B24 Cancer immunology 2025.pptx

# Ontwikkeling en evolutie van kanker Kanker ontstaat door een opeenstapeling van willekeurige mutaties in genen, wat leidt tot ongecontroleerde celgroei en uiteindelijk invasiviteit en metastasering, en evolueert vervolgens volgens Darwiniaanse principes. ### 1.1 Het ontstaan van een maligne tumor: accumulatie van mutaties Het proces van tumorvorming is een langdurig traject dat zich over vele jaren kan uitstrekken en meerdere genetische veranderingen vereist. #### 1.1.1 Rol van tumor-suppressorgenen Tumor-suppressorgenen, zoals $tp53$, spelen een cruciale rol in het handhaven van de genomische stabiliteit en het voorkomen van ongecontroleerde celproliferatie. De inactivering of deletie van $tp53$ leidt tot instabiliteit van het genoom, waardoor mutaties zich sneller kunnen opstapelen. #### 1.1.2 Genomische instabiliteit en subklonen Na de inactivatie van genen zoals $tp53$, wordt de stabiliteit van het genoom aangetast. Dit resulteert in een versnelde mutatiegraad, waardoor diverse subklonen binnen de tumor ontstaan. Deze subklonen verschillen in hun genetische samenstelling en eigenschappen. #### 1.1.3 Darwiniaanse evolutie van tumoren Tumoren evolueren volgens de principes van natuurlijke selectie, vergelijkbaar met de evolutie van virussen zoals HIV. * **Natuurlijke selectie:** Tumoren ondergaan voortdurend mutaties. Cellulaire subklonen die eigenschappen bezitten die bevorderlijk zijn voor groei, verspreiding en overleving in de tumoromgeving, zullen worden bevoordeeld en zullen de overhand krijgen. * **Selectie op groeieigenschappen:** Subklonen met een hogere groeisnelheid en een groter vermogen om te infiltreren en te metastaseren, zijn beter aangepast en zullen succesvoller zijn. * **Selectie op immuuneigenschappen:** De interactie met het immuunsysteem speelt ook een rol in de evolutie van tumoren. Tumorcellen die mechanismen ontwikkelen om het immuunsysteem te ontwijken, hebben een overlevingsvoordeel. #### 1.1.4 Leeftijd als risicofactor Kanker wordt beschouwd als een ouderdomsziekte. Met het stijgen van de leeftijd neemt de kans op het accumuleren van mutaties toe, wat kan leiden tot klonale hematopoëse en uiteindelijk tot de ontwikkeling van maligniteiten. Dit fenomeen is goed gedocumenteerd in de hematologische oncologie, waar met toenemende leeftijd klonale proliferaties in bloedvormende cellen vaker voorkomen. > **Tip:** Het begrijpen van de Darwiniaanse evolutie van tumoren is cruciaal voor het ontwikkelen van effectieve behandelstrategieën, aangezien de tumor voortdurend verandert, vooral onder behandeling. ### 1.2 Immunologische selectie en immuno-editing Het immuunsysteem speelt een actieve rol in het detecteren en elimineren van tumorcellen, een proces dat bekend staat als immuno-editing. #### 1.2.1 Rol van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem, inclusief NK-cellen, macrofagen, B-cellen en T-cellen, is voortdurend actief in de strijd tegen tumorcellen. * **Uitsluiting van tumorcellen:** Tumorcellen die door mutaties bepaalde antigenen, zoals $HLA$-allelen, niet meer tot expressie brengen, kunnen door het immuunsysteem worden gedetecteerd en uitgeselecteerd. #### 1.2.2 Het belang van ontsteking Ontsteking is een cruciale stap in het activeren van het specifieke immuunsysteem om tumorcellen te bestrijden. * **DAMPs en PAMPs:** Ontsteking wordt geïnitieerd door $damage-associated molecular patterns$ (DAMPs) en $pathogen-associated molecular patterns$ (PAMPs). Hoewel tumorcellen zelf DAMPs kunnen vrijgeven, ontbreken PAMPs vaak, wat kan leiden tot een minder krachtige immuunrespons en een vertraagde detectie van de tumor. * **Inductie van inflammatie bij de tumor:** Het induceren van ontsteking op de plaats van de tumor kan leiden tot anti-tumorale immuunreacties. Een voorbeeld hiervan is de intravesicale toediening van BCG (Bacille Calmette-Guérin) bij oppervlakkige blaaskanker, wat ontsteking veroorzaakt en T-cellen activeert tegen de tumorcellen. > **Voorbeeld:** Bij virale infecties die weinig celdood veroorzaken, zoals hepatitis B virus ($HBV$) of $HIV$, is er een neiging tot chronische infectie. Vergelijkbaar hiermee kan een tumor aanvankelijk weinig ontsteking veroorzaken, waardoor het immuunsysteem minder effectief kan reageren. ### 1.3 De uitdaging van tumorheterogeniteit en resistentie De genetische heterogeniteit van tumoren en de evolutie onder druk van behandeling leiden tot resistentie en terugval. #### 1.3.1 Patiënt-specifieke tumor evolutie Elke tumor is uniek en evolueert op een patiënt-specifieke manier, beïnvloed door factoren zoals de immuniteit van de patiënt en de ontvangen behandelingen. Dit maakt het complex om een universele aanpak te ontwikkelen voor kankerbehandeling. #### 1.3.2 Somatische mutaties versus kanker Het is belangrijk om te benadrukken dat somatische mutaties niet per definitie gelijkstaan aan kanker. Veel individuen, vooral ouderen, dragen somatische mutaties met zich mee, waaronder bekende "driver mutaties" die geassocieerd zijn met maligniteiten, zonder dat zij kanker ontwikkelen. Dit bemoeilijkt het screenen op kanker middels mutatieanalyse. > **Tip:** Het vroegtijdig detecteren van kanker is essentieel voor succesvolle behandeling. Echter, het screenen op mutaties is complex vanwege de aanwezigheid van mutaties bij gezonde individuen. #### 1.3.3 Transplanteerbare tumoren en immunosuppressie In zeldzame gevallen kunnen maligne cellen worden overgedragen via transplantaties. Als deze cellen effectief worden onderdrukt door het immuunsysteem van de donor, kunnen ze na transplantatie naar een immuungecompromitteerde ontvanger weer actief worden en kanker veroorzaken. Dit is ook waargenomen bij door $EBV$ geïnduceerde lymfoproliferatieve syndromen bij patiënten met immuundeficiënties. ### 1.4 Tumor specifieke antigenen en immunotherapie De identiteit van tumorcellen wordt mede bepaald door tumor-specifieke antigenen ($TSAs$), die nieuwe aangrijpingspunten bieden voor immunotherapie. #### 1.4.1 Neoantigenen Neoantigenen zijn nieuwe antigenen die ontstaan door somatische mutaties in tumoren. * **Bron van neoantigenen:** $Single-nucleotide variants$ ($SNVs$), $insertions/deletions$ ($indels$) en $gene fusion events$ kunnen leiden tot de productie van immuun-stimulerende neoantigenen. * **Patiënt-specifieke aard:** Aangezien mutaties willekeurig zijn, zijn neoantigenen doorgaans patiënt-specifiek. Dit betekent dat therapieën die gericht zijn op neoantigenen, zoals vaccins, vaak op maat gemaakt moeten worden voor elke individuele patiënt. #### 1.4.2 Aberrant tot expressie gebrachte antigenen Naast neoantigenen kunnen tumoren ook endogene retro-elementen aberrant tot expressie brengen, wat eveneens kan leiden tot de productie van kanker-specifieke peptiden met immunogeen potentieel. #### 1.4.3 Presentatie van antigenen Tumor-specifieke antigenen kunnen op verschillende manieren aan het immuunsysteem worden gepresenteerd: * **Membraaneiwitten:** Deze zijn direct toegankelijk voor antilichamen. * **Gemuteerde intracellulaire eiwitten:** Deze worden afgebroken tot peptiden die, na transport naar het $endoplasmatisch reticulum$, kunnen passen in $HLA$-moleculen en zo door T-cellen herkend kunnen worden. > **Voorbeeld:** De $bcr/abl$ fusie-eiwit in chronische myeloïde leukemie ($CML$) is een voorbeeld van een $TSA$ dat ontstaat door een specifieke genetische herschikking en in alle tumorcellen van een patiënt aanwezig kan zijn. #### 1.4.4 Immunogeniciteit van tumoren Tumoren met een hoog aantal mutaties hebben een grotere kans om immuun-respons op te wekken, omdat de kans groter is dat een mutatie leidt tot een aminozuurverandering die resulteert in een peptide dat past in de $HLA$-groef en herkend wordt door T-cellen. Tumoren met minder mutaties zijn daardoor vaak minder immuungeen. > **Tip:** Er is een sterk verband tussen het aantal mutaties, de aanwezigheid van $CD8+$ tumor-infiltrerende T-cellen en de expressie van $PD-1$, wat allemaal de prognose kan beïnvloeden. ### 1.5 Therapeutische implicaties: immunotherapie en vaccinatie Het begrijpen van de tumorontwikkeling en de rol van antigenen