PD_Lesson_ProfGilat_2025.pdf

# Klinische relevantie en interpretatie van neurodegeneratieve processen Dit onderwerp onderzoekt de complexe interpretatie van neurale markers in de context van neurodegeneratieve aandoeningen, benadrukkend het belang van controlegroepen, de invloed van taakvereisten en de concepten van integratie en segregatie in neurale netwerken. ### 1.1 Klinische relevantie van neurotherapie De relevantie van het begrijpen van neurale correlaten en hersenmechanismen voor neurotherapeuten is veelzijdig. Ten eerste kan gedrag alleen herstel maskeren, aangezien patiënten extra inspanning leveren, waardoor ware neurale herstel verborgen kan blijven. Ten tweede leidt kennis van neurale mechanismen tot dieper nadenken over therapie en kan het inspiratie bieden voor alternatieve benaderingen. De huidige kennis hierover is echter onvolledig en afkomstig uit diverse bronnen en technieken, wat interpretatie tot een coherent geheel bemoeilijkt [5](#page=5). ### 1.2 Overwegingen bij de interpretatie van neurale markers in degeneratieve aandoeningen Bij het interpreteren van neurale markers bij degeneratieve aandoeningen zijn er meerdere factoren die overwogen moeten worden [6](#page=6): * **Richting van interpretatie:** De interpretatie kan verschillende kanten opgaan, afhankelijk van of men kijkt naar ziektegerelateerde/maladaptieve processen, plasticiteit/compensatie, of dedifferentiatie [6](#page=6) [7](#page=7). * **Noodzaak van controlegroepen:** Het gebruik van (leeftijdsgematchte, gezonde) controlegroepen is cruciaal voor een correcte interpretatie [6](#page=6). * **Taakvereisten en gedragsverschillen:** Taakvereisten en eventuele gedragsverschillen tussen groepen kunnen de resultaten sterk beïnvloeden [6](#page=6). * **Integratie versus segregatie:** De concepten van integratie en segregatie binnen neurale netwerken zijn belangrijk voor het begrijpen van hersenfunctie en -disfunctie [6](#page=6). * **Specifiek voor Parkinson:** Veranderingen in neurale frequenties zijn specifiek relevant voor aandoeningen zoals Parkinson [6](#page=6). #### 1.2.1 De richting van interpretatie De interpretatie van neurale beeldvorming in relatie tot ziekte of symptoom ernst kan wijzen op ziektegerelateerde/maladaptieve processen, maar ook op plasticiteit of compensatie, of zelfs dedifferentiatie. Een andere invalshoek is de relatie tussen neurale beeldvorming en prestatie, wat kan duiden op ziektegerelateerde/maladaptieve mechanismen, compensatie, efficiëntie, leren, of een combinatie van dedifferentiatie en stabilisatie [7](#page=7). #### 1.2.2 De noodzaak van een controlegroep: voorbeeld van witte stof veranderingen Het belang van een controlegroep wordt geïllustreerd door onderzoek naar witte stof (WM) tracts in relatie tot 'freezing' bij Parkinson. Dijkstra et al. vergeleken WM-tracts bij 'freezers', 'non-freezers' en controles en correleerden dit met gedrag op een balanstaken [8](#page=8). **Voorbeeld:** Visualisatie van witte stof (WM) streamlines tussen de rechter mesencefale locomotorische regio (MLR) en het linker cerebellum bij een willekeurige 'non-freezer'. De kleur van de streamline specificeert de richting: rood voor mediolateraal, blauw voor inferieur-superieur, en groen voor anteroposterior [8](#page=8). Bij de analyse bleek dat 'freezers' een lagere biologische connectiviteit vertoonden in de WM-tract tussen de R MLR en de R caudate nucleus in vergelijking met controles, wat geassocieerd was met ernstiger 'freezing'. 'Non-freezers' lieten een sterkere biologische integriteit zien, maar dit correleerde niet met gedrag. Bij 'freezers' was de sterkere biologische integriteit mogelijk compensatoir (vergelijkbaar met controles), maar ook dit correleerde niet met gedrag. Het ontbreken van een goede controlegroep kan leiden tot misinterpretaties van deze bevindingen [9](#page=9). #### 1.2.3 Taakvereisten en gedragsverschillen fMRI-metingen zijn zeer gevoelig voor de gebruikte taak en eventuele gedragsverschillen tussen groepen. Het is daarom cruciaal dat onderzoekers activeringspatronen kunnen differentiëren tussen groepen [10](#page=10). **Voorbeeld:** Een primaire