6) Immunoglobulinen en humorale immuniteit.pdf

# Structuur en indeling van immunoglobulinen Hier is een gedetailleerde samenvatting over de structuur en indeling van immunoglobulinen, bedoeld als een examenvoorbereidend studiemateriaal. ## 1. Structuur en indeling van immunoglobulinen Immunoglobulinen, ook wel antistoffen genoemd, zijn glycoproteïnen die een centrale rol spelen in de humorale immuniteit en opgebouwd zijn uit polypeptiden en koolhydraten [1](#page=1). ### 1.1 Basisstructuur van immunoglobulinen Immunoglobulinen zijn complexe moleculen met een karakteristieke 'Y'-vormige structuur. #### 1.1.1 Moleculaire componenten * **Polypeptiden:** Ongeveer 80-90% van de immunoglobulinen bestaat uit polypeptiden. Deze polypeptiden zijn georganiseerd in zware (heavy, H) en lichte (light, L) ketens [1](#page=1). * **Koolhydraten:** De overige 10-20% bestaat uit koolhydraatgroepen (glycoproteïnen). Deze glycosylering is belangrijk voor de stabiliteit en functie van het molecuul [1](#page=1). #### 1.1.2 Digestie en structuurelementen Enzymatische digestie van immunoglobulinen heeft geleid tot het identificeren van functionele domeinen: * **Papaïne:** Breekt de immunoglobuline af tot twee antigeen-bindende fragmenten (Fab) en één kristalliseerbaar fragment (Fc) [1](#page=1). * **Pepsine:** Breekt de immunoglobuline af tot een F(ab')₂-fragment (twee Fab-fragmenten aan elkaar) en degradeert het Fc-deel verder [1](#page=1). Deze fragmenten corresponderen met specifieke delen van het immunoglobuline: * **Variabel deel (V):** Bevat de antigeen-bindende regio's. * **Hinge regio:** Een flexibel gebied dat de Fab-armen verbindt met het Fc-deel. * **Constant deel (C):** Bevat de functionele regio's die interactie hebben met andere immuuncomponenten. #### 1.1.3 De Ig-superfamilie Immunoglobulinen behoren tot de grotere Ig-superfamilie, een groep eiwitten met een vergelijkbaarIg-domein in hun structuur. Deze familie omvat diverse moleculen die cruciaal zijn voor celherkenning en -interactie, zoals T-celreceptoren, MHC-moleculen, co-receptoren (bv. CD4, CD8) en adhesiemoleculen [1](#page=1). ### 1.2 Indeling van immunoglobulinen Immunoglobulinen kunnen op verschillende gronden worden ingedeeld: structureel en functioneel [1](#page=1). #### 1.2.1 Structurele indeling Deze indeling is gebaseerd op verschillen in de structuur van de zware keten en de vorm van het molecuul. ##### 1.2.1.1 Klassen en subklassen (isotypen) Er zijn vijf hoofdklassen (isotypen) van immunoglobulinen, gedefinieerd door verschillen in hun Fc-deel van de zware keten (H-keten) (#page=1, 2) [1](#page=1) [2](#page=2): * **IgG:** Gedefinieerd door de gamma (𝛾) H-keten. Bestaat uit vier subklassen: IgG1, IgG2, IgG3, en IgG4 [2](#page=2). * **IgA:** Gedefinieerd door de alfa (𝛼) H-keten. Bestaat uit twee subklassen: IgA1 en IgA2 [2](#page=2). * **IgM:** Gedefinieerd door de mu (𝜇) H-keten [2](#page=2). * **IgD:** Gedefinieerd door de delta (𝛿) H-keten [2](#page=2). * **IgE:** Gedefinieerd door de epsilon (𝜀) H-keten [2](#page=2). ##### 1.2.1.2 Monomere en polymere vormen Immunoglobulinen kunnen voorkomen als monomeren (enkele eenheden) of als polymeren (meerdere eenheden aan elkaar gekoppeld): * **Monomeren:** * IgG, IgE, IgD [2](#page=2). * Membraangebonden IgM (mIgM) is monomeer en heeft twee antigen-bindingsplaatsen [2](#page=2). * IgA1 kan ook monomeer voorkomen, voornamelijk in serum [2](#page=2). * **Dimeren:** * Secretoir IgA (sIgA) is een dimeer en heeft vier antigen-bindingsplaatsen. Dit polymeer wordt gevormd met behulp van een J-keten (junctie keten) en een secretorische component die het beschermt tegen proteolytische degradatie [2](#page=2). * **Pentameren:** * IgM komt in serum voornamelijk voor als een pentameer, bestaande uit vijf IgM-eenheden, waardoor het tien antigen-bindingsplaatsen heeft. Ook dit polymeer vereist een J-keten voor assemblage [2](#page=2). ##### 1.2.1.3 J-keten en secretorische component De J-keten (junctie keten) is essentieel voor de polymerisatie van IgM en IgA. De secretorische component is een specifiek eiwit dat voornamelijk geassocieerd is met IgA en bescherming biedt tegen afbraak in secretoire vloeistoffen [2](#page=2). ##### 1.2.1.4 Solubiele vs. membraangebonden vormen Immunoglobulinen kunnen circuleren in de oplossing (solubiel) of gebonden zijn aan celmembranen. De membraangebonden vorm (mIg) van B-cellen wordt geproduceerd via alternatieve mRNA-splitsing en is cruciaal voor B-celactivatie (#page=2, 3) [2](#page=2) [3](#page=3). #### 1.2.2 Functionele indeling De functionele eigenschappen van immunoglobulinen worden grotendeels bepaald door het Fc-deel (#page=2, 3). Dit leidt tot verschillende functies zoals neutralisatie, complementactivatie, opsonisatie, en transfer door de placenta [2](#page=2) [3](#page=3). ### 1.3 Anatomische en functionele delen van immunoglobulinen De structuur van een immunoglobuline kan worden onderverdeeld in Fab- en Fc-fragmenten, elk met specifieke functies. #### 1.3.1 Fab-fragment (Fractie antigeen bindend) Het Fab-fragment is verantwoordelijk voor de specificiteit van de antigeenbinding [3](#page=3). * **Antigeenbinding (Paratoop):** Het Fab-deel bevat de paratoop, die specifiek bindt aan een epitoop op het antigeen. Dit proces vereist geen antigeenpresentatie door andere cellen, in tegenstelling tot T-celreceptoren [3](#page=3) [4](#page=4). * **Variabiliteit:** De specificiteit wordt bepaald