INF5 Virulentie en vatbaarheid

# De relatie tussen kiem en gastheer De relatie tussen kiem en gastheer wordt gekenmerkt door een dynamische interactie waarbij de eigenschappen van zowel het micro-organisme als de mens bepalen of er sprake is van infectie en/of ziekte [1](#page=1). ## 1. De relatie tussen kiem en gastheer De interactie tussen een micro-organisme (kiem) en een gastheer is complex en kan variëren van harmonieus tot ziekteverwekkend. De uitkomst van deze ontmoeting wordt bepaald door de specifieke eigenschappen van zowel de kiem als de gastheer. Het medisch handelen bestaat erin deze relatie te begrijpen en verstandig tussen te komen wanneer nodig, met de wetenschap dat micro-organismen zich voortdurend aanpassen. De arts fungeert hierbij als "relatietherapeut" die de infectieziekte bestrijdt, niet zozeer de microbe zelf [1](#page=1) [4](#page=4). ### 1.1. Begrippen rond virulentie en vatbaarheid #### 1.1.1. Infectie versus ziekte Het concept van infectie is niet synoniem met ziekte; een infectie is de aanwezigheid en replicatie van een micro-organisme in een gastheer, terwijl ziekte verwijst naar de klinische symptomen die hieruit voortvloeien. Dit concept wordt treffend geïllustreerd door het "ijsbergconcept", waarbij de zichtbare, symptomatische klinische presentatie slechts een klein deel is van het totale aantal infecties, waarvan het merendeel asymptomatisch verloopt. Zelfs asymptomatische dragers kunnen het micro-organisme overdragen [5](#page=5). #### 1.1.2. De kiem (micro-organisme) als partner Micro-organismen streven naar succesvolle voortplanting en maken daarbij efficiënt gebruik van de faciliteiten van de gastheer, zoals voedingsstoffen en energie. Sterke schade aan de gastheer kan het overleven van de kiem bemoeilijken. Succesvolle kiemen veroorzaken weinig tot geen ziekte (bv. commensalen, AAV) of juist voldoende symptomen om overdracht te faciliteren (bv. rotavirus, influenza). Sommige kiemen integreren zelfs in het genoom van de gastheer. Kiemen evolueren doorgaans sneller dan gastheren, waardoor ze zich beter kunnen aanpassen. Pathogene kiemen veroorzaken ziekte die verspreiding naar andere gastheren bevordert, bijvoorbeeld door niezen of diarree. Variabiliteit tussen stammen is wijdverbreid en adaptieve mechanismen, zoals persisters, stellen subpopulaties in staat te overleven onder veranderende omstandigheden [6](#page=6). #### 1.1.3. Virulentie Virulentie is het ziekmakend vermogen van een specifiek isolaat van een micro-organisme bij een 'standaard' gastheer. Het is een kwantificatie van het ziekmakend vermogen, vaak vergeleken tussen verschillende isolaten van dezelfde kiem, bijvoorbeeld met de dodelijke dosis 50 (LD50) [34](#page=34) [4](#page=4). #### 1.1.4. De gastheer als partner De gastheer leeft in symbiose met talloze micro-organismen, die al vroeg in het leven aanwezig zijn en essentieel zijn voor een gezond leven. Het menselijk lichaam en immuunsysteem zijn geëvolueerd om samen te leven met deze microben, waarbij het interne milieu grotendeels vrij van bacteriën wordt gehouden, terwijl virussen onder controle worden gehouden. Bepaalde omstandigheden, zoals de neonatale periode, fysieke schade, uitputting, aanwezigheid van vreemde objecten of verstoorde microbioomflora, kunnen de harmonieuze relatie met kiemen bedreigen. Ook medisch handelen kan bijdragen aan het ontstaan van infecties [9](#page=9). #### 1.1.5. Vatbaarheid Vatbaarheid is de mate waarin een gastheer gevoelig is voor kolonisatie door een micro-organisme. Deze wordt bepaald door de individuele genetische variabiliteit, eigenschappen en de reactie van de gastheer, waaronder de immuunrespons [4](#page=4). ### 1.2. Het verloop van een infectie Een infectie kent verschillende stadia, vanaf de initiële aanhechting en invasie, via vermenigvuldiging, verspreiding, het ontwijken van de afweer, tot het vrijkomen uit het lichaam. Deze processen leiden vaak tot schade aan de gastheer en een immuunrespons die zich manifesteert als inflammatie [2](#page=2) [34](#page=34). #### 1.2.1. Aanhechting en invasie (entry) Het succes van een infectie hangt af van de mogelijkheid van de kiem om zich