vergelijking kan zijn tussen 'stap' en 'focus' of tussen 'cue' en 'cue focus' bij zowel controlepersonen als patiënten met Parkinson [10](#page=10). #### 1.2.4 Integratie versus segregatie Het brein functioneert als een connectie-orgaan, waardoor netwerkanalyse steeds belangrijker wordt en gecombineerde (multimodale) methoden toenemen. Grafentheorie en analyse van witte stof tracts en fMRI-data worden gebruikt om de organisatie van het brein te bestuderen. Segregatie verwijst naar gespecialiseerde modules of netwerken, terwijl integratie duidt op de mate waarin verschillende delen van het brein samenwerken. Een 'hub' is een centraal knooppunt binnen zo'n netwerk [11](#page=11). **Voorbeeld 1 van rsfMRI netwerkintegratie bij Parkinson:** De vraag is hoeveel tijd gezonde controles (HC) en Parkinsonpatiënten (PD) in verschillende netwerktoestanden doorbrengen. Een negatieve correlatie werd gevonden tussen de tijd die in toestand II werd doorgebracht en UPDRS-III scores ($\\rho = -0.49, p < 0.05$ FDR gecorrigeerd) [12](#page=12). **Voorbeeld 2 van fMRI netwerkintegratie bij PD:** Onderzoek van Dirkx et al. toont verdere inzichten in de netwerkintegratie bij Parkinsonpatiënten [13](#page=13) . #### 1.2.5 Veranderingen in neurale frequenties bij Parkinson: EEG-voorbeeld De analyse van neurale frequenties, zoals via EEG, is een belangrijke marker voor neurodegeneratieve processen. Hierbij wordt gekeken naar het vermogen (power spectrum) of gebeurtenisgerelateerde maten [14](#page=14). * **Synchronisatie:** Verhoogde of verlaagde synchronisatie (gemeten in power spectrum) is een belangrijke marker [14](#page=14). * **Beta-frequenties:** Met name in de bèta-frequenties (13-30 Hz) is desynchronisatie een indicator van bewegingsinitiatie binnen een regio. Desynchronisatie is normaal en een positief teken van neurale verwerking [14](#page=14). * **Parkinson:** Bij Parkinson is er vaak sprake van overmatige bèta-synchronisatie als marker voor bradykinesie (traagheid van beweging) [14](#page=14). * **Andere frequenties:** * Delta: 0.3-3 Hz * Theta: 4-8 Hz * Alpha: 8-12 Hz * Gamma: 30-100 Hz Echter, ontkoppeling (decoupling) \_tussen hersengebieden kan een negatieve marker zijn [15](#page=15). **Voorbeeld van freezing of gait gemeten met mobiele corticale EEG en lokale veldpotentialen in de subthalamische nucleus (STN):** Tijdens de periode van pre-freezing en freezing werd de activiteit in de STN en de cortex ontkoppeld. Zwarte lijnen weg van de nul-lijn geven meer ontkoppeling tussen de STN en motorische cortices aan. ($\\text{H}^+ = \\text{hemisfeer met meer striatale dopamine}$) [15](#page=15). **Beta spectrale heatmap bij PD:** Scholten et al. toonden een beta spectrale heatmap tijdens perioden waarin het tikken bij Parkinsonpatiënten afbrak. De tijd-frequentie spectrum analyse in de contralaterale sensorimotorische gebied (C3) liet abnormale bèta-modulatie en synchronisatie zien, met warme kleuren die toenemende waarden ($\\uparrow$) en koude kleuren afnemende waarden ($\\downarrow$) aangeven [16](#page=16) . ### 1.3 Interim conclusies over interpretatie Een aantal kernpunten zijn van belang bij de interpretatie van neurale markers [17](#page=17): * De aanwezigheid van een **gezonde controlegroep** is essentieel om ziektegerelateerde veranderingen te kunnen afleiden [17](#page=17). * **Taakvereisten en gedragsverschillen** moeten meegenomen worden in de interpretatie [17](#page=17). * Het brein wordt **geïntegreerder met leeftijd en degeneratie** [17](#page=17). * **Verificatie-wetenschap** is zeer belangrijk: wijzen verschillende studies en technieken op dezelfde onderliggende biologische mechanismen? [17](#page=17). * De ideale markers voor **neurorevalidatie** zijn nog onduidelijk [17](#page=17). * * * # Spontane tekorten en compensatie bij de ziekte van Parkinson Hier is een gedetailleerde samenvatting over spontane tekorten en compensatie bij de ziekte van Parkinson, gebaseerd op de verstrekte documentinhoud. ## 2\. Spontane tekorten en compensatie bij de ziekte van Parkinson Dit deel verkent de motorische en niet-motorische tekorten bij de ziekte van Parkinson, de