Cell Biology

# Principes van adaptieve immuniteit en receptoren Het adaptieve immuunsysteem genereert een enorm repertoire aan unieke receptoren op B- en T-cellen door genetische herschikking, waarbij selectieprocessen zorgen voor de functionaliteit en het vermijden van autoreactiviteit. ## 1. Principes van adaptief immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem, ook wel specifiek immuunsysteem genoemd, kenmerkt zich door het **geheugen** en een **trage eerste respons** die ongeveer een week duurt, maar leidt tot onbeperkte specificiteiten. In tegenstelling tot het aangeboren immuunsysteem, waarbij één cel meerdere receptoren met verschillende specificiteiten tot expressie brengt, brengt elke lymfocyt in het adaptieve systeem meerdere receptoren met **dezelfde specificiteit** tot expressie. Deze specificiteit van iedere lymfocyt is verschillend, wat resulteert in een **lymfo-cyten receptor repertoire** dat ontstaat door genherschikking. Het principe is dat er cellen worden aangemaakt die er weliswaar hetzelfde uitzien, maar elk een unieke receptor bezitten. Voordat deze cellen effectief kunnen reageren op een binnendringend pathogeen, moeten ze eerst prolifereren en geactiveerd worden, wat de eerste week na infectie in beslag neemt. Na het opruimen van het pathogeen blijven er **geheugencellen** over. Het aangeboren immuunsysteem speelt een cruciale rol bij het opstarten van de immuunrespons door middel van inflammatie, cytokines en costimulatoire moleculen, en het adaptieve immuunsysteem optimaliseert de effector mechanismen van het aangeboren systeem, zoals fagocytose en complement [3](#page=3) [5](#page=5) [6](#page=6). ### 1.1 Selectie van lymfocyten De selectie van lymfocyten is een stringent proces dat zorgt voor bruikbare en niet-autoreactieve receptoren [7](#page=7). * **Positieve selectie**: Behoudt bruikbare receptoren. Dit vindt plaats in de thymus voor T-cellen en in de lymfeklieren (LN) voor B-cellen [7](#page=7). * **Negatieve selectie**: Verwijdert schadelijke, autoreactieve receptoren. Dit vindt plaats in de thymus voor T-cellen en in het beenmerg en de lymfeklieren voor B-cellen [7](#page=7). ### 1.2 Generatie van receptorvariabiliteit De uitdaging ligt in het aanmaken van miljarden verschillende receptoren met een beperkt aantal genen. Dit wordt opgelost door de **combinatie van genfragmenten** [7](#page=7). ## 2. Structuur en functie van antilichamen (Immunoglobulinen - Ig) Antilichamen (Ig), ook wel immunoglobulinen genoemd, zijn macromoleculen, meestal eiwitten of koolhydraatsequenties, die door plasmacellen worden gesecreteerd. Ze kunnen fungeren als B-cel receptor (BCR) wanneer ze membraan-gebonden zijn, waarbij elke B-cel Ig van één specifieke specificiteit produceert. Gesecreteerde Ig, geproduceerd door plasmacellen na terminale differentiatie, zijn antilichamen (Ab) met dezelfde antigen-specificiteit als de BCR. Antilichamen herkennen specifieke delen van pathogenen, de zogenaamde antigenen (Ag) of epitopen en worden gemarkeerd voor vernietiging [14](#page=14) [20](#page=20). ### 2.1 Structuur van antilichamen Een IgG antilichaam is een Y-vormig molecuul van ongeveer 150 kDa, bestaande uit twee identieke zware ketens en twee identieke lichte ketens. Elk antilichaam heeft twee identieke antigeenbindingsplaatsen, wat leidt tot een stabielere binding. De Y-vormige structuur bestaat uit drie delen van vergelijkbare grootte, verbonden door een scharnierregio [16](#page=16). * **Variabele regio (V-regio)**: Bevat de antigeenbindende plaats en vertoont een enorme variabiliteit. Deze regio is opgebouwd uit Ig-domeinen [16](#page=16) [17](#page=17). * **Hypervariabele regio's (HV-regio's)**: Liggen geconcentreerd in 3 lussen binnen de V-domeinen. Deze worden ook wel **complementary-determining regions (CDR's)** genoemd. De CDR's van zowel de lichte als de zware keten bepalen samen de antigeen-specificiteit door de vorming van een oppervlak complementair aan het epitoop. Een antilichaam herkent slechts een klein oppervlak van een molecuul, een epitoop [18](#page=18) [19](#page=19) [20](#page=20). * **Constante regio (C-regio)**: Bepaalt de functionaliteit van het antilichaam. Er zijn vijf verschillende Ig-klassen (isotypen): IgM, IgD, IgG, IgA en IgE, die functionele verschillen vertonen door variaties in de C-regio van de zware keten. IgG is het meest voorkomende isotype met vier subklassen [16](#page=16) [17](#page=17). * **Lichte keten**: Kent twee isotypes (lambda - $\lambda$ en kappa - $\kappa$) zonder functioneel verschil [17](#page=17). ### 2.2 Antigeenherkenning Antigeen-antilichaam interacties zijn gebaseerd op oppervlakte-complementariteit, wat de specificiteit bepaalt, en niet-covalente bindingen (elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten, hydrofobe interacties) die de affiniteit bepalen. Deze interacties zijn omkeerbaar en kunnen verbroken worden door hoge zoutconcentraties, extreme pH of hoge epitoopconcentraties. Antilichamen kunnen peptiden, DNA-ketens en suikerketens herkennen. Haptenen, zoals penicilline, kunnen, indien gebonden aan een eiwit, een immuunrespons opwekken [21](#page=21) [22](#page=22). ### 2.3 Polymerisatie en effectorfuncties * **Polymerisatie**: IgM en IgA kunnen polymeriseren door cysteïne-residuen in het staartstuk en de J-keten, wat de **aviditeit** (totale bindingssterkte van één antilichaammolecuul) verhoogt, vooral belangrijk voor het herkennen van repetitieve epitopen. IgM vormt pentameren en is voornamelijk in het bloed te vinden, terwijl IgA kan dimeriseren voor transport door epithelia en voorkomt in secreties [23](#page=23). * **Effectorfuncties van de C-regio**: 1. **Interactie met Fc-receptoren (FcR)**: Leidt tot activatie van fagocytose (FcR$\gamma$) of activatie van mestcellen en basofielen (FcR$\epsilon$) [24](#page=24). 2. **Interactie met complement**: Activeert de complementcascade [24](#page=24). 3. **Specifieke verdeling**: IgA is te vinden in mucus, traanvocht en melk; IgG wordt transplacentair overgedragen [24](#page=24). Diverse micro-organismen hebben mechanismen ontwikkeld om de effectorrol van Fc-fragmenten te neutraliseren, zoals Proteïne A en G van Staphylococcus [24](#page=24). ### 2.4 Antilichamen en immuuncomplexen Bij een eerste contact met een pathogeen verschijnen na 5-7 dagen specifieke antistoffen. Grote immuuncomplexen, gevormd bij een 1:1 verhouding van pathogenen en antistoffen, binden complementfactoren en worden door rode bloedcellen naar de milt getransporteerd voor verwijdering door macrofagen. Bij chronische infecties kunnen immuuncomplexen neerslaan en ontstekingsreacties initiëren, leidend tot aandoeningen zoals glomerulonefritis en vasculitis [25](#page=25). ## 3. De B en T celreceptor Zowel B-cellen als T-cellen bezitten unieke receptoren die essentieel zijn voor hun functie. ### 3.1 De B celreceptor (BCR) De BCR is een membraangebonden immunoglobuline, geassocieerd met de Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ eiwitten. Deze associatie vindt plaats in het endoplasmatisch reticulum (ER) en het complex wordt naar de celmembraan getransporteerd. Na binding van antigeen op de BCR geven de cytoplasmatische staarten van Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ het signaal door aan het cytoplasma; de Ig-moleculen zelf signaleren niet. Alle Ig-isotypen kunnen deel uitmaken van de BCR [27](#page=27). ### 3.2 De T celreceptor (TCR) De TCR is een disulfide-gekoppeld heterodimeer, vergelijkbaar met een membraan-gebonden Fab-fragment van een antilichaam [28](#page=28). * **Structuur**: TCR's bestaan uit een V- en C-domein, net als Ig, en vormen een antigeenbindingsplaats [28](#page=28). * **Ketencombinaties**: * $\alpha\beta$ TCR: Komt voor op $\alpha\beta$ T-lymfocyten (de meerderheid) [28](#page=28). * $\gamma\delta$ TCR: Komt voor op $\gamma\delta$ T-lymfocyten (een kleine subpopulatie) [30](#page=30). * **Signaaltransductie**: Net als de BCR, kan de TCR zelf geen signaal doorgeven. Dit gebeurt via het **CD3 complex**, waarmee de $\alpha\beta$ of $\gamma\delta$ ketens associëren. Dit complex zorgt voor transport naar het celmembraan en signaaltransductie na antigeenbinding [29](#page=29). ### 3.3 Verschillen en overeenkomsten met Ig TCR's en Ig's vertonen veel overeenkomsten (RSS, P- en N-nucleotiden, RAG-1 en RAG-2). Echter, TCR's kennen geen isotypes of isotype switching en ondergaan geen somatische hypermutatie. De variabiliteit in CDR1 en CDR2 is beperkt tot die van de kiembaan V-gensegmenten, terwijl CDR3-variabiliteit mede wordt gegenereerd door junctionele diversiteit [42](#page=42). ### 3.4 Experimenten van de natuur Tijdens de evolutie zijn er pogingen geweest tot hybride B/T receptoren, maar deze kwamen bij zoogdieren niet voor. Chimere antigen receptoren (CAR's) maken gebruik van dit principe voor de behandeling van bloedkankers [31](#page=31). ### 3.5 Rol van B- en T-cellen * **B-cellen (Ig)**: Verantwoordelijk voor humorale immuniteit, herkennen oppervlakte-antigenen en extracellulaire structuren zoals suikers en eiwitten. Ze werken samen met effectoren zoals macrofagen, neutrofielen, NK-cellen en complement, en zijn genezend bij bacteriële infecties en preventief tegen virussen voordat deze de cel binnendringen [32](#page=32). * **TCR**: Verantwoordelijk voor cellulaire immuniteit, HLA-afhankelijk, en herkennen zowel oppervlakte- als intra- en extracellulaire antigenen, maar **enkel eiwitten**. Ze zijn genezend bij virale en intracellulaire bacteriële infecties [32](#page=32). ## 4. Genereren van miljarden verschillende receptoren (T en B) De immense diversiteit van B- en T-celreceptoren ontstaat door een mechanisme dat mediërend wordt door RAG (Recombination-Activating Gene) [33](#page=33) [40](#page=40). ### 4.1 Genetische organisatie van Ig-loci De immunoglobuline genen zijn gelokaliseerd in drie genetische loci: $\lambda$ locus (lichte keten), $\kappa$ locus (lichte keten) en de zware keten locus (H locus). De zware keten locus bevat verschillende C-genen die corresponderen met de verschillende isotypes (M, D, G, A, E) [33](#page=33). ### 4.2 V(D)J recombinatie voor Ig Het V-domein van de immunoglobulineketens wordt gecodeerd door meerdere gensegmenten [35](#page=35): * **Lichte keten**: Variabel (V) gensegment en Joining (J) gensegment. * **Zware keten**: Variabel (V) gensegment, Diversity (D) gensegment en Joining (J) gensegment [35](#page=35). Deze gensegmenten worden op DNA-niveau herschikt door RAG-eiwitten [36](#page=36). * **DNA-herschikking**: V-(D)-J segmenten worden bij elkaar gebracht, waarbij tussenliggend DNA wordt verwijderd. Dit proces genereert de zogenaamde **coding joint** [37](#page=37). * **RNA-splicing**: De V(D)J coderende segmenten en C-segmenten worden op RNA-niveau aan elkaar gehecht, waarbij intronen worden verwijderd [35](#page=35). * **Combinatoire diversiteit**: Verschillende combinaties van V, (D) en J segmenten creëren een grote variëteit aan receptoren [34](#page=34) [48](#page=48). ### 4.3 Junctionele diversiteit Naast combinatoire diversiteit draagt **junctionele diversiteit** bij aan de receptorvariabiliteit. Dit ontstaat door: * **Palindroomsequenties (P-nucleotiden)**: Ontstaan door de herstelmachinerie na DNA-knip door RAG [38](#page=38). * **N-nucleotiden**: Willekeurig toegevoegde nucleotiden door het enzym **terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)**, dat enkel in beenmerg en thymus actief is en nucleotiden toevoegt zonder templaatstreng. Deze P- en N-nucleotiden zijn niet kiembaan-gecodeerd en coderen voor het **CDR3-gebied**. Junctionele diversiteit is groter bij T-cellen dan bij B-cellen [38](#page=38) [51](#page=51). ### 4.4 RAG en DNA-herstel RAG-1 en RAG-2 complexen zijn lymfocyt-specifieke eiwitten die enkel geëxpresseerd worden tijdens de differentiatie van B- en T-lymfocyten. Ze binden RSS-sequenties, brengen DNA-segmenten bij elkaar en knippen de DNA-streng. De door RAG geïnduceerde dubbelstrengige DNA-breuken worden hersteld via **non-homologous end joining (NHEJ)**. Defecten in deze herstelenzymen leiden tot immunodeficiëntie (SCID) [38](#page=38) [40](#page=40). ### 4.5 Genetische organisatie en herschikking van TCR-loci De TCR $\alpha\beta$ gensegmenten zijn gelokaliseerd in twee genetische loci: de $\alpha$ locus en de $\beta$ locus. De herschikking van TCR-gensegmenten verloopt vergelijkbaar met Ig [42](#page=42): * RSS-sequenties spelen een rol [42](#page=42). * P- en N-nucleotiden worden toegevoegd, wat bijdraagt aan junctionele diversiteit [42](#page=42). * RAG-1 en RAG-2 eiwitten zijn essentieel [42](#page=42). ### 4.6 Vergelijking TCR vs Ig diversiteit | Kenmerk | B cel receptor (Ig) | T cel receptor (TCR) | | :---------------------- | :------------------------------------------------- | :----------------------------------------------------- | | Combinatoire diversiteit | V-(D)-J + lichte/zware keten combinatie | V-J/V-D-J + $\alpha/\beta$ of $\gamma/\delta$ keten combinatie | | Junctionele diversiteit | Aanwezig (P- en N-nucleotiden) | Aanwezig (groter dan bij B-cellen) | | Somatische hypermutatie | Aanwezig (AID-gemedieerd) | Afwezig | | Isotypes | 5 isotypes (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) | Geen isotypes | | C-domein | Bepaalt effectorfunctie, isotype switching mogelijk | Geen isotype switching | | Antigeenherkenning | Direct (eiwitten, suikers, DNA, etc.) | HLA-afhankelijk (enkel eiwitten) | ### 4.7 Potentiële repertoiregrootte De potentiële diversiteit van de T-cel receptor repertoire en de B-cel receptor repertoire, voordat contact met antigeen plaatsvindt, is enorm. Combinatoire diversiteit is ongeveer gelijk bij B- en T-cellen, terwijl junctionele diversiteit groter is bij T-cellen. Het potentiële repertoire wordt geschat op $10^{13}$ tot $10^{18}$ receptoren. Het effectieve repertoire is kleiner ($10^7$ tot $10^8$) en wordt mede bepaald door het aantal T- en B-cellen/klonen in het lichaam. Het aangesproken repertoire van geheugencellen is nog kleiner ($10^5$ tot $10^6$) [51](#page=51). ## 5. Veranderen van Ig isotype en somatische hypermutatie (AID-gemedieerd) Twee belangrijke mechanismen die enkel bij B-cellen voorkomen en de immunoglobuline-receptoren verder diversifiëren zijn **isotype switching** en **somatische hypermutatie (SHM)**, beide gemedieerd door **Activation-induced cytidine deaminase (AID)** [43](#page=43) [44](#page=44) [45](#page=45). ### 5.1 Isotype switching (Class Switch Recombination - CSR) Tijdens de differentiatie van B-cellen, na de initiële V(D)J recombinatie, kan het C-domein van het immunoglobuline veranderen. B-cellen die in het beenmerg worden aangemaakt en perifere naïeve B-cellen hebben altijd een IgM- en IgD-receptor. Na stimulatie door pathogenen en onder invloed van T-cel cytokines kunnen perifere B-cellen overschakelen naar de productie van IgG, IgA of IgE. Hierbij blijft de V-regio behouden, maar de C-regio wordt veranderd. CSR vindt plaats door recombinatie tussen specifieke switch-regio's, die in intronen liggen, en is daardoor altijd productief en irreversibel [43](#page=43) [44](#page=44). ### 5.2 Somatische hypermutatie (SHM) Somatische hypermutatie introduceert extra variabiliteit in de reeds herschikte genen die coderen voor de variabele regio van immunoglobulinen. Dit proces vindt plaats in volwassen, geactiveerde B-cellen tijdens de immuunrespons. Het doel is **affiniteitsmaturatie**: mutaties die leiden tot een verhoogde affiniteit voor het antigeen worden bevorderd. Mutaties in de framework regio's veranderen meestal de Ab-structuur en worden geselecteerd, terwijl mutaties in de CDR's die de affiniteit verhogen, behouden blijven [43](#page=43) [47](#page=47) [48](#page=48). ### 5.3 Rol van AID AID is een enzyme dat cytidines (C) omzet in deoxy-uridines (U). Bij CSR wordt de U eruit geknipt, wat leidt tot een dubbelstrengsbreuk (DSB) die via NHEJ wordt hersteld. Bij SHM wordt een C omgezet in U, wat bij replicatie leidt tot een T, resulterend in een C$\rightarrow$T mutatie. AID is ook betrokken bij de vorming van de B-cel receptor en wordt soms door virussen misbruikt [45](#page=45) [46](#page=46). ### 5.4 Drie processen voor variabiliteit in immunoglobulinen 1. **Combinatoire diversiteit**: Willekeurig combineren van V-(D)-J segmenten en lichte/zware ketens [48](#page=48). 2. **Junctionele diversiteit**: Toevoegen van P- en N-nucleotiden [48](#page=48). 3. **Somatische hypermutatie**: Introduceren van extra mutaties in de variabele regio's [48](#page=48). Deze processen, in combinatie met de selectie van B-cellen, stellen het lichaam in staat om miljoenen en miljarden unieke receptoren te genereren [41](#page=41) [48](#page=48). ### 5.5 Aviditeit en infectiedetectie De aviditeit van IgG-antilichamen, wat de bindingssterkte van een antilichaammolecuul weergeeft, kan gebruikt worden om de leeftijd van een infectie te bepalen. Bij een recente infectie is de aviditeit vaak laag, terwijl deze duidelijk verhoogd is na een jaar. Het meten van IgM en IgG antistoffen, samen met de aviditeit van IgG, is cruciaal voor het diagnosticeren van bijvoorbeeld een recente CMV-infectie tijdens de zwangerschap [49](#page=49). --- # Antigeenpresentatie en de rol van het MHC/HLA-complex Dit gedeelte bespreekt hoe peptiden worden gepresenteerd aan T-cellen via het Major Histocompatibility Complex (MHC), ook wel bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA) bij mensen, en de cruciale rol die dit speelt in cellulaire immuniteit en de herkenning van intracellulaire pathogenen. ### 2.1 Het Major Histocompatibility Complex (MHC) en Human Leukocyte Antigen (HLA) Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij mensen aangeduid als Human Leukocyte Antigen (HLA), is een genetische locus die essentieel is voor de presentatie van antigenen aan T-cellen. Afstoting van transplantaten wordt primair bepaald door genetische verschillen binnen het MHC/HLA-complex tussen donor en ontvanger. Hoewel er grote genetische variatie bestaat tussen individuen, is het MHC-locus een van de sterkst selectieve loci die significante afstoting kunnen veroorzaken. Bij mensen werd dit locus ontdekt door de detectie van antistoffen specifiek gericht tegen witte bloedcellen van andere individuen, wat leidde tot de benaming Human Leukocyte Antigens (HLA) [52](#page=52). #### 2.1.1 Structuur en genetica van het MHC/HLA-complex Het MHC-complex is opgebouwd uit meerdere genen die samen worden overgeërfd als een haplotype, met slechts een lage recombinatiekans tijdens de meiose. Het complex bevat meer dan 200 genen op chromosoom 6 en is verdeeld in drie regio's: klasse I, klasse II en klasse III genen [55](#page=55). * **Klasse I genen:** Deze coderen voor de HLA-A, -B en -C moleculen. Het gen voor β2-microglobuline, een essentieel onderdeel van klasse I moleculen, bevindt zich op een ander chromosoom [55](#page=55). * **Klasse II genen:** Deze coderen voor de α- en β-ketens van HLA-DP, -DQ en -DR moleculen [55](#page=55). * **Klasse III genen:** Deze coderen voor diverse eiwitten met immunologische functies, zoals complementfactoren C2 en C4, en TNF [55](#page=55). De MHC-moleculen zijn genetisch polymorf, wat betekent dat er meerdere allelen (verschillende vormen van een gen) in de populatie bestaan, leidend tot verschillende allotypes (eiwitvarianten). Daarnaast is het polygenisch, wat inhoudt dat een individu meerdere klasse I en klasse II genen heeft die tot expressie komen. Alle individuen hebben twee kopieën van elk HLA-gen (één van elke ouder), die allemaal tot expressie komen op het celmembraan. De meest polymorfe klasse I genen zijn HLA-A, B en C, en de meest polymorfe klasse II genen zijn HLA-DR. HLA-E speelt een rol in NK-celreactiviteit [54](#page=54). > **Tip:** Begrijpen van het concept van haplotypes is cruciaal voor orgaandonatie, omdat broers en zussen een grotere kans hebben om HLA-identiek te zijn als ze dezelfde haplotypes delen [55](#page=55) [56](#page=56). #### 2.1.2 Allotypische variatie en peptidebinding De verschillen tussen MHC-allotypes zijn geconcentreerd in de peptide-bindende groeve. Deze variatie beïnvloedt de sequentie van de ankeraminozuren die de binding van peptiden mogelijk maken, waardoor verschillende allotypes verschillende peptiden kunnen binden. De set van ankeraminozuren die binding aan een bepaald MHC-molecuul toelaat, wordt een sequentiemotief genoemd. Kennis van deze motieven is belangrijk voor de ontwikkeling van peptide vaccins [57](#page=57). **Bindingsmotief:** Een specifiek sequentiemotief waaraan een peptide moet voldoen om te kunnen binden in de groeve van een bepaald HLA-eiwit [58](#page=58). > **Example:** HLA-A2 (ook bekend als HLA-A\*0201) bindt peptiden van 9 aminozuren (AA) lang, met specifieke vereisten op positie 2 (leucine of methionine), positie 6 (valine), en positie 9 (valine of leucine). Peptiden die aan deze motieven voldoen, kunnen een immuunrespons opwekken bij HLA-A2-positieve individuen, maar niet bij HLA-A2-negatieve individuen [58](#page=58). Het MHC-polymorfisme zorgt ervoor dat in een populatie meestal een aantal individuen (responders) bestaat die een immuunrespons kunnen opwekken. Heterozygotie voor MHC-genen verdubbelt de kans om een pathogeen aan T-cellen te kunnen presenteren [57](#page=57). ### 2.2 Antigeenverwerking en -presentatie T-cellen herkennen geen native of oplosbare eiwitten, maar wel peptidefragmenten in de context van MHC-moleculen. Dit proces bestaat uit twee stappen: "antigeenverwerking" (het knippen van intacte eiwitten in peptidefragmenten) en "antigeenpresentatie" (het beschikbaar stellen van deze peptiden op het celoppervlak in combinatie met MHC-moleculen) [60](#page=60). #### 2.2.1 MHC klasse I-gepresenteerde peptiden