B10_aanmaak van B en T cellen 2024 .pdf

# Ontwikkeling van B-cellen De ontwikkeling van B-cellen is een complex proces dat begint in het beenmerg en zich voortzet in perifere lymfoïde organen, waarbij genherschikking, selectie en antigeen-gedreven activatie centraal staan [3](#page=3). ### 1.1 Fasen van B-celontwikkeling De ontwikkeling van B-cellen kan worden onderverdeeld in zes functioneel onderscheiden fasen, beginnend bij hematopoëtische stamcellen tot functionele plasmacellen en geheugen B-cellen [3](#page=3). #### 1.1.1 Fase 1: Samenstellen van het repertoire Deze fase vindt plaats in het beenmerg en kenmerkt zich door de herschikking van immunoglobulin (Ig) genen, onafhankelijk van antigeen [3](#page=3). * **Startpunt:** CD34$^+$ hematopoëtische stamcellen differentiëren naar B-celprecursoren. Vroege B-celvoorlopers hebben nog geen DNA-herschikkingen [4](#page=4). * **Pro-B cel:** Herschikkingen van de zware keten zijn aan de gang, beginnend met D/J en vervolgens V/DJ segmenten. Deze cellen zijn 'B-cel gecommitteerd', wat betekent dat ze alleen nog B-cellen kunnen vormen [4](#page=4). * **Pre-B cel:** De zware keten is succesvol herschikt, wat resulteert in de detectie van de $\mu$-keten in het cytoplasma. Daarna volgt de herschikking van de lichte keten [4](#page=4). * **Immature B-cel:** Bij een productieve herschikking van zowel de zware als de lichte keten, wordt Ig$\mu$ op het celmembraan tot expressie gebracht [4](#page=4). ##### 1.1.1.1 Immunoglobuline genherschikking De genherschikkingen vinden opeenvolgend plaats en zijn cruciaal voor de ontwikkeling van B-cellen [5](#page=5). * **Mechanisme:** Vereist expressie van RAG1 en RAG2 enzymen, net als bij pre-T-cellen. Transcriptiefactoren zoals Pax-5 zorgen voor Ig-herschikkingen en de expressie van B-cel-specifieke eiwitten zoals l5 en VpreB. Pax-5 is essentieel om B-cellen B-cellen te laten blijven; zonder Pax-5 dedifferentiëren B-cellen [5](#page=5). * **Kansen voor herschikking:** * Zware keten: 2 kansen (2 chromosomen) [5](#page=5). * Lichte keten: 4 kansen (2 chromosomen, zowel voor $\kappa$ als $\lambda$) [5](#page=5). * **Productieve versus niet-productieve herschikking:** * **Niet-productieve herschikking:** Respecteert het leesraam (codon van 3 nucleotiden) niet, wat leidt tot apoptose (sterfte). Dit treedt in ongeveer 2/3 of 67% van de gevallen op [5](#page=5). * **Productieve herschikking:** Resulteert in de expressie van een functioneel Ig-molecuul en induceert celdeling, wat de proliferatie van succesvolle cellen stimuleert [5](#page=5). * **Allelische exclusie:** Een productieve herschikking van een Ig-gen leidt tot stopzetting van verdere herschikkingen van dat specifieke gen op het andere allel. Dit zorgt ervoor dat elke B-cel slechts één specificiteit (één type receptor) tot expressie brengt, wat cruciaal is voor efficiënte antigeenbinding [5](#page=5). ##### 1.1.1.2 De pre-B celreceptor De pre-B celreceptor speelt een sleutelrol in de verdere ontwikkeling en proliferatie van B-cellen [6](#page=6). * **Samenstelling:** Bestaat uit de herschikte zware keten en een surrogaat lichte keten (l5 en VpreB) [6](#page=6). * **Functie:** * Induceert, zonder ligandbinding, een signaal dat de verdere herschikking van de zware keten stopt (allelische exclusie) [6](#page=6) [7](#page=7). * Induceert proliferatie, waardoor een populatie van ongeveer 100 cellen ontstaat die allemaal dezelfde zware keten tot expressie brengen [6](#page=6). * Is B-lineage-specifiek [6](#page=6). * Vergelijkbaar mechanisme in T-cellen met de pre-T$\alpha$-keten [6](#page=6). * **Surrogaat lichte keten:** Blijft voornamelijk intracellulair en is niet variabel [6](#page=6). * **Signaaloverdracht:** Het pre-BCR-signaal is essentieel voor overleving; zonder dit signaal gaat de pro-B cel in apoptose. De vorming van een pre-BCR voorkomt antistofforming met