bijbehorende veranderingen in neurale activiteit en connectiviteit, en hoe compensatiemechanismen en resterende hersencapaciteit een rol spelen. ### 2.1 Motorische en niet-motorische tekorten De ziekte van Parkinson wordt gekenmerkt door een afname van dopamine-producerende cellen, wat leidt tot problemen met automaticiteit en motorische 'vigor' (kracht/levendigheid). Naast de dopaminerge uitval, kan de ziekte ook niet-dopaminerge structuren beïnvloeden, mede door de overexpressie van alfa-synucleïne. Prodromale tekenen van de ziekte kunnen anosmie (verlies van reuk), REM-slaapgedragsstoornis (RBD), constipatie en depressie omvatten [19](#page=19). ### 2.2 Beeldvorming van hersenactiviteit en neurotransmittermetabolisme Nucleaire beeldvormingstechnieken, zoals PET-scans met radioactieve tracers, kunnen worden gebruikt om tekorten in de hersenen bij de ziekte van Parkinson te visualiseren [20](#page=20). * **Glucose metabolisme:** Tracers zoals 18F-FDG meten het glucosemetabolisme, een indirecte indicator van hersenactiviteit [20](#page=20). * **Neurotransmittermetabolisme:** PET-imaging kan ook specifiek worden gericht op neurotransmitters, zoals dopamine-transporters (DAT) [20](#page=20). Regelmatige fysieke activiteit is voorgesteld als een mogelijke factor die het ziekteproces kan vertragen, hoewel dit verder onderzoek vereist [20](#page=20). ### 2.3 Differentieel striataal verlies en segregatie Bij de ziekte van Parkinson treedt een differentieel verlies op in het striatum, wat kan leiden tot een verlies van segregatie van neurale circuits. Dit kan de oorzaak zijn van problemen bij het uitvoeren van dual-task taken [21](#page=21). * **Posterior vs. Anterior Putamen:** De posterieure putamen degenerereert vaak eerder dan de anterieure putamen, wat mogelijke compensatiecapaciteit impliceert [21](#page=21). * **Dedifferentiatie:** Er kan een verlies van specificiteit en segregatie van motorische, cognitieve en limbische neurale circuits optreden binnen het striatum [21](#page=21). ### 2.4 Hersensactiviteit in vroege Parkinson met fMRI Onderzoek met fMRI bij patiënten met vroege Parkinson (H&Y I-II.5) en controles tijdens motorische taken met variërende moeilijkheidsgraad, toonde aan dat: * Patiënten meer fouten maakten en moeite hadden met complexe, bimanuele out-of-phase bewegingen. Echter, alleen correcte pogingen werden geanalyseerd, en patiënten toonden verbetering door oefening binnen één sessie, wat duidde op verbeterde prestatie, niet op motorisch leren [22](#page=22). * Het cruciaal was om prestatieverschillen tussen groepen te controleren [22](#page=22). #### 2.4.1 Interpretatie van regionale activiteitsveranderingen Analyse van hersenactiviteit tijdens deze taken suggereert de volgende patronen [23](#page=23) [24](#page=24): * **Geen toename van activiteit in de basale ganglia en SMA:** In tegenstelling tot controles, vertoonden patiënten met Parkinson, zelfs in vroege stadia, geen toename van activiteit in de putamen en globus pallidus bij toenemende complexiteit van beweging. Ook in de Supplementary Motor Area (SMA) werd geen toename gezien bij de overgang van in-fase naar anti-fase bewegingen, wat wijst op een verminderde bijdrage van deze structuren bij complexere bimanuele taken [24](#page=24). * **Overactiviteit in compensatoire gebieden:** Er werd overactiviteit waargenomen in sensorimotorische cortex (M1), premotorische gebieden, superieure pariëtale gebieden, het cerebellum en de precuneus bij complexere bewegingen. De precuneus speelt een rol in de monitoring van bewegingen en is deel van het Default Mode Network (DMN). Deze overactiviteit wordt geïnterpreteerd als mogelijke compensatie of als een gevolg van disfunctie, waarbij de ernst van de ziekte gecorreleerd was met dit patroon [24](#page=24). ### 2.5 Connectiviteitsveranderingen tijdens taakuitvoering Naast activiteitspatronen, werden ook veranderingen in functionele connectiviteit (temporele correlaties tussen regio's) geanalyseerd tijdens taakuitvoering [25](#page=25). * **Controles:** Bij controles werd grotere connectiviteit waargenomen tussen de SMA en putamen, en tussen premotorische cortex