aan de gastheer te hechten en potentieel binnen te dringen. Barrières zoals intacte huid en slijmvliezen spelen hierin een cruciale rol [17](#page=17) [2](#page=2). #### 1.2.2. Vermenigvuldiging Na kolonisatie of invasie begint de kiem zich te vermenigvuldigen binnen de gastheer [2](#page=2). #### 1.2.3. Lokale of gegeneraliseerde verspreiding De kiem kan zich lokaal verspreiden of een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. Oppervlakkige infecties zijn vaak kortdurend ("hit-and-run") en kunnen door aangeboren immuniteit worden geëlimineerd. Systemische verspreiding vereist vaak verworven immuniteit voor eliminatie. Soms is verspreiding nuttig voor de kiem omdat uitscheiding op een andere plaats dan het initiële contact plaatsvindt, zoals bij Hepatitis A virus dat via de darm binnenkomt en via de gal uitgescheiden wordt [27](#page=27) [2](#page=2). #### 1.2.4. Ontwijken van afweer Een cruciaal aspect voor het succes van een kiem is het vermogen om de afweerreacties van de gastheer te ontwijken. Dit kan door middel van diverse mechanismen die de detectie of eliminatie door het immuunsysteem tegengaan [2](#page=2). #### 1.2.5. Vrijkomen uit het lichaam (exit) De kiem verlaat het lichaam van de gastheer om andere gastheren te infecteren. Dit "shedding" proces kan zowel voor, tijdens, als na de symptomen plaatsvinden, waardoor overdracht mogelijk is. Continu (bv. EBV, HBV) of intermitterend (bv. HSV) shedding komt voor [28](#page=28) [2](#page=2). #### 1.2.6. Schade aan gastheer en immuunrespons Schade aan de gastheer is vaak een gevolg van de immuunrespons, zoals inflammatie en koorts, in plaats van directe schade door de kiem, vooral bij virussen. Een verminderde immuunrespons kan leiden tot minder symptomen, zelfs bij een actieve infectie. De tijd tussen infectie en symptomen wordt de incubatietijd genoemd [28](#page=28) [2](#page=2) [34](#page=34). ### 1.3. Co-evolutie en aanpassing Kiemen en gastheren ondergaan een voortdurende co-evolutie. Dit leidt tot aanpassingen aan beide zijden [13](#page=13). #### 1.3.1. Evolutie van de kiem Kiemen met lagere virulentie kunnen een selectief voordeel hebben omdat deze gastheren langer leven en de kiem meer tijd heeft om zich te verspreiden. Dit kan leiden tot een afname van de fitness van het virus, zoals waargenomen bij HIV-virussen door de jaren heen [13](#page=13). #### 1.3.2. Evolutie van de gastheer populatie Gastheerpopulaties kunnen ook evolueren als reactie op infectiedruk. Selectie kan bijvoorbeeld leiden tot de opkomst van resistente individuen (bv. CCR5-mutanten voor HIV). Genetische bottlenecks, zoals veroorzaakt door historische epidemieën (bv. de pest), kunnen de genetische variabiliteit van populaties beïnvloeden. Ook de introductie van nieuwe ziekteverwekkers in naïeve populaties kan dramatische gevolgen hebben [13](#page=13). ### 1.4. Voorbeelden van kiem-gastheer interacties #### 1.4.1. Attenuatie door kweek Voorbeelden zoals het BCG-vaccin tonen aan hoe het kweken van micro-organismen onder specifieke omstandigheden hun virulentie kan verminderen (attenuatie). De Lubeck-ramp, waarbij baby's BCG-vaccin kregen gecontamineerd met wild-type *M. bovis*, illustreert de potentieel dodelijke gevolgen van onverwachte virulentie [11](#page=11). #### 1.4.2. Onbedoelde overdracht van ziekteverwekkers Een tragisch voorbeeld van onbedoelde overdracht is de hepatitis B virus (HBV) infectie bij Amerikaanse soldaten in 1942, veroorzaakt door gecontamineerd gele koorts-vaccin. Dit toont aan hoe medische interventies, indien niet zorgvuldig uitgevoerd, onbedoelde infecties kunnen veroorzaken [11](#page=11) [9](#page=9). #### 1.4.3. Sikkelcelanemie als bescherming tegen malaria Sikkelcelanemie illustreert een genetische aanpassing waarbij heterozygoten relatief beschermd zijn tegen malaria. De puntmutatie in hemoglobine S zorgt ervoor dat besmette rode bloedcellen, wanneer ze door de parasiet worden gemetaboliseerd, sneller worden geëlimineerd door de milt. Homozygoten lijden echter aan ernstige anemie en krijgen gemakkelijker secundaire infecties [14](#page=14). #### 1.4.4. Myxomatose Het verhaal van myxomatose bij konijnen is een