Deel 2 Neurotransmitters_tekst_DEF.pdf

# Synthese en rol van noradrenaline Dit onderwerp beschrijft de biochemische aanmaak van noradrenaline vanuit tyrosine, de betrokken enzymen, de cellulaire lokalisatie van deze processen, en de functies van noradrenaline als neurotransmitter en hormoon [1](#page=1). ### 1.1 Synthese van noradrenaline Noradrenaline behoort tot de catecholamines, een groep biogene amines die ook dopamine en adrenaline omvat. De synthese van noradrenaline start met het aminozuur tyrosine en vindt plaats via een reeks enzymatische stappen [1](#page=1). * **Stap 1: Hydroxylering van tyrosine** Tyrosine wordt gehydroxyleerd door het enzym tyrosine hydroxylase (TH), wat leidt tot de vorming van dihydroxyphenylalanine (Dopa). Dit is de stap die de "catechol" groep introduceert [1](#page=1). * **Stap 2: Decarboxyleringsreactie** Dopa ondergaat een decarboxyleringsreactie, gekatalyseerd door Dopa decarboxylase (ook bekend als aromatisch aminozuur decarboxylase), om dopamine te vormen [1](#page=1). * **Stap 3: Hydroxylering van dopamine** De laatste stap in de synthese van noradrenaline vindt plaats in dense core vesicles. Dopamine wordt gehydroxyleerd door dopamine beta-hydroxylase (DBH), wat resulteert in de vorming van noradrenaline [1](#page=1) [2](#page=2). * **Omzetting naar adrenaline** Indien nodig, kan noradrenaline buiten het vesikel verder worden omgezet naar adrenaline (epinefrine) door methylering, gekatalyseerd door het enzym methyltransferase [2](#page=2). > **Tip:** De synthese van catecholamines begint met tyrosine. Dopamine wordt gesynthetiseerd in het cytoplasma, maar de omzetting naar noradrenaline gebeurt binnen dense core vesicles [1](#page=1). ### 1.2 Locatie van noradrenerge systemen in de hersenen Noradrenaline speelt een cruciale rol als neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, met twee belangrijke systemen: * **Locus caeruleus (LC):** Dit is een gepigmenteerde kern in de pons, gelegen onder de vloer van het vierde ventrikel en deel uitmakend van de formatio reticularis. De naam "locus caeruleus" betekent "hemelsblauwe plaats" en verwijst naar de zichtbare kleur van de kern op onbewerkt hersenweefsel, die te wijten is aan het polymeer neuromelanine. De LC genereert wijdverspreide noradrenerge projecties naar diverse hersengebieden [2](#page=2) [3](#page=3). * **Lateraal tegmentaal noradrenerg systeem:** Dit systeem omvat twee belangrijke nuclei: de dorsale motor nucleus van de nervus vagus en de nucleus tractus solitarius [3](#page=3). ### 1.3 Rol en projecties van noradrenaline in de hersenen Noradrenaline fungeert voornamelijk als een modulerende neurotransmitter in de hersenen, met name vanuit de locus caeruleus. De projecties van de LC zijn wijdverspreid en beïnvloeden [3](#page=3): 1. **Limbisch systeem:** Dit omvat structuren zoals de gyrus cinguli, hippocampus, amygdala en hypothalamus. Het limbisch systeem is betrokken bij emoties en het geheugen [3](#page=3) [5](#page=5). 2. **Neocortex:** Noradrenerge vezels stimuleren de cortex, met name bij onverwachte stimuli, wat de hersenen mobiliseert voor actie [4](#page=4) [5](#page=5). 3. **Ruggenmerg:** Projecties reiken tot het ruggenmerg [3](#page=3). > **Tip:** De activatie van de locus caeruleus en het sympathische zenuwstelsel vertonen overeenkomsten; beide systemen mobiliseren de respectieve delen (hersenen of lichaam) voor actie [4](#page=4) [5](#page=5). De input van noradrenaline in de hippocampus kan het geheugen versterken. Noradrenaline heeft ook invloed op stemming, hoewel serotonine en dopamine hierin momenteel als belangrijker worden beschouwd. Andere functies omvatten de modulatie van pijn, de regulatie van hormonen van de hypothalamo-hypofysaire as, en een rol bij de atonie tijdens REM-slaap, waarbij de noradrenalineconcentratie zeer laag is [5](#page=5). ### 1.4 De noradrenerge synaps De noradrenerge synaps kenmerkt zich door presynaptische en postsynaptische receptoren, evenals extrasynaptische receptoren. Een belangrijk mechanisme is de presynaptische heropname van noradrenaline uit de synaptische spleet naar het presynaptische uiteinde, wat snel na vrijstelling plaatsvindt. Astrocyt, zoals macroglia, spelen ook een