09_specifieke_immuniteit 2024.pptx

# Principes van adaptief immuunsysteem en celreceptoren Hier is een gedetailleerde samenvatting van de principes van het adaptieve immuunsysteem en celreceptoren, gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 1. Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem, ook wel het specifieke immuunsysteem genoemd, kenmerkt zich door zijn vermogen om een extreem breed scala aan pathogenen te herkennen en een immunologisch geheugen te ontwikkelen. In tegenstelling tot het aangeboren immuunsysteem, dat snel reageert met een beperkt aantal receptoren, is de eerste respons van het adaptieve systeem trager (ongeveer een week) maar beschikt het over miljarden verschillende receptoren met een nagenoeg onbeperkte specificiteit. Het aangeboren immuunsysteem faciliteert de activatie van het adaptieve immuunsysteem door middel van cytokines en co-stimulatoire moleculen. Het adaptieve immuunsysteem versterkt vervolgens de effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem, zoals fagocytose en complementactivatie. ### 1.1 Kenmerken van aangeboren en adaptieve immuniteit * **Aangeboren immuunsysteem:** Snel, herkent DAMPs/PAMPs, heeft geen geheugen. * **Adaptief immuunsysteem:** Ontwikkelt geheugen, trage eerste respons (circa 1 week), onbeperkt aantal specificiteiten. Wanneer een pathogeen een infectie veroorzaakt, worden B- en T-cellen geactiveerd. Bij een eerste blootstelling aan een pathogeen duurt het even voordat het adaptieve immuunsysteem een respons op gang brengt. Als er eerder contact is geweest met hetzelfde pathogeen, zal de specifieke immuunrespons veel sneller optreden. Dit snelle optreden wordt mede mogelijk gemaakt door de aanwezigheid van geheugencellen die na de initiële infectie overblijven. De aanmaak van specifieke receptoren voor een eindeloos aantal antigenen is mogelijk dankzij genherschikking, een proces dat uniek is voor B- en T-cellen. ### 1.2 Lymfocyten selectie De ontwikkeling van functionele B- en T-cellen omvat strenge selectieprocessen: * **Positieve selectie:** Zorgt ervoor dat functionele receptoren worden behouden. Dit vindt plaats in de thymus voor T-cellen en in de lymfeknopen voor B-cellen. * **Negatieve selectie:** Verwijdert autoreactieve receptoren die schadelijk kunnen zijn. Dit proces is essentieel om auto-immuniteit te voorkomen en vindt plaats in de thymus voor T-cellen en in het beenmerg en de lymfeknopen voor B-cellen. ### 1.3 Genereren van diversiteit in receptoren Het adaptieve immuunsysteem kan een enorme diversiteit aan receptoren genereren met een beperkt aantal genen door middel van combinaties van genfragmenten. Dit proces is fundamenteel voor de aanmaak van B-celreceptoren (BCR) en T-celreceptoren (TCR). * **Combinatoire diversiteit:** Willekeurige combinaties van genfragmenten (V, (D), J) leiden tot een breed scala aan receptoren. * **Junctionele diversiteit:** Toevoeging van P- en N-nucleotiden tijdens het verbindingsproces verhoogt de variabiliteit. * **Somatische hypermutatie (alleen bij B-cellen):** Gericht op de variabele regio's van immunoglobulines, verhoogt de affiniteit voor antigenen na activatie. ### 1.4 De B-cel receptor (BCR) en immunoglobulines (Ig) De B-cel receptor (BCR) is een membraangebonden immunoglobuline (Ig) molecuul dat specifiek is voor één antigeen. Elke B-cel produceert Ig's met één specifieke herkenning. Na activatie door binding aan een antigeen, prolifereren en differentiëren B-cellen tot plasmacellen die grote hoeveelheden van dezelfde antistoffen (antilichamen, Ab) secreteren. Deze antistoffen zijn oplosbaar en circuleren in lichaamsvloeistoffen. **Structuur van antilichamen:** Antilichamen hebben een typische Y-vormige structuur, bestaande uit twee identieke zware ketens en twee identieke lichte ketens. De uiteinden van de 'armen' van de Y bevatten de variabele regio's (V_L en V_H), die verantwoordelijk zijn voor de antigeenbinding en de specificiteit. Het 'lichaam' van de Y bevat de constante regio's (C_L en C_H), die de effectorfuncties bepalen en overeenkomen met de vijf verschillende Ig-klassen (isotypen): IgM, IgD, IgG, IgA en IgE. De hypervariabele regio's binnen de variabele domeinen, ook wel complementair-determinerende regio's (CDR's) genoemd, vormen het antigeen-bindingsvlak. **Antigeenherkenning:** Een antilichaam herkent een specifiek deel van een macromolecuul, de antigeendeteminant of epitoop. Een antigeen kan meerdere epitopen dragen, waardoor het multivalent is. De interactie tussen antigeen en antilichaam is gebaseerd op niet-covalente bindingen (elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waals-krachten en hydrofobe interacties). **Functies van antilichamen:** De functies van antilichamen zijn divers en worden deels bepaald door het Fc-gedeelte (constant fragment). Belangrijke functies omvatten neutralisatie van pathogenen, opsonisatie (het markeren van pathogenen voor fagocytose), complementactivatie en interactie met Fc-receptoren op immuuncellen. De verschillende isotypes hebben gespecialiseerde functies en locaties: * **IgM:** Eerste respons, vaak pentameer, sterk in complementactivatie. * **IgG:** Meest voorkomend in bloed, kan door de placenta, belangrijke rol in opsonisatie en neutralisatie. * **IgA:** Belangrijk voor mucosale immuniteit, aanwezig in secreties zoals speeksel en moedermelk. * **IgE:** Betrokken bij allergische reacties en bescherming tegen parasieten, bindt aan mastcellen en basofielen. * **IgD:** Voornamelijk aanwezig op naïeve B-cellen als receptor. ### 1.5 De T-cel receptor (TCR) De T-cel receptor (TCR) is een membraangebonden receptor die T-cellen gebruiken om antigenen te herkennen. In tegenstelling tot BCR's, worden TCR's nooit gesecreteerd; ze blijven altijd membraangebonden. De TCR bestaat doorgaans uit een alfa ($\alpha$) en een bèta ($\beta$) keten ( $\alpha\beta$-TCR's), elk met een variabele en een constante regio. Er bestaan ook $\gamma\delta$-TCR's. Elke T-cel drukt slechts één type TCR uit met een uniforme specificiteit. Net als de BCR, signaleert de TCR niet zelf. Dit signaal wordt doorgegeven via geassocieerde eiwitcomplexen: * **Voor B-cellen:** Ig$\alpha$/Ig$\beta$ complex. * **Voor T-cellen:** CD3 complex (bestaande uit $\gamma$, $\delta$, $\epsilon$, $\zeta$ ketens). ### 1.6 Antigenpresentatie en MHC T-cellen herkennen geen native eiwitten of losse epitopen. Zij herkennen peptidefragmenten die gepresenteerd worden in de groeve van Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen op de celmembraan. Bij mensen wordt het MHC-complex het Human Leukocyte Antigen (HLA) complex genoemd. * **MHC klasse I moleculen:** Worden op vrijwel alle lichaamscellen (behalve rode bloedcellen) tot expressie gebracht. Ze presenteren peptiden afkomstig uit het cytosol, typisch van intracellulaire pathogenen zoals virussen. Interactie met CD8+ T-cellen. * **MHC klasse II moleculen:** Worden voornamelijk tot expressie gebracht op antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden afkomstig uit het vesiculaire systeem, typisch van extracellulaire pathogenen die zijn opgenomen via fagocytose of pinocytose. Interactie met CD4+ T-cellen. Het proces van antigenpresentatie omvat twee stappen: 1. **Antigeenverwerking (processing):** Het afbreken van native eiwitten tot peptidefragmenten door proteasomen (voor klasse I) of endosomale/lysosomale proteasen (voor klasse II). 