heeft geleid tot de ontwikkeling van diverse immunotherapeutische benaderingen. #### 1.5.1 Actieve en passieve immunisatie Immunotherapie kan worden onderverdeeld in actieve en passieve strategieën: * **Actieve immunisatie:** Stimuleert het eigen immuunsysteem van de patiënt om tumorcellen te herkennen en aan te vallen (bijvoorbeeld via vaccins of $TIL$ therapie). * **Passieve immunisatie:** Verzamelt immuuncellen of produceert antilichamen die direct gericht zijn tegen de tumorcellen (bijvoorbeeld $CAR-T$ celtherapie). #### 1.5.2 Tumor-infiltrerende lymfocyten ($TIL$) $TIL$-therapie omvat het isoleren van T-cellen die al in de tumor van een patiënt aanwezig zijn, deze ex vivo te vermeerderen en vervolgens terug te infuseren naar de patiënt. Deze cellen zijn reeds gericht tegen tumor-specifieke antigenen. #### 1.5.3 Checkpoint inhibitors Checkpoint inhibitors zijn een vorm van immunotherapie die de negatieve feedbackmechanismen op de immuunrespons blokkeren, waardoor T-cellen effectiever tumorcellen kunnen bestrijden. * **CTLA-4 en PD-1:** $CTLA-4$ en $PD-1$ zijn negatieve regulatoren van T-cel activiteit. Monoklonale antilichamen gericht tegen $CTLA-4$ of $PD-1$/$PD-L1$ kunnen de immuunrespons tegen tumoren versterken. #### 1.5.4 Kanker vaccins Kanker vaccins zijn ontworpen om het immuunsysteem van de patiënt te sensibiliseren voor tumor-specifieke antigenen, wat leidt tot een antitumorale immuunreactie. Dit kan zowel preventief als therapeutisch worden ingezet. #### 1.5.5 Combinatietherapieën Bij tumoren met een hoge mutatiegraad, zoals melanoom en longcarcinomen, kunnen combinaties van $PD-1$ en $CTLA-4$ inhibitors leiden tot langdurige overleving bij een deel van de patiënten. Verder onderzoek richt zich op het combineren van deze therapieën met chemotherapie, targeted therapy of meer verfijnde immunotherapiën om de responspercentages te verhogen. --- # De rol van het immuunsysteem bij kanker ## 2. De rol van het immuunsysteem bij kanker Het immuunsysteem speelt een cruciale rol bij het herkennen en bestrijden van kankercellen door middel van het proces van immuno-editing, waarbij tumorafstoting, de invloed van inflammatie, en de complexe interactie tussen tumoren en immuunreacties centraal staan. ### 2.1 Immuno-editing en tumorprogressie Het ontstaan van een maligne tumor is een proces dat zich over vele jaren uitstrekt en vereist de accumulatie van meerdere mutaties. Deze mutaties leiden uiteindelijk tot invasiviteit (ingroei in gezonde weefsels) en metastasering (uitzaaiing op afstand). Wanneer tumorsuppressorgenen, zoals $p53$, geïnactiveerd worden, stapelen mutaties zich versneld op. Dit resulteert in de vorming van subclonen die vervolgens, op basis van hun groeieigenschappen en immuunprofiel, al dan niet worden uitgeselecteerd. Ons immuunsysteem is constant bezig met het herkennen en verwijderen van tumorcellen, een proces dat vergelijkbaar is met de afweer tegen virussen zoals HIV. NK-cellen, macrofagen, B-cellen en T-cellen zijn vaak actief in de tumoromgeving. Tumorcellen die bepaalde HLA-allelen niet meer tot expressie brengen door mutaties, worden door het immuunsysteem uitgeselecteerd. > **Tip:** Kanker is grotendeels een ouderdomsziekte, waarbij met het stijgen van de leeftijd vaker mutaties gevonden worden in individuen. Dit geldt ook voor hematologische maligniteiten, waar klonale proliferaties van bloedcellen vaker voorkomen bij ouderen. Kanker evolueert volgens de principes van Darwiniaanse selectie. Het genoom van tumorcellen is niet stabiel en blijft muteren. Wanneer het genoomwachter $p53$ geïnactiveerd is, versnelt dit mutatieproces, wat leidt tot de ontwikkeling van subclonen met uiteenlopende eigenschappen. De snelst groeiende en meest verspreidende cellen overleven en domineren. Deze dynamische evolutie van tumoren, zeker onder behandeling, is een belangrijk aspect van gepersonaliseerde geneeskunde. De ontstaansgeschiedenis van mutaties kan patiënt-specifiek zijn, mede beïnvloed door de immuniteit van de patiënt en de gevolgde behandeling. Het voorkomen van somatische mutaties staat niet gelijk aan kanker. Klonale proliferaties, waarbij één enkele kloon een groot deel van de bloedcelproductie overneemt, komen vaker voor bij oudere individuen. Hoewel deze proliferaties door mutaties ontstaan, ontwikkelen ze lang niet altijd tot acute leukemie. ### 2.2 Tumorafstoting en de rol van inflammatie #### 2.2.1 Mechanismen van tumorafstoting Het immuunsysteem kan maligne tumoren effectief bestrijden. Dit wordt geïllustreerd door observaties bij orgaantransplantaties. Twee patiënten die een nier kregen van dezelfde donor, die eerder behandeld was voor melanoom en als kankervrij werd beschouwd, ontwikkelden beiden melanoom na transplantatie. Dit suggereert dat de maligne cellen door het immuunsysteem van de donor onder controle werden gehouden en weer actief werden na transplantatie in een patiënt die immuunsuppressieve therapie ontving. Dit mechanisme is ook bekend bij EBV-geïnduceerde maligne proliferaties, waarbij patiënten met ernstige immuundeficiënties een B-cel lymfoproliferatief syndroom kunnen ontwikkelen. Bij immuuncompetente individuen worden deze B-cellen onder controle gehouden. #### 2.2.2 De rol van inflammatie Inflammatie is een cruciale reactie van het aangeboren immuunsysteem die het adaptieve immuunsysteem in staat stelt kankercellen te doden. Zonder inflammatie worden T- en B-cellen niet geactiveerd en zijn ze niet functioneel. Inflammatie wordt geïnitieerd door een combinatie van damage-associated molecular patterns (DAMPs) en pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Bij een bacteriële infectie treedt celdood op, waarbij DAMPs vrijkomen (bv. ATP, lysosomale enzymen). Bacteriën prolifereren en geven PAMPs af (bv. lipopolysaccharide, DNA). Deze lokale vrijgave van DAMPs en PAMPs zijn krachtige stimuli voor het ontstaan van inflammatie. Virale infecties die weinig celdood veroorzaken, zoals hepatitis B virus (HBV) en HIV, hebben de neiging chronisch te worden. Op vergelijkbare wijze ontstaat een tumor vanuit een enkele getransformeerde cel die langzaam groeit en na verloop van jaren een symptomatische massa vormt die anoxisch wordt en weefselschade veroorzaakt. Dit proces initieert aanvankelijk weinig inflammatie en soms wordt een immuunsuppressief genezingsproces ingezet. Dit kan een reden zijn waarom tumorcellen niet altijd door het immuunsysteem worden gedood. De inductie van inflammatie op de tumorlocatie kan antitumorale reacties opwekken. Bij oppervlakkig blaaskanker wordt bijvoorbeeld levende BCG-vaccin in de blaas van patiënten geïnstalleerd om inflammatie te induceren. Bacille Calmette-Guérin (BCG) is een verzwakte Mycobacterium bovis-stam die gebruikt wordt om gedissemineerde tuberculose te voorkomen. Het is een sterke inductor van inflammatie. In deze behandeling wordt inflammatie geïnduceerd op de locatie van de maligne cellen, wat T-cellen in staat stelt een tumorspecifieke immuunrespons te induceren. > **Tip:** Necrose (celdood) leidt tot de vrijlating van DAMPs, zoals DNA. DNA-sensoren in macrofagen (bv. cGAS-STING pathway) kunnen interferonproductie induceren, wat leidt tot een verhoogde infiltratie van neutrofielen en monocyten, resulterend in inflammatie. Deze inflammatie kan enerzijds leiden tot verdere weefselschade, maar anderzijds ook de specifieke immuunrespons versterken en de overleving verlengen. ### 2.3 Interactie tussen tumoren en immuunreacties #### 2.3.1 Immuun-geïnduceerde tumorgroei en progressie Tumoren zijn gevoelig voor door het immuunsysteem geïnduceerde groeiremming. Kanker kan echter ook immuunontwijkingsmechanismen ontwikkelen. #### 2.3.2 Tumor-specifieke antigenen Kankercellen dragen moleculen die herkend kunnen worden door het immuunsysteem, zogenaamde tumorspecifieke antigenen (TSA's). Deze antigenen ontstaan door genetische en epigenetische veranderingen in de tumorcellen. * **Neoantigenen:** Deze ontstaan uit mutaties in het genoom van de tumorcel. Single nucleotide varianten (SNVs) en inserties/deleties (indels) kunnen leiden tot de productie van peptiden die uniek zijn voor de tumor. Deze