klassiek voorbeeld van hoe een zeer virulente kiem in een naïeve populatie kan leiden tot hoge sterftecijfers, maar na verloop van tijd evolueert naar een meer gebalanceerde pathogeniteit. Dit proces van aanpassing geldt ook voor andere ziekteverwekkers [12](#page=12). #### 1.4.5. Mazelen Het verloop van mazelen laat zien hoe virussen zich kunnen verspreiden via het bloed naar epitheelcellen in de luchtwegen, mucosae en huid. De symptomen treden vaak pas op wanneer de immuunrespons van de gastheer actief wordt [28](#page=28). > **Tip:** Het begrijpen van de dynamiek van de kiem-gastheer relatie is essentieel voor het stellen van diagnoses, ook wanneer niet alle klassieke symptomen aanwezig zijn. De interactie is uniek voor elke kiemstam en elke individuele patiënt [5](#page=5). > **Tip:** Infecties die oppervlakkig blijven zijn vaak "hit-and-run" infecties, zelden chronisch, waarbij aangeboren immuniteit voldoende kan zijn voor eliminatie. Systemische verspreiding vraagt meestal verworven immuniteit voor eliminatie en kan leiden tot chronische infecties [27](#page=27). > **Tip:** Wanneer een patiënt met een immuundaling besmet raakt met een virus zoals HBV, kunnen er aanvankelijk geen symptomen zijn. Verbetering van de immuniteit, bijvoorbeeld door anti-HIV behandeling, kan dan leiden tot het optreden van geelzucht (immuunreconstitutie syndroom) [34](#page=34). > **Tip:** De incubatietijd, de periode tussen infectie en symptomen, kan worden gevolgd door "shedding" van de kiem, wat infectieus contact mogelijk maakt. Screening op infecties, zoals HIV, kan nuttig zijn om verspreiding te remmen, vooral als de infectie tijdelijk is en behandelbaar [34](#page=34). --- # Virulentie en vatbaarheid Dit thema verkent de dynamische interactie tussen micro-organismen en hun gastheren, met een focus op de factoren die bepalen of een infectie leidt tot ziekte. ### 2.1 De kiem-gastheer relatie: een fundamentele interactie De relatie tussen een gastheer en een micro-organisme is complex en bepaalt de uitkomst van een ontmoeting. Deze relatie wordt gekenmerkt door de eigenschappen van zowel de kiem als de gastheer. De gastheer reageert op de microbe met afweermechanismen, waarbij individuele genetische variabiliteit en andere eigenschappen de vatbaarheid voor kolonisatie bepalen. De microbe reageert op de gastheer, en de microbiologie speelt hierin een rol. Als de ontmoeting symptomen veroorzaakt die het functioneren van de gastheer nadelig beïnvloeden, spreekt men van ziekte. Het ziekmakend vermogen van een bepaald kiemisolaat bij een 'standaard' gastheer wordt virulentie genoemd. De arts fungeert hierin als "relatietherapeut", gericht op het beheersen van infectieziekten, die wereldwijd nog steeds een belangrijke doodsoorzaak zijn [4](#page=4) [5](#page=5). #### 2.1.1 Infectie versus ziekte: het ijsbergconcept Een infectie is niet altijd synoniem met ziekte. Het verloop van de kiem-gastheer relatie is variabel. Wat we klinisch waarnemen, is slechts de top van de ijsberg: de symptomatische presentatie, die kan variëren van banaal tot letaal. Veel infecties verlopen asymptomatisch, maar dit sluit overdracht van de kiem niet uit. De eigenschappen van de kiem (stam, adaptief vermogen, virulentie) en de gastheer (individuele vatbaarheid) bepalen de uitkomst [5](#page=5). #### 2.1.2 Partner 1: de kiem en zijn virulentie Sommige micro-organismen, soorten of stammen, kunnen bij bepaalde gastheren symptomen veroorzaken en worden dan pathogenen genoemd. Zij onderscheiden zich van niet-pathogenen door de expressie van virulentiefactoren: genen die een pathogene levensstijl mogelijk maken [7](#page=7). ##### 2.1.2.1 Virulentiefactoren: voorbeelden en mechanismen Een schoolvoorbeeld van een pathogeen is urineweginfectie-veroorzakende *Escherichia coli* (UPEC). Hoewel *E. coli* deel uitmaakt van de normale darmflora, bezitten sommige stammen virulentiefactoren die hen pathogeen maken. UPEC kan zich hechten aan de epitheelcellen van de blaas en nieren, opgenomen worden via endocytose, ontsnappen uit vesikels naar het cytoplasma en intracellulair groeien. Dit intracellulaire leven kan lijken op biofilmvorming, waarbij