2. **Antigeenpresentatie (presentation):** Het laden van de peptidefragmenten op MHC-moleculen en transport naar het celoppervlak. Het MHC-complex is extreem polymorf, wat betekent dat er veel verschillende allelen (varianten) bestaan in de populatie. Dit polymorfisme is geconcentreerd in de peptide-bindingsgroeven en stelt individuen in staat om een breed scala aan peptiden te presenteren en dus een diverse reeks pathogenen te bestrijden. Dit polymorfisme is echter ook de oorzaak van weefselafstoting bij transplantaties, omdat T-cellen de 'vreemde' MHC-moleculen herkennen. ### 1.7 MHC en auto-immuniteit De associatie tussen specifieke HLA-types en auto-immuunziekten is een duidelijk voorbeeld van de rol van het immuunsysteem in deze aandoeningen. Verschillen in het peptide-bindingsprofiel van bepaalde HLA-moleculen kunnen ertoe leiden dat lichaamseigen peptiden worden gepresenteerd op een manier die een immuunrespons kan opwekken. Omgevingsfactoren, zoals infecties en roken, kunnen in combinatie met genetische aanleg (waaronder specifieke HLA-types en andere immuungerelateerde genen) de ontwikkeling van auto-immuniteit beïnvloeden. ### 1.8 Generatie van receptordiversiteit De generatie van miljarden verschillende B- en T-celreceptoren vindt plaats via genherschikking, voornamelijk door de RAG-enzymen (Recombination Activating Genes). * **B-cellen:** Herschikking van V-, D- en J-gensegmenten voor de zware keten en V- en J-segmenten voor de lichte keten. Dit gebeurt in het beenmerg. * **T-cellen:** Vergelijkbaar met B-cellen, met herschikking van V-, D- en J-segmenten voor de TCR-ketens. Dit vindt plaats in de thymus. Naast combinatorische diversiteit en junctionele diversiteit (inclusief de toevoeging van P- en N-nucleotiden door TdT), ondergaan B-cellen ook somatische hypermutatie. Dit proces, gemedieerd door AID (Activation-Induced Cytidine Deaminase), introduceert mutaties in de variabele regio's van immunoglobulines, wat leidt tot affiniteitsmaturatie en de selectie van B-cellen met een hogere bindingsaffiniteit voor het antigeen. ### 1.9 Isotype switching Naast somatische hypermutatie kunnen B-cellen ook een isotype switch ondergaan, eveneens gemedieerd door AID. Dit proces verandert de constante regio van de immunoglobuline, waardoor de effectorfunctie en distributie van het antilichaam veranderen (bijvoorbeeld van IgM naar IgG, IgA of IgE), terwijl de antigeenspecificiteit behouden blijft. Dit is een onomkeerbaar proces op DNA-niveau. --- # Genereren van diverse receptoren en immuunglobuline isotype switch Dit gedeelte behandelt de mechanismen die leiden tot de enorme diversiteit van B-celreceptoren (immunoglobulinen) en T-celreceptoren, inclusief combinatorische en junctionele diversiteit, en de processen van isotype switch en somatische hypermutatie die optreden bij B-cellen tijdens een immuunrespons. ### 2.1 Principes van de receptor diversiteit Het adaptieve immuunsysteem kenmerkt zich door een bijna oneindig aantal specificiteiten, wat mogelijk wordt gemaakt door de aanmaak van miljarden verschillende receptoren op B- en T-cellen. Dit in tegenstelling tot het aangeboren immuunsysteem dat een beperkt aantal receptoren heeft. De specifieke immuniteit werkt door middel van antigeen-specifieke klonale expansie en differentiatie. Eén B-cel of T-cel brengt meerdere receptoren van *dezelfde* specificiteit tot expressie, en het immuunsysteem maakt vooraf miljarden cellen aan met *verschillende* receptor-specificiteiten, om zo voorbereid te zijn op elk mogelijk pathogeen. #### 2.1.1 Mechanismen voor receptor diversiteit De enorme diversiteit van B-celreceptoren (BCR) en T-celreceptoren (TCR) wordt niet verkregen door een groot aantal genen, zoals bij bijvoorbeeld reukreceptoren, maar door genetische manipulatie van een beperkt aantal genen. Dit proces, dat uniek is voor B- en T-cellen, leidt tot DNA-veranderingen. * **Combinatorische diversiteit:** Dit mechanisme berust op de willekeurige combinatie van verschillende genfragmenten. * **Lichte ketens (B-cellen):** Het gen voor de lichte keten is opgesplitst in een variabel (V) en een joining (J) segment. Door de willekeurige combinatie van verschillende V- en J-segmenten ontstaat variabiliteit. * **Zware keten (B-cellen en TCR):** Het gen voor de zware keten (en de TCR-ketens) is verder opgesplitst in V-, D- (diversity) en J-segmenten. De combinatie van V, D en J segmenten leidt tot een nog grotere combinatorische diversiteit. * **Combinatie van ketens:** De uiteindelijke receptor ontstaat door de combinatie van verschillende lichte en zware ketens, wat de diversiteit verder vergroot. * **Junctionele diversiteit:** Dit mechanisme introduceert extra variabiliteit tijdens het proces van genherschikking. * **RAG-gemedieerde rejoining:** De Rearrangement Activating Genes (RAG1 en RAG2) zijn lymfocytspecifieke enzymen die dubbelstrengige DNA-breuken induceren bij de Recombination Signal Sequences (RSS) rond de V-, D- en J-segmenten. * **Verwijdering van DNA:** Het DNA tussen de gekozen segmenten wordt uitgeloopt. * **N-nucleotiden toevoeging:** Het enzym Terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) voegt willekeurig nucleotiden (N-nucleotiden) toe aan de uiteinden van de gebroken DNA-strengen. Dit proces vindt plaats vóór de ligatie. * **P-nucleotiden:** Bij het openknippen van haarspeldstructuren die ontstaan na de RAG-knip kunnen korte palindromische sequenties (P-nucleotiden) worden gevormd. * **DNA-herstel:** Het cel eigen DNA-herstelmechanisme (non-homologous end joining, NHEJ) zet de DNA-uiteinden aan elkaar, inclusief de toegevoegde P- en N-nucleotiden. Dit proces is cruciaal voor het ontstaan van functionele receptoren en leidt tot aanzienlijke variabiliteit, met name in het CDR3-gebied. * **Verschillen met TCR:** Hoewel TCR-genen op een vergelijkbare manier herschikken, is de junctionele diversiteit over het algemeen groter bij T-cellen dan bij B-cellen. TCR's ondergaan geen somatische hypermutatie of isotype switch. > **Tip:** De RAG-enzymen en TdT zijn cruciaal voor de diversificatie van B- en T-celreceptoren. Defecten in deze genen of in het DNA-herstelmechanisme leiden tot ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (SCID). ### 2.2 Immunoglobuline isotype switch (Class Switch Recombination - CSR) Naast de initiële generatie van variabele receptoren via V(D)J-recombinatie, kunnen B-cellen tijdens een immuunrespons hun geproduceerde immunoglobuline (Ig) klasse veranderen. Dit proces, genaamd isotype switch of class switch recombination (CSR), stelt B-cellen in staat om Ig-klassen met verschillende effectorfuncties te produceren, terwijl de antigeenspecificiteit (bepaald door de V-regio) behouden blijft. * **Mechanisme:** * CSR vindt plaats in de lymfeklieren en wordt gemedieerd door het Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID) enzym. * AID zet cytidine om in uridine in specifieke switch-regio's (S-regio's) die gelegen zijn tussen de constante (C) genen van de zware keten (Cμ, Cδ, Cγ, Cα, Cε). * Door DNA-breuken in deze S-regio's en