Module 2 pijn.docx

# Nociceptieve banen en de verwerking van pijnsignalen Dit onderwerp beschrijft hoe weefselschade wordt gedetecteerd en hoe dit leidt tot de subjectieve ervaring van pijn, inclusief de neurale paden en verwerkingsmechanismen. ## 1.1 Nociceptie en pijn: definitie en onderscheid * **Nociceptie**: Het detecteren van (dreigende) weefselschade. * **Pijn**: De subjectieve, bewuste ervaring die het brein creëert nadat nociceptieve signalen de hersenen hebben bereikt. Er worden geen pijnsignalen *door* banen geleid, maar *nociceptorische informatie*. ## 1.2 De neurale banen van nociceptie De verwerking van nociceptorische informatie verloopt via een cascade van drie ordes neuronen: * **Eerste orde neuron**: Komt binnen in de periferie en gaat door naar het ruggenmerg. * **Tweede orde neuron**: Vanuit het ruggenmerg naar de thalamus. * **Derde orde neuron**: Vanuit de thalamus naar andere hersengebieden voor verdere verwerking. Twee belangrijke banen voor pijnsignalen zijn: * **Neospinothalamische systeem**: Verzorgd door A$\delta$-vezels, geassocieerd met "snelle" pijn. * **Paleospinothalamische tract**: Verzorgd door C-vezels, geassocieerd met "langzame" of emotionele pijn. ## 1.3 De vijf stappen van pijnsignaalverwerking De verwerking van nociceptorische informatie omvat vijf kernstappen: 1. **Transductie**: De omzetting van de energie van een stimulus (bv. mechanisch, thermisch, chemisch) in elektrische signalen (actiepotentialen). Dit gebeurt bij gespecialiseerde receptoren. 2. **Conductie**: De voortgeleiding van de actiepotentiaal langs de zenuwvezel (axon) van het neuron. Dit signaal beweegt binnen één neuron richting het centrale zenuwstelsel. 3. **Transmissie**: De overdracht van het signaal van het ene neuron naar het andere. Dit vindt plaats op synaptische overgangen, met name in de achterhoorn van het ruggenmerg (van eerste naar tweede orde neuron) en in de thalamus (van tweede naar derde orde neuron). Hierbij wordt een elektrisch signaal omgezet in een chemische boodschap (neurotransmitter) en weer terug in een elektrisch signaal. 4. **Perceptie**: De interpretatie van de stimulus in de hersenen, resulterend in de bewuste ervaring van pijn. De stimulus verspreidt zich over verschillende hersengebieden. Het brein kan ook voorspellingen doen over potentieel gevaar. 5. **Modulatie**: Het versterken of verzwakken van het signaal op het niveau van de synaptische overgangen (met name tussen de medulla en het ruggenmerg, en op de niveaus van transmissie). Dit proces kan de intensiteit van de pijnsignalen beïnvloeden. ## 1.4 Transductie: receptoren en stimulatie Transductie vereist sensoren (receptoren) die gevoelig zijn voor specifieke energievormen. De gevoeligheid van een receptor wordt bepaald door de stimulus waarvoor deze het meest gevoelig is. ### 1.4.1 Neurontypen betrokken bij nociceptie * **Pseudounipolaire neuronen**: Deze eerste-orde neuronen zijn betrokken bij transmissie en conductie. Ze hebben een cellichaam met twee uitlopers die vertakken in een dendriet en een axon. De actiepotentiaal ontstaat aan het perifere zenuwuiteinde, niet bij het cellichaam. * **Multipolaire neuronen**: Dit zijn de tweede-orde neuronen (in het ruggenmerg) en derde-orde neuronen (in de thalamus). ### 1.4.2 Receptoren en hun activatie Receptoren kunnen geactiveerd worden door: * **Verandering in membraanpotentiaal**. * **Binding aan een ligand**: Liganden zijn moleculen die aan receptoren binden en zo ionkanalen openen of intracellulaire processen activeren. Voorbeelden van liganden: * Neurotransmitters (bv. glutamaat, GABA) * Hormonen (bv. insuline, cortisol) * Cytokines (bv. interleukines, TNF-$\alpha$) * Groeifactoren (bv. NGF) * Ionen (bv. H$^+$) * Farmaca