de bacteriën een relatief resistente filamenteuze vorm aannemen die kan ontsnappen aan fagocytose, en zelfs een latente intracellulaire vorm aannemen die een bron kan zijn voor terugkerende infecties [7](#page=7). Voorbeelden van UPEC-virulentiefactoren zijn: * Type I pili (FimH gen): voor hechting aan epitheel, ook rol in intracellulair leven [7](#page=7). * Genen betrokken bij motiliteit [7](#page=7). * Genen betrokken bij regulatie van celdeling [7](#page=7). * Genen betrokken bij immuunevasie, zoals het afremmen van TLR-signalering [7](#page=7). ##### 2.1.2.2 Intracellulair leven en latentie Na aanhechting kunnen UPEC passief in epitheelcellen worden opgenomen, waarna ze ontsnappen uit vesikels en beschermd zijn tegen fagocyten. Hier vormen ze een intracellulaire bacteriële gemeenschap en kunnen ze filamenteuze vormen ontwikkelen. Deze kunnen na vrijkomen uit de cel weer transformeren naar klassieke bacteriële cellen. Epitheliale cellen kunnen barsten of loslaten (exfoliatie), wat soms microscopisch zichtbaar is in urine bij urineweginfecties (UWI). Een deel van de vrijgekomen bacteriën kan nieuwe epitheelcellen binnendringen. Dit kan leiden tot latentie, een bron van heropflakkering [8](#page=8). ##### 2.1.2.3 Virulentie van *Staphylococcus aureus* *Staphylococcus aureus* kent diverse virulentiefactoren die betrokken zijn bij adhesie aan gastheercellen, waaronder factoren die binden aan fibrinogeen. Voor verspreiding moet de bacterie in aantal toenemen door vermenigvuldiging. *S. aureus* interageert met prothrombine en zet fibrinogeen om in fibrine, wat lokale replicatie bevordert en bescherming biedt tegen fagocyten. Virulentiefactoren omvatten ook cytotoxines (zoals α-toxine) en enzymen (proteasen, lipases, nucleases) die weefsel afbreken als bron van voedingsstoffen, zoals ijzer. Toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1) is een superantigeen dat leidt tot shock, koorts en capillaire lekkage, en kan bijdragen aan verspreiding en immunosuppressie [18](#page=18) [20](#page=20) [21](#page=21) [23](#page=23) [24](#page=24). ##### 2.1.2.4 Schade door toxines Exotoxines veroorzaken directe schade aan de gastheer. Ze zijn over het algemeen niet antigenisch variabel, waardoor ze effectieve immuniteit opwekken en de basis vormen voor toxoïde vaccins (zoals voor tetanus en difterie). Sommige toxines, zoals die van streptokokken (erythtoxine), veroorzaken ziekten als roodvonk, waarna immuniteit tegen het toxine ontstaat, maar niet tegen de bacterie zelf. Enterotoxines, zoals geproduceerd door *S. aureus*, kunnen braken en diarree veroorzaken, wat bijdraagt aan de exit en verspreiding van de kiem via voedselvergiftiging. Endotoxines, zoals lipopolysaccharide (LPS), activeren een breed scala aan immuunmechanismen en het stollingssysteem, wat leidt tot krachtige immuunstimulatie en mogelijk gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC) [25](#page=25) [26](#page=26) [33](#page=33). ##### 2.1.2.5 Attenuatie van virulentie De virulentie van een kiem kan verminderen door cultivatie. Zo werd het Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccin ontwikkeld door *M. bovis* 10 jaar lang te kweken op een speciaal medium, waardoor de kiem minder virulent werd (attenuatie). De Lublin-ramp in 1930, waarbij baby's per os BCG kregen gecontamineerd met origineel *M. bovis*, resulteerde in ernstige ziekte en sterfte [11](#page=11). #### 2.1.3 Partner 2: de gastheer en zijn vatbaarheid Vatbaarheid verwijst naar de gevoeligheid van een gastheer voor infectie. Individuele variabiliteit in de vatbaarheid van de gastheer kan leiden tot enorme verschillen in de klinische gevolgen van een infectie [11](#page=11) [4](#page=4). ##### 2.1.3.1 Genetische determinanten van vatbaarheid Bij urineweginfecties (UWI) wordt de vatbaarheid mede bepaald door genetische factoren. Verdediging tegen bijvoorbeeld UPEC gebeurt via TLR4-sensing in epitheel, wat leidt tot de rekrutering van neutrofielen via IL-8. In families met een verhoogde incidentie van UWI worden polymorfismen waargenomen in TLR4 en andere TLR-receptoren, verminderde IL-8-receptor expressie (CXCR1), en IL-8-polymorfismen [10](#page=10). ##### 2.1.3.2 Beschadigde gastheer versus intacte gastheer De slaagkans van exogene infecties hangt sterk af van de integriteit van de gastheer. Een beschadigde gastheer (bv. door brandwonden, vreemde lichamen, immuundepressie of na griep) is vatbaarder voor infecties zoals pneumonie [17](#page=17). #### 2.1.4 Verloop van een infectie Het verloop van een infectie omvat verschillende fasen, van aanhechting en invasie tot vermenigvuldiging, verspreiding, het ontwijken van de afweer, en uiteindelijk vrijkomen uit het lichaam. De schade aan de gastheer en de immuunrespons, inclusief inflammatie, spelen een cruciale rol in het uiteindelijke ziektebeeld [16](#page=16) [20](#page=20) [22](#page=22) [29](#page=29) [31](#page=31) [34](#page=34) [5](#page=5). ##### 2.1.4.1 Aanhechting en invasie (entry) Microben moeten barrières overwinnen om het lichaam binnen te dringen. Dit kan via actieve penetratie van de huid, zoals bij sommige wormen, of door sterke aanhechting aan epitheelcellen, zoals bij *N. gonorrhoeae*. *B. pertussis* kan bijvoorbeeld de trilharen van de luchtwegen stilleggen. Zuurresistente cysten en bacteriën kunnen ook als ingang fungeren [16](#page=16). ##### 2.1.4.2 Vermenigvuldiging Na binnenkomst vermenigvuldigt de kiem zich om te kunnen verspreiden naar andere gastheren. Dit kan lokaal gebeuren, zoals bij humaan papillomavirus (HPV). Wratten die veroorzaakt worden door HPV kunnen spontaan verdwijnen na blootstelling aan het immuunsysteem [20](#page=20). ##### 2.1.4.3 Lokale of gegeneraliseerde verspreiding De kiem kan zich vanuit de primaire infectiehaard verspreiden via het lymfestelsel, systemisch (bloedbaan), of via zenuwbanen. R [22](#page=22). #### 2.1.4.4 Ontwijken van afweer Virulentiefactoren zijn essentieel voor de kiem om de afweer van de gastheer te ontwijken en de infectie succesvol te laten verlopen. *S. aureus* heeft bijvoorbeeld Protein A (SpA), dat bindt aan het Fc-deel van IgG, vWF en C3, en zo hun antibacteriële werking remt. SpA kan ook polyklonale B-cel activatie veroorzaken, wat de vorming van specifieke antistoffen tegen *S. aureus* belemmert. Sommige cytotoxines, zoals Panton-Valentine leukocidine, zijn specifiek gericht tegen granulocyten, wat leidt tot de vorming van pus (dode granulocyten) en purulente infecties [29](#page=29) [30](#page=30). ##### 2.1.4.5 Vrijkomen uit lichaam (exit) en transmissie Transmissie naar volgende gastheren hangt af van het aantal vrijgestelde kiemen, hun stabiliteit buiten het lichaam, de benodigde infectieuze dosis voor de volgende gastheer, en de stam van de kiem. Niezen genereert meer kiemen dan hoesten, en spreken kan ook bijdragen aan de verspreiding van kleine druppeltjes die in de longen van een naburige gastheer terecht kunnen komen. De stabiliteit in de omgeving, zoals resistentie tegen uitdroging, hitte en chemicaliën, is cruciaal voor overleving. Gespecialiseerde structuren zoals sporen en cysten verlenen deze stabiliteit. Andere transmissiefactoren omvatten expulsie via hoesten, niezen, en diarree, wat voor de kiem een voordeel kan zijn door massale verspreiding. *S. aureus* produceert enterotoxines die braken en diarree kunnen uitlokken, wat de kiem toelaat het darmkanaal te verlaten [31](#page=31) [32](#page=32) [33](#page=33). ##### 2.1.4.6 Schade aan gastheer, immuunrespons en inflammatie Pathogeniciteit is het ziekmakend vermogen van een kiem, terwijl virulentie een kwantificatie hiervan is, vaak vergeleken tussen verschillende isolaten van dezelfde kiem (bv. LD50). De incubatietijd, tussen infectie en symptomen, is belangrijk, waarbij shedding (infectieus zijn) vaak al vóór de symptomen optreedt. De reactie van de gastheer, zoals inflammatie en koorts, is vaak bepalend voor het optreden van symptomen. Bij immuundaling kunnen symptomen minder uitgesproken zijn, zoals bij een HIV-patiënt die besmet wordt met HBV en geen symptomen vertoont. Infecties kunnen ook optreden zonder symptomen, wat screening noodzakelijk kan maken om verspreiding te remmen. Schade kan direct zijn (bv. mechanisch door wormen) of indirect, via overmatige activatie van natuurlijke of adaptieve immuunmechanismen [34](#page=34) [35](#page=35). --- # Het verloop van een infectie Dit onderwerp beschrijft de opeenvolgende fasen die een infectie doorloopt, van aanhechting en invasie tot vermenigvuldiging, verspreiding, ontwijken van afweer, vrijkomen en schade aan de gastheer, geïllustreerd met voorbeelden zoals *Staphylococcus aureus* [15](#page=15) [2](#page=2). ### 5.2.1 Aanhechting en invasie (entry) De eerste stap in het verloop van een infectie is de aanhechting van de kiem aan gastheercellen, vaak gevolgd door invasie. Dit vereist het overwinnen van de natuurlijke weerstand van de gastheer. Het is essentieel dat de kiem zich kan aanhechten om een infectie aan te laten slaan. Voorbeelden van barrières die overwonnen moeten worden zijn de huid, die actief gepenetreerd kan worden door sommige wormen, of sterke aanhechting vereist is, zoals bij *N. gonorrhoea*. *B. pertussis* kan de trilharen stil leggen, wat invasie vergemakkelijkt. Zuurresistente cysten en bacteriën kunnen ook weerstand bieden [15](#page=15) [16](#page=16). *Staphylococcus aureus* maakt gebruik van verschillende factoren (tientallen zijn bekend) voor adhesie aan gastheercellen. Een van deze factoren bindt aan fibrinogeen [18](#page=18). De slaagkans van een infectie, met name bij exogene infecties, hangt sterk af van de virulentie van de kiem en het vermogen om de natuurlijke barrières van een intacte host te overwinnen. Bij een beschadigde host, bijvoorbeeld door brandwonden of immuundepressie, is de kans op infectie groter [17](#page=17). > **Tip:** De aanhechting is een cruciale eerste stap; zonder aanhechting kan de infectie niet plaatsvinden. > **Voorbeeld:** *UPEC* (uro-pathogene *E. coli*) kan zich aanhechten en passief worden opgenomen in epitheelcellen, waarna het zich ontsnapt aan het vesikel en beschermd is tegen fagocytose [8](#page=8). ### 5.2.2 Vermenigvuldiging Na aanhechting en eventuele invasie is vermenigvuldiging essentieel voor de toename van het aantal kiemen. Meer overleving dan afsterven van de kiem leidt tot een toename van het aantal. Dit kan lokaal gebeuren, zoals bij humaan papillomavirus (HPV) in de cervix. Wratten veroorzaakt door HPV kunnen soms spontaan verdwijnen nadat het virus aan het immuunsysteem is blootgesteld [15](#page=15) [20](#page=20). *Staphylococcus aureus* bevordert lokale replicatie door interactie met prothrombine, waarbij fibrinogeen wordt omgezet in fibrine. Dit biedt bescherming tegen fagocyten en vermindert de microcirculatie [21](#page=21). Diepere verspreiding kan noodzakelijk zijn om doelwitcellen voor replicatie te bereiken of kan plaatsvinden als een opportuniteit zich voordoet [20](#page=20). ### 5.2.3 Lokale of gegeneraliseerde verspreiding Verspreiding, lokaal of gegeneraliseerd, is de volgende fase na vermenigvuldiging. Dit vereist het ontwijken van natuurlijke barrières en aanpassing aan de gastheer [15](#page=15). Verspreiding kan plaatsvinden via verschillende routes: * **Lymfe:** Bijvoorbeeld lymfangitis bij streptokokkeninfecties [22](#page=22). * **Systemisch:** Via bloed of bloedcellen, leidend tot viremie of bacteriëmie [22](#page=22). * **Zenuwbanen:** Neurogeen, zoals bij herpes simplex virus (HSV) [22](#page=22). De reden voor diepere verspreiding is soms onduidelijk, zoals CNS-invasie door meningokokken of poliovirus, die niet direct nodig is voor transmissie. Echter, bij rabiësvirus is invasie van het centrale zenuwstelsel (CNS) essentieel omdat neuronen de doelwitcellen zijn. Vaccinatie na een beet is vaak nog nuttig vanwege het trage axonaal transport, wat tijd geeft voor een immuunrespons [22](#page=22). Tijdens verspreiding wordt de kiem blootgesteld aan het immuunsysteem, waarbij virulentiefactoren en immuundeviatie mechanismen cruciaal zijn voor succes [22](#page=22). *Staphylococcus aureus* produceert tal van cytotoxines (zoals α-toxine) en enzymen (proteases, lipases, nucleases) die weefsel afbreken en als voedingsstoffen dienen, met name ijzer. Toxic shock syndrome toxin-1 is een superantigeen dat T-cellen niet-specifiek stimuleert, leidend tot shock en koorts. Dit helpt bij verspreiding maar kan ook immunosuppressief werken [23](#page=23) [24](#page=24). > **Voorbeeld:** Hepatitis