de daaropvolgende DNA-herstel (NHEJ) wordt een deel van het DNA, inclusief de code voor eerdere isotypen (zoals Cμ voor IgM), uit het genoom verwijderd. * Het herschikte VDJ-segment wordt vervolgens direct gekoppeld aan het C-gen van een ander isotype (bv. Cγ voor IgG). * Dit proces is **irriversibel** en permanent op DNA-niveau. * **Begin isotype:** B-cellen produceren initieel altijd IgM en IgD, omdat hun C-genen (Cμ en Cδ) het dichtst bij het VDJ-segment liggen. * **Gevolg:** Na CSR produceert de B-cel een ander isotypes antilichaam (bv. IgG, IgA, IgE) met dezelfde antigeen-specificiteit, maar met aangepaste effectorfuncties die beter geschikt zijn voor de aard van het pathogeen of de locatie van de infectie. > **Voorbeeld:** Een B-cel die initieel IgM produceert tegen een extracellulaire bacterie, kan na interactie met T-helpercellen en cytokines een isotype switch ondergaan om IgA te produceren voor bescherming op mucosale oppervlakken, of IgG voor opsonisatie en complementactivatie. ### 2.3 Somatische hypermutatie (SHM) Somatische hypermutatie (SHM) is een proces dat uitsluitend optreedt in geactiveerde, perifere B-cellen tijdens een immuunrespons. Het introduceert puntmutaties in de V-regio's van zowel de lichte als de zware ketens van het immunoglobulinegen, wat leidt tot een toename van de bindingsaffiniteit van het antilichaam voor het antigeen. * **Mechanisme:** * SHM wordt ook gemedieerd door het AID-enzym. * AID zet cytidines om in uridines in het DNA van de V-regio's. * Tijdens DNA-replicatie wordt uridine vaak verkeerd geïnterpreteerd als thymine, wat leidt tot C-naar-T of G-naar-A transmutaties. * Deze mutaties treden voornamelijk op in de hypervariabele regio's (CDR's), die essentieel zijn voor antigeenbinding. * **Affiniteitsmaturatie:** De introductie van mutaties is een continue proces waarbij B-cellen met verbeterde antigeenbindingsaffiniteit worden geselecteerd en geprolifereerd (affiniteitsmaturatie). Dit leidt tot de productie van antilichamen met een hogere affiniteit en effectiviteit tegen het antigeen. * **Selectie:** B-cellen waarvan de antilichamen door de mutaties een verhoogde affiniteit vertonen, worden selectief bevorderd. Antilichamen met veranderde structuur of verminderde affiniteit worden weg geselecteerd. * **Onderscheid met RAG-gemedieerde processen:** In tegenstelling tot V(D)J-recombinatie, dat plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van naïeve B-cellen en structurele variatie introduceert, vindt SHM plaats op reeds herschikte genen in reeds gedifferentieerde B-cellen om de affiniteit te optimaliseren. > **Belangrijk:** SHM is een sleutelmechanisme voor de effectiviteit van de humorale immuunrespons, met name bij de bestrijding van virale infecties waar hoge affiniteit antistoffen cruciaal zijn voor neutralisatie. Het verhoogt ook de diagnostische waarde van antistoffen, zoals bij het bepalen van de recentheid van een infectie op basis van IgG-aviditeit. ### 2.4 Genereren van miljarden verschillende receptoren (T- en B-cellen) De mechanismen van combinatorische diversiteit, junctionele diversiteit en, voor B-cellen, somatische hypermutatie, creëren samen een enorm T-celreceptor (TCR) en B-celreceptor (BCR) repertoire. * **Potentieel repertoire:** Theoretisch kan het aantal unieke receptoren dat door de combinatorische en junctionele diversiteit kan worden gegenereerd, astronomisch hoog zijn, naar schatting tot $10^{18}$ voor TCR's en $5 \times 10^{13}$ voor BCR's. * **Effectief repertoire:** In een individu is het aantal daadwerkelijk geproduceerde en circulerende B- en T-cellen met unieke receptoren kleiner, geschat op $10^7$ tot $10^8$. * **Aangesproken repertoire:** Slechts een klein percentage van deze receptoren wordt daadwerkelijk gebruikt tijdens immuunresponsen, resulterend in een aangesproken repertoire van $10^5$ tot $10^6$ geheugencellen. Ondanks de enorme potentiële diversiteit is het aantal cellen met een specifieke receptor beperkt, wat het belang onderstreept van klonale expansie na antigeenherkenning om een effectieve immuunrespons te genereren. Dit systeem is kostbaar, maar essentieel om bescherming te bieden tegen een breed scala aan pathogenen. #### 2.4.1 B-cel versus T-cel receptor kenmerken | Kenmerk | B-cel receptor (BCR/Ig) | T-cel receptor (TCR) | | :--------------------- | :---------------------------------------------------- | :------------------------------------------------------------- | | **Structuur** | Membraangebonden Ig, geassocieerd met Igα/Igβ | αβ of γδ heterodimeer, geassocieerd met CD3 complex | | **Antigeenherkenning** | Niet-peptidische structuren (suikers, lipiden, eiwitten, nucleïnezuren), native conformationeel of lineair | Peptiden gebonden aan MHC-moleculen | | **Presentatie** | Vrije antigenen | Gepresenteerd door MHC klasse I of II moleculen | | **Locatie herkenning** | Extracellulair | Intracellulair (MHC I) of extracellulair (MHC II) | | **Gesecreteerd?** | Ja, als antilichaam (Ab) | Nee, altijd membraangebonden | | **Isotypen** | Ja (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) | Nee | | **Isotype switch?** | Ja (CSR) | Nee | | **Somatische hypermutatie?** | Ja | Nee | | **Diversiteit generatie** | V(D)J recombinatie, junctionele diversiteit, SHM | V(D)J recombinatie, junctionele diversiteit | | **Effector functie** | Directe neutralisatie, opsonisatie, complementactivatie, cel-gemedieerde cytotoxiciteit (via ADCC) | Helperfunctie (CD4+), cytotoxische functie (CD8+), regulatie | | **Bindingsepitopen** | Meerdere epitopen op een antigeen | Eén specifiek peptide-MHC complex | --- # Major Histocompatibility Complex (MHC) en antigenpresentatie 3. Major histocompatibility complex (MHC) en antigenpresentatie Het Major Histocompatibility Complex (MHC), ook bekend als Humane Leukocyten Antigenen (HLA) bij mensen, speelt een cruciale rol in het immuunsysteem door peptiden te presenteren aan T-cellen, wat essentieel is voor de herkenning van lichaamseigen en lichaamsvreemde entiteiten. ### 3.1 Structuur en functie van MHC-moleculen Het MHC-complex is een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak, essentieel voor immuunherkenning. Bij mensen worden deze eiwitten HLA-antigenen genoemd. MHC-moleculen zijn sterk polymorf, wat betekent dat er veel verschillende varianten (allotypes) in de populatie bestaan. Dit polymorfisme is geconcentreerd in de peptide-bindende groef van het molecuul, wat leidt tot de binding van verschillende peptiden en dus een breed scala aan herkenning. Er zijn twee hoofdklassen van MHC-moleculen: * **MHC klasse I:** * Bestaat uit één zware keten die met een β₂-microglobuline-eiwit associeert. * Wordt tot expressie gebracht op vrijwel alle lichaamscellen (behalve erytrocyten). * Presenteert peptiden die afkomstig zijn uit het cytosol van de cel, zoals virale eiwitten of intracellulaire bacteriële eiwitten. * Herkent door CD8+ T-cellen (cytotoxische T-lymfocyten). * **MHC klasse II:** * Bestaat uit een α-keten en een β-keten. * Wordt voornamelijk tot expressie gebracht op antigeen-presenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen, en thymusepitheelcellen. * Presenteert peptiden die afkomstig zijn uit extracellulaire omgeving, verkregen via fagocytose of pinocytose. * Herkent door CD4+ T-cellen (helper T-cellen). Het MHC-complex bevindt zich op chromosoom 6 en bevat naast de klasse I en II genen ook klasse III genen die coderen voor andere immunologisch belangrijke eiwitten, zoals complementfactoren. De genen voor MHC klasse I en II worden als haplotypes overgeërfd, wat betekent dat ze meestal samen van één ouder worden doorgegeven. ### 3.2 Antigenverwerking en -presentatie Het proces waarbij eiwitten worden afgebroken tot peptiden en gepresenteerd worden door MHC-moleculen, wordt antigenverwerking en -presentatie genoemd. Dit gebeurt via twee belangrijke routes: #### 3.2.1 MHC klasse I-route (intracellulaire peptiden) 1. **Peptidegeneratie:** Eiwitten in het cytosol, zoals virale eiwitten, worden afgebroken tot peptiden door het proteasoom. 