neoantigenen kunnen aanwezig zijn in alle tumorcellen (bv. door drivermutaties) of slechts in een subkloon. Voor een efficiënte therapie is een neoantigeen dat in alle tumorcellen aanwezig is, vereist. Niet alle non-synonieme mutaties (die leiden tot aminozuurverandering) worden door T-cellen herkend; het peptide moet ook passen in een HLA-molecuul. Tumoren met een hoog aantal mutaties (bv. door UV-straling of sigarettenrook) hebben daarom een grotere kans om immunogeen te zijn. * **Aberrant tot expressie gebrachte antigenen:** Epigenetische veranderingen kunnen leiden tot de aberrante expressie van endogene retro-elementen, wat kan resulteren in tumorspecifieke peptiden zonder dat er mutaties aan ten grondslag liggen. Ook post-translationele modificaties en afwijkende splicing kunnen bijdragen aan de vorming van tumorspecifieke peptiden. Een uitzondering hierop zijn B- en T-cel maligniteiten, waar een uniek antigeen kan ontstaan door DNA-herschikkingen die nodig zijn voor de vorming van hun receptor. Een voorbeeld van een TSA die in alle tumorcellen van een patiënt en bij alle patiënten aanwezig is, is het bcr/abl fusie-eiwit bij chronische myeloïde leukemie (CML), hoewel het immuunsysteem dit fusie-peptide niet altijd efficiënt herkent. #### 2.3.3 Immuuntherapie strategieën #### 2.3.3.1 Actieve immunotherapie * **Vaccins:** Kanker vaccins zijn ontworpen om het immuunsysteem te activeren tegen tumorspecifieke antigenen. Deze vaccins kunnen bestaan uit gemuteerde eiwitten of peptiden die de tumor herkennen. * **Adoptieve celtherapie (bv. TIL):** Hierbij worden tumor-infiltrerende lymfocyten (TILs) uit de tumor van de patiënt geïsoleerd, in vitro geëxpandeerd en vervolgens teruggegeven aan de patiënt. Deze TILs kunnen een specifieke reactie tegen tumorspecifieke antigenen vertonen. TIL-therapie werkt in een autologe setting en vereist dat de cellen gericht zijn op tumorspecifieke antigenen. Tot wel $10^{11}$ lymfocyten kunnen verkregen worden voor infusie. Hoewel er geen gecontroleerde studies zijn die het therapeutische effect van TIL-therapie bewijzen, laten resultaten consequent een hogere langetermijnoverleving zien vergeleken met klassieke chemotherapie. De logistiek, het succespercentage van TIL-kweek, en de beperkte mogelijkheid om TILs uit veel voorkomende tumoren te genereren, beperken de toepassing van deze therapie tot gespecialiseerde centra. #### 2.3.3.2 Passieve immunotherapie * **Checkpoint inhibitors:** Dit zijn monoklonale antilichamen die negatieve feedbackmechanismen op de immuunrespons blokkeren. Twee belangrijke remmingstrajecten die aangepakt worden, zijn CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) en PD-1 (programmed cell death protein 1) / PD-L1 (programmed death-ligand 1). * **CTLA-4:** Dit molecuul moduleert de activatiefase van de immuunrespons. Geactiveerde T-cellen brengen na 24 uur CTLA-4 tot expressie om verdere activatie te voorkomen. CTLA-4 vangt B7-moleculen weg, waardoor CD28 geen activatie meer kan bewerkstelligen. Een anti-CTLA-4 antilichaam blokkeert deze inhibitie, waardoor de activatie van T-cellen doorgaat. Bijwerkingen van anti-CTLA-4 therapie kunnen ernstige auto-immuniteit omvatten, zoals enterocolitis, hypophysitis en hepatitis. * **PD-1/PD-L1:** PD-1 moduleert de effector-fase van de immuunrespons door het TCR-signaal te verzwakken. PD-L1 komt op veel lichaamscellen, inclusief kankercellen, tot expressie. PD-1 komt laat tot expressie na activatie om de geëxpandeerde kloon te reduceren; het is een marker voor uitputting. Een anti-PD-1 of anti-PD-L1 antilichaam heft deze remming op, waardoor de immuunrespons geactiveerd wordt. * **Graft-versus-Host Disease (GvHD) en Graft-versus-Leukemia (GvL):** Allogene stamceltransplantaties bevatten T-cellen die allo-reacties kunnen initiëren, wat leidt tot GvHD. Deze T-cellen doden echter ook de leukemische cellen (GvL-effect). Donor lymfocyten infusies (DLI) worden soms toegevoegd aan stamceltransplantaties om het therapeutische effect te verhogen, maar kunnen GvHD veroorzaken. Het therapeutisch venster is vaak smal. * **CAR-T celtherapie:** Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-celtherapie is een vorm van passieve immunotherapie waarbij T-cellen genetisch gemanipuleerd worden met een receptor die specifiek tumorantigenen herkent. Dit is met name effectief bij hematologische maligniteiten. #### 2.3.4 Negatieve feedbackmechanismen en tumorevolutie Immuun-infiltraten in tumoren zijn vaak geassocieerd met een betere prognose, wat suggereert dat het immuunsysteem onder fysiologische omstandigheden tumorvorming kan voorkomen. Tumoren die uitgroeien en de patiënt doden, worden ofwel genegeerd door het immuunsysteem, ofwel wordt de immuunrespons onderdrukt door verschillende mechanismen. Checkpoint inhibitors zijn therapieën die deze negatieve feedbackmechanismen blokkeren. Bij de ziekte van Hodgkin wordt de PD-L1 genexpressie vaak verhoogd, hetzij door amplificatie van het gen zelf, hetzij door EBV-infectie. Toediening van anti-PD-1 antilichamen induceert bij uitbehandelde patiënten vaak remissie. #### 2.3.5 Rol van inflammatie bij tumorgroei Tumoren kunnen omgeven zijn door fibrotisch weefsel (genezingsreactie) of "koud" zijn (geen immuuncellen) of immuuncellen bevatten. Patiënten met tumoren die immuuncellen bevatten, hebben over het algemeen een langzamere progressie, wat suggereert dat deze immuuncellen bescherming bieden. De geactiveerde T-cellen in het immuun-infiltraat kunnen, na isolatie uit een chirurgisch verwijderde tumor en kweek met interleukine-2, specifieke reactiviteit tegen de tumor vertonen. #### 2.3.6 Kanker vaccins en neoantigenen Kanker vaccins, in tegenstelling tot preventieve vaccins, worden tijdens de behandeling ingezet met een genezend doel. Deze vaccins richten zich op neoantigenen die ontstaan door mutaties in tumoren. Deze mutaties zijn random en dus patiënt-specifiek. De kans dat het immuunsysteem wordt geactiveerd, is groter bij tumoren met veel mutaties die resulteren in een aminozuurwijziging in een peptide dat in de HLA-groef past. Er is een sterk verband tussen het aantal mutaties, CD8+ tumor-infiltrerende T-cellen, PD-1 expressie en de prognose. Tumorspecifieke antigenen (TSA's) zijn antigenen die uitsluitend door tumorcellen worden uitgedrukt. Dit zijn dus neoantigenen gecreëerd door mutaties die inherent zijn aan het maligne proces. Het peptide moet passen in een van de HLA-moleculen (HLA-A, HLA-B of HLA-C) om door T-cellen herkend te worden. Dit verklaart waarom maligniteiten met veel mutaties een goede kans hebben om immunogeen te zijn, terwijl maligniteiten met minder mutaties over het algemeen slecht immunogeen zijn. Voor maligniteiten met een hoge mutatiegraad (bv. melanoom, rokerslongcarcinoom) zijn er verschillende behandelingsmogelijkheden. Combinaties van PD-1- en CTLA-4-antagonisten kunnen leiden tot langdurige overleving bij een deel van de patiënten. Hogere responspercentages worden gezien bij patiënten met PD-L1 expressie op de tumor en een hoog aantal gemuteerde antigenen. De immunogeniciteit van mutaties kan verder worden verhoogd door ze te presenteren op dendritische cellen. #### 2.3.7 Immunotherapie strategieën samengevat Er zijn twee hoofdstrategieën voor kankerimmunotherapie: * **Actieve immunisatie:** Dit omvat vaccins gericht op gemuteerde eiwitten en celtherapie zoals TILs. Checkpoint inhibitors vallen ook onder deze categorie door het reactiveren van vooraf uitgeputte T-cellen. * **Passieve immunisatie:** Dit omvat therapieën zoals CAR-T cellen. Het succes van immunotherapie hangt af van de keuze van het doelwit-antigeen en de mogelijkheid om een therapeutische respons op te wekken. Bij tumors met een hoge mutatiegraad is het waarschijnlijk dat de respons kan worden verbeterd door deze therapieën te combineren met chemotherapie, doelgerichte therapie, of meer verfijnde immunotherapieën. Het kan zijn dat de gemuteerde eiwitten slechts zwakke antigenen genereren, wat de immuunrespons kan versterken door de immunogeniciteit van de mutaties te vergroten, bijvoorbeeld door ze te presenteren op dendritische cellen. > **Example:** Het