en toxines * Endogene metabolieten (bv. ATP, adenosine) ### 1.4.3 Typen receptoren * **Ionotrope receptoren**: Deze laten ionen direct door de membraan transporteren. Ze kunnen verder worden onderverdeeld in: * **Voltage-gated receptoren**: Openen als reactie op veranderingen in de membraanpotentiaal, wat leidt tot influx/efflux van ionen (Ca$^{2+}$, Na$^+$, K$^+$, Cl$^-$). * **Polymodale receptoren**: Kunnen reageren op diverse stimuli, waaronder liganden, chemische veranderingen, temperatuur en mechanische prikkels. TRP-kanalen zijn hier een voorbeeld van. * **Mechano-gereguleerde receptoren**: Openen als reactie op mechanische druk of rek. ASIC-receptoren en bepaalde TRP-receptoren kunnen ook op mechanische stimuli reageren. * **Metabotrope receptoren**: Deze laten geen ionen door, maar activeren via G-proteïnen intracellulaire signaalroutes die cellulaire responsen produceren. Dit proces is trager dan directe ionkanalen, maar kan langduriger en complexer zijn. Enzym-gekoppelde receptoren vallen hieronder. ### 1.4.4 Axon reflex Een axon reflex is een lokale, omgekeerde geleiding van de actiepotentiaal langs de vertakkingen van een enkel sensorisch neuron, zonder tussenkomst van het centrale zenuwstelsel. Dit leidt tot de afgifte van neuropeptiden bij de perifere uiteinden, wat bijdraagt aan neurogene ontsteking en weefselherstel. ### 1.4.5 Vrijkomende stoffen bij weefselschade Bij dreigende weefselschade worden diverse stoffen vrijgegeven die nociceptoren activeren: * Ionenstromen via mechanosensitieve kanalen. * Thermo- of chemosensitieve ionkanalen (bv. TRP-kanalen). * ATP. * Protonen (H$^+$), die zure-gevoelige ionkanalen activeren. ## 1.5 Elektrische activiteit in neuronen ### 1.5.1 Rustmembraanpotentiaal De rustmembraanpotentiaal is de elektrische potentiaalverschil over de membraan van een neuron in rust. Deze varieert, maar ligt typisch tussen -60 mV en -90 mV, met ongeveer -70 mV als gangbare waarde. De belangrijkste ionen die hierbij betrokken zijn, zijn Na$^+$, K$^+$, Cl$^-$ en Ca$^{2+}$. De hogere concentratie K$^+$ binnen de cel en de ionenlekken dragen bij aan deze potentiaal. De natrium-kaliumpomp (3 Na$^+$ naar buiten, 2 K$^+$ naar binnen) handhaaft deze gradiënten en herstelt de rustpotentiaal na een actiepotentiaal. ### 1.5.2 Actiepotentiaal Een actiepotentiaal is een snelle, tijdelijke verandering in de membraanpotentiaal van een prikkelbare cel. * **Ontstaan**: Wanneer de membraanpotentiaal de drempelwaarde van ongeveer -55 mV bereikt (door depolarisatie, ook wel hypopolarisatie genoemd, vaak door EPSP's), openen voltage-gated natriumkanalen. * **Depolarisatie**: Influx van Na$^+$ ionen zorgt voor een snelle stijging van de potentiaal richting positieve waarden (piek). * **Repolarisatie**: Bij de piek sluiten de natriumkanalen en openen de voltage-gated kaliumkanalen. Efflux van K$^+$ ionen zorgt voor de daling van de potentiaal. * **Hyperpolarisatie**: Kaliumkanalen sluiten traag, waardoor de membraanpotentiaal tijdelijk onder de rustmembraanpotentiaal zakt. * **Herstel**: De natrium-kaliumpomp herstelt de ionenbalans en de rustmembraanpotentiaal. ### 1.5.3 Hypo- en hyperpolarisatie * **Hypopolarisatie (depolarisatie)**: De membraanpotentiaal wordt minder negatief, waardoor deze dichter bij de drempelwaarde komt. Dit maakt de zenuw gevoeliger (excitatoir post-synaptisch potentiaal - EPSP). * **Hyperpolarisatie**: De membraanpotentiaal wordt negatiever, verder van de drempelwaarde. Dit maakt de zenuw minder prikkelbaar (inhibitoir post-synaptisch potentiaal - IPSP). ## 1.6 Perifere sensitisatie Perifere sensitisatie is een verhoogde gevoeligheid van nociceptieve neuronen voor hun normale input, of het activeren van responsen op input die