en de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) bij toenemende moeilijkheid van de taak (in- en anti-fase bewegingen) [25](#page=25). * **Parkinson:** * Bij Parkinson was er grotere connectiviteit dan bij controles tussen de SMA en SM1, de precuneus, de mediale prefrontale cortex en het cerebellum voor in-fase bewegingen [26](#page=26). * Voor out-of-phase bewegingen vertoonde Parkinson grotere connectiviteit tussen SMA en SM1, de pariëtale cortex, de precuneus en het cerebellum [26](#page=26). * Opvallend was dat bij de meest complexe conditie bij Parkinson geen grotere connectiviteit met de DLPFC werd gezien, in tegenstelling tot de controles. Dit kan komen door saturatie of maximale prefrontale activiteit in makkelijkere condities [26](#page=26). ### 2.6 Meta-analyse van hersenactiviteits- en connectiviteitsveranderingen Een meta-analyse van 49 studies (fMRI of PET) die hersenactiviteits- en connectiviteitsveranderingen bij Parkinson onderzochten, bevestigde consistente patronen [27](#page=27) [28](#page=28) [29](#page=29). #### 2.6.1 Uitkomsten meta-analyse (activiteit) * **Algemene veranderingen (PD, onafhankelijk van ON/OFF medicatie):** * Afgenomen activiteit in de posterieure putamen, SMA, M1 en rechter cerebellumkwab [28](#page=28). * Toegenomen activiteit in pre-SMA, rostrale M1 en midden frontale gyrus [28](#page=28). * **Veranderingen bij PD (OFF medicatie vs. controles):** * Afgenomen activiteit in de posterieure putamen en linker cerebellumkwab [28](#page=28). * Toegenomen activiteit in rostrale M1 en midden frontale gyrus [28](#page=28). #### 2.6.2 Uitkomsten meta-analyse (connectiviteit) * **Hypoactiviteit en connectiviteit:** Corticale gebieden met afgenomen activiteit bij Parkinson waren verbonden met de posterieure putamen. Dit kan bijdragen aan het verlies van motorische 'vigor' en automaticiteit [29](#page=29). * **Hyperactiviteit en connectiviteit:** Meer rostrale corticale gebieden vertoonden verhoogde activiteit bij Parkinson en waren verbonden met de anterieure putamen. Dit kan wijzen op een schakeling naar meer doelgerichte motorische controle [29](#page=29). ### 2.7 Motorische reserve en spontane compensatie De motorische reserve, vergelijkbaar met die bij gezond ouder worden, omvat gebieden zoals de basale ganglia (caudatus, anterieure putamen, pallidum), de inferieure frontale gyrus, de insula (voor perceptuele bewustzijn en saliency) en het cerebellum vermis (voor controle van gang en balans). Bij 'de novo' patiënten met Parkinson is er een spontane compensatoire capaciteit met meer betrokkenheid van executieve functies en het reageren op externe stimuli (saliency) [30](#page=30). #### 2.7.1 Compensatienetwerken Er worden compensatienetwerken ingezet om de de-automatisering tegen te gaan, die zowel motorische, cognitieve als sensorische functies omvatten. De spontane compensatoire capaciteit wordt echter beïnvloed naarmate de ziekte vordert [31](#page=31). > **Tip:** Revalidatie bij de ziekte van Parkinson dient zich te richten op het benutten van de resterende hersenveerkracht ("leftover brain resilience") [31](#page=31). ### 2.8 Samenvatting van spontane tekorten en compensatie Over het algemeen tonen patronen van hersenactiviteit en de interactie van neurale netwerken bij Parkinson abnormaliteiten, vaak met hyperactiviteit, maar ook hypoactiviteit (bv. in de putamen-SMA). In vroege stadia is er nog resterende capaciteit in de anterieure striatum en prefrontale netwerken. Later in het ziekteproces worden cognitieve en aandacht-gerelateerde hersennetwerken overmatig geactiveerd. Dit heeft belangrijke implicaties voor de praktijk [32](#page=32). * * * # Revalidatie-geïnduceerde plasticiteit: oefening en motorisch leren Dit onderwerp onderzoekt hoe oefening, met name aerobe training, de hersenen en motorische functies kan beïnvloeden bij de ziekte van Parkinson (PD), met een focus op bevordering van motorisch leren en neurale reorganisatie. ## 3\. Oefening en hersenveranderingen ### 3.1 De piramide van oefening en algemene principes Oefening kan worden onderverdeeld in brede doelen (ongestructureerd, gericht op activiteit) en