A virus treedt binnen via de darm en wordt uitgescheiden via de gal (lever), wat een voorbeeld is van verspreiding waarbij de uitscheiding op een andere plaats plaatsvindt dan het initiële contact [27](#page=27). ### 5.2.4 Ontwijken van afweer Het ontwijken van de verdediging van de gastheer is noodzakelijk om lang genoeg te overleven en succesvolle transmissie te bewerkstelligen [15](#page=15) [29](#page=29). *Staphylococcus aureus* kan de afweer ontwijken middels Protein A (SpA), dat bindt aan het Fc-deel van IgG, vWF en C3, waardoor hun antibacteriële werking wordt geïnhibeerd. Het kan ook polyklonale B-celactivatie veroorzaken, wat de vorming van specifieke antistoffen tegen *S. aureus* belemmert [29](#page=29). Sommige cytotoxines van *S. aureus* zijn specifiek voor granulocyten (leucocidines, bv. Panton–Valentine leukocidin), wat leidt tot etter, bestaande uit dode granulocyten, en purulente infecties [30](#page=30). ### 5.2.5 Vrijkomen uit lichaam (exit) Het vrijkomen uit het lichaam is de exit-fase, waarbij de kiem in voldoende aantallen moet vrijkomen om nieuwe gastheren te vinden. Dit proces, ook wel transmissie genoemd, wordt beïnvloed door diverse factoren [15](#page=15) [31](#page=31). Factoren die transmissie bepalen zijn: * **Aantal kiemen vrijgesteld:** Niezen produceert veel meer kiemen dan hoesten. Spreken, met name bij consonanten zoals f, p, t, s, kan ook bijdragen aan de verspreiding. Kleinere druppeltjes kunnen de longen van een naburige host bereiken [31](#page=31). * **Stabiliteit van de kiemen buiten het lichaam:** Weerstand tegen uitdroging, hitte en chemicaliën is belangrijk. Gespecialiseerde structuren zoals sporen (*Clostridium tetani*), cysten (amoeben) en eieren verlenen stabiliteit aan uitdroging. Als kiemen gevoelig zijn voor uitdroging, vindt transmissie plaats in vochtige omstandigheden [32](#page=32). * **Aantal kiemen nodig voor infectie van de volgende host:** Dit varieert sterk; bijvoorbeeld, slechts 10 kiemen van *Shigella dysenteriae* zijn nodig bij ingestie, terwijl 10^4 kiemen van *Salmonella typhi* nodig zijn [31](#page=31). * **Stam van de kiem:** Verschillende stammen kunnen variërende transmissie-efficiëntie hebben [31](#page=31). Andere bevorderende factoren voor transmissie zijn expulsie mechanismen zoals hoesten, niezen en diarree. Diarree, hoewel een voordeel voor de host door snellere eliminatie, is een groot voordeel voor de kiem door massale verspreiding [32](#page=32). *Staphylococcus aureus* produceert enterotoxines (ook superantigenen) die braken en/of diarree uitlokken, waardoor de kiem de darm kan verlaten. Dit is ook de oorzaak van voedselvergiftiging wanneer toxines geproduceerd worden in opgewarmd voedsel [33](#page=33). > **Voorbeeld:** Niezen kan leiden tot de verspreiding van grote aantallen ziekteverwekkers via druppels, wat essentieel is voor de transmissie van respiratoire infecties [31](#page=31). ### 5.2.6 Schade aan gastheer, immuunrespons en inflammatie Schade aan de gastheer is niet strikt noodzakelijk voor een infectie, maar wel per definitie aanwezig bij pathogenen. De symptomen van een infectie zijn vaak het gevolg van de reactie van de gastheer, zoals inflammatie en koorts [15](#page=15) [34](#page=34). Schade kan direct zijn, bijvoorbeeld mechanisch veroorzaakt door wormen. Ook exotoxines kunnen directe schade veroorzaken door vitale functies te remmen. Deze toxines zijn vaak niet antigenisch variabel en wekken een goede immuniteit op, wat de basis vormt voor vaccins met toxoïd. Sommige toxines kunnen diarree veroorzaken, wat de exit en transmissie faciliteert [25](#page=25) [35](#page=35). Endotoxines, zoals lipopolysaccharide (LPS), kunnen bijna elk immuunmechanisme activeren, inclusief de stollingscascade, wat ze tot krachtige immuunstimuli maakt [26](#page=26). Bij een immuundaling kunnen patiënten minder symptomen vertonen, zelfs bij een infectie. Omgekeerd kan een verbetering van de immuniteit leiden tot het optreden van symptomen, zoals geelzucht bij een HIV-patiënt die HBV oploopt en vervolgens behandeld wordt (immuunreconstitutie syndroom) [34](#page=34). Infecties kunnen ook optreden