door de sterk variabele aminozuursequenties in het variabele deel (V) van zowel de zware als de lichte keten [3](#page=3). * **Hypervariabele regio's (CDR's):** Binnen het variabele deel bevinden zich drie hypervariabele regio's, genaamd Complementarity Determining Regions (CDR's) [3](#page=3). * **Zware keten (H):** CDR1 en CDR2 komen uit het V-genoomdeel, terwijl CDR3 wordt gevormd door de recombinatie van V, D (diversity) en J (joining) segmenten [3](#page=3). * **Lichte keten (L):** CDR1, CDR2 en CDR3 worden gevormd door de recombinatie van V en J segmenten [3](#page=3). * **Framework regio's (FR's):** Tussen de CDR's bevinden zich relatief constante framework regio's [3](#page=3). * **Mechanismen voor diversiteit:** De enorme diversiteit aan antigen-specificiteiten, die miljarden kan overschrijden met een beperkt aantal genen (ongeveer 25.000), wordt verkregen door gensegmentherschikking (V(D)J-recombinatie) en somatische hypermutatie [4](#page=4). #### 1.3.2 Hinge regio De hinge regio is een flexibel gebied, rijk aan proline en cysteïne, dat zich tussen de CH1- en CH2-domeinen van de zware keten bevindt [4](#page=4). * **Flexibiliteit:** Deze regio, die fungeert als een soort 'elastiek', verleent het molecuul flexibiliteit, wat de binding aan antigenen kan faciliteren [4](#page=4). * **Proteasen:** De proline-rijke structuur maakt de hinge regio gevoelig voor proteolytische afbraak [4](#page=4). * **Disulfidebruggen:** Cysteïnerijke gebieden in de hinge regio kunnen disulfidebruggen vormen die bijdragen aan de structuur. #### 1.3.3 Fc-fragment (Fractie Crystalliseerbaar, Constant) Het Fc-fragment is relatief constant binnen een bepaalde (sub)klasse en is verantwoordelijk voor de interactie met andere componenten van het immuunsysteem en weefsels (#page=3, 4) [3](#page=3) [4](#page=4). * **Biologische functies:** De belangrijkste functies van het Fc-deel zijn: * **Complementbinding:** Nodig voor de activatie van het complementsysteem (vooral IgG en IgM) (#page=4, 8) [4](#page=4) [8](#page=8). * **Membraanbinding via Fc-receptoren (FcR):** Binding aan FcR's op immuuncellen (bv. macrofagen, neutrofielen, NK-cellen) leidt tot functies zoals opsonisatie, Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCMC), en activatie van mestcellen en basofielen (#page=3, 4, 8) [3](#page=3) [4](#page=4) [8](#page=8). * **Transfer via FcRN:** Transport door de placenta (bij foetussen) en het interstitium (weefselvocht) wordt gemedieerd door de Neonatal Fc Receptor (FcRN) (#page=3, 4) [3](#page=3) [4](#page=4). ### 1.4 Weefseldistributie en specifieke eigenschappen van Ig-isotypen De verschillende Ig-isotypen hebben elk hun eigen distributie in het lichaam en specifieke functies (#page=2, 8) [2](#page=2) [8](#page=8). * **IgG:** Voornamelijk in serum en extracellulair weefselvocht. Is het enige isotype dat actief door de placenta wordt getransporteerd (via FcRN), wat belangrijk is voor de foetale immuniteit (#page=2, 8) [2](#page=2) [8](#page=8). * **IgA:** Komt voornamelijk voor als secretoir IgA (sIgA) in lichaamssecreties (speeksel, tranen, moedermelk, darmslijmvlies), waar het pathogenen neutraliseert en voorkomt dat ze zich hechten (#page=2, 8). In serum is het voornamelijk monomeer IgA1 [2](#page=2) [8](#page=8). * **IgM:** Wordt voornamelijk in serum aangetroffen als pentameer. Kan bij inflammatie naar het weefselvocht gaan. Het is een krachtige activator van het complementsysteem [2](#page=2) [8](#page=8). * **IgE:** Wordt in serum gebonden aan basofielen en subepitheel gebonden aan mestcellen. Speelt een rol bij allergische reacties en bescherming tegen parasieten (#page=2, 8) [2](#page=2) [8](#page=8). * **IgD:** Hoofdzakelijk aanwezig op het oppervlak van naïeve B-cellen, waar het een rol speelt in B-celactivatie en differentiatie [2](#page=2). > **Tip:** Bij de bestudering van immunoglobulinen is het cruciaal om de structuur te koppelen aan de functie. Het Fab-deel bepaalt de specificiteit, terwijl het Fc-deel de effectorfuncties (interactie met celcomponenten, complementactivatie, transfer) regelt. > **Tip:** De mechanismen die leiden tot de enorme diversiteit aan antigeenspecificiteiten (gensegmentherschikking en somatische hypermutatie) zijn fundamenteel voor het adaptieve immuunsysteem en moeten goed begrepen worden. --- # Antigeenbinding en specificiteit van immunoglobulinen Dit deel beschrijft het Fab-gedeelte van immunoglobulinen, dat verantwoordelijk is voor antigeenbinding, en de mechanismen die de enorme diversiteit aan specificiteiten mogelijk maken, zoals gensegmentherschikking en somatische hypermutatie [3](#page=3). ### 2.1 Het Fab-gedeelte: antigeenbinding en specificiteit Het Fab-gedeelte van een immunoglobuline (Ig) staat voor "fraction of antigen-binding" en is verantwoordelijk voor de specifieke herkenning van antigenen. Dit deel wordt ook wel het paratoop genoemd en bindt aan het epitoop van een antigeen [3](#page=3). #### 2.1.1 Structuur van het paratoop Het paratoop wordt gevormd door zowel de zware (H) als de lichte (L) keten van het antilichaam. De specificiteit van het paratoop is gelegen in de variabele regio's van deze ketens, die drie hypervariabele regio's bevatten. Deze regio's worden de complementarity determining regions (CDR's) genoemd [3](#page=3). * **CDR's van de zware keten (H):** CDR1 en CDR2 komen uit het V-intron van het gen, terwijl CDR3 voortkomt uit de VDJ-herschikking (Variable, Diversity, Joining) [3](#page=3). * **CDR's van de lichte keten (L):** CDR1, CDR2 en CDR3 komen voort uit de VJ-herschikking (Variable, Joining) [3](#page=3). De overige delen van de variabele regio's zijn de framework regions (FR's), die relatief constant zijn en minder variabiliteit vertonen. Het is niet het gehele Fab-deel dat met het antigeen bindt, maar specifiek de CDR's die de bindende groeve vormen [3](#page=3). #### 2.1.2 Diversiteit van antigeenbinding De uitdaging voor het immuunsysteem is om miljarden verschillende antigenen te kunnen herkennen, terwijl het genoom "slechts" zo'n 25.000 genen bevat. Elke B-cel produceert ongeveer 100.000 identieke receptoren met een hoge monospecificiteit, dit wordt bereikt door allelexclusie. Om de benodigde diversiteit van $10^{12}$ verschillende specificiteiten te verkrijgen, maakt het immuunsysteem gebruik van gensegmentherschikking vanuit de kiemlijnconfiguratie van de gekoppelde genen. Dit proces omvat recombinatie- en junctiediversiteit [4](#page=4). #### 2.1.3 Kenmerken van de antigeenherkenning door immunoglobulinen Immunoglobulinen (B-celreceptoren) herkennen antigenen direct, zonder dat presentatie door een antigeenpresenterende cel nodig is, zoals wel het geval is bij T-celreceptoren. Ze kunnen zowel lineaire (continue) als conformationele (discontinue) epitopen herkennen. Immunoglobulinen kunnen binden aan diverse soorten moleculen, waaronder eiwitten, koolhydraten, nucleïnezuren en lipiden. Een cruciaal mechanisme voor het verder verhogen van de specificiteitsdiversiteit is **somatische hypermutatie** [4](#page=4). #### 2.1.4 Verschillen met T-celreceptoren (TcR) T-celreceptoren (zowel $\alpha\beta$-TcR als $\gamma\delta$-TcR) hebben andere kenmerken qua antigeenherkenning [4](#page=4): * **Antigeenpresentatie:** Een antigeenpresenterende cel is noodzakelijk voor de herkenning [4](#page=4). * **Epitopen:** TcR's herkennen enkel lineaire epitopen [4](#page=4). * **Antigeen types:** De $\alpha\beta$-T celreceptor herkent peptiden en lipiden, terwijl de $\gamma\delta$-T celreceptor voornamelijk lipiden herkent [4](#page=4). * **Somatische hypermutatie:** Dit mechanisme vindt niet plaats bij TcR's, wat een verlies van herkenning van MHC-moleculen zou impliceren [4](#page=4). ### 2.2 Functionele onderverdeling van immunoglobulinen Immunoglobulinen kunnen functioneel worden onderverdeeld in het Fab-gedeelte (antigeenbindend) en het Fc-gedeelte (crystalliseerbaar constant deel) [3](#page=3). * **Fab-gedeelte:** * Verantwoordelijk voor specificiteit [3](#page=3). * Speelt een rol bij neutralisatie en het verhinderen van antigeenbinding [3](#page=3). * **Fc-gedeelte:** * Heeft diverse biologische functies [3](#page=3). * Betrokken bij membraanbinding, B-celactivatie, opsonisatie, Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCMC), transfer via placenta en interstitium (via FcRn) [3](#page=3). * Essentieel voor complementbinding (IgG, IgM) [4](#page=4). ### 2.3 De hinge regio De hinge regio's bevinden zich tussen de CH1 en CH2 domeinen van de zware ketens en functioneren als een soort elastiek, wat flexibiliteit biedt. Deze regio is rijk aan proline, wat bijdraagt aan de flexibiliteit en gevoeligheid voor proteasen. Ook is de hinge regio rijk aan cysteïne, wat belangrijk is voor de vorming van disulfidebruggen. Immunoglobulinen van de $\mu$ en $\epsilon$ isotypes missen een uitgesproken hinge regio [4](#page=4). ### 2.4 Bindingsterkte: affiniteit en aviditeit * **Affiniteit:** De bindingssterkte tussen één paratoop van een antilichaam en één epitoop van een antigeen. De affiniteit wordt bepaald door de som van vier niet-covalente bindingen [12](#page=12). * **Aviditeit:** De totale bindingssterkte tussen een antilichaam en een antigeen, wat de som is van de affiniteiten van alle individuele epitoop-paratoop interacties [12](#page=12). ### 2.5 Kruisreactiviteit en hapteen-carrier principe * **Kruisreactiviteit:** Een antilichaam dat gericht is tegen een specifiek epitoop, kan onder bepaalde omstandigheden ook binden aan een vergelijkbaar epitoop op een ander antigeen, hoewel vaak met een lagere affiniteit [12](#page=12). * **Hapteen en carrier:** Kleine antigenen, haptenen genoemd, kunnen B-cellen alleen activeren wanneer ze gebonden zijn aan een grotere "drager" (carrier), vaak een eiwit zoals albumine. Het proces omvat de herkenning van het hapteen-carrier complex door de B-cel, gevolgd door presentatie van carrier peptiden aan T-cellen. Deze T-cellen boosten vervolgens de hapteen-specifieke B-cel [12](#page=12). ### 2.6 Samenvatting van antigeenbinding en specificiteit Immunoglobulinen zijn eiwitten geproduceerd door B-cellen en plasmacellen. De specificiteit voor antigeenbinding ligt in het Fab-gedeelte (paratoop), terwijl het Fc-gedeelte de biologische functies uitvoert, vaak via Fc-receptoren. De enorme variabiliteit in specificiteit wordt bereikt door gensegmentherschikking, mutatie en junctiediversiteit, terwijl affiniteitsmaturatie plaatsvindt door (hyper)mutaties [12](#page=12). --- # Functionele aspecten en biologische rollen van immunoglobulinen Dit onderwerp beschrijft de functionele betekenis van het Fc-gedeelte van immunoglobulinen en de diverse biologische rollen die verschillende Ig-isotypen spelen in de immuunrespons. ### 3.1 Functies van het Fc-gedeelte van immunoglobulinen Het Fc-gedeelte (Fragment crystallizable) van immunoglobulinen is