10_aanmaak van B en T cellen 2024.pptx

# Ontwikkeling van B-cellen Het proces van B-celontwikkeling omvat meerdere fasen, beginnend met het samenstellen van een uniek repertoire van antigeenreceptoren, gevolgd door strenge selectieprocessen om autoreactiviteit te elimineren en nuttige cellen te behouden, waarna de cellen recirculeren om antigenen te ontmoeten en een immuunrespons te initiëren. ### 1.1. Fase 1: Samenstellen van het repertoire De ontwikkeling van B-cellen start bij CD34$^+$ hematopoëtische stamcellen in het beenmerg. Deze multipotente stamcellen differentiëren tot B-cel precursors. De vorming van een uniek B-cel receptor (BCR) repertoire is gebaseerd op de herschikking van immunoglobuline (Ig) genen. * **Pro-B cel:** Herschikking van de zware keten genen begint, specifiek de D-J en vervolgens V-DJ segmenten. In deze fase vinden DNA-herschikkingen plaats, maar er is nog geen $\mu$-keten op eiwitniveau. De cel is "B-cel gecommitteerd". * **Pre-B cel:** De zware keten is succesvol herschikt en de $\mu$-keten is aantoonbaar in het cytoplasma. Daarna volgt de herschikking van de lichte keten. * **Immature B cel:** Na een succesvolle herschikking van zowel de zware als de lichte keten, wordt de functionele BCR op het celmembraan tot expressie gebracht, bestaande uit $\operatorname{IgM}$ en een surrogaat lichte keten. **Genherschikking en diversiteit:** De herschikking van Ig genen wordt uitgevoerd door de expressie van RAG1 en RAG2 enzymen, geholpen door transcriptiefactoren zoals Pax-5, dat de B-cel specificiteit handhaaft. Herschikkingen kunnen productief of niet-productief zijn. Een productieve herschikking leidt tot de stopzetting van verdere herschikkingen van dat locus (allelische exclusie), wat resulteert in cellen met slechts één specificiteit. Niet-productieve herschikkingen, waarbij het leesraam niet gerespecteerd wordt, leiden tot apoptose. De zware keten heeft twee kansen voor productieve herschikking (één per chromosoom), en de lichte keten vier kansen (twee per $\kappa$ en $\lambda$ locus). Ongeveer 50% van de B-cellen sterft door niet-productieve herschikkingen. **Pre-B cel receptor:** De pre-BCR, bestaande uit de herschikte zware keten en een surrogaat lichte keten, speelt een cruciale rol. De vorming ervan geeft een overlevingssignaal, voorkomt verdere herschikking van de zware keten (allelische exclusie) en induceert proliferatie, wat resulteert in ongeveer 100 cellen met dezelfde zware keten. Dit mechanisme waarborgt dat elke B-cel uiteindelijk één type BCR tot expressie brengt, wat de aviditeit van de binding verhoogt. **Belangrijke moleculen tijdens ontwikkeling:** * **CD19:** Vroeg op de pro-B cel tot plasmacel. * **CD20:** Wordt later geëxpresseerd op perifere B-cellen. * **RAG-1 en RAG-2:** Essentieel voor Ig genherschikking; expressie geïnhibeerd door (pre-)BCR signalering. * **TdT:** Voegt N-nucleotiden toe voor junctionele diversiteit. * **$\boldsymbol{l}$5 en VpreB:** Nodig voor pre-BCR expressie. * **Ig$\boldsymbol{\alpha}$ en Ig$\boldsymbol{\beta}$:** Nodig voor expressie en signalering van pre-BCR en BCR. > **Tip:** Begrijp het sequentiële proces van genherschikking en de rol van de checkpoints die zorgen voor functionele eenheid en diversiteit. ### 1.2. Fase 2: Negatieve selectie Na het samenstellen van het repertoire ondergaat de B-cel selectie om autoreactiviteit te voorkomen. Dit proces vindt voornamelijk plaats in het beenmerg. * **Klonale deletie (apoptose):** B-cellen die multivalent zelf-antigeen herkennen, zoals zelf-MHC, worden geïnduceerd tot apoptose. * **Anergie:** B-cellen die oplosbaar zelf-antigeen herkennen, ondergaan geen apoptose maar worden anergisch, wat resulteert in verlies van functionaliteit en een verkorte levensduur. Ze kunnen niet geactiveerd worden door antigeen. In het beenmerg zijn diverse zelf-antigenen aanwezig (bloed- en membraaneiwitten). B-cellen die deze herkennen, worden geëlimineerd. Het is echter niet 100% sluitend, aangezien niet alle