specifieke doelen (gestructureerd, progressief). Voortgezette oefening kan de symptomen van PD verbeteren en is geassocieerd met een mildere progressie van de ziekte. Oefening kan de hersenen op verschillende niveaus beïnvloeden: micro (optimale omgeving voor neurale reparatie), macro (versterkte connectiviteit binnen en tussen netwerken) en gedrag (verbeterde motorische, cognitieve en mentale gezondheid) [34](#page=34) [35](#page=35) [36](#page=36). ### 3.2 Neuroprotectie en neurorestoratie door oefening #### 3.2.1 Mechanismen in diermodellen Oefening kan neuroprotectieve en neurorestoratieve effecten hebben, met name door het optimaliseren van dopaminerge transmissie. Dit gebeurt via [38](#page=38): * Upregulatie van endogene neurotrofe factoren zoals BDNF (brain-derived neurotrophic factor) en GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) [39](#page=39). * Preventie van neuro-inflammatoire reacties [39](#page=39). * Verhoogde synaptische en capillaire dichtheid [39](#page=39). * Toename van de dichtheid van striatale dendritische spines (#page=39, 40) [39](#page=39) [40](#page=40). * Verbeterde dopamine neurotransmissie [39](#page=39). Een neurotoxine zoals MPTP (1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) kan de substantia nigra dopaminerge neuronen vernietigen, wat een PD-model simuleert. Oefening kan bij deze modellen neurorestoratie induceren [40](#page=40). #### 3.2.2 Bewijs van oefening-geïnduceerde neurorestoratie bij PD #### 3.2.2.1 Aerobe training en dopaminerge activiteit Studies met aerobe training bij mensen met milde tot matige PD hebben aangetoond dat dit leidt tot verbeteringen in VO2-max en veranderingen in hersenactiviteit (#page=43, 44). Met behulp van fMRI (functional magnetic resonance imaging) is een toename van activiteit in het ventrale striatum (nucleus accumbens en anteromediale caudatus en putamen) waargenomen in de groep die aerobe training volgde, met name in anticipatie op een beloning. PET (positron emission tomography) scans toonden een verhoogde afgifte van dopamine in de caudatus na rTMS (repetitive transcranial magnetic stimulation) over de primaire motorische cortex (M1) in de aerobicsgroep vergeleken met de controlegroep. Dit suggereert dat geoefende neuronen in de caudatus en het ventrale striatum werden gestimuleerd door oefening, wat resulteerde in verhoogde dopamine-turnover [43](#page=43) [44](#page=44) [45](#page=45). #### 3.2.2.2 Effecten van duurtraining en multimodaliteit Langdurige duurtraining, zoals fietsen, kan leiden tot verbeterde fitheid (VO2 max). Er werd gesuggereerd dat oefening de motorische progressie kan stabiliseren door het versterken van de cortico-striatale sensorimotorische connectiviteit, met een relatieve verschuiving van posteriore naar anteriore delen van het putamen. Aerobics werd geassocieerd met betere rs-MRI (resting-state MRI) connectiviteit tussen de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) en het frontoparietale netwerk [47](#page=47) [48](#page=48) [49](#page=49). #### 3.2.2.3 Structurele hersenintegriteit Aerobe oefening kan bijdragen aan het verminderen van globale hersenatrofie. Studies tonen aan dat aerobe training de motorische progressie kan stabiliseren, de cortico-striatale sensorimotorische functie kan versterken (wat een spontane verschuiving naar anteriore functies faciliteert), de connectiviteit binnen cognitieve controletnetwerken kan versterken (DLPFC) en grijze materie structurele neuroplasticiteit kan stimuleren. De interacties tussen structurele en functionele veranderingen kunnen complex zijn en niet altijd lineair correleren met motorische symptoomprogressie [50](#page=50) [51](#page=51). #### 3.2.2.4 Hoge-uitdagingsoefeningen Oefeningen met hoge uitdaging gericht op balans en spraakcommunicatie, met een progressieve dosis, hebben niet altijd de verwachte positieve effecten laten zien op BDNF (brain-derived neurotrophic factor) niveaus of hersenactiviteit in striatale en frontale regio's (#page=52, 53). Een mogelijke verklaring hiervoor kan de mildheid van de PD in de bestudeerde populatie of de dosering van de oefening zijn. Exploratieve