verantwoordelijk voor cruciale biologische functies die verder gaan dan antigenherkenning, welke door het Fab-gedeelte (Fragment antigen-binding) wordt uitgevoerd. Deze functies omvatten complementactivatie, membraanbinding via Fc-receptoren, en transfer van antistoffen door barrières [4](#page=4). #### 3.1.1 Complementactivatie Complementactivatie is een van de belangrijkste functies van het Fc-gedeelte [5](#page=5). * **IgG** activeert het complementsysteem via het CH2-domein [5](#page=5). * **IgM** activeert het complementsysteem via het CH3-domein, en dit gebeurt efficiënter dan bij IgG vanwege de pentamere structuur met meerdere C1q-bindingsplaatsen [5](#page=5). De gevolgen van complementactivatie zijn divers en omvatten: * Lyse van doelwitcellen door vorming van het membraanaanvalscomplex (MAC: C5b-C9) [5](#page=5). * Opsonisatie, voornamelijk door de binding van C3b aan pathogenen, wat fagocytose bevordert [5](#page=5). * Pro-inflammatoire effecten, zoals de activatie van fagocyten, mastcellen en basofielen [5](#page=5). * Activatie van endotheelcellen [5](#page=5). * Activatie van de B-cel co-receptor complex (CR2[CD21]/CD19/CD81) via C3b [5](#page=5). #### 3.1.2 Membraanbinding via Fc-receptoren (FcR) Fc-receptoren (FcR) zijn eiwitten die aanwezig zijn op de membranen van diverse immuun- en somatische cellen, waaronder fagocyten, NK-cellen, mestcellen en basofielen. Deze receptoren binden polyclonaal aan het Fc-gedeelte van antistoffen, waardoor de cel waarop de receptor zich bevindt geactiveerd kan worden. De variërende cytoplasmatische 'staart' van Fc-receptoren bepaalt de specifieke functie die wordt geactiveerd [5](#page=5). Belangrijke functies geassocieerd met FcR-gemedieerde binding zijn: * **Antigeenopname:** M-cellen gebruiken FcR voor de initiële opname van antigenen, waarna het antigeen-antilichaamcomplex verder wordt verwerkt [5](#page=5). * **Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC):** NK-cellen, NK/T-cellen en γδ-T-cellen gebruiken FcR (zoals CD16) om doelwitcellen te herkennen die bedekt zijn met antistoffen, wat leidt tot de cytotoxiciteit van de doelwitcel [8](#page=8). * **Opsonisatie:** Fagocyten, zoals macrofagen en neutrofielen, binden antilichaam-gecoate pathogenen via hun FcR, wat de fagocytose aanzienlijk verbetert [8](#page=8). * **Activatie van mestcellen en basofielen:** Binding van IgE aan FcεRI op mestcellen en basofielen leidt tot degranulatie bij contact met een allergeen [8](#page=8). #### 3.1.3 Transfer via de neonatale Fc-receptor (FcRn) De neonatale Fc-receptor (FcRn) speelt een cruciale rol bij de overdracht van immunoglobulinen, met name monomeer IgG, tussen moeder en kind en tussen de bloedbaan en weefsels [5](#page=5). * **Transplacentair transport:** FcRn in de placenta zorgt voor actief transport van maternale IgG naar de foetus, wat passieve immuniteit biedt [5](#page=5) [8](#page=8). * **Transport naar interstitium:** FcRn op endotheelcellen transporteert IgG actief van de bloedbaan naar het interstitium, waardoor het weefsel wordt beschermd [5](#page=5). * **Niet transplacentair voor IgA en IgE:** In tegenstelling tot IgG, wordt IgA niet actief door de placenta getransporteerd [8](#page=8). ### 3.2 Rol van verschillende Ig-isotypen in de immuunrespons Immunoglobulinen (Ig) komen voor in verschillende isotypen (klassen), elk met specifieke structurele kenmerken en functionele rollen in de immuunrespons [6](#page=6). #### 3.2.1 IgG Met een serumconcentratie van ongeveer 1000 mg/dL is IgG het meest voorkomende isotoop in het serum en de weefsels [6](#page=6). * **Functies:** * **Neutralisatie:** Neutraliseert toxines en virussen [6](#page=6) [8](#page=8). * **Complementactivatie:** Via het CH2-domein [6](#page=6). * **ADCC en Opsonisatie:** Gemiddeld tot sterk via FcR-binding door NK-cellen en fagocyten [6](#page=6) [8](#page=8). * **Transplacentair transport:** Zorgt voor passieve immuniteit bij pasgeborenen [6](#page=6) [8](#page=8). * **Subklassen:** IgG kent vier subklassen (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) met variërende concentraties en affiniteiten voor FcR en complementcomponenten. IgG1 is de meest voorkomende subklasse [6](#page=6). #### 3.2.2 IgM IgM komt in twee vormen voor: als monomeer op het celmembraan van B-cellen (mIgM) en als pentameer in het serum [6](#page=6). * **Monomere IgM (mIgM):** * Fungeert als B-celreceptor en speelt een rol bij immuuntolerantie, met name bij onrijpe B-cellen die autoreactieve receptoren dragen [6](#page=6). * De aanwezigheid van meerdere antigenbindende plaatsen op mIgM maakt het een belangrijke schakelaar voor klonale selectie van rijpe naïeve B-cellen [6](#page=6). * **Pentamere IgM:** * Bevat tien antigenbindende plaatsen en is zeer efficiënt in het binden van antigenen, zoals pathogenen [6](#page=6). * Is cruciaal voor het **primaire immuunantwoord** [6](#page=6). * Wordt ook geassocieerd met natuurlijke bloedgroepantistoffen (isohaemagglutinines) [6](#page=6). * Kan naar weefselvocht migreren bij inflammatie [6](#page=6). * Activeert complement efficiënt via het Cμ-gensegment [6](#page=6) [8](#page=8). * **Niet transplacentair:** IgM passeert de placenta niet, in tegenstelling tot IgG [6](#page=6). #### 3.2.3 IgA IgA is het op één na meest voorkomende isotoop in het serum (200 mg/dL) en speelt een sleutelrol in mucosale immuniteit [7](#page=7). * **Vormen:** Bestaat als monomeer in het