [26](#page=26) [35](#page=35). De reactie van de gastheer is vaak bepalend voor het optreden van symptomen. Inflammatie, koorts en andere immuunreacties kunnen de oorzaak zijn van ziekteverschijnselen. Soms kan infectie optreden zonder symptomen, wat screening noodzakelijk kan maken om verspreiding te remmen, met name als de infectie behandelbaar is. Bij een verzwakt immuunsysteem kunnen symptomen juist afwezig zijn, maar kunnen ze weer optreden wanneer de immuniteit verbetert (bv. immuunreconstitutie syndroom) [34](#page=34). > **Tip:** Het onderscheid tussen pathogeniciteit (ziekmakend vermogen in het algemeen) en virulentie (kwantificatie van het ziekmakend vermogen, bv. LD50) is belangrijk. Houd ook rekening met de incubatietijd, de periode tussen infectie en symptomen, waarbij shedding (infectieus zijn) vaak al voor de symptomen begint [34](#page=34). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Virulentie | Het ziekmakend vermogen van een specifiek micro-organisme-isolaat bij een standaard gastheer, waarbij de eigenschappen van het micro-organisme en de gastheer bepalen of ziekte optreedt. | | Vatbaarheid | De mate waarin een gastheer vatbaar is voor kolonisatie door een micro-organisme, bepaald door de individuele genetische variabiliteit, eigenschappen en de reactie van de gastheer, zoals afweer en immunologie. | | Infectie | De aanwezigheid en vermenigvuldiging van een micro-organisme in of op een gastheer, wat niet noodzakelijk leidt tot ziekte. | | Ziekte | Een toestand waarbij de interactie tussen een kiem en een gastheer leidt tot symptomen die het functioneren van de gastheer nadelig beïnvloeden. | | Kiem-gastheer relatie | De interactie tussen een micro-organisme (kiem) en de organismen waar het op leeft (gastheer), die variërend kan zijn van harmonieus tot pathologisch. | | Pathogeen | Een micro-organisme dat ziekte kan veroorzaken bij een gastheer. | | Commensaal | Een micro-organisme dat op of in een gastheer leeft zonder schade te berokkenen, en mogelijk voordeel ondervindt. | | Adaptief vermogen | Het vermogen van een micro-organisme om zich aan te passen aan veranderende omgevingsomstandigheden, inclusief de reacties van de gastheer. | | Immuniteit | De bescherming van een gastheer tegen ziekteverwekkers, ontwikkeld door het immuunsysteem. | | Inflammatie | Een lokale reactie van het lichaam op schadelijke stimuli, zoals pathogenen of beschadigde cellen, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn. | | Endogene retrovirussen (HERV) | Virussen die deel uitmaken van het genoom van de gastheer en via de geslachtscellen worden doorgegeven aan volgende generaties. | | Stochastische phenotypische variaties | Willekeurige en onvoorspelbare veranderingen in de eigenschappen van cellen of organismen, die kunnen leiden tot aanpassing aan nieuwe omstandigheden. | | Persisters | Een subpopulatie van bacteriën die in een rusttoestand verblijven en daardoor minder gevoelig zijn voor antibiotica, wat kan leiden tot herkolonisatie. | | Virulentiefactoren | Specifieke genen of moleculen die een micro-organisme in staat stellen om pathogeniciteit te vertonen, zoals adhesines, toxines of enzymen. | | UPEC (Urinary tract pathogenic Escherichia coli) | Een specifieke stam van E. coli die urineweginfecties kan veroorzaken door het bezit van virulentiefactoren die aanhechting en invasie in de urinewegen mogelijk maken. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen, ziekteverwekkers of celresten "opeten" en neutraliseren. | | Latentie | Een periode waarin een infectie aanwezig is in het lichaam zonder duidelijke symptomen, maar waarbij het micro-organisme zich nog steeds kan vermenigvuldigen en potentieel opnieuw actief kan worden. | | Transmissie | Het proces waarbij een ziekteverwekker wordt overgedragen van de ene gastheer op de andere. | | Exotoxines | Toxines die door bacteriën worden uitgescheiden en direct schade aanrichten aan gastheercellen of functies. | | Endotoxines | Componenten van de celwand van Gram-negatieve bacteriën (lipopolysacchariden) die na celdood vrijkomen en een krachtige immuunrespons opwekken. | | Attenuatie | Het proces waarbij de virulentie van een micro-organisme wordt verminderd, vaak gebruikt bij de productie van vaccins. | | Pathogenese | Het mechanisme waarmee een ziekte zich ontwikkelt in een gastheer. | | Co-evolutie | Het gelijktijdige evolutionaire proces waarbij twee of meer soorten elkaar wederzijds beïnvloeden en aanpassen, zoals tussen kiemen en gastheren. | | Sikkelcelanemie | Een erfelijke bloedaandoening veroorzaakt door een mutatie in het hemoglobinegen, die bescherming kan bieden tegen malaria in heterozygoten. | | Hemoglobine S (Hb S) | Een abnormale vorm van hemoglobine die sikkelcelanemie veroorzaakt, die onder omstandigheden van lage zuurstofspanning de rode bloedcellen een sikkelvorm geeft. | | Incubatie | De periode tussen blootstelling aan een ziekteverwekker en het optreden van symptomen. | | Shedding | Het vrijkomen van ziekteverwekkers uit een geïnfecteerde gastheer, wat overdracht naar nieuwe gastheren mogelijk maakt. |