rol in de omgeving van de synaps (tripartite synapse), vergelijkbaar met hun functie bij glutamaattransmissie [6](#page=6). * **Receptoren en effecten:** Noradrenaline oefent zowel remmende als stimulerende modulerende effecten uit via G-proteïne-gekoppelde receptoren (geen ionotrope receptoren in de hersenen) [7](#page=7). * **Alfa-2 receptor:** Deze receptor wordt presynaptisch aangetroffen en fungeert als autoreceptor. Activatie ervan remt de verdere vrijlating van noradrenaline, wat zorgt voor feedbackcontrole. Clonidine, een centraal werkend antihypertensivum, is een agonist op dit receptortype [7](#page=7). * **Beta-blockers:** Hoewel voornamelijk gebruikt voor perifere effecten (bijvoorbeeld bij hoge bloeddruk), kunnen lipofiele beta-blockers centrale bijwerkingen veroorzaken zoals vermoeidheid, depressie en slaapstoornissen door verstoring van de REM-slaap [7](#page=7). > **Tip:** Presynaptische alfa-2 receptoren fungeren als een negatieve feedbacklus om de noradrenalineafgifte te reguleren [7](#page=7). ### 1.5 Noradrenaline en de neocortex Noradrenerge projecties zorgen voor een brede beïnvloeding van de neocortex. De neocortex is opgedeeld in zes lagen, elk met specifieke functies [8](#page=8): * **Laag V:** Bevat grote piramidale cellen en dient als outputlaag, met projecties naar subcorticale gebieden (bv. corticospinaal, corticostriataal) [8](#page=8). * **Laag IV:** Is de inputlaag waar thalamocorticale vezels eindigen. De thalamus is een essentieel sensorisch tussenstation voor de meeste zintuigen, behalve de reuk [8](#page=8). * **Lagen I, II, III, en VI:** Bevatten neuronale schakelingen voor informatieverwerking. Lagen II en III bevatten piramidale cellen die cortico-corticale verbindingen vormen. Associatiecortices, die het grootste deel van het hersenoppervlak beslaan, zijn cruciaal voor complexe verwerking. Interneuronen zijn meestal inhibitorisch en verbinden lokaal [9](#page=9). * **Diffuse corticale afferente vezels:** Deze omvatten niet-specifieke thalamocorticale, cholinerge (nucleus basalis Meynert) en monoaminerge vezels (waaronder noradrenerge vezels vanuit de locus caeruleus). Deze vezels arboriseren door alle zes lagen van de neocortex, waardoor alle lagen worden geactiveerd. Dit proces is gerelateerd aan "wakker worden" (acetylcholine) en "verschieten" (noradrenaline) [9](#page=9). ### 1.6 Voorbeeld: Noradrenerge activatie in het visuele systeem Noradrenaline beïnvloedt de verwerking in het visuele systeem. Visuele informatie loopt van de retina via de nervus opticus naar de thalamus (LGN) en vervolgens naar de primaire visuele cortex (laag IV). Noradrenerge vezels uit de locus caeruleus, met varicositeiten, geven noradrenaline vrij dat inwerkt op beta-1 receptoren op de dendrieten van neuronen in laag IV. Dit verhoogt de exciteerbaarheid van de neuronen door het sluiten van calcium-geactiveerde kaliumkanalen, wat leidt tot minder na-hyperpolarisatie en dus een grotere kans op actiepotentialen. Fysiologisch betekent dit dat de hersenen beter signalen kunnen doorgeven wanneer de aandacht wordt verscherpt [10](#page=10) [11](#page=11). > **Voorbeeld:** In vitro experimenten met hersenplakjes tonen aan dat noradrenaline de elektrische exciteerbaarheid van neuronen verhoogt, wat resulteert in een tonische respons in plaats van een phasische respons na een depolariserende stimulus. Dit fenomeen, waarbij de na-hyperpolarisatie vermindert, draagt bij aan de verhoogde corticale activiteit [11](#page=11). ### 1.7 Noradrenaline als hormoon Noradrenaline wordt ook vrijgesteld als hormoon door de bijnieren. In deze rol draagt het bij aan de "fight-or-flight" respons van het sympathische zenuwstelsel [1](#page=1) [5](#page=5). --- # Dopaminerge banen en receptoren Dit hoofdstuk beschrijft de vier hoofdroutes van dopamine in de hersenen, de twee families van dopamine receptoren en hun rol in diverse neurologische en psychiatrische aandoeningen. ### 2.1 De vier hoofdroutes van dopamine Er zijn vier belangrijke dopamineroutes in de hersenen geïdentificeerd [12](#page=12): 1. **De nigrostriatale baan:** Deze baan loopt van de substantia nigra naar het striatum. Degeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra leidt tot verstoring van deze baan, wat centraal staat bij de ziekte van Parkinson [27](#page=27). 