analyses na hoge-uitdaging balans training toonden echter een toename van grijze materie in het linker putamen, wat correleerde met een toename van loopsnelheid [52](#page=52) [53](#page=53) [54](#page=54). ## 4\. Motorisch leren in de ziekte van Parkinson ### 4.1 Neurale correlaten van motorisch leren #### 4.1.1 Vroege stadia van PD Studies met behulp van fMRI bij patiënten met vroege PD die een vingerreeks-taak uitvoerden, toonden aan dat deze patiënten meer hersenactiviteit vertoonden dan oudere volwassenen, zowel pre- als post-training. Leren leidde tot een vermindering van de BOLD (blood-oxygen-level dependent) respons in de PD-groep, zij het minder dan in de controlegroep. Dit suggereert dat patiënten met vroege PD neurale compensatiemechanismen gebruiken om motorische taken te leren [56](#page=56). #### 4.1.2 Functionele connectiviteit en automatisering Bij motorische automatisering, waarbij een taak zonder bewuste controle kan worden uitgevoerd, bleek de connectiviteit tussen prefrontale en motorische regio's bij PD-patiënten actief te blijven, in tegenstelling tot bij gezonde controles. Bij gezonde controles werd een toename van connectiviteit waargenomen tussen het posteriore putamen en M1, en tussen het anteriore putamen en M1, evenals tussen de cerebellum en M1 na leren. Bij PD-patiënten werd een verhoogde connectiviteit gezien in het anteriore putamen, het aandacht netwerk en de cerebellum. Dit kan leiden tot "pseudo-automatisering", waarbij er gedragsmatig geen tekort is in het uitvoeren van een dual-task, maar er nog steeds een gebrek is aan cognitieve controle en behoefte is aan aanvullende hersengebieden [57](#page=57) [58](#page=58) [59](#page=59). #### 4.1.3 Neuromodulatoren en netwerken Neuromodulatoren zoals dopamine (substantia nigra) en noradrenaline (locus coeruleus) spelen een rol bij motorisch leren en consolidatie, en beïnvloeden de connectiviteit binnen en tussen netwerken, zoals het hippocampale-prefrontale netwerk en het cortico-striatale-cerebellaire netwerk. De plasticiteit bij PD wordt gekenmerkt door minder netwerksegregatie met een verschuiving naar het anteriore putamen, wat resulteert in pseudo-automatisering [60](#page=60). ### 4.2 Het bevorderen van motorisch leren #### 4.2.1 Aerobe training als ondersteuning Aerobe training kan motorisch leren bij PD bevorderen. Een studie toonde aan dat patiënten met PD na een aerobe trainingsprogramma significante leer effecten vertoonden op een impliciete motorische sequentie taak, wat niet significant was vóór de training. Aerobe oefening lijkt dus een positief effect te hebben op motorisch leren en leer-gerelateerde plasticiteit bij PD [62](#page=62) [63](#page=63). #### 4.2.2 De rol van dopaminerge medicatie De rol van dopamine bij motorisch leren is complex en dubbel (#page=64, 65). Dopamine stimuleert zowel gewoonte- als doelgerichte leerprocessen en kan activiteit en connectiviteit in het putamen en de supplementaire motorische area (SMA) herstellen (#page=64, 65). Echter, het kan ook negatieve effecten hebben op "de-learning", waardoor patiënten te gefixeerd kunnen raken op een doel en generalisatie naar nieuwe situaties minder flexibel wordt. De "dopamine overdose hypothese" suggereert dat bij vroege PD, dopamine overstimulatie van intacte neuronen in het anteriore putamen en caudatus kan leiden tot minder flexibel vroeg leren en verminderde transfer van leerresultaten naar nieuwe omstandigheden [64](#page=64) [65](#page=65) [66](#page=66). #### 4.2.3 Medicatie-afhankelijk leren bij matige PD Bij patiënten met matige PD die dopa-responsief waren, verbeterde levodopa medicatie de leersnelheid en retentie, zonder bewijs voor de overdose hypothese. Er werd geen "near" transfer waargenomen. Het verlies van cognitieve motivatie wanneer medicatie "OFF" is, kan ook een rol spelen [68](#page=68). #### 4.2.4 Impact van cognitieve capaciteit Cognitieve capaciteit, gemeten met de MoCA (Montreal Cognitive Assessment) score, kan de prestaties op latere termijn van een functionele bovenste extremiteit motorische taak voorspellen. Dit suggereert dat het toevoegen van cognitieve training aan motorische training gunstig kan zijn [69](#page=69). #### 4.2.5 Actieobservatie en motorische imaginatie Het combineren van actieobservatie en motorische imaginatie (AO+MI) kan motorisch leren efficiënter maken en de kosten van dubbeltaken verminderen door activatie van het spiegelneuronensysteem. Dit leidde tot verbeteringen in dubbeltaken-snelheid, balansvertrouwen, MiniBEST (Mini-Balance Evaluation Systems Test), maximale loopsnelheid en verminderde dubbeltaken-kosten, zelfs twee maanden later. In de AO+MI groep werd minder activiteit in de frontale cortex en meer activiteit in de cerebellum waargenomen [70](#page=70) [71](#page=71). #### 4.2.6 Cueing als prestatiebevorderaar Cueing (het gebruik van visuele doellijnen) tijdens schrijven kon bij PD-patiënten de prestaties niet verbeteren in een scanneromgeving, mogelijk door de visuele beperking die de doelen oplegden. Zowel PD-patiënten als controles vertoonden vergelijkbare neurale activatie- en connectiviteitspatronen tijdens schrijven met en zonder lijnen, en schakelden op vergelijkbare wijze tussen interne en externe motorische controlemodi. Hoewel cueing potentieel nuttig kan zijn voor motorisch leren en het schakelen tussen neurale netwerken, is er nog geen onderzoek gedaan naar de langetermijneffecten van cueing-training op motorisch leerresultaten met beeldvorming [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74). ## 5\. Vertaling naar patiëntrevalidatie Fysiotherapeuten dienen aerobe training te promoten. Ze moeten ook compenserende circuits voor leren bevorderen, met behulp van cognitieve training (zoals dubbeltaken), actieobservatie, cueing en doelgericht leren. De mogelijkheid tot neurale reorganisatie bij PD kan leiden tot pseudo-automatisering, wat nog steeds nuttig kan zijn en behouden kan blijven. Training kan efficiëntie in het PD-brein verhogen, maar dit blijft minder dan in een gezond systeem [75](#page=75). * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Neurorevalidatie | Een interdisciplinair proces gericht op het herstellen van verloren functionele capaciteiten na een neurologische aandoening, met als doel de kwaliteit van leven te verbeteren en de zelfstandigheid te maximaliseren. | | Neurodegeneratie | Het progressieve verlies van de structuur of functie van neuronen, inclusief het afsterven van neuronen, wat leidt tot neurologische stoornissen zoals de ziekte van Parkinson. | | Plasticiteit | Het vermogen van de hersenen om zich aan te passen en te reorganiseren door nieuwe neurale verbindingen te vormen of bestaande aan te passen, vaak als reactie op ervaring, leren of letsel. | | Spontane plasticiteit | Neurale aanpassingen die optreden zonder specifieke therapeutische interventie, vaak als reactie op de progressie van een ziekte of dagelijkse ervaringen. | | Motorische tekorten | Verlies of vermindering van de mogelijkheid om soepele, gecoördineerde bewegingen uit te voeren, kenmerkend voor aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson. | | Compensatie | Het vermogen van de hersenen of het lichaam om een verminderde functie te verdoezelen of te overbruggen door andere middelen of strategieën te gebruiken, vaak via activatie van alternatieve neurale paden. | | Werkgeheugen (WM) | Een cognitief systeem dat verantwoordelijk is voor het tijdelijk vasthouden en manipuleren van informatie die nodig is voor complexe cognitieve taken zoals redeneren, begrijpen en leren. | | Witte stof (WM) banen | Bundels van zenuwvezels die verschillende hersengebieden met elkaar verbinden, cruciaal voor de communicatie en integratie van informatie in de hersenen. | | Functionele connectiviteit | De temporele correlatie tussen de activiteit van verschillende hersengebieden, die aangeeft in hoeverre deze gebieden synchroon werken tijdens een specifieke taak of in rust. | | Rusttoestand functionele MRI (rsfMRI) | Een MRI-techniek die hersenactiviteit meet wanneer een persoon in rust is, om de intrinsieke functionele connectiviteit van hersennetwerken te bestuderen. | | Neuronal synchronisatie | Het gecoördineerd vuren van neuronen in een populatie, wat essentieel is voor efficiënte informatieverwerking