Peptiden die aan MHC klasse I-moleculen binden, zijn afkomstig uit het cytosol van de cel. Cytoplasmatische eiwitten, inclusief die van intracellulaire pathogenen zoals virussen, worden in het cytosol door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden vervolgens via ATP-afhankelijke transportmoleculen, genaamd "transporters associated with antigen processing" (TAP), naar het endoplasmatisch reticulum (ER) getransporteerd. In het ER worden de peptiden op MHC klasse I-moleculen geladen. Ongeladen MHC klasse I-moleculen zijn instabiel en worden slechts beperkt tot expressie gebracht op het celmembraan. Als een virus een cel infecteert, ontsnappen virale componenten vaak naar het cytosol, waar ze door het proteasoom worden verwerkt tot peptiden die op klasse I MHC kunnen worden gepresenteerd [62](#page=62) [64](#page=64) [65](#page=65). > **Tip:** Het compartiment waarin een peptide zich bevindt, bepaalt of het peptide wordt geladen op MHC klasse I of klasse II moleculen [62](#page=62). #### 2.2.2 MHC klasse II-gepresenteerde peptiden Antigenen die via pinocytose of fagocytose in de cel worden opgenomen (extracellulaire pathogenen of geïnternaliseerde componenten), komen terecht in het vesiculaire systeem (endosomen, fagolysosomen). In verzurende endosomen en lysosomen worden deze eiwitten afgebroken door proteasen tot peptiden. Deze peptiden worden vervolgens geladen op MHC klasse II-moleculen die zich in deze compartimenten bevinden. De presentatie via MHC klasse II is cruciaal voor de immuunrespons tegen extracellulaire bacteriën en voor de preventie van virussen voordat ze de cel binnendringen [32](#page=32) [60](#page=60) [62](#page=62) [66](#page=66) [67](#page=67). Een speciale rol wordt gespeeld door de invariante keten (Ii), die de peptide-bindende groeve van MHC klasse II-moleculen blokkeert totdat deze zich in een antigeenverwerkend compartiment bevinden. In dit compartiment wordt het CLIP (Class II associated invariant chain peptide) fragment verdrongen door het antigeenpeptide dat vervolgens in de groeve wordt gebonden [67](#page=67). #### 2.2.3 Cross-presentatie Het dogma stelt dat gefagocyteerde eiwitten voornamelijk op HLA klasse II worden gepresenteerd en cytoplasmatische eiwitten (zoals virussen) op HLA klasse I. Echter, sommige cellen, met name dendritische cellen, kunnen gefagocyteerde antigenen toch via klasse I presenteren zonder zelf geïnfecteerd te zijn. Dit fenomeen wordt cross-presentatie genoemd en stelt deze cellen in staat om CD8-responsen tegen virussen op te wekken [69](#page=69) [70](#page=70). ### 2.3 Herkenning door T-cellen T-cellen herkennen een complex van een MHC-molecuul gebonden aan een peptide. De T-cel receptor (TCR) interageert met aminozuurresiduen van zowel het MHC-molecuul als het gebonden peptide. Binding van peptiden stabiliseert de expressie van MHC-moleculen op het celoppervlak [60](#page=60) [61](#page=61) [69](#page=69) [73](#page=73). * **CD8+ T-cellen (cytotoxische T-cellen):** Deze cellen herkennen peptiden gebonden aan MHC klasse I-moleculen. Ze zijn voornamelijk gericht tegen intracellulaire pathogenen, zoals virussen, en kunnen geïnfecteerde cellen direct doden [32](#page=32) [53](#page=53) [68](#page=68). * **CD4+ T-cellen (helper T-cellen):** Deze cellen herkennen peptiden gebonden aan MHC klasse II-moleculen. Ze spelen een cruciale rol in het coördineren van de immuunrespons door het helpen van andere immuuncellen, zoals B-cellen en CD8+ T-cellen [53](#page=53) [68](#page=68) [71](#page=71). De herkenning van antigenen is MHC-beperkt (MHC-restrictie). Dit betekent dat een T-cel die getraind is om een bepaald peptide gebonden aan een specifiek MHC-molecuul te herkennen, niet zal reageren op hetzelfde peptide gebonden aan een ander MHC-molecuul, of op een ander peptide gebonden aan hetzelfde MHC-molecuul. Deze restrictie is te wijten aan de directe interactie tussen de TCR en het MHC:peptidecomplex, evenals verschillen in peptidebinding tussen MHC-allelen [73](#page=73). > **Belangrijk:** B-cellen en immunoglobulines herkennen native eiwitten en suikers, terwijl T-cellen alleen peptiden gepresenteerd door MHC-moleculen kunnen waarnemen [53](#page=53) [60](#page=60). ### 2.4 Expressiepatronen van MHC-moleculen Het expressiepatroon van MHC-moleculen op verschillende celtypen reflecteert hun respectievelijke functies: * **MHC klasse I-moleculen:** Deze zijn aanwezig op vrijwel alle lichaamscellen, met uitzondering van rode bloedcellen. Interferon (IFN) verhoogt hun expressie, met de hoogste expressie op hematopoietische cellen. Ze presenteren peptiden van intracellulaire pathogenen aan CD8+ T-cellen [32](#page=32) [71](#page=71). * **MHC klasse II-moleculen:** Deze worden normaal gesproken voornamelijk tot expressie gebracht op specifieke hematopoietische cellen, zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen, evenals op thymusepitheelcellen. IFN-γ kan de expressie van MHC klasse II verhogen en inductie ervan bewerkstelligen op cellen die normaal gesproken negatief zijn. Ze presenteren peptiden van extracellulaire pathogenen aan CD4+ T-cellen [32](#page=32) [71](#page=71). ### 2.5 Alloreactiviteit Alloreactiviteit is de immuunreactie tussen cellen van verschillende individuen, voornamelijk bepaald door verschillen in MHC. Zelfs bij zelf-MHC-restrictie van TCR's, kunnen vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) een totaal andere set peptiden presenteren dan zelf-MHC. Dit leidt ertoe dat zelfs 'self'-antigenen zoals histonen of albumine als vreemd worden waargenomen wanneer ze gebonden zijn aan allo-MHC. De enorme hoeveelheid vreemde peptiden die door allo-MHC kunnen worden gepresenteerd, resulteert in een zeer krachtige immuunrespons, die tot wel 1000 keer krachtiger kan zijn dan een antivirale respons. Dit verklaart de sterke afstotingsreacties bij transplantaties [73](#page=73) [74](#page=74). > **Example:** Zelfs een eiwit als albumine, dat bij alle individuen identiek is, kan door een T-cel als vreemd worden herkend als het gebonden is aan een allo-MHC-molecuul van een ander individu. De interactie tussen TCR en het allo-MHC:peptidecomplex leidt tot een heftige immuunreactie [73](#page=73) [74](#page=74). --- # Mechanismen van immunologische diversiteit en autoreactiviteit Dit onderwerp onderzoekt hoe de enorme diversiteit van antilichamen en T-celreceptoren wordt gegenereerd door genetische herschikking en mutatie, en bespreekt de implicaties hiervan voor auto-immuniteit en transplantatieafstoting [7](#page=7). ### 3.1 Generatie van immunologische diversiteit Het immuunsysteem genereert een enorm repertoire aan receptoren, bestaande uit B-cel receptoren (BCR) en T-cel receptoren (TCR), om vrijwel elke structurele entiteit te kunnen herkennen. Dit wordt bereikt door een efficiënt mechanisme van genetische herschikking en mutatie, in plaats van het hebben van een gen voor elke mogelijke receptor, wat een excessief grote genomische capaciteit zou vereisen [7](#page=7). #### 3.1.1 Genetische basis van receptor diversiteit #### 3.1.1.1 V(D)J recombinatie De diversiteit van BCRs en TCRs wordt grotendeels gegenereerd door het proces van V(D)J recombinatie. Dit proces vindt plaats in de lymfoïde organen (thymus voor T-cellen, beenmerg en lymfeklieren voor B-cellen) tijdens de ontwikkeling van deze cellen [33](#page=33) [35](#page=35) [7](#page=7). * **Genlocusstructuur:** De genen die coderen voor de variabele domeinen van immunoglobulinen (antilichamen) en T-cel receptoren zijn georganiseerd in genetische loci. Deze loci bestaan uit meerdere genfragmenten [33](#page=33) [42](#page=42): * **Variabele (V) segmenten:** Deze coderen voor het grootste deel van het variabele domein van de receptor. * **Diversity (D) segmenten:** Deze segmenten komen alleen voor in de zware keten van immunoglobulinen en de $\beta$-keten van TCRs en voegen extra variabiliteit toe. * **Joining (J) segmenten:** Deze segmenten verbinden de V (en eventueel D) segmenten met de constante (C) regio's. * **Het recombinatieproces:** 1. **RAG-gemedieerde knip:** De enzymen RAG-1 en RAG-2 (recombination-activating genes) zijn cruciaal voor V(D)J recombinatie. Deze lymfoom-specifieke eiwitten herkennen en binden aan Recombination Signal Sequences (RSS) die aan de uiteinden van de V, D en J segmenten grenzen. RAG-complexen induceren dubbelstrengige DNA-breuken op deze locaties [37](#page=37) [38](#page=38) [40](#page=40). 2. **DNA-herstel en junctionele diversiteit:** De geïnduceerde DNA-breuken worden hersteld via non-homologous end joining (NHEJ). Tijdens dit herstelproces kunnen verschillende mechanismen leiden tot *junctionele diversiteit* [40](#page=40): * **Verwijdering van nucleotiden:** Exonucleasen kunnen segmenten van het DNA verwijderen [38](#page=38). * **Toevoeging van nucleotiden:** Het enzym terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) kan willekeurig nucleotiden toevoegen zonder een template. Deze toegevoegde nucleotiden, inclusief palindromische P-nucleotiden en willekeurige N-nucleotiden, zijn niet kiembaan-gecodeerd en vergroten de variabiliteit aanzienlijk. De junctionele diversiteit, met name in het CDR3-gebied, draagt significant bij aan de receptorvariabiliteit [38](#page=38) [39](#page=39) [42](#page=42). 3. **Ligatie:** De herschikte V, D en J segmenten worden samengevoegd om een functioneel V(D)J gen te vormen. Het DNA dat tussen de V en J (of D en J, en V en DJ) segmenten ligt, wordt uitgesplitst en vormt een extrachromosomale cirkel die verloren gaat bij celdeling [37](#page=37) [43](#page=43). #### 3.1.1.2 Combinatorische diversiteit De combinatie van verschillende V, D en J segmenten binnen een immunoglobuline- of TCR-locus genereert een breed scala aan unieke receptoren. Bijvoorbeeld, met 35 V-segmenten en 5 J-segmenten voor de kappa-lichte keten, kunnen al vele combinaties worden gevormd. De V(D)J recombinatie, samen met de combinatie van verschillende lichte en zware ketens, resulteert in *combinatorische diversiteit* [34](#page=34) [48](#page=48). * **B-cellen:** De zware keten locus bevat V, D, en J segmenten, evenals verschillende constante (C) genen die corresponderen met de isotypes (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE). De lichte keten loci (kappa en lambda) bevatten V en J segmenten [33](#page=33) [34](#page=34). * **T-cellen:** TCRs hebben vergelijkbare loci en maken ook gebruik van V(D)J recombinatie [42](#page=42). #### 3.1.1.3 Somatische hypermutatie (SHM) Naast de genetische herschikking tijdens de differentiatie, ondergaan B-cellen nog een proces van additionele diversificatie in perifere lymfeklieren na antigeenstimulatie: somatische hypermutatie (SHM) [43](#page=43) [47](#page=47) [48](#page=48). * **AID-gemedieerd proces:** SHM wordt gemedieerd door het Activation-Induced cytidine deaminase (AID) enzym. AID target specifieke DNA-regio's en zet cytidines (C) om in deoxy-uridines (U). Tijdens DNA-replicatie worden deze U's vervangen door thymines (T) [45](#page=45) [46](#page=46). * **Affiniteitsmaturatie:** Mutaties in de hypervariabele regio's (CDRs) die leiden tot verhoogde affiniteit van de BCR voor het antigeen worden bevorderd, wat resulteert in *affiniteitsmaturatie*. Mutaties in de framework regio's veranderen meestal de structuur van het antilichaam en worden weg geselecteerd [47](#page=47) [48](#page=48). * **Uitzonderlijk voor B-cellen:** SHM is een proces dat uitsluitend bij B-cellen plaatsvindt en niet bij T-cellen, omdat de T-celreceptor repertoire na aanmaak vastligt [47](#page=47). #### 3.1.1.4 Verschillen in diversiteitsgeneratie tussen B- en T-cellen Hoewel beide celtypen V(D)J recombinatie gebruiken, zijn er verschillen in de bijdrage van elk diversiteitsmechanisme [51](#page=51): * **Combinatorische diversiteit:** Is ongeveer gelijk voor B- en T-cellen [51](#page=51). * **Junctionele diversiteit:** Is groter bij T-cellen dan bij B-cellen [51](#page=51). * **Somatische hypermutatie:** Vindt alleen plaats bij B-cellen en is dus niet meegerekend in de potentiële diversiteit van het T-cel repertoire [51](#page=51). Het potentiële repertoire aan receptoren is gigantisch, geschat op $10^{13}-10^{18}$. Het daadwerkelijke repertoire dat tot expressie komt (ongeveer $10^7-10^8$) is kleiner en wordt beïnvloed door het aantal beschikbare cellen en klonen [51](#page=51). #### 3.1.1.5 Evolutionaire oorsprong De RAG-genen en de Recombination Signal Sequences (RSS) van immunoglobuline- en T-celreceptor-genen zouden kunnen zijn geëvolueerd uit componenten van een transposon. Een transposon, een verplaatsbaar DNA-fragment, bezit een transposase en terminale repeatsequenties die de basis hebben gevormd voor de RAG-genen en de RSS [11](#page=11). ### 3.2 Autoreactiviteit en transplantatieafstoting #### 3.2.1 Controle van autoreactiviteit Positieve en negatieve selectie in de thymus zijn kritische processen voor het genereren van een functioneel en veilig T-cel repertoire [7](#page=7). * **Positieve selectie:** Zorgt ervoor dat T-cellen met receptoren die zwak binden aan zelf-MHC moleculen worden behouden [7](#page=7). * **Negatieve selectie:** Verwijdert T-cellen met receptoren die sterk binden aan zelf-antigenen (peptide-MHC complexen) om auto-immuniteit te voorkomen [7](#page=7). #### 3.2.2 Major Histocompatibility Complex (MHC) / Human Leukocyte Antigen (HLA) Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij mensen bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA), speelt een centrale rol in de presentatie van antigenen aan T-cellen en is cruciaal voor transplantatieafstoting en auto-immuniteit [52](#page=52) [54](#page=54). * **Genetische polymorfisme:** MHC-genen zijn extreem polymorf, wat betekent dat er veel verschillende allelen (varianten) in de populatie voorkomen. Dit genetische verschil tussen donor en ontvanger is de belangrijkste oorzaak van transplantatieafstoting [52](#page=52) [54](#page=54) [74](#page=74). * **Functie:** MHC-moleculen presenteren peptiden aan T-cellen. MHC klasse I moleculen presenteren intracellulaire peptiden aan CD8+ T-cellen, terwijl MHC klasse II moleculen extracellulaire peptiden presenteren aan CD4+ T-cellen [53](#page=53). * **Alloreactiviteit:** Een sterke immuunreactie van T-cellen tegen vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) wordt *alloreactiviteit* genoemd. Zelfs peptiden die identiek zijn tussen individuen (zoals albumine) kunnen door een ander MHC-molecuul anders gepresenteerd worden, waardoor ze als vreemd worden herkend en een immuunrespons uitlokken. Alloresponsen kunnen wel 1000 keer krachtiger zijn dan antivirale responsen [73](#page=73) [74](#page=74). * **Minor Histocompatibility Antigens:** Naast MHC-verschillen kunnen ook verschillen in andere, minder polymorfe eiwitten (minor histocompatibility antigens) leiden tot afstoting, met name door T-cellen. Dit leidt tot zwakkere immuunresponsen dan bij MHC-mismatches [75](#page=75). #### 3.2.3 MHC en auto-immuniteit Genetische factoren, met name HLA-genen, spelen een significante rol in de vatbaarheid voor auto-immuunziekten [76](#page=76). * **Associatie met ziekten:** Bepaalde HLA-allotypes zijn geassocieerd met een verhoogd risico op specifieke auto-immuunziekten, zoals diabetes mellitus type 1 (IDDM) en reumatoïde artritis (RA) [76](#page=76) [77](#page=77). * **Mechanismen van vatbaarheid:** * **Peptidebinding in RA:** Variaties in de peptide-bindende groeve van MHC-moleculen, met name HLA-DRB1, kunnen de binding van specifieke peptiden beïnvloeden, wat kan leiden tot een immuunrespons tegen zelf-eiwitten. Bij RA zijn bepaalde aminozuursequenties in de groeve geassocieerd met een verhoogd risico [78](#page=78) [79](#page=79). * **Gecitrullineerde eiwitten bij RA:** Patiënten met RA en specifieke HLA-DR-types (zoals DR4) hebben vaak antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten. Post-translationele modificatie door het enzyme peptidyl arginine deiminase (PAD) kan leiden tot de vorming van citrulline in eiwitten. Deze gemodificeerde peptiden kunnen, na binding aan HLA-DR4, een T-cel immuunrespons uitlokken [80](#page=80) [82](#page=82). * **Andere genetische factoren:** Naast HLA spelen ook polymorfismen in andere genen die betrokken zijn bij T-celactivatie en -regulatie, zoals PTPN22 (fosfatase) en CTLA4, een rol in de vatbaarheid voor auto-immuniteit [81](#page=81) [82](#page=82). * **Omgevingsfactoren:** Genetische predispositie wordt vaak gecombineerd met omgevingsfactoren (zoals roken of bacteriële infecties) om auto-immuunziekten te triggeren [81](#page=81) [82](#page=82). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Adaptief immuunsysteem | Een tak van het immuunsysteem die zich aanpast en specifieke verdedigingsmechanismen ontwikkelt tegen pathogenen door middel van geheugen. | | Aangeboren immuunsysteem | De eerste verdedigingslinie van het lichaam, die snel en algemeen reageert op pathogenen zonder specifiek geheugen te vormen. | | Antigen | Een molecuul, meestal een eiwit of koolhydraat, dat door het immuunsysteem herkend kan worden en een immuunrespons kan opwekken. | | Antilichaam (Ab) | Een Y-vormig eiwit dat door plasmacellen wordt geproduceerd om specifieke antigenen te binden en te neutraliseren of te markeren voor vernietiging. | | Autoimmuniteit | Een aandoening waarbij het immuunsysteem van het lichaam gezonde cellen en weefsels aanvalt alsof het vreemde pathogenen zijn. | | BCR (B celreceptor) | Een membraangebonden immuunglobuline op het oppervlak van B-cellen dat antigeen bindt en een signaal doorgeeft voor celactivatie. | | CDR (Complementary-Determining Region) | De hypervariabele regio"s van de antigeenbindende plaatsen op antilichamen en T-celreceptoren, die cruciaal zijn voor de specificiteit van de binding. | | Celkern | Het centrale deel van een eukaryote cel dat het genetisch materiaal (DNA) bevat en de celactiviteiten reguleert. | | Cytosol | Het vloeibare deel van het cytoplasma dat de organellen van een cel omgeeft en waar veel metabole processen plaatsvinden. | | Cytotoxische T-cel | Een type T-cel dat direct geïnfecteerde cellen of kankercellen kan doden. | | DNA-herschikking | Een proces waarbij genfragmenten worden herschikt om de diversiteit van immuunreceptoren (zoals Ig en TCR) te vergroten. | | Effector functie | De specifieke rol die een cel of molecuul speelt in het immuunrespons, zoals het doden van pathogenen of het activeren van andere immuuncellen. | | Endoplasmatisch reticulum (ER) | Een netwerk van membranen in de cel waar eiwitsynthese en lipideverwerking plaatsvinden; ook betrokken bij de assemblage van MHC-moleculen. | | Epitoop | Het specifieke deel van een antigeen dat door een antilichaam of T-celreceptor wordt herkend en gebonden. | | Genomisch polymorfisme | Verschillen in DNA-sequentie tussen individuen binnen een populatie, die kunnen leiden tot variaties in eiwitstructuur en functie. | | HLA (Human Leukocyte Antigen) | Het humane systeem van Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen, essentieel voor het presenteren van antigenen aan T-cellen. | | Humorale immuniteit | De tak van het immuunsysteem die voornamelijk door antilichamen wordt gemedieerd, welke circuleren in de lichaamsvloeistoffen. | | Ig (Immunoglobuline) | Een ander woord voor antilichaam; eiwitten geproduceerd door B-cellen die antigenen herkennen en binden. | | Ig-domein | Een stabiele eiwitstructuur, ongeveer 110 aminozuren lang, die kenmerkend is voor immunoglobulines en T-celreceptoren. | | Immuuncomplex | Een complex gevormd door de binding van een antigeen aan antilichamen, wat vaak leidt tot activatie van het complementsysteem en opruiming door macrofagen. | | Intracellulair | Binnenin een cel gelegen. | | Isotype | Een klasse van antilichamen (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) die verschillen in hun constante regio van de zware keten en gespecialiseerde functies hebben. | | Junctionele diversiteit | Variatie in de coderende sequentie van immuunreceptoren die ontstaat door de willekeurige toevoeging of verwijdering van nucleotiden op de recombina-tiepunten. | | Kiembaan DNA | Het genetische materiaal dat wordt doorgegeven aan nakomelingen; veranderingen hierin zijn erfelijk. | | Lymfocyt | Een type witte bloedcel dat betrokken is bij het specifieke immuunrespons, waaronder B-cellen, T-cellen en NK-cellen. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die essentieel zijn voor de herkenning van zelf en niet-zelf door het immuunsysteem, met name door T-cellen. | | Monomeer | Een molecuul dat bestaat uit één enkele eenheid. | | Mutatie | Een permanente verandering in de DNA-sequentie van een organisme. | | NHEJ (Non-Homologous End Joining) | Een DNA-herstelmechanisme dat dubbelstrengs breuken in het DNA herstelt door de uiteinden direct aan elkaar te koppelen, wat kan leiden tot invoegingen of deleties. | | NK-cel | Natuurlijke killercel, een type lymfocyt dat geïnfecteerde cellen en kankercellen kan doden zonder eerdere sensibilisatie. | | Palindroomsequenties | DNA-sequenties die van links naar rechts en van rechts naar links hetzelfde lezen, wat een rol speelt bij de recombinatie van genen. | | Pathogeen | Een micro-organisme (zoals een bacterie, virus, of schimmel) dat ziekte kan veroorzaken. | | Peptide | Een korte keten van aminozuren. | | Plasmacel | Een volwassen B-cel die grote hoeveelheden antilichamen produceert en afgeeft. | | Proteasoom | Een complex eiwitcomplex in de cel dat abnormale of overbodige eiwitten afbreekt tot peptiden. | | RAG-genen | Recombination-Activating Genes; genen essentieel voor de V(D)J recombinatie die de diversiteit van B- en T-celreceptoren genereert. | | Recombinatie | Een proces waarbij genetisch materiaal wordt uitgewisseld, wat leidt tot nieuwe combinaties van genen. | | Somatische hypermutatie | Een proces waarbij tijdens de immuunrespons willekeurige mutaties worden geïntroduceerd in de variabele regio"s van Ig-genen, wat leidt tot een hogere affiniteit voor het antigeen. | | TCR (T-celreceptor) | Een receptor op het oppervlak van T-cellen die een specifiek peptide-MHC-complex herkent. | | Thymus | Een primair lymfoïde orgaan waar T-cellen rijpen en worden geselecteerd. | | Transposon | Een mobiel genetisch element dat zichzelf kan verplaatsen binnen het genoom. | | V(D)J recombinatie | Het proces van gene-herschikking dat leidt tot de vorming van functionele genen voor de variabele regio"s van antilichamen en T-celreceptoren. | | Variabele regio | Het deel van de immuunglobuline- of T-celreceptor-sequentie dat sterk varieert tussen verschillende receptoren en verantwoordelijk is voor antigeenbinding. |

# Ontwikkeling van B-cellen Dit onderwerp beschrijft de fasen van B-celontwikkeling, van stamcel tot volwassen naïeve B-cel, met nadruk op genherschikking, selectie en recirculatie. ## 1. Fase 1: Samenstellen van het repertoire De ontwikkeling van B-cellen begint met CD34+ hematopoëtische stamcellen in het beenmerg. Deze differentiëren tot B-cel precursors, waarbij de zware keten van het immunoglobuline (Ig) gen herschikt wordt (eerst D/J, daarna V/DJ). Vanaf dit stadium, de pro-B cel, is de cel 'committed' tot de B-cel lineage. Hoewel er nog geen µ-keten op eiwitniveau is, worden de DNA-herschikkingen voltooid. **Kenmerken van de differentiatie stadia:** * **Pro-B cel:** Herschikking van de zware keten is aan de gang. * **Pre-B cel:** De zware keten is succesvol herschikt en een µ-keten kan in het cytoplasma worden aangetoond. Daarna volgt herschikking van de lichte keten. Een productieve herschikking resulteert in de expressie van IgM op het celmembraan, wat leidt tot de immature B-cel. **Belangrijke moleculen en processen tijdens Fase 1:** * **RAG1 en RAG2:** Essentieel voor de Ig genherschikking, hun expressie wordt geïnhibeerd door (pre-)BCR signalering. * **TdT:** Nodig voor junctionele diversiteit door het toevoegen van N-nucleotiden. * **Pax-5:** Een transcriptiefactor die zorgt voor Ig genherschikkingen en de expressie van B-cel-specifieke eiwitten zoals $l_5$ en $VpreB$. Zonder Pax-5 dedifferentiëren B-cellen. * **Surrogaat lichte keten ($l_5$, $VpreB$):** Vormt samen met de zware keten de pre-B celreceptor (pre-BCR). Deze receptor induceert, zonder ligandbinding, een signaal dat verdere herschikkingen van de zware keten stopt (allelische exclusie) en celproliferatie initieert. Dit leidt tot de vorming van ongeveer 100 cellen die allemaal dezelfde zware keten tot expressie brengen. * **Allelische exclusie:** Zorgt ervoor dat elke B-cel slechts één type zware keten en één type lichte keten tot expressie brengt, wat resulteert in een receptor met een enkele specificiteit en hogere aviditeit. **CD-markers tijdens B-cel ontwikkeling:** * **CD19:** Gevonden op B-cellen gedurende hun gehele levensduur, inclusief pro-B en pre-B cellen. * **CD20:** Gevonden op B-cellen in het perifere bloed. Antistoffen tegen CD20 worden gebruikt bij de behandeling van B-cel leukemie. **Tip:** Het proces van genherschikking is nauwkeurig gereguleerd en biedt cellen meerdere kansen (zware keten: 2; lichte keten: 4) om productieve herschikkingen te bereiken. Niet-productieve herschikkingen leiden tot apoptose. ## 2. Fase 2: Negatieve selectie Na de succesvolle herschikking van Ig genen en expressie van het B-celreceptor (BCR), worden immature B-cellen gescreend op herkenning van zelf-antigenen in het beenmerg. Dit proces, negatieve selectie, is cruciaal voor het induceren van tolerantie. **Fates van immature B-cellen bij herkenning van zelf-antigenen:** * **Multivalent zelf-antigeen (bv. zelf MHC):** Leidt tot apoptose (klonale deletie). * **Soluble zelf-antigeen:** Induceert anergie, een staat van functioneel verlies waarbij de cel snel afsterft in de periferie. * **Geen antigeen tijdens differentiatie:** De cel ondergaat normale ontwikkeling en wordt een mature B-cel met expressie van IgM en IgD. **Tip:** Centrale tolerantie (in het beenmerg) is een gevolg van zowel apoptose als anergie. Perifere tolerantie is eveneens noodzakelijk voor antigenen die niet in het beenmerg aanwezig zijn. B-cellen zijn niet tolerant voor intracellulaire stoffen (DNA, RNA) of stoffen die in zeer lage concentratie voorkomen. **Anergie versus normale ontwikkeling:** * **Anergische B-cellen:** Krijgen geen toegang tot primaire lymfoïde follikels en hebben een korte levensduur (1-5 dagen). * **Normaal ontwikkelde B-cellen:** Krijgen toegang tot primaire lymfoïde follikels, hebben een langere levensduur (ongeveer 40 dagen) en circuleren om antigeen te ontmoeten. ## 3. Fase 3/4: Positieve selectie / Recirculatie Na de negatieve selectie in het beenmerg migreren de niet-autoreactieve B-cellen naar de periferie, voornamelijk naar secundaire lymfoïde organen zoals lymfeknopen en de milt. Hier ondergaan ze positieve selectie en recirculatie. **Kenmerken van positieve selectie en recirculatie:** * **Primaire lymfoïde follikel:** Structuren in secundaire lymfoïde organen, opgebouwd uit mature naïeve B-cellen en folliculaire dendritische cellen (FDC). B-cellen die geen toegang krijgen tot deze follikels sterven. * **Chemokine-gemedieerde migratie:** Stromale cellen en dendritische cellen in de lymfeknoop scheiden chemokines (bv. CCL21, CXCL13) af die B-cellen aantrekken naar de primaire follikels, mede via binding aan de CCR7 receptor. Anergische B-cellen reageren hier niet op. * **BAFF:** Folliculaire dendritische cellen (FDC) produceren B cell activating factor (BAFF), een cytokine uit de TNF-familie, dat de differentiatie van immature naar mature B-cellen bevordert. * **Homeostase:** De interactie tussen B-cellen (met membraan-lymphotoxine) en FDC zorgt voor een gecontroleerde hoeveelheid B-cellen, waardoor de aantallen worden gehomeostaseerd. * **Mature B-cellen:** Maken celmembraan-gebonden IgM en IgD aan en recirculeren tussen bloed en lymfe om antigeen te ontmoeten. **Tip:** De meeste B-cellen die het beenmerg verlaten zijn kortlevend, omdat ze geen toegang krijgen tot de B-cel follikels en daardoor essentiële overlevingssignalen missen. ## 4. Fase 5: Ontmoeten van het antigeen B-cellen ontmoeten antigenen in de secundaire lymfoïde organen. Bij herkenning van een specifiek antigeen vindt activatie en differentiatie plaats. **Processen na antigeenontmoeting:** * **Activatie:** B-cellen worden geactiveerd door het antigeen in het T-celgebied van de lymfeknoop, waar ze CD4+ T-helpercellen ontmoeten. * **Differentiatie en proliferatie:** T-helpercellen induceren differentiatie tot plasmacellen, die grote hoeveelheden antistoffen produceren. De primaire follikel transformeert tot een secundaire lymfoïde follikel met een kiemcentrum. * **Kiemcentrumreactie:** * **Centroblasten:** Prolifererende B-cellen in het kiemcentrum. * **Centrocyten:** Niet-prolifererende B-cellen die isotype switch (naar IgG, IgA, IgE) en affiniteitsmaturatie (hypermutatie) hebben ondergaan. * **Affiniteitsmaturatie:** B-cellen met een hoog-affiene BCR worden geselecteerd en prolifereren verder als lymfoblasten. Dit proces leidt tot de vorming van geheugen B-cellen. * **Uiteindelijke bestemming:** Na enkele weken stopt deze activiteit, en de cel verdwijnt. Overgebleven B-cellen worden plasmacellen in het beenmerg of recirculerende geheugen B-cellen in de lymfeknopen. **Tip:** Antigeenbinding door een B-cel is een essentiële stap voor zijn verdere ontwikkeling, leidend tot antistofproductie en de vorming van geheugen. ## 5. Fase 6: Immuniteit De resultaten van de B-celontwikkeling en antigeenrespons zijn de productie van effectoreiwitten (antistoffen) en het creëren van een immuungeheugen. **Resultaten van de immuniteitsfase:** * **Plasmacellen:** Secretie van grote hoeveelheden antistoffen, die de pathogenen neutraliseren of elimineren. * **Geheugen B-cellen:** Recirculeren in het lichaam en zorgen voor een snellere en sterkere respons bij een volgende blootstelling aan hetzelfde antigeen. Deze cellen bevinden zich vaak in lymfeknopen en het beenmerg. **Dynamiek van B-cellen in het lichaam:** * Ongeveer 5-10% van de nieuwe B-cellen wordt dagelijks geëxporteerd. * De meeste perifere B-cellen zijn langlevend, maar slechts 1-2% sterft per dag. * De aantallen B-cellen worden mede bepaald door de beschikbare FDC-niches in de secundaire lymfoïde organen. **Folliculaire dendritische cellen (FDC):** * Oorsprong uit bindweefselcellen, geen bloedcellen. * Niet fagocytotisch en geen MHC klasse II moleculen. * Specialiseren in het capteren van antigenen in de vorm van antigeen/antilichaam/complement complexen, die op het celmembraan blijven en door B-cellen herkend kunnen worden. --- # Ontwikkeling van T-cellen De ontwikkeling van T-cellen is een complex proces dat plaatsvindt in de thymus en resulteert in een functioneel en divers T-celrepertoire dat zelf-antigenen kan tolereren en pathogenen kan herkennen. ### 2.1 Fase 1: Samenstellen van het repertoire De ontwikkeling van T-cellen begint met CD34$^+$ hematopoëtische stamcellen die vanuit het beenmerg migreren naar de thymus. In de thymus ondergaan deze precursorcellen T-cel-specifieke differentiatie, gedreven door interacties met het thymus-stroma en de expressie van de Notch-1 receptor. * **T-cel commitment:** Na migratie naar de thymus en interactie met Delta-ligand 4 (DL4) op thymus-epitheelcellen (TEC), worden de precursorcellen "T-cel committed". Ze gaan de IL7-receptor tot expressie brengen en, met productie van IL-7 door TEC, prolifereren. * **TCR-genherschikking:** Vervolgens vindt herschikking plaats van de TCR-$\gamma$, $-\delta$ en $-\beta$ ketens. Notch1 zorgt ervoor dat bij RAG-expressie de TCR-genen worden herschikt in plaats van de Ig-genen. * Als de $\gamma$ en $\delta$ ketens productief herschikken vóór de $\beta$ keten, worden $\gamma\delta$ T-cellen gevormd. Deze blijven meestal dubbel-negatief (DN) voor CD4 en CD8 en existeren als functionele DN $\gamma\delta$ T-cellen. * Als de $\beta$ keten eerst herschikt, worden de cellen CD4$^+$ CD8$^+$ dubbel-positieve (DP) voorlopers. * **Pre-TCR:** De succesvol herschikte $\beta$ keten vormt samen met een surrogaat $\alpha$ keten (pT$\alpha$) de pre-TCR. Expressie van de pre-TCR op het celmembraan (in combinatie met CD3) stopt verdere $\gamma$, $\delta$, en $\beta$ herschikking, downreguleert RAG-genen, activeert celproliferatie, en induceert differentiatie naar het DP-fenotype. Dit is analoog aan het pre-BCR bij B-cellen. * **$\alpha$-ketenherschikking:** In de DP-cellen vindt vervolgens herschikking plaats van de $\alpha$ keten, met opnieuw RAG-expressie. Dit proces volgt allelische exclusie, wat inhoudt dat per cel slechts één type receptor wordt geëxpresseerd om een enkelvoudige specificiteit te waarborgen en de affiniteit te maximaliseren. * **CD-markers:** De differentiatie stadia kunnen worden onderscheiden door de expressie van celmembraanproteïnen: * **DN (dubbel-negatief):** Vroege precursorcellen die nog geen CD4 of CD8 tot expressie brengen. * **DP (dubbel-positief):** Cellen die zowel CD4 als CD8 tot expressie brengen (ongeveer 80% van de thymocyten). Op dit stadium vindt de herschikking van de $\alpha$-keten plaats. * **SP (enkel-positief):** Cellen die ofwel CD4 ofwel CD8 tot expressie brengen, na positieve selectie. > **Tip:** De thymus is een primair lymfoïd orgaan. Immuunresponsen vinden hier niet plaats, maar de productie en rijping van T-cellen is cruciaal. Een functionerende thymus is essentieel voor een normaal aantal T-cellen. ### 2.2 Fase 2: Positieve selectie Positieve selectie is een cruciale stap in de differentiatie van thymocyten die ervoor zorgt dat de T-cellen MHC-beperkt zijn en de juiste coreceptor (CD4 of CD8) tot expressie brengen. * **Doel:** DP-thymocyten die een functionele TCR$\alpha\beta$ tot expressie brengen en zelf-MHC-moleculen kunnen herkennen (met een zwakke interactie) ondergaan positieve selectie. Dit proces differentieert ze tot ofwel CD4$^+$ (helpertract) ofwel CD8$^+$ (cytotoxisch tract) enkel-positieve (SP) cellen. * **Mechanisme:** De interactie tussen de TCR op de DP-cel en een zelf-peptide gebonden aan een MHC-molecuul op de thymus-epitheelcellen (TEC) bepaalt het lot. * Herkenning van een zelf-peptide gebonden aan MHC klasse II leidt tot positieve selectie als CD4$^+$ cel. * Herkenning van een zelf-peptide gebonden aan MHC klasse I leidt tot positieve selectie als CD8$^+$ cel. * **Signaal:** Het signaal voor positieve selectie is een "tonisch" signaal, wat betekent dat het continu aanwezig is en de T-cel in leven houdt, maar niet activeert tot proliferatie of differentiatie. Dit signaal is van lage affiniteit, in tegenstelling tot de hoge affiniteit die nodig is voor T-celactivatie in de periferie. * **MHC-restrictie:** Positieve selectie past het primaire T-celrepertoire aan de genetische achtergrond (MHC-locus) van het individu aan. Dit verklaart waarom MHC de immuunrespons tegen pathogenen significant beïnvloedt; zonder de juiste MHC-moleculen op de TEC kunnen T-cellen niet correct worden geselecteerd. * **Gevolg:** Cellen die geen geschikte interactie hebben met zelf-MHC/peptide-complexen binnen een bepaalde tijd (3-4 dagen) ondergaan apoptose. > **Fact:** Slechts ongeveer 2% van de gevormde T-cellen rijpt uit tot functionele T-cellen die de thymus verlaten. Dit benadrukt de strengheid van het selectieproces. ### 2.3 Fase 3: Negatieve selectie Negatieve selectie elimineert T-cellen die autoreactief zijn en potentieel auto-immuunziekten kunnen veroorzaken. * **Doel:** Thymocyten die met een hoge affiniteit binden aan zelf-antigenen (zelf-peptide/MHC-complexen) worden geïdentificeerd en ondergaan apoptose (klonale deletie). * **Locatie:** Negatieve selectie vindt plaats in de cortex, corticomedullaire junctie en met name in de medulla van de thymus. De medulla bevat een hoge concentratie dendritische cellen (DC's) die antigenen van zowel algemeen voorkomende als weefselspecifieke eiwitten presenteren. * **Mechanisme:** Hoge affiniteit binding van de TCR aan zelf-MHC/peptide-complexen induceert een sterk signaal dat leidt tot apoptose. De interactie van de TCR en de aanwezigheid van MHC-moleculen, samen met CD4/CD8, zijn hierbij belangrijk. * **AIRE:** Het Autoimmune Regulator (AIRE) gen speelt een cruciale rol in negatieve selectie. AIRE-expressie in medullaire thymusepitheelcellen (mTEC's) zorgt ervoor dat een breed scala aan zelf-antigenen, waaronder weefselspecifieke eiwitten (zoals insuline en albumine), willekeurig wordt gepresenteerd. Deze antigenen worden vervolgens door DC's gepresenteerd aan T-cel precursorcellen. * **nTreg-vorming:** In de medulla kunnen, naast deletie, ook immuunsuppressieve natuurlijke regulatoire T-cellen (nTreg) worden gevormd uit T-cel precursorcellen die sterk reageren op bepaalde zelf-antigenen. Deze nTreg-cellen spelen een rol in het handhaven van perifere tolerantie. * **Robuustheid:** De mechanismen ter preventie van autoreactiviteit bij T-cellen zijn robuuster dan bij B-cellen. T-cel autoreactiviteit kan echter ontstaan door een drempelverschuiving in de activatiegevoeligheid, bijvoorbeeld door medicatie zoals checkpointremmers. > **Belangrijk:** Positieve en negatieve selectie is van toepassing op TCR$\alpha\beta$ cellen, niet op TCR$\gamma\delta$ cellen. ### 2.4 Fase 4-6: Recirculatie, ontmoeten van het antigeen, immuniteit Na succesvolle positieve en negatieve selectie in de thymus, verlaten naïeve T-cellen de thymus en recirculeren ze door het lichaam, klaar om geactiveerd te worden door pathogenen. * **Recirculatie:** Na maturatie in de medulla verlaten CD4$^+$ en CD8$^+$ enkel-positieve T-cellen de thymus en komen ze via het bloed in de secundaire lymfoïde organen (lymfeknopen, milt, MALT). Ze recirculeren continu tussen bloed en deze organen, op zoek naar hun specifieke antigeen. * **Overleving en homeostase:** Naieve T-cellen hebben een laag metabolisme en een lange levensduur (jaren), zelfs zonder antigeenstimulatie. Ze worden in leven gehouden door cytokines zoals IL-7 en de aanwezigheid van autoloog MHC op dendritische cellen in de secundaire lymfoïde organen. Homeostatische mechanismen zorgen ervoor dat het aantal T-cellen constant blijft door middel van "homeostatische expansie", waarbij bestaande T-cellen prolifereren om verloren cellen te vervangen. * **Antigeenherkenning en activatie:** Wanneer een naïeve T-cel in een secundair lymfoïd orgaan een antigeen herkent dat wordt gepresenteerd door een antigeen-presenterende cel (APC), zoals een dendritische cel, treedt klonale expansie op. * **CD4$^+$ T-cellen:** Differentiëren tot helper T-cellen (Th1, Th2, Th17, Tfh, Treg) die een cruciale rol spelen in het coördineren van immuunresponsen, waaronder de activatie van B-cellen en het aansturen van macrofagen. * **CD8$^+$ T-cellen:** Differentiëren tot cytotoxische T-cellen die geïnfecteerde cellen kunnen doden. * **Geheugenvorming:** Na de primaire immuunrespons ontwikkelen zich geheugen T-cellen die langdurige immuniteit bieden tegen een specifiek pathogeen. * **Vergelijking met B-cellen:** Hoewel zowel B- als T-cellen een repertoire samenstellen en selectieprocessen ondergaan, verschilt hun specifieke ontwikkelingstraject en de plaatsen waar dit plaatsvindt (thymus voor T-cellen, beenmerg voor B-cellen). Ook de interacties met andere celtypen en moleculen verschillen significant. * **Immuundeficiëntie:** Aandoeningen zoals het DiGeorge-syndroom (door een deletie op chromosoom 22, waaronder het Tbx1-gen) of FOXN1-deficiëntie leiden tot ernstige thymusafwijkingen en daardoor een sterk gereduceerd of afwezig T-celcompartiment, resulterend in immunodeficiëntie. > **Analoog:** De pre-TCR bij T-cellen heeft een vergelijkbare functie als de pre-BCR bij B-cellen, namelijk het induceren van een overlevingssignaal en het stoppen van verdere genetische herschikking van de zware/$\beta$-keten. --- # Tolerantie en autoreactiviteit Dit onderwerp verkent de mechanismen die het immuunsysteem gebruikt om tolerantie voor eigen lichaamsstoffen te ontwikkelen en hoe het autoreactiviteit, die tot auto-immuunziekten kan leiden, voorkomt bij zowel B- als T-cellen. ## 3. Tolerantie en autoreactiviteit Het immuunsysteem moet een delicaat evenwicht bewaren tussen het aanvallen van pathogenen en het tolereren van eigen weefsels. Dit proces, tolerantie genoemd, is essentieel om auto-immuunziekten te voorkomen. Dit gebeurt zowel centraal (tijdens de ontwikkeling van lymfocyten) als perifeer. Autoreactiviteit, de respons tegen eigen antigenen, kan echter toch optreden, wat leidt tot auto-immuunziekten. ### 3.1 Ontwikkeling van B cellen en tolerantie De ontwikkeling van B-cellen verloopt in verschillende fasen, beginnend in het beenmerg en eindigend in perifere lymfoïde organen. #### 3.1.1 Fase 1: Samenstellen van het repertoire (beenmerg) 1. **Stamcel/progenitorcellen** in het beenmerg differentiëren tot B-cel precursors. 2. **Pro-B cel:** Herschikking van immunoglobuline (Ig) zware-keten genen begint (eerst D/J, daarna V/DJ). Cellulair wordt dit een "B cel committed" cel. 3. **Pre-B cel:** Succesvolle herschikking van de zware keten leidt tot de productie van een $\mu$-keten in het cytoplasma. Daarna volgt herschikking van de lichte keten. 4. **Immature B cel:** Een productieve herschikking van zowel de zware als de lichte keten leidt tot de expressie van een celmembraan-gebonden IgM (het B-cel receptor of BCR). Gedurende deze genherschikkingen is **RAG1 en RAG2 expressie** essentieel. Transcriptiefactor **Pax-5** is cruciaal voor Ig-herschikkingen en de expressie van B-cel specifieke eiwitten zoals $\text{I}\delta_5$ en VpreB. De **pre-BCR**, bestaande uit de zware keten en een surrogaat lichte keten ($\text{I}\delta_5$/VpreB), speelt een sleutelrol. Binding aan een ligand is niet nodig; het signaal ervan induceert: * **Proliferatie:** Creëert een klone van ongeveer 100 cellen met dezelfde zware keten. * **Allelische exclusie:** Stopt verdere herschikking van de zware keten, zodat elke cel slechts één type zware keten tot expressie brengt. Dit voorkomt antistoffen met twee verschillende zware ketens en lagere aviditeit. * **Overlevingssignaal:** Voorkomt apoptose van de pro-B cel. Een vergelijkbaar mechanisme zorgt ervoor dat elke B-cel slechts één lichte keten tot expressie brengt, waarbij de BCR de rol van de pre-BCR overneemt. #### 3.1.2 Fase 2: Negatieve selectie (centrale tolerantie in beenmerg) Na het samenstellen van het BCR-repertoire, worden immature B-cellen gescreend op autoreactiviteit: * **Herkenning van multivalent zelfantigeen:** Leidt tot **apoptose** (klonale deletie) in het beenmerg. * **Herkenning van solubel zelfantigeen:** Leidt tot **anergie**. Deze cellen sterven snel af in de periferie (levensduur van 1-5 dagen) en krijgen geen toegang tot primaire lymfoïde follikels. * **Geen antigeenherkenning:** Leidt tot normale ontwikkeling tot mature, naïeve B-cellen (expressie van IgM + IgD). B-cellen zijn niet tolerant tegen intracellulaire stoffen zoals DNA of RNA, of stoffen die in zeer lage concentraties voorkomen. Preventie van B-cel auto-immuniteit is daarom niet 100% sluitend. #### 3.1.3 Fase 3/4: Positieve selectie en recirculatie (perifere ontwikkeling) Mature, naïeve B-cellen (met IgM + IgD) circuleren tussen bloed en secundaire lymfoïde organen (lymfeknopen, milt). * **Migratie naar primaire follikel:** B-cellen die geen toegang krijgen tot primaire follikels sterven na enkele dagen. * **Overleving in primaire follikel:** B-cellen die toegang krijgen, overleven langer (40 dagen) tenzij ze antigeen ontmoeten. * **Rol van FDC's (folliculaire dendritische cellen):** Secreteren chemokines (bv. CXCL13) die B-cellen naar de follikel leiden en BAFF, wat helpt bij de uitrijping tot mature B-cellen. FDC's vangen antigeen/antilichaam/complement-complexen op. #### 3.1.4 Fase 5: Ontmoeten van het antigeen (perifere activatie) B-cellen ontmoeten antigeen in de secundaire lymfoïde organen. * **Activatie door antigeen en T-helpercellen:** Leidt tot differentiatie tot plasmacellen (hoge antistofsecretie) of geheugen B-cellen. * **Kiemcentrumvorming:** Primaire follikels transformeren tot secundaire follikels met kiemcentra. * **Affiniteitsmaturatie:** B-cellen ondergaan isotype switch en hypermutatie, waarbij B-cellen met een hoge affiniteit voor het antigeen worden geselecteerd en verder prolifereren. #### 3.1.5 Fase 6: Immuniteit en geheugen Geactiveerde B-cellen differentiëren tot plasmacellen (die antistoffen produceren) of geheugen B-cellen (die zorgen voor een snellere en sterkere respons bij herinfectie). > **Tip:** Slechts een klein percentage van de mature B-cellen overleeft in de secundaire lymfoïde organen; hun aantal wordt homeostatisch gereguleerd door de beschikbare FDC-niches. ### 3.2 Ontwikkeling van T cellen en tolerantie T-cel ontwikkeling vindt plaats in de thymus en omvat een streng selectieproces. #### 3.2.1 Fase 1: Samenstellen van het repertoire (thymus) 1. **Stamcel/progenitorcellen** migreren vanuit het beenmerg naar de thymus. 