H9

# Bouwstenen en structuur van nucleïnezuren Dit onderwerp beschrijft de fundamentele componenten van nucleïnezuren, waaronder nucleotiden, hun samenstelling uit stikstofhoudende basen, suikers (ribose en deoxyribose) en fosfaatgroepen, en de bijbehorende naamgeving. ### 1.1 Nucleotiden: de bouwstenen Nucleotiden zijn de monomere eenheden waaruit nucleïnezuren, zoals DNA en RNA, zijn opgebouwd. Elke nucleotide bestaat uit drie essentiële componenten: * **Een stikstofhoudende base:** Dit kan een purine (adenine, guanine) of een pyrimidine (cytosine, uracil, thymine) zijn. * **Een pentosesuiker:** Dit is ribose in RNA en deoxyribose in DNA. Het verschil zit in de hydroxylgroep op het C2-atoom van de suiker; ribose heeft hier een hydroxylgroep ($-\text{OH}$), terwijl deoxyribose een waterstofatoom ($-\text{H}$) heeft. * **Eén of meer fosfaatgroepen:** Deze groepen zijn via fosfoesterbindingen aan de 5'-hydroxylgroep van de suiker gekoppeld. #### 1.1.1 Naamgeving van basen, nucleosiden en nucleotiden De naamgeving van deze componenten volgt specifieke regels: * **Basen:** * Purines: Adenine (A), Guanine (G) * Pyrimidines: Cytosine (C), Uracil (U), Thymine (T) (alleen in deoxyribose-vormen) * **Nucleosiden:** Een nucleoside is de combinatie van een stikstofhoudende base en een suiker (ribose of deoxyribose). De naamgeving combineert de naam van de base met een specifieke suffix, afhankelijk van de suiker: * Adenine + Ribose = Adenosine * Guanine + Ribose = Guanosine * Cytosine + Ribose = Cytidine * Uracil + Ribose = Uridine * Adenine + Deoxyribose = Deoxyadenosine * Guanine + Deoxyribose = Deoxyguanosine * Cytosine + Deoxyribose = Deoxycytidine * Thymine + Deoxyribose = Deoxythymidine * **Nucleotiden:** Een nucleotide is een nucleoside waaraan één of meer fosfaatgroepen zijn gebonden. De naamgeving combineert de naam van het nucleoside met de aanduiding van het aantal fosfaatgroepen: * Nucleoside + 1 fosfaatgroep = Nucleosidemonofosfaat (bijvoorbeeld Adenosinemonofosfaat, afgekort AMP, ook wel adenylaat genoemd). * Nucleoside + 2 fosfaatgroepen = Nucleosidedifosfaat (bijvoorbeeld Adenosinedifosfaat, afgekort ADP). * Nucleoside + 3 fosfaatgroepen = Nucleosid trifosfaat (bijvoorbeeld Adenosinetrifosfaat, afgekort ATP). #### 1.1.2 De rol van nucleotiden Naast hun rol als bouwstenen voor DNA en RNA, hebben nucleotiden diverse andere cruciale functies in de cel: * **Energiedragers:** ATP is de universele energiedrager in de cel. GTP speelt een rol bij eiwitsynthese en signaaltransductie. * **Geactiveerde intermediairen:** Ze zijn betrokken bij biosyntheseprocessen. * **Onderdeel van co-enzymen:** Nucleotiden zijn essentiële componenten van co-enzymen zoals Coenzym A, NADH, FADH$_2$, en S-adenosylmethionine. * **Regulatie van processen:** Cyclisch AMP (cAMP) is een belangrijke intracellulaire signaalmolecuul die onder andere proteïne kinase A activeert. ### 1.2 Structuur van purines en pyrimidines De stikstofhoudende basen zijn onder te verdelen in twee groepen op basis van hun chemische structuur: * **Purines:** Deze basen bestaan uit een zesring (pyrimidine) die gefuseerd is met een vijfring (imidazool). Adenine en Guanine zijn purines. * **Pyrimidines:** Deze basen hebben een enkele zesring structuur. Cytosine, Uracil en Thymine zijn pyrimidines. > **Tip:** Het onderscheid tussen purines en pyrimidines is belangrijk voor het begrijpen van de structuur van DNA en RNA, en voor de biochemische reacties waarbij deze betrokken zijn. ### 1.3 Verschil tussen ribonucleotiden en deoxyribonucleotiden Het belangrijkste structurele verschil tussen ribonucleotiden (bouwstenen van RNA) en deoxyribonucleotiden (bouwstenen van DNA) ligt in de suikermolecuul: * **Ribonucleotiden:** Bevatten de suiker ribose. * **Deoxyribonucleotiden:** Bevatten de suiker deoxyribose. Zoals eerder vermeld, mist deoxyribose een zuurstofatoom op het C2-koolstofatoom van de suikerring. Dit verschil is cruciaal voor de stabiliteit en functie van DNA en RNA. DNA, dat de genetische informatie opslaat, is door de aanwezigheid van deoxyribose stabieler dan RNA, dat betrokken is bij eiwitsynthese en diverse andere cellulaire processen. ### 1.4 De rol van fosfaatgroepen De fosfaatgroepen in een nucleotide zijn via een esterbinding gebonden aan de 5'-koolstof van de suiker. Wanneer meerdere fosfaatgroepen aanwezig zijn, zijn deze aan elkaar gebonden via fosfoanhydridebindingen. Deze bindingen bevatten een hoge hoeveelheid potentiële energie, welke vrijkomt bij hydrolyse. Dit maakt nucleotiden, met name ATP, geschikt als energiedragers voor cellulaire processen. De hydrolyse van een fosfoanhydridebinding in ATP tot ADP en anorganisch fosfaat ($P_i$), of verder tot AMP en pyrofosfaat ($PP_i$), levert de benodigde energie. $ \text{ATP} \rightleftharpoons \text{ADP} + P_i \quad (\Delta G^\circ \approx -30.5 \text{ kJ/mol}) $ $ \text{ADP} \rightleftharpoons \text{AMP} + P_i \quad (\Delta G^\circ \approx -30.5 \text{ kJ/mol}) $ $ \text{ATP} \rightleftharpoons \text{AMP} + PP_i \quad (\Delta G^\circ \approx -45.6 \text{ kJ/mol}) $ --- # Biosynthese van purine- en pyrimidinucleotiden Dit gedeelte beschrijft de stapsgewijze aanmaak van zowel purine- als pyrimidinering-systemen, inclusief de precursors, enzymatische reacties en energievereisten. ## 2. Nucleotiden: Bouwstenen en Functies Nucleotiden zijn de monomeren van