normaal gesproken onder de drempelwaarde ligt. Dit treedt op bij een neurogene ontstekingsreactie en leidt tot: * **Primaire hyperalgesie**: Gebieden rond de weefselschade worden extreem gevoelig, waardoor prikkels die normaal gesproken pijnlijk zijn, nu nog heviger pijnlijk aanvoelen. * **Allodynie**: Stimuli die normaal gesproken geen pijn veroorzaken (bv. lichte aanraking), worden nu als pijnlijk ervaren. Second messenger systemen spelen hierbij een rol door langdurige cellulaire responsen te genereren. ## 1.7 Conductie Conductie is de voortgeleiding van het elektrische signaal (actiepotentiaal) *binnen één* zenuwcel, langs het axon, van het ontstaanpunt (bv. in de huid) naar het uiteinde van de zenuwuitloper, richting het ruggenmerg. ## 1.8 Transmissie en centrale sensitisatie Transmissie vindt plaats op de synapsen, waar de communicatie tussen neuronen plaatsvindt. Dit gebeurt tweemaal in de pijnbestrijding: in de achterhoorn van het ruggenmerg (laminae 1, 2 en 5 van Rexed) en in de thalamus. * **Achterhoorn**: Een netwerk van inhiberende en faciliterende interneuronen verwerkt de binnenkomende signalen van eerste-orde neuronen. **Centrale sensitisatie**: Dit is een adaptief neurofysiologisch proces waarbij de prikkelbaarheid van neuronen in het centrale zenuwstelsel toeneemt. Het leidt tot lokale hyperalgesie en allodynie, en functioneert als een beschermingsmechanisme om weefselherstel te bevorderen. Het is een reversibel proces. > **Tip:** Het is cruciaal om het verschil te onthouden tussen nociceptie (detectie van schade) en pijn (subjectieve ervaring). De banen geleiden nociceptorische informatie, niet direct "pijn". > **Tip:** Focus op de locaties van transmissie (achterhoorn en thalamus) en de typen receptoren die betrokken zijn bij transductie. > **Tip:** Begrijp de rol van ionenkanalen (voltage-gated, mechano-gereguleerd, polymodaal) en G-proteïne gekoppelde receptoren. > **Tip:** Wees bekend met de fasen van een actiepotentiaal en de ionen die hierbij een rol spelen. > **Tip:** Het verschil tussen primaire hyperalgesie (pijn wordt erger) en allodynie (niet-pijnlijke prikkel wordt pijnlijk) is belangrijk voor perifere sensitisatie. --- # Mechanismen van celcommunicatie en signaaltransductie Dit deel behandelt de mechanismen van celcommunicatie en signaaltransductie, met name hoe zenuwcellen met elkaar communiceren via actiepotentialen en de verschillende receptortypen die hierbij betrokken zijn, evenals de ionenstromen en pompen die de rustmembraanpotentiaal handhaven. ## 2 Mechanisme van celcommunicatie en signaaltransductie Nociceptie is het detecteren van (dreigende) weefselschade, terwijl pijn de subjectieve, bewuste ervaring is die het brein creëert nadat nociceptieve signalen de hersenen hebben bereikt. Informatie over nociceptie reist via specifieke neuronale banen: * **Eerste-orde neuronen:** Van de periferie naar het ruggenmerg. * **Tweede-orde neuronen:** Van het ruggenmerg naar de thalamus. * **Derde-orde neuronen:** Van de thalamus naar andere hersengebieden. De processen die betrokken zijn bij de signaaloverdracht zijn: * **Transductie:** Omzetting van de energie van een stimulus (licht, geluid, druk, temperatuur, chemisch) in actiepotentialen. * **Conductie:** Voortgeleiding van de actiepotentiaal langs een neuron. * **Transmissie:** Overdracht van het signaal van het ene neuron op het andere, wat tweemaal plaatsvindt op de overgang van het eerste naar het tweede orde neuron (achterhoorn) en van het tweede naar het derde orde neuron (thalamus). * **Perceptie:** Verspreiding van de stimulus door het brein, interpretatie ervan en vertaling naar pijn. * **Modulatie:** Versterking of verzwakking van het elektrische signaal op het niveau van