zelf-antigenen (bv. intracellulaire eiwitten) in het beenmerg aanwezig zijn. > **Tip:** De negatieve selectie in het beenmerg is een cruciale stap, maar niet perfect. Tolerantie tegenover sommige zelf-antigenen wordt later, in de periferie, door T-cellen gereguleerd. ### 1.3. Fase 3/4: Positieve selectie en recirculatie Na negatieve selectie rijpen de B-cellen verder uit en gaan ze recirculeren. * **Immature B-cellen:** Na succesvolle selectie en met expressie van $\operatorname{IgM}$ en $\operatorname{IgD}$ op hun oppervlak, migreren immature B-cellen naar de periferie, met name naar primaire lymfoïde follikels in secundaire lymfoïde organen (lymfeknopen, milt). * **Positieve selectie (maturatie):** Toegang tot en verblijf in de primaire follikels, met interactie met folliculaire dendritische cellen (FDC's), is essentieel voor maturatie. FDC's scheiden BAFF (B cell activating factor) af, wat de maturatie tot volwassen, naïeve B-cellen bevordert. B-cellen die geen toegang krijgen tot de follikels sterven na enkele dagen. * **Recirculatie:** Volwassen, naïeve B-cellen recirculeren continu tussen bloed en secundaire lymfoïde organen. Ze zoeken naar antigenen. Dit zorgt voor een continue screening van het lichaam en een constante turnover van het B-cel repertoire. B-cellen hebben een levensduur van enkele weken tot maanden. ### 1.4. Fase 5: Ontmoeten van het antigeen Wanneer een B-cel een specifiek antigeen ontmoet in een secundair lymfoïd orgaan, wordt het geactiveerd. * **Antigeenbinding en activatie:** Binding van antigeen aan de BCR, vaak in combinatie met hulp van T-helpercellen (vooral voor proteïne-antigenen), leidt tot activatie. * **Differentiatie:** Gevolg is proliferatie en differentiatie tot plasmacellen die antistoffen (Ab) secreteren. Er vindt ook isotype switch plaats naar $\operatorname{IgG}$, $\operatorname{IgA}$, of $\operatorname{IgE}$, en affiniteitsmaturatie via somatische hypermutatie in kiemcentra van secundaire lymfoïde organen. ### 1.5. Fase 6: Immuniteit Na activatie en differentiatie keren cellen terug naar het beenmerg als plasmacellen of recirculeren als geheugen B-cellen. * **Plasmacellen:** Secreteren grote hoeveelheden antistoffen gedurende lange tijd. * **Geheugen B-cellen:** Langlevende cellen die bij een volgende blootstelling aan hetzelfde antigeen een snellere en sterkere respons kunnen opwekken. > **Tip:** De ontwikkeling van B-cellen is een proces van repertoirevorming, strenge selectie en differentiatie, waarbij zowel centrale tolerantie (in beenmerg) als perifere mechanismen een rol spelen. Celmembraanmoleculen zoals CD19 en CD20 zijn belangrijke markers voor de verschillende ontwikkelingsstadia en worden ook therapeutisch gebruikt. --- # Ontwikkeling van T-cellen Het proces van T-celontwikkeling in de thymus omvat het samenstellen van het T-celreceptorrepertoire, positieve en negatieve selectie, en de recirculatie en activatie van T-cellen na ontmoeting met antigenen. ### 2.1 De reis naar T-celmaturiteit T-cellen, essentieel voor cellulaire immuniteit, ondergaan een complex ontwikkelingsproces dat primair plaatsvindt in de thymus. Dit orgaan is cruciaal voor de vorming van een functioneel en veilig T-celrepertoire. #### 2.1.1 Fase 1: Samenstellen van het repertoire Het proces begint met hematopoëtische stamcellen die vanuit het beenmerg naar de thymus migreren. Deze voorlopers ondergaan differentiëring, aangestuurd door signalen zoals Notch-1 en IL-7, om T-cel-specifieke trajecten te volgen. * **Genherschikking van TCR-ketens:** T-cellen ontwikkelen hun unieke T-celreceptor (TCR) door middel van genetische herschikkingen. Dit proces begint met de $\beta$-keten, vergelijkbaar met de zware keten bij B-cellen, waarbij eerst D/J en vervolgens V/DJ segmenten worden herschikt. Succesvolle herschikking van de $\beta$-keten leidt tot de vorming van een pre-TCR. * **Pre-TCR vorming en proliferatie:** Het pre-TCR bestaat uit de herschikte $\beta$-keten geassocieerd met een surrogaat $\alpha$-keten (pT$\alpha$). Dit signaal induceert de stopzetting van verdere $\beta$-keten herschikkingen (allelische exclusie) en stimuleert de proliferatie van de thymocyten, wat leidt tot een toename in het aantal cellen met dezelfde $\beta$-keten. * **$\alpha$-keten herschikking:** Na de proliferatie ondergaan de cellen verdere herschikking van de $\alpha$-keten. Dit proces kan, net als bij de lichte keten van B-cellen, meerdere keren plaatsvinden om een functionele receptor te verkrijgen. * **TCR $\gamma\delta$ versus TCR $\alpha\beta$:** T-cellen kunnen zich ontwikkelen tot twee hoofdtypen: TCR $\gamma\delta$ of TCR $\alpha\beta$. Als de $\gamma$- en $\delta$-ketens eerder succesvol herschikken dan de $\beta$-keten, worden $\gamma\delta$ T-cellen gevormd, die doorgaans dubbel negatief zijn voor CD4 en CD8. Eerst succesvolle herschikking van de $\beta$-keten leidt tot de vorming van pre-TCR en differentiatie naar dubbel-positieve (DP) CD4+CD8+ thymocyten, die vervolgens de $\alpha$-keten herschikken. > **Tip:** De ontwikkeling van het T-celrepertoire is een proces met aanzienlijke celsterfte; slechts ongeveer 2% van de gevormde thymocyten rijpt uit tot functionele T-cellen. Dit is veel inefficiënter dan bij B-cellen. #### 2.1.2 Fase 2: Positieve selectie Positieve selectie vindt plaats in de cortex van de thymus en is cruciaal om te garanderen dat de T-cellen specifieke peptiden kunnen herkennen in de context van het individuele humaan leukocytenantigeen (HLA) complex. * **MHC restrictie en CD4/CD8 differentiatie:** Tijdens positieve selectie interageren thymocyten met peptiden gebonden aan HLA-moleculen op thymusepitheelcellen. Een zwakke interactie tussen de TCR en een zelf-MHC/peptide complex triggert een positief signaal. Dit signaal bepaalt of de thymocyt verder zal differentiëren tot een CD4+ T-cel (herkend in de context van MHC klasse II) of een CD8+ T-cel (herkend in de context van MHC klasse I). * Als de TCR bindt aan MHC klasse I, zal de cel de CD8 coreceptor behouden en de CD4 verliezen. * Als de TCR bindt aan MHC klasse II, zal de cel de CD4 coreceptor behouden en de CD8 verliezen. * **Tonic signaal en MHC-afhankelijkheid:** Het signaal voor positieve selectie is een tonisch signaal – continu aanwezig – dat de T-cellen in leven houdt zonder ze te activeren. Dit proces vereist de aanwezigheid van zowel HLA-moleculen als de bijbehorende peptiden. Individuen met defecten in HLA klasse I expressie missen CD8+ T-cellen, en die met defecten in klasse II expressie missen CD4+ T-cellen, wat het belang van positieve selectie onderstreept. * **Definitieve stopzetting van $\alpha$-keten herschikking:** Positieve selectie leidt ook tot de definitieve stopzetting van verdere $\alpha$-keten herschikkingen. > **Tip:** Positieve selectie past het primaire T-celrepertoire aan de genetische achtergrond (MHC-locus) van het individu aan, waardoor een efficiënte herkenning van pathogenen in de context van het eigen MHC-profiel mogelijk wordt. #### 2.1.3 Fase 3: Negatieve selectie Negatieve selectie, dat kan plaatsvinden in de cortex, de corticomedullaire overgang en voornamelijk in de medulla van de thymus, is gericht op het elimineren van autoreactieve T-cellen. * **Eliminatie van autoreactieve T-cellen:** T-cellen die een te sterke affiniteit vertonen voor zelf-antigenen gepresenteerd op zelf-MHC moleculen, worden geïnduceerd tot apoptose. Dit proces voorkomt auto-immuunziekten. * **Rol van AIRE:** Het AIRE (Autoimmune Regulator) gen speelt een cruciale rol in de medulla van de thymus. Het zorgt ervoor dat medullaire thymus epitheelcellen (mTECs) willekeurig een breed scala aan weefselspecifieke eiwitten tot expressie brengen. Deze eiwitten worden vervolgens door dendritische cellen (DCs) gepresenteerd aan de T-cellen. * **Agonistische selectie en nTreg:** Soms kunnen T-cellen die sterk reageren met zelf-antigenen juist een suppressieve functie meekrijgen, resulterend in de vorming van natuurlijke regulatoire T-cellen (nTregs). Dit is een vorm van 'agonist selectie'. nTregs zijn de enige T-helperpopulatie die al in de thymus wordt gevormd; andere T-helpertypes worden in de periferie aangemaakt. * **Dood door verwaarlozing ('death by neglect'):** T-cellen die geen interactie aangaan met MHC-moleculen (zelfs zonder peptide) worden beschouwd als niet-functioneel en gaan eveneens in apoptose. #### 2.1.4 Fase 4-6: Recirculatie, ontmoeten van het antigeen en immuniteit Na succesvolle positieve en negatieve selectie verlaten de rijpe, naïeve T-cellen de thymus en circuleren ze door het lichaam om na te kijken naar antigenen. * **Recirculatie in perifere lymfoïde organen:** Naïeve T-cellen, die nog geen functie hebben vervuld, hebben een laag metabolisme en recirculeren constant tussen het bloed en secundaire lymfoïde organen zoals lymfeknopen, milt en Peyerse platen. Ze worden in leven gehouden door interacties met dendritische cellen (die zelf-MHC presenteren) en cytokines zoals IL-7. * **Antigeenherkenning en activatie:** Wanneer een naïeve T-cel een specifiek antigeen herkent dat gepresenteerd wordt door een antigeen-presenterende cel (APC) in een secundair lymfoïd orgaan, wordt deze geactiveerd. Deze activatie vereist naast de TCR-MHC interactie ook co-stimulatoire signalen. * **Differentiatie tot effectorcellen:** Na activatie ondergaan T-cellen klonale expansie en differentiëren ze tot effectorcellen. * CD4+ T-cellen differentiëren tot diverse helper T-cel subpopulaties (zoals Th1, Th2, Th17, Tfh) die cruciale rollen spelen in het coördineren van immuunresponsen, waaronder de activatie van B-cellen en de orchestratie van ontstekingsreacties. * CD8+ T-cellen differentiëren tot cytotoxische T-lymfocyten (CTLs) die geïnfecteerde cellen kunnen doden. * **Geheugenvorming:** Na de immuunrespons differentiëren sommige geactiveerde T-cellen tot langdurige geheugen T-cellen, die zorgen voor een snellere en sterkere respons bij een herinfectie met hetzelfde pathogeen. In tegenstelling tot B-cellen, die in plasmacellen en geheugen B-cellen kunnen differentiëren, blijven T-cellen altijd cellen. > **Tip:** De meeste T-cellen die de thymus verlaten, zullen nooit een antigeen ontmoeten en een effectorfunctie vervullen. Hun overleving in de periferie is afhankelijk van tonische signalen en homeostatische mechanismen. ### 2.2 Belang van HLA-polymorfisme Het HLA-complex is extreem polymorf, wat betekent dat er duizenden verschillende allelen bestaan binnen de menselijke populatie. Dit polymorfisme biedt een evolutionair voordeel door de kans te vergroten dat individuen in een populatie een breed scala aan peptiden kunnen presenteren aan hun T-cellen, wat de weerstand tegen diverse pathogenen verhoogt. Heterozygotie voor HLA-genen is geassocieerd met een betere controle over infectieziekten zoals HIV. Er is echter een evenwicht: te veel MHC-isoformen kunnen leiden tot excessieve negatieve selectie, waardoor het T-celrepertoire te sterk wordt uitgedund. --- # Immunogenetica en HLA-polymorfisme Hier is een samenvatting van de immunogenetica en HLA-polymorfisme, geoptimaliseerd voor studie: ## 3. Immunogenetica en HLA-polymorfisme Dit onderwerp verkent de genetische diversiteit van het HLA-systeem en de implicaties daarvan voor de immuunrespons, inclusief de rol van heterozygotie en de associatie met infectieziekten en auto-immuunziekten. ### 3.1 De rol van HLA in de immuunrespons Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij mensen bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA), speelt een cruciale rol in het immuunsysteem door peptiden te presenteren aan T-cellen. Dit proces is essentieel voor het onderscheiden van zelf van niet-zelf, en dus voor het activeren van een immuunrespons tegen pathogenen of het tolereren van eigen lichaamseigen componenten. #### 3.1.1 HLA-polymorfisme en diversiteit Het HLA-systeem is extreem polymorf, wat betekent dat er een zeer groot aantal verschillende allelen bestaat voor de verschillende HLA-genen binnen