nucleïnezuren (DNA en RNA) en bestaan uit drie componenten: * Een stikstofhoudende base (purine of pyrimidine). * Een pentosesuiker (ribose in RNA, deoxyribose in DNA). * Eén of meer fosfaatgroepen. **Nomenclatuur:** * **Nucleoside:** Een stikstofhoudende base gebonden aan een suiker. * **Nucleotide:** Een nucleoside met één of meer fosfaatgroepen gebonden aan de 5'-hydroxylgroep van de suiker. Nucleotiden kunnen monofosfaten (AMP, GMP), difosfaten (ADP, GDP) of trifosfaten (ATP, GTP) zijn. **Belang van Nucleotiden:** * **Bouwstenen:** Voor DNA en RNA. * **Energieleveranciers:** ATP is de universele energiedrager. GTP is belangrijk voor translocatie tijdens eiwitsynthese en signaaltransductie. * **Geactiveerde intermediairen:** In diverse biosyntheseprocessen. * **Onderdeel van co-enzymen:** Zoals Coenzym A, NADH, FADH₂, en S-adenosylmethionine. * **Regulatie:** cAMP is een activator van cAMP-afhankelijke kinase en ATP is essentieel voor eiwitfosforylering. * **Therapeutisch:** Nucleotideanalogen worden gebruikt in de behandeling van kanker en virale infecties. **Basen:** * **Purines:** Adenine (A) en Guanine (G). Bestaan uit een zesring en een vijfring (imidazol). * **Pyrimidines:** Cytosine (C), Uracil (U) (in RNA), en Thymine (T) (in DNA). Bestaan uit een zesring. ## 3. Biosynthese van de Purinering De synthese van purinenucleotiden is een energie-intensief proces dat begint met de vorming van fosforibosyl-1-pyrofosfaat (PRPP) en eindigt met inosinemonofosfaat (IMP), een voorloper voor AMP en GMP. ### 3.1 Vorming van fosforibosyl-1-pyrofosfaat (PRPP) Dit is de eerste stap en maakt gebruik van ribose-5-fosfaat uit de pentosefosfaatweg. $$ \text{ribose-5-fosfaat} + \text{ATP} \longrightarrow \text{fosforibosyl-1-pyrofosfaat (PRPP)} + \text{AMP} $$ ### 3.2 Opbouw van de purinering (De novo synthese) De purinering wordt stap voor stap opgebouwd, waarbij diverse precursors worden gebruikt, waaronder glycine, glutamine, N¹⁰-formyltetrahydrofolaat (THF) en bicarbonaat. * **Stap 1-3: Vorming van de imidazolring (vijfring):** * Vervanging van de pyrofosfaatgroep van PRPP door een aminegroep uit glutamine. * Aanhechting van glycine. * Vorming van formylglycinamide-ribonucleotide en vervolgens formylglycinamidine-ribonucleotide. * Toevoeging van een formylgroep (afkomstig van N¹⁰-formyl-THF). * Ringsluiting om de imidazolring te vormen (aminoimidazol-ribonucleotide). * **Stap 4-6: Opbouw van de zesring en vorming van IMP:** * Incorporatie van CO₂ (als bicarbonaat) en aspartaat. * Vorming van diverse intermediairen zoals aminoimidazol-succinylcarboxamide-ribonucleotide. * Ringsluiting met de CO₂-eenheid en afsplitsing van fumaraat (afkomstig van aspartaat) om inosinemonofosfaat (IMP) te vormen. IMP bevat hypoxanthine als base. > **Tip:** De de novo synthese van purines vereist veel energie, voornamelijk geleverd door ATP en GTP. ### 3.3 Modificatie van IMP tot AMP en GMP IMP is een cruciaal intermediair dat kan worden omgezet naar AMP of GMP via verschillende enzymatische reacties. * **IMP → AMP:** * Aspartaat levert de stikstofgroep voor AMP. De reactie verloopt via de vorming van adenylosuccinaat en vereist GTP als energiebron. Fumaraat wordt afgesplitst. * **IMP → GMP:** * De omzetting verloopt via xantosinemonofosfaat (XMP). Dit vereist NAD⁺ als oxidant en glutamine als stikstofdonor. De omzetting van XMP naar GMP wordt gekatalyseerd door GMP-synthetase en gebruikt ATP als energiebron. > **Belangrijk:** Bij de omzetting van carbonylgroepen naar koolstof-stikstofbindingen in deze processen worden verschillende energie-moleculen gebruikt (ATP → ADP of GTP → GDP). In sommige gevallen wordt zelfs ATP omgezet naar AMP en pyrofosfaat (PPᵢ). ## 4. Salvage Pathway voor Purines Omdat de de novo synthese van purines energie-intensief is, bestaat er een "salvage pathway" die vrije purinebasen (afkomstig uit de afbraak van nucleotiden) hergebruikt. * **Enzymen:** * Adenine-fosforibosyltransferase (APRT): Adenine + PRPP → Adenylaat + PPᵢ * Hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase (HGPRT): Hypoxanthine + PRPP → Inosinaat + PPᵢ * Guanine + PRPP → Guanylaat + PPᵢ > **Tip:** Het salvage-systeem bespaart aanzienlijk energie vergeleken met de de novo synthese. ### 4.1 HGPRT-deficiëntie: Ziekte van Lesch-Nyhan Een genetisch defect in HGPRT leidt tot verminderde purine-salvage. Dit veroorzaakt: * Accumulatie van PRPP, wat de de novo purine synthese sterk stimuleert. * Verhoogde purine nucleotide-niveaus en afbraak, wat leidt tot verhoogd urinezuur en jicht-achtige symptomen. * Ernstige neurologische problemen, zelfverminking en mentale achterstand. ## 5. Biosynthese van de Pyrimidinering De synthese van pyrimidinenucleotiden is minder energie-intensief dan die van purinen en begint met carbamoyl-fosfaat en aspartaat. ### 5.1 Vorming van carbamoyl-fosfaat Dit is de snelheidsbepalende stap en wordt gekatalyseerd door carbamoyl-fosfaat synthetase II. Het proces vereist glutamine, CO₂ en ATP. $$ \text{Glutamine} + \text{CO}_2 + \text{ATP} + \text{H}_2\text{O} \longrightarrow \text{Carbamoyl-fosfaat} + \text{Glutamaat} + \text{ADP} + \text{P}_\text{i} $$ > **Regulatie:** Carbamoyl-fosfaat synthetase II wordt geremd door de eindproducten van de pyrimidine synthese, zoals UDP en UTP. ### 5.2 Vorming van N-carbamoyl-aspartaat Carbamoyl-fosfaat reageert met aspartaat. $$ \text{Carbamoyl-fosfaat} + \text{Aspartaat} \longrightarrow \text{N-carbamoyl-aspartaat} + \text{P}_\text{i} $$ ### 5.3 Ringsluiting en oxidatie tot orotaat N-carbamoyl-aspartaat ondergaat ringsluiting en oxidatie om dihydroorotaat en vervolgens orotaat te vormen. ### 5.4 Koppel aan PRPP en decarboxylatie tot UMP Orotaat wordt aan PRPP gekoppeld, gevolgd door decarboxylatie om uridinemonofosfaat (UMP) te vormen. > **Salvage pathway voor pyrimidines:** Deze is minder extensief dan bij purines, omdat de afbraak van pyrimidines nuttige intermediairen oplevert (zoals succinyl-CoA) en geen toxische eindproducten zoals urinezuur. ## 6. Vorming van Nucleosidemono-, di- en trifosfaten Nucleoside monofosfaten (NMP) worden omgezet naar difosfaten (NDP) en trifosfaten (NTP) door specifieke kinasen: * **NMP → NDP:** Gekatalyseerd door nucleoside monofosfaat kinasen (bv. adenylaatkinase). * `AMP + ATP ⇌ 2 ADP` * `GMP + ATP → GDP + ADP` * `UMP + ATP → UDP + ADP` * **NDP → NTP:** Gekatalyseerd door nucleosidedifosfaat kinase. * `XDP + YTP → XTP + YDP` (YTP is meestal ATP) ### 6.1 Synthese van CTP Cytidinetrifosfaat (CTP) wordt gesynthetiseerd door aminering van UTP, waarbij glutamine de stikstofbron is. Eerst moet UTP gevormd worden uit UMP. $$ \text{UTP} + \text{Glutamine} + \text{H}_2\text{O} \longrightarrow \text{CTP} + \text{Glutamaat} + \text{P}_\text{i} $$ ## 7. Synthese van Deoxyribonucleotiden Deoxyribonucleotiden (dNDP) worden gevormd uit de corresponderende ribonucleosidedifosfaten (NDP) door reductie van de 2'-hydroxylgroep van de ribosesuiker. * **Reactie:** Gekatalyseerd door ribonucleotide reductasen. $$ \text{NDP} + \text{NADPH} + \text{H}^+ \longrightarrow \text{dNDP} + \text{NADP}^+ + \text{H}_2\text{O} $$ * **Synthese van deoxythymidylaat (dTMP):** Dit is een speciale stap voor de DNA-synthese. dUMP wordt gemethyleerd tot dTMP. Deze reactie vereist N⁵,N¹⁰-methyleentetrahydrofolaat als methyl-donor. > **Belangrijk:** De omzetting van oxy- (ribo-) naar deoxy-nucleotiden vindt plaats op het niveau van de difosfaten (NDP's). ## 8. Therapeutische Toepassingen en Inhibitie van Nucleotide Synthese Vele anti-tumor medicijnen en antivirale middelen werken door de synthese van nucleotiden te inhiberen. ### 8.1 Directe inhibitie van thymidylaat synthase * **5-Fluorouracil (5-FU):** Een prodrug die in het lichaam wordt omgezet tot 5-fluoro-UMP en 5-fluoro-dUMP. 5-fluoro-dUMP is een krachtige inhibitor van thymidylaat synthase, wat de synthese van dTMP blokkeert en daarmee DNA-synthese remt. Dit proces wordt ook wel "zelfmoord"-inhibitie genoemd, omdat de inhibitor een katalytisch intermediair blokkeert. ### 8.2 Indirecte inhibitie van thymidylaat synthese * **Inhibitie van dihydrofolaat reductase:** Medicijnen zoals Methotrexaat (MTX) en Aminopterine zijn analogen van dihydrofolaat. Ze inhiberen dihydrofolaat reductase, waardoor de regeneratie van tetrahydrofolaat (THF) wordt geblokkeerd. Zonder voldoende N⁵,N¹⁰-methyleentetrahydrofolaat kan dTMP niet worden gesynthetiseerd. MTX wordt gebruikt als cytostaticum bij de behandeling van diverse kankers. ### 8.3 Nucleotide analogen als antiviraal middel * **AZT (Azidothymidine):** Een analoog van thymidine die wordt ingebouwd in het virale DNA. Omdat AZT geen 3'-hydroxylgroep heeft, stopt de ketenverlenging van het DNA. Oorspronkelijk ontwikkeld als antikankermiddel, werd het een belangrijke HIV-remmer. * **Aciclovir:** Een guanosine-analoog die selectief wordt geactiveerd door het thymidine kinase van het herpes simplex virus. Het gevormde aciclovir-trifosfaat inhibeert selectief het virale DNA-polymerase. ## 9. Afbraak van Purine- en Pyrimidine Nucleotiden ### 9.1 Afbraak van Purine Nucleotiden * Purine nucleotiden (AMP, GMP) worden eerst gedefosforyleerd tot nucleosiden (adenosine, guanosine). * Nucleosiden worden vervolgens gedesamineerd tot hypoxanthine (uit adenosine) en xanthine (uit guanosine). * Deze basen worden geoxideerd tot urinezuur, het eindproduct van de purine-afbraak. * Urinezuur wordt via de nieren uitgescheiden. > **Jicht:** Een ophoping van urinezuur in het bloed (hyperurikemie) kan leiden tot jicht, veroorzaakt door de neerslag van urinezuurkristallen in de gewrichten. #### 9.1.1 Werking van allopurinol bij jicht Allopurinol is een isomeer van hypoxanthine en een inhibitor van xanthine oxidase (het enzym dat hypoxanthine en xanthine oxideert tot urinezuur). * Allopurinol wordt door xanthine oxidase omgezet tot alloxanthine, dat het enzym irreversibel blokkeert. * Dit vermindert de vorming van urinezuur. * Bovendien accumuleren hypoxanthine en xanthine, die via het salvage-systeem worden omgezet naar nucleotiden. Dit verlaagt de PRPP-concentratie, wat de de novo purine synthese verder remt. ### 9.2 Afbraak van Pyrimidine Nucleotiden * Pyrimidine nucleotiden worden eerst gedefosforyleerd door nucleotidases. * Cytidine wordt gedesamineerd tot uridine. * De ring wordt geopend na reductie van een dubbele binding en hydrolyse. * De lineaire producten worden afgebroken tot metabolisch nuttige intermediairen zoals malonyl-CoA of succinyl-CoA. ## 10. Nucleotiden in Co-enzymen en Signaaltransductie ### 10.1 Nucleotide-bevattende Co-enzymen Veel belangrijke co-enzymen bevatten een nucleotide-deel, met name AMP: * **NAD⁺ en NADP⁺:** Belangrijk voor redoxreacties. Afgeleid van nicotinezuur (vitamine B₃). * **FAD (Flavine Adenine