en communicatie binnen en tussen hersengebieden. | | Beta frequenties | Een bereik van hersengolf-frequenties (ongeveer 13-30 Hz) die geassocieerd worden met motorische controle, aandacht en perceptie. Veranderingen hierin kunnen wijzen op motorische dysfunctie. | | Bradykinesie | Een symptoom van de ziekte van Parkinson gekenmerkt door traagheid van beweging, wat vaak gepaard gaat met verhoogde beta-synchronisatie in de hersenen. | | Decoupling | Een afname van de gecoördineerde activiteit tussen twee of meer hersengebieden of neurale netwerken, wat kan duiden op een verstoring in de informatieoverdracht. | | Motorische reserve | De capaciteit van de hersenen om de effecten van neurologische schade of ziekte te weerstaan en compensatie te bieden, vaak door gebruik te maken van efficiëntere of alternatieve neurale paden. | | Dopaminetransporters (DAT) | Eiwitten in de hersenen die verantwoordelijk zijn voor het terug transporteren van dopamine in de synaptische spleet, en die een marker kunnen zijn voor de degeneratie van dopaminerge neuronen bij Parkinson. | | Striatum | Een subcorticale hersenstructuur die een cruciale rol speelt in motorische controle, beloning en motivatie; bij Parkinson is er degeneratie van dopaminerge input naar het striatum. | | Segregatie van neurale circuits | Het vermogen van de hersenen om gespecialiseerde neurale netwerken te behouden die verantwoordelijk zijn voor specifieke functies, zoals motoriek, cognitie of emotie. | | Dedifferentiatie | Een proces waarbij gespecialiseerde hersenstructuren of -netwerken hun unieke kenmerken verliezen en meer generiek functioneren, wat leidt tot verminderde efficiëntie. | | Motorisch leren | Het proces waarbij motorische vaardigheden worden verworven en verbeterd door oefening en ervaring, wat resulteert in duurzame veranderingen in de hersenstructuur en -functie. | | Automatisering (motorische) | Het vermogen om een motorische taak uit te voeren zonder bewuste aandacht of veel cognitieve inspanning, wat typerend is voor goed ingeoefende vaardigheden. | | Pseudo-automatisering | Een staat waarin een motorische taak gedragsmatig soepel lijkt te verlopen, maar er neurologisch nog steeds aanzienlijke cognitieve controle en inspanning nodig is, wat wijst op een beperkt automatiseringsvermogen. | | Neurotrofinefactoren | Eiwitten die essentieel zijn voor de groei, overleving en functie van neuronen, zoals Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) en Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor (GDNF). | | Neuroprotectie | Het vermogen om neuronen te beschermen tegen schade of degeneratie, bijvoorbeeld door middel van oefening of medicatie. | | Neurorestoratie | Het proces van het herstellen of regenereren van beschadigde neurale weefsels of functies, bijvoorbeeld door neurogenese of synaptische plasticiteit. | | Synaptische dichtheid | Het aantal synapsen per eenheid van hersenweefsel, wat een indicator kan zijn van de mate van neurale verbindingen en plasticiteit. | | Dendritische stekels | Kleine uitsteeksels op de dendrieten van neuronen waar synapsen zich vormen; veranderingen in de dichtheid ervan weerspiegelen veranderingen in synaptische plasticiteit. | | Dopamineoverdosis hypothese | Een theorie die suggereert dat te veel dopaminerge medicatie bij patiënten met vroege Parkinson de flexibiliteit van motorisch leren kan verminderen door overstimulatie van bepaalde hersengebieden. | | Cognitieve capaciteit | Het algemene vermogen van de hersenen om cognitieve taken uit te voeren, zoals aandacht, geheugen, probleemoplossing en redeneren. | | Actieobservatie (AO) | Het observeren van bewegingen die door anderen worden uitgevoerd, wat het spiegelneuronensysteem kan activeren en kan bijdragen aan motorisch leren en herstel. | | Spiegelsysteem neuronensysteem | Een netwerk van hersengebieden dat betrokken is bij het begrijpen en imiteren van de acties van anderen, en dat een rol speelt bij motorisch leren. | | Cueing | Het gebruik van externe prikkels (visueel, auditief) om bewegingsuitvoering te sturen of te verbeteren, wat kan helpen bij motorische acquisitie en herstel. |