twee verschillende zware ketens, wat de aviditeit zou verlagen [7](#page=7). #### 1.1.2 Fase 2: Negatieve selectie (centrale tolerantie) Deze fase vindt plaats in het beenmerg en is gericht op het elimineren van B-cellen die zelf-antigenen herkennen [3](#page=3) [8](#page=8). * **Mechanisme:** B-cellen die na herschikking een receptor vormen die zelf-antigenen bindt, worden geëlimineerd [10](#page=10). * **Fates van B-cellen:** * **Multivalent zelfantigeen:** Leidt tot apoptose (klonale deletie) in het beenmerg [10](#page=10). * **Soluble zelfantigeen:** Leidt tot anergie, een staat van functionele inactiviteit, waarna de cel snel sterft in de periferie [10](#page=10) [11](#page=11). * **Geen antigeen tijdens differentiatie:** Leidt tot normale ontwikkeling tot immature B-cellen met oppervlakte IgM [10](#page=10). * **Tolerantie tegen intracellulaire stoffen:** B-cellen zijn niet tolerant tegen intracellulaire stoffen zoals histonen of DNA, of stoffen die in zeer lage concentraties voorkomen (bv. bepaalde hormonen). Preventie van auto-immuniteit is niet 100% sluitend [10](#page=10) [11](#page=11). * **Monovalent autoantigeen:** Leidt tot anergie, een verlies van functionaliteit, resulterend in een korte levensduur (1-5 dagen). In tegenstelling hiermee overleven mature B-cellen met een halfwaardetijd van ongeveer 40 dagen [11](#page=11). * **Centrale tolerantie:** Omvat apoptose en anergie, en vindt plaats in de primaire lymfoïde organen [11](#page=11). #### 1.1.3 Fase 3/4: Positieve selectie en recirculatie Deze fasen omvatten de uitrijping tot mature, naïeve B-cellen en hun recirculatie door perifere lymfoïde organen [12](#page=12) [3](#page=3). * **Positieve selectie:** B-cellen die de negatieve selectie doorstaan en geen zelf-antigeen herkennen, mogen verder differentiëren [10](#page=10). * **Mature naïeve B-cellen:** Deze cellen uiten zowel oppervlakte IgM als IgD [12](#page=12) [3](#page=3). * **Recirculatie:** Na het verlaten van het beenmerg, circuleren B-cellen continu door het lichaam via bloed en lymfe om antigeen te kunnen detecteren. Ze bezoeken secundaire lymfoïde organen zoals lymfeklieren en milt [12](#page=12) [3](#page=3). * **Rol van primaire follikel:** Om te overleven, moeten B-cellen toegang krijgen tot de primaire lymfoïde follikel in secundaire lymfoïde weefsels. Cellen die dit niet bereiken, sterven na enkele dagen [12](#page=12). * **Chemokines en migratie:** Stromale cellen in lymfeknopen scheiden chemokines (CCL21) uit, en dendritische cellen scheiden CCL19 en CCL21 uit, die binden op de CCR7-receptoren van naïeve B-cellen. Follikel-dendritische cellen (FDC's) scheiden CXCL13 uit, wat migratie naar de primaire follikel bevordert; anergische B-cellen zijn hier niet responsief voor [13](#page=13). * **BAFF:** FDC's scheiden BAFF (B cell activating factor) uit, wat de uitrijping van immature B-cellen tot mature B-cellen stimuleert [13](#page=13). #### 1.1.4 Fase 5: Antigeen-gedreven activatie Deze fase treedt op wanneer een B-cel in de perifere lymfoïde organen een specifiek antigeen ontmoet [14](#page=14) [3](#page=3). * **Locatie:** Activatie vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen, met name in het T-celgebied na extravasatie [14](#page=14). * **Co-stimulatie:** CD4$^+$ T-helpercellen spelen een cruciale rol bij het induceren van B-celactivatie [14](#page=14). * **Gevolgen van activatie:** * **Differentiatie tot plasmacel:** Deze cellen zijn gespecialiseerd in de secretie van grote hoeveelheden antistoffen gedurende lange tijd [14](#page=14). * **Migratie naar primaire follikel:** Leidt tot proliferatie (centroblasten) en de vorming van een secundaire lymfoïde follikel met een kiemcentrum [14](#page=14). * **Ontwikkeling tot centrocyten:** Centroblasten differentiëren tot centrocyten, die isotype switches hebben ondergaan en hypermutatie vertonen [14](#page=14). * **Affiniteitsmaturatie:** Selectie van B-cellen met een hoog-affiene B-celreceptor (BCR) vindt plaats in het kiemcentrum, wat leidt tot verdere proliferatie als lymfoblasten [14](#page=14). * **Einde van activiteit:** Na enkele weken stopt de activiteit in het kiemcentrum en verdwijnt het kiemcentrum [14](#page=14). #### 1.1.5 Fase 6: Immuniteit en geheugen Deze fase omvat de vorming van geheugen B-cellen en de overgang naar een immuunrespons [15](#page=15) [3](#page=3). * **Nieuwe B-cellen:** Dagelijks worden 5-10% nieuwe B-cellen geëxporteerd uit het beenmerg [15](#page=15). * **Overleving en retentie:** De meeste perifere B-cellen zijn langlevend, maar slechts een klein aantal mature B-cellen overleeft langdurig in de secundaire lymfoïde organen. Korte levensduur van B-cellen die het beenmerg verlaten kan komen door [15](#page=15): * Niet kunnen migreren naar B-cel follikels en daardoor geen overlevingssignalen ontvangen [15](#page=15). * Anergisch geworden zijn in de periferie [15](#page=15). * Competitie voor plaats in de follikels [15](#page=15). * **Sterfte in beenmerg:** Slechts 50% van de nieuw gevormde immature B-cellen in het beenmerg overleeft; de rest sterft door 'neglect' (niet-productieve herschikking) of negatieve selectie [15](#page=15). * **Terugkeer naar beenmerg:** Na activatie kunnen B-cellen terugkeren naar het beenmerg als plasmacellen of recirculeren als geheugen B-cellen in de lymfeknoop [3](#page=3). ### 1.2 Celoppervlaktemoleculen en hun rol Verschillende celoppervlaktemoleculen definiëren de stadia van B-celontwikkeling en spelen een rol in signaaltransductie en therapie [9](#page=9). * **CD19:** Wordt gedurende de gehele levensduur van B-cellen tot expressie gebracht, inclusief pro- en pre-B-cellen. Anti-CD19 therapie wordt gebruikt om B-cel leukemie te behandelen [9](#page=9). * **CD20:** Wordt tot expressie gebracht op B-cellen in het perifere bloed. Antistoffen tegen CD20 worden gebruikt bij de behandeling van B-cel leukemie [9](#page=9). * **RAG-1 en RAG-2:** Essentieel voor Ig-genherschikking bij zowel B- als T-cellen. Expressie wordt geïnhibeerd door (pre-)BCR-signalering [9](#page=9). * **TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase):** Nodig voor junctionele diversiteit (N-nucleotiden) bij B- en T-cellen. Niet essentieel voor herschikking zelf [9](#page=9). * **l5 en VpreB:** Nodig voor pre-BCR-expressie [9](#page=9). * **Ig$\alpha$ en Ig$\beta$:** Nodig voor de expressie en signalering van zowel de pre-BCR als de BCR [9](#page=9). --- # Ontwikkeling van T-cellen Hier is een samenvatting over de ontwikkeling van T-cellen, gebaseerd op de verstrekte documentatie: ## 2. Ontwikkeling van t-cellen De ontwikkeling van T-cellen is een complex proces dat plaatsvindt in de thymus, waarbij progenitorcellen uit het beenmerg worden gevormd tot functionele, naïeve T-cellen die vervolgens het lichaam recirculeren om antigenen te herkennen en een immuunrespons te initiëren. Dit proces omvat de assemblage van het T-celreceptor (TCR) repertoire, positieve en negatieve selectie, en de uiteindelijke recirculatie en activatie van T-cellen [17](#page=17). ### 2.1 De thymus als centraal lymfoïd orgaan De thymus is een primair lymfoïd orgaan cruciaal voor de productie en differentiatie van T-cellen. Progenitorcellen, zoals CD34+ hematopoëtische stamcellen, migreren vanuit het beenmerg naar de thymus om daar T-cel specifieke differentiatie te ondergaan. Er is geen ander orgaan dat zowel B- als T-cellen produceert. Een functionele thymus is essentieel; bij afwezigheid ervan zijn T-cellen sterk gereduceerd, terwijl het aantal B-cellen normaal blijft. Genetische deficiënties, zoals bij het DiGeorge syndroom (deletie op chr. 22 die het Tbx1 gen omvat) of FOXN1 deficiëntie, kunnen leiden tot thymusafwijkingen zoals aplasie of hypoplasie [18](#page=18) [19](#page=19) [20](#page=20). De