de menselijke populatie. Dit polymorfisme is evolutionair zeer oud en dateert van vóór de soort *Homo sapiens* ontstond. * **Omvang van polymorfisme:** Er zijn tienduizenden beschreven allelen voor de verschillende HLA-genen. * **Evolutionair voordeel:** De grote diversiteit aan HLA-allelen zorgt ervoor dat een individu een breed scala aan peptiden kan presenteren. Heterozygotie (het bezitten van twee verschillende allelen voor een HLA-gen, één van elke ouder) vergroot de capaciteit om peptiden te binden en te presenteren. Dit biedt een evolutionair voordeel tegen pathogenen, aangezien verschillende allelen verschillende sequentiemotieven van peptiden kunnen herkennen. * **Beperking door negatieve selectie:** Hoewel een grotere diversiteit aan HLA-moleculen gunstig is voor de peptidepresentatie, is er een limiet. Elk HLA-molecuul induceert negatieve selectie van een percentage T-cellen dat te sterk reageert. Een extreem groot aantal allelen zou leiden tot een te grote reductie van het T-celrepertoire. Een "sweet spot" lijkt te zijn gevonden met ongeveer 6 klasse I en 6 klasse II moleculen. * **Associatie met ziekten:** * **Infectieziekten:** De resistentie of gevoeligheid voor bepaalde infectieziekten (zoals chronische HBV of HIV) is sterk geassocieerd met specifieke HLA-allelen. Mensen met een grotere HLA-heterozygotie (met name bij HIV-infectie) vertonen vaak een tragere progressie naar AIDS, omdat ze een breder scala aan virale peptiden kunnen presenteren. * **Auto-immuunziekten:** Veel auto-immuunziekten (zoals reumatoïde artritis, type I diabetes) hebben een sterke genetische component die gelokaliseerd is in de HLA-regio. Dit suggereert dat auto-immuniteit vaak wordt uitgelokt door specifieke gemodificeerde zelf-peptiden die goed binden aan bepaalde HLA-moleculen, wat leidt tot autoreactieve T-cellen. #### 3.1.2 HLA klasse I en klasse II Er zijn twee hoofdklassen van HLA-moleculen die fungeren als presentatieplatforms: * **HLA klasse I moleculen (HLA-A, -B, -C):** Presenteren peptiden van endogene oorsprong (zoals virale eiwitten of tumorantigenen) aan CD8+ T-cellen. Deze interactie leidt tot de cytotoxiciteit van de geïnfecteerde of maligne cel. * **HLA klasse II moleculen (HLA-DR, -DQ, -DP):** Presenteren peptiden van exogene oorsprong (afkomstig van extracellulaire pathogenen die door fagocytose worden opgenomen) aan CD4+ T-cellen (helper T-cellen). Deze interactie helpt bij het coördineren van de immuunrespons, inclusief de activatie van B-cellen en cytotoxische T-cellen. Het polymorfisme van deze genen is cruciaal voor de effectiviteit van het immuunsysteem in het aanpakken van een breed scala aan pathogenen. ### 3.2 Genetische basis van T-cel ontwikkeling en selectie De ontwikkeling van T-cellen vindt plaats in de thymus en is een complex proces van genherschikking, positieve en negatieve selectie. #### 3.2.1 Repertoirevorming van T-cel receptoren (TCR) * **Hematopoëtische stamcellen migreren naar de thymus:** Vroege voorlopers van T-cellen migreren vanuit het beenmerg naar de thymus. * **T-cel specifieke differentiatie:** Onder invloed van signalen zoals Notch-1 en IL-7, geïnduceerd door thymus-epitheelcellen, differentiëren deze stamcellen tot T-cel precursors. * **Genherschikking van TCR-ketens:** Net als bij B-cellen worden de genen voor de T-cel receptor (TCR) herschikt om een unieke receptor op elke T-cel te creëren. Dit omvat de herschikking van de $\beta$-keten (en de $\gamma/\delta$-ketens voor $\gamma\delta$ T-cellen) en vervolgens de $\alpha$-keten (voor $\alpha\beta$ T-cellen). * **Allelische exclusie:** Vergelijkbaar met B-cellen, zorgt allelische exclusie ervoor dat er slechts één functionele $\beta$-keten per cel wordt gevormd. Een pre-TCR, bestaande uit de $\beta$-keten en een surrogaat $\alpha$-keten (pT$\alpha$), speelt een rol bij het stoppen van verdere $\beta$-herschikking, inductie van celproliferatie, en differentiatie naar dubbel-positieve (DP) CD4+CD8+ thymocyten. * **Dubbel-positief (DP) stadium:** In dit stadium (ongeveer 80% van de thymocyten) herschikken de cellen de $\alpha$-keten. De expressie van een functionele $\alpha\beta$-TCR op het celoppervlak, geassocieerd met CD3-moleculen, is noodzakelijk voor verdere selectie. #### 3.2.2 Positieve selectie * **Doel:** Zorgen dat T-cellen in staat zijn om zelf-MHC moleculen te herkennen, en tegelijkertijd de specificiteit voor CD4 of CD8 te bepalen. * **Mechanisme:** Dubbel-positieve thymocyten interageren met zelf-peptiden gebonden aan zelf-MHC moleculen op de thymus-epitheelcellen. * Een **zwakke interactie** tussen de TCR en een MHC klasse I molecuul leidt tot het behoud van CD8 en verlies van CD4 (vorming van CD8+ enkel-positieve cellen). Deze cellen zijn geprogrammeerd om MHC klasse I te herkennen. * Een **zwakke interactie** met een MHC klasse II molecuul leidt tot het behoud van CD4 en verlies van CD8 (vorming van CD4+ enkel-positieve cellen). Deze cellen zijn geprogrammeerd om MHC klasse II te herkennen. * **Resultaat:** T-cellen die geen herkenning hebben met zelf-MHC moleculen ofwel te zwak of te sterk interageren, worden geëlimineerd via apoptose (ongeveer 98% van de thymocyten sterft in dit proces). Positieve selectie is afhankelijk van het genetische profiel van het individu (het eigen HLA). De interactie met MHC is nodig voor het voortbestaan van de T-cel. Zonder MHC klasse I of II moleculen, verdwijnen respectievelijk CD8+ of CD4+ T-cellen. #### 3.2.3 Negatieve selectie * **Doel:** Elimineren van T-cellen die een te sterke affiniteit hebben voor zelf-antigenen (peptiden gebonden aan zelf-MHC moleculen) om auto-immuniteit te voorkomen. * **Mechanisme:** Dit proces vindt plaats in de thymus (vooral in de medulla) en wordt deels gereguleerd door het AIRE (Autoimmune Regulator) gen. AIRE induceert de expressie van een breed scala aan weefselspecifieke eiwitten in de medullaire thymus-epitheelcellen, die vervolgens worden gepresenteerd op MHC moleculen door deze cellen en dendritische cellen. * **Sterke interactie** tussen de TCR en een zelf-antigeen/zelf-MHC complex leidt tot apoptose van de T-cel (klonale deletie). * **Agonist selectie:** Sommige cellen die een sterke stimulus ervaren, worden niet gedood, maar ontwikkelen een onderdrukkende functie. Dit kan leiden tot de vorming van natuurlijke regulatoire T-cellen (nTreg) in de thymus, die auto-immuniteit helpen voorkomen. #### 3.2.4 Recirculatie en activatie in de periferie * **Naïeve T-cellen:** T-cellen die de thymus succesvol verlaten (ongeveer 2% van de gevormde thymocyten) zijn naïef; ze hebben nog geen pathogeen herkend en zijn niet geactiveerd. Ze recirculeren continu tussen het bloed en de secundaire lymfoïde organen (lymfeknopen, milt). * **Overleving en homeostase:** Naïeve T-cellen worden in leven gehouden door "tonische" signalen, vergelijkbaar met de signalen tijdens positieve selectie, waarbij contact met MHC moleculen op dendritische cellen en groeifactoren zoals IL-7 een rol spelen. Dit zorgt voor een constante populatie van T-cellen, hoewel het repertoire niet verrijkt wordt (homeostatische expansie). * **Antigeenherkenning en activatie:** Wanneer een naïeve T-cel een specifiek peptide presenteert op een MHC molecuul, waarmee de TCR met hoge affiniteit bindt (vaak met co-stimulatoire signalen van de presenterende cel), wordt de T-cel geactiveerd. Dit leidt tot proliferatie en differentiatie tot effectorcellen (bijv. cytotoxische T-cellen, helper T-cellen zoals Th1, Th2, Th17) of geheugen T-cellen. ### 3.3 B-cel ontwikkeling en tolerantie Hoewel de focus hier ligt op immunogenetica en HLA, is het belangrijk om de B-cel ontwikkeling kort te benoemen voor context. #### 3.3.1 Repertoirevorming van B-cel receptoren (BCR) * **Beenmerg:** B-cellen ontwikkelen zich in het beenmerg, waarbij Ig-genen worden herschikt om een unieke B-cel receptor (BCR) te vormen. Eerst de zware keten, gevolgd door de lichte keten. * **Pre-BCR en positieve selectie:** Vorming van een