2. **Transport naar ER:** Deze peptiden worden getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER) via het ATP-afhankelijke transportmolecuul TAP (Transporters Associated with Antigen Processing). 3. **MHC klasse I-assemblage:** In het ER worden de α-ketens van MHC klasse I-moleculen gesynthetiseerd en geassocieerd met β₂-microglobuline. Terwijl ze nog in het ER zijn, worden ze beladen met peptiden uit het cytosol. Lege MHC klasse I-moleculen zijn instabiel. 4. **Celmembraanpresentatie:** Het peptide-MHC klasse I-complex wordt vervolgens getransporteerd naar het celoppervlak. #### 3.2.2 MHC klasse II-route (extracellulaire peptiden) 1. **Antigeenopname:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen door APC's via fagocytose of pinocytose en komen terecht in endosomen. 2. **MHC klasse II-assemblage en peptidebinding:** MHC klasse II-moleculen worden gesynthetiseerd in het ER, geassocieerd met een invariante keten (Ii) die de peptide-bindende groef blokkeert. Dit complex wordt getransporteerd naar het endosomale compartiment. In de zure omgeving van het endosoom wordt de invariante keten afgebroken, waarbij een klein fragment, CLIP (Class II Associated Invariant chain Peptide), achterblijft. Een ander eiwit, HLA-DM, wisselt CLIP uit voor de daadwerkelijke extracellulaire peptiden. 3. **Celmembraanpresentatie:** Het peptide-MHC klasse II-complex wordt naar het celoppervlak getransporteerd. #### 3.2.3 Cross-presentatie Een speciaal mechanisme, cross-presentatie, wordt uitgevoerd door sommige dendritische cellen. Hierbij worden extracellulaire antigenen, normaal gesproken gepresenteerd via MHC klasse II, ook via de MHC klasse I-route gepresenteerd. Dit maakt het mogelijk om een CD8+ T-celrespons op te wekken tegen antigenen die normaal gesproken niet in het cytosol worden gegenereerd. ### 3.3 Herkenning door T-cellen T-cellen herkennen antigenen niet als vrije moleculen, maar als peptiden gebonden aan MHC-moleculen. De T-celreceptor (TCR) interageert met zowel het peptide als het MHC-molecuul. Dit principe staat bekend als MHC-restrictie. * **CD8+ T-cellen** (cytotoxische T-lymfocyten) herkennen peptiden gepresenteerd door MHC klasse I-moleculen. Deze T-cellen kunnen geïnfecteerde lichaamseigen cellen identificeren en elimineren. * **CD4+ T-cellen** (helper T-cellen) herkennen peptiden gepresenteerd door MHC klasse II-moleculen. Deze T-cellen helpen bij de activatie van andere immuuncellen, waaronder B-cellen en CD8+ T-cellen. ### 3.4 MHC en Ziekte Verschillen in MHC/HLA-moleculen tussen individuen spelen een belangrijke rol bij: * **Transplantatieafstoting:** Grote verschillen in MHC/HLA tussen donor en ontvanger leiden tot een sterke immuunreactie, omdat T-cellen de getransplanteerde cellen als vreemd herkennen. Dit verklaart de noodzaak van HLA-matching bij orgaantransplantaties. * **Auto-immuunziekten:** Bepaalde HLA-types zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van auto-immuunziekten. Dit komt doordat deze specifieke HLA-moleculen endogene peptiden presenteren die ten onrechte als vreemd worden herkend door het immuunsysteem, wat leidt tot een auto-immuunreactie. Voorbeelden hiervan zijn de associatie van HLA-DR4 met reumatoïde artritis en bepaalde HLA-types met type 1 diabetes. De specifieke peptiden die aan deze risicovolle HLA-moleculen binden, kunnen een doorslaggevende rol spelen in de pathogenese. De inherente diversiteit van het MHC-systeem, zowel binnen een individu (polygenisch) als binnen de populatie (polymorfisme), is cruciaal voor de collectieve weerstand tegen een breed scala aan pathogenen. Echter, dit polymorfisme draagt ook bij aan uitdagingen zoals transplantatieafstoting en de gevoeligheid voor auto-immuunziekten. --- # Auto-immuniteit en MHC Dit gedeelte onderzoekt de link tussen het MHC-complex en de ontwikkeling van auto-immuunziekten, waarbij de rol van genetische variaties in MHC-genen in de vatbaarheid voor specifieke auto-immuunziekten wordt belicht. ## 4. Auto-immuniteit en MHC ### 4.1 De rol van het Major Histocompatibility Complex (MHC) Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij mensen bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA), is een groep genen die een cruciale rol speelt in het immuunsysteem, met name bij de presentatie van antigenen aan T-cellen. Genetische variaties binnen dit complexe gengebied beïnvloeden de vatbaarheid voor auto-immuunziekten significant. #### 4.1.1 Ontdekking en structuur van MHC/HLA * **Ontdekking:** Het MHC-complex werd ontdekt tijdens transplantatie-experimenten, waarbij werd waargenomen dat weefseltransplantaties tussen individuen van verschillende stammen vaak werden afgestoten. Dit fenomeen, bekend als histocompatibiliteit, werd later gekoppeld aan de functie van T-cellen en de moleculen die op celoppervlakken werden aangetroffen. Bij mensen werd dit onderzocht via humane leukocytenantigenen (HLA), ontdekt op witte bloedcellen. * **Genetische Loci:** Het MHC-complex omvat meer dan 200 genen op chromosoom 6 en is onderverdeeld in drie regio's: klasse I, klasse II en klasse III genen. * **Klasse I genen:** Inclusief HLA-A, -B en -C, zijn zeer polymorf en coderen voor eiwitten die aanwezig zijn op de meeste lichaamscellen. * **Klasse II genen:** Inclusief HLA-DR, -DQ en -DP, zijn ook polymorf en worden voornamelijk tot expressie gebracht op antigeen-presenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. * **Klasse III genen:** Coderen voor diverse andere immunologisch belangrijke eiwitten, waaronder complementfactoren (C2, C4) en TNF. * **Polymorfisme:** Het MHC-systeem is extreem polymorf, wat betekent dat er in de populatie zeer veel verschillende varianten (allelen) van deze genen bestaan. Dit polymorfisme is geconcentreerd in de peptide-bindende groeve van de MHC-moleculen en beïnvloedt welke peptiden gebonden en gepresenteerd kunnen worden. #### 4.1.2 MHC-moleculen en hun functie MHC-moleculen zijn eiwitten die zich op het celoppervlak bevinden en dienen om peptidefragmenten van antigenen te presenteren aan T-cellen. * **MHC Klasse I:** * Bestaat uit een zware keten (gecodeerd door HLA-A, -B, -C) die geassocieerd is met $\beta_2$-microglobuline (gecodeerd op een ander chromosoom). * Presenteert peptiden afkomstig uit het cytosol, vaak van virale of intracellulaire bacteriële eiwitten. * Wordt herkend door CD8$^{+}$ T-cellen (cytotoxische T-lymfocyten), die vervolgens