serum (IgA1) en als dimeer of tetrameer (sIgA) in secreties, waarbij de J-keten en het secretoir stukje essentieel zijn voor de polymere vorm [7](#page=7). * **Functies van sIgA:** * Voorkomt hechting en binnendringen van pathogenen in lumenale ruimtes door complexvorming (IC) [8](#page=8). * Neutraliseert toxines en virussen, zowel in het lumen als in epitheelcellen [8](#page=8). * Complexen met antigenen in de lamina propria en wordt via de poly-Ig receptor naar het lumen getransporteerd (trancytose) [8](#page=8). * **Beperkte complementactivatie:** sIgA activeert complement slechts beperkt [7](#page=7) [8](#page=8). * **Transport door epitheel:** Zeer efficiënt transport door epitheelcellen [8](#page=8). #### 3.2.4 IgD IgD heeft een lage serumconcentratie (ongeveer 3 mg/dL) en wordt voornamelijk aangetroffen op het oppervlak van rijpe B-cellen, vaak samen met IgM [7](#page=7). * **Functies:** Minder goed gedefinieerd dan andere isotypen, maar geassocieerd met: * Antilichaamactiviteit tegen diverse antigenen, waaronder insuline, melkproteïnen en difterietoxoïde [7](#page=7). * Rol in de rijping en activatie van B-cellen [7](#page=7). * Minder gemakkelijk tolerant dan IgM op B-cellen [7](#page=7). * **T-dependent:** IgD-gemedieerde activatie van B-cellen is T-cel afhankelijk [7](#page=7). #### 3.2.5 IgE IgE is aanwezig in zeer lage concentraties in het serum en speelt een belangrijke rol bij de afweer tegen parasitaire infecties en bij allergische reacties [7](#page=7). * **Functies:** * **Parasitaire infecties:** IgE bindt aan parasieten en activeert immuuncellen zoals eosinofielen en mestcellen via FcεRI en FcεRII. Deze cellen geven toxische degranulatieproducten af die parasieten doden [7](#page=7). * **Allergische reacties:** Bij contact met allergenen bindt IgE aan mestcellen en basofielen, wat leidt tot degranulatie en de vrijgave van mediatoren zoals histamine, wat allergische symptomen veroorzaakt [7](#page=7). * **Mechanisme:** IgE bindt eerst met zijn Fc-gedeelte aan celreceptoren (FcεRI op mestcellen) en daarna met zijn Fab-gedeelte aan het antigeen [7](#page=7). * **Thermolabiel:** IgE is gevoelig voor hitte [7](#page=7). * **Geen transport via placenta:** Net als IgA, passeert IgE de placenta niet [8](#page=8). #### 3.2.6 Junctieketen en Secretoir stukje De junctieketen (J-keten) en het secretoir stukje zijn essentiële componenten voor de vorming van polymere IgA (sIgA) en IgM [7](#page=7). * **Junctieketen:** Een klein eiwit (8% koolhydraten, 8 cysteïne residu's) dat de monomeren van IgA en IgM aan elkaar koppelt via disulfidebruggen. Wordt geproduceerd door lymfocyten in BALT en GALT [7](#page=7). * **Secretoir stukje:** Een eiwit met 5 Ig-achtige domeinen, gesynthetiseerd door mucosale epitheelcellen (niet de B-cel). Het stabiliseert polymere IgA en IgM, voorkomt inhibitie door proteasen en faciliteert transport door de epitheelcellen. Dit stukje is cruciaal voor het actieve transport van IgA vanuit de lamina propria naar de lumen van slijmvliezen via de poly-Ig receptor [7](#page=7). --- **Samenvatting Ig-eigenschappen/functies:** | Eigenschap/Functie | IgA1 | IgA2 | IgM | IgG1 | IgA | IgE | | :------------------------- | :------- | :------- | :------- | :------- | :------- | :------- | | Lokalisatie | Serum | Secretoir| Serum | Serum | Secretoir| Serum | | J keten | 0 | + | + | - | + | - | | Polymeer | 0 | + | + | - | + | - | | Hinge regio | + 13 AZ | - 13 AZ | - | + | + | - | | Transport door epitheel | +/- | - | ++ | - | ++ | - | | Transport placenta | - | + | - | - | - | - | | Complementactivatie (IgM/IgG)| ++ | + | +/- | - | ++ | - | | Opsonisatie | - | + | - | - | + | - | | Neutralisatie toxines/micro-organismen | +/- | + | + | - | + | - | | ADCC NK | - | + | - | - | + | - | | Mestcellen/basofielen activatie | - | +/- | - | + | - | + | --- # Ontwikkeling van de B-cel respons en antilichaamproductie Dit onderwerp beschrijft het proces van activatie van naïeve B-cellen tot de productie van immunoglobulinen door plasmacellen, inclusief de primaire en secundaire immuunrespons, met aandacht voor T-celafhankelijke en T-celonafhankelijke activatie, isotype switch, affiniteitsmaturatie en de vorming van geheugencellen. ### 4.1 Activatie van naïeve B-cellen De ontwikkeling van de B-cel respons begint met de activatie van naïeve rijpe B-cellen. Dit proces vindt plaats in secundaire lymfoïde organen zoals de milt, MALT en lymfeklieren. Naïeve rijpe B-cellen, die membraangebonden IgM en IgD moleculen dragen, worden geactiveerd door antigenen. De activatie kan op twee manieren plaatsvinden: T-celafhankelijk, wat typisch is voor eiwitantigenen, en T-celonafhankelijk, wat kenmerkend is voor polysachariden met repetitieve structuren [11](#page=11) [9](#page=9). #### 4.1.1 Stappen in de B-cel activatie De activatie van een naïeve IgM/IgD B-cel omvat meerdere stappen: 1. **Activatie van naïeve IgM/IgD B-cel:** Antigenen binden direct aan de membraangebonden immuunglobulinen, wat het eerste signaal levert [11](#page=11). 2. **Migraties:** Tegelijkertijd met B-celactivatie kan fagocytose plaatsvinden voor antigene presentatie aan T-cellen [9](#page=9). 3. **Communicatie:** Een geactiveerde B-cel communiceert met een geprimede T-cel via een immunologische synaps. Deze interactie, met name tussen CD40 op de B-cel en CD40L op de T-cel, is cruciaal voor de 'doorgroei' van de B-cel en voor de isotypeswitch. Ook de interactie tussen CD80 (B-cel) en CD28 (T-cel) speelt een rol [9](#page=9). 