pre-BCR na succesvolle herschikking van de zware keten induceert proliferatie en het stoppen van verdere zware-keten herschikking (allelische exclusie). Na succesvolle lichte-keten herschikking, vormt de BCR, wat het tweede selectiepunt markeert. #### 3.3.2 Negatieve selectie van B-cellen * **Doel:** Elimineren van B-cellen die autoreactieve receptoren hebben. * **Mechanisme:** * **Apoptose (klonale deletie):** B-cellen die multivalent zelf-antigeen herkennen in het beenmerg worden vernietigd. * **Anergie:** B-cellen die oplosbaar zelf-antigeen herkennen, worden anergisch (functioneel inactief) en hebben een korte levensduur. * **Beperkingen:** De tolerantie-inductie bij B-cellen is minder sluitend dan bij T-cellen, mede omdat intracellulaire eiwitten en laag-geconcentreerde stoffen niet altijd effectief worden gescreend. #### 3.3.3 Maturatie en recirculatie * **Secundaire lymfoïde organen:** Immature B-cellen moeten primaire follikels in secundaire lymfoïde organen passeren om te rijpen tot mature B-cellen (met oppervlakte IgM en IgD). Hier verkrijgen ze overlevingssignalen van folliculaire dendritische cellen (FDC's). * **Antigeen-afhankelijke activatie:** Na ontmoeting met antigeen in de secundaire lymfoïde organen ondergaan B-cellen activatie, klasse-switches, affiniteitsmaturatie en differentiatie tot plasmacellen (antistof-secreterend) of geheugen B-cellen. ### 3.4 Immunogenetica en heterozygotie De genetische diversiteit van het immuunsysteem, met name het HLA-systeem, is essentieel voor de adaptieve immuniteit. * **Heterozygotie als voordeel:** Het hebben van verschillende allelen voor HLA-genen (heterozygotie) is cruciaal voor het effectief bestrijden van een breed scala aan pathogenen. Dit komt doordat het de kans vergroot dat een individu peptiden van een pathogeen kan presenteren aan T-cellen. * **Associatie met ziekteresistentie:** Individuen met hogere HLA-diversiteit, vooral heterozygoten, kunnen resistenter zijn tegen bepaalde infectieziekten en een tragere progressie van bepaalde chronische ziekten vertonen. * **HLA-genetica en auto-immuniteit:** Het polymorfisme van HLA-genen speelt een sleutelrol in de genetische predispositie voor auto-immuunziekten. De specifieke HLA-allelen van een individu bepalen mede welke zelf-peptiden worden gepresenteerd, wat de drempel voor het ontstaan van auto-reactieve T-cellen kan beïnvloeden. **Tip:** Begrijpen hoe het HLA-polymorfisme de interactie tussen het immuunsysteem en pathogenen of lichaamseigen componenten beïnvloedt, is fundamenteel voor het begrijpen van zowel immuunrespons als immuundeficiënties en auto-immuunziekten. De diversiteit in HLA-genen is een evolutionair antwoord op de constante dreiging van pathogenen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Beenmerg | Het primaire lymfoïde orgaan waar B-cellen worden gevormd en waar de eerste stappen van genherschikking en selectie plaatsvinden. Het beenmerg bevat stamcellen die differentiëren tot B-cel voorlopers. | | Thymus | Een primair lymfoïd orgaan, cruciaal voor de ontwikkeling en rijping van T-cellen. Hier vindt de samenstelling van het T-celreceptorrepertoire plaats, evenals positieve en negatieve selectie. | | Autoreactiviteit | De capaciteit van immuuncellen, zoals B- of T-cellen, om eigen lichaamsbestanddelen (zelf-antigenen) te herkennen en erop te reageren, wat kan leiden tot auto-immuunziekten. | | B-cel | Lymfocyten die worden geproduceerd en gerijpt in het beenmerg en een sleutelrol spelen in de humorale immuniteit door antistoffen te produceren. Ze ontwikkelen een unieke B-celreceptor (BCR). | | T-cel | Lymfocyten die worden geproduceerd in het beenmerg en rijpen in de thymus. Ze spelen een rol in de cellulaire immuniteit (cytotoxische T-cellen) en de regulatie van immuunresponsen (helper T-cellen). Ze herkennen antigenen in de context van MHC-moleculen. | | Negatieve selectie | Een proces waarbij immuuncellen die reageren met zelf-antigenen worden geëlimineerd om auto-immuniteit te