synaptische overgangen, tussen de medulla en het ruggenmerg. De communicatie tussen zenuwcellen vindt plaats via actiepotentialen. Twee belangrijke banen voor pijn zijn het neospinothalamische systeem (snelle pijn, via A-delta vezels) en het palaeospinothalamische systeem (langzame, emotionele pijn, via C-vezels). ### 2.1 Transductie Transductie is de omzetting van een energetische stimulus in een elektrische impuls. Dit vereist sensoren die gevoelig zijn voor specifieke energievormen. #### 2.1.1 Neuronen betrokken bij transmissie en conductie * **Pseudounipolaire neuronen:** Betrokken bij transmissie en conductie van het eerste-orde neuron. Deze neuronen hebben een cellichaam met twee uitlopers die zich splitsen in een dendriet en een axon. De actiepotentiaal ontstaat niet ter hoogte van het cellichaam, maar aan het perifere zenuwuiteinde. * **Multipolaire neuronen:** Betrokken bij het tweede-orde neuron, voor de overdracht van het signaal van het eerste naar het tweede neuron, en van het tweede neuron naar de thalamus. #### 2.1.2 Receptoren en ligands Receptoren kunnen worden geactiveerd door veranderingen in de membraanpotentiaal of door binding aan een ligand. Ligands zijn moleculen die binden aan receptoren en zo cellulaire processen activeren, zoals: * Neurotransmitters (bv. GABA, glutamaat, acetylcholine) * Hormonen (bv. insuline, cortisol) * Cytokines (bv. interleukines, TNF-a) * Groeifactoren (bv. NGF) * Ionen (bv. H+) * Farmaca (drugs, toxines) * Endogene metabolieten (bv. ATP, adenosine) #### 2.1.3 Typen receptoren Er zijn drie hoofdtypen receptoren die betrokken zijn bij signaaltransductie: * **Ionotrope receptoren:** Deze receptoren bevatten een ionkanaal dat direct opent na binding van een ligand of een verandering in membraanpotentiaal, waardoor ionen de cel in of uit kunnen stromen. * **Voltage-gated receptoren:** Openen als reactie op veranderingen in membraanpotentiaal, leidend tot influx/efflux van ionen zoals Ca$^{2+}$, Na$^+$, K$^+$ en Cl$^-$ * **Polymodale receptoren:** Reageren op diverse stimuli zoals ligands, chemische veranderingen, temperatuur en mechanische stimuli. * **Mechano-gereguleerde receptoren:** Openen als reactie op mechanische druk of rek (bv. ASIC-receptoren en bepaalde TRP-receptoren). * **Metabotrope receptoren:** Deze receptoren zijn gekoppeld aan G-proteïnen. Binding van een ligand activeert een intracellulaire signaalroute via G-proteïnen, wat leidt tot cellulaire responsen door het veranderen van het celmetabolisme. Ze laten zelf geen ionen door. * **Enzym-gekoppelde receptoren:** Laten geen ionen door, maar activeren intracellulaire processen via enzymatische activiteit na ligandbinding. #### 2.1.4 Axon reflex Een axon reflex is een lokale, omgekeerde geleiding van de actiepotentiaal langs vertakkingen van een enkel sensorisch neuron, zonder tussenkomst van het centrale zenuwstelsel. Dit leidt tot de afgifte van neuropeptiden aan de perifere uiteinden en draagt bij aan neurogene ontsteking en weefselherstel. #### 2.1.5 Vrijkomende stoffen bij dreigende weefselschade Bij dreigende weefselschade worden onder andere de volgende stoffen vrijgegeven die nociceptoren activeren: * Ionen via mechanosensitieve kanalen. * Ionen via thermo- of chemosensitieve ionkanalen (bv. TRP-kanalen). * ATP. * Protonen (H$^+$) die zuurgevoelige ionkanalen activeren. ### 2.2 Rustmembraanpotentiaal en actiepotentiaal De rustmembraanpotentiaal is de elektrische potentiaalverschil over de celmembraan wanneer de cel in rust is. Deze potentiaal varieert, maar ligt typisch tussen $-60$ mV en $-90$ mV. De belangrijkste ionen die hierbij betrokken zijn, zijn Na$^+$, K$^+$, Cl$^-$ en Ca$^{2+}$. * **Rustpotentiaal:** Het lekken van K$^+$-ionen draagt bij aan de rustmembraanpotentiaal. Het elektrostatische gradiënt zorgt ervoor dat K$^+$-ionen terug de cel in worden getrokken om het ladingsverschil te handhaven. * **Natrium/kalium pomp:** Deze pomp transporteert actief 3 Na$^+$-ionen de cel uit voor elke 2 K$^+$-ionen die de cel in worden gepompt. Dit draagt bij aan de ionenverdeling en het herstel van de rustmembraanpotentiaal na een actiepotentiaal. De stabiele rustmembraanpotentiaal is ongeveer $-70$ mV. #### 2.2.1 Grafiek van de actiepotentiaal 1. **Rustmembraanpotentiaal (ongeveer $-70$ mV).