geïnfecteerde cellen kunnen doden. * Wordt tot expressie gebracht op vrijwel alle lichaamscellen, behalve rode bloedcellen. * **MHC Klasse II:** * Bestaat uit een $\alpha$-keten en een $\beta$-keten. * Presenteert peptiden afkomstig uit de extracellulaire ruimte, verkregen via fagocytose of pinocytose. * Wordt herkend door CD4$^{+}$ T-cellen (helper T-cellen), die de immuunrespons coördineren. * Wordt voornamelijk tot expressie gebracht op APC's. #### 4.1.3 Antigeenverwerking en presentatie * **Antigeenverwerking:** Het proces waarbij eiwitten worden afgebroken tot peptidefragmenten die aan MHC-moleculen kunnen binden. * **Voor MHC Klasse I:** Cytosolische eiwitten worden door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden vervolgens via TAP-transporters naar het endoplasmatisch reticulum (ER) getransporteerd, waar ze aan nieuw gesynthetiseerde MHC klasse I-moleculen binden. * **Voor MHC Klasse II:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen via endocytose en in endosomale compartimenten afgebroken. MHC klasse II-moleculen, die in het ER worden gesynthetiseerd en begeleid door de invariante keten (Ii), migreren naar deze compartimenten. De invariante keten wordt verwijderd en de MHC klasse II-groeve wordt gevuld met peptiden uit de endosomale afbraak. * **Presentatie:** De combinatie van een MHC-molecuul met een peptide wordt op het celoppervlak getransporteerd, waar het door T-celreceptoren (TCR's) kan worden herkend. ### 4.2 MHC en Auto-immuniteit Genetische variaties in MHC-genen zijn sterk geassocieerd met de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. #### 4.2.1 Mechanismen van MHC-geassocieerde auto-immuniteit * **Veranderde peptidebinding:** Verschillende MHC-allelen hebben verschillende peptide-bindende groeven, waardoor ze een unieke set peptiden kunnen presenteren. Genetische verschillen in MHC kunnen leiden tot de presentatie van lichaamseigen peptiden die anders niet of minder efficiënt zouden worden gepresenteerd, wat een immuunrespons tegen eigen weefsels kan uitlokken. * **Cross-reactiviteit:** T-cellen die specifiek zijn voor een pathogeen peptide, kunnen mogelijk ook reageren op een lichaamseigen peptide dat structureel vergelijkbaar is met het pathogene peptide (moleculaire mimicry). * **Defecte negatieve selectie:** Tijdens de ontwikkeling in de thymus ondergaan T-cellen negatieve selectie om autoreactieve cellen te elimineren. Genetische predispositie gerelateerd aan MHC kan leiden tot onvoldoende eliminatie van autoreactieve T-cellen. * **Associatie met specifieke ziekten:** Bepaalde HLA-allelen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op specifieke auto-immuunziekten. * **Diabetes Mellitus Type 1 (DM1):** Sterk geassocieerd met bepaalde HLA klasse II-allelen, met name HLA-DR3 en HLA-DR4. Individuen met deze allelen hebben een significant verhoogd risico op het ontwikkelen van DM1. * **Reumatoïde Artritis (RA):** Sterk geassocieerd met HLA-DR4. Specifieke subtypen van DR4 (bijv. *0401, *0404, *0405, *0408) verhogen het risico aanzienlijk, terwijl andere subtypen (bijv. *0402) geen verhoogd risico geven. De associatie ligt in specifieke aminozuurvariaties in het peptide-bindende gedeelte van de DRB1-keten. Dit suggereert dat de binding van bepaalde peptiden aan dit specifieke HLA-DR4-molecuul cruciaal is voor de ontwikkeling van RA. * **Spondylitis Ankylosans:** Zeer sterk geassocieerd met HLA-B27, met een extreem verhoogd relatief risico. * **Narcolepsie:** Sterk geassocieerd met HLA klasse II-allelen. #### 4.2.2 Multifactoriële pathogenese van auto-immuniteit Hoewel MHC-genen een belangrijke genetische component vormen, zijn auto-immuunziekten multifactorieel. Omgevingsfactoren, zoals infecties (bijvoorbeeld mondbacteriën die peptidylarginine deiminase (PAD) induceren, wat leidt tot citrullinatie van eiwitten) en roken, spelen ook een rol bij het ontstaan van auto-immuniteit. Genetische factoren buiten het MHC-gebied, zoals polymorfismen in genen die betrokken zijn bij T-celactivatie (bijv. PTPN22, CTLA4), dragen ook bij aan de vatbaarheid. De interactie tussen genetische aanleg (inclusief MHC-type) en omgevingsfactoren bepaalt uiteindelijk of een individu een auto-immuunziekte ontwikkelt. > **Tip:** Begrip van de MHC-restrictie is essentieel: T-cellen herkennen antigenen alleen wanneer ze worden gepresenteerd door specifieke MHC-moleculen. Verschillen in MHC tussen individuen verklaren waarom transplantaten worden afgestoten en waarom sommige individuen gevoeliger zijn voor bepaalde auto-immuunziekten. > **Voorbeeld:** Iemand met het HLA-DR4-alleel kan bepaalde lichaamseigen peptiden (bijvoorbeeld uit gecitrullineerde eiwitten) efficiënter presenteren aan T-cellen dan iemand zonder dit allel. Dit kan leiden tot een immuunrespons tegen deze lichaamseigen eiwitten en uiteindelijk tot de ontwikkeling van reumatoïde artritis. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Adaptief immuunsysteem | Een deel van het immuunsysteem dat specifiek gericht is tegen ziekteverwekkers en een immunologisch geheugen opbouwt. Het ontwikkelt zich gedurende het leven door blootstelling aan antigenen. | | Ag | Afkorting voor Antigeen, een molecuul dat een immuunrespons kan opwekken, meestal een eiwit of polysacharide sequentie op de oppervlakte van pathogenen of abnormale cellen. | | AID | Activation-Induced Cytidine Deaminase, een enzym dat betrokken is bij somatische hypermutatie en isotype switch bij B-cellen. Het deamineert cytidine naar uridine, wat leidt tot mutaties in het DNA. | | Affiniteit | De bindingssterkte van één enkele antigeen-bindingsplaats aan een epitoop. Hoge affiniteit betekent een sterke, specifieke binding tussen het antigeen en het antilichaam. | | Affiniteitsmaturatie | Het proces waarbij de affiniteit van antilichamen voor een specifiek antigeen toeneemt tijdens een immuunrespons, voornamelijk door somatische hypermutatie en selectie van B-cellen met hoogaffiene receptoren. | | Alloreactiviteit | Een immuunreactie van een individu tegen cellen of weefsels van een ander individu van dezelfde soort, voornamelijk veroorzaakt door verschillen in MHC/HLA-moleculen. | | Allotype | Een variant van een eiwit dat bij verschillende individuen van dezelfde soort voorkomt, veroorzaakt door genetische polymorfismen. Bij MHC/HLA verwijst dit naar de verschillende vormen van de MHC-moleculen. | | Antigen-presentatie | Het proces waarbij peptidefragmenten, afkomstig van eiwitten, worden gebonden aan MHC-moleculen en aan het celoppervlak worden gepresenteerd aan T-cellen. | | Antigen-specifieke kloonexpansie | Het proces waarbij een specifiek lymfocyt (B- of T-cel) dat een bepaald antigeen herkent, wordt gestimuleerd om te prolifereren en een grote populatie van identieke cellen te vormen. | | Antigeen | Een molecuul dat een immuunrespons kan opwekken. Dit kan een deel van een bacterie, virus, schimmel, of een lichaamsvreemd molecuul zijn. | | Antilichaam | Een Y-vormig eiwit, geproduceerd door plasmacellen, dat specifiek kan binden aan antigenen. Het is de effector van humorale immuniteit en speelt een rol bij neutralisatie, opsonisatie en complementactivatie. | | Auto-immuniteit | Een aandoening waarbij het immuunsysteem ten