thymus bestaat uit een cortex en een medulla [19](#page=19): * **Cortex:** Bevat immature thymocyten van beenmerg oorsprong, macrofagen en corticale epitheelcellen (cTEC's) van endodermale oorsprong [19](#page=19). * **Medulla:** Bevat meer mature thymocyten, macrofagen, dendritische cellen (DC's) en medullaire epitheelcellen (mTEC's) van endodermale oorsprong [19](#page=19). ### 2.2 Fase 1: Samenstellen van het repertoire De T-cel specifieke differentiatie wordt aangestuurd door de interactie van Notch-1 op de progenitorcellen met Delta-ligand 4 (DL4) op de thymus epitheelcellen. Deze interactie zet de cellen aan tot T-cel commitentie en de expressie van de IL-7 receptor. IL-7, geproduceerd door TEC's, is essentieel voor proliferatie. Vervolgens vindt herschikking plaats van de TCR $\delta$, $\gamma$ en $\beta$ ketens, maar niet de $\alpha$ keten. Notch1 zorgt ervoor dat bij RAG expressie de TCR genen worden herschikt en niet de Ig genen, in tegenstelling tot B-cellen die Pax-5 gebruiken. Deficiënties in IL-7R leiden tot Severe Combined Immunodeficiency (SCID). Een mutatie in Notch1 kan leiden tot constitutief actieve Notch1, resulterend in ongecontroleerde proliferatie van T-precursoren en T-cel acute lymfatische leukemie [20](#page=20). #### 2.2.1 ab of gd T-cellen T-cel precursors (CD34+, CD7+) kunnen differentiëren tot $\gamma\delta$ T-cellen als de $\gamma$ en $\delta$ ketens productief herschikken vóór de $\beta$ keten. $\gamma\delta$ T-cellen blijven dubbel negatief (DN) voor CD4 en CD8. Als de $\beta$ keten eerst herschikt, worden de cellen CD3- CD4- CD8- dubbel positief (DP) voorlopers. Op dit DP stadium herschikken de cellen de $\alpha$ keten en worden dan TCR-positieve DP-cellen. Notch1 stuurt de cellen richting de TCR $\alpha\beta$ en TCR $\gamma\delta$ lineages en weg van de B-cel lineage. B- en T-cellen ontstaan nooit op dezelfde plaats [21](#page=21). #### 2.2.2 TCR genherschikking en selectie De differentiatie stadia van T-cellen kunnen worden onderscheiden op basis van TCR genherschikking en expressie van celmembraan proteïnen [23](#page=23). * **Dubbel-negatieve (DN) thymocyten:** De meest immature thymocyten zijn dubbel negatief voor CD4 en CD8 (DN) en trippel negatief voor TCR (TN). Deze cellen kunnen zich differentiëren tot [23](#page=23): * **TCR $\gamma\delta$ cellen:** Door herschikking van $\gamma$ en $\delta$ genen. Deze cellen blijven meestal negatief voor CD4 en CD8 en co-expresseren CD3 [23](#page=23). * **TCR $\alpha\beta$ cellen:** 1. Eerst herschikking van $\beta$ genen (D/J, daarna V/DJ). Bij productieve herschikking wordt de $\beta$ keten met een surrogate $\alpha$ keten (p$\alpha$) op het ER-membraan tot expressie gebracht, wat het pre-TCR vormt. Co-expressie met CD3. Het pre-TCR leidt tot het stoppen van $\beta$ herschikking, expressie van zowel CD4 als CD8 (DP cellen), en celdeling. Het CD3-pre-TCR complex blijft intracellulair [22](#page=22) [23](#page=23) [24](#page=24). 2. Vervolgens herschikking van $\alpha$ genen, met opnieuw RAG expressie. Er vindt allelische exclusie plaats in de $\beta$-locus, wat betekent dat er nooit twee succesvol herschikte $\beta$-ketens zijn [22](#page=22) [23](#page=23). 3. Expressie van TCR $\alpha\beta$ + CD3 op het celmembraan [23](#page=23). 4. Positieve selectie (herkenning van zelf-MHC moleculen) en verlies van CD4 of CD8 expressie [23](#page=23). 