** 2. **Depolarisatie:** Bij $-55$ mV openen spanningsafhankelijke natriumkanalen, wat leidt tot een snelle influx van Na$^+$-ionen. 3. **Repolarisatie:** Bij de piek van de actiepotentiaal sluiten de natriumkanalen en openen kaliumkanalen, waardoor K$^+$-ionen de cel uit stromen. 4. **Hyperpolarisatie:** De kaliumkanalen sluiten langzaam, waardoor de membraanpotentiaal tijdelijk negatiever wordt dan de rustmembraanpotentiaal. 5. **Herstel:** De natrium/kaliumpomp herstelt de ionenconcentraties en de stabiele rustmembraanpotentiaal wordt gehandhaafd. Een actiepotentiaal ontstaat wanneer de membraanpotentiaal de drempelwaarde van $-55$ mV bereikt en spanningsafhankelijke kanalen openen. #### 2.2.2 Hypo- en hyperpolarisatie * **Hypopolarisatie (depolarisatie):** De membraanpotentiaal wordt minder negatief, dichter bij de drempelwaarde (bv. door Excitatory Postsynaptic Potentials - EPSPs). Dit maakt de zenuw gevoeliger. * **Hyperpolarisatie:** De membraanpotentiaal wordt negatiever, verder weg van de drempelwaarde (bv. door Inhibitory Postsynaptic Potentials - IPSPs). Dit maakt de zenuw ongevoeliger en minder prikkelbaar. ### 2.3 Perifere sensitisatie Perifere sensitisatie is een verhoogde gevoeligheid van nociceptieve neuronen voor hun normale input, of de activering van een respons op input die normaal gesproken onder de drempelwaarde ligt. Dit treedt op bij een neurogene ontstekingsreactie en resulteert in: * **Primaire hyperalgesie:** Een prikkel die pijn veroorzaakt, doet nu nog meer pijn. * **Allodynie:** Een prikkel die voorheen geen pijn veroorzaakte, doet nu wel pijn. #### 2.3.1 Second messenger systems Second messenger-systemen zijn mechanismen waarmee cellen reageren op signalen van buitenaf zonder dat het signaalmolecuul zelf de cel binnengaat. Een chemisch signaal bindt aan een celoppervlakreceptor, wat een intracellulaire respons in gang zet, zoals de activering van een eiwit. Deze systemen zijn trager dan directe ionkanalen, maar hebben langdurigere en complexere effecten binnen de cel. ### 2.4 Conductie en Transmissie * **Conductie:** De geleiding van het elektrische signaal binnen een enkele zenuwcel, van de oorsprong (bv. in de huid) langs de axon naar het zenuwuiteinde, richting het ruggenmerg. * **Transmissie:** De cel-tot-cel communicatie die plaatsvindt bij synapsen. Dit omvat de omzetting van een elektrisch signaal (actiepotentiaal) in een chemische boodschap (neurotransmitter) in de presynaptische terminal, en de daaropvolgende omzetting van de chemische boodschap terug in een elektrisch signaal in de postsynaptische membraan. Dit is ook het niveau waarop inhibitie of facilitatie van prikkeloverdracht kan plaatsvinden. De belangrijkste transmissiepunten zijn de achterhoorn van het ruggenmerg (laminae 1, 2 en 5 van Rexed) en de thalamus. ### 2.5 Centrale sensitisatie Centrale sensitisatie, geassocieerd met neurogene ontsteking, is een normaal, adaptief neurofysiologisch proces dat leidt tot lokale hyperalgesie en allodynie. Het biedt extra bescherming om weefselherstel te bevorderen en is reversibel. --- # Gevoeligheid van nociceptieve neuronen en centrale aanpassing Het onderwerp "Gevoeligheid van