4. **Terugkeer en doorrijpen:** Een deel van de door T-cellen geactiveerde B-cellen keert terug naar de secundaire follikels en het kiemcentrum om zich verder te ontwikkelen tot geheugen- en langlevende plasmacellen. Hier ondergaan ze proliferatie, isotypeswitch en affiniteitsmaturatie [10](#page=10). #### 4.1.2 Gevolgen van activatie De activatie van een naïeve IgM/IgD B-cel leidt tot: * Verlengde overleving en proliferatie [10](#page=10). * Ontwikkeling van antigeenpresenterende cel eigenschappen door verhoogde expressie van MHC klasse II [10](#page=10). * Voorbereiding op communicatie met geactiveerde T-cellen door verhoogde expressie van CD80/CD86, integrines, CD40 en interleukine receptoren (IL-2, IL-6, IL-21) [10](#page=10). * Differentiatie tot kortlevende plasmacellen die lokaal IgM produceren [10](#page=10). * Migratie naar de T-cel zone en terug naar het kiemcentrum (als centrocyten) om te differentiëren tot geheugen- en langlevende plasmacellen [10](#page=10). ### 4.2 Immunoglobulinen: Isotypes, Idiotypes en Allotypes Immunoglobulinen worden gekenmerkt door verschillende typen merkers: * **Idiotypes:** Specifieke kenmerken van één enkel immunoglobuline molecuul, bepaald door de CDR (Complementarity-Determining Regions) en FR (Framework Regions) [9](#page=9). * **Isotypes:** Genetische merkers die gemeenschappelijk zijn voor een gehele soort, en representeren de subklassen van immunoglobulinen (bv. IgG, IgA, IgM, IgE) [9](#page=9). * **Allotypes:** Genetische merkers aanwezig op immunoglobulinen van verschillende individuen binnen dezelfde soort, veroorzaakt door allelen. Voorbeelden zijn Gm merkers op IgG H-ketens, Am merkers op IgA H-ketens, en Km merkers op kappa type lichte ketens [9](#page=9). ### 4.3 Isotype Switch De isotypeswitch is een proces waarbij de zware keten van een immunoglobuline verandert, wat resulteert in de productie van een ander isotype dan IgM. Dit proces is cruciaal voor de ontwikkeling van een effectieve immuunrespons en is afhankelijk van de interactie tussen CD40 en CD40L. Verschillende cytokines sturen de switch naar specifieke isotypes [10](#page=10): * Interferon-gamma (IFN𝛾) induceert IgG productie [10](#page=10). * Interleukine-21 (IL21) en IL6 induceren IgM productie [10](#page=10). * Interleukine-10 (IL10) en Transforming Growth Factor-beta (TGF𝛽) induceren IgA productie [10](#page=10). * Interleukine-4 (IL4) en IL13 induceren IgE productie [10](#page=10). Na de isotypeswitch worden langlevende plasmacellen gevormd die IgG, IgA of IgE produceren. Een deel van deze cellen kan zich vestigen in het beenmerg en gedurende jaren immunoglobulinen blijven produceren [10](#page=10). ### 4.4 Affiniteitsmaturatie Affiniteitsmaturatie, ook wel somatische hypermutatie genoemd, is een proces waarbij de affiniteit van antilichamen voor hun doelantigeen wordt verbeterd. Dit gebeurt door puntmutaties in de genen die coderen voor de variabele regio's van de immuunglobulinen. B-cellen met een hogere affiniteit voor het antigeen krijgen een selectief voordeel en zullen verder prolifereren [10](#page=10). ### 4.5 Primaire en Secundaire B-cel Immuunrespons Er wordt onderscheid gemaakt tussen de primaire en secundaire immuunrespons: * **Primaire respons:** Dit is de eerste keer dat het immuunsysteem wordt blootgesteld aan een specifiek antigeen. Het duurt langer voordat de respons wordt geïnduceerd, en de antilichaamconcentraties zijn lager. De antilichamen hebben over het algemeen een lagere aviditeit. Een T-celafhankelijke respons is typisch voor eiwitten en leidt tot geheugenvorming en isotypeswitch. Een T-celonafhankelijke respons, vaak uitgelokt door polysachariden, is sneller maar produceert minder variatie en minder geheugencellen. Kinderen jonger dan twee jaar reageren vaak minder goed op T-celonafhankelijke antigenen [11](#page=11). * **Secundaire respons:** Deze respons treedt op bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen en wordt gemedieerd door langlevende geheugencellen. De reactie is sneller, met hogere antilichaamconcentraties en hogere aviditeit van de antilichamen. De noodzaak van een cognate synaps (directe interactie tussen B- en T-cel) is minder, wat de snelheid van de respons verklaart [11](#page=11). #### 4.5.1 Kenmerken van T-cel afhankelijke en onafhankelijke responsen | Kenmerk | T-cel afhankelijk (vooral eiwitten) | T-cel onafhankelijk (vooral polysachariden) | | :---------------------- | :---------------------------------- | :------------------------------------------ | | **Primaire respons** | Ja | Ja | | **Secundaire respons** | Ja | Nee | | **T-cel nodig voor:** | Inductie en modulatie respons | Modulatie respons (niet inductie) | | **Geheugen B-cel** | Ja | Nee | | **Isotype switch** | Ja | Beperkt | | **Verschijnen antistoffen** | Week | Dagen | | **Concentratie antistoffen** | Laag | Hoog | | **Aviditeit antistoffen** | Laag | Laag | | **Respons kinderen <2 jaar** | Ja | Nauwelijks | ### 4.6 Antigeen-Antilichaam Reactie De interactie tussen antigenen en antilichamen is zeer specifiek. * **Paratoop:** Het bindingsgebied op het antilichaam dat specifiek aan het epitoop van het antigeen bindt [11](#page=11). * **Epitop:** Het specifieke deel van een antigeen waaraan een antilichaam bindt. Een antigeen kan meerdere epitopen (antigeen determinanten) bezitten [11](#page=11). Een polyklonaal antwoord impliceert dat verschillende antilichamen (AL) binden aan verschillende epitopen (AD) op hetzelfde antigeen [11](#page=11). > **Tip:** Begrijpen van de verschillen tussen T-cel afhankelijke en onafhankelijke responsen is cruciaal voor het begrijpen van vaccinwerking en immuniteit tegen verschillende soorten pathogenen. > **Tip:** De isotypeswitch is een fundamenteel proces dat leidt tot een meer gespecialiseerde en effectieve antilichaamfunctie, aangepast aan verschillende locaties en bedreigingen in het lichaam. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Immunoglobulinen | Glycoproteïnen die dienen als antilichamen in het immuunsysteem. Ze bestaan uit polypeptiden en koolhydraten en worden geproduceerd door B-cellen en plasmacellen. | | Antistoffen | Synoniem voor immunoglobulinen, eiwitten die specifiek binden aan antigenen om deze te neutraliseren of te markeren voor eliminatie door het immuunsysteem. | | Antilichamen | Een ander synoniem voor immunoglobulinen en antistoffen, die een cruciale rol spelen in de humorale immuniteit door antigenen te herkennen en te neutraliseren. | | Gammaglobulinen | Een fractie van bloedeiwitten die voornamelijk immunoglobulinen bevat, vaak gebruikt in therapeutische contexten voor immuunsuppletie. | | Glycoproteïnen | Moleculen die bestaan uit een eiwitcomponent waaraan één of meer koolhydraatketens zijn gebonden. Immunoglobulinen zijn voorbeelden van glycoproteïnen. | | Polypeptiden | Lineaire ketens van aminozuren, de bouwstenen van eiwitten. Immunoglobulinen zijn opgebouwd uit zware en lichte polypeptidketens. | | Digestie (Porter en Edelman) | Enzymatische afbraak van immunoglobulinen om hun structuur te bestuderen. Papaïne splitst IgG in twee Fab-fragmenten en één Fc-fragment, terwijl pepsine F(ab’)2-fragmenten en een gedeeltelijk verteerd Fc-fragment produceert. | | Fab | Het fragment van een antilichaam dat verantwoordelijk is voor antigeenbinding. Het bestaat uit een deel van de zware keten en de volledige lichte keten, en bevat de hypervariabele regio's die de specificiteit bepalen. | | Fc | Het fragment van een antilichaam dat kan worden gecristalliseerd en dat de biologische functies van het antilichaam bepaalt, zoals complementactivatie en binding aan Fc-receptoren. | | Hinge regio | Een flexibel gebied in de zware keten van sommige immunoglobulinen (IgG, IgA, IgD) dat zich bevindt tussen het variabele domein en het constante deel. Het staat meer bewegingsvrijheid van de Fab-armen toe. | | Ig superfamilie | Een grote familie van eiwitten die een gemeenschappelijke evolutionaire oorsprong en structurele kenmerken delen, waaronder het immunoglobulinedomein. Voorbeelden zijn T-celreceptoren, MHC-moleculen en adhesiemoleculen. | | Immunoglobuline domein | Een specifieke driedimensionale vouwing van een eiwit dat kenmerkend is voor de immunoglobuline superfamilie. Dit domein bestaat uit ongeveer 100 aminozuren en heeft een kenmerkende β-platenstructuur. | | Isotypen (klassen) | Verschillen in de constante delen van de zware ketens van immunoglobulinen, die leiden tot de vijf hoofdklassen: IgM, IgG, IgA, IgE en IgD. Deze isotypen hebben verschillende structurele en functionele eigenschappen. | | Subklassen | Verdere onderverdelingen binnen de Ig-isotypen, met name bij IgG en IgA, gebaseerd op subtiele verschillen in hun zware ketens. Bijvoorbeeld IgG1, IgG2, IgG3 en IgG4. | | Allotypen | Genetische varianten van immunoglobulinen die voorkomen bij verschillende individuen binnen dezelfde soort. Deze variaties zijn erfelijk en kunnen de reactiviteit van antilichamen beïnvloeden. | | Idiotypen | Unieke antigenische determinanten die specifiek zijn voor de variabele delen van een individueel antilichaam of een groep antilichamen die dezelfde antigeenbindende specificiteit delen. | | Monomeer | Een molecuul dat uit één enkele eenheid bestaat. In de context van immunoglobulinen zijn IgG, IgE en IgD monomeer, terwijl IgM en IgA ook polymere vormen kunnen aannemen. | | Polymeer | Een molecuul dat is opgebouwd uit meerdere identieke of vergelijkbare subeenheden. IgM vormt typisch een pentameer, en IgA kan een dimeer vormen, vaak met een J-keten. | | J chain (junctie keten) | Een kleine, extra polypeptideketen die aanwezig is in polymere immunoglobulinen zoals IgM en IgA, en die helpt bij de assemblage van de polymere structuren en hun secretie. | | Secretory component | Een eiwit dat wordt gesynthetiseerd door epitheelcellen en dat zich bindt aan dimeer IgA om secretoir IgA (sIgA) te vormen. Het beschermt sIgA tegen proteolytische afbraak in de secretievloeistoffen. | | Membraangebonden (mIg) | Immunoglobulinen die vastzitten aan het celmembraan van B-lymfocyten. Ze fungeren als B-celreceptoren (BCR's) voor antigeenherkenning en initiëren B-celactivatie. | | Gesecreteerd (sIg) | Immunoglobulinen die uit de cel worden uitgescheiden en in de lichaamsvloeistoffen circuleren. Deze kunnen via Fc-receptoren op andere cellen binden. | | Lichte keten | Eén van de twee soorten polypeptidketens waaruit immunoglobulinen zijn opgebouwd. Lichte ketens zijn relatief klein en komen voor in twee hoofdtypen: kappa (𝜅) en lambda (𝛾). | | H(eavy)-keten | De grotere van de twee soorten polypeptidketens waaruit immunoglobulinen zijn opgebouwd. De identiteit van de H-keten bepaalt de klasse of isotype van het immunoglobuline (G, A, M, D, E). | | FcRN (Neonatale Fc Receptor) | Een receptor die specifiek monomeer IgG bindt en verantwoordelijk is voor het transport van IgG van de moeder naar de foetus via de placenta, en voor het verlengen van de halfwaardetijd van IgG in het serum. | | Complementactivatie | Het proces waarbij het complementsysteem, een reeks eiwitten in het bloed, wordt geactiveerd. Immunoglobulinen (vooral IgM en IgG) kunnen de klassieke route van complementactivatie initiëren door te binden aan antigenen. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen of deeltjes worden bedekt met moleculen zoals antilichamen en complementcomponenten, waardoor ze gemakkelijker worden herkend en gefagocyteerd door immuuncellen zoals macrofagen. | | ADCMC (Antigeen-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit) | Een mechanisme waarbij immuuncellen, zoals NK-cellen, cytotoxische T-cellen en γδ T-cellen, doelwitten aanvallen en doden die bedekt zijn met antilichamen. Dit gebeurt via binding aan Fc-receptoren op de immuuncellen. | | Fc receptoren (FcR) | Receptoren op het oppervlak van immuuncellen en andere celtypen die specifieke delen van de Fc-regio van antilichamen herkennen en binden. Deze binding is cruciaal voor de uitoefening van veel antilichaamfuncties. | | Paratoop | Het deel van het antilichaam (binnen het Fab-gebied) dat direct bindt aan een epitoop op het antigeen. De structuur van de paratoop bepaalt de specificiteit van het antilichaam. | | Epitoop | Een specifiek deel van een antigeen waaraan een antilichaam (of T-celreceptor) bindt. Epitopen kunnen lineair (opeenvolgende aminozuren) of conformationeel (discontinue) zijn. | | CDR (Complementarity Determining Regions) | De hypervariabele regio's binnen de variabele delen van de zware en lichte ketens van een antilichaam. Deze regio's vormen de bindingsplaats voor het antigeen en zijn verantwoordelijk voor de specificiteit van het antilichaam. | | VDJ en VJ recombinatie | Processen van gensegmentherschikking die plaatsvinden tijdens de ontwikkeling van B-cellen en T-cellen om een grote diversiteit aan antilichaam- en T-celreceptorreceptoren te genereren. VDJ geldt voor zware ketens en VJ voor lichte ketens. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat optreedt in de variabele genen van B-cellen na antigeenstimulatie, waarbij puntmutaties worden geïntroduceerd. Dit kan leiden tot antilichamen met een hogere affiniteit voor het antigeen (affiniteitsmaturatie). | | Kiemcentrum | Gespecialiseerde structuren in secundaire lymfoïde organen waar B-cellen prolifereren en ondergaan somatische hypermutatie en isotype switch, wat leidt tot de vorming van geheugencellen en plasmacellen met geoptimaliseerde antilichamen. | | Isotype switch | Een proces waarbij de B-cel de klasse van de geproduceerde immunoglobulinen verandert, bijvoorbeeld van IgM naar IgG, IgA of IgE. Dit gebeurt in het kiemcentrum en is cruciaal voor het aanpassen van de immuunrespons aan de aard van het antigeen. | | Affiniteitsmaturatie | Het proces waarbij de bindingssterkte (affiniteit) van antilichamen voor hun antigenen toeneemt gedurende een immuunrespons, voornamelijk door somatische hypermutatie in de variabele genen van de B-cellen. | | Plasmacel | Een gespecialiseerde effector B-cel die grote hoeveelheden antilichamen produceert en uitscheidt. Plasmacellen kunnen kort- of langlevend zijn en zijn de belangrijkste bron van circulerende antistoffen. | | Geheugencel | Een langlevende B-cel die ontstaat na een primaire immuunrespons. Bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen reageert de geheugencel sneller en krachtiger dan een naïeve B-cel, wat leidt tot een snellere en sterkere secundaire immuunrespons. | | Primaire immuunrespons | De eerste immuunreactie van het lichaam op een bepaald antigeen. Deze respons is doorgaans trager, zwakker en produceert voornamelijk IgM-antilichamen, met de vorming van geheugencellen. | | Secundaire immuunrespons | De immuunreactie die optreedt bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen. Deze respons is sneller, krachtiger en van langere duur, gedomineerd door IgG-, IgA- of IgE-antilichamen, dankzij de activering van geheugencellen. | | Affiniteit | De bindingssterkte tussen één enkele paratoop van een antilichaam en één epitoop van een antigeen. Het is een maat voor hoe goed het antilichaam aan het antigeen bindt. | | Aviditeit | De totale bindingssterkte tussen een antilichaam en een antigeen, die het resultaat is van de som van de affiniteiten van alle epitoop-paratoop interacties wanneer het antilichaam multivalent is. | | Immuuncomplex | Een complex gevormd door de binding van antigenen en antilichamen. De grootte en stabiliteit van een immuuncomplex hangt af van de hoeveelheden antigenen en antilichamen, en de affiniteit van hun interactie. | | Kruisreactiviteit | De reactie van een antilichaam met antigenen die structureel vergelijkbaar zijn met het oorspronkelijke antigeen, maar niet identiek zijn. Dit kan leiden tot onbedoelde interacties of foutieve diagnoses. | | Hapteen | Een klein molecuul dat op zichzelf geen immuunrespons kan opwekken, maar dat wel kan reageren met specifieke antilichamen nadat het gebonden is aan een grotere drager (carrier) molecule. | | Carrier | Een groter molecuul, meestal een eiwit, waaraan een hapteen wordt gebonden. De carrier is essentieel om een immuunrespons tegen het hapteen op te wekken, omdat de T-helpercelreactie gericht is tegen de carrierpeptiden. |