2. Interactie met **Notch ligand Delta-ligand 4 (DL4)** op thymusepitheelcellen (TEC) induceert T-cel specifieke differentiatie via **Notch-1 signalering**. Dit voorkomt B-cel differentiatie. 3. **T-cel precursors** worden **TCR $\gamma\delta$** cellen als de $\gamma$ en $\delta$ keten eerst productief herschikken. Deze blijven dubbel-negatief (CD4 en CD8). 4. Voor **TCR $\alpha\beta$** cellen: eerst herschikking van de $\beta$-keten. * **Pre-TCR:** Een succesvolle $\beta$-keten herschikking, in combinatie met de surrogaat $\alpha$-keten (pT$\alpha$), vormt de pre-TCR. * De pre-TCR signaleert: * Stopzetting van $\beta$-keten herschikking (allelische exclusie van de $\beta$-locus). * Activatie van celdeling. * Differentiatie naar dubbel-positieve (DP, CD4+CD8+) thymocyten. 5. Vervolgens vindt herschikking van de **$\alpha$-keten** plaats, wat leidt tot expressie van de TCR $\alpha\beta$ op het celmembraan samen met CD3. #### 3.2.2 Fase 2: Positieve selectie (centrale tolerantie in thymus) * **Doel:** Selecteren van thymocyten die een T-celreceptor (TCR) tot expressie brengen die zelf-MHC moleculen kan herkennen (MHC-restrictie). * **Locatie:** Cortex van de thymus. * **Proces:** Dubbel-positieve (DP, CD4+CD8+) thymocyten die met een **lage affiniteit** interageren met zelf-peptide/MHC-complexen worden geselecteerd. * De specificiteit van de TCR voor MHC klasse I of II bepaalt of de cel een CD8+ (MHC klasse I) of CD4+ (MHC klasse II) enkel-positieve cel wordt. * **Gevolg:** Positieve selectie sluit verdere $\alpha$-keten herschikkingen af. Ongeveer 80% van de DP-cellen ondergaat positieve selectie. Cellen die niet binnen 3-4 dagen een interactie aangaan, sterven af. * Dit proces past het primaire TCR-repertoire aan de genetische achtergrond (HLA-locus) van het individu aan. > **Voorbeeld:** Bij het "Bare lymphocyte syndrome" is er een afwezigheid van MHC klasse I, wat leidt tot een tekort aan CD8+ T-cellen, of afwezigheid van MHC klasse II, wat leidt tot een tekort aan CD4+ T-cellen. #### 3.2.3 Fase 3: Negatieve selectie (centrale tolerantie in thymus) * **Doel:** Elimineren van T-cellen die met een **hoge affiniteit** zelf-peptide/MHC-complexen herkennen (autoreactiviteit). * **Locatie:** Cortex, corticomedullaire junctie en medulla van de thymus. * **Proces:** Thymocyten die te sterk binden aan zelf-peptide/MHC-complexen worden geïnduceerd tot apoptose. * **Rol van AIRE:** Het AIRE-eiwit (Autoimmune Regulator) zorgt ervoor dat medullaire thymusepitheelcellen (mTEC) een breed scala aan lichaamseigen eiwitten, inclusief weefselspecifieke antigenen, tot expressie brengen. Deze peptiden worden gepresenteerd op MHC-moleculen door dendritische cellen (DC's) en mTEC's, waardoor autoreactieve T-cellen kunnen worden geïdentificeerd en geëlimineerd. * **Regulatoire T-cellen (Treg):** Soms kan sterke stimulatie leiden tot de vorming van natuurlijke Treg (nTreg) in de medulla, die immuunsuppressieve functies hebben. Ongeveer 2% van de gevormde T-cellen overleeft dit strenge selectieproces en verlaat de thymus als mature, naïeve T-cellen (CD4+ of CD8+). #### 3.2.4 Fase 4-6: Recirculatie, ontmoeten van het antigeen, immuniteit * **Recirculatie:** Na maturatie verlaten naïeve T-cellen de thymus via het bloed en circuleren tussen bloed en secundaire lymfoïde organen. Ze overleven lang (jaren) zelfs zonder antigeenstimulatie, mits ze IL-7 en autoloog MHC op DC's ontvangen. * **Activatie:** In de T-cel gebieden van secundaire lymfoïde organen kunnen T-cellen geactiveerd worden door antigeen gepresenteerd door DC's. * **Differentiatie:** Geactiveerde T-cellen prolifereren en differentiëren tot effector T-cellen (bv. CD8+ cytotoxisch, CD4+ helper T-cellen zoals Th1, Th2, etc.) en geheugen T-cellen. ### 3.3 Intermezzo: HLA polymorfisme Het humane leukocytenantigeen (HLA) systeem, ook bekend als MHC, vertoont een extreem hoog polymorfisme met duizenden allelen per gen. * **Voordeel van heterozygotie:** Heterozygotie voor MHC-genen vergroot het aantal peptiden dat een individu kan presenteren aan T-cellen, waardoor de weerstand tegen diverse pathogenen toeneemt. Dit vertraagt bijvoorbeeld de progressie van AIDS bij HIV-infectie. * **Ziekteassociaties:** Specifieke HLA-allelen worden geassocieerd met een verhoogd risico op auto-immuunziekten. Dit suggereert dat bepaalde gemodificeerde zelf-peptiden goed kunnen binden aan specifieke HLA-moleculen, wat leidt tot autoreactiviteit. * **Tolerantie en repertoire:** Een te groot aantal MHC-isoformen kan echter leiden tot excessieve negatieve selectie, waardoor het T-cel repertoire te sterk wordt uitgeput. Een evenwicht lijkt te zijn gevonden met ongeveer 6 MHC klasse I en 6 MHC klasse II moleculen. ### 3.4 Autoreactiviteit en auto-immuunziekten Hoewel mechanismen zoals centrale en perifere tolerantie bestaan, kan autoreactiviteit toch ontstaan: * **B-cellen:** Autoreactieve B-cellen kunnen anergisch worden of leiden tot klonale deletie. Echter, sommige kunnen toch autoreactieve antistoffen produceren, vooral tegen intracellulaire componenten of bij ontstekingen. * **T-cellen:** Autoreactiviteit kan ontstaan door een drempelverschuiving in de activatie van T-cellen, waardoor ze overgevoelig worden voor zelf-antigenen. Dit kan bijvoorbeeld worden beïnvloed door medicatie zoals checkpoint inhibitors. De preventie van autoreactiviteit is een complex proces dat gedurende de gehele levensduur van het immuunsysteem plaatsvindt. --- # HLA polymorfisme en zijn implicaties HLA polymorfisme is cruciaal voor de effectiviteit van het immuunsysteem, waarbij heterozygotie voordelen biedt tegen pathogenen en geassocieerd wordt met de vatbaarheid voor auto-immuunziekten en de progressie van virale infecties. ### 4.1 De aard van HLA polymorfisme Het Human Leukocyte Antigen (HLA) systeem, ook wel bekend als Major Histocompatibility Complex (MHC), is extreem polymorf. Dit betekent dat er binnen de menselijke populatie zeer veel verschillende varianten (allelen) van de HLA-genen bestaan. * **Uitzonderlijke diversiteit:** Het aantal allelen voor een enkel HLA-gen kan oplopen tot duizenden, wat ongebruikelijk is vergeleken met de meeste andere genen waar doorgaans één allel optimaal functioneert. * **Evolutionaire druk:** Deze hoge mate van polymorfisme suggereert sterke evolutionaire druk, waarschijnlijk door de noodzaak om een breed scala aan pathogenen te kunnen presenteren aan het immuunsysteem. * **Ouderdom van polymorfisme:** De polymorfismen in het humane HLA-systeem zijn ouder dan de menselijke soort zelf, wat aangeeft dat deze diversiteit al lang geleden is ontstaan en behouden is gebleven. * **Functionele redundantie:** Er bestaan meerdere genen (bv. klasse I en klasse II MHC) met vergelijkbare of overlappende functies. Dit draagt bij aan de robuustheid en de diversiteit van peptidepresentatie. ### 4.2 Voordelen van heterozygotie bij HLA Heterozygotie, waarbij een individu twee verschillende allelen heeft voor een bepaald HLA-gen (één van elke ouder), biedt significante voordelen voor de immuunrespons. * **Breder peptide-bindend spectrum:** Elk MHC-molecuul kan een beperkt aantal peptiden binden (ongeveer 10.000 verschillende peptiden per molecuul). Door heterozygoot te zijn voor meerdere HLA-loci, kan een individu een veel groter totaal aantal peptiden presenteren. Dit vergroot de kans om peptiden van verschillende pathogenen te herkennen en een effectieve immuunrespons te induceren. * Stel dat een bepaald haplotype (een set allelen van de vader of moeder) een bepaalde reeks peptiden kan presenteren. Als het haplotype van de vader en de moeder verschillend zijn, kan het individu een groter aantal unieke peptiden presenteren dan wanneer beide haplotypes identiek zouden zijn. * **Overleving van allelen:** Populaties die zichzelf in stand houden zonder immigratie hebben vaak een beperkt aantal HLA-allelen, maar dit is voldoende om de meerderheid van de individuen heterozygoot te houden. Dit zorgt ervoor dat alle bestaande allelen in de populatie behouden blijven, zelfs als een specifiek allel onder bepaalde omstandigheden nadelig zou zijn. Bij een pandemie die bijvoorbeeld één specifiek allel fataal maakt, zullen de dragers van andere allelen overleven, waardoor de genetische diversiteit behouden blijft. ### 4.3 Implicaties voor ziekteassociaties Het HLA-polymorfisme speelt een cruciale rol in de vatbaarheid en progressie van verschillende ziekten. #### 4.3.1 Auto-immuunziekten Auto-immuunziekten worden gekenmerkt door een immuunrespons gericht tegen lichaamseigen weefsels. HLA-genen zijn sterk geassocieerd met veel van deze ziekten. * **Specificiteit van antigeenpresentatie:** Als een auto-antigeen slechts een beperkt aantal peptiden oplevert na processing, of als een gemodificeerd zelf-peptide efficiënt bindt aan een specifiek HLA-molecuul, kan dit leiden tot een auto-immuunrespons. De genetische achtergrond van het individu (bepaald door zijn/haar HLA-allelen) bepaalt in grote mate of deze specifieke peptiden effectief gepresenteerd kunnen worden aan T-cellen, wat de kans op auto-immuniteit vergroot. * **Beperkte antigeenrespons:** Als het aantal peptiden dat uit een pathogeen of auto-antigeen gevormd kan worden klein is, wordt de immuunrespons sterk bepaald door de HLA-eiwitten van het individu. Een ongunstige combinatie van HLA-allelen kan leiden tot een zwakke of juist een autoreactieve respons. #### 4.3.2 Infectieziekten (bv. HIV) HLA-polymorfisme beïnvloedt ook de manier waarop het lichaam reageert op infectieziekten, zoals de progressie van HIV-1 naar AIDS. * **Vertraagde ziekteprogressie:** Individuen die heterozygoot zijn voor alle HLA-loci (en dus een breed scala aan peptiden kunnen presenteren) vertragen de progressie naar AIDS significant in vergelijking met individuen die homozygoot zijn voor bepaalde of alle HLA-loci. Dit komt doordat een bredere peptidepresentatie een effectievere bestrijding van het virale antigeen door het immuunsysteem mogelijk maakt. > **Voorbeeld:** De rode lijn in een grafiek die de progressie van AIDS toont, vertegenwoordigt individuen die polymorf zijn voor alle HLA-allelen. Deze lijn laat een langzamere toename van de ziekte zien in vergelijking met de gele en blauwe lijnen, die individuen met respectievelijk een beperkte en totale homozygotie voor HLA-allelen voorstellen. #### 4.3.3 Immuniteit en T-celrepertoire Het proces van selectie in de thymus, waarbij T-cellen leren onderscheid te maken tussen 'zelf' en 'vreemd', wordt sterk beïnvloed door HLA-moleculen. * **Negatieve selectie en repertoire depleties:** Elk MHC-molecuul is in staat ongeveer 10.000 verschillende peptiden te binden. Om een breed scala aan pathogenen te kunnen presenteren, is een hoge diversiteit aan MHC-moleculen wenselijk. Echter, elk MHC-molecuul kan leiden tot de negatieve selectie van ongeveer 1% van het T-cel repertoire. Dit is gebaseerd op observaties van gemengde lymfocytenkweken, waar een aanzienlijk percentage T-cellen proliferateert als reactie op 'vreemde' MHC-moleculen. Een individu heeft een natuurlijk evenwicht van ongeveer 6 MHC klasse I en 6 MHC klasse II moleculen (totaal 12). Een te groot aantal MHC-isoformen zou leiden tot excessieve negatieve selectie, waardoor het T-cel repertoire te klein wordt om effectief te reageren op pathogenen. Het complexe samenspel tussen het polymorfisme van HLA-moleculen, de presentatie van peptiden en de selectie van lymfocyten is fundamenteel voor een effectieve en tolerante immuunrespons. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Beenmerg | Het beenmerg is een sponsachtig weefsel dat zich binnenin de botten bevindt en verantwoordelijk is voor de productie van bloedcellen, waaronder B-cellen. | | Thymus | De thymus, gelegen achter het borstbeen, is een primair lymfoïde orgaan waar T-cellen rijpen en waar positieve en negatieve selectie plaatsvindt om de ontwikkeling van functionele en zelf-tolerante T-cellen te waarborgen. | | Autoreactiviteit | Autoreactiviteit is de reactie van het immuunsysteem tegenover eigen lichaamseigen componenten (antigenen), wat kan leiden tot auto-immuunziekten. | | B cellen | B-cellen zijn een type lymfocyt dat deel uitmaakt van het adaptieve immuunsysteem en verantwoordelijk is voor de productie van antistoffen na herkenning van specifieke antigenen. | | T cellen | T-cellen zijn een type lymfocyt dat een cruciale rol speelt in de cel-gemedieerde immuniteit en de regulatie van immuunreacties. Ze ontwikkelen zich in de thymus. | | Immuunrespons | Een immuunrespons is de gecoördineerde reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een indringer (zoals bacteriën of virussen) of een abnormale cel, met als doel deze te elimineren. | | Apoptose | Apoptose, ook wel geprogrammeerde celdood genoemd, is een actief proces waarbij een cel zichzelf vernietigt op een gecontroleerde manier, wat essentieel is voor de ontwikkeling en het behoud van weefselhomeostase. | | Negatieve selectie | Negatieve selectie is een proces in de ontwikkeling van lymfocyten (B- en T-cellen) waarbij cellen die zelf-antigenen herkennen worden geëlimineerd om auto-immuniteit te voorkomen. | | Positieve selectie | Positieve selectie is een proces in de ontwikkeling van T-cellen in de thymus, waarbij T-cellen die zelf-MHC-moleculen kunnen herkennen, worden geselecteerd om te overleven en verder te differentiëren. | | Recirculatie | Recirculatie verwijst naar de continue beweging van lymfocyten tussen het bloed, de lymfevaten en de lymfoïde organen, waardoor ze voortdurend het lichaam kunnen screenen op antigenen. | | Antigeen | Een antigeen is een molecuul dat door het immuunsysteem herkend kan worden, wat een immuunrespons kan uitlokken, zoals de productie van antistoffen of de activatie van T-cellen. | | Lymfoïde organen | Lymfoïde organen zijn organen die deel uitmaken van het lymfestelsel en waar lymfocyten worden geproduceerd, gerijpt en geactiveerd. Ze worden onderverdeeld in primaire (beenmerg, thymus) en secundaire (lymfeklieren, milt, MALT) organen. | | Immuniteit | Immuniteit is de staat van bescherming tegen een specifieke ziekteverwekker of antigene substantie, verkregen door natuurlijke blootstelling of door vaccinatie. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | MHC-moleculen, ook wel bekend als het humaan leukocytenantigeen (HLA)-complex bij mensen, spelen een cruciale rol bij het presenteren van peptiden aan T-cellen en zijn essentieel voor de herkenning van zelf versus niet-zelf. | | HLA polymorfisme | HLA polymorfisme verwijst naar de grote variëteit aan allelen (varianten) die binnen een populatie voorkomen voor de genen die coderen voor MHC-moleculen. Dit draagt bij aan de diversiteit van de immuunrespons en beschermt tegen een breed scala aan pathogenen. | | Anergie | Anergie is een staat van immunologische onverschilligheid of niet-reactiviteit van een cel, waarbij deze niet reageert op een antigeen of signaal dat normaal gesproken een respons zou uitlokken. Bij B-cellen kan anergie optreden na interactie met oplosbare zelf-antigenen. | | Clonale deletie | Clonale deletie is het proces waarbij lymfocyten die specifiek reageren op zelf-antigenen worden geëlimineerd door apoptose, wat een belangrijk mechanisme is voor het handhaven van immunologische tolerantie. | | Cytokines | Cytokines zijn kleine eiwitten die door immuuncellen worden uitgescheiden en fungeren als signaalmoleculen om de interactie tussen cellen te reguleren, met name tijdens immuunreacties. | | Hematopoëtische stamcellen | Hematopoëtische stamcellen zijn multipotente cellen die zich in het beenmerg bevinden en verantwoordelijk zijn voor de productie van alle typen bloedcellen, waaronder lymfocyten, erytrocyten en trombocyten. | | TCR (T-celreceptor) | De T-celreceptor is een membraanreceptor op T-cellen die essentieel is voor de herkenning van specifieke antigenen die door MHC-moleculen worden gepresenteerd. | | Proliferatie | Proliferatie is het proces van snelle celdeling, waarbij cellen zich vermenigvuldigen. Dit is een cruciaal onderdeel van de immuunrespons, bijvoorbeeld bij de expansie van antigeenspecifieke lymfocyten. | | Lymfatische leukemie | Lymfatische leukemie is een vorm van kanker van het bloed en beenmerg, gekenmerkt door de ongecontroleerde productie van abnormale lymfocyten. | | Myeloom | Een myeloom is een kanker die ontstaat uit plasmacellen, een type B-cel dat antistoffen produceert. Dit leidt tot de ophoping van abnormale plasmacellen in het beenmerg. | | Lymphoma | Een lymfoom is een type kanker dat ontstaat in de lymfocyten, de cellen van het immuunsysteem. Het ontwikkelt zich meestal in de lymfeklieren, milt of ander lymfoïde weefsel. | | Epitheelcellen | Epitheelcellen vormen de bekleding van lichaamsoppervlakken en holtes, en spelen diverse rollen, waaronder bescherming, secretie en absorptie. In de thymus dragen epitheelcellen bij aan de micro-omgeving voor T-celontwikkeling. |

# Ontwikkeling en selectie van B-cellen B-cel ontwikkeling en selectie beschrijft de reis van B-cellen van stamcel tot actieve immuuncel, inclusief genherschikking, selectie en recirculatie. ## 1. Ontwikkeling en selectie van B-cellen ### 1.1 Fasen van B-cel ontwikkeling B-cel ontwikkeling is een proces dat plaatsvindt in het beenmerg en de perifere lymfoïde organen. Het kan worden onderverdeeld in zes functioneel verschillende fasen [3](#page=3): 1. **Ontwikkeling in beenmerg:** Stamcellen differentiëren tot B-cel precursors, waarbij Immunoglobuline (Ig) genen worden herschikt. Dit proces is antigeen-onafhankelijk [3](#page=3) [4](#page=4). 2. **Immature B-cellen:** Deze cellen hebben celmembraan-gebonden IgM en migreren naar de periferie. Herkenning van zelf-antigenen in het beenmerg leidt tot apoptose (negatieve selectie) [3](#page=3). 3. **Positieve selectie en rijping:** Cellen rijpen uit tot mature, naïeve B-cellen in perifere lymfoïde organen, met expressie van zowel celmembraan-gebonden IgM als IgD [3](#page=3). 4. **Recirculatie:** Mature B-cellen circuleren door het lichaam op zoek naar specifieke pathogenen [3](#page=3). 5. **Antigeen-gedreven activatie:** Na binding van antigeen vindt activatie plaats, gevolgd door secretie van antistoffen, isotypen switch en affiniteitsmaturatie [14](#page=14) [3](#page=3). 