voorkomen. Dit gebeurt in zowel het beenmerg (B-cellen) als de thymus (T-cellen). | | Positieve selectie | Een proces in de thymus waarbij T-cellen die een functionele T-celreceptor (TCR) hebben en in staat zijn om MHC-moleculen te herkennen, worden geselecteerd voor verdere rijping. Dit proces is cruciaal voor MHC-restrictie. | | Repertoire | De verzameling van alle verschillende B-celreceptoren (BCRs) of T-celreceptoren (TCRs) die een individu kan produceren. Dit repertoire wordt gevormd door genetische herschikking en is cruciaal voor de herkenning van een breed scala aan antigenen. | | Antigeen | Een molecuul dat een immuunrespons kan opwekken, meestal een vreemd stof zoals een deel van een bacterie of virus. B- en T-cellen herkennen specifieke antigenen via hun receptoren. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel proces in de ontwikkeling van immuuncellen om ongewenste cellen, zoals autoreactieve cellen of cellen met niet-functionele receptoren, te verwijderen. | | Klonale deletie | Het proces waarbij immuuncellen die autoreactieve receptoren hebben, worden vernietigd door apoptose. Dit is een vorm van negatieve selectie om tolerantie tegen zelf-antigenen te induceren. | | Anergie | Een staat van niet-responsiviteit van immuuncellen, zoals B-cellen, wanneer ze zelf-antigenen tegenkomen die niet leiden tot celdood maar wel tot verlies van functionaliteit. | | Immuunrespons | De gecoördineerde reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een antigeen, waarbij cellen en moleculen worden ingezet om het antigeen te neutraliseren of te elimineren. | | HLA (Human Leukocyte Antigen) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die betrokken zijn bij de presentatie van antigenen aan T-cellen. HLA-moleculen zijn essentieel voor de herkenning van "zelf" versus "niet-zelf" en spelen een cruciale rol bij orgaantransplantaties. | | Polymorfisme | Het voorkomen van meerdere varianten (allelen) van een bepaald gen in een populatie. Het HLA-gebied is extreem polymorf, wat bijdraagt aan de diversiteit van de immuunrespons. | | TCR (T-celreceptor) | Het receptoreiwit op het oppervlak van T-cellen dat antigenen herkent, meestal in de context van een MHC-molecuul. De TCR is cruciaal voor T-cel functionaliteit en specificiteit. | | BCR (B-celreceptor) | Het receptoreiwit op het oppervlak van B-cellen dat antigenen herkent. De BCR is een membraangebonden antistof die de activatie van de B-cel induceert bij binding met een specifiek antigeen. | | Hematopoëtische stamcel | Een pluripotente stamcel in het beenmerg die zich kan differentiëren tot alle typen bloedcellen, inclusief lymfoïde voorlopers voor B- en T-cellen. | | RAG1 en RAG2 | Enzymen die essentieel zijn voor de herschikking van gensegmenten tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen. Deze enzymen maken DNA-breuken en -verbindingen mogelijk die leiden tot de vorming van unieke receptoren. | | AIRE (Autoimmune Regulator) | Een transcriptiefactor die tot expressie komt in medullaire thymus epitheelcellen. AIRE reguleert de expressie van een breed scala aan zelf-antigenen in de thymus, wat cruciaal is voor de negatieve selectie van T-cellen. | | Kiemcentrum | Een structuur die zich vormt in secundaire lymfoïde organen, zoals lymfeknopen en milt, na activatie van B-cellen. Hier vindt affiniteitsmaturatie en isotype switch plaats. | | Cynokines | Kleine eiwitten die signalen overbrengen tussen cellen, met name in het immuunsysteem. Ze reguleren celgroei, differentiatie en activatie. Voorbeelden zijn IL-7 en BAFF. | | Naïeve T-cellen | T-cellen die de thymus hebben verlaten na succesvolle positieve en negatieve selectie, maar nog geen antigeen hebben ontmoet in de periferie. Ze zijn klaar om te reageren op een antigeen. | | Homeostatische expansie | Een proces waarbij lymfocyten die zich in de periferie bevinden, prolifereren in afwezigheid van antigeenstimulatie, om het aantal T-cellen constant te houden en het repertoire te behouden. |