Dinucleotide):** Belangrijk voor redoxreacties. Bevat riboflavine (vitamine B₂). * **Coenzym A (CoA):** Essentieel voor acyltransfer en metabolische intermediairen. ### 10.2 Cyclische Nucleotiden (cAMP en cGMP) * **cAMP (Cyclisch Adenosine Monofosfaat):** Gevormd uit ATP door adenylaatcyclase. Speelt een cruciale rol in signaaltransductie (bv. hormoonactie) door proteïne kinase A te activeren. * **cGMP (Cyclisch Guanosine Monofosfaat):** Gevormd uit GTP. Belangrijk in processen zoals vaatverwijding. * **Fosfodiësterasen:** Enzymen die cAMP en cGMP afbreken. Inhibitie hiervan (bv. Sildenafil, Tadalafil bij erectiestoornissen) verhoogt de intracellulaire concentraties van deze cyclische nucleotiden en verlengt hun signaal. --- # Functies en regulatie van nucleotiden Functies en regulatie van nucleotiden Nucleotiden zijn fundamentele bouwstenen van het leven met een breed scala aan cellulaire functies, variërend van energieopslag en signaaltransductie tot hun rol als componenten van co-enzymen en genetisch materiaal. ## 3. Functies en regulatie van nucleotiden Nucleotiden zijn de monomere eenheden van nucleïnezuren (DNA en RNA). Ze bestaan uit een stikstofhoudende base (een purine of pyrimidine), een pentosesuiker (ribose of deoxyribose) en één of meer fosfaatgroepen. Afhankelijk van het aantal fosfaatgroepen worden ze aangeduid als mono-, di- of trifosfaten (bijv. AMP, ADP, ATP). De suiker kan ribose zijn (in RNA) of deoxyribose (in DNA), wat resulteert in respectievelijk ribonucleotiden en deoxyribonucleotiden. ### 3.1 De structuur van nucleotiden en nucleosiden * **Nucleoside:** Bestaat uit een stikstofhoudende base (adenine, guanine, cytosine, uracil of thymine) gebonden aan een ribose- of deoxyribose-suiker. * **Nucleotide:** Bestaat uit een nucleoside waaraan één of meer fosfaatgroepen zijn gekoppeld, meestal aan het 5'-koolstofatoom van de suiker. **Nomenclatuur:** Basen: * Purines: Adenine (A), Guanine (G) * Pyrimidines: Cytosine (C), Uracil (U), Thymine (T) (alleen in deoxyribose-nucleotiden) Nucleosiden: * Adenosine (adenine + ribose) * Guanosine (guanine + ribose) * Cytidine (cytosine + ribose) * Uridine (uracil + ribose) * Deoxyadenosine (adenine + deoxyribose) * Deoxyguanosine (guanine + deoxyribose) * Deoxycytidine (cytosine + deoxyribose) * Deoxythymidine (thymine + deoxyribose) Nucleotiden: * Adenosinemonofosfaat (AMP), Adenosinedifosfaat (ADP), Adenosinetrifosfaat (ATP) * Guanosinemonofosfaat (GMP), Guanosinedifosfaat (GDP), Guanosinetrifosfaat (GTP) * Cytidinemonofosfaat (CMP), Cytidinedifosfaat (CDP), Cytidinetrifosfaat (CTP) * Uridinemonofosfaat (UMP), Uridinedifosfaat (UDP), Uridinetrifosfaat (UTP) * Deoxyadenosinemonofosfaat (dAMP), etc. ### 3.2 Functies van nucleotiden Nucleotiden vervullen diverse essentiële rollen in de cel: 1. **Bouwstenen van nucleïnezuren:** De primaire functie van ribonucleotiden en deoxyribonucleotiden is het vormen van RNA en DNA, de dragers van genetische informatie. 2. **Energiedragers:** * **ATP (Adenosinetrifosfaat):** De universele energiedrager in de cel. De hydrolyse van de hoogenergetische fosfaatbindingen in ATP levert energie voor tal van cellulaire processen. * **GTP (Guanosinetrifosfaat):** Speelt een belangrijke rol bij energieoverdracht, met name bij eiwitsynthese (translocatie van peptidyl-tRNA op het ribosoom) en signaaltransductie. 3. **Signaaltransductie:** * **cAMP (cyclisch Adenosinemonofosfaat):** Een belangrijke secundaire boodschapper in veel signaaltransductiewegens, die bijvoorbeeld kinase-activiteit reguleert. * **cGMP (cyclisch Guanosinemonofosfaat):** Ook een secundaire boodschapper die betrokken is bij processen zoals de relaxatie van glad spierweefsel (vaatverwijding). 4. **Geactiveerde intermediairen in biosynthese:** Nucleotiden kunnen als geactiveerde intermediairen fungeren in diverse biosynthetische reacties. 5. **Onderdeel van co-enzymen:** Veel belangrijke co-enzymen bevatten een nucleotidecomponent (vaak AMP). Voorbeelden zijn: * NAD$^+$ en NADP$^+$ (Nicotinamide adenine dinucleotide en zijn fosfaatderivaat) * FAD (Flavine adenine dinucleotide) * Coenzym A (CoA) * S-adenosylmethionine (SAMe), een belangrijke methylgroep-donor. ### 3.3 Biosynthese van purine nucleotiden De *de novo* synthese van purine nucleotiden is een complex proces dat begint met de vorming van fosforibosyl-1-pyrofosfaat (PRPP) uit ribose-5-fosfaat. Van daaruit wordt via een reeks enzymatische stappen de purinering opgebouwd. **Stappen in de purine synthese (vereenvoudigd):** 1. **Vorming van fosforibosyl-1-pyrofosfaat (PRPP):** Ribose-5-fosfaat wordt gefosforyleerd tot PRPP. Dit is een belangrijke precursor en acceptor in zowel de *de novo* synthese als salvage pathways. 2. **Vorming van 5-fosforibosylamine:** Glutamine levert een aminogroep die gebonden wordt aan PRPP. 3. **Aanhechting van glycine:** Glycine wordt aan de structuur toegevoegd. 4. **Vorming van de imidazolring (vijfring):** Door de toevoeging van een formylgroep (afkomstig van N$^{10}$-formyltetrahydrofolaat) en een aminogroep, en vervolgens ringsluiting, wordt de imidazolring gevormd. 5. **Vorming van de zesring:** Verdere stappen omvatten de incorporatie van CO$_{2}$ (als bicarbonaat), een aminogroep van aspartaat, en een formylgroep van N$^{10}$-formyltetrahydrofolaat, gevolgd door ringsluiting om de purinering te voltooien. 