zonder symptomen, wat screening noodzakelijk kan maken, vooral als de infectie tijdelijk is en behandelbaar, zoals bij HIV. Dit helpt ook om verspreiding af te remmen [34](#page=34). Pathogeniciteit verwijst naar het ziekmakend vermogen van een kiem, terwijl virulentie een kwantificatie is van dit vermogen, vaak vergeleken tussen verschillende isolaten van dezelfde kiem (bv. de letale dosis 50, LD50). De incubatietijd is de periode tussen infectie en symptomen, maar de gastheer kan al infectieus zijn (shedding) vóór de symptomen optreden [34](#page=34). > **Tip:** Het onderscheid tussen infectie en ziekte is belangrijk; niet elke infectie leidt tot duidelijke symptomen. De immuunrespons van de gastheer speelt een cruciale rol in het ontstaan van ziekte. > **Voorbeeld:** De mazelenvirus infectie begint systemisch en bereikt uiteindelijk de epitheelcellen van de luchtwegen en huid, wat resulteert in huiduitslag. Virussen produceren vaak geen toxines en veroorzaken pas symptomen bij de immuunrespons [28](#page=28). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Virulentie | Het ziekmakend vermogen van een specifiek micro-organisme-isolaat bij een standaard gastheer, bepaald door de eigenschappen van de kiem die het mogelijk maken om symptomen te veroorzaken en de gastheer nadelig te beïnvloeden. | | Vatbaarheid | De gevoeligheid van een gastheer voor kolonisatie door een micro-organisme, bepaald door de individuele eigenschappen van de gastheer, waaronder genetische variabiliteit, afweer en immunologie. | | Infectie | De aanwezigheid en vermenigvuldiging van een micro-organisme in of op een gastheer, wat niet noodzakelijk leidt tot ziekteverschijnselen. | | Ziekte | Een nadelige beïnvloeding van het functioneren van de gastheer door de interactie met een micro-organisme, gekenmerkt door specifieke symptomen. | | Kiem | Een algemene term voor een micro-organisme, zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet, dat een infectie kan veroorzaken. | | Gastheer | Een organisme dat een andere organisme (de kiem of parasiet) huisvest en ondersteunt, vaak ten koste van zichzelf. | | Pathogeen | Een micro-organisme dat in staat is om ziekte te veroorzaken bij een gastheer. | | Commensaal | Een micro-organisme dat op of in een gastheer leeft zonder deze significant te schaden, en soms zelfs voordeel kan bieden, zoals bacteriën in de darmflora. | | Immuunrespons | De reeks reacties van het immuunsysteem van de gastheer tegen een ziekteverwekker, gericht op het neutraliseren of elimineren van de infectie. | | Inflammatie | Een plaatselijke reactie van het lichaam op infectie of beschadiging, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn, gericht op het verwijderen van de schadelijke stimulus en het starten van het genezingsproces. | | Exotoxine | Een toxine dat door bacteriën wordt uitgescheiden in de omgeving en dat specifieke schadelijke effecten kan hebben op de gastheer, vaak door interactie met vitale celprocessen. | | Endotoxine | Een toxine dat deel uitmaakt van de celwand van gram-negatieve bacteriën (lipopolysaccharide, LPS) en dat bij vrijkomen krachtige immuunreacties en ontstekingen kan veroorzaken. | | Virulentiefactoren | Specifieke genen of moleculen die een micro-organisme helpen bij het veroorzaken van ziekte, zoals adhesie-eiwitten, toxines, enzymen die weefsel afbreken, of mechanismen om het immuunsysteem te ontwijken. | | Asymptomatisch | Een infectie of ziekte die geen waarneembare symptomen vertoont bij de gastheer. | | Attenuatie | Het proces waarbij de pathogene eigenschappen van een micro-organisme worden verminderd, vaak gebruikt bij de ontwikkeling van vaccins. | | Co-evolutie | Het proces waarbij twee of meer soorten elkaar wederzijds beïnvloeden in hun evolutionaire ontwikkeling, zoals de evolutie van kiemen en hun gastheren. | | Shedding | Het proces waarbij een geïnfecteerd individu micro-organismen uitscheidt, wat leidt tot mogelijke transmissie naar nieuwe gastheren. | | Latentie | Een periode waarin een infectie inactief is, maar wel aanwezig blijft in het lichaam, met potentieel om later opnieuw actief te worden en symptomen te veroorzaken. |