proces voor het ontwikkelen van een gepersonaliseerd kanker-vaccin begint met het vergelijken van het exoom DNA van tumorcellen en normale cellen van dezelfde patiënt om tumorspecifieke mutaties te identificeren. Deze mutaties, samen met het HLA-type van de patiënt, worden gevoed in een computeralgoritme om immunogene peptiden te selecteren. Vervolgens worden monocyten van de patiënt geïsoleerd en gedifferentieerd tot monocyt-afgeleide dendritische cellen (moDC's). Deze moDC's, die hoge niveaus van HLA-moleculen en costimulatoire liganden uitdrukken, worden geladen met de geselecteerde peptiden en intraveneus toegediend aan de patiënt om specifieke T-cellen te induceren. Alternatief kunnen deze moDC's in vitro worden gebruikt om T-cellen te isoleren die gericht zijn tegen deze peptiden, waarna deze cellen kunnen worden geëxpandeerd en toegediend aan de patiënt. --- # Therapeutische benaderingen van kankerimmunotherapie Hier is een gedetailleerde samenvatting van de therapeutische benaderingen van kankerimmunotherapie, gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 3. Therapeutische benaderingen van kankerimmunotherapie Kankerimmunotherapie omvat een reeks innovatieve behandelingen die het eigen immuunsysteem van het lichaam inzetten om kankercellen te bestrijden, een evolutie van klassieke therapieën naar specifieke immuunactivatie. ### 3.1 Evolutie van kankerbehandeling De behandeling van kanker heeft een significante evolutie doorgemaakt. Traditionele methoden zoals chirurgie, radiotherapie en chemotherapie worden nu aangevuld met nieuwere benaderingen, waaronder doelgerichte therapieën en kankerimmunotherapie. Deze nieuwe modaliteiten, die de laatste 25 jaar aan populariteit hebben gewonnen, richten zich op het activeren van het immuunsysteem tegen kankercellen. Hoewel doelgerichte therapieën vaak snelle remissies kunnen bewerkstelligen, wordt er vaak resistentie ontwikkeld. Immunotherapie, hoewel de respons op patiëntniveau beperkter kan zijn, biedt potentieel voor langdurige, soms zelfs curatieve, resultaten, zelfs in gevorderde stadia van de ziekte. ### 3.2 Werkzame immuuntherapie bij de mens Verschillende actieve immunotherapieën zijn succesvol gebleken bij de behandeling van kanker: #### 3.2.1 Allogene stamceltransplantatie en donor lymfocyteninfusie * **Principe:** Allogene stamceltransplantaties (allo-SCT) omvatten, naast hematopoëtische stamcellen voor bloedregeneratie, ook T-cellen van de donor. Deze donor T-cellen kunnen allo-reacties induceren die lichaamsweefsels beschadigen, bekend als Graft-versus-Host Disease (GvHD). Tegelijkertijd kunnen deze T-cellen ook kankercellen elimineren (Graft-versus-Leukemia, GvL), wat een cruciaal mechanisme is voor genezing bij leukemieën. * **Donor lymfocyteninfusie (DLI):** Om het therapeutische effect te versterken, kunnen Donor Lymfocyten Infusies (DLI) worden toegediend na een stamceltransplantatie. DLI bestaat uit gedoseerde CD3-positieve lymfocyten van de donor. * **Therapeutisch venster:** Het risico op GvHD met beperkte GvL is een uitdaging. Het therapeutische venster tussen effectieve GvL en beheersbare GvHD kan erg smal zijn of zelfs niet-bestaand, wat leidt tot levensbedreigende GvHD. * **Tolerantie:** Stamceltransplantatie is essentieel om tolerantie te induceren voor de infuusde T-cellen. Dit concept werd in de jaren '50 aangetoond door Medawar, die aantoonde dat hematopoëtische stamcelchimerisme tolerantie induceert. * **Toepassing:** Allo-SCT wordt beschouwd als de eerste actieve immunotherapie die in de geneeskunde werd toegepast, gebaseerd op het gericht aanvallen van kankercellen door expressie van alloantigenen. DLI wordt soms gebruikt als aanvulling op stamceltransplantaties om het therapeutische effect te verhogen. * **Beperkingen:** Deze therapie is ruw en vereist nauwkeurige HLA-matching tussen donor en patiënt. #### 3.2.2 Tumor-infiltrerende lymfocyten (TILs) * **Principe:** Tumor-infiltrerende lymfocyten (TILs) zijn immuuncellen die zich reeds in het tumormassa bevinden. In veel tumortypes zijn deze TILs geassocieerd met een betere prognose, wat suggereert dat ze beschermende functies uitoefenen. * **Generatie en expansie:** TILs kunnen worden geïsoleerd uit chirurgisch verwijderde tumoren. De tumor wordt afgebroken tot een suspensie van enkele cellen, waarna de lymfocyten worden gekweekt in de aanwezigheid van interleukine-2 (IL-2). Gedurende 2 tot 3 weken overgroeien de lymfocyten de tumorcellen en ontstaan er zuivere lymfocytenkweken. Deze kunnen vervolgens worden geëxpandeerd in de aanwezigheid van bestraalde feeder-lymfocyten, OKT3 en IL-2. Na ongeveer 5 tot 6 weken kunnen tot $10^{11}$ lymfocyten worden verkregen voor infusie. * **Specificiteit:** Getest kan worden op specifieke reactiviteit tegen tumorcellen (bijvoorbeeld via interferon-gamma secretie). * **Beperkingen:** TILs kunnen alleen worden gegenereerd uit tumoren die reeds immuuncellen bevatten. Melanoom heeft het hoogste percentage "warme" tumoren, terwijl longtumoren ongeveer 50% van deze kenmerken vertonen. * **Klinische resultaten:** Hoewel er geen gecontroleerde studies zijn gedaan om het therapeutische effect van TIL-therapie te bewijzen, tonen resultaten consistent een 25-30% langdurige overleving aan, vergeleken met 5-10% met klassieke chemotherapie. * **Logistiek en haalbaarheid:** De complexiteit van het productieproces, het feit dat uitgroei van TILs niet bij 100% van de patiënten lukt, en de onmogelijkheid om TILs te genereren uit veel voorkomende tumoren, beperken deze therapie tot enkele expertcentra. * **Voorbereiding:** Soms wordt totale lichaamsbestraling (TBI) gebruikt om endogene T-cellen te deporteren, ruimte te maken en homeostatische expansie van de infuusde cellen mogelijk te maken. Studies tonen aan dat overleving van patiënten die TILs ontvangen met een chemotherapeutisch preparatief regime, met of zonder TBI, varieert. #### 3.2.3 Checkpointremmers * **Principe:** Immuun checkpointremmers zijn gericht op het opheffen van negatieve feedbackmechanismen die de immuunrespons onderdrukken. Deze mechanismen voorkomen auto-immuniteit maar kunnen ook voorkomen dat het immuunsysteem tumoren aanvalt. * **Belangrijke checkpoints:** * **CTLA-4:** Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4 (CTLA-4) reguleert de activatiefase van de immuunrespons. Na activatie brengen T-cellen CTLA-4 tot expressie, dat CD80 en CD86 bindt, waardoor deze niet meer beschikbaar zijn voor CD28-gemedieerde activatie. * **PD-1/PD-L1:** Programmed cell Death protein 1 (PD-1) moduleert de effectorfase van de immuunrespons door het T-celreceptor (TCR) signaal te verzwakken. PD-L1 (ligand voor PD-1) wordt op veel lichaamscellen, inclusief kankercellen, tot expressie gebracht. PD-1 wordt laat na activatie tot expressie gebracht als teken van uitputting. * **Mechanisme van immunotherapie:** * **Anti-CTLA-4 therapie:** Blokkade van CTLA-4 met een monoklonaal antilichaam heft de inhibitie op, waardoor verdere activatie van T-cellen mogelijk is. Dit kan leiden tot zware auto-immuniteit, zoals enterocolitis, hypophysitis en hepatitis. Dit toont aan dat enkel hoog-affiene autoreactieve T-cellen in de thymus worden gedeleteerd; laag-reactieve auto-immuun T-cellen doen normaal geen kwaad, tenzij behandeld met anti-CTLA-4. * **Anti-PD-1/anti-PD-L1 therapie:** Deze therapieën activeren het immuunsysteem door de interactie tussen PD-1 en PD-L1 te blokkeren, waardoor de T-celrespons tegen tumoren wordt versterkt. * **Ontwikkeling van immuunrespons:** In normale omstandigheden zorgen negatieve feedbackmechanismen (zoals CTLA-4 en PD-1/PD-L1) voor een gebalanceerde immuunrespons die genezing bewerkstelligt zonder auto-immuniteit. Interferon-gamma, geproduceerd door T-cellen, stimuleert PD-L1 expressie op lichaamscellen. * **Klinische toepassing:** Medicijnen zoals Ipilimumab (anti-CTLA-4) en Nivolumab (anti-PD-1) zijn ontwikkeld als kankertherapieën die niet direct kankercellen targeten. Deze behandelingen hebben indrukwekkende resultaten laten zien bij patiënten met melanoom, waarbij een groot deel een totale verwijdering van de tumor ervaart. * **Ziekte