6. **Productie van Inosinemonofosfaat (IMP):** Het eerste volledige purine nucleotide is IMP, dat hypoxanthine als base bevat. **Modificatie van IMP tot AMP en GMP:** IMP is een intermediair dat kan worden omgezet in AMP (Adenosinemonofosfaat) of GMP (Guanosinemonofosfaat). * **Naar AMP:** IMP wordt eerst omgezet naar succinyl-aminoimidazolcarboxamide ribonucleotide (via reactie met aspartaat en GTP), wat vervolgens door adenylosuccinate lyase wordt gesplitst tot AMP en fumaraat. * **Naar GMP:** IMP wordt eerst geoxideerd tot xanthosinemonofosfaat (XMP) (via reactie met NAD$^+$) en vervolgens geamineerd met glutamine tot GMP. ### 3.4 Biosynthese van pyrimidine nucleotiden De synthese van pyrimidine nucleotiden verschilt van die van purines doordat de ringsluiting eerst plaatsvindt, waarna de verbinding met PRPP wordt gemaakt. **Stappen in de pyrimidine synthese (vereenvoudigd):** 1. **Vorming van carbamoyl-fosfaat:** Carbamoyl-fosfaat synthetase II (CPS-II) katalyseert de vorming van carbamoyl-fosfaat uit glutamine, CO$_{2}$ en ATP. Dit is een snelheidsbepalende en gereguleerde stap. 2. **Vorming van N-carbamoyl-aspartaat:** Carbamoyl-fosfaat reageert met aspartaat. 3. **Ringsluiting tot dihydro-orotaat:** Het gevormde N-carbamoyl-aspartaat ondergaat ringsluiting. 4. **Oxidatie tot orotaat:** Dihydro-orotaat wordt geoxideerd tot orotaat. 5. **Koppeling aan PRPP en decarboxylering tot UMP:** Orotate phosphoribosyltransferase koppelt orotaat aan PRPP, en een decarboxylering leidt tot Uridinemonofosfaat (UMP). UMP kan vervolgens worden omgezet in UDP en UTP, en via aminering worden omgezet in CTP (Cytidine trifosfaat). ### 3.5 Synthese van deoxyribonucleotiden Deoxyribonucleotiden, de bouwstenen voor DNA, worden gevormd door de reductie van de corresponderende ribonucleosidedifosfaten (NDPs) tot deoxyribonucleosidedifosfaten (dNDPs). * **Reactie:** NDP + NADPH + H$^+$ $\xrightarrow{\text{Ribonucleotide reductase}}$ dNDP + NADP$^+$ + H$_2$O * **Thymidylaat synthese:** dUMP (deoxyuridinemonofosfaat) wordt gemethyleerd tot dTMP (deoxythymidinemonofosfaat), een essentiële stap voor DNA-synthese. Dit proces vereist N$^{5}$,N$^{10}$-methyleentetrahydrofolaat als methylgroepdonor. ### 3.6 Regulatie van nucleotide synthese Nucleotide synthese wordt nauwkeurig gereguleerd om te voldoen aan de cellulaire behoeften en energieverspilling te voorkomen. * **Feedback inhibitie:** Eindproducten van de synthesepaden inhiberen vaak vroege enzymen in hun eigen syntheseroute. Bijvoorbeeld, UTP en CTP inhiberen carbamoyl-fosfaat synthetase II. * **Allosterische regulatie:** PRPP is een belangrijke allostere activator in zowel purine als pyrimidine synthese. * **Beschikbaarheid van precursors:** De concentratie van precursors zoals aminozuren, CO$_{2}$ en tetrahydrofolaat beïnvloedt de synthese. ### 3.7 Salvage pathways Omdat de *de novo* synthese van purine nucleotiden veel energie kost, bestaat er een salvage pathway om vrije purine basen (afkomstig uit de afbraak van nucleotiden) te hergebruiken. * **Enzymen:** Adenine phosphoribosyltransferase (APRT) en Hypoxanthine-Guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) katalyseren de herkoppeling van basen aan PRPP. * **HGPRT-deficiëntie:** Een defect in HGPRT leidt tot het Lesch-Nyhan syndroom, gekenmerkt door neurologische afwijkingen en jicht-achtige symptomen door accumulatie van PRPP en verhoogde purine-afbraak. Pyrimidine salvage pathways bestaan ook, maar zijn minder cruciaal omdat de afbraakproducten van pyrimidines nuttige intermediairen zijn voor andere metabolische routes, en de *de novo* synthese van pyrimidines minder energie-intensief is. ### 3.8 Afbraak van nucleotiden * **Purine afbraak:** Purine nucleotiden worden gedefosforyleerd tot nucleosiden (bijv. adenosine, guanosine). Deze nucleosiden worden verder gedesamineerd en geoxideerd, uiteindelijk leidend tot urinezuur als eindproduct van het purine metabolisme. Urinezuur wordt via de nieren uitgescheiden. * **Jicht:** Accumulatie van urinezuur in het bloed (hyperurikemie) kan leiden tot jicht, een ontstekingsziekte veroorzaakt door kristalvorming van natriumuraat in gewrichten. * **Allopurinol:** Een analoog van hypoxanthine dat xanthine oxidase inhibeert, waardoor de vorming van urinezuur wordt verminderd. Dit verlaagt ook de PRPP-concentratie en daarmee de *de novo* purine synthese. * **Pyrimidine afbraak:** Pyrimidine nucleotiden worden ook gedefosforyleerd. De basen ondergaan ringopening en reductie, wat leidt tot intermediairen zoals malonyl-CoA of succinyl-CoA, die kunnen worden opgenomen in andere metabolische routes (bijv. citroenzuurcyclus). ### 3.9 Nucleotide analogen en therapie Nucleotide analogen, die structureel lijken op natuurlijke nucleotiden maar functionele verschillen vertonen, worden gebruikt als medicijnen. * **Antikankermiddelen:** Veel cytostatica interfereren met de synthese van nucleotiden of de incorporatie ervan in DNA, waardoor sneldelende kankercellen worden geremd. Voorbeelden zijn: * **5-fluorouracil:** Inhibeert thymidylaat synthase, cruciaal voor de synthese van dTMP. * **Methotrexaat:** Inhibeert dihydrofolaat reductase, waardoor de beschikbaarheid van tetrahydrofolaat (nodig voor thymidylaat synthese) afneemt. * **Antivirale middelen:** * **AZT (Azidothymidine):** Een reverse transcriptase-remmer die bij HIV-infecties wordt gebruikt. Het wordt ingebouwd in viraal