nociceptieve neuronen en centrale aanpassing" onderzoekt hoe de gevoeligheid van pijnreceptoren kan toenemen, wat leidt tot verhoogde pijnperceptie. ## 3. Gevoeligheid van nociceptieve neuronen en centrale aanpassing Nociceptie is het detecteren van (dreigende) weefselschade, terwijl pijn de subjectieve, bewuste ervaring is die het brein creëert op basis van deze nociceptieve signalen. Deze signalen worden doorgegeven via opeenvolgende neuronen: eerst ordineuronen (periferie naar ruggenmerg), tweede ordineuronen (ruggenmerg naar thalamus) en derde ordineuronen (thalamus naar andere hersengebieden). ### 3.1 Basisprocessen van nociceptie * **Transductie:** Omzetting van een stimulusenergie (bv. mechanisch, thermisch, chemisch) naar elektrische impuls (actiepotentiaal) aan het perifere zenuwuiteinde. Hiervoor zijn gespecialiseerde receptoren nodig die gevoelig zijn voor specifieke stimuli. * **Conductie:** Voortgeleiding van de actiepotentiaal langs de axon van een zenuwcel, van het punt van ontstaan naar het uiteinde. * **Transmissie:** Overdracht van het signaal tussen neuronen, voornamelijk plaatsvindend in de achterhoorn van het ruggenmerg (synaps tussen eerste en tweede orde neuron) en in de thalamus (synaps tussen tweede en derde orde neuron). Hierbij wordt een elektrisch signaal omgezet in een chemische boodschap (neurotransmitter) en weer terug naar een elektrisch signaal. * **Perceptie:** De interpretatie van de nociceptieve informatie in de hersenen, wat resulteert in de bewuste ervaring van pijn. Het brein kan deze informatie voorspellen en interpreteren, wat invloed heeft op de waargenomen intensiteit. * **Modulatie:** Versterking of verzwakking van het pijnsignaal op het niveau van de synapsen, tussen de medulla en het ruggenmerg, en tussen het ruggenmerg en de thalamus. #### 3.1.1 Neuronen en receptoren * **Pseudounipolaire neuronen:** Eerste orde neuronen betrokken bij transmissie en conductie. Het cellichaam ligt buiten de zenuwbaan en de actiepotentiaal ontstaat aan het perifere zenuwuiteinde. * **Multipolaire neuronen:** Tweede orde neuronen die de overdracht verzorgen van het eerste naar het tweede orde neuron en van het tweede naar het derde orde neuron. #### 3.1.2 Transductie mechanismen Receptoren kunnen worden geactiveerd door veranderingen in membraanpotentiaal of door binding aan liganden. Liganden kunnen neurotransmitters, hormonen, cytokines, groeifactoren, ionen of farmacologische stoffen zijn. * **Ionotrope receptoren:** Openen direct voor ionenpassage na stimulus. * *Voltage-gated receptoren:* Reageren op veranderingen in membraanspanning (bv. Na$^{+}$, Ca$^{2+}$ kanalen). * *Polymodale receptoren:* Reageren op diverse stimuli zoals chemicaliën, temperatuur of mechanische prikkels (bv. TRP-kanalen). * *Mechano-gereguleerde receptoren:* Reageren op mechanische druk of rek (bv. ASIC-receptoren, bepaalde TRP-receptoren). * **Metabotrope receptoren:** Veranderen het celmetabolisme via signaalroutes (bv. G-proteïne gekoppelde receptoren) na ligandbinding, zonder directe ionenpassage. * **Enzym-gekoppelde receptoren:** Activeren intracellulaire processen via enzymatische activiteit na ligandbinding. #### 3.1.3 Rust- en actiepotentiaal * **Rustmembraanpotentiaal:** De stabiele, negatieve lading van een neuron in rust (ongeveer -60mV tot -90mV), voornamelijk bepaald door de verdeling van Na$^{+}$, K$^{+}$, Cl$^{-}$ en Ca$^{2+}$ ionen. De Na$^{+}$-K$^{+}$ pomp handhaaft deze potentiaal door 3 Na$^{+}$ ionen naar buiten te pompen en 2 K$^{+}$ ionen naar binnen. * **Actiepotentiaal:** Een snelle, tijdelijke verandering in de membraanpotentiaal die zich voortplant langs het axon. Ontstaat wanneer de membraanpotentiaal een drempelwaarde bereikt (ongeveer -55mV), leidend tot opening van spanningsafhankelijke Na$^{+}$ kanalen en een snelle instroom van Na$^{+}$. Hierna sluiten de Na$^{+}$ kanalen en openen K$^{+}$ kanalen, wat leidt tot een uitstroom van K$^{+}$ en repolarisatie, vaak resulterend in een kortdurende hyperpolarisatie. #### 3.1.4 Hypo- en hyperpolarisatie * **Hypopolarisatie:** De membraanpotentiaal wordt minder negatief, dichter bij de drempelwaarde (-55mV). Dit verhoogt de prikkelbaarheid van het neuron (EPSP - Excitatory Postsynaptic Potential). * **Hyperpolarisatie:** De membraanpotentiaal wordt negatiever, verder weg van de drempelwaarde. Dit verlaagt de prikkelbaarheid van het neuron (IPSP - Inhibitory Postsynaptic Potential). ### 3.2 Perifere sensitisatie Perifere sensitisatie is een toegenomen gevoeligheid van nociceptieve neuronen voor hun normale input, of het activeren van een respons op stimuli die normaal gesproken onder de drempelwaarde liggen. Dit treedt op bij een neurogene ontstekingsreactie en manifesteert zich als: * **Primaire hyperalgesie:** Stimuli die normaal gesproken pijn veroorzaken, veroorzaken nu nog meer pijn. * **Allodynie:** Stimuli die normaal gesproken geen pijn veroorzaken, veroorzaken nu pijn. #### 3.2.1 Second messenger systemen Second messenger systemen zijn intracellulaire signaalroutes die worden geactiveerd door signalen aan de buitenkant van de cel, zoals hormonen of neurotransmitters. Hoewel trager dan directe ionkanalen, houden ze langer aan en maken ze complexere cellulaire effecten mogelijk. Deze systemen spelen een rol bij perifere sensitisatie. ### 3.3 Centrale sensitisatie Centrale sensitisatie is een adaptief neurofysiologisch proces dat leidt tot lokale hyperalgesie en allodynie. Het is een mechanisme dat bedoeld is om extra bescherming te bieden voor weefselherstel en is reversibel. Dit proces treedt op in het centrale zenuwstelsel, met name in de achterhoorn van het ruggenmerg, waar de synaptische overdracht tussen nociceptieve neuronen wordt beïnvloed. > **Tip:** Begrijp het verschil tussen perifere sensitisatie (verhoogde gevoeligheid in de periferie) en centrale sensitisatie (verhoogde gevoeligheid in het ruggenmerg en hogere centra). Beide dragen bij aan abnormale pijnperceptie. > **Example:** Na een brandwond op de huid kan de beschadigde huid extreem pijnlijk zijn bij aanraking (primaire hyperalgesie). Bovendien kan zelfs lichte wrijving, die voorheen geen pijn deed, nu pijn veroorzaken in het gebied rond de brandwond (allodynie). Dit zijn manifestaties van perifere sensitisatie. Als deze gevoeligheid zich uitbreidt naar omliggende, niet-beschadigde gebieden, kan dit wijzen op centrale sensitisatie. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Nociceptie | Het proces waarbij receptoren (nociceptoren) in het lichaam signalen detecteren die duiden op dreigende of daadwerkelijke weefselschade. Deze signalen worden vervolgens via zenuwbanen naar het centrale zenuwstelsel geleid. | | Pijn | De subjectieve, bewuste ervaring die het brein creëert als reactie op de signalen van nociceptie. Het is een complexe perceptie die beïnvloed wordt door zowel fysieke als psychologische factoren. | | Neuronen van de eerste orde | Zenuwcellen die signalen vanaf de periferie, bijvoorbeeld vanuit de huid of organen, naar het ruggenmerg geleiden. Ze vangen de initiële prikkel op en zetten deze om in een elektrisch signaal. | | Neuronen van de tweede orde | Zenuwcellen die zich in het ruggenmerg bevinden en de signalen van de neuronen van de eerste orde ontvangen. Deze signalen worden vervolgens doorgestuurd naar de thalamus in de hersenen. | | Neuronen van de derde orde | Zenuwcellen die zich in de thalamus bevinden en de pijnsignalen verder doorgeven aan diverse