6. **Terugkeer en geheugen:** Cellen keren terug naar het beenmerg als plasmacel of circuleren als geheugen B-cel in lymfeknopen [3](#page=3). #### 1.1.1 Fase 1: Samenstellen van het repertoire B-cel differentiatie stadia worden gedefinieerd door Ig genherschikking en expressie van celmembraan proteïnen. Hematopoëtische stamcellen (CD34+) differentiëren tot B-cel precursors [4](#page=4). * **Pro-B cel stadium:** Herschikkingen van de zware keten vinden plaats (eerst D/J, dan V/DJ). Er is nog geen µ-keten op eiwitniveau, maar wel DNA herschikkingen. Vanaf de vroege pro-B cel is de cel 'committed' om een B-cel te worden [4](#page=4). * **Pre-B cel stadium:** De zware keten is succesvol herschikt, wat resulteert in de aanmaak van de µ-keten in het cytoplasma. Daarna volgt herschikking van de lichte keten. Een productieve herschikking leidt tot de vorming van een immature B-cel die IgM tot expressie brengt [4](#page=4). ##### 1.1.1.1 Ig genherschikking Succesvolle herschikkingen van zowel de zware als de lichte keten zijn cruciaal voor verdere differentiatie [5](#page=5). * **Kansen voor herschikking:** De zware keten heeft twee kansen (beide chromosomen), de lichte keten heeft vier kansen (beide chromosomen voor zowel kappa als lambda) [5](#page=5). * **Productieve vs. niet-productieve herschikking:** Niet-productieve herschikkingen respecteren het leesraam niet en leiden tot apoptose (ongeveer 67% van de pogingen). Productieve herschikkingen stoppen verdere herschikking van dezelfde keten en leiden tot inductie van celdeling (allelische exclusie) [5](#page=5). * **Mechanisme:** Voor Ig genherschikking zijn RAG1 en RAG2 expressie vereist. Transcriptiefactoren zoals Pax-5 zijn essentieel voor Ig herschikkingen en de expressie van B-cel specifieke eiwitten zoals λ5 en VpreB. Zonder Pax-5 dedifferentiëren B-cellen [5](#page=5). ##### 1.1.1.2 De pre-B celreceptor De pre-B celreceptor (pre-BCR) bestaat uit de zware keten en een surrogaat lichte keten [6](#page=6). * **Functie:** De surrogaat lichte keten blijft grotendeels intracellulair en is niet variabel. De pre-BCR induceert, zonder ligandbinding, een signaal dat verdere herschikkingen van de zware keten stopt (allelische exclusie). Dit signaal induceert ook proliferatie, wat resulteert in ongeveer 100 cellen die dezelfde zware keten tot expressie brengen [6](#page=6) [7](#page=7). * **Analogie:** Een vergelijkbaar mechanisme wordt gezien in T-cellen met de pre-Tα keten [6](#page=6). ##### 1.1.1.3 Allelische exclusie Allelische exclusie zorgt ervoor dat B-cellen antigenreceptoren van slechts één specificiteit hebben. De pre-BCR geeft een proliferatie- en overlevingssignaal, wat verdere herschikking van de zware keten stillegt. Dit voorkomt antistoffen met twee verschillende zware ketens, wat de aviditeit zou verlagen. Een vergelijkbaar mechanisme zorgt ervoor dat elke B-cel slechts één lichte keten tot expressie brengt, waarbij de BCR de rol van de pre-BCR overneemt [7](#page=7). ##### 1.1.1.4 Expressie van celoppervlaktemoleculen Naast Ig worden tijdens de ontwikkeling diverse eiwitten tot expressie gebracht [9](#page=9). * **CD19:** Wordt gedurende de gehele levensduur van B-cellen uitgedrukt, inclusief pro-B en pre-B stadia [9](#page=9). * **CD20:** Wordt tot expressie gebracht op B-cellen in het perifere bloed. Antistoffen tegen CD20 worden gebruikt om B-cel leukemie te behandelen [9](#page=9). * **RAG-1 en RAG-2:** Essentieel voor herschikking in B- en T-cellen. Expressie wordt geïnhibeerd door (pre-)BCR signalering [9](#page=9). * **TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase):** Nodig voor junctionele diversiteit (N-nucleotiden) in B- en T-cellen, maar niet essentieel voor herschikking [9](#page=9). * **λ5 en VpreB:** Nodig voor pre-BCR expressie [9](#page=9). * **Igα en Igβ:** Nodig voor expressie en signalering van zowel pre-BCR als BCR [9](#page=9). * **Anti-CD19 therapie:** Wordt ook gebruikt om B-cel leukemie te elimineren [9](#page=9). > **Tip:** Het begrijpen van de volgorde van genherschikking en de rol van de pre-BCR is cruciaal voor het begrijpen van de specificiteit en diversiteit van B-cellen. #### 1.1.2 Fase 2: Negatieve selectie Na succesvolle herschikking worden B-cellen gescreend op herkenning van zelf-antigenen in het beenmerg [10](#page=10) [8](#page=8). * **Herkenning van multivalent zelfantigeen:** Cellen die multivalente zelfantigenen herkennen (bv. zelf MHC) ondergaan apoptose, wat leidt tot klonale deletie [10](#page=10). * **Herkenning van solitair zelfantigeen:** Cellen die solitair zelfantigeen herkennen, worden anergisch; ze sterven snel af in de periferie. Dit resulteert in een verlies van functionaliteit [10](#page=10) [11](#page=11). * **Geen antigeenbinding:** Cellen die geen antigeen binden tijdens differentiatie, ondergaan normale ontwikkeling en worden mature B-cellen met IgM + IgD expressie [10](#page=10). > **Tip:** Negatieve selectie in het beenmerg, inclusief apoptose en anergie, vormt een belangrijk deel van centrale tolerantie [11](#page=11). * **Beperkingen:** B-cellen zijn niet tolerant tegen intracellulaire stoffen (bv. DNA, RNA) of stoffen die in zeer lage concentraties voorkomen [10](#page=10) [11](#page=11). #### 1.1.3 Fase 3/4: Positieve selectie en recirculatie Mature, naïeve B-cellen recirculeren via het bloed en de lymfe om secundaire lymfoïde organen te bereiken [12](#page=12). * **Primaire lymfoïde follikels:** Structuren in secundaire lymfoïde organen, opgebouwd uit mature naïeve B-cellen en folliculaire dendritische cellen (FDC's) [12](#page=12). * **Overleving:** B-cellen die geen toegang krijgen tot primaire follikels, sterven na enkele dagen. Cellen die wel toegang krijgen, overleven weken, tenzij ze antigeen ontmoeten [12](#page=12). * **Migratie:** Stromale cellen in lymfeknopen secreteren chemokines (CCL21) en dendritische cellen CCL19 en CCL21. Deze binden aan CCR7 receptoren op naïeve B-cellen, waardoor ze migreren naar de primaire follikels. Anergische B-cellen zijn niet responsief voor CXCL13, een chemokine gesecreteerd door FDC's die B-cellen naar de follikel trekt [13](#page=13). * **Uitrijping:** FDC's secreteren BAFF (B cell activating factor), wat immature B-cellen doet uitrijpen tot mature B-cellen [13](#page=13). > **Tip:** Toegang tot primaire follikels en de daaropvolgende interactie met FDC's zijn cruciaal voor de overleving van naïeve B-cellen. #### 1.1.4 Fase 5: Ontmoeten van het antigeen Wanneer B-cellen antigeen ontmoeten in secundaire lymfoïde organen, vindt activatie plaats [14](#page=14). * **Activatie in T-cel gebied:** Na extravasatie ontmoeten B-cellen antigeen in het T-cel gebied, waar activerende CD4+ T-helpercellen aanwezig zijn [14](#page=14). * **Differentiatie en proliferatie:** * Differentiatie tot plasmacellen die hoge doses antistoffen secreteren [14](#page=14). * Migratie naar de primaire follikel, gevolgd door proliferatie (centroblasts), wat leidt tot de vorming van secundaire lymfoïde follikels met kiemcentra [14](#page=14). * Centroblasts rijpen uit tot centrocyten, die isotype switches hebben ondergaan en hypermutatie hebben ervaren [14](#page=14). * **Affiniteitsmaturatie:** B-cellen met hoog-affiene B-cel receptoren (BCR) worden geselecteerd en prolifereren verder als lymfoblasten. Na enkele weken stopt deze activiteit en verdwijnt het kiemcentrum [14](#page=14). #### 1.1.5 Fase 6: Immuniteit De populatie dynamiek van B-cellen wordt beïnvloed door productie, overleving en sterfte [15](#page=15). * **Nieuwe B-cel export:** Dagelijks worden 5-10% nieuwe B-cellen geëxporteerd uit het beenmerg [15](#page=15). * **Overleving van perifere B-cellen:** De meeste perifere B-cellen zijn langlevend, met slechts 1-2% die dagelijks sterft [15](#page=15). * **Sterfte van jonge B-cellen:** Ongeveer 50% van de nieuw gevormde immature B-cellen in het beenmerg overleeft niet door 'neglect' (niet-productieve herschikking) of negatieve selectie [15](#page=15). * **Oorzaken van sterfte in de periferie:** * Niet kunnen migreren naar B-cel follikels en daardoor geen overlevings- en maturatiesignalen ontvangen [15](#page=15). * Anergisch geworden te zijn in de periferie [15](#page=15). * Competitie voor plaats in de follikels [15](#page=15). ### 1.2 Tolerantie en autoreactiviteit * **Centrale tolerantie:** Vindt plaats in primaire lymfoïde organen (beenmerg voor B-cellen, thymus voor T-cellen) en is gebaseerd op apoptose en anergie [11](#page=11). * **Perifere tolerantie:** Is noodzakelijk voor antigenen die niet in het beenmerg aanwezig zijn [11](#page=11). * **Autoreactiviteit:** B-cellen die zelf-antigenen herkennen, worden meestal geëlimineerd of gedeactiveerd om auto-immuniteit te voorkomen. B-cel auto-immuniteit is gericht tegen zelf-antistoffen [10](#page=10) [11](#page=11) [1](#page=1). > **Tip:** Het voorkomen van auto-immuniteit is een complex proces waarbij meerdere selectiemechanismen betrokken zijn. ### 1.3 Rol van beenmerg en thymus * **Beenmerg:** Is het centrale lymfoïde orgaan waar B-cel ontwikkeling en de eerste selectiestappen plaatsvinden [3](#page=3). * **Thymus:** Is het centrale lymfoïde orgaan voor T-cel ontwikkeling. Cardiale chirurgen kunnen de thymus na de geboorte verwijderen zonder immuundeficiëntie te veroorzaken, omdat de T-celpopulatie dan al grotendeels gevormd is [1](#page=1). ### 1.4 B/T Lymfomen, myelomen en leukemie Deze ziekten ontstaan uit ontaarde differentiatie stadia van fysiologische B- of T-cel ontwikkeling [1](#page=1). ### 1.5 Selectie van B-cellen tijdens immuunrespons Selectie van B-cellen is cruciaal om ervoor te zorgen dat alleen B-cellen die nuttige antistoffen kunnen produceren, overleven en activeren. Dit omvat zowel negatieve selectie om autoreactiviteit te voorkomen als positieve selectie die leidt tot de vorming van effectieve geheugen B-cellen en plasmacellen [10](#page=10) [14](#page=14) [3](#page=3). --- # Ontwikkeling en selectie van T-cellen De ontwikkeling en selectie van T-cellen is een complex proces dat plaatsvindt in de thymus en essentieel is voor het creëren van een functioneel en veilig T-celrepertoire dat in staat is om pathogenen te bestrijden zonder het eigen lichaam aan te vallen. ### 10.2.1 Fase 1: Samenstellen van het repertoire T-celvoorlopers (CD34+) migreren vanuit het beenmerg naar de thymus, een primair lymfoïd orgaan, waar ze zich ontwikkelen tot T-cellen. Deze migratie wordt gefaciliteerd door interacties met het thymus-stroma [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19). * **Inductie van T-cel differentiatie:** De T-cel precursor komt in de thymus in contact met de Notch-ligand Delta-ligand 4 (DL4). Interactie met Notch-1 op de precursor zet de cel aan tot T-cel specifieke differentiatie, waardoor de cel "T-committed" wordt. Notch-1 zorgt ervoor dat de T-cel receptor (TCR) genen worden herschikt in plaats van de immunoglobuline (Ig) genen, wat kenmerkend is voor T-cellen [20](#page=20). * **Genherschikking van TCR:** De precursor brengt de IL7-receptor tot expressie en gaat prolifereren, gestimuleerd door IL-7 geproduceerd door de thymus epitheelcellen (TEC). Vervolgens worden de TCR $\gamma$, $\delta$, en $\beta$ ketens herschikt, maar nog niet de $\alpha$ keten [20](#page=20). * **Vorming van $\gamma\delta$ of $\alpha\beta$ T-cellen:** CD34+, CD7+ T-cel precursors kunnen zich ontwikkelen tot $\gamma\delta$ T-cellen als de $\gamma$ en $\delta$ keten eerder productief herschikt worden dan de $\beta$ keten. Deze $\gamma\delta$ T-cellen blijven meestal dubbel-negatief voor CD4 en CD8 (DN). Als eerst de $\beta$ keten herschikt wordt, worden de cellen dubbel-positief (DP) voor CD4 en CD8. Op dit DP-stadium vindt herschikking van de $\alpha$ keten plaats [21](#page=21). * **Pre-TCR vorming:** De herschikking van de $\beta$ keten, samen met een surrogaat $\alpha$ keten (pT$\alpha$), vormt de pre-TCR. Expressie van de pre-TCR stopt verdere $\gamma$, $\delta$, $\beta$ herschikking, induceert downregulatie van RAG-genen, celproliferatie en differentiatie naar het DP-fenotype [22](#page=22). > **Tip:** Het herschikking van de TCR-genen is een proces dat plaatsvindt onafhankelijk van antigeen maar wel afhankelijk van interacties met de thymus stroma [17](#page=17). > **Voorbeeld:** T-cel acute lymfatische leukemie bij kinderen is vaak het gevolg van een mutatie in het Notch-1 gen waardoor het constitutief actief wordt, leidend tot ongecontroleerde proliferatie van T-precursoren. IL7R-deficiëntie kan leiden tot geen T-cellen (SCID) [20](#page=20). ### 10.2.2 Fase 2: Positieve selectie Positieve selectie is een cruciaal proces dat ervoor zorgt dat T-cellen alleen reageren op antigenen gepresenteerd in de context van het eigen Major Histocompatibility Complex (MHC). Dit proces vindt plaats in de cortex van de thymus [18](#page=18) [29](#page=29) [30](#page=30). * **MHC-restrictie:** Thymocyten worden geselecteerd op hun vermogen om zelf-MHC moleculen te herkennen. Zonder deze herkenning vindt geen positieve selectie plaats, en de thymocyt ondergaat apoptose [18](#page=18) [27](#page=27). * **Differentiatie naar CD4+ of CD8+:** De interactie tussen de TCR op de dubbel-positieve (DP) thymocyten en de MHC/peptide-combinaties op de thymus epitheelcellen bepaalt de uiteindelijke cel-lijn [28](#page=28). * Als de TCR MHC klasse I moleculen herkent, wordt de cel een CD8+ T-cel (cytotoxische T-cel) [28](#page=28). * Als de TCR MHC klasse II moleculen herkent, wordt de cel een CD4+ T-cel (helper/regulator T-cel) [28](#page=28). * **Vereisten voor positieve selectie:** Positieve selectie vereist de aanwezigheid van MHC met een peptide. Een zwakke stimulus met een zelf-peptide/zelf-MHC complex is voldoende om positieve selectie te induceren. Dit signaal wordt als een tonisch signaal beschouwd, dat de T-cellen in leven houdt maar niet activeert [28](#page=28) [29](#page=29). * **Stopzetten van TCR herschikking:** Positieve selectie sluit verdere TCR $\alpha$ herschikkingen definitief af [29](#page=29). * **Belang van MHC:** Het feit dat positieve selectie afhankelijk is van MHC moleculen verklaart waarom het MHC-locus van een individu de respons tegen pathogenen sterk bepaalt [29](#page=29). > **Tip:** Slechts ongeveer 2% van de gevormde T-cellen rijpt uit na dit selectieproces [18](#page=18) [27](#page=27). > **Voorbeeld:** Patiënten met "Bare lymphocyte syndrome" die een afwezigheid van MHC klasse I hebben, ontwikkelen geen CD8+ T-cellen. Bij afwezigheid van klasse II, ontwikkelen ze geen CD4+ T-cellen [28](#page=28). ### 10.2.3 Fase 3: Negatieve selectie Negatieve selectie vindt plaats om autoreactieve T-cellen te elimineren, dat wil zeggen T-cellen die reageren op lichaamseigen antigenen. Dit proces vindt plaats na positieve selectie en kan in de cortex, de corticomedullaire overgang en de medulla van de thymus plaatsvinden, met name in de medulla [17](#page=17) [18](#page=18) [30](#page=30). * **Mechanisme:** Thymocyten die sterk reageren op zelf-antigenen gepresenteerd door MHC moleculen worden geïnduceerd tot apoptose. De affiniteit van de TCR-binding speelt hierbij een rol: een hoge affiniteit leidt tot negatieve selectie, terwijl een lage affiniteit positieve selectie induceert [17](#page=17) [31](#page=31). * **Rol van AIRE:** Het AIRE-eiwit (Autoimmune Regulator) speelt een cruciale rol in de medulla van de thymus. AIRE zorgt ervoor dat medullaire epitheelcellen (mTEC) een breed scala aan weefselspecifieke eiwitten tot expressie brengen. Deze peptiden worden vervolgens gepresenteerd door dendritische cellen (DC) en mTEC, waardoor T-cel precursors worden blootgesteld aan een diversiteit aan lichaamseigen antigenen [30](#page=30) [31](#page=31). * **Preventie van autoreactiviteit:** De thymus heeft robuustere mechanismen ter preventie van autoreactiviteit vergeleken met het beenmerg. T-cel autoreactiviteit kan echter ontstaan door een drempelverschuiving in de activatie van T-cellen [31](#page=31). * **Verschil met B-cellen:** In tegenstelling tot B-cellen, die tolerantie ontwikkelen tegenover multivalente antigenen in het beenmerg, wordt het T-cel repertoire aangepast aan alle lichaamseigen peptide/MHC-combinaties in de thymus [36](#page=36). > **Tip:** Negatieve selectie vindt vooral plaats in de medulla, waar de meeste DC's zitten die antigenen van algemeen voorkomende en weefselspecifieke eiwitten tot expressie brengen [30](#page=30). ### 10.2.4 Fase 4-6: Recirculatie, ontmoeten van het antigeen, immuniteit Na succesvolle ontwikkeling en selectie in de thymus, verlaten mature, naïeve T-cellen de thymus via het bloed en recirculeren ze door het lichaam [34](#page=34). * **Naïeve T-cellen:** Deze cellen zijn functioneel nog niet geactiveerd en hebben een laag metabolisme, vergelijkbaar met stamcellen. Ze leven jarenlang, ook zonder antigeenstimulatie, en worden in leven gehouden door cytokines zoals IL-7 en door de aanwezigheid van auto-MHC op dendritische cellen [34](#page=34). * **Recirculatie en overleving:** Naïeve T-cellen recirculeren tussen de verschillende secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren, milt). Homeostatische mechanismen, zoals beschikbare niches met MHC-expressie en IL-7, zorgen voor T-cel overleving en, indien nodig, homeostatische expansie [34](#page=34). * **Antigeenherkenning en activatie:** In de T-cel gebieden van de secundaire lymfoïde organen kunnen de naïeve T-cellen worden geactiveerd door antigeenpresentatie op dendritische cellen [34](#page=34). * **Differentiatie tot effector- en geheugencellen:** Na activatie prolifereren T-cellen en differentiëren ze tot effectorcellen: * CD8+ T-cellen worden cytotoxische T-cellen [34](#page=34). * CD4+ T-cellen differentiëren tot verschillende helper T-cel subpopulaties, zoals Th1, Th2, en Th17 [34](#page=34). * **Natuurlijke Treg (nTreg):** Een speciale populatie van immuunsuppressieve natuurlijke Treg kan ook in de thymus worden gevormd, met name in de medulla. Deze nTreg zijn de enige Th-populatie die al in de thymus wordt gemaakt; Th1, Th2, Th17, FH en induced Treg worden pas in de periferie aangemaakt [35](#page=35). > **Tip:** Gezonde pasgeborenen hebben een zeer groot en voldoende T-cel repertoire. Homeostatische expansie kan leiden tot een schijnbaar normaal aantal T-cellen bij SCID-patiëntjes, maar het repertoire is dan oligoklonaal [34](#page=34). > **Voorbeeld:** De kans dat een specifieke T-cel ooit zal worden aangesproken is klein (ongeveer 1%), vandaar dat naïeve T-cellen een lage stofwisseling hebben en energie sparen totdat ze geactiveerd worden [34](#page=34). --- # HLA-polymorfisme en ziekteassociaties Dit onderwerp onderzoekt de diepgaande variatie in menselijke leukocytenantigeen (HLA)-genen, de evolutionaire oorsprong van deze diversiteit, en hoe heterozygotie voordelen biedt in de strijd tegen pathogenen en het vertragen van ziekteprogressie, evenals de associatie van HLA-polymorfisme met specifieke ziekten [2](#page=2). ### 3.1 De omvang van HLA-polymorfisme De uitzonderlijk hoge mate van polymorfisme binnen HLA-genen, met mogelijk duizenden allelen voor een enkel gen, roept fundamentele vragen op over hun evolutionaire drijfveren en functionele implicaties. In tegenstelling tot de meeste genen, waar één optimaal functionerend allel de norm is, suggereren de vele allelen van HLA dat er voortdurend speciale omstandigheden bestaan waarbij verschillende allelen een selectief voordeel bieden, vergelijkbaar met de diversiteit in hemoglobinegenen. De vraag rijst of HLA-genen sneller muteren dan andere genen en waarom er meerdere genen met overlappende functies bestaan, in plaats van één enkel gen of een veel groter aantal [37](#page=37). ### 3.2 Evolutionaire oorsprong van HLA-polymorfisme Het polymorfisme van humane HLA-genen is significant ouder dan de menselijke soort zelf. Dit wordt geïllustreerd door de aanwezigheid van vergelijkbare genen in andere primaten, zoals chimpansees (Patr), gorilla's (Gogo), rhesusaapjes (Mamu), gibbons (Hyla) en makaken (Mafa). Deze conservatie over soorten heen duidt op een lange evolutionaire geschiedenis en een blijvend selectief belang van deze genen [38](#page=38). ### 3.3 Het voordeel van heterozygotie Heterozygotie op MHC-loci biedt een significant evolutionair voordeel door de capaciteit om een breder spectrum aan peptiden te presenteren aan het immuunsysteem. Elk haplotype (een set van aan elkaar gekoppelde allelen geërfd van één ouder) presenteert een specifieke subset van peptiden die door de individuele HLA-moleculen gebonden kunnen worden. Wanneer de haplotypes van beide ouders verschillend zijn, kan een individu een groter totaal aantal peptiden presenteren, wat resulteert in een betere afweer tegen een breder scala aan pathogenen [39](#page=39). > **Tip:** Begrijp dat het immuunsysteem peptiden van pathogenen presenteert via HLA-moleculen om T-cellen te activeren. Hoe meer verschillende peptiden een individu kan presenteren, hoe groter de kans dat een specifiek pathogeen herkend wordt. Populaties die voornamelijk door zelfbehoud worden gevormd en weinig immigratie kennen, vertonen doorgaans een beperkt aantal HLA-allelen (ongeveer zes). Dit aantal is echter voldoende om de meerderheid van de individuen heterozygoot te maken, wat bijdraagt aan het voortbestaan van alle allelen. In een scenario waarin een nieuw, dodelijk virus een bevolking teistert, zouden alleen individuen met een specifiek, beschermend allel overleven. Door heterozygotie blijven alle genetische varianten, inclusief de beschermende, behouden in de populatie [39](#page=39). Onderzoek naar HIV-1-infectie toont aan dat individuen die polymorf zijn voor alle HLA-loci, de ziekteprogressie naar AIDS trager doormaken dan individuen die homozygoot zijn voor bepaalde of alle loci. Dit benadrukt het belang van HLA-diversiteit in de beheersing van virale infecties en het vertragen van de ontwikkeling van immunodeficiëntie [39](#page=39). ### 3.4 Ziekteassociaties met HLA-polymorfisme HLA-polymorfisme speelt een cruciale rol in de gevoeligheid voor, en de progressie van, diverse ziekten [40](#page=40). * **Beperkte antigenen en immuunrespons:** Wanneer de diversiteit van peptiden die door een pathogeen worden geproduceerd klein is, kan het voorkomen dat de HLA-moleculen van bepaalde individuen geen enkel peptide effectief binden. De immuunrespons tegen een dergelijk pathogeen wordt dan sterk bepaald door het specifieke HLA-profiel van het individu [40](#page=40). * **Auto-immuunziekten:** Bij auto-immuunziekten kan een specifiek gemodificeerd zelf-peptide sterk binden aan bepaalde HLA-antigenen, maar niet aan andere. Vaak zijn auto-immuunziekten HLA-afhankelijk, wat suggereert dat de auto-immuniteit wordt uitgelokt door een zeer beperkt antigeen dat efficiënt door specifieke HLA-moleculen wordt gepresenteerd [40](#page=40). Verschillende ziekteassociaties met specifieke HLA-loci zijn geïdentificeerd: * Snelle progressie naar AIDS is geassocieerd met HLA-B en CCR5 [40](#page=40). * Chronische hepatitis B wordt geassocieerd met HLA-DP [40](#page=40). * Lepra (melaatsheid) is geassocieerd met HLA-DQ en NOD2 [40](#page=40). * Meningokokken sepsis wordt geassocieerd met factor H [40](#page=40). * Genezing van hepatitis C wordt geassocieerd met interferon-λ [40](#page=40). ### 3.5 Balans tussen peptidenpresentatie en negatieve selectie Elke MHC-molecuul kan naar schatting ongeveer 10.000 verschillende peptiden binden. Om een breed scala aan pathogenen effectief te kunnen presenteren aan het immuunsysteem, is het wenselijk dat een individu een zo hoog mogelijk aantal verschillende MHC-moleculen bezit [41](#page=41). Er is echter een beperking: elke MHC-molecuul induceert negatieve selectie van ongeveer 1% van het T-celrepertoire. Dit cijfer is gebaseerd op observaties uit gemengde lymfocytenkweek (MLC), waarbij de co-cultuur van T-cellen van twee verschillende personen leidt tot proliferatie van ongeveer 5% van de T-cellen, wat duidt op een immuunrespons tegen de HLA-verschillen [41](#page=41). Door natuurlijke selectie is er een evenwicht ontstaan waarbij een individu doorgaans zes MHC klasse I- en zes MHC klasse II-moleculen bezit, wat neerkomt op twaalf verschillende moleculen in totaal. Dit evenwicht optimaliseert de capaciteit voor peptidenpresentatie terwijl overmatige negatieve selectie, die het T-celrepertoire zou uitputten, wordt voorkomen [41](#page=41). > **Tip:** Visualiseer dit als een afweging. Meer MHC-moleculen betekent dat je meer peptiden kunt presenteren (goed voor afweer), maar ook dat meer T-cellen die 'eigen' of 'potentieel gevaarlijk' lijken, worden geëlimineerd (negatief voor T-celdiversiteit). Natuurlijke selectie heeft een optimum gevonden. Als bijvoorbeeld 4% van het repertoire negatief geselecteerd zou worden door de aanwezige MHC-moleculen, zou een groter aantal moleculen leiden tot een significant verlies van functionele T-cellen [41](#page=41). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Beenmerg | Het primaire lymfoïde orgaan waar B-cel ontwikkeling plaatsvindt, inclusief het samenstellen van het B-celreceptor (BCR) repertoire en de initiële selectie. | | Thymus | Het primaire lymfoïde orgaan waar T-cel ontwikkeling plaatsvindt, inclusief het samenstellen van het T-celreceptor (TCR) repertoire, positieve en negatieve selectie, en differentiatie naar CD4+ en CD8+ T-cellen. | | Autoreactiviteit | Het vermogen van immuuncellen (zoals B- en T-cellen) om lichaamseigen antigenen te herkennen en hierop te reageren, wat kan leiden tot auto-immuunziekten. | | Negatieve selectie | Een proces tijdens de ontwikkeling van lymfocyten waarbij cellen die sterk reageren op lichaamseigen antigenen worden geëlimineerd (meestal via apoptose) om auto-immuniteit te voorkomen. | | Positieve selectie | Een proces tijdens de ontwikkeling van T-cellen in de thymus waarbij thymocyten die zwak interageren met zelf-MHC/peptide complexen worden geselecteerd om te overleven en te rijpen. Dit zorgt voor MHC-restrictie. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel mechanisme in het immuunsysteem om autoreactieve cellen te verwijderen en de homeostase te handhaven. | | Repertoire | De verzameling van unieke antigeenreceptoren (BCR's of TCR's) die door een populatie lymfocyten kan worden geproduceerd. Dit repertoire wordt gevormd door genetische herschikkingen. | | Herschikking van genen | Een proces waarbij DNA-segmenten worden gecombineerd om variatie te creëren in de antigeenbindingsgebieden van B-cel receptoren (Ig) en T-cel receptoren (TCR). Dit is cruciaal voor de diversiteit van het immuunsysteem. | | Lichte keten | Een van de twee soorten polypeptideketens die de antigeenbindingssite van een antistof (immunoglobuline) of een B-celreceptor vormen. | | Zware keten | De grotere van de twee soorten polypeptideketens die de antigeenbindingssite van een antistof (immunoglobuline) of een B-celreceptor vormen. | | Pro-B cel | Een vroeg stadium in de ontwikkeling van B-cellen in het beenmerg, gekenmerkt door de herschikking van de genen voor de zware keten van het immunoglobuline. | | Pre-B cel | Een stadium in de ontwikkeling van B-cellen na de pro-B cel, waarbij de zware keten van het immunoglobuline succesvol is herschikt en een cytoplasmatische µ-keten tot expressie brengt. | | Immature B cel | Een B-cel die op het celmembraan IgM tot expressie brengt en die onderhevig is aan negatieve selectie in het beenmerg. | | Mature B cel | Een B-cel die zowel IgM als IgD op het celmembraan tot expressie brengt en die is ontsnapt aan negatieve selectie. Deze cellen circuleren in de perifere lymfoïde organen. | | Soluble zelf antigeen | Een lichaamseigen antigeen dat vrij voorkomt in de lichaamsvloeistoffen en geen deel uitmaakt van de celmembraan. | | Anergie | Een staat van niet-responsiviteit van een immuuncel, zoals een B-cel, na blootstelling aan een antigeen. Dit kan het gevolg zijn van interactie met oplosbare zelf-antigenen. | | Secundaire lymfoïde organen | Organen zoals lymfeknopen, milt en slijmvlies-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) waar volwassen lymfocyten zich verzamelen, antigeen ontmoeten en geactiveerd worden. | | Folliculaire dendritische cellen (FDC) | Cellen in de primaire lymfoïde follikels van secundaire lymfoïde organen die antigenen presenteren aan B-cellen en overlevingssignalen leveren. | | Kiemcentrum | Een tijdelijke structuur in secundaire lymfoïde organen die ontstaat na activatie van B-cellen en waar affiniteitsmaturatie en isotype switch plaatsvinden. | | Affiniteitsmaturatie | Het proces waarbij de bindingsaffiniteit van de B-cel receptor (en dus de antistoffen) voor een antigeen toeneemt gedurende een immuunrespons, mede door somatische hypermutatie. | | Isotypeswitch (CSR) | Het proces waarbij een B-cel zijn immunoglobulineklasse (bv. van IgM naar IgG) verandert, wat gepaard gaat met herschikking van de zware keten constant regio. | | Thymocyten | Cellen in ontwikkeling in de thymus die uiteindelijk T-cellen worden. Ze ondergaan verschillende stadia van maturatie en selectie. | | Dubbel-negatief (DN) thymocyten | Een stadium in de T-cel ontwikkeling in de thymus waarbij de thymocyten noch CD4 noch CD8 expresseren. | | Dubbel-positief (DP) thymocyten | Een stadium in de T-cel ontwikkeling in de thymus waarbij de thymocyten zowel CD4 als CD8 expresseren. Dit is het stadium waarin positieve en negatieve selectie plaatsvindt. | | Enkel-positief (SP) thymocyten | Een stadium in de T-cel ontwikkeling in de thymus waarbij de thymocyten ofwel CD4 ofwel CD8 expresseren. Dit zijn de cellen die de thymus verlaten. | | TCR (T-celreceptor) | Een receptormolecuul op het oppervlak van T-cellen dat specifieke peptiden presenteert door MHC-moleculen herkent. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die eiwitten produceert die op het celoppervlak worden weergegeven en essentieel zijn voor de presentatie van antigenen aan T-cellen. | | AIRE (Autoimmune Regulator) | Een transcriptiefactor die in medullaire epitheelcellen van de thymus tot expressie komt en de expressie van een breed scala aan lichaamseigen antigenen bevordert, wat cruciaal is voor negatieve T-cel selectie. | | HLA (Human Leukocyte Antigen) | De menselijke variant van MHC-moleculen, die een sleutelrol spelen bij de immuunrespons en betrokken zijn bij orgaantransplantatiecompatibiliteit. | | Polymorfisme | Het voorkomen van meerdere varianten (allelen) van een gen in een populatie. HLA-genen zijn extreem polymorf. | | Heterozygoot | Een individu dat voor een bepaald gen twee verschillende allelen heeft geërfd van zijn ouders. | | Homozygoot | Een individu dat voor een bepaald gen twee identieke allelen heeft geërfd van zijn ouders. | | Klonaal deletie | De eliminatie van lymfocyten die specifieke antigenen herkennen, vaak door apoptose. | | TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase) | Een enzym dat N-nucleotiden toevoegt aan DNA-uiteinden tijdens de herschikking van TCR- en Ig-genen, wat bijdraagt aan de junctionele diversiteit. |

# Ontwikkeling van B-cellen De ontwikkeling van B-cellen is een complex proces dat begint in het beenmerg en zich voortzet in perifere lymfoïde organen, waarbij genherschikking, selectie en antigeen-gedreven activatie centraal staan [3](#page=3). ### 1.1 Fasen van B-celontwikkeling De ontwikkeling van B-cellen kan worden onderverdeeld in zes functioneel onderscheiden fasen, beginnend bij hematopoëtische stamcellen tot functionele plasmacellen en geheugen B-cellen [3](#page=3). #### 1.1.1 Fase 1: Samenstellen van het repertoire Deze fase vindt plaats in het beenmerg en kenmerkt zich door de herschikking van immunoglobulin (Ig) genen, onafhankelijk van antigeen [3](#page=3). * **Startpunt:** CD34$^+$ hematopoëtische stamcellen differentiëren naar B-celprecursoren. Vroege B-celvoorlopers hebben nog geen DNA-herschikkingen [4](#page=4). * **Pro-B cel:** Herschikkingen van de zware keten zijn aan de gang, beginnend met D/J en vervolgens V/DJ segmenten. Deze cellen zijn 'B-cel gecommitteerd', wat betekent dat ze alleen nog B-cellen kunnen vormen [4](#page=4). * **Pre-B cel:** De zware keten is succesvol herschikt, wat resulteert in de detectie van de $\mu$-keten in het cytoplasma. Daarna volgt de herschikking van de lichte keten [4](#page=4). * **Immature B-cel:** Bij een productieve herschikking van zowel de zware als de lichte keten, wordt Ig$\mu$ op het celmembraan tot expressie gebracht [4](#page=4). ##### 1.1.1.1 Immunoglobuline genherschikking De genherschikkingen vinden opeenvolgend plaats en zijn cruciaal voor de ontwikkeling van B-cellen [5](#page=5). * **Mechanisme:** Vereist expressie van RAG1 en RAG2 enzymen, net als bij pre-T-cellen. Transcriptiefactoren zoals Pax-5 zorgen voor Ig-herschikkingen en de expressie van B-cel-specifieke eiwitten zoals l5 en VpreB. Pax-5 is essentieel om B-cellen B-cellen te laten blijven; zonder Pax-5 dedifferentiëren B-cellen [5](#page=5). * **Kansen voor herschikking:** * Zware keten: 2 kansen (2 chromosomen) [5](#page=5). * Lichte keten: 4 kansen (2 chromosomen, zowel voor $\kappa$ als $\lambda$) [5](#page=5). * **Productieve versus niet-productieve herschikking:** * **Niet-productieve herschikking:** Respecteert het leesraam (codon van 3 nucleotiden) niet, wat leidt tot apoptose (sterfte). Dit treedt in ongeveer 2/3 of 67% van de gevallen op [5](#page=5). * **Productieve herschikking:** Resulteert in de expressie van een functioneel Ig-molecuul en induceert celdeling, wat de proliferatie van succesvolle cellen stimuleert [5](#page=5). * **Allelische exclusie:** Een productieve herschikking van een Ig-gen leidt tot stopzetting van verdere herschikkingen van dat specifieke gen op het andere allel. Dit zorgt ervoor dat elke B-cel slechts één specificiteit (één type receptor) tot expressie brengt, wat cruciaal is voor efficiënte antigeenbinding [5](#page=5). ##### 1.1.1.2 De pre-B celreceptor De pre-B celreceptor speelt een sleutelrol in de verdere ontwikkeling en proliferatie van B-cellen [6](#page=6). * **Samenstelling:** Bestaat uit de herschikte zware keten en een surrogaat lichte keten (l5 en VpreB) [6](#page=6). * **Functie:** * Induceert, zonder ligandbinding, een signaal dat de verdere herschikking van de zware keten stopt (allelische exclusie) [6](#page=6) [7](#page=7). * Induceert proliferatie, waardoor een populatie van ongeveer 100 cellen ontstaat die allemaal dezelfde zware keten tot expressie brengen [6](#page=6). * Is B-lineage-specifiek [6](#page=6). * Vergelijkbaar mechanisme in T-cellen met de pre-T$\alpha$-keten [6](#page=6). * **Surrogaat lichte keten:** Blijft voornamelijk intracellulair en is niet variabel [6](#page=6). * **Signaaloverdracht:** Het pre-BCR-signaal is essentieel voor overleving; zonder dit signaal gaat de pro-B cel in apoptose. De vorming van een pre-BCR voorkomt antistofforming met twee verschillende zware ketens, wat de aviditeit zou verlagen [7](#page=7). #### 1.1.2 Fase 2: Negatieve selectie (centrale tolerantie) Deze fase vindt plaats in het beenmerg en is gericht op het elimineren van B-cellen die zelf-antigenen herkennen [3](#page=3) [8](#page=8). * **Mechanisme:** B-cellen die na herschikking een receptor vormen die zelf-antigenen bindt, worden geëlimineerd [10](#page=10). * **Fates van B-cellen:** * **Multivalent zelfantigeen:** Leidt tot apoptose (klonale deletie) in het beenmerg [10](#page=10). * **Soluble zelfantigeen:** Leidt tot anergie, een staat van functionele inactiviteit, waarna de cel snel sterft in de periferie [10](#page=10) [11](#page=11). * **Geen antigeen tijdens differentiatie:** Leidt tot normale ontwikkeling tot immature B-cellen met oppervlakte IgM [10](#page=10). * **Tolerantie tegen intracellulaire stoffen:** B-cellen zijn niet tolerant tegen intracellulaire stoffen zoals histonen of DNA, of stoffen die in zeer lage concentraties voorkomen (bv. bepaalde hormonen). Preventie van auto-immuniteit is niet 100% sluitend [10](#page=10) [11](#page=11). * **Monovalent autoantigeen:** Leidt tot anergie, een verlies van functionaliteit, resulterend in een korte levensduur (1-5 dagen). In tegenstelling hiermee overleven mature B-cellen met een halfwaardetijd van ongeveer 40 dagen [11](#page=11). * **Centrale tolerantie:** Omvat apoptose en anergie, en vindt plaats in de primaire lymfoïde organen [11](#page=11). #### 1.1.3 Fase 3/4: Positieve selectie en recirculatie Deze fasen omvatten de uitrijping tot mature, naïeve B-cellen en hun recirculatie door perifere lymfoïde organen [12](#page=12) [3](#page=3). * **Positieve selectie:** B-cellen die de negatieve selectie doorstaan en geen zelf-antigeen herkennen, mogen verder differentiëren [10](#page=10). * **Mature naïeve B-cellen:** Deze cellen uiten zowel oppervlakte IgM als IgD [12](#page=12) [3](#page=3). * **Recirculatie:** Na het verlaten van het beenmerg, circuleren B-cellen continu door het lichaam via bloed en lymfe om antigeen te kunnen detecteren. Ze bezoeken secundaire lymfoïde organen zoals lymfeklieren en milt [12](#page=12) [3](#page=3). * **Rol van primaire follikel:** Om te overleven, moeten B-cellen toegang krijgen tot de primaire lymfoïde follikel in secundaire lymfoïde weefsels. Cellen die dit niet bereiken, sterven na enkele dagen [12](#page=12). * **Chemokines en migratie:** Stromale cellen in lymfeknopen scheiden chemokines (CCL21) uit, en dendritische cellen scheiden CCL19 en CCL21 uit, die binden op de CCR7-receptoren van naïeve B-cellen. Follikel-dendritische cellen (FDC's) scheiden CXCL13 uit, wat migratie naar de primaire follikel bevordert; anergische B-cellen zijn hier niet responsief voor [13](#page=13). * **BAFF:** FDC's scheiden BAFF (B cell activating factor) uit, wat de uitrijping van immature B-cellen tot mature B-cellen stimuleert [13](#page=13). #### 1.1.4 Fase 5: Antigeen-gedreven activatie Deze fase treedt op wanneer een B-cel in de perifere lymfoïde organen een specifiek antigeen ontmoet [14](#page=14) [3](#page=3). * **Locatie:** Activatie vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen, met name in het T-celgebied na extravasatie [14](#page=14). * **Co-stimulatie:** CD4$^+$ T-helpercellen spelen een cruciale rol bij het induceren van B-celactivatie [14](#page=14). * **Gevolgen van activatie:** * **Differentiatie tot plasmacel:** Deze cellen zijn gespecialiseerd in de secretie van grote hoeveelheden antistoffen gedurende lange tijd [14](#page=14). * **Migratie naar primaire follikel:** Leidt tot proliferatie (centroblasten) en de vorming van een secundaire lymfoïde follikel met een kiemcentrum [14](#page=14). * **Ontwikkeling tot centrocyten:** Centroblasten differentiëren tot centrocyten, die isotype switches hebben ondergaan en hypermutatie vertonen [14](#page=14). * **Affiniteitsmaturatie:** Selectie van B-cellen met een hoog-affiene B-celreceptor (BCR) vindt plaats in het kiemcentrum, wat leidt tot verdere proliferatie als lymfoblasten [14](#page=14). * **Einde van activiteit:** Na enkele weken stopt de activiteit in het kiemcentrum en verdwijnt het kiemcentrum [14](#page=14). #### 1.1.5 Fase 6: Immuniteit en geheugen Deze fase omvat de vorming van geheugen B-cellen en de overgang naar een immuunrespons [15](#page=15) [3](#page=3). * **Nieuwe B-cellen:** Dagelijks worden 5-10% nieuwe B-cellen geëxporteerd uit het beenmerg [15](#page=15). * **Overleving en retentie:** De meeste perifere B-cellen zijn langlevend, maar slechts een klein aantal mature B-cellen overleeft langdurig in de secundaire lymfoïde organen. Korte levensduur van B-cellen die het beenmerg verlaten kan komen door [15](#page=15): * Niet kunnen migreren naar B-cel follikels en daardoor geen overlevingssignalen ontvangen [15](#page=15). * Anergisch geworden zijn in de periferie [15](#page=15). * Competitie voor plaats in de follikels [15](#page=15). * **Sterfte in beenmerg:** Slechts 50% van de nieuw gevormde immature B-cellen in het beenmerg overleeft; de rest sterft door 'neglect' (niet-productieve herschikking) of negatieve selectie [15](#page=15). * **Terugkeer naar beenmerg:** Na activatie kunnen B-cellen terugkeren naar het beenmerg als plasmacellen of recirculeren als geheugen B-cellen in de lymfeknoop [3](#page=3). ### 1.2 Celoppervlaktemoleculen en hun rol Verschillende celoppervlaktemoleculen definiëren de stadia van B-celontwikkeling en spelen een rol in signaaltransductie en therapie [9](#page=9). * **CD19:** Wordt gedurende de gehele levensduur van B-cellen tot expressie gebracht, inclusief pro- en pre-B-cellen. Anti-CD19 therapie wordt gebruikt om B-cel leukemie te behandelen [9](#page=9). * **CD20:** Wordt tot expressie gebracht op B-cellen in het perifere bloed. Antistoffen tegen CD20 worden gebruikt bij de behandeling van B-cel leukemie [9](#page=9). * **RAG-1 en RAG-2:** Essentieel voor Ig-genherschikking bij zowel B- als T-cellen. Expressie wordt geïnhibeerd door (pre-)BCR-signalering [9](#page=9). * **TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase):** Nodig voor junctionele diversiteit (N-nucleotiden) bij B- en T-cellen. Niet essentieel voor herschikking zelf [9](#page=9). * **l5 en VpreB:** Nodig voor pre-BCR-expressie [9](#page=9). * **Ig$\alpha$ en Ig$\beta$:** Nodig voor de expressie en signalering van zowel de pre-BCR als de BCR [9](#page=9). --- # Ontwikkeling van T-cellen Hier is een samenvatting over de ontwikkeling van T-cellen, gebaseerd op de verstrekte documentatie: ## 2. Ontwikkeling van t-cellen De ontwikkeling van T-cellen is een complex proces dat plaatsvindt in de thymus, waarbij progenitorcellen uit het beenmerg worden gevormd tot functionele, naïeve T-cellen die vervolgens het lichaam recirculeren om antigenen te herkennen en een immuunrespons te initiëren. Dit proces omvat de assemblage van het T-celreceptor (TCR) repertoire, positieve en negatieve selectie, en de uiteindelijke recirculatie en activatie van T-cellen [17](#page=17). ### 2.1 De thymus als centraal lymfoïd orgaan De thymus is een primair lymfoïd orgaan cruciaal voor de productie en differentiatie van T-cellen. Progenitorcellen, zoals CD34+ hematopoëtische stamcellen, migreren vanuit het beenmerg naar de thymus om daar T-cel specifieke differentiatie te ondergaan. Er is geen ander orgaan dat zowel B- als T-cellen produceert. Een functionele thymus is essentieel; bij afwezigheid ervan zijn T-cellen sterk gereduceerd, terwijl het aantal B-cellen normaal blijft. Genetische deficiënties, zoals bij het DiGeorge syndroom (deletie op chr. 22 die het Tbx1 gen omvat) of FOXN1 deficiëntie, kunnen leiden tot thymusafwijkingen zoals aplasie of hypoplasie [18](#page=18) [19](#page=19) [20](#page=20). De thymus bestaat uit een cortex en een medulla [19](#page=19): * **Cortex:** Bevat immature thymocyten van beenmerg oorsprong, macrofagen en corticale epitheelcellen (cTEC's) van endodermale oorsprong [19](#page=19). * **Medulla:** Bevat meer mature thymocyten, macrofagen, dendritische cellen (DC's) en medullaire epitheelcellen (mTEC's) van endodermale oorsprong [19](#page=19). ### 2.2 Fase 1: Samenstellen van het repertoire De T-cel specifieke differentiatie wordt aangestuurd door de interactie van Notch-1 op de progenitorcellen met Delta-ligand 4 (DL4) op de thymus epitheelcellen. Deze interactie zet de cellen aan tot T-cel commitentie en de expressie van de IL-7 receptor. IL-7, geproduceerd door TEC's, is essentieel voor proliferatie. Vervolgens vindt herschikking plaats van de TCR $\delta$, $\gamma$ en $\beta$ ketens, maar niet de $\alpha$ keten. Notch1 zorgt ervoor dat bij RAG expressie de TCR genen worden herschikt en niet de Ig genen, in tegenstelling tot B-cellen die Pax-5 gebruiken. Deficiënties in IL-7R leiden tot Severe Combined Immunodeficiency (SCID). Een mutatie in Notch1 kan leiden tot constitutief actieve Notch1, resulterend in ongecontroleerde proliferatie van T-precursoren en T-cel acute lymfatische leukemie [20](#page=20). #### 2.2.1 ab of gd T-cellen T-cel precursors (CD34+, CD7+) kunnen differentiëren tot $\gamma\delta$ T-cellen als de $\gamma$ en $\delta$ ketens productief herschikken vóór de $\beta$ keten. $\gamma\delta$ T-cellen blijven dubbel negatief (DN) voor CD4 en CD8. Als de $\beta$ keten eerst herschikt, worden de cellen CD3- CD4- CD8- dubbel positief (DP) voorlopers. Op dit DP stadium herschikken de cellen de $\alpha$ keten en worden dan TCR-positieve DP-cellen. Notch1 stuurt de cellen richting de TCR $\alpha\beta$ en TCR $\gamma\delta$ lineages en weg van de B-cel lineage. B- en T-cellen ontstaan nooit op dezelfde plaats [21](#page=21). #### 2.2.2 TCR genherschikking en selectie De differentiatie stadia van T-cellen kunnen worden onderscheiden op basis van TCR genherschikking en expressie van celmembraan proteïnen [23](#page=23). * **Dubbel-negatieve (DN) thymocyten:** De meest immature thymocyten zijn dubbel negatief voor CD4 en CD8 (DN) en trippel negatief voor TCR (TN). Deze cellen kunnen zich differentiëren tot [23](#page=23): * **TCR $\gamma\delta$ cellen:** Door herschikking van $\gamma$ en $\delta$ genen. Deze cellen blijven meestal negatief voor CD4 en CD8 en co-expresseren CD3 [23](#page=23). * **TCR $\alpha\beta$ cellen:** 1. Eerst herschikking van $\beta$ genen (D/J, daarna V/DJ). Bij productieve herschikking wordt de $\beta$ keten met een surrogate $\alpha$ keten (p$\alpha$) op het ER-membraan tot expressie gebracht, wat het pre-TCR vormt. Co-expressie met CD3. Het pre-TCR leidt tot het stoppen van $\beta$ herschikking, expressie van zowel CD4 als CD8 (DP cellen), en celdeling. Het CD3-pre-TCR complex blijft intracellulair [22](#page=22) [23](#page=23) [24](#page=24). 