5. CD4 of CD8 enkel-positieve (SP) cellen worden gevormd, die indien niet negatief geselecteerd, matureren en de thymus verlaten [23](#page=23). ### 2.3 Fase 2: Positieve selectie Positieve selectie is een cruciale stap in de T-cel differentiatie, waarbij thymocyten (CD3+)CD4/CD8 DP-cellen worden getraind om MHC klasse I of II moleculen te herkennen. Dit proces vindt plaats in de cortex van de thymus en vereist thymus epitheelcellen, een MHC molecuul en een peptide. De specificiteit van de TCR bepaalt welke coreceptor (CD4 of CD8) behouden blijft [28](#page=28) [29](#page=29). * **Mecanisme:** DP-cellen met een $\alpha\beta$TCR worden blootgesteld aan MHC/peptide complexen op thymusepitheelcellen. Een zwakke interactie tussen de TCR en een zelf-MHC/peptide combinatie triggert positieve selectie. Deze interactie geeft een tonisch signaal dat de cel in leven houdt, maar niet activeert. Als er onvoldoende interactie is binnen 3-4 dagen, ondergaan de DP-cellen apoptose [28](#page=28) [29](#page=29). * **Resultaat:** * CD4 T-cellen worden gevormd die antigeen herkennen in de context van MHC klasse II moleculen en cytkine-secreterende cellen worden [28](#page=28). * CD8 T-cellen worden gevormd die antigeen herkennen in de context van MHC klasse I moleculen en cytotoxische cellen worden [28](#page=28). * **Functie:** Positieve selectie zorgt ervoor dat het primaire T-cel repertoire wordt aangepast aan de genetische achtergrond van het individu (MHC locus). Het sluit ook verdere TCR $\alpha$ herschikkingen definitief af [29](#page=29). * **Bare lymphocyte syndrome:** Patiënten met afwezigheid van MHC klasse I hebben geen CD8-cellen, en patiënten met afwezigheid van klasse II hebben geen CD4-cellen, wat het belang van MHC-restrictie tijdens positieve selectie aantoont [28](#page=28). ### 2.4 Fase 3: Negatieve selectie Negatieve selectie is een screeningsproces dat autoreactieve T-cellen elimineert om auto-immuniteit te voorkomen [18](#page=18) [27](#page=27). * **Locatie:** Negatieve selectie vindt plaats in de thymus, voornamelijk in de medulla, maar ook in de cortex en de cortico-medullaire junctie. De medulla bevat de meeste DC's die antigenen van verschillende weefsels tot expressie brengen [30](#page=30). * **Mecanisme:** * **Affiniteit:** Een sterke affiene binding tussen de TCR en zelf-antigenen presenteert op MHC moleculen leidt tot negatieve selectie en inductie van apoptose. Een zwakke affiene binding leidt tot positieve selectie [29](#page=29) [31](#page=31). * **AIRE:** Het AIRE (Autoimmune Regulator) eiwit speelt een cruciale rol in de medulla. AIRE zorgt ervoor dat medullaire epitheelcellen (mTEC's) willekeurig een paar honderd eiwitten tot expressie brengen, waaronder weefselspecifieke antigenen zoals insuline en albumine. Deze peptiden worden doorgegeven aan DC's, die ze presenteren aan T-cel precursors. Als een T-cel precursor deze antigenen met hoge affiniteit herkent, wordt deze geëlimineerd via apoptose [31](#page=31). * **Resultaat:** Autoreactieve T-cellen worden vernietigd door apoptose en opgeruimd door macrofagen, voornamelijk in de cortex. Slechts ongeveer 2% van de differentiërende thymocyten overleeft dit intensieve screeningsproces en verlaat de thymus als mature T-lymfocyten [27](#page=27). * **Vergelijking met B-cellen:** De mechanismen ter preventie van autoreactiviteit bij T-cellen zijn robuuster dan bij B-cellen. Autoreactiviteit bij T-cellen kan echter ontstaan door een drempelverschuiving, waarbij de activatiedrempel van T-cellen wordt verlaagd [31](#page=31). ### 2.5 Fase 4-6: Recirculatie, ontmoeten van het antigeen, immuniteit Na volledige maturatie in de medulla verlaten CD4 en CD8 T-cellen de thymus via het bloed en worden naïve T-cellen. Deze cellen hebben een laag metabolisme en wachten op activering, vergelijkbaar met stamcellen, om energie te sparen gezien de kleine kans (ongeveer 1%) dat een specifieke T-cel ooit wordt aangesproken [34](#page=34). * **Recirculatie en overleving:** Naïeve T-cellen recirculeren tussen secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren, milt) waar ze in leven worden gehouden door cytokines zoals IL-7 en de aanwezigheid van autoloog MHC op DC's. Ze leven jarenlang, zelfs zonder antigeenstimulatie. Homeostatische mechanismen, waaronder IL-7 en beschikbare niches met MHC