andere hersengebieden voor verdere verwerking en interpretatie. | | Transductie | Het proces waarbij de energie van een specifieke stimulus, zoals druk, temperatuur of een chemische stof, wordt omgezet in een elektrisch signaal, namelijk een actiepotentiaal, dat door het zenuwstelsel kan worden verwerkt. | | Conductie | De voortgeleiding van het elektrische signaal, de actiepotentiaal, langs de axon van een zenuwcel van het ene punt naar het andere, bijvoorbeeld van de periferie naar het ruggenmerg. | | Transmissie | Het proces van signaaloverdracht tussen twee zenuwcellen, specifiek bij de synapsen. Dit vindt plaats op de achterhoorn (van eerste naar tweede orde neuron) en in de thalamus (van tweede naar derde orde neuron). | | Perceptie | De uiteindelijke bewustwording en interpretatie van een stimulus als pijn in de hersenen. Het is de subjectieve ervaring die ontstaat na de verwerking van de nociceptorische informatie in diverse hersengebieden. | | Modulatie | Het proces waarbij de intensiteit van het pijnsignaal kan worden versterkt of verzwakt. Dit gebeurt op het niveau van de synapsen, waar onderdrukkende of stimulerende signalen de overdracht van de pijnprikkel kunnen beïnvloeden. | | Actiepotentiaal | Een snelle, tijdelijke verandering in het elektrische potentiaal over het membraan van een prikkelbare cel, zoals een neuron. Dit is de basis van zenuwsignaaloverdracht. | | Rustmembraanpotentiaal | Het stabiele elektrische potentiaalverschil over het celmembraan van een neuron wanneer het niet wordt geactiveerd. Dit wordt gehandhaafd door de ongelijke verdeling van ionen aan weerszijden van het membraan. | | Depolarisatie | Een proces waarbij de membraanpotentiaal van een cel minder negatief wordt, wat de prikkelbaarheid verhoogt. Bij neuronen leidt dit tot het naderen van de drempelwaarde voor het genereren van een actiepotentiaal. | | Repolarisatie | Het proces waarbij de membraanpotentiaal na depolarisatie terugkeert naar de rustmembraanpotentiaal. Dit gebeurt doordat kaliumionen de cel verlaten. | | Hyperpolarisatie | Een proces waarbij de membraanpotentiaal van een cel negatiever wordt dan de rustmembraanpotentiaal, wat de prikkelbaarheid verlaagt en het moeilijker maakt een actiepotentiaal te genereren. | | Ligand | Een molecuul dat zich bindt aan een specifieke receptor op een celmembraan, wat leidt tot een cellulaire respons. Voorbeelden zijn neurotransmitters, hormonen en cytokinen. | | Ionotrope receptoren | Receptoren die, na binding van een ligand, direct een ionenkanaal openen of sluiten. Dit leidt tot snelle veranderingen in de membraanpotentiaal van de cel. | | Metabotrope receptoren | Receptoren die na ligandbinding een reeks intracellulaire signaalcascades activeren, vaak via G-eiwitten. Ze veroorzaken langzamere, maar meer langdurige cellulaire reacties. | | Neurogene ontsteking | Een ontstekingsreactie die wordt geïnitieerd door de activatie van sensorische neuronen, waarbij neuropeptiden vrijkomen die vaatverwijding en ontstekingsmediatoren aantrekken. | | Perifere sensitisatie | Een verhoogde gevoeligheid van de nociceptieve neuronen in de periferie voor hun normale input, wat leidt tot een versterkte pijnprikkelrespons. | | Hyperalgesie | Een verhoogde gevoeligheid voor pijn, waarbij een stimulus die normaal gesproken als licht pijnlijk wordt ervaren, nu als veel intenser wordt gevoeld. | | Allodynie | Het waarnemen van pijn als reactie op een stimulus die normaal gesproken niet pijnlijk is, zoals lichte aanraking of kou. | | Centrale sensitisatie | Een verhoogde prikkelbaarheid en activiteit van neuronen in het centrale zenuwstelsel (ruggenmerg en hersenen) die betrokken zijn bij de pijnverwerking. Dit kan leiden tot chronische pijn. |