2. Vervolgens herschikking van $\alpha$ genen, met opnieuw RAG expressie. Er vindt allelische exclusie plaats in de $\beta$-locus, wat betekent dat er nooit twee succesvol herschikte $\beta$-ketens zijn [22](#page=22) [23](#page=23). 3. Expressie van TCR $\alpha\beta$ + CD3 op het celmembraan [23](#page=23). 4. Positieve selectie (herkenning van zelf-MHC moleculen) en verlies van CD4 of CD8 expressie [23](#page=23). 5. CD4 of CD8 enkel-positieve (SP) cellen worden gevormd, die indien niet negatief geselecteerd, matureren en de thymus verlaten [23](#page=23). ### 2.3 Fase 2: Positieve selectie Positieve selectie is een cruciale stap in de T-cel differentiatie, waarbij thymocyten (CD3+)CD4/CD8 DP-cellen worden getraind om MHC klasse I of II moleculen te herkennen. Dit proces vindt plaats in de cortex van de thymus en vereist thymus epitheelcellen, een MHC molecuul en een peptide. De specificiteit van de TCR bepaalt welke coreceptor (CD4 of CD8) behouden blijft [28](#page=28) [29](#page=29). * **Mecanisme:** DP-cellen met een $\alpha\beta$TCR worden blootgesteld aan MHC/peptide complexen op thymusepitheelcellen. Een zwakke interactie tussen de TCR en een zelf-MHC/peptide combinatie triggert positieve selectie. Deze interactie geeft een tonisch signaal dat de cel in leven houdt, maar niet activeert. Als er onvoldoende interactie is binnen 3-4 dagen, ondergaan de DP-cellen apoptose [28](#page=28) [29](#page=29). * **Resultaat:** * CD4 T-cellen worden gevormd die antigeen herkennen in de context van MHC klasse II moleculen en cytkine-secreterende cellen worden [28](#page=28). * CD8 T-cellen worden gevormd die antigeen herkennen in de context van MHC klasse I moleculen en cytotoxische cellen worden [28](#page=28). * **Functie:** Positieve selectie zorgt ervoor dat het primaire T-cel repertoire wordt aangepast aan de genetische achtergrond van het individu (MHC locus). Het sluit ook verdere TCR $\alpha$ herschikkingen definitief af [29](#page=29). * **Bare lymphocyte syndrome:** Patiënten met afwezigheid van MHC klasse I hebben geen CD8-cellen, en patiënten met afwezigheid van klasse II hebben geen CD4-cellen, wat het belang van MHC-restrictie tijdens positieve selectie aantoont [28](#page=28). ### 2.4 Fase 3: Negatieve selectie Negatieve selectie is een screeningsproces dat autoreactieve T-cellen elimineert om auto-immuniteit te voorkomen [18](#page=18) [27](#page=27). * **Locatie:** Negatieve selectie vindt plaats in de thymus, voornamelijk in de medulla, maar ook in de cortex en de cortico-medullaire junctie. De medulla bevat de meeste DC's die antigenen van verschillende weefsels tot expressie brengen [30](#page=30). * **Mecanisme:** * **Affiniteit:** Een sterke affiene binding tussen de TCR en zelf-antigenen presenteert op MHC moleculen leidt tot negatieve selectie en inductie van apoptose. Een zwakke affiene binding leidt tot positieve selectie [29](#page=29) [31](#page=31). * **AIRE:** Het AIRE (Autoimmune Regulator) eiwit speelt een cruciale rol in de medulla. AIRE zorgt ervoor dat medullaire epitheelcellen (mTEC's) willekeurig een paar honderd eiwitten tot expressie brengen, waaronder weefselspecifieke antigenen zoals insuline en albumine. Deze peptiden worden doorgegeven aan DC's, die ze presenteren aan T-cel precursors. Als een T-cel precursor deze antigenen met hoge affiniteit herkent, wordt deze geëlimineerd via apoptose [31](#page=31). * **Resultaat:** Autoreactieve T-cellen worden vernietigd door apoptose en opgeruimd door macrofagen, voornamelijk in de cortex. Slechts ongeveer 2% van de differentiërende thymocyten overleeft dit intensieve screeningsproces en verlaat de thymus als mature T-lymfocyten [27](#page=27). * **Vergelijking met B-cellen:** De mechanismen ter preventie van autoreactiviteit bij T-cellen zijn robuuster dan bij B-cellen. Autoreactiviteit bij T-cellen kan echter ontstaan door een drempelverschuiving, waarbij de activatiedrempel van T-cellen wordt verlaagd [31](#page=31). ### 2.5 Fase 4-6: Recirculatie, ontmoeten van het antigeen, immuniteit Na volledige maturatie in de medulla verlaten CD4 en CD8 T-cellen de thymus via het bloed en worden naïve T-cellen. Deze cellen hebben een laag metabolisme en wachten op activering, vergelijkbaar met stamcellen, om energie te sparen gezien de kleine kans (ongeveer 1%) dat een specifieke T-cel ooit wordt aangesproken [34](#page=34). * **Recirculatie en overleving:** Naïeve T-cellen recirculeren tussen secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren, milt) waar ze in leven worden gehouden door cytokines zoals IL-7 en de aanwezigheid van autoloog MHC op DC's. Ze leven jarenlang, zelfs zonder antigeenstimulatie. Homeostatische mechanismen, waaronder IL-7 en beschikbare niches met MHC expressie, zorgen voor T-cel overleving en zo nodig expansie (homeostatische expansie). T-cel vorming is een product van thymusproductie en homeostatische expansie [34](#page=34). * **Antigeen activatie:** In de T-cel gebieden van de secundaire lymfoïde organen kunnen naïeve T-cellen worden geactiveerd door antigeen op DC's. Na activatie prolifereren ze en differentiëren tot effectorcellen en geheugencellen [34](#page=34). * CD8 T-cellen worden cytotoxisch [34](#page=34). * CD4 T-cellen differentiëren tot Th1, Th2, etc. [34](#page=34). * **Gedifferentieerde lotgevallen:** Na sterke TCR stimulatie in de thymus kunnen cellen soms overleven met een suppressieve functie, leidend tot de vorming van immuunsuppressieve natuurlijke regulatoire T-cellen (nTreg) in de medulla. nTreg zijn de enige Th-populatie die al in de thymus wordt gemaakt; Th1, Th2, Th17, FH en induced Treg worden pas in de periferie aangemaakt. Een speciaal soort CD8 T-cellen kan in de cortex worden gevormd en naar weefsels trekken waar ze door zelf-antigenen worden geactiveerd [35](#page=35). * **Spectratyping:** Dit is een techniek om de polyklonaliteit van T-cellen op DNA-niveau te analyseren middels PCR met J$\beta$ en V$\beta$ primers, gevolgd door capillaire gelelektroforese. Het kan worden gebruikt om het repertoire van T-cellen te bepalen, bijvoorbeeld om een oligoclonaal of polyclonaal repertoire vast te stellen [25](#page=25) [26](#page=26). > **Tip:** Het is belangrijk om het verschil te onthouden tussen de tonische signalen die T-cellen in leven houden tijdens positieve selectie (lage affiniteit, continue aan) en de klonale signalen die leiden tot T-cel activatie (hoge affiniteit, aan-af pieken) [29](#page=29). > **Tip:** De mechanismen van positieve en negatieve selectie zorgen ervoor dat het T-cel repertoire aangepast is aan het individuele MHC-profiel, wat de respons tegen pathogenen sterk beïnvloedt [29](#page=29). > **Voorbeeld:** Patiënten met Bare Lymphocyte Syndrome tonen direct het belang van MHC-moleculen in de T-cel ontwikkeling, waarbij het ontbreken van MHC klasse I leidt tot een afwezigheid van CD8 T-cellen, en het ontbreken van klasse II tot een afwezigheid van CD4 T-cellen [28](#page=28). --- # HLA-polymorfisme en ziekteassociaties Het Human Leukocyte Antigen (HLA) polymorfisme is cruciaal voor de diversiteit van de immuunrespons en speelt een sleutelrol in de associatie met verschillende ziekten, waaronder auto-immuniteit en infectieziekten [37](#page=37) [39](#page=39). ### 3.1 De oorsprong en omvang van HLA-polymorfisme Het hoge aantal allelen voor HLA-genen is ongebruikelijk vergeleken met de meeste andere genen. Dit polymorfisme is zeer oud en dateert van vóór de evolutie van de menselijke soort, zoals blijkt uit vergelijkbare patronen bij andere primatensoorten. Er wordt gesuggereerd dat het bestaan van meerdere genen met overlappende functies, in plaats van één enkel gen, de flexibiliteit en weerstand van het immuunsysteem vergroot [37](#page=37) [38](#page=38). ### 3.2 Voordelen van heterozygotie Heterozygotie bij het MHC (Major Histocompatibility Complex), waarvan HLA deel uitmaakt, biedt significante voordelen voor de immuunrespons. Een individu dat heterozygoot is voor HLA-loci kan een groter scala aan peptiden presenteren aan het immuunsysteem. Dit komt doordat de verschillende allelen op de chromosomen van de ouders (haplotypen) elk een unieke set peptiden kunnen binden. Dit breder peptide-bindingsprofiel wapent het individu beter tegen een grotere variëteit aan pathogenen [39](#page=39). > **Tip:** Beeld je de peptide-bindingsmogelijkheden van een individu voor als een gereedschapskist. Homozygotie betekent een kleine gereedschapskist met veel dezelfde gereedschappen, terwijl heterozygotie een grote gereedschapskist is met veel verschillende gereedschappen, waardoor je voor elke klus (pathogeen) beter uitgerust bent. Bovendien zorgt heterozygotie ervoor dat de diversiteit aan allelen binnen een populatie behouden blijft. Zelfs als een nieuw pathogeen een specifiek allel elimineert, zullen dragers van andere allelen overleven, waardoor alle allelen in de populatie blijven bestaan. Bij populaties die zelfvoorzienend zijn en geen significante immigratie kennen, is het aantal HLA-allelen doorgaans kleiner (ongeveer zes), maar dit is voldoende om de meerderheid van de individuen heterozygoot te maken [39](#page=39). > **Example:** HIV-geïnfecteerde personen die heterozygoot zijn voor hun HLA-allelen, vertonen een langzamere progressie naar aids in vergelijking met personen die homozygoot zijn op bepaalde of alle HLA-loci. Dit illustreert direct het beschermende voordeel van HLA-polymorfisme tegen ernstige ziekteprogressie [39](#page=39). ### 3.3 Ziekteassociaties met HLA Het HLA-systeem is nauw betrokken bij de immuunrespons tegen pathogenen, vooral wanneer de diversiteit aan peptiden die uit een antigeen kunnen worden gegenereerd beperkt is. In dergelijke gevallen is de mate van immuunrespons sterk afhankelijk van de specifieke HLA-eiwitten van het individu [40](#page=40). #### 3.3.1 Auto-immuunziekten Auto-immuunziekten worden vaak geassocieerd met specifieke HLA-allelen. Dit suggereert dat auto-immuniteit kan worden uitgelokt wanneer een bepaald gemodificeerd zelf-peptide sterk bindt aan een specifiek HLA-antigeen, terwijl het aan andere HLA-antigenen niet of nauwelijks bindt. De gevoeligheid voor deze ziekten is dus sterk afhankelijk van het genpolymorfisme [40](#page=40). #### 3.3.2 Infectieziekten en andere aandoeningen Verschillende infectieziekten en andere aandoeningen worden ook geassocieerd met specifieke HLA-loci: * Snelle progressie naar aids: geassocieerd met HLA-B en CCR5 [40](#page=40). * Chronische hepatitis B: geassocieerd met HLA-DP [40](#page=40). * Melaatsheid (leprasy): geassocieerd met HLA-DQ en NOD2 [40](#page=40). * Meningokokken sepsis: geassocieerd met factor H [40](#page=40). * Genezing van hepatitis C: geassocieerd met interferon-λ [40](#page=40). ### 3.4 Het evenwicht tussen peptidebinding en T-celrepertoire Elke MHC-molecuul kan ongeveer 10.000 verschillende peptiden binden. Om een breed scala aan pathogenen te kunnen presenteren, is het wenselijk dat een individu een zo hoog mogelijk aantal verschillende MHC-moleculen heeft [41](#page=41). Echter, er is een beperking: elke MHC-molecuul induceert negatieve selectie van ongeveer 1% van het T-celrepertoire. Dit betekent dat bij een groter aantal MHC-moleculen er een groter deel van het T-celrepertoire wordt geëlimineerd. Een gemengde lymfocytenkweek van twee personen laat zien dat ongeveer 5% van de T-cellen gaan prolifereren, wat wijst op een incompatibiliteit in MHC-moleculen [41](#page=41). Door natuurlijke selectie is er een evolutionair evenwicht gevonden van ongeveer zes MHC klasse I en zes MHC klasse II moleculen (twaalf in totaal) per individu. Dit aantal maximaliseert de peptidebindingscapaciteit zonder het T-celrepertoire te veel uit te putten door excessieve negatieve selectie [41](#page=41). > **Tip:** De complexiteit van het HLA-systeem toont aan dat immuunfitness niet alleen gaat over het kunnen herkennen van 'vreemd', maar ook over het subtiele evenwicht tussen diversiteit in herkenning en het behoud van een functioneel T-celrepertoire. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Beenmerg | Het primaire lymfoïde orgaan waar de ontwikkeling van B-cellen plaatsvindt, inclusief de herschikking van immunoglobuline-genen en negatieve selectie. | | Thymus | Het primaire lymfoïde orgaan waar T-celontwikkeling plaatsvindt, inclusief de samenstelling van het T-celreceptorrepertoire, positieve en negatieve selectie. | | Autoreactiviteit | De reactie van het immuunsysteem tegen eigen lichaamseigen antigenen, wat kan leiden tot auto-immuunziekten. | | Negatieve selectie | Een proces waarbij immuuncellen (B- en T-cellen) die reageren op zelf-antigenen worden geëlimineerd via apoptose om tolerantie te waarborgen. | | Positieve selectie | Een proces in de thymus waarbij T-cellen die MHC-moleculen kunnen herkennen, worden geselecteerd om uitrijping tot functionele T-cellen te bewerkstelligen. | | Apoptose | Geïnduceerde celdood, een cruciaal mechanisme voor de eliminatie van ongewenste of schadelijke cellen tijdens de immuunontwikkeling. | | Immature B-cel | Een B-cel die nog niet volledig is uitgerijpt; deze cellen hebben nog niet alle oppervlaktemoleculen van een volwassen B-cel en ondergaan selectie in het beenmerg. | | Mature B-cel | Een uitgerijpte B-cel die oppervlakte-gebonden immunoglobulinen (IgM en IgD) tot expressie brengt en circuleert in perifere lymfoïde organen. | | Naïeve T-cel | Een T-cel die de thymus heeft verlaten maar nog geen antigeen is tegengekomen en geactiveerd. | | TCR | T-celreceptor; een eiwitcomplex op het oppervlak van T-cellen dat essentieel is voor de herkenning van antigenen in combinatie met MHC-moleculen. | | BCR | B-celreceptor; een membraangebonden immunoglobuline (Ig) op het oppervlak van B-cellen dat specifiek aan antigenen kan binden. | | Allelische exclusie | Een mechanisme dat ervoor zorgt dat elke B-cel slechts één type zware en één type lichte keten produceert, wat resulteert in een B-celreceptor met één specificiteit. | | Herschikking van Ig-genen | Het proces waarbij gensegmenten voor de zware en lichte ketens van immunoglobulinen worden gecombineerd om unieke antigeenbindingssites te creëren in B-cellen. | | Herschikking van TCR-genen | Het proces waarbij gensegmenten voor de α-, β-, γ- en δ-ketens van T-celreceptoren worden gecombineerd om unieke antigeenbindingssites te creëren in T-cellen. | | Progenitorcellen | Stamcellen die zich nog verder kunnen differentiëren tot specifieke celtypen, zoals B- of T-cel precursors. | | Lymfoïde orgaan | Organen die deel uitmaken van het lymfestelsel en waar lymfocyten worden geproduceerd, rijpen en waar immuunreacties plaatsvinden (bijv. beenmerg, thymus, lymfeklieren, milt). | | HLA | Human Leukocyte Antigen; moleculen die door de meeste cellen in het lichaam worden geproduceerd en die het immuunsysteem helpen onderscheid te maken tussen eigen cellen en vreemde indringers. Ze presenteren peptiden aan T-cellen. | | Polymorfisme | Het voorkomen van meerdere varianten (allelen) van een gen binnen een populatie, wat leidt tot genetische variatie. | | Heterozygoot | Het bezitten van twee verschillende allelen voor een bepaald gen. | | Homozygoot | Het bezitten van twee identieke allelen voor een bepaald gen. | | Klonale deletie | Het verwijderen van immuuncellen die autoreactief zijn door middel van apoptose. | | Anergie | Een staat van immunologische onverschilligheid of inactiviteit van een immuuncel, vaak als gevolg van interactie met een zelf-antigeen zonder co-stimulatie. | | Germinal center | Structuur binnen secundaire lymfoïde organen waar B-cellen prolifereren, somatische hypermutatie ondergaan en affiniteitsmaturatie plaatsvindt om hoog-affiene antistoffen te produceren. | | Somatische hypermutatie (SHM) | Een proces dat optreedt in B-cellen in kiemcentra, waarbij de genen die coderen voor de variabele regio's van antistoffen muteren om de affiniteit van de antistof voor het antigeen te verhogen. | | Class switch recombination (CSR) | Een proces waarbij B-cellen de isotypes van hun immunoglobulinen kunnen veranderen (bijv. van IgM naar IgG, IgA of IgE). | | Cytotoxische T-cel | Een type T-cel (meestal CD8+) dat direct geïnfecteerde of tumorcellen kan doden. | | Helper T-cel | Een type T-cel (meestal CD4+) dat andere immuuncellen, zoals B-cellen en cytotoxische T-cellen, helpt te activeren en te reguleren. |

# Ontwikkeling van B-cellen 1. Ontwikkeling van B-cellen Het proces van B-celontwikkeling omvat de differentiatie van hematopoëtische stamcellen tot volwassen B-cellen die antistoffen kunnen produceren, waarbij genherschikking, selectieprocessen en celmembraanreceptoren een cruciale rol spelen [3](#page=3). ## 1.1 Fasen van B-celontwikkeling De ontwikkeling van B-cellen kan worden onderverdeeld in verschillende functioneel onderscheiden fasen, beginnend in het beenmerg en eindigend in perifere lymfoïde organen [3](#page=3). ### 1.1.1 Fase 1: Samenstellen van het repertoire * **Stamcel/progenitor cellen:** Deze multipotente hematopoëtische stamcellen (CD34+) differentiëren in het beenmerg tot B-cel precursoren. In vroege voorlopers vinden nog geen DNA-herschikkingen plaats [4](#page=4). * **Pro-B cel:** In dit stadium beginnen de herschikkingen van de zware keten van het immunoglobuline (Ig) gen, eerst de D/J segmenten en daarna de V/DJ segmenten. Vanaf de vroege pro-B cel is de cel "committed" om een B-cel te worden en kan enkel nog B-cellen vormen. Op eiwitniveau is er nog geen µ-keten aanwezig, enkel de DNA-herschikkingen vinden plaats [4](#page=4). * **Pre-B cel:** De zware keten is succesvol herschikt en de µ-keten kan in het cytoplasma worden aangetoond. Hierna volgt de herschikking van de lichte keten. Een productieve herschikking resulteert in de expressie van IgM, wat leidt tot de vorming van een immature B-cel [4](#page=4). #### 1.1.1.1 Immunoglobuline genherschikking * **Mechanisme:** De genherschikkingen vinden plaats in opeenvolgende stappen en vereisen de expressie van RAG1 en RAG2 enzymen, vergelijkbaar met pre-T cellen. Transcriptiefactor Pax-5 is essentieel voor Ig-herschikkingen en de expressie van B-cel-specifieke eiwitten zoals λ5 en VpreB. Zonder Pax-5 kunnen B-cellen dedifferentiëren, dus Pax-5 zorgt ervoor dat ze B-cellen blijven [5](#page=5). * **Succesvolle herschikking:** * **Zware keten:** De cel heeft twee kansen om de zware keten succesvol te herschikken (één per chromosoom) [5](#page=5). * **Lichte keten:** Er zijn vier kansen voor de lichte keten (twee chromosomen voor de κ-locus en twee voor de λ-locus) [5](#page=5). * **Productieve vs. niet-productieve herschikking:** * **Niet-productieve herschikking:** Dit gebeurt wanneer de herschikking het leesraam (codon van 3 nucleotiden) niet respecteert, wat leidt tot apoptose. Ongeveer 2/3 of 67% van de herschikkingen zijn niet-productief [5](#page=5). * **Productieve herschikking:** Dit resulteert in een stopzetting van verdere herschikkingen (allelische exclusie) en induceert celdeling. Dit zorgt ervoor dat elke B-cel slechts één specificiteit en één B-celreceptor (BCR) tot expressie brengt [5](#page=5). #### 1.1.1.2 De pre-B celreceptor * **Samenstelling:** De pre-B celreceptor bestaat uit de herschikte zware keten en een surrogaat lichte keten [6](#page=6). * **Functie:** * De surrogaat lichte keten blijft grotendeels intracellulair en is niet variabel [6](#page=6). * De pre-B celreceptor induceert, zelfs zonder ligandbinding, een signaal dat verdere herschikkingen van de zware keten stopt, wat bijdraagt aan allelische exclusie [6](#page=6) [7](#page=7). * Het signaal induceert ook proliferatie, waardoor ongeveer 100 cellen worden geproduceerd die allemaal dezelfde zware keten tot expressie brengen. Zonder dit signaal zou de pro-B cel in apoptose gaan [6](#page=6) [7](#page=7). * Dit mechanisme is vergelijkbaar met dat in T-cellen (pre-Tα ~surrogaat lichte keten) [6](#page=6). #### 1.1.1.3 Allelische exclusie Allelische exclusie zorgt ervoor dat B-cellen antigenreceptoren van slechts één specificiteit hebben. Dit voorkomt de vorming van antistoffen (en BCRs) met twee verschillende zware ketens, wat de aviditeit zou verminderen. Hetzelfde mechanisme zorgt ervoor dat elke B-cel slechts één lichte keten tot expressie brengt, waarbij de BCR de rol van de pre-BCR overneemt [7](#page=7). ### 1.1.2 Fase 2: Negatieve selectie Na de genherschikking worden B-cellen gescreend op hun reactiviteit tegenover zelf-antigenen in het beenmerg. Dit proces vindt plaats in het beenmerg, waar bloed- en membraaneiwitten aanwezig zijn [10](#page=10) [3](#page=3). * **Scenario's voor B-cellen die na herschikking herkennen:** * **Multivalent zelfantigeen (bv. zelf MHC):** Leidt tot apoptose (klonale deletie) [10](#page=10). * **Solubiel zelfantigeen:** Leidt tot anergie, waarbij de cel snel afsterft in de periferie. Dit betekent een verlies van functionaliteit, waardoor de B-cel geen activatie kan ondergaan na antigeenbinding. Anergische B-cellen hebben een korte levensduur (1-5 dagen), in tegenstelling tot mature B-cellen die wel 40 dagen kunnen overleven [10](#page=10) [11](#page=11). * **Geen antigeen tijdens differentiatie:** Dit leidt tot normale ontwikkeling met expressie van IgM + IgD [10](#page=10). * **Preventie van auto-immuniteit:** Centrale tolerantie is het gevolg van apoptose en anergie. Perifere tolerantie is noodzakelijk voor antigenen die niet in het beenmerg aanwezig zijn. B-cellen zijn niet tolerant voor intracellulaire stoffen zoals DNA of RNA, of voor stoffen die in zeer lage concentraties voorkomen [11](#page=11). > **Tip:** Hoewel het