expressie, zorgen voor T-cel overleving en zo nodig expansie (homeostatische expansie). T-cel vorming is een product van thymusproductie en homeostatische expansie [34](#page=34). * **Antigeen activatie:** In de T-cel gebieden van de secundaire lymfoïde organen kunnen naïeve T-cellen worden geactiveerd door antigeen op DC's. Na activatie prolifereren ze en differentiëren tot effectorcellen en geheugencellen [34](#page=34). * CD8 T-cellen worden cytotoxisch [34](#page=34). * CD4 T-cellen differentiëren tot Th1, Th2, etc. [34](#page=34). * **Gedifferentieerde lotgevallen:** Na sterke TCR stimulatie in de thymus kunnen cellen soms overleven met een suppressieve functie, leidend tot de vorming van immuunsuppressieve natuurlijke regulatoire T-cellen (nTreg) in de medulla. nTreg zijn de enige Th-populatie die al in de thymus wordt gemaakt; Th1, Th2, Th17, FH en induced Treg worden pas in de periferie aangemaakt. Een speciaal soort CD8 T-cellen kan in de cortex worden gevormd en naar weefsels trekken waar ze door zelf-antigenen worden geactiveerd [35](#page=35). * **Spectratyping:** Dit is een techniek om de polyklonaliteit van T-cellen op DNA-niveau te analyseren middels PCR met J$\beta$ en V$\beta$ primers, gevolgd door capillaire gelelektroforese. Het kan worden gebruikt om het repertoire van T-cellen te bepalen, bijvoorbeeld om een oligoclonaal of polyclonaal repertoire vast te stellen [25](#page=25) [26](#page=26). > **Tip:** Het is belangrijk om het verschil te onthouden tussen de tonische signalen die T-cellen in leven houden tijdens positieve selectie (lage affiniteit, continue aan) en de klonale signalen die leiden tot T-cel activatie (hoge affiniteit, aan-af pieken) [29](#page=29). > **Tip:** De mechanismen van positieve en negatieve selectie zorgen ervoor dat het T-cel repertoire aangepast is aan het individuele MHC-profiel, wat de respons tegen pathogenen sterk beïnvloedt [29](#page=29). > **Voorbeeld:** Patiënten met Bare Lymphocyte Syndrome tonen direct het belang van MHC-moleculen in de T-cel ontwikkeling, waarbij het ontbreken van MHC klasse I leidt tot een afwezigheid van CD8 T-cellen, en het ontbreken van klasse II tot een afwezigheid van CD4 T-cellen [28](#page=28). --- # HLA-polymorfisme en ziekteassociaties Het Human Leukocyte Antigen (HLA) polymorfisme is cruciaal voor de diversiteit van de immuunrespons en speelt een sleutelrol in de associatie met verschillende ziekten, waaronder auto-immuniteit en infectieziekten [37](#page=37) [39](#page=39). ### 3.1 De oorsprong en omvang van HLA-polymorfisme Het hoge aantal allelen voor HLA-genen is ongebruikelijk vergeleken met de meeste andere genen. Dit polymorfisme is zeer oud en dateert van vóór de evolutie van de menselijke soort, zoals blijkt uit vergelijkbare patronen bij andere primatensoorten. Er wordt gesuggereerd dat het bestaan van meerdere genen met overlappende functies, in plaats van één enkel gen, de flexibiliteit en weerstand van het immuunsysteem vergroot [37](#page=37) [38](#page=38). ### 3.2 Voordelen van heterozygotie Heterozygotie bij het MHC (Major Histocompatibility Complex), waarvan HLA deel uitmaakt, biedt significante voordelen voor de immuunrespons. Een individu dat heterozygoot is voor HLA-loci kan een groter scala aan peptiden presenteren aan het immuunsysteem. Dit komt doordat de verschillende allelen op de chromosomen van de ouders (haplotypen) elk een unieke set peptiden kunnen binden. Dit breder peptide-bindingsprofiel wapent het individu beter tegen een grotere variëteit aan pathogenen [39](#page=39). > **Tip:** Beeld je de peptide-bindingsmogelijkheden van een individu voor als een gereedschapskist. Homozygotie betekent een kleine gereedschapskist met veel dezelfde gereedschappen, terwijl heterozygotie een grote gereedschapskist is met veel verschillende gereedschappen, waardoor je voor elke klus (pathogeen) beter