onrechte eigen lichaamseigen weefsels en cellen aanvalt. Dit wordt veroorzaakt door een verlies van tolerantie voor zelf-antigenen. | | Aviditeit | De totale bindingssterkte van een antilichaammolecule met meerdere bindingsplaatsen aan een antigeen. Dit is het product van de affiniteiten van alle individuele bindingsplaatsen. | | B cel | Een type lymfocyt dat verantwoordelijk is voor de humorale immuniteit. B-cellen produceren antistoffen (immunoglobulinen) en ontwikkelen zich tot plasmacellen en geheugen B-cellen. | | BCR | B-celreceptor, een membraangebonden immunoglobuline op het oppervlak van B-cellen dat dient als receptor voor antigenen. Het is geassocieerd met Igα en Igβ voor signaaltransductie. | | Combinatorische diversiteit | De diversiteit in receptoren die wordt gegenereerd door de willekeurige combinatie van verschillende genfragmenten (V, (D), J) tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed die deel uitmaken van het aangeboren immuunsysteem. Het kan pathogenen direct lyseren, fagocytose bevorderen en ontstekingsreacties mediëren. | | Cytokine | Kleine eiwitten die door immuuncellen worden geproduceerd en die communiceren tussen cellen, het immuunsysteem moduleren en celgroei, -differentiatie en -activatie reguleren. | | Cytosol | Het vloeibare gedeelte van het cytoplasma van een cel, waarin zich de organellen bevinden. Voor MHC klasse I presentatie worden peptiden uit het cytosol gegenereerd. | | CDR | Complementarity Determining Regions, de hypervariabele regio's in de variabele domeinen van immunoglobulinen en T-celreceptoren die direct interageren met het antigeen en de specificiteit bepalen. | | CD4 | Een co-receptor op T-cellen die voornamelijk interageert met MHC klasse II moleculen en de activatie van helper T-cellen ondersteunt. | | CD8 | Een co-receptor op T-cellen die voornamelijk interageert met MHC klasse I moleculen en de activatie van cytotoxische T-cellen ondersteunt. | | Cross-presentatie | Een mechanisme waarbij sommige antigeenpresenterende cellen (voornamelijk dendritische cellen) exogene antigenen via de MHC klasse I pathway presenteren, waardoor een CD8+ T-celrespons kan worden opgewekt zonder dat de cel zelf geïnfecteerd is. | | D gecombineerd met J (DJ) herschikking | Het proces waarbij een D-genfragment en een J-genfragment worden samengevoegd om een deel van de variabele regio van de zware keten van een immunoglobuline of T-celreceptor te vormen. | | Dendritische cel | Een type antigeenpresenterende cel dat een belangrijke rol speelt bij het initiëren van immuunresponsen. Ze presenteren antigenen aan T-cellen en migreren naar lymfeknopen. | | Diversiteit | De variëteit aan receptoren die het immuunsysteem kan produceren om een breed scala aan antigenen te herkennen. Dit wordt bereikt door combinatorische diversiteit, junctionele diversiteit en somatische hypermutatie. | | DNA-herstelmechanisme | Celulaire processen die dubbelstrengige DNA-breuken repareren. Dit mechanisme is essentieel voor de overleving van cellen en speelt een cruciale rol bij V(D)J-recombinatie. | | DR4 | Een specifiek allotype van het MHC klasse II molecuul HLA-DR, dat geassocieerd is met een verhoogd risico op reumatoïde artritis. | | Effector functie | De specifieke functie die een immuuncel of molecuul uitvoert om een immuunrespons te mediëren, zoals het doden van geïnfecteerde cellen, het neutraliseren van pathogenen of het activeren van andere immuuncellen. | | Epitheelcellen | Cellen die de bekledingslagen van organen en lichaamsuitgangen vormen. Ze kunnen geïnfecteerd worden door virussen en MHC klasse I moleculen tot expressie brengen. | | Epitoop | Het specifieke deel van een antigeen dat wordt herkend en gebonden door een antilichaam of T-celreceptor. Een antigeen kan meerdere epitopen bevatten. | | ER | Endoplasmatisch Reticulum, een netwerk van membranen in de cel waar eiwitten worden gesynthetiseerd, gevouwen en gemodificeerd. MHC klasse I moleculen worden hier gevormd en beladen met peptiden. | | Erytrocyten (RBC) | Rode bloedcellen, die voornamelijk zuurstof transporteren. Ze missen kernen en hebben geen MHC klasse I moleculen op hun oppervlak. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, pathogenen, celresten of vreemde deeltjes "opeten" en afbreken. | | Fagolysosoom | Een organel gevormd door de fusie van een fagosoombacterie of een endosoom met een lysosoom. Het bevat verterende enzymen en speelt een rol bij de afbraak van opgenomen antigenen voor MHC klasse II presentatie. | | Genfragmente | Kleine delen van genen die, wanneer ze willekeurig gecombineerd en gemuteerd worden, leiden tot de grote diversiteit aan B- en T-celreceptoren. | | Geheugencellen | Speciale lymfocyten (B- en T-cellen) die na een immuunrespons aanwezig blijven en zorgen voor een snellere en sterkere reactie bij herhaald contact met hetzelfde antigeen. | | Gecombineerde immunodeficiëntie (SCID) | Een groep ernstige immuundeficiënties die zowel de B- als T-celrespons aantasten, vaak veroorzaakt door genetische defecten in de ontwikkeling van lymfocyten. | | Genherschikking | Het proces waarbij DNA-segmenten worden geknipt en opnieuw samengevoegd om genen te vormen die coderen voor de variabele delen van B- en T-celreceptoren. | | Genoom | Het volledige genetische materiaal van een organisme, bestaande uit DNA. | | Glomerulonefritis | Een ontsteking van de glomeruli in de nieren, die kan ontstaan als gevolg van immuuncomplexvorming en complementactivatie, vaak geassocieerd met infecties of auto-immuunziekten. | | Helper T-cellen | Een subpopulatie van T-cellen (CD4+) die helpen bij de activering van B-cellen en cytotoxische T-cellen door cytokines te produceren en directe cel-cel interacties. | | Heterozygotie | De situatie waarbij een individu twee verschillende allelen heeft voor een bepaald gen. Dit kan de diversiteit van antigenpresentatie vergroten. | | Histocompatibiliteit | De mate van genetische overeenkomst tussen weefsels van verschillende individuen, die bepaalt of een transplantatie zal worden geaccepteerd of afgestoten. | | HLA-DQ, -DP, -DR | Specifieke isotypes van MHC klasse II moleculen bij de mens, die betrokken zijn bij de presentatie van antigenen aan CD4+ T-cellen. | | HLA-A, -B, -C | Specifieke isotypes van MHC klasse I moleculen bij de mens, die betrokken zijn bij de presentatie van antigenen aan CD8+ T-cellen. | | HLA-E | Een minder polymorf MHC klasse I molecuul dat een rol speelt bij de interactie met NK-cellen. | | Humoraal immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat verantwoordelijk is voor de productie van antilichamen door B-cellen en plasmacellen. Het werkt voornamelijk tegen extracellulaire pathogenen. | | Hypervariabele regio's (HV) | Delen van de variabele domeinen van immunoglobulinen en T-celreceptoren die extreem variabel zijn en cruciaal zijn voor antigeenbinding. Ze worden ook wel CDRs genoemd. | | Hybride stammen | Nakomelingen van de kruising tussen twee genetisch verschillende ouderlijke stammen. | | Ig domein | Een gestructureerde eenheid van ongeveer 110 aminozuren, kenmerkend voor immunoglobulinen, MHC-moleculen en andere eiwitten in het immuunsysteem. Het is een stabiele eiwitstructuur. | | Igα en Igβ | Niet-variabele