2. **De mesocorticale baan:** Deze baan verbindt de ventrale tegmentale area (VTA) met de cortex. Verlaagde dopamineniveaus in deze route kunnen bijdragen aan negatieve symptomen van schizofrenie [14](#page=14). 3. **De mesolimbische baan:** Deze route loopt van de VTA naar de limbische gebieden, inclusief de nucleus accumbens (NA). Overmatige dopamineactiviteit hier wordt geassocieerd met positieve symptomen van schizofrenie. Deze baan is ook een cruciaal onderdeel van het beloningssysteem en speelt een rol bij verslavingsgedrag [14](#page=14) [18](#page=18). 4. **De tubero-infundibulaire baan:** Deze baan is betrokken bij hormonale regulatie [12](#page=12). > **Tip:** De VTA-NA circuit is deel van een beloningssysteem dat bijdraagt aan het behoud van het individu, zoals voedselinname en seksueel gedrag. Dit systeem kan echter aanleiding geven tot verslavingsgedrag wanneer de grens tussen willen en niet meer kunnen zonder de stimulus wordt overschreden [18](#page=18). ### 2.2 Dopamine receptoren Er zijn twee grote families van dopamine receptoren, beide G-proteïne-gekoppelde receptoren (7 TM receptoren) [13](#page=13): * **De D1-like familie:** Omvat de D1 en D5 receptoren. * **De D2-like familie:** Omvat de D2, D3 en D4 receptoren. Deze receptoren hebben specifieke distributies en functies [13](#page=13): * **D1 en D2 receptoren:** Aanwezig in het striatum [13](#page=13). * **D3 receptor:** Aanwezig ter hoogte van de nucleus accumbens en speelt een rol bij drugsverslaving [14](#page=14). * **D2 receptor:** De belangrijkste target voor neuroleptica en wordt geblokkeerd door antipsychotica van de eerste generatie [13](#page=13) [16](#page=16). Dopamine werkt als een modulatorische neurotransmitter en veroorzaakt metabotrope effecten op korte en lange termijn door signalisatie naar de celkern. Dit verschilt van de snelle ionotrope neurotransmitters zoals glutamaat en GABA [15](#page=15) [17](#page=17). > **Tip:** De vertraging van weken tussen D2-receptorblokkade door antipsychotica en de klinische respons suggereert dat de effecten secundaire neurochemische mechanismen behelzen [14](#page=14). ### 2.3 Dopaminerge transmissie en pathologieën #### 2.3.1 Schizofrenie Schizofrenie wordt gekenmerkt door positieve (hallucinaties, wanen), negatieve (verminderde motivatie) en cognitieve symptomen. Het verband met dopamine kwam voort uit de ontdekking dat dopamine D2-receptorblokkers effectief zijn bij het verlichten van psychotische symptomen. Overmatige dopamineactiviteit in de mesolimbische route draagt bij aan positieve symptomen, terwijl verlaagde niveaus in de mesocorticale route bijdragen aan negatieve symptomen [14](#page=14). #### 2.3.2 Verslaving Verslavende substanties (nicotine, ethanol, opiaten, cannabinoïden, stimulantia, benzodiazepines, PCP) activeren de VTA-NA baan [20](#page=20). * **Cocaïne en amfetamines:** Deze stimulantia blokkeren de presynaptische dopamine reuptake transporter (DAT) waardoor meer dopamine in de synaps beschikbaar is. Amfetamines kunnen ook de vesiculaire monoamine transporter (VMAT) beïnvloeden, wat leidt tot meer dopamine vrijlating via 'reverse transport' [21](#page=21). * **Nicotine:** Werkt op nicotine AcCh receptoren op dopaminerge neuronen in de VTA, wat leidt tot meer dopamineafgifte [20](#page=20). * **Opiaten:** Binden op de $\mu$-receptor op GABA-erge interneuronen in de VTA, wat leidt tot desinhibitie van dopaminerge neuronen [20](#page=20). * **Cannabinoïden:** Inhiberen eveneens GABA-erge interneuronen [20](#page=20). * **Alcohol:** Stimuleert een presynaptische GABA-A receptor, wat de GABA-loslating remt, en werkt als antagonist van de NMDA receptor [20](#page=20). * **Benzodiazepines:** Hebben een vergelijkbaar effect als alcohol op GABA-erge interneuronen [20](#page=20). #### 2.3.3 Executieve functies en prefrontale cortex Dopamine is essentieel voor het reguleren van executieve functies in de prefrontale cortex (PFC), zoals planning, foutcorrectie en controle van gewoontegedrag. Schade aan de PFC kan leiden tot gedragsveranderingen, zoals geïllustreerd door de casus van Phineas Gage [23](#page=23) [24](#page=24). > **Tip:** Impuls controle aandoeningen, waarbij 'smaller sooner' beloningen geprefereerd worden boven 'larger later' beloningen, en alcoholgebruik worden geassocieerd met verstoorde executieve functies [23](#page=23). #### 2.3.4 Ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson wordt gekenmerkt door degeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra (pars compacta), wat leidt tot verstoring van de nigrostriatale baan. De kardinale motorische symptomen zijn tremor, bradykinesie, rigiditeit en posturale instabiliteit [27](#page=27) [28](#page=28). * **Behandeling:** * **L-DOPA:** De precursor die in de hersenen wordt omgezet in dopamine. Het is een symptomatische behandeling. Het wordt toegediend in combinatie met een dopa decarboxylase remmer (benserazide of carbidopa) of een COMT inhibitor (entacapone) ] [30](#page=30) [31](#page=31). * **Dopamine agonisten:** Werken direct in op post-synaptische D1 en D2 receptoren. Ze kunnen gedragsneveneffecten hebben, zoals impulscontrole stoornissen en verhoogd novelty seeking gedrag [26](#page=26) [31](#page=31). * **MAO-B remmers:** Remmen de afbraak van dopamine [27](#page=27) [31](#page=31). * **DAT scan:** Gebruikt bij de diagnostiek van Parkinson om de presynaptische dopaminetransporter binding te evalueren [29](#page=29). #### 2.3.5 ADHD Bij Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is er sprake van hypoactiviteit van de dopaminerge neurotransmissie. Methylfenidaat, een dopamine en noradrenaline reuptake inhibitor, wordt therapeutisch ingezet [25](#page=25) [26](#page=26). #### 2.3.6 Neuromelanine Neuromelanine is een systeem voor de afbraak en opslag van excessieve dopamine (substantia nigra) en noradrenaline (locus caeruleus) . Het zorgt voor de zwarte pigmentatie in de substantia nigra, die macroscopisch zichtbaar is. Bij Parkinson treedt neurodegeneratie en depigmentatie op in de substantia nigra [28](#page=28). --- # Dopamine, schizofrenie en beloningssystemen Dit deelonderwerp verklaart de complexe relatie tussen dopamineactiviteit, de hersenen, schizofrenie en de werking van beloningssystemen, inclusief hun relevantie voor verslavingsgedrag [14](#page=14) [18](#page=18) [19](#page=19) [20](#page=20) [21](#page=21) [23](#page=23) [25](#page=25). ### 3.1 Dopamine en schizofrenie Schizofrenie wordt gekenmerkt door een combinatie van symptomen: * **Positieve symptomen:** Zoals hallucinaties (waarnemingsstoornissen) en wanen (gedachtestoornissen) [14](#page=14). * **Negatieve symptomen:** Zoals verminderde motivatie en expressiviteit [14](#page=14). * **Cognitieve stoornissen:** Die het geheugen en de mentale verwerkingssnelheid beïnvloeden [14](#page=14). De link tussen dopamine en schizofrenie werd ontdekt door de effectiviteit van dopamine D2-receptorblokkers bij het verlichten van psychotische symptomen [14](#page=14). #### 3.1.1 Dopaminebanen en symptoomvorming Er wordt aangenomen dat overmatige dopamineactiviteit in de **mesolimbische route** (van de VTA naar de limbische gebieden) bijdraagt aan de positieve symptomen van schizofrenie. Daarentegen kunnen verlaagde dopamineniveaus in de **mesocorticale route** (van de VTA naar de cortex) ten grondslag liggen aan de negatieve symptomen. Dit suggereert verschillende fysiopathologische mechanismen voor de positieve en negatieve symptomen [14](#page=14). > **Tip:** De therapeutische respons op antipsychotica vertoont een vertraging van weken na de piekblokkade van D2-receptoren. Dit indiceert dat de antipsychotische effecten mogelijk voortkomen uit secundaire neurochemische mechanismen die worden geactiveerd door aanhoudende D2-receptorblokkade, in plaats van louter door verminderde dopamine-overdracht [14](#page=14). #### 3.1.2 Therapeutische targets De D2-receptor is de belangrijkste doelwit voor neuroleptica, de medicijnen die worden gebruikt voor de behandeling van schizofrenie. De D3-receptor is aanwezig ter hoogte van de nucleus accumbens en speelt een rol in drugsverslaving [14](#page=14). ### 3.2 Beloningssystemen Het beloningssysteem, ook wel het hedonisch systeem genoemd, is cruciaal voor het behoud en de voortzetting van het individu, zoals voedselinname en seksueel gedrag. Het **VTA-NA circuit** (Ventrale