uitgerust bent. Bovendien zorgt heterozygotie ervoor dat de diversiteit aan allelen binnen een populatie behouden blijft. Zelfs als een nieuw pathogeen een specifiek allel elimineert, zullen dragers van andere allelen overleven, waardoor alle allelen in de populatie blijven bestaan. Bij populaties die zelfvoorzienend zijn en geen significante immigratie kennen, is het aantal HLA-allelen doorgaans kleiner (ongeveer zes), maar dit is voldoende om de meerderheid van de individuen heterozygoot te maken [39](#page=39). > **Example:** HIV-geïnfecteerde personen die heterozygoot zijn voor hun HLA-allelen, vertonen een langzamere progressie naar aids in vergelijking met personen die homozygoot zijn op bepaalde of alle HLA-loci. Dit illustreert direct het beschermende voordeel van HLA-polymorfisme tegen ernstige ziekteprogressie [39](#page=39). ### 3.3 Ziekteassociaties met HLA Het HLA-systeem is nauw betrokken bij de immuunrespons tegen pathogenen, vooral wanneer de diversiteit aan peptiden die uit een antigeen kunnen worden gegenereerd beperkt is. In dergelijke gevallen is de mate van immuunrespons sterk afhankelijk van de specifieke HLA-eiwitten van het individu [40](#page=40). #### 3.3.1 Auto-immuunziekten Auto-immuunziekten worden vaak geassocieerd met specifieke HLA-allelen. Dit suggereert dat auto-immuniteit kan worden uitgelokt wanneer een bepaald gemodificeerd zelf-peptide sterk bindt aan een specifiek HLA-antigeen, terwijl het aan andere HLA-antigenen niet of nauwelijks bindt. De gevoeligheid voor deze ziekten is dus sterk afhankelijk van het genpolymorfisme [40](#page=40). #### 3.3.2 Infectieziekten en andere aandoeningen Verschillende infectieziekten en andere aandoeningen worden ook geassocieerd met specifieke HLA-loci: * Snelle progressie naar aids: geassocieerd met HLA-B en CCR5 [40](#page=40). * Chronische hepatitis B: geassocieerd met HLA-DP [40](#page=40). * Melaatsheid (leprasy): geassocieerd met HLA-DQ en NOD2 [40](#page=40). * Meningokokken sepsis: geassocieerd met factor H [40](#page=40). * Genezing van hepatitis C: geassocieerd met interferon-λ [40](#page=40). ### 3.4 Het evenwicht tussen peptidebinding en T-celrepertoire Elke MHC-molecuul kan ongeveer 10.000 verschillende peptiden binden. Om een breed scala aan pathogenen te kunnen presenteren, is het wenselijk dat een individu een zo hoog mogelijk aantal verschillende MHC-moleculen heeft [41](#page=41). Echter, er is een beperking: elke MHC-molecuul induceert negatieve selectie van ongeveer 1% van het T-celrepertoire. Dit betekent dat bij een groter aantal MHC-moleculen er een groter deel van het T-celrepertoire wordt geëlimineerd. Een gemengde lymfocytenkweek van twee personen laat zien dat ongeveer 5% van de T-cellen gaan prolifereren, wat wijst op een incompatibiliteit in MHC-moleculen [41](#page=41). Door natuurlijke selectie is er een evolutionair evenwicht gevonden van ongeveer zes MHC klasse I en zes MHC klasse II moleculen (twaalf in totaal) per individu. Dit aantal maximaliseert de peptidebindingscapaciteit zonder het T-celrepertoire te veel uit te putten door excessieve negatieve selectie [41](#page=41). > **Tip:** De complexiteit van het HLA-systeem toont aan dat immuunfitness niet alleen gaat over het kunnen herkennen van 'vreemd', maar ook over het subtiele evenwicht tussen diversiteit in herkenning en het behoud van een functioneel T-celrepertoire. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Beenmerg | Het primaire lymfoïde orgaan waar de ontwikkeling van B-cellen plaatsvindt, inclusief de herschikking van immunoglobuline-genen en negatieve selectie. | | Thymus | Het primaire lymfoïde orgaan waar T-celontwikkeling plaatsvindt, inclusief de samenstelling van het T-celreceptorrepertoire, positieve en negatieve selectie. | | Autoreactiviteit | De reactie van het immuunsysteem tegen eigen lichaamseigen antigenen, wat kan leiden tot auto-immuunziekten. | | Negatieve selectie | Een proces waarbij immuuncellen (B- en T-cellen) die reageren op zelf-antigenen worden geëlimineerd via apoptose om tolerantie te waarborgen. | | Positieve selectie | Een proces in de thymus waarbij T-cellen die MHC-moleculen kunnen herkennen, worden geselecteerd om uitrijping tot functionele T-cellen te bewerkstelligen. | | Apoptose | Geïnduceerde celdood, een cruciaal mechanisme voor de eliminatie van ongewenste of schadelijke cellen tijdens de immuunontwikkeling. | | Immature B-cel | Een B-cel die nog niet volledig is uitgerijpt; deze cellen hebben nog niet alle oppervlaktemoleculen van een volwassen B-cel en ondergaan selectie in het beenmerg. | | Mature B-cel | Een uitgerijpte B-cel die oppervlakte-gebonden immunoglobulinen (IgM en IgD) tot expressie brengt en circuleert in perifere lymfoïde organen. | | Naïeve T-cel | Een T-cel die de thymus heeft verlaten maar nog geen antigeen is tegengekomen en geactiveerd. | | TCR | T-celreceptor; een eiwitcomplex op het oppervlak van T-cellen dat essentieel is voor de herkenning van antigenen in combinatie met MHC-moleculen. | | BCR | B-celreceptor; een membraangebonden immunoglobuline (Ig) op het oppervlak van B-cellen dat specifiek aan antigenen kan binden. | | Allelische exclusie | Een mechanisme dat ervoor zorgt dat elke B-cel slechts één type zware en één type lichte keten produceert, wat resulteert in een B-celreceptor met één specificiteit. | | Herschikking van Ig-genen | Het proces waarbij gensegmenten voor de zware en lichte ketens van immunoglobulinen worden gecombineerd om unieke antigeenbindingssites te creëren in B-cellen. | | Herschikking van TCR-genen | Het proces waarbij gensegmenten voor de α-, β-, γ- en δ-ketens van T-celreceptoren worden gecombineerd om unieke antigeenbindingssites te creëren in T-cellen. | | Progenitorcellen | Stamcellen die zich nog verder kunnen differentiëren tot specifieke celtypen, zoals B- of T-cel precursors. | | Lymfoïde orgaan | Organen die deel uitmaken van het lymfestelsel en waar lymfocyten worden geproduceerd, rijpen en waar immuunreacties plaatsvinden (bijv. beenmerg, thymus, lymfeklieren, milt). | | HLA | Human Leukocyte Antigen; moleculen die door de meeste cellen in het lichaam worden geproduceerd en die het immuunsysteem helpen onderscheid te maken tussen eigen cellen en vreemde indringers. Ze presenteren peptiden aan T-cellen. | | Polymorfisme | Het voorkomen van meerdere varianten (allelen) van een gen binnen een populatie, wat leidt tot genetische variatie. | | Heterozygoot | Het bezitten van twee verschillende allelen voor een bepaald gen. | | Homozygoot | Het bezitten van twee identieke allelen voor een bepaald gen. | | Klonale deletie | Het verwijderen van immuuncellen die autoreactief zijn door middel van apoptose. | | Anergie | Een staat van immunologische onverschilligheid of inactiviteit van een immuuncel, vaak als gevolg van interactie met een zelf-antigeen zonder co-stimulatie. | | Germinal center | Structuur binnen secundaire lymfoïde organen waar B-cellen prolifereren, somatische hypermutatie ondergaan en affiniteitsmaturatie plaatsvindt om hoog-affiene antistoffen te produceren. | | Somatische hypermutatie (SHM) | Een proces dat optreedt in B-cellen in kiemcentra, waarbij de genen die coderen voor de variabele regio's van antistoffen muteren om de affiniteit van de antistof voor het antigeen te verhogen. | | Class switch recombination (CSR) | Een proces waarbij B-cellen de isotypes van hun immunoglobulinen kunnen veranderen (bijv. van IgM naar IgG, IgA of IgE). | | Cytotoxische T-cel | Een type T-cel (meestal CD8+) dat direct geïnfecteerde of tumorcellen kan doden. | | Helper T-cel | Een type T-cel (meestal CD4+) dat andere immuuncellen, zoals B-cellen en cytotoxische T-cellen, helpt te activeren en te reguleren. |