DNA, maar voorkomt ketenverlenging door het ontbreken van een 3'-hydroxylgroep. * **Aciclovir:** Een guanosine-analoog die selectief door virale thymidine kinase wordt gefosforyleerd en vervolgens door cellulaire kinases tot trifosfaat wordt omgezet. Het remt selectief het virale DNA-polymerase. ### 3.10 NAD$^+$, FAD en Co-enzym A Deze essentiële co-enzymen bevatten allemaal een AMP-gedeelte en spelen cruciale rollen in redoxreacties en acyltransferreacties in het metabolisme. Ze worden gesynthetiseerd uit precursors zoals nicotinezuur (vitamine B3) en riboflavine (vitamine B2). ### 3.11 Cyclische nucleotiden als secundaire boodschappers * **cAMP en cGMP:** Deze cyclische nucleotiden worden gevormd uit ATP en GTP door adenylaat cyclase en guanylaat cyclase respectievelijk. Ze spelen een sleutelrol in de signaaltransductie, waarbij ze intracellulaire signalen doorgeven en cellulaire responsen reguleren. Ze worden afgebroken door fosfodiësterasen. * **Farmaceutische toepassingen:** Remmers van fosfodiësterasen (bijv. sildenafil/Viagra) worden gebruikt om de niveaus van cGMP te verhogen, wat leidt tot vaatverwijding en behandeling van erectiestoornissen. --- # Nucleotide-analogen en therapeutische toepassingen Nucleotide-analogen vormen een belangrijke klasse van medicijnen voor de behandeling van kanker en virale infecties. Deze analogen zijn structureel vergelijkbaar met natuurlijke nucleotiden, maar verschillen zodanig dat ze specifieke cellulaire processen kunnen beïnvloeden, zoals DNA-replicatie of RNA-functie. Hun therapeutische effectiviteit berust vaak op hun vermogen om de synthese van nucleïnezuren te remmen of om fouten te introduceren in virale genomen. ## 4. Nucleotide-analogen en therapeutische toepassingen Nucleotide-analogen zijn synthetische of gemodificeerde nucleotiden die therapeutisch worden ingezet bij diverse ziektebeelden. Hun werking is gericht op het verstoren van de nucleïnezuren-stofwisseling, met name bij snel delende cellen zoals kankercellen of bij virussen. ### 4.1 Principe van nucleotide-analogen Nucleotiden zijn de bouwstenen van DNA en RNA. Ze bestaan uit een stikstofhoudende base (purine of pyrimidine), een suiker (ribose of deoxyribose) en één of meer fosfaatgroepen. Een nucleotide-analoog is een molecuul dat sterk lijkt op een natuurlijk nucleotide, maar structurele wijzigingen bevat. Deze wijzigingen kunnen optreden in de base, de suiker, of de fosfaatgroep. Wanneer een nucleotide-analoog in een cel wordt opgenomen, kan het op verschillende manieren interfereren met nucleïnezuur-metabolisme: * **Inhibitie van enzymen:** Analogen kunnen enzymen blokkeren die essentieel zijn voor de synthese van nucleotiden, zoals thymidylaat synthase. * **Incorporatie in DNA/RNA:** Analogen kunnen, na activatie binnen de cel, worden ingebouwd in DNA of RNA. Hierdoor kan de replicatie of transcriptie worden gestopt, of kunnen er fouten ontstaan in het genetisch materiaal. Dit effect is vaak sterker bij virale polymerasen die minder nauwkeurig zijn dan gastheer-polymerasen. * **Verstoring van RNA-functie:** Sommige analogen kunnen de stabiliteit of functie van RNA beïnvloeden. ### 4.2 Belangrijke voorbeelden van nucleotide-analogen en hun toepassingen #### 4.2.1 5-fluorouracil (5-FU) 5-fluorouracil is een pyrimidine-analoog dat voornamelijk wordt gebruikt in de chemotherapie voor de behandeling van verschillende soorten kanker, waaronder darmkanker, borstkanker, maagkanker en alvleesklierkanker. * **Mechanisme van actie:** * 5-FU is een prodrug. Na intracellulaire omzetting tot 5-fluorouridine monofosfaat (5-F-UMP), kan het verder worden omgezet tot 5-fluoro-deoxyuridine monofosfaat (5-F-dUMP). * **Directe inhibitie van thymidylaat synthase:** 5-F-dUMP vormt een stabiel complex met thymidylaat synthase en N5,N10-methyleentetrahydrofolaat. Dit complex blokkeert het enzym, waardoor de synthese van deoxythymidine monofosfaat (dTMP) wordt geremd. dTMP is een essentieel bouwsteen voor DNA. Het remmen van dTMP-synthese leidt tot een tekort aan dTMP, wat de DNA-synthese en -replicatie belemmert, met name in snel delende kankercellen. * **Indirecte effecten:** 5-FU kan ook worden omgezet in 5-fluoro-uridine trifosfaat (5-F-UTP) en worden ingebouwd in RNA, wat de RNA-functie kan verstoren. Daarnaast kan het, via 5-fluoro-deoxyuridine trifosfaat (5-F-dUTP), worden ingebouwd in DNA, wat leidt tot DNA-instabiliteit. #### 4.2.2 AZT (Azidothymidine, Zidovudine) Azidothymidine (AZT), ook bekend als zidovudine, was een van de eerste nucleoside-analogen die effectief werd ingezet als antiviraal middel tegen HIV (humaan immunodeficiëntievirus). * **Mechanisme van actie:** * AZT is een thymidine-analoog. Na intracellulaire fosforylering door gastheercelkinasen tot AZT-trifosfaat, wordt het door het virale reverse transcriptase ingebouwd in de virale DNA-streng. * **Ketenstop:** Het cruciale kenmerk van AZT is de afwezigheid van een 3'-hydroxylgroep op de deoxyribose-ring (vervangen door een azidegroep, $-N_3$). Wanneer AZT wordt ingebouwd aan het 3'-uiteinde van een groeiende DNA-streng, kan er geen verdere nucleotiden-aanhechting plaatsvinden, omdat de 3'-hydroxylgroep nodig is voor de vorming van de fosfodiësterbinding. Dit leidt tot ketenstop en remt de replicatie van HIV-RNA naar DNA. #### 4.2.3 Aciclovir Aciclovir is een guanosine-analoog dat voornamelijk wordt gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door herpes simplex virus (HSV) en varicella zoster virus (VZV). * **Mechanisme van actie:** * Aciclovir is selectief voor geïnfecteerde cellen. Het wordt initieel gefosforyleerd tot aciclovir-monofosfaat door het virale thymidine kinase (TK) van HSV. Gastheercelkinasen zetten dit vervolgens om in aciclovir-trifosfaat. * **Selectieve inhibitie van viraal DNA polymerase:** Aciclovir-trifosfaat is een krachtige remmer van het virale DNA polymerase. Het kan ook worden ingebouwd in het virale DNA, waar het, net als AZT, ketenverlenging stopt vanwege het ontbreken van een 3'-hydroxylgroep op de acyclische suikerstructuur. De selectiviteit wordt verkregen doordat het virale TK veel efficiënter is in de eerste fosforyleringsstap dan gastheerenzymen. ### 4.3 Remming van nucleotide synthese als therapeutische strategie Naast directe analogen zijn er ook medicijnen die enzymen in de nucleotide synthese remmen. #### 4.3.1 Remmers van thymidylaat synthase * **5-fluorouracil (5-FU):** Zoals hierboven beschreven, remt 5-FU direct thymidylaat synthase. * **Methotrexaat:** Dit is een competitieve remmer van dihydrofolaat reductase (DHFR). DHFR is essentieel voor de regeneratie van tetrahydrofolaat (THF) uit dihydrofolaat. THF is een cruciale cofactor die een methylgroep levert voor de synthese van dTMP door thymidylaat synthase. Door DHFR te remmen, wordt de voorraad THF uitgeput, wat indirect leidt tot remming van dTMP-synthese en daarmee van DNA-synthese. Methotrexaat wordt gebruikt als cytostaticum bij de behandeling van leukemie, botkanker en borstkanker. #### 4.3.2 Remmers van ribonucleotide reductasen Ribonucleotide reductasen zijn enzymen die ribonucleoside difosfaten (NDP's) omzetten in deoxyribonucleoside difosfaten (dNDP's), de directe voorlopers van deoxyribonucleotiden die nodig zijn voor DNA-synthese. Remming van deze enzymen kan de DNA-synthese stoppen. Hoewel specifieke, veelgebruikte medicijnen die direct ribonucleotide reductasen remmen minder bekend zijn dan de eerdere voorbeelden, is dit een belangrijk aangrijpingspunt voor medicijnontwikkeling. ### 4.4 De rol van salvage pathways en ziekten gerelateerd aan nucleotide metabolisme #### 4.4.1 Salvage pathways Cellen hebben ook "salvage pathways" om bestaande nucleobases en nucleosiden te recyclen tot nucleotiden. Dit bespaart energie vergeleken met de *de novo* synthese. Enzymen zoals hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase (HGPRT) en adenine-fosforibosyltransferase (APRT) zijn cruciaal voor de purine salvage. #### 4.4.2 Ziekte van Lesch-Nyhan Een ernstig aangeboren defect in het HGPRT-gen leidt tot de ziekte van Lesch-Nyhan. Dit resulteert in een verhoogde accumulatie van fosforibosylpyrofosfaat (PRPP), wat op zijn beurt de *de novo* purine nucleotide synthese stimuleert. De verhoogde purine nucleotide spiegels leiden tot verhoogde afbraak, met een accumulatie van urinezuur als gevolg. Dit veroorzaakt jicht-achtige symptomen, maar ook neurologische afwijkingen zoals zelfverminking, spasticiteit en mentale retardatie. #### 4.4.3 Jicht en allopurinol Jicht is een aandoening die wordt veroorzaakt door de accumulatie van urinezuur in het lichaam, wat leidt tot de vorming van urinezuurkristallen in gewrichten. Allopurinol is een medicijn dat xanthine oxidase remt. Xanthine oxidase is het enzym dat hypoxanthine en xanthine omzet in urinezuur. Door xanthine oxidase te remmen, verlaagt allopurinol de urinezuurproductie. Bovendien wordt allopurinol zelf door xanthine oxidase omgezet in alloxanthine, dat het enzym sterk remt. De verhoogde spiegels van hypoxanthine en xanthine worden via de salvage pathway gerecycled tot nucleotiden, wat de PRPP-concentratie verlaagt en daarmee de *de novo* purine synthese reduceert. ### 4.5 Nucleotide-analogen in diagnostiek en onderzoek Naast therapeutische toepassingen worden nucleotide-analogen ook gebruikt in moleculair-biologisch onderzoek en diagnostische tests. Gemodificeerde nucleotiden, zoals gefluoresceerde dNTP's, zijn essentieel voor technieken als DNA-sequencing (bijv. Sanger sequencing) en PCR. Ze maken het mogelijk om DNA-sequenties te bepalen of specifieke DNA-fragmenten te amplificeren en te detecteren. --- **Samenvatting van de werkingsprincipes:** * **Remming van synthese-enzymen:** * 5-fluorouracil (remt thymidylaat synthase) * Methotrexaat (remt dihydrofolaat reductase, indirect) * **Foutieve incorporatie en ketenstop:** * AZT (door gebrek aan 3'-OH groep) * Aciclovir (door gebrek aan 3'-OH groep) * **Interferentie met RNA-functie:** * Sommige 5-FU metabolieten. Deze mechanismen maken nucleotide-analogen tot krachtige tools in de strijd tegen kanker en virale infecties, evenals in fundamenteel biologisch onderzoek. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Nucleotiden | Nucleotiden zijn de monomeren (bouwstenen) van nucleïnezuren zoals DNA en RNA. Ze bestaan uit drie componenten: een stikstofhoudende base (een purine of pyrimidine), een pentosesuiker (ribose of deoxyribose) en één of meer fosfaatgroepen. | | Stikstofhoudende base | Een organische verbinding die stikstof bevat en een belangrijk bestanddeel is van nucleïnezuren. De belangrijkste basen zijn adenine (A), guanine (G), cytosine (C), thymine (T) en uracil (U). | | Purine | Een type stikstofhoudende base met een dubbele ringstructuur, bestaande uit een zesring die versmolten is met een vijfring. Adenine en guanine zijn voorbeelam van purinebasen. | | Pyrimidine | Een type stikstofhoudende base met een enkele ringstructuur. Cytosine, thymine en uracil zijn voorbeelden van pyrimidinebasen. | | Ribose | Een vijf-koolstofsuiker die een essentieel bestanddeel is van RNA en bepaalde co-enzymen. Het verschilt van deoxyribose door de aanwezigheid van een hydroxylgroep op het C2-atoom. | | Deoxyribose | Een vijf-koolstofsuiker die het kenmerkende suiker is in DNA. Het is vergelijkbaar met ribose, maar mist een zuurstofatoom op het C2-atoom. | | Fosfaatgroep | Een anorganische groep die bestaat uit een centraal fosforatoom gebonden aan vier zuurstofatomen. Fosfaatgroepen vormen de ruggengraat van nucleïnezuren en spelen een cruciale rol in energietransport (bv. ATP). | | Nucleoside | Een structuur bestaande uit een stikstofhoudende base die covalent gebonden is aan een pentosesuiker (ribose of deoxyribose), zonder fosfaatgroep. | | Adenosinemonofosfaat (AMP) | Een nucleotide dat bestaat uit adenine, ribose en één fosfaatgroep. Het is een bouwsteen van RNA en speelt ook een rol in energietransport en signaaltransductie. | | Adenosinedifosfaat (ADP) | Een nucleotide dat bestaat uit adenine, ribose en twee fosfaatgroepen. Het is de geoxideerde vorm van ATP en speelt een rol in energietransport. | | Adenosinetrifosfaat (ATP) | Het belangrijkste energietransportmolecuul in cellen. Het bestaat uit adenine, ribose en drie fosfaatgroepen. De hydrolyse van de terminale fosfaatbinding levert energie voor cellulaire processen. | | De novo synthese | Het proces waarbij complexe moleculen, zoals nucleotiden, worden opgebouwd uit eenvoudigere precursors. Dit staat tegenover de salvage pathway, waarbij reeds bestaande moleculen worden hergebruikt. | | Salvage pathway | Een metabolisch proces waarbij reeds bestaande bouwstenen, zoals vrije basen of nucleosiden, worden hergebruikt om nieuwe nucleotiden te synthetiseren. Dit is een energiezuinige route vergeleken met de novo synthese. | | Fosforibosylpyrofosfaat (PRPP) | Een intermediair molecuul dat essentieel is voor zowel de de novo synthese als de salvage pathway van purines en pyrimidines. Het dient als acceptor voor de stikstofhoudende base. | | Inosinemonofosfaat (IMP) | Een cruciaal intermediair in de biosynthese van purinenucleotiden. Het kan worden omgezet in AMP of GMP. | | Guanosinemonofosfaat (GMP) | Een nucleotide dat bestaat uit guanine, ribose en één fosfaatgroep. Het is een bouwsteen van RNA en speelt een rol in energietransport en signaaltransductie. | | Uridinemonofosfaat (UMP) | Een nucleotide dat bestaat uit uracil, ribose en één fosfaatgroep. Het is een bouwsteen van RNA en een precursor voor andere pyrimidinonucleotiden. | | Cytidinemonofosfaat (CMP) | Een nucleotide dat bestaat uit cytosine, ribose en één fosfaatgroep. Het is een bouwsteen van RNA en een precursor voor andere pyrimidinonucleotiden. | | Deoxyribonucleotiden | Nucleotiden die deoxyribose als suikereenheid bevatten, in tegenstelling tot ribonucleotiden die ribose bevatten. Deoxyribonucleotiden zijn de bouwstenen van DNA. | | Dihydrofolaatreductase (DHFR) | Een enzym dat betrokken is bij de reductie van dihydrofolaat tot tetrahydrofolaat (THF). THF is een essentiële co-factor in de synthese van purines en pyrimidines, met name voor het overdragen van één-koolstofeenheden. | | Tetrahydrofolaat (THF) | Een actieve vorm van foliumzuur die dient als co-enzym in diverse één-koolstofoverdrachtsreacties, essentieel voor de synthese van purinenucleotiden, thymidylaat en bepaalde aminozuren. | | Thymidylaatsynthase | Een enzym dat de methylering van deoxyuridinemonofosfaat (dUMP) tot deoxythymidinemonofosfaat (dTMP) katalyseert. dTMP is een essentieel nucleotide voor DNA-synthese. | | 5-fluorouracil (5-FU) | Een prodrug die wordt omgezet in actieve metabolieten die de synthese van thymidylaat remmen, waardoor DNA-synthese wordt geblokkeerd. Het wordt gebruikt als chemotherapie bij kanker. | | AZT (Azidothymidine) | Een nucleoside-analoog die werd gebruikt als antiretroviraal middel tegen HIV. Het interfereert met de reverse transcriptase activiteit van HIV door ketenstop te veroorzaken tijdens de DNA-synthese. | | Aciclovir | Een antiviraal middel, met name effectief tegen herpesvirussen. Het wordt door virale en cellulaire enzymen omgezet in een trifosfaatvorm die virale DNA-polymerase remt. | | cAMP (cyclisch Adenosinemonofosfaat) | Een cyclische nucleotide die fungeert als een secundaire boodschapper in veel cellulaire signaleringsroutes, vaak geactiveerd door hormonen zoals glucagon. | | cGMP (cyclisch Guanosinemonofosfaat) | Een cyclische nucleotide die ook als secundaire boodschapper fungeert, met name in de relaxatie van glad spierweefsel, bijvoorbeeld als reactie op stikstofmonoxide (NO). | | Jicht | Een inflammatoire aandoening veroorzaakt door de accumulatie van urinezuur in het bloed (hyperurikemie), wat leidt tot de vorming van kristallen in gewrichten. | | Allopurinol | Een medicijn dat wordt gebruikt om jicht te behandelen. Het remt xanthine oxidase, een enzym dat betrokken is bij de afbraak van purines, waardoor de productie van urinezuur wordt verminderd. | | Urinezuur | Het eindproduct van de afbraak van purinenucleotiden bij mensen. Verhoogde niveaus kunnen leiden tot jicht. |