eiwitten die geassocieerd zijn met het membraangebonden immunoglobuline op B-cellen, en essentieel zijn voor de signaaltransductie na antigeenbinding. | | IgM | Een isotype van immunoglobuline dat de eerste antistof is die wordt geproduceerd tijdens een primaire immuunrespons. Het komt vaak voor als een pentameer. | | IgD | Een isotype van immunoglobuline dat voornamelijk voorkomt als receptor op naïeve B-cellen en een rol speelt bij de B-celactivering. | | IgG | Een van de meest voorkomende isotypes van immunoglobuline in het bloed. Het is cruciaal voor de humorale immuniteit en speelt een rol bij opsonisatie, neutralisatie en complementactivatie. | | IgA | Een isotype van immunoglobuline dat voornamelijk voorkomt in slijmvliezen en secreties (zoals speeksel, tranen en moedermelk). Het speelt een rol bij mucosale immuniteit. | | IgE | Een isotype van immunoglobuline dat betrokken is bij allergische reacties en bescherming tegen parasieten. Het bindt aan receptoren op mestcellen en basofielen. | | Immuuncomplex | Een complex gevormd door de binding van een antigeen aan antilichamen. Deze complexen kunnen verschillende functies hebben, waaronder het activeren van complement en het faciliteren van de klaring van antigenen. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van antigenen, die kan leiden tot de eliminatie van ziekteverwekkers of de ontwikkeling van tolerantie. | | Immuundeficiëntie | Een verzwakte toestand van het immuunsysteem, waardoor het lichaam vatbaarder wordt voor infecties. | | Invasie | Het binnendringen van pathogenen in het lichaam of in cellen. | | Inteeltstammen | Genetisch identieke dieren die verkregen zijn door herhaaldelijke zelfbestuiving of terugkruising, gebruikt in onderzoek om genetische variatie te minimaliseren. | | Interferon (IFN) | Een groep cytokines die een belangrijke rol spelen bij de antivirale respons en de regulatie van het immuunsysteem. IFN kan de expressie van MHC-moleculen verhogen. | | Intracellulair | Binnenin een cel. T-cellen met CD8+ receptoren herkennen antigenen die afkomstig zijn van intracellulaire pathogenen (zoals virussen) die gepresenteerd worden via MHC klasse I moleculen. | | Intronen | Niet-coderende sequenties in een gen die tijdens de transcriptie worden verwijderd. | | Junctionele diversiteit | Diversiteit die ontstaat door de willekeurige toevoeging of verwijdering van nucleotiden (P- en N-nucleotiden) op de kruispunten tussen genfragmenten tijdens V(D)J-recombinatie. | | Kiembaan DNA | Het DNA in geslachtscellen (sperma en eicellen) dat wordt doorgegeven aan de volgende generatie. In tegenstelling tot B- en T-cellen, ondergaat kiembaan DNA geen V(D)J-recombinatie. | | Kloon | Een groep identieke cellen die afkomstig zijn van één enkele vooroudercel. | | Lichte keten (lichte Ig-keten) | Eén van de twee soorten polypeptideketens waaruit een immunoglobuline is opgebouwd. Er zijn twee isotypes van lichte ketens: kappa (κ) en lambda (λ). | | Lymfeknoop | Een klein, boonvormig orgaan dat deel uitmaakt van het lymfestelsel. Lymfeknopen spelen een centrale rol bij immuunresponsen door lymfocyten te filteren en antigenen te presenteren. | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat een sleutelrol speelt in het immuunsysteem. De belangrijkste types zijn B-cellen, T-cellen en NK-cellen. | | Lymfotoxine | Een cytokine die een rol speelt bij de immuunrespons en de ontsteking. | | Lysosoom | Een organel in de cel dat verterende enzymen bevat en wordt gebruikt voor de afbraak van afvalstoffen, celresten en pathogenen. | | Macropinocytose | Een vorm van endocytose waarbij grote hoeveelheden extracellulaire vloeistof en daarin opgeloste moleculen worden opgenomen door de cel. | | Macrofaag | Een type fagocyterende witte bloedcel die een belangrijke rol speelt bij het opruimen van pathogenen, celresten en het presenteren van antigenen aan T-cellen. | | MHC klasse I | MHC-moleculen die peptidefragmenten van intracellulaire eiwitten presenteren aan CD8+ T-cellen. Ze komen tot expressie op bijna alle lichaamscellen. | | MHC klasse II | MHC-moleculen die peptidefragmenten van extracellulaire eiwitten presenteren aan CD4+ T-cellen. Ze komen voornamelijk tot expressie op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen). | | Mieloom | Een maligniteit van plasmacellen, gekenmerkt door de productie van grote hoeveelheden monoklonale antistoffen. | | Monomeer | Een enkele moleculaire eenheid. Antilichamen kunnen als monomeren of als polymeren voorkomen. | | Motief | Een patroon van aminozuren dat kenmerkend is voor de peptidebindingsgroeve van een specifiek MHC-molecuul en bepaalt welk type peptiden kan binden. | | Mucosale immuniteit | Het immuunsysteem van de slijmvliezen, dat bescherming biedt tegen pathogenen die het lichaam via deze oppervlakken binnendringen. IgA is hierbij cruciaal. | | Mutatie | Een permanente verandering in de DNA-sequentie van een gen. Somatische hypermutatie is een proces waarbij mutaties selectief worden geïntroduceerd in de variabele genen van immunoglobulinen. | | Natieve eiwitten | Eiwitten in hun oorspronkelijke, driedimensionale structuur. B-cellen herkennen natieve eiwitten, terwijl T-cellen peptidefragmenten herkennen die door MHC-moleculen worden gepresenteerd. | | NK-cellen | Natural Killer-cellen, een type lymfocyt dat een rol speelt bij de aangeboren immuniteit en het doden van geïnfecteerde of tumorcellen. | | Non-homologous end joining (NHEJ) | Een mechanisme voor DNA-herstel dat dubbelstrengige DNA-breuken repareert door de uiteinden direct aan elkaar te verbinden, vaak met kleine inserties of deleties. Dit mechanisme wordt gebruikt bij V(D)J-recombinatie. | | N-nucleotiden | Willekeurig toegevoegde nucleotiden tijdens junctionele diversiteit, die de variabiliteit in de CDR3-regio van receptoren vergroten. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden bedekt met moleculen (zoals antilichamen of complementeiwitten) die de fagocytose ervan door immuuncellen vergemakkelijken. | | P-nucleotiden | Palindromische nucleotiden die ontstaan door het openknippen van haarspeldstructuren tijdens junctionele diversiteit. | | Palindroomsequenties | DNA-sequenties die van links naar rechts en van rechts naar links hetzelfde lezen, en vaak betrokken zijn bij DNA-herstel en recombinatie. | | Pathogeen | Een ziekteverwekkende micro-organisme, zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet. | | Peptide | Een korte keten van aminozuren, gevormd door de afbraak van grotere eiwitten. Peptiden die door MHC-moleculen worden gepresenteerd, worden door T-cellen herkend. | | Peptide-bindingsgroeve | De groef op het oppervlak van MHC-moleculen waar peptidefragmenten binden. De structuur van deze groeve bepaalt de specificiteit voor peptidebinding. | | Plasmacel | Een gespecialiseerde B-cel die grote hoeveelheden antilichamen produceert en uitscheidt. | | Pluripotente stamcel | Een stamcel die het vermogen heeft om zich te differentiëren tot elk celtype van het embryo. | | Polymorfisme | Het voorkomen van meerdere allelen (varianten) van een gen in een populatie. Het MHC/HLA-complex is extreem polymorf. | | Porphyromonas gingivalis | Een bacterie die geassocieerd is met parodontitis en