Tegmentale Area naar Nucleus Accumbens) is een centraal onderdeel van dit systeem [18](#page=18). #### 3.2.1 Neurotransmitters in het beloningssysteem Naast dopamine zijn ook glutamaat (excitatoir) en GABA (inhibitoir) belangrijke neurotransmitters in het VTA-NA circuit. De nucleus accumbens ontvangt ook glutamaterge excitatoire input van de hippocampus (geheugen), amygdala (angst) en de mediale prefrontale cortex (cognitief). GABA-erge interneuronen bevinden zich in de VTA [18](#page=18). #### 3.2.2 Verslavingsgedrag Het beloningssysteem kan leiden tot verslavingsgedrag wanneer de grens tussen 'willen' (wanting) en 'hebben' (liking) van een stimulus wordt overschreden, met het ontstaan van fysieke en/of psychische afhankelijkheid. Dit is relevant voor verslaving aan drugs, alcohol, gokken, seks en overmatig eten [18](#page=18) [19](#page=19). #### 3.2.3 Invloed van drugs op het beloningssysteem Verschillende verslavende substanties beïnvloeden het VTA-NA circuit: * **Nicotine:** Werkt op nicotine acetylcholine receptoren op dopaminerge neuronen in de VTA, wat leidt tot meer dopamineafgifte en activatie van NA neuronen [20](#page=20). * **Opiaten:** Binden op de $\mu$-receptor op GABA-erge interneuronen in de VTA, wat leidt tot desinhibitie van dopaminerge neuronen (negatief maal negatief is positief). Ze kunnen dit neuron ook direct activeren [20](#page=20). * **Cannabinoïden:** Inhiberen eveneens GABA-erge interneuronen [20](#page=20). * **Alcohol:** Stimuleert presynaptische GABA-A receptoren, wat leidt tot een remmend effect op GABA-afgifte door interneuronen. Alcohol is ook een antagonist van de NMDA receptor [20](#page=20). * **Stimulantia (cocaïne, amfetamines):** Blokkeren de presynaptische dopamine reuptake transporter (DAT) [20](#page=20) [21](#page=21). * **Benzodiazepines:** Hebben een vergelijkbaar effect als alcohol op GABA-erge interneuronen [20](#page=20). * **PCP (Angel Dust):** Is een antagonist van de NMDA receptor [20](#page=20). Alle genoemde verslavende substanties activeren de VTA-NA baan [20](#page=20). > **Example:** Zelfstimulatietests bij proefdieren tonen aan dat hersengebieden zoals de VTA en NA leiden tot zelfstimulatiegedrag. De aanwezigheid van cocaïne of nicotine versterkt deze effecten, wat resulteert in minder frequent drukken op de hefboom [19](#page=19). #### 3.2.4 Mechanismen van stimulantia Psychostimulantia die inwerken op dopamine neurotransmissie omvatten: * **Cocaïne:** Blokkeert de dopamine reuptake transporter (DAT), waardoor meer dopamine in de synaps beschikbaar blijft [21](#page=21). * **Amfetamines:** Komen dopaminerge neuronen binnen via reuptake transporters en interageren met de vesiculaire monoamine transporter (VMAT), wat leidt tot meer dopamineafgifte. Dit dopamine komt via 'reverse transport' door DAT in de synaptische spleet, zonder versmelting van vesikels [21](#page=21). Psychotische effecten, vergelijkbaar met schizofrenie, zijn mogelijk bij het gebruik van stimulantia, mede door de werking op de mesolimbische baan [21](#page=21). ### 3.3 Dopamine en executieve functies Dopamine is een essentiële neurotransmitter in de prefrontale cortex (PFC) voor het reguleren van executieve functies. Deze functies omvatten [23](#page=23): * Intelligente planning en beslissing tot toekomstige acties [23](#page=23). * Foutcorrectie bij gedrag dat negatieve ervaringen oplevert [23](#page=23). * Controle van habitueel (automatisch) gedrag [23](#page=23). De PFC omvat verschillende substructuren, waaronder de dorsomediale PFC, dorsolaterale PFC, orbitofrontale cortex en ventromediale PFC [23](#page=23). #### 3.3.1 Link met pathologische toestanden Verstoorde executieve functies, gerelateerd aan dopamine, worden gezien bij: * **Impulse control diseases:** Voorkeur voor 'smaller sooner' beloningen boven 'larger later' beloningen [23](#page=23). * **Alcoholgebruik:** Zowel acuut als chronisch gebruik tonen een link met verstoorde executieve functies [23](#page=23). ### 3.4 Gedragsaspecten van dopaminerge neurotransmissie Normale en pathologische dopaminerge neurotransmissie zijn geassocieerd met verschillende gedragsaspecten [25](#page=25). #### 3.4.1 Fysiologisch Fysiologisch is er een associatie met **reward learning and memory**. Goed opletten en studeren leidt tot beloningen (goede punten, slagen), wat stimuleert om door te gaan [25](#page=25). #### 3.4.2 Pathologie Pathologische toestanden waarbij dopaminerge neurotransmissie een rol speelt zijn: * Schizofrenie [25](#page=25). * Verslavingsgedrag [25](#page=25). * Novelty seeking (persoonlijkheidstrek) [25](#page=25). * Impulscontroleproblemen zoals kleptomanie en pyromanie [25](#page=25). * ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder): Gekenmerkt door **hypoactiviteit** van de dopaminerge neurotransmissie (nog niet volledig begrepen), waar therapeutisch [25](#page=25). --- # Ziekte van Parkinson en dopaminerge transmissie Dit onderwerp behandelt de neurodegeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra en de daaruit voortvloeiende verstoring van de nigrostriatale baan bij de ziekte van Parkinson, inclusief diagnostische methoden en behandelingsstrategieën. ### 4.1 De rol van dopaminerge transmissie De dopaminerge transmissie betreft de communicatie via de neurotransmitter dopamine en omvat verschillende cruciale componenten. De belangrijkste spelers hierbij zijn [27](#page=27): * **Dopamine**: De neurotransmitter zelf. * **Dopamine receptoren D1 en D2**: Deze receptoren bevinden zich op de postsynaptische neuronen en vangen dopamine op. * **Presynaptische dopamine transporter (DAT)**: Deze transporter bevindt zich op de presynaptische neuronuiteinden en reguleert de heropname van dopamine uit de synaptische spleet [27](#page=27) [29](#page=29). * **Monoaminoxidase A en B (MAO-A en MAO-B)**: Dit zijn enzymen die dopamine afbreken, waardoor de concentratie van synaptische dopamine daalt. Deze enzymen zijn aanwezig in zowel neuronen als gliacellen, zoals astrocyten [27](#page=27). #### 4.1.1 De nigrostriatale baan en de ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson wordt gekenmerkt door de degeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra, specifiek in de pars compacta. Dit leidt tot een verstoring van de nigrostriatale baan, een belangrijke verbinding van de substantia nigra naar het striatum. De exacte fysiopathologie is nog niet volledig opgehelderd, maar diverse mechanismen zijn voorgesteld [27](#page=27) [28](#page=28). ##### 4.1.1.1 Symptomen van de ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson presenteert zich met cardiale motorische symptomen: * **Tremor**: Vaak gelateraliseerd [28](#page=28). * **Bradykinesie**: Traagheid van beweging [28](#page=28). * **Rigiditeit**: Spierstijfheid [28](#page=28). * **Posturale instabiliteit**: Moeite met het handhaven van een stabiele lichaamshouding [28](#page=28). ##### 4.1.1.2 Neuromelanine en depigmentatie Neuromelanine fungeert als een degradatie- en opvangsysteem voor excessieve dopamine in de substantia nigra en noradrenaline in de locus caeruleus. Het is verantwoordelijk voor de zwarte pigmentatie in de substantia nigra, die zelfs macroscopisch zichtbaar is bij hersendissectie. Bij de ziekte van Parkinson treedt neurodegeneratie en depigmentatie op in de substantia nigra [28](#page=28). > **Tip:** De zwarte kleur van de substantia nigra, zichtbaar bij dissectie, is een direct gevolg van de ophoping van neuromelanine, dat een rol speelt in de dopaminehuishouding. #### 4.1.2 Diagnostiek: de DAT scan In de klinische praktijk wordt de DAT (dopamine transporter) scan ingezet voor de diagnose van de ziekte van Parkinson. Dit is een single-photon emission computerized tomography (SPECT) onderzoek. Hierbij wordt een radioactieve stof, Iodium123-gelabeld FP-CIT, geïnjecteerd. Deze tracer bindt aan de dopaminetransporter op de presynaptische neuronuiteinden van de nigrostriatale baan. Bij patiënten met Parkinson is er sprake van een asymmetrisch verlies van DAT-binding, met name in de putamen, wat zichtbaar is op de scanbeelden [29](#page=29). > **Voorbeeld:** Op de DAT scan van een gezonde vrijwilliger worden de dopaminetransporters gelijkmatig verdeeld in de hersenen, terwijl bij een patiënt met de ziekte van Parkinson een duidelijk verminderde en asymmetrische binding wordt waargenomen in het striatum. #### 4.1.3 Behandelingsopties De behandeling van de ziekte van Parkinson richt zich op