van Hodgkin:** Bij de ziekte van Hodgkin kan de amplificatie van het CD274 (PD-L1) gen, of EBV-geïnduceerde PD-L1 expressie, leiden tot een zeer hoge respons (90% remissie) bij patiënten die behandeld worden met anti-PD-1 monoklonale antistoffen. * **Combinatietherapieën:** Combinaties van PD-1 en CTLA-4 antagonisten, gecombineerd met chemotherapie, doelgerichte therapie of verfijndere immunotherapie, kunnen de respons bij tumoren met hoge mutatiebelasting (zoals melanoom en rokerslongcarcinoom) verder verhogen. #### 3.2.4 Kanker vaccins * **Principe:** Kankervaccins zijn ontworpen om het immuunsysteem te instrueren specifieke tumorantigenen te herkennen en te bestrijden. In tegenstelling tot preventieve vaccins, worden kankervaccins therapeutisch ingezet tijdens de behandeling. * **Tumor-specifieke antigenen (TSA):** * **Neoantigenen:** Ontstaan door tumor-specifieke genetische en epigenetische veranderingen, zoals single-nucleotide varianten (SNVs) en inserties/deleties (indels). Deze zijn vaak patiënt-specifiek. Tumoren met veel mutaties (bijvoorbeeld door UV of sigarettenrook) hebben een hogere kans om immunogeen te zijn door de generatie van aminozuurveranderende mutaties. * **Aberrant tot expressie gebrachte antigenen:** Veroorzaakt door epigenetische veranderingen, zoals de expressie van endogene retroelementen (EREs) die niet-gemuteerde, tumor-specifieke peptiden genereren met een hoog immunogeen potentieel. * **Post-translationele modificaties (PTMs):** Tumor-specifieke PTMs, aberrante splicing, ribosomale translatie en andere PTMs dragen ook bij aan de vorming van tumor-specifieke peptiden die worden gepresenteerd via MHC klasse I moleculen. * **Presentatie aan het immuunsysteem:** * **Membraaneiwitten:** Toegankelijk voor antilichamen. * **Gemuteerde intracellulaire eiwitten:** Worden afgebroken door het proteasoom, verwerkt tot peptiden en getransporteerd naar het ER. Daar kunnen ze passen in HLA-moleculen en herkend worden door T-cellen. * **Uitdagingen:** Niet alle non-synonieme mutaties leiden tot detecteerbare antigenen; het peptide moet in de beschikbare HLA-moleculen passen. Dit verklaart waarom tumoren met veel mutaties een grotere kans hebben om immunogeen te zijn. Een uitzondering zijn B- en T-celmaligniteiten met unieke antigenen gevormd door DNA-herschikkingen. * **Therapeutische strategie:** * **Identificatie:** Exoomsequencing van tumor- en normale cellen om tumor-specifieke mutaties te identificeren. Gegevens worden gevoed in computer-algoritmes om immunogene peptiden te selecteren, rekening houdend met het HLA-type van de patiënt. * **Vaccinatie:** Ontwikkeling van vaccins met gemuteerde eiwitten (neo-epitopen). Experimentele behandelingen, zoals het MIDRIXNEO-trial, tonen veelbelovende resultaten voor patiëntvaccinatie met neo-epitopen. * **Celtherapie (autologe APCs):** Monocyten van de patiënt worden geïsoleerd en gedifferentieerd tot monocyt-afgeleide dendritische cellen (DCs). Deze DCs, die hoge expressie van HLA-moleculen en costimulatoire liganden hebben, kunnen worden beladen met de geselecteerde peptiden en intraveneus worden geïnjecteerd om specifieke T-cellen te induceren. * **Alternatief:** De dendritische cellen kunnen ook in vitro worden gebruikt om T-cellen te isoleren die gericht zijn tegen deze peptiden. Deze cellen worden geëxpandeerd en vervolgens bij de patiënt geïnfuseerd. * **Potentieel:** Kanker neoantigeen vaccinatie toont bewijs voor immuun-gemedieerde doding van kanker. Tumoren met een hoge mutatiebelasting, zoals melanoom en rokerslongcarcinoom, zijn geschikte kandidaten voor deze benaderingen. ### 3.3 Kankerimmunotherapie: twee strategieën Kankerimmunotherapie kan worden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën: 1. **Actieve immunisatie:** Dit omvat therapieën die het immuunsysteem stimuleren om een eigen respons te genereren. * **Vaccins:** Stimuleren het immuunsysteem tegen gemuteerde eiwitten. * **Celtherapie (bv. TILs):** Expansie en re-infusie van immuuncellen die al tumorreactiviteit vertonen. * **Checkpointremmers:** Reactiveren uitgeputte T-cellen of onderdrukte immuunresponsen. 2. **Passieve immunisatie:** Hierbij worden immuuncomponenten direct toegediend aan de patiënt. * **Bite (Bispecific Antibodies):** Antilichamen die twee verschillende antigenen kunnen binden, bijvoorbeeld een tumorantigeen en een immuuncelreceptor. * **CAR-T celtherapie:** Genetically engineered T-cellen die een Chimeric Antigen Receptor (CAR) dragen, waardoor ze tumorantigenen kunnen herkennen en aanvallen. Dit is met name effectief bij hematologische maligniteiten. ### 3.4 Keuze van doelwit antigenen Een kritische stap in kankerimmunotherapie, met name bij passieve immunisatie, is de keuze van het juiste doelwit antigen. Dit antigen moet specifiek zijn voor de kankercellen en bij voorkeur aanwezig zijn op alle tumorcellen om effectief te zijn. Voor actieve immunisatie, zoals bij neoantigeen vaccinatie, is de diversiteit aan mutaties in de tumor een belangrijke factor voor de immunogeniciteit. --- # Tumor-specifieke antigenen en neoantigenen Kankerontwikkeling is een proces dat gepaard gaat met accumulatie van genetische en epigenetische veranderingen in tumorcellen, wat leidt tot de expressie van tumor-specifieke antigenen (TSA's) die door het immuunsysteem herkend kunnen worden. ### 4.1 Ontstaan van tumor-specifieke antigenen TSA's ontstaan voornamelijk op twee manieren: door mutaties in de tumorcellen zelf, wat leidt tot neoantigenen, en door aberrante expressie van endogene of andere eiwitten. #### 4.1.1 Neoantigenen door mutaties Maligne transformatie van cellen vereist meerdere mutaties die leiden tot invasiviteit en metastasering. Deze mutaties zijn willekeurig en patiënt-specifiek. * **Single-nucleotide varianten (SNVs):** Deze vormen een belangrijke bron van immunogene neoantigenen. * **Inserties/deleties (indels) en genfusies:** Deze kunnen de tumorimmunogeniciteit verhogen door peptiden te genereren uit out-of-frame translaties van coderende exonen. Tumoren met een hoog aantal mutaties, zoals die geïnduceerd door UV-straling of sigarettenrook, hebben een grotere kans op het activeren van het immuunsysteem, omdat de kans groter is dat een mutatie resulteert in een aminozuurverandering die een peptide vormt dat in de humaan leukocytenantigeen (HLA)-groef past. > **Tip:** Niet alle niet-synonieme mutaties (die leiden tot een aminozuurverandering) worden gepresenteerd aan T-cellen. Het peptide moet in een van de beschikbare HLA-moleculen passen. Dit verklaart waarom maligniteiten met veel mutaties vaker immunogeen zijn dan die met slechts enkele mutaties. #### 4.1.2 Aberrant tot expressie gebrachte antigenen Naast genomische veranderingen kunnen ook epigenetische veranderingen leiden tot aberrante expressie van antigenen. * **Endogene retro-elementen (EREs):** Epigenetische veranderingen kunnen de aberrante expressie van EREs induceren, wat leidt tot de productie van niet-gemuteerde, kanker-specifieke peptiden met een hoog immunogeen potentieel. * **Post-translationele modificaties (PTMs):** Kanker-specifieke gebeurtenissen zoals aberrante splicing, ribosomale translatie en PTMs dragen ook bij aan de generatie van kanker-specifieke peptiden die gebonden worden aan Major Histocompatibility Complex (MHC) klasse I moleculen. * **B- en T-cel maligniteiten:** Deze hebben unieke antigenen gevormd door DNA-herschikkingen die nodig zijn voor de generatie van hun receptor. ### 4.2 Presentatie van tumor-specifieke antigenen Antigenen kunnen op twee manieren aan het immuunsysteem worden gepresenteerd: 1. **Membraaneiwitten:** Een minder voorkomend scenario waarbij de antigenen direct toegankelijk zijn voor antilichamen. 2. **Intracellulaire eiwitten:** Gemuteerde intracellulaire eiwitten worden afgebroken door het proteasoom, verwerkt tot kleine peptiden, getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum, en kunnen vervolgens passen in een HLA-molecuul om herkend te worden door T-cellen. ### 4.3 Identificatie en therapeutische toepassingen van neoantigenen De realisatie dat neoantigenen robuuste immuunresponsen kunnen induceren, is een belangrijke doorbraak in kankerimmunotherapie, vooral in combinatie met checkpointremmers. Aangezien deze mutaties meestal patiënt-specifiek zijn, vereist immunotherapie voor elke patiënt specifieke T-cellen. #### 4.3.1 Cancer exome-gebaseerde identificatie van neoantigenen Dit proces omvat doorgaans de volgende stappen: 1. **Tumormateriaal analyse:** Tumormateriaal wordt geanalyseerd op nonsynonieme somatische mutaties. Indien beschikbaar, wordt RNA-sequencingdata gebruikt om te focussen op mutaties in tot expressie gebrachte genen. 2. **In silico peptidegeneratie:** Peptide-strengen die de geïdentificeerde nonsynonieme mutaties bevatten, worden gegenereerd. Deze kunnen ongefilterd worden, gefilterd met behulp van voorspellingsalgoritmen, of gebruikt worden om MHC-geassocieerde neoantigenen te identificeren in massaspectrometrie data. 3. **Modellering van mutatie-effecten:** Modellen kunnen worden gebruikt om het effect van mutaties op het peptide-MHC-complex te voorspellen. 4. **Identificatie van T-celresponsen:** De resulterende epitopen worden gebruikt om fysiologisch voorkomende neoantigeen-specifieke T-celresponsen te identificeren middels MHC-multimeer gebaseerde screenings of functionele assays, zowel bij CD8+ als CD4+ T-cellen. 5. **Validatie:** T-celinductiestrategieën kunnen worden gebruikt om voorspelde neoantigenen te valideren. > **Voorbeeld:** De MIDRIXNEO-studie heeft veelbelovende resultaten laten zien voor patiëntvaccinatie met neo-epitopen. #### 4.3.2 Blueprint voor neoantigeen-specifieke celtherapie Een benadering voor de behandeling van patiënten met T-cellen die tumor-specifieke mutaties herkennen, omvat: 1. **DNA-sequencing:** De exomische DNA-sequenties van tumorcellen en normale cellen van dezelfde patiënt worden vergeleken om tumor-specifieke mutaties te identificeren. 2. **Synthese van minigenen of polypeptiden:** Kennis van deze mutaties wordt gebruikt om minigenen of polypeptiden te synthetiseren die elk gemuteerd aminozuur flankeren met 10 tot 12 aminozuren. 3. **Presentatie door autologe APC's:** Deze peptiden of minigenen kunnen worden geëxpresseerd door de autologe antigen-presenterende cellen (APC's) van de patiënt, waar ze worden verwerkt en gepresenteerd in de context van de HLA van de patiënt. 4. **Identificatie van tumor-erkennende T-cellen:** Cocultuur van de T-cellen van de patiënt met deze APC's kan worden gebruikt om alle gemuteerde peptiden te identificeren die worden verwerkt en gepresenteerd in de context van de HLA klasse I en klasse II moleculen van de patiënt. 5. **Purificatie en expansie van T-cellen:** T-cellen die activeringsmarkers (zoals 41BB voor CD8+ T-cellen en OX40 voor CD4+ T-cellen) tot expressie brengen wanneer ze hun doelantigeen herkennen, kunnen worden gezuiverd met behulp van flowcytometrie voordat ze worden geëxpandeerd en opnieuw worden geïnfundeerd bij de patiënt. > **Tip:** Voor de behandeling van maligniteiten met een hoge mutatiegraad (bv. melanoom, rokerslongcarcinoom) kunnen PD-1 en CTLA-4 antagonisten gecombineerd worden met chemotherapie, doelgerichte therapie of meer verfijnde immunotherapie om de respons te verhogen. #### 4.3.3 Tumor-specifieke antigenen vs. tumor-geassocieerde antigenen (TAA's) Neoantigenen zijn antigenen die specifiek door mutaties in tumorcellen worden gecreëerd en leiden tot robuuste immuunresponsen, in tegenstelling tot tumor-geassocieerde antigenen (TAA's) die ook op normale cellen tot expressie kunnen komen, zij het in lagere mate. Dit onderscheid is cruciaal voor het ontwikkelen van effectieve immunotherapieën. ### 4.4 Immunotherapie strategieën gebaseerd op TSA's Er worden twee hoofdstrategieën voor immunotherapie onderscheiden: 1. **Actieve immunisatie:** Hierbij wordt het immuunsysteem gestimuleerd om zelf T-cellen aan te maken tegen tumor-specifieke antigenen. Dit kan via kanker vaccins met gemuteerde eiwitten of door celtherapie zoals tumorinfiltrerende lymfocyten (TILs). 2. **Passieve immunisatie:** Hierbij worden therapeutische cellen of antilichamen direct toegediend, zoals CAR-T-celtherapie. Het succes van deze strategie hangt af van de keuze van het doelwit antigen. #### 4.4.1 Kanker vaccins Vaccins die gericht zijn op neoantigenen kunnen worden gezien als een vorm van actieve immunisatie om het immuunsysteem van de patiënt te trainen om kankercellen te herkennen en aan te vallen. #### 4.4.2 Tumor infiltrerende lymfocyten (TILs) TILs zijn T-cellen die van nature in de tumor aanwezig zijn. Deze cellen kunnen uit een chirurgisch verwijderde tumor worden geïsoleerd, geëxpandeerd in vitro en vervolgens, na identificatie van tumor-specifieke reactiviteit, teruggegeven worden aan de patiënt. Deze aanpak werkt in een autologe setting en vereist dat de T-cellen gericht zijn tegen tumor-specifieke antigenen. #### 4.4.3 Checkpoint remmers Checkpoint remmers, zoals anti-PD-1 en anti-CTLA-4 antilichamen, werken door negatieve feedbackmechanismen op het immuunsysteem te blokkeren, waardoor de T-celrespons tegen tumoren wordt versterkt. Dit is met name effectief bij tumoren met veel mutaties die neoantigenen genereren. > **Voorbeeld:** Bij de ziekte van Hodgkin is amplificatie van het PD-L1 gen of EBV-infectie waargenomen, wat leidt tot verhoogde PD-L1 expressie op de tumorcellen. Toediening van anti-PD-1 monoklonale antistoffen induceert bij 90% van de patiënten remissie. Deze antigenen spelen een centrale rol in het activeren van immuunresponsen tegen tumoren, en hun identificatie en therapeutische benutting vormen de kern van moderne kankerimmunotherapie. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Mutaties | Veranderingen in de DNA-sequentie van een cel, die kunnen leiden tot de ontwikkeling van kanker. Deze mutaties zijn vaak willekeurig en kunnen genen beïnvloeden die celgroei en -deling reguleren. | | Maligne transformatie | Het proces waarbij een normale cel transformeert tot een kankercel, gekenmerkt door ongecontroleerde groei, invasiviteit en het vermogen tot metastasering. Dit proces vereist doorgaans meerdere genetische veranderingen. | | Invasiviteit | Het vermogen van kankercellen om gezonde omliggende weefsels binnen te dringen en te beschadigen. Dit is een cruciaal kenmerk van maligne tumoren. | | Metastasering | Het proces waarbij kankercellen loskomen van de primaire tumor, zich verspreiden via het bloed of lymfestelsel, en uitgroeien tot nieuwe tumoren (metastasen) op afstand in het lichaam. | | Tumor suppressor genen | Genen die normaal gesproken de celgroei remmen of DNA-schade repareren. Inactivatie of deletie van deze genen, zoals p53, draagt significant bij aan de ophoping van mutaties en de ontwikkeling van kanker. | | p53 | Een belangrijk tumorsuppressorgen dat een centrale rol speelt in het voorkomen van kanker door celcyclusarrest, DNA-reparatie en apoptose te induceren. Inactivatie van p53 is een veelvoorkomende gebeurtenis bij veel kankertypes. | | Subclones | Populaties van tumorcellen binnen een primaire tumor die verschillende genetische mutaties hebben opgestapeld, wat kan leiden tot heterogeniteit en resistentie tegen therapie. | | Immuno-editing | Een dynamisch proces waarbij het immuunsysteem zowel tumoren kan elimineren (eliminatie), een latente staat kan induceren (evenwicht), als tumoren kan beïnvloeden om immuunontsnapping te ontwikkelen (escape). | | Adaptief immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat specifieke herkenning van antigenen mogelijk maakt, voornamelijk door T- en B-cellen, en een geheugenrespons opbouwt. | | Cytotoxische T-cellen (CD8+) | Lymfocyten die direct kankercellen en geïnfecteerde cellen kunnen herkennen en doden door middel van specifieke antigenenpresentatie op MHC klasse I moleculen. | | Helper T-cellen (CD4+) | Lymfocyten die een cruciale rol spelen bij het coördineren van immuunresponsen, het activeren van B-cellen en cytotoxische T-cellen, en het moduleren van ontstekingsreacties. | | NK-cellen (Natural Killer cellen) | Lymfocyten die een rol spelen in de aangeboren immuniteit en kankercellen en virusgeïnfecteerde cellen kunnen herkennen en doden zonder eerdere sensibilisatie. | | Macrofagen | Fagocyterende cellen die een rol spelen in zowel de aangeboren als de adaptieve immuniteit, door pathogenen te vernietigen, celresten op te ruimen en antigenen te presenteren aan T-cellen. | | HLA-allelen | Human Leukocyte Antigen-allelen, moleculen op het celoppervlak die belangrijk zijn voor de presentatie van peptiden aan T-cellen. Variaties of afwezigheid van bepaalde HLA-allelen kan tumoren helpen aan het immuunsysteem te ontsnappen. | | Darwiniaanse evolutie | Het principe van natuurlijke selectie toegepast op biologische systemen, waarbij organismen of cellen met gunstige eigenschappen (zoals resistentie tegen therapie of betere groeicapaciteit) vaker overleven en zich voortplanten. | | Somatische mutaties | Genetische veranderingen die optreden in lichaamscellen gedurende het leven en die niet erfelijk zijn. Deze mutaties zijn de oorzaak van de meeste kankers. | | Klonale proliferatie | De snelle vermenigvuldiging van een enkele cel die een genetische afwijking heeft opgelopen, leidend tot een populatie van identieke cellen. Dit is een belangrijk mechanisme bij de ontwikkeling van bloedkankers. | | Monoklonale band | Een piek op een elektroforese die duidt op de overmatige productie van één type immuunglobuline door een klonale populatie van plasmacellen, vaak gezien bij multipel myeloom. | | Acute myeloïde leukemie (AML) | Een agressieve vorm van bloedkanker die ontstaat uit de myeloïde stamcellen in het beenmerg, gekenmerkt door een ongecontroleerde proliferatie van onrijpe myeloïde cellen. | | Driver mutaties | Genetische mutaties die essentieel zijn voor de initiatie en progressie van kanker door hun rol in celgroei, overleving of metastasering. | | Immuunsuppressieve therapie | Behandelingen die de activiteit van het immuunsysteem onderdrukken, vaak gebruikt na orgaantransplantaties om afstoting te voorkomen, maar die ook het risico op kanker kunnen verhogen. | | EBV (Epstein-Barr virus) | Een humaan herpesvirus dat geassocieerd is met verschillende maligniteiten, waaronder B-cel lymfoproliferatieve syndromen, vooral bij immuungecompromitteerde personen. | | B-cel lymfoproliferatief syndroom | Een groep ziekten gekenmerkt door de abnormale proliferatie van B-lymfocyten, vaak geassocieerd met virale infecties of immuundeficiënties. | | Immuun-gemedieerde groeionderdrukking | Het vermogen van het immuunsysteem om de groei en proliferatie van kankercellen te remmen door middel van immuunreacties. | | Tumorafstoting | Het proces waarbij het immuunsysteem kankercellen herkent als vreemd en ze elimineert. | | Aangeboren immuunsysteem | De eerste verdedigingslinie van het immuunsysteem, die niet-specifieke reacties omvat tegen pathogenen en beschadigde cellen, waaronder ontsteking. | | Specifiek immuunsysteem | Zie Adaptief immuunsysteem. | | DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire patronen die vrijkomen uit beschadigde of stervende cellen en die ontstekingsreacties kunnen opwekken. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire patronen die voorkomen op pathogenen (zoals bacteriën en virussen) en die door receptoren op immuuncellen worden herkend, wat leidt tot een immuunrespons. | | Inflammatie | Een lokale immuunreactie op weefselbeschadiging of infectie, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn, en essentieel voor het mobiliseren van immuuncellen. | | Antitumorale respons | Een immuunreactie die gericht is op het herkennen en elimineren van kankercellen. | | BCG (Bacillus Calmette-Guérin) | Een verzwakt vaccin tegen tuberculose dat ook gebruikt wordt bij de behandeling van oppervlakkige blaaskanker om inflammatie op te wekken en een antitumorale immuunrespons te stimuleren. | | Mycobaterium bovis | Een bacteriesoort die de veroorzaker is van de ziekte van (rund)tuberculose en waarvan het verzwakte BCG-vaccin is afgeleid. | | RNA en DNA sensors | Intracellulaire receptoren die pathogen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs) en schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) kunnen detecteren, wat leidt tot de activatie van immuunresponsen. | | Necrose | Een vorm van celsterfte die wordt veroorzaakt door externe factoren zoals verwonding of infectie, vaak leidend tot de vrijlating van intracellulaire componenten die inflammatie kunnen opwekken. | | Interferon productie | De aanmaak van interferonen, een groep eiwitten die een belangrijke rol spelen bij de antivirale respons en de modulatie van het immuunsysteem. | | Neutrofielinfiltratie | De ophoping van neutrofielen, een type witte bloedcel, in een weefsel als reactie op ontsteking of infectie. | | Monocyteninfiltratie | De ophoping van monocyten, een type witte bloedcel dat zich ontwikkelt tot macrofagen en dendritische cellen, in een weefsel als reactie op ontsteking. | | STING (Stimulator of Interferon Genes) | Een intracellulaire eiwit dat reageert op DNA en de productie van interferonen stimuleert, wat essentieel is voor de immuunrespons. | | Tumorregressie | De afname in grootte of verdwijning van een tumor, vaak als gevolg van een effectieve immuunrespons of therapie. | | Chirurgie | Een chirurgische ingreep om tumoren te verwijderen. | | Radiotherapie | Behandeling met ioniserende straling om kankercellen te doden. | | Chemotherapie | Behandeling met medicijnen om kankercellen te doden. | | Gerichte therapie (Targeted therapy) | Behandelingen die specifiek moleculaire doelwitten op kankercellen aanvallen, zoals tyrosinekinaseremmers. | | Immunotherapie | Behandeling die het eigen immuunsysteem van de patiënt activeert of versterkt om kankercellen te bestrijden. | | Tyrosinekinaseremmers | Medicijnen die specifieke tyrosinekinasen blokkeren, enzymen die betrokken zijn bij celgroei en -deling, en die vaak overactief zijn in kankercellen. | | BRAF-remmers | Medicijnen die het BRAF-eiwit remmen, een gen dat vaak gemuteerd is in melanomen en andere kankers. | | MEK-remmers | Medicijnen die het MEK-eiwit remmen, dat deel uitmaakt van dezelfde signaalroute als BRAF. | | EGFR-remmers | Medicijnen die de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) blokkeren, een eiwit dat cruciaal is voor celgroei en proliferatie, en dat vaak overactief is bij verschillende kankers. | | ALK-remmers | Medicijnen die de anaplastisch lymfoomkinase (ALK) blokkeren, een gen dat vaak betrokken is bij bepaalde vormen van longkanker. | | CD20 monoklonale antilichamen | Antilichamen die specifiek binden aan het CD20-eiwit op B-cellen, gebruikt bij de behandeling van B-cel maligniteiten zoals lymfomen. | | Checkpoint inhibitors | Medicijnen die de "remmende" signalen op het immuunsysteem blokkeren, waardoor T-cellen kankercellen beter kunnen herkennen en aanvallen. | | CAR-therapie (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) | Een geavanceerde vorm van celtherapie waarbij de T-cellen van een patiënt genetisch worden gemodificeerd om specifieke tumorantigenen te herkennen en te bestrijden. | | Allogene stamceltransplantatie | Een medische procedure waarbij stamcellen van een donor worden getransfereerd naar een patiënt, vaak gebruikt bij de behandeling van leukemie en andere bloedkankers. | | Donor lymfocyteninfusie (DLI) | Een behandeling waarbij lymfocyten van de donor worden toegediend aan een patiënt na een stamceltransplantatie om het immuunsysteem te versterken en terugval van de ziekte te bestrijden. | | Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) | Lymfocyten die vanuit het bloed de tumor zijn binnengedrongen en die specifiek kankercellen kunnen herkennen en aanvallen. Deze cellen kunnen worden geïsoleerd, vermenigvuldigd en teruggegeven aan de patiënt. | | Graft versus host disease (GvHD) | Een complicatie na allogene stamceltransplantatie waarbij de getransplanteerde immuuncellen van de donor gezonde weefsels van de ontvanger aanvallen. | | Graft versus Leukemia (GvL) | Het effect waarbij de getransplanteerde T-cellen van de donor specifiek kankercellen (leukemiecellen) in de ontvanger aanvallen, wat therapeutisch is. | | Alloantigenen | Antigenen die uniek zijn voor een individu binnen een soort, zoals bij orgaantransplantaties, en die een immuunreactie kunnen opwekken. | | HLA-compatibiliteit | De mate van overeenkomst tussen de HLA-antigenen van een donor en een ontvanger, cruciaal voor het succes van orgaan- en stamceltransplantaties. | | Adoptieve celtherapie | Een vorm van immunotherapie waarbij de eigen immuuncellen van een patiënt worden verzameld, gemanipuleerd en teruggegeven aan de patiënt om een ziekte te bestrijden. | | Interleukine-2 (IL-2) | Een cytokine dat de groei en activatie van lymfocyten stimuleert, en dat wordt gebruikt in celtherapieën zoals TIL-therapie. | | Interferon gamma (IFN-$\gamma$) | Een cytokine dat een belangrijke rol speelt bij de immuunrespons, met name bij de activatie van macrofagen en de controle van virale infecties en tumorgroei. | | Autoloog | Afkomstig van dezelfde persoon. Autologe therapieën gebruiken cellen of weefsels van de patiënt zelf. | | TBI (Total Body Irradiation) | Bestraling van het hele lichaam, vaak gebruikt als voorbereiding op stamceltransplantatie om het beenmerg te vernietigen en het immuunsysteem te onderdrukken. | | CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4) | Een remmende receptor op T-cellen die de activatie van de immuunrespons moduleert door te concurreren met CD28 voor binding aan B7-liganden. | | PD-1 (Programmed cell death protein 1) | Een remmende receptor op T-cellen die, wanneer geactiveerd door zijn liganden (PD-L1/PD-L2), de T-cel activiteit onderdrukt en zo celuitputting bevordert. | | PD-L1 (Programmed death-ligand 1) | Een ligand dat tot expressie komt op verschillende celtypen, waaronder kankercellen, en dat bindt aan PD-1 op T-cellen om hun activiteit te remmen. | | B7-liganden (CD80/CD86) | Co-stimulatoire moleculen op antigen-presenterende cellen die binden aan CD28 op T-cellen om hun activatie te bevorderen, en aan CTLA-4 om hun activatie te remmen. | | CD28 | Een co-stimulatoire receptor op T-cellen die, na binding aan B7-liganden, essentieel is voor T-cel activatie en proliferatie. | | TCR (T-cell receptor) | De receptor op T-cellen die specifieke antigenen herkent, gepresenteerd door MHC-moleculen. | | Auto-immuniteit | Een immuunreactie waarbij het immuunsysteem lichaamseigen weefsels aanvalt, wat leidt tot auto-immuunziekten. | | Treg-cellen (Regulatory T cells) | Een subpopulatie van T-cellen die een belangrijke rol speelt bij het onderdrukken van immuunreacties en het handhaven van immunologische tolerantie. | | TGF-$\beta$ (Transforming Growth Factor-beta) | Een cytokine dat verschillende rollen speelt in celgroei, differentiatie en immuunregulatie, en dat vaak immuunonderdrukkende effecten heeft. | | Interleukine-10 (IL-10) | Een cytokine met immuunonderdrukkende eigenschappen, dat de productie van pro-inflammatoire cytokines remt en de proliferatie van T-cellen kan beperken. | | Autoantigenen | Lichaamseigen moleculen die door het immuunsysteem worden herkend als vreemd, leidend tot een auto-immuunreactie. | | Hodgkinlymfoom | Een maligniteit van het lymfestelsel die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van Reed-Sternberg cellen. | | Reed-Sternberg cel | Een grote, abnormale B-cel die kenmerkend is voor Hodgkinlymfoom. | | PAX5 | Een gen dat cruciaal is voor de ontwikkeling en differentiatie van B-cellen. Een gebrek aan PAX5-expressie is kenmerkend voor Hodgkin-Reed-Sternberg cellen. | | EBV seropositief | Een status waarbij antistoffen tegen het Epstein-Barr virus in het bloed aanwezig zijn, wat duidt op een eerdere infectie. | | NGS (Next-Generation Sequencing) | Een technologie voor snelle en grootschalige DNA- of RNA-sequencing, gebruikt om genetische veranderingen in tumoren te identificeren. | | Genamplificatie | Een toename van het aantal kopieën van een specifiek gen, wat kan leiden tot overexpressie van het bijbehorende eiwit en bijdragen aan kanker. | | Gen deletie | Het verlies van een deel van een chromosoom of een heel gen, wat ook een rol kan spelen bij de ontwikkeling van kanker. | | Kanker vaccins | Vaccins ontworpen om een immuunrespons tegen kankerspecifieke antigenen op te wekken, met als doel kanker te voorkomen of te behandelen. | | Tumorspecifieke antigenen (TSA) | Antigenen die uitsluitend door kankercellen worden geproduceerd en niet door gezonde cellen, wat ze tot ideale doelwitten voor immunotherapie maakt. | | Neoantigenen | Nieuwe antigenen die ontstaan door mutaties in het tumor-DNA. Deze zijn uniek voor de tumor van een individuele patiënt en zijn zeer immunogeen. | | Somatische mutaties | Zie Somatische mutaties. | | Single-nucleotide variants (SNVs) | Een type mutatie waarbij één enkele nucleotide in de DNA-sequentie is veranderd. | | Inserties/Deleties (indels) | Mutaties waarbij één of meerdere nucleotiden worden ingevoegd of verwijderd uit de DNA-sequentie. | | Genfusie | Een type mutatie waarbij delen van twee verschillende genen samensmelten tot een nieuw, abnormaal gen. | | Aberrante expressie | Expressie van een gen op een ongebruikelijk tijdstip, plaats of niveau, wat kan bijdragen aan de ontwikkeling van kanker. | | Endogene retroelementen (EREs) | Virale sequenties die in het genoom van een organisme zijn geïntegreerd en die, bij expressie, kunnen bijdragen aan de generatie van tumorspecifieke peptiden. | | Post-translationele modificaties (PTMs) | Chemische modificaties van eiwitten na hun synthese, die hun functie, stabiliteit en interacties kunnen beïnvloeden, en die bijdragen aan tumorspecifieke antigenen. | | MHC klasse I moleculen | Moleculen op het oppervlak van de meeste lichaamscellen die peptiden presenteren aan cytotoxische T-cellen (CD8+). | | HLA-moleculen | Zie HLA-allelen. | | Driver mutatie | Zie Driver mutaties. | | Proteasoom | Een complex van eiwitten in de cel dat verantwoordelijk is voor het afbreken van abnormale of beschadigde eiwitten, en dat een rol speelt bij de verwerking van peptiden voor MHC-presentatie. | | MHC multimeren | Moleculen die bestaan uit meerdere MHC-moleculen gebonden aan peptiden, gebruikt om T-cellen te detecteren en te kwantificeren op basis van hun antigenherkenning. | | Bcr-abl fusie-eiwit | Een abnormaal eiwit dat ontstaat door de fusie van het BCR- en ABL-gen (het Philadelphia-chromosoom), kenmerkend voor chronische myeloïde leukemie (CML). | | Exome sequencing | Het sequentieren van alle coderende regio's van het genoom (de exonen), wat efficiënter is dan het sequentieren van het hele genoom en zich richt op gebieden die eiwitten coderen. | | APCs (Antigen-Presenting Cells) | Cellen zoals dendritische cellen en macrofagen die antigenen verwerken en presenteren aan T-cellen om een immuunrespons op te wekken. | | MHC klasse II moleculen | Moleculen op het oppervlak van gespecialiseerde antigen-presenterende cellen (APC's) die peptiden presenteren aan helper T-cellen (CD4+). | | Co-stimulatoire liganden | Moleculen op APC's (zoals CD80 en CD86) die binden aan receptoren op T-cellen (zoals CD28) en essentieel zijn voor volledige T-cel activatie. | | Epigenetische veranderingen | Veranderingen in genexpressie die niet het gevolg zijn van veranderingen in de DNA-sequentie zelf, maar wel erfelijk kunnen zijn. | | Neo-epitopen | Peptiden die afkomstig zijn van neoantigenen en die door T-cellen kunnen worden herkend. | | Actieve immunisatie | Het stimuleren van het immuunsysteem om antistoffen of celgemedieerde responsen te produceren door middel van blootstelling aan antigenen, zoals via vaccins. | | Passieve immunisatie | Het toedienen van reeds gevormde antistoffen of immuuncellen aan een patiënt om directe bescherming of therapie te bieden. | | CAR-T cellen | Zie CAR-therapie. | | Immunogene kanker | Kanker die een sterke immuunrespons kan opwekken bij de patiënt. | | ICB (Immune Checkpoint Blockade) | Zie Checkpoint inhibitors. | | Dendritische cellen (DC's) | Gespecialiseerde antigen-presenterende cellen die een sleutelrol spelen bij het initiëren van adaptieve immuunresponsen. | | Costimulatoire moleculen | Moleculen op APC's (zoals CD80 en CD86) die nodig zijn voor de volledige activatie van T-cellen. | | Monocyten-afgeleide dendritische cellen | Dendritische cellen die worden gegenereerd uit monocyten in vitro. |