het enzym peptidyl arginine deiminase (PAD) kan induceren, wat leidt tot citrullinatie van eiwitten. | | Post-translationele modificatie | Chemische veranderingen aan een eiwit na de synthese ervan, zoals citrullinatie, die de eigenschappen en functie van het eiwit kunnen beïnvloeden. | | Proteasoom | Een complex eiwitcomplex in de cel dat verantwoordelijk is voor de afbraak van ongewenste of beschadigde eiwitten in peptiden. | | Proteïne A en G | Bacteriële eiwitten geproduceerd door Staphylococcus en Streptococcus die de Fc-regio van antilichamen kunnen binden, waardoor de interactie met Fc-receptoren wordt gemedieerd of geneutraliseerd. | | Proteïnen | Lange ketens van aminozuren die de bouwstenen van cellen vormen en een breed scala aan functies uitvoeren. | | Proteolytische activiteit | Het vermogen van enzymen, zoals proteasen, om eiwitketens te knippen. | | Recombinant DNA | DNA dat is gevormd door de combinatie van DNA-fragmenten uit verschillende bronnen. | | Recombinatie | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt uitgewisseld of opnieuw gerangschikt, zoals bij V(D)J-recombinatie in lymfocyten of crossing-over tijdens meiose. | | Recombinatie signaal sequenties (RSS) | Specifieke DNA-sequenties die als herkenningsplaatsen dienen voor de RAG-enzymen tijdens V(D)J-recombinatie. | | Receptoren | Moleculen op het celoppervlak of binnenin de cel die specifieke signalen of moleculen kunnen binden, wat leidt tot een cellulaire respons. | | Regulaire T-cellen (Treg) | Een subpopulatie van T-cellen die een immunosuppressieve rol spelen door de activiteit van andere immuuncellen te onderdrukken, wat essentieel is voor het handhaven van immuuntolerantie. | | Reumatoïde artritis (RA) | Een chronische auto-immuunziekte die voornamelijk de gewrichten aantast, gekenmerkt door ontsteking en pijn. Associaties met specifieke HLA-typen zijn bekend. | | Rood hond | Rubella, een virale infectie die ernstige aangeboren afwijkingen kan veroorzaken als deze tijdens de zwangerschap optreedt. Vaccinatie is beschikbaar. | | Ruggengraat | Het centrale deel van het skelet, bestaande uit wervels. Spondylitis ankylosans is een auto-immuunziekte die de ruggengraat aantast. | | RVH | Rechter Ventrikel Hypertrofie, een verdikking van de wand van de rechterhartkamer. | | S-fase | De fase van de celcyclus waarin DNA-replicatie plaatsvindt. | | Secundaire structuur | De lokale vouwing van een polypeptideketen tot structuren zoals α-helices en β-plooibladen, bepaald door waterstofbruggen. | | Seroconversie | Het punt waarop specifieke antistoffen (meestal IgM en IgG) tegen een bepaald pathogeen detecteerbaar worden in het bloed, wat wijst op een recente infectie. | | Signaaltransductie | Het proces waarbij een extracellulair signaal (zoals antigeenbinding aan een receptor) wordt omgezet in een intracellulair signaal dat leidt tot een cellulaire respons. | | Somatische hypermutatie (SHM) | Een proces dat plaatsvindt in B-cellen tijdens een immuunrespons, waarbij mutaties selectief worden geïntroduceerd in de variabele genen van immunoglobulinen, wat leidt tot affiniteitsmaturatie. | | Spondylitis ankylosans | Een inflammatoire auto-immuunziekte die voornamelijk de wervelkolom aantast, sterk geassocieerd met het HLA-B27 type. | | Stamcel | Een ongedifferentieerde cel die zich kan vermenigvuldigen en differentiëren tot gespecialiseerde celtypen. | | Systeem | Een groep organen of structuren die samenwerken om een specifieke functie uit te voeren. | | T cel | Een type lymfocyt dat een centrale rol speelt bij de cellulaire immuniteit. Er zijn verschillende subpopulaties, waaronder helper T-cellen (CD4+) en cytotoxische T-cellen (CD8+). | | T celreceptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-cellen die specifiek peptidefragmenten gebonden aan MHC-moleculen herkent. Het is altijd membraangebonden en nooit gesecreteerd. | | TdT | Terminal deoxynucleotidyl transferase, een enzym dat willekeurige nucleotiden toevoegt aan de uiteinden van DNA-strengen tijdens junctionele diversiteit, voornamelijk in B- en T-cellen. | | Thymus | Een primair lymfoïde orgaan waar T-cellen rijpen en waar positieve en negatieve selectie plaatsvinden om te zorgen voor functionele en zelf-tolerante T-cellen. | | Transplantatie | De overbrenging van weefsel of organen van de ene persoon naar de andere. MHC/HLA-compatibiliteit is cruciaal voor succes. | | Transposon | Een DNA-segment dat zichzelf kan verplaatsen en vermenigvuldigen binnen het genoom. Genen die hieruit zijn afgeleid, spelen een rol bij V(D)J-recombinatie. | | Tumor | Een abnormale groei van cellen, vaak veroorzaakt door ongecontroleerde celdeling. Immuuncellen kunnen tumorcellen herkennen en doden. | | Tuberculose | Een infectieziekte veroorzaakt door de bacterie Mycobacterium tuberculosis, die voornamelijk de longen aantast. Cellulaire immuniteit is cruciaal voor de bestrijding ervan. | | Ubiquitin | Een klein eiwit dat aan andere eiwitten wordt gebonden om ze te markeren voor afbraak door het proteasoom. | | Uridyl-DNA glycosylase (UNG) | Een enzym dat uracil uit DNA verwijdert, betrokken bij DNA-reparatie en class switch recombination. | | V-genfragment | Het genfragment dat codeert voor het variabele domein van de lichte en zware keten van immunoglobulinen en T-celreceptoren. | | V(D)J-recombinatie | Het proces waarbij de variabele genen (V, D, J) voor immunoglobulinen en T-celreceptoren worden herschikt om een functioneel gen te vormen dat codeert voor de variabele regio van de receptor. | | Variabele regio | Het deel van de immunoglobuline- of T-celreceptor dat het antigeen bindt. De aminozuursequentie in deze regio is zeer variabel en bepaalt de specificiteit van de binding. | | Virus | Een microscopisch klein infectieus agens dat zich alleen binnen levende cellen kan repliceren. T-cellen spelen een cruciale rol bij de bestrijding van virusinfecties. | | Viraal | Betrekking hebbend op virussen. | | Virale eiwitten | Eiwitten die worden geproduceerd door virussen nadat ze een cel hebben geïnfecteerd. Deze eiwitten kunnen worden afgebroken tot peptiden die door MHC klasse I moleculen worden gepresenteerd. | | VWO | Voorbereidend Wetenschappelijk Onderwijs, een niveau van middelbaar onderwijs in Nederland. | | VWO-niveau | Het academische niveau dat vereist is voor het voorbereidend wetenschappelijk onderwijs. | | Xanthomatose | Een aandoening waarbij vetachtige afzettingen (xantomen) zich in de huid of onderhuids weefsel vormen, vaak geassocieerd met lipidenmetabolisme stoornissen. | | Ziekte | Een abnormale toestand die gekenmerkt wordt door symptomen en die het normale functioneren van het lichaam aantast. | | Zuur milieu | Een omgeving met een lage pH. Lysosomen en endosomen hebben een zuur milieu waarin enzymen actief zijn voor de afbraak van moleculen. | | Zwarte Six muis | Een veelgebruikte laboratoriummuizenstam die wordt gebruikt voor onderzoek naar immunologie en transplantatie, vanwege hun bekende genetische kenmerken. | | Zuurstof | Een chemisch element dat essentieel is voor de ademhaling van de meeste organismen. Rode bloedcellen transporteren zuurstof. | | Zweetklieren | Klieren in de huid die zweet produceren. IgA kan aanwezig zijn in zweet. |