het aanvullen van dopamine of het nabootsen van zijn effecten, aangezien er sprake is van een tekort [30](#page=30) [31](#page=31). ##### 4.1.3.1 L-DOPA L-DOPA (levodopa) is een precursor die in de hersenen, in levende substantia nigra cellen, wordt omgezet in dopamine. Hoewel L-DOPA effectief is als symptomatische behandeling, is het geen oorzakelijke genezing. Naarmate de ziekte vordert, is een steeds hogere dosering nodig [30](#page=30). De bloed-hersenbarrière (BBB) vormt een fysiologische barrière die veel stoffen tegenhoudt, maar L-DOPA kan deze passeren middels een specifieke transporter, de L1 of large amino acid transporter-1. De BBB bestaat uit endotheelcellen van de hersencapillairen [30](#page=30). L-DOPA wordt vaak toegediend in combinatie met een dopa decarboxylase remmer (zoals benserazide of carbidopa) om perifeer snelle afbraak te voorkomen, of met een COMT inhibitor (zoals entacapone) ] [31](#page=31). * **Merknamen voor L-DOPA combinaties**: * levodopa + benserazide = Prolopa® ] [31](#page=31). * levodopa + carbidopa = Duodopa® ] [31](#page=31). * levodopa + carbidopa + entacapone = Stalevo® ] [31](#page=31). ##### 4.1.3.2 Dopamine agonisten Dopamine agonisten zijn medicijnen die rechtstreeks inwerken op de postsynaptische D1 en D2 receptoren. Ze bootsen de werking van dopamine na [31](#page=31). > **Tip:** Dopamine agonisten kunnen bij een deel van de patiënten gedragsgerelateerde bijwerkingen hebben, zoals impulscontrolestoornissen (gokken, hypersexualiteit), verhoogd novelty seeking gedrag, en nieuw ontstane verslavingen [26](#page=26). * **Voorbeelden van dopamine agonisten**: pramipexole, rotigotine, ropinirole [31](#page=31). * **Merknamen**: * pramipexole = Mirapexin® ] [31](#page=31). * rotigotine = Neupro® ] [31](#page=31). * ropinirole = Requip® ] [32](#page=32). ##### 4.1.3.3 MAO-B remmers MAO-B remmers (monoamine oxidase B-remmers) remmen de afbraak van dopamine door het MAO-B enzym. Hierdoor wordt de concentratie van dopamine in de synaptische spleet verhoogd [27](#page=27) [31](#page=31). * **Voorbeelden van MAO-B remmers**: safinamide, selegiline, rasagiline [31](#page=31). * **Merknamen**: * rasagiline = Azilect® ] [32](#page=32). * selegiline = Eldepryl® ] [32](#page=32). * safinamide = Xadago® ] [32](#page=32). ##### 4.1.3.4 Overige stimulantia In de context van dopaminerge transmissie worden soms ook andere stimulantia gebruikt, zoals methylfenidaat (Ritalin®), een remmer van de dopamine en noradrenaline heropname. Dit wordt echter meer in algemene CNS stimulatie context vermeld dan specifiek als Parkinson-behandeling in dit document [26](#page=26). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Catecholamines | Een groep van biogene amines, waaronder dopamine, adrenaline en noradrenaline, die een belangrijke rol spelen als neurotransmitters en hormonen in het lichaam. | | Dense core vesicles | Kleine blaasjes binnen neuronen die peptiden en biogene amines zoals noradrenaline bevatten. Ze worden gevormd in het cellichaam en getransporteerd naar de synapsen. | | Tyrosine hydroxylase | Het enzym dat de eerste en snelheidsbepalende stap in de synthese van catecholamines katalyseert, waarbij tyrosine wordt omgezet in Dopa. | | Dopa decarboxylase | Het enzym dat de decarboxyleringsreactie van Dopa uitvoert, resulterend in de vorming van dopamine. Dit is een cruciale stap in de synthese van catecholamines. | | Dopamine beta-hydroxylase | Het enzym dat de hydroxylering van dopamine katalyseert, wat leidt tot de vorming van noradrenaline. Dit proces vindt plaats in de dense core vesicles. | | Methyltransferase | Een enzym dat een methylgroep overbrengt op een substraat. In de context van catecholamines kan dit leiden tot de omzetting van noradrenaline naar adrenaline door methylering. | | Locus caeruleus | Een gepigmenteerde kern in de pons van de hersenstam, die een belangrijke bron is van noradrenerge projecties door het hele brein. Het speelt een rol bij alertheid en reactie op stimuli. | | Lateraal tegmentaal noradrenerge systeem | Een ander belangrijk noradrenerg systeem in de hersenen, met kernen zoals de dorsale motor nucleus van de nervus vagus en de nucleus tractus solitarius. | | Limbisch systeem | Een complex netwerk van hersenstructuren dat betrokken is bij emotie, motivatie, leren en geheugen. Het omvat onder andere de hippocampus, amygdala en hypothalamus. | | Neocortex | Het buitenste, sterk geplooide deel van de hersenschors dat verantwoordelijk is voor hogere cognitieve functies zoals taal, geheugen en redeneren. | | G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs) | Een grote familie van celmembraanreceptoren die betrokken zijn bij veel cellulaire processen, waaronder signaaltransductie. Veel neurotransmitterreceptoren behoren tot deze familie. | | Nigrostriatale baan | Een belangrijke dopaminerge baan die begint in de substantia nigra en projecteert naar het striatum. Het is cruciaal voor motorische controle en wordt aangedaan bij de ziekte van Parkinson. | | Mesocorticale baan | Een dopaminerge baan die begint in de ventrale tegmentale area (VTA) en projecteert naar de prefrontale cortex. Het speelt een rol bij cognitieve functies en motivatie. | | Mesolimbische baan | Een dopaminerge baan die begint in de VTA en projecteert naar limbische structuren zoals de nucleus accumbens. Het is sterk betrokken bij beloning, verslaving en motivatie. | | Tubero-infundibulaire baan | Een dopaminerge baan die begint in de hypothalamus en projecteert naar de hypofyse. Het speelt een rol bij de regulatie van prolactineafgifte. | | Neuroleptica | Een klasse van antipsychotische medicijnen die voornamelijk werken door dopamine D2-receptoren te blokkeren. Ze worden gebruikt bij de behandeling van psychotische stoornissen zoals schizofrenie. | | Schizofrenie | Een ernstige psychische stoornis die gekenmerkt wordt door verstoringen in de gedachten, waarnemingen, emoties en gedrag, met symptomen zoals hallucinaties, wanen en verminderde motivatie. | | Beloningssysteem (reward system) | Een hersensysteem dat betrokken is bij het ervaren van plezier en motivatie, en dat cruciaal is voor het aanleren van gedrag dat geassocieerd wordt met positieve uitkomsten. | | VTA-NA baan | De verbinding tussen de ventrale tegmentale area (VTA) en de nucleus accumbens (NA), een sleutelbaan in het beloningssysteem en bij verslavingsgedrag. | | Ziekte van Parkinson | Een neurodegeneratieve aandoening die gekenmerkt wordt door het verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra, wat leidt tot motorische symptomen zoals tremor, rigiditeit en bradykinesie. | | Substantia nigra | Een gebied in de middenhersenen dat dopaminerge neuronen bevat. Degeneratie van deze neuronen is de primaire oorzaak van de ziekte van Parkinson. | | Nigrostriatale baan | Zie hierboven, specifiek de verbinding tussen substantia nigra en striatum. | | DAT scan | Een beeldvormingstechniek (SPECT) die de dopaminetransporter (DAT) in de hersenen visualiseert. Het wordt gebruikt bij de diagnose van de ziekte van Parkinson om het verlies van dopaminerge terminals te meten. | | L-DOPA | Een precursor van dopamine die in de hersenen wordt omgezet in dopamine. Het is een belangrijke behandeling voor de ziekte van Parkinson. | | Bloed-hersenbarrière (BBB) | Een fysiologische barrière die de bloedcirculatie in de hersenen scheidt van het hersenweefsel. Het reguleert de passage van stoffen naar de hersenen en beschermt tegen schadelijke agentia. | | Dopamine agonisten | Medicijnen die de werking van dopamine nabootsen door te binden aan dopamine receptoren. Ze worden gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson en kunnen ook gedragsmatige bijwerkingen veroorzaken. | | MAO-B remmers | Medicijnen die het monoamineoxidase B (MAO-B) enzym remmen. MAO-B breekt dopamine af, dus remming ervan verhoogt de dopamineconcentratie in de hersenen en wordt gebruikt bij de ziekte van Parkinson. | | Executieve functies | Een reeks cognitieve processen die betrokken zijn bij planning, besluitvorming, probleemoplossing, impulscontrole en het reguleren van gedrag. Ze zijn essentieel voor intelligent gedrag en worden met name in de prefrontale cortex gelokaliseerd. | | Neuromelanine | Een bruin-zwart pigment dat voorkomt in de substantia nigra en locus caeruleus. Het wordt beschouwd als een afbraakproduct van dopamine en noradrenaline en is gerelateerd aan de pigmentatie van deze hersengebieden. |