selectieproces bedoeld is om zelf-reactieve B-cellen te elimineren, is het niet 100% sluitend. Dit kan leiden tot auto-immuunziekten [10](#page=10). ### 1.1.3 Fase 3/4: Positieve selectie en recirculatie * **Immature B-cellen:** Deze cellen hebben oppervlakte-IgM. Na een succesvolle negatieve selectie en als ze geen zelf-antigenen herkennen, migreren ze naar perifere (secundaire) lymfoïde organen [12](#page=12) [3](#page=3). * **Primaire lymfoïde follikel:** Dit zijn structuren in secundaire lymfoïde weefsels, opgebouwd uit mature naïeve B-cellen en folliculaire dendritische cellen (FDC's). B-cellen recirculeren via de lymfe of het bloed naar deze follikels [12](#page=12). * **Overleving en differentiatie:** B-cellen die geen toegang krijgen tot een primaire follikel sterven na enkele dagen. B-cellen die wel toegang krijgen, overleven weken (T1/2=40 dagen) tenzij ze antigeen tegenkomen [12](#page=12). * **Chemokines en signalering:** Stromale cellen en dendritische cellen in lymfeknopen scheiden chemokines (CCL21, CCL19) af die binden op CCR7-receptoren van naïeve B-cellen. FDC's scheiden CXCL13 af, wat migratie naar de primaire follikel induceert. Aneregische B-cellen reageren hier niet op [13](#page=13). * **Uitrijping:** FDC's scheiden BAFF (B cell activating factor) af, wat immature B-cellen doet uitrijpen tot mature B-cellen. B-cellen hebben op hun beurt membraan lymfotoxine (LT) dat de FDC's onderhoudt. De beperkte capaciteit van FDC's zorgt voor homeostase van B-celaantallen [13](#page=13). * **Mature B-cellen:** Deze cellen hebben oppervlakte-IgM en IgD [12](#page=12) [3](#page=3). > **Tip:** De toegang tot primaire lymfoïde follikels is competitief. Het aantal B-cellen wordt gereguleerd door de beschikbare ruimte in de follikels; nieuwe B-cellen sterven af als de ruimte vol is [12](#page=12). ### 1.1.4 Fase 5: Ontmoeten van het antigeen * **Locatie:** B-cellen ontmoeten antigeen in secundaire lymfoïde organen, na extravasatie in het T-celgebied [14](#page=14). * **Activatie en differentiatie:** Geactiveerde CD4+ T-helpercellen induceren differentiatie tot plasmacellen, die grote hoeveelheden antistoffen produceren [14](#page=14). * **Kiemcentrum vorming:** Na migratie naar de primaire follikel vindt proliferatie plaats (centroblasts), waardoor de primaire follikel transformeert tot een secundaire lymfoïde follikel met een kiemcentrum [14](#page=14). * **Affiniteitsmaturatie:** Centroblasts differentiëren tot centrocyten die isotype switches hebben ondergaan en hypermutatie hebben ondergaan. B-cellen met een hoog-affiene BCR worden hier geselecteerd (affiniteitsmaturatie) en prolifereren verder. Deze activiteit stopt na enkele weken en het kiemcentrum verdwijnt [14](#page=14). ### 1.1.5 Fase 6: Immuniteit Per dag worden er nieuwe B-cellen geëxporteerd, maar de meeste perifere B-cellen zijn langlevend [15](#page=15). * **Overleving:** Slechts een klein aantal mature B-cellen overleeft in de secundaire lymfoïde organen. Nieuw gevormde immature B-cellen in het beenmerg hebben een overlevingskans van slechts 50%, waarbij de andere 50% sterft door niet-productieve herschikking of negatieve selectie [15](#page=15). * **Redenen voor afsterven in de periferie:** * Niet kunnen migreren naar B-cel follikels en daardoor geen overlevings- en maturatiesignalen ontvangen [15](#page=15). * Anergisch geworden zijn in de periferie [15](#page=15). * Competitie voor plaats in de follikels [15](#page=15). > **Tip:** B-cellen overleven enkele weken, terwijl T-cellen levenslang meegaan. Daarom is continue productie van B-cellen noodzakelijk [15](#page=15). ## 1.2 Celmembraanmoleculen tijdens B-celontwikkeling Diverse celmembraanmoleculen worden tot expressie gebracht tijdens de verschillende stadia van B-celontwikkeling en zijn cruciaal voor de identificatie en functie van deze cellen [9](#page=9). * **CD34:** Dit is een cel die in het begin multipotent is en nog veel verschillende celtypen kan vormen [9](#page=9). * **CD19:** Wordt gedurende de gehele levensduur van B-cellen tot expressie gebracht, inclusief in pro-B en pre-B cellen [9](#page=9). * **CD20:** Wordt tot expressie gebracht in B-cellen die het beenmerg verlaten en zich in de periferie bevinden. Antistoffen tegen CD20 worden gebruikt bij de behandeling van B-cel leukemie. CD20 wordt vaak gebruikt om B-cellen in het bloed te kwantificeren [9](#page=9). * **RAG-1 en RAG-2:** Essentieel voor herschikking in zowel B- als T-cellen. Expressie wordt geïnhibeerd door (pre-)BCR signalering [9](#page=9). * **TdT:** Nodig voor junctionele diversiteit (N-nucleotiden) in B- en T-cellen. Niet essentieel voor de herschikking zelf [9](#page=9). * **λ5 en VpreB:** Nodig voor pre-BCR expressie [9](#page=9). * **Igα en Igβ (CD79a/b):** Nodig voor de expressie en signalering van zowel de pre-BCR als de BCR [9](#page=9). > **Tip:** Antistoffen tegen CD19 worden ook gebruikt om B-cel leukemie te behandelen [9](#page=9). * * * # Ontwikkeling van T-cellen De ontwikkeling van T-cellen is een complex proces dat zich voornamelijk afspeelt in de thymus, waar stamcellen differentiëren tot functionele lymfocyten die essentieel zijn voor het immuunsysteem. Dit proces omvat de samenstelling van het T-celreceptor (TCR) repertoire, inclusieve positieve en negatieve selectie, gevolgd door de migratie naar de periferie om antigeen te herkennen en te reageren [17](#page=17). ### 2.1 Het migratieproces naar de thymus Hematopoëtische stamcellen en lymfoïde progenitorcellen migreren vanuit het beenmerg naar de thymus. Deze migratie is cruciaal voor T-cel differentiatie, aangezien de thymus het primaire lymfoïde orgaan is voor deze cellen. De thymus produceert geen immuunresponsen, maar is essentieel voor de productie en differentiatie van T-cellen. Bij een afwezige of niet-functionele thymus, zoals bij het DiGeorge syndroom, is het aantal T-cellen sterk gereduceerd [19](#page=19) [20](#page=20). ### 2.2 Samenstellen van het T-celreceptor repertoire #### 2.2.1 Initiële differentiatie en TCR genherschikking De T-cel differentiatie in de thymus wordt gedreven door de Notch-1 receptor. CD34+ hematopoëtische progenitors migreren naar de thymus en komen in contact met de Notch ligand Delta-ligand 4 (DL4). Deze interactie zet de cellen aan tot T-cel specifieke differentiatie, waarbij ze "T-committed" worden. Ze gaan de IL-7 Receptor tot expressie brengen en, met productie van IL-7 door thymusepitheelcellen (TEC), prolifereren. Vervolgens herschikken ze de TCR $\\delta$, $\\gamma$ en $\\beta$ ketens. Notch1 zorgt ervoor dat bij RAG expressie de TCR genen herschikt worden en niet de Ig genen [21](#page=21). #### 2.2.2 Vorming van TCR $\\alpha\\beta$ en TCR $\\gamma\\delta$ cellen T-cel precursors kunnen differentiëren tot TCR $\\alpha\\beta$ of TCR $\\gamma\\delta$ T-cellen vanuit een gemeenschappelijke dubbel negatieve (DN) progenitor [22](#page=22). * **TCR $\\gamma\\delta$ cellen:** Deze ontstaan wanneer de $\\gamma$ en $\\delta$ keten eerder productief herschikken dan de $\\beta$ keten. Ze blijven functioneel dubbel negatief voor CD4 en CD8. Expressie van TCR $\\gamma\\delta$ stopt verdere $\\gamma$, $\\delta$, $\\beta$ herschikking en induceert downregulatie van RAG en differentiatie tot mature DN TCR $\\gamma\\delta$ cellen [22](#page=22) [23](#page=23). * **TCR $\\alpha\\beta$ cellen:** Als eerst de $\\beta$ keten herschikt, worden de cellen CD3- CD4- CD8 dubbel positieve (DP) voorlopers. Op dit DP stadium herschikken de cellen de $\\alpha$ keten en worden dan TCR-positieve DP cellen. De pre-TCR, bestaande uit een TCR $\\beta$ keten in combinatie met een pre-T $\\alpha$ keten, stopt verdere $\\gamma$, $\\delta$, $\\beta$ herschikking, induceert downregulatie van RAG genen, celproliferatie en differentiatie naar het DP fenotype. Dit mechanisme zorgt ook voor allelische exclusie in de $\\beta$ locus, waardoor er nooit twee succesvol herschikte $\\beta$ ketens worden gevormd [22](#page=22) [23](#page=23). > **Tip:** Het pre-T-cel receptor mechanisme is vergelijkbaar met dat van B-cellen, waarbij een functionele $\\beta$ keten de herschikkingen stopt, celgroei activeert en differentiatie stimuleert [23](#page=23). #### 2.2.3 Expressie van celmembraanmoleculen tijdens differentiatie De verschillende stadia van T-cel differentiatie kunnen worden onderscheiden op basis van TCR genherschikking en expressie van celmembraanproteïnen [24](#page=24). * **Dubbel Negatieve (DN) thymocyten:** De meest immature thymocyten (ongeveer 1%) zijn CD4/CD8 dubbel-negatief (DN) en expresseren geen TCR, CD4 of CD8 [24](#page=24). * **Dubbel Positieve (DP) thymocyten:** Na succesvolle $\\beta$ ketenherschikking en interactie met een $\\alpha$ keten, worden de cellen CD4/CD8 dubbel positief (DP). Ze co-expresseren CD3 en het pre-TCR, wat intracellulair blijft. De pre-TCR leidt tot stopzetting van $\\beta$ herschikking, expressie van zowel CD4 als CD8, en activatie van celdeling [24](#page=24) [25](#page=25). * **Enkel Positieve (SP) thymocyten:** Na succesvolle $\\alpha$ ketenherschikking en expressie van de functionele TCR $\\alpha\\beta$ + CD3 op het celmembraan, vindt positieve selectie plaats. Cellen die de positieve selectie doorstaan, verliezen CD4 of CD8 expressie en worden enkel positief (SP) [24](#page=24). ### 2.3 Selectieprocessen in de thymus Slechts ongeveer 2% van de differentiërende thymocyten verlaat de thymus als mature T-lymfocyten. Dit intensieve screeningsproces bestaat uit positieve en negatieve selectie [28](#page=28). #### 2.3.1 Positieve selectie Positieve selectie zorgt voor MHC-restrictie en bepaalt of de T-cel een CD4 of CD8 cel wordt. Het vindt plaats in de cortex van de thymus [19](#page=19) [29](#page=29) [30](#page=30). * **Mechanisme:** DP cellen met een TCR $\\alpha\\beta$ interageren met zelf-peptide/zelf-MHC complexen op thymusepitheelcellen. Een zwakke stimulus, die een lage affiniteit tussen de TCR en het MHC/peptide complex aangeeft, leidt tot positieve selectie. Als deze interactie niet succesvol is binnen 3-4 dagen, ondergaat de DP cel apoptose [29](#page=29) [30](#page=30). * **MHC-restrictie:** De specificiteit van de TCR voor MHC klasse I of II bepaalt welke coreceptor (CD4 of CD8) behouden blijft. T-cellen die MHC klasse I herkennen, worden CD8+ cellen, terwijl T-cellen die MHC klasse II herkennen, CD4+ cellen worden [29](#page=29). * **Functie:** Positieve selectie past het primaire T-cel repertoire aan de genetische achtergrond (MHC locus) van het individu aan. Het transformeert niet-functionele cellen naar respectievelijk cytotoxische T-cellen (CD8+) of helper precursor T-cellen (CD4+). Positieve selectie sluit verdere TCR $\\alpha$ herschikkingen definitief af [30](#page=30). > **Tip:** Het mechanisme achter positieve en negatieve selectie is complex en de exacte overgang tussen zwakke (positieve selectie) en sterke (negatieve selectie) signalering is nog niet volledig opgehelderd [32](#page=32). #### 2.3.2 Negatieve selectie Negatieve selectie vindt plaats om autoreactieve T-cellen te elimineren en zorgt ervoor dat deze niet functioneel worden [19](#page=19). * **Locatie:** Hoewel het in de cortex kan beginnen, vindt negatieve selectie voornamelijk plaats in de medulla en de cortico-medullaire junctie [31](#page=31). * **Mechanisme:** Een hoge affiniteit binding tussen de TCR en zelf-antigenen presenteert door MHC-moleculen leidt tot negatieve selectie en apoptose. Thymusepitheelcellen (mTEC) in de medulla drukken, dankzij het AIRE-eiwit, willekeurig honderden eiwitten tot expressie, waaronder weefselspecifieke antigenen. T-cel precursors komen hiermee in contact. Deze mechanismen zijn robuuster dan bij B-cellen [32](#page=32). * **AIRE:** Het AIRE-eiwit speelt een cruciale rol door de expressie van een breed scala aan zelf-antigenen in mTEC's te induceren, waardoor het immuunsysteem wordt blootgesteld aan een representatie van het lichaamseigen repertoire [32](#page=32). > **Tip:** Autoreactiviteit bij T-cellen kan ook ontstaan door een drempelverschuiving in de activatiegevoeligheid, bijvoorbeeld door checkpoint inhibitors [32](#page=32). #### 2.3.3 Succesvolle maturatie en migratie Enkel thymocyten die een productieve genherschikking hebben gehad, de positieve selectie doorstaan, en niet negatief geselecteerd worden, mogen de thymus verlaten. Deze mature, naïeve T-cellen zijn functioneel en klaar om te recirculeren [28](#page=28) [35](#page=35). ### 2.4 Migratie naar de periferie en recirculatie Na volledige maturatie in de medulla verlaten CD4+ en CD8+ T-cellen de thymus via het bloed. Deze naïeve T-cellen zijn zonder directe functie en hebben een laag metabolisme, vergelijkbaar met stamcellen. Ze recirculeren tussen de verschillende secundaire lymfoïde organen (lymfeknopen, milt) en worden in leven gehouden door cytokines zoals IL-7 en autoloog MHC op dendritische cellen. Een gezond individu heeft een CD4/CD8 ratio van ongeveer 2 [35](#page=35). #### 2.4.1 Rol van homeostase en expansie Homeostatische mechanismen zorgen ervoor dat het aantal T-cellen constant blijft, onafhankelijk van de continue thymusproductie. IL-7 en beschikbare niches met MHC expressie in de lymfeknopen en milt ondersteunen T-cel overleving en, indien nodig, expansie (homeostatische expansie). T-cel vorming is het product van thymusproductie (verhoogt repertoire) en homeostatische expansie (behoudt repertoire) [35](#page=35). #### 2.4.2 Activatie en differentiatie in de periferie In de T-cel gebieden van de secundaire lymfoïde organen kunnen naïeve T-cellen, na ontmoeting met antigeen gepresenteerd op dendritische cellen, geactiveerd worden. Dit leidt tot proliferatie en differentiatie tot effectorcellen en geheugencellen [35](#page=35). * **CD8 T-cellen:** Differentiëren tot cytotoxische T-cellen [35](#page=35). * **CD4 T-cellen:** Differentiëren tot verschillende helper T-cel subtypes zoals Th1, Th2, Th17, Tfh en regulatoire T-cellen (Treg). Natuurlijke Treg (nTreg) zijn de enige T-helper populatie die reeds in de thymus wordt gevormd [17](#page=17) [35](#page=35) [36](#page=36). > **Tip:** Hoewel de thymus tot ongeveer 30 jaar T-cellen produceert, neemt de productie af, wat bij ouderen kan leiden tot een kleiner en minder divers T-cel repertoire [35](#page=35). * * * # HLA-polymorfisme en immuniteit Dit onderwerp verklaart de grote variatie in HLA-allelen en hun belang voor de presentatie van antigenen aan T-cellen, waarbij ingegaan wordt op de evolutionaire voordelen van heterozygotie en de associatie met ziekteresistentie en auto-immuunziekten. ### 3.1 De oorsprong van HLA-polymorfisme Het HLA-gebied vertoont een uitzonderlijk hoog niveau van polymorfisme, met tienduizenden beschreven allelen voor elk gen. Dit aantal is significant hoger dan wat typisch is voor de meeste andere genen. De verklaring hiervoor ligt niet in een snellere mutatiesnelheid van de HLA-genen zelf, maar in de ouderdom van het polymorfisme. De genetische variatie binnen HLA-genen is ouder dan de menselijke soort, wat impliceert dat verschillende HLA-allelen zich al ontwikkelden in voorouderlijke populaties. De genetische afstand tussen verschillende HLA-allelen is relatief klein, wat wijst op hun gedeelde evolutionaire geschiedenis [38](#page=38) [39](#page=39). ### 3.2 Voordelen van HLA-heterozygotie Het hoge aantal HLA-allelen in een populatie biedt belangrijke evolutionaire voordelen, met name door het bevorderen van heterozygotie op individueel niveau [40](#page=40). * **Breder peptidebindingspectrum:** Elk HLA-allel kan een specifiek, maar beperkt, aantal peptiden binden. Door heterozygoot te zijn voor HLA-genen, bezit een individu twee verschillende sets van HLA-allelen (één van elke ouder). Dit stelt het individu in staat om een aanzienlijk groter spectrum aan peptiden te presenteren aan T-cellen, wat essentieel is voor een effectieve immuunrespons tegen een breed scala aan pathogenen. Grijze cirkels illustreren het totale peptide-bindende potentieel van alle allelen, terwijl gele cirkels de peptiden tonen die door één specifiek haplotype gebonden kunnen worden; heterozygotie vergroot dit vermogen [40](#page=40). * **Behoud van allelen in populaties:** In populaties die zichzelf in stand houden en niet significant worden beïnvloed door immigratie, is een laag aantal HLA-allelen vaak voldoende om heterozygotie te garanderen. Dit mechanisme zorgt ervoor dat alle aanwezige allelen binnen de populatie behouden blijven. Als een nieuw virus bijvoorbeeld iedereen zou infecteren behalve personen met een specifiek allel, dan zouden alleen dragers van dat allel overleven. Vanwege heterozygotie blijven echter alle zes de allelen binnen de groep bestaan [40](#page=40). * **Vertraagde progressie van ziekten:** Heterozygotie op de MHC-loci (Major Histocompatibility Complex) is geassocieerd met een vertraagde progressie naar AIDS bij HIV-1 geïnfecteerde personen. Individuen die heterozygoot zijn voor HLA-allelen, vertonen een langzamere ontwikkeling van de ziekte in vergelijking met homozygote individuen [40](#page=40) [41](#page=41). > **Tip:** Heterozygotie is een cruciaal evolutionair voordeel dat de genetische diversiteit van het immuunsysteem waarborgt en de weerstand tegen ziekteverwekkers vergroot. ### 3.3 Het evenwicht tussen peptidepresentatie en T-celrepertoire Hoewel een hoog aantal MHC-moleculen wenselijk is voor het presenteren van een breed scala aan peptiden, is er een inherente beperking die verband houdt met de selectie van het T-celrepertoire [42](#page=42). * **Negatieve selectie:** Elk MHC-molecuul induceert de negatieve selectie van ongeveer één procent van het T-celrepertoire. Dit fenomeen is gebaseerd op observaties uit gemengde lymfocytenkweken (MLC), waarbij de menging van T-cellen van twee verschillende individuen leidt tot proliferatie van ongeveer 5% van de T-cellen. Dit suggereert dat een aanzienlijk deel van de T-cellen reageert op "vreemde" MHC-peptiden [42](#page=42). * **Gevonden evenwicht:** Door natuurlijke selectie is een evenwicht bereikt waarbij individuen gemiddeld zes MHC klasse I en zes MHC klasse II moleculen bezitten, wat neerkomt op twaalf moleculen in totaal. Dit aantal is voldoende om een breed scala aan pathogenen te presenteren, terwijl excessieve negatieve selectie wordt geminimaliseerd. Te veel MHC-isoformen zouden het T-celrepertoire te sterk uitputten via negatieve selectie. Het gigantische repertoire van de T-celreceptor wordt dus deels gecreëerd door de diversiteit van de MHC-moleculen [42](#page=42). ### 3.4 Ziekteassociaties met HLA HLA-genpolymorfisme speelt een significante rol bij de gevoeligheid en resistentie tegen diverse ziekten [41](#page=41). * **Beperkte pathogenen:** Wanneer een antigeen resulteert in een klein aantal verwerkte peptiden, kan de presentatie ervan sterk afhankelijk zijn van de specifieke HLA-eiwitten van een individu. Een slechte binding van deze peptiden kan leiden tot een significante afwijking in de immuunrespons [41](#page=41). * **Auto-immuunziekten:** Sommige gemodificeerde zelf-peptiden kunnen sterk binden aan specifieke HLA-antigenen, maar niet aan andere. Dit is een belangrijk mechanisme bij auto-immuunziekten, die vaak HLA-afhankelijk zijn en suggereren dat de auto-immuniteit wordt uitgelokt door een zeer beperkt antigeen dat door specifieke HLA-moleculen wordt gepresenteerd [41](#page=41). * **Specifieke ziekteassociaties:** * Snelle progressie naar AIDS: geassocieerd met HLA-B en CCR5 [41](#page=41). * Chronische hepatitis B: geassocieerd met HLA-DP [41](#page=41). * Melaatsheid: geassocieerd met HLA-DQ en NOD2 [41](#page=41). * Meningokokkensepsis: geassocieerd met factor H [41](#page=41). * Genezing van hepatitis C: geassocieerd met interferon-λ [41](#page=41). * Partiële of volledige resistentie tegen bepaalde infectieziekten is toe te schrijven aan specifieke HLA-varianten [42](#page=42). > **Example:** Een individu met een specifiek HLA-allel dat een auto-immuun peptide efficiënt presenteert, heeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van een auto-immuunziekte die verband houdt met dat peptide, terwijl een individu met een ander HLA-allel dat dit peptide niet goed bindt, beschermd kan zijn. * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Beenmerg | Het primaire lymfoïde orgaan waar hematopoëtische stamcellen zich ontwikkelen tot B-cellen en T-cellen. Het beenmerg speelt een cruciale rol in de initiële stadia van lymfocytenontwikkeling. | | Thymus | Een primair lymfoïde orgaan, gelegen in de borstkas, dat essentieel is voor de rijping en selectie van T-cellen. Hier vindt de positieve en negatieve selectie van T-cellen plaats, afhankelijk van de interactie met de thymusepitheelcellen. | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat een centrale rol speelt in het adaptieve immuunsysteem. De belangrijkste typen zijn B-cellen, T-cellen en Natural Killer (NK) cellen. | | Autospecificiteit | Het vermogen van het immuunsysteem om eigen lichaamseigen componenten te herkennen en te onderscheiden van lichaamsvreemde antigenen. Auto-immuniteit treedt op wanneer dit mechanisme faalt en het immuunsysteem zich tegen eigen weefsels richt. | | Autoreactiviteit | De neiging van immuuncellen, zoals T-cellen en B-cellen, om te reageren tegen lichaamseigen antigenen. Dit kan leiden tot auto-immuunziekten wanneer de immuunrespons niet adequaat wordt onderdrukt. | | Beenmerg | Het primaire lymfoïde orgaan waar hematopoëtische stamcellen zich ontwikkelen tot B-cellen en T-cellen. Het beenmerg speelt een cruciale rol in de initiële stadia van lymfocytenontwikkeling. | | Thymus | Een primair lymfoïde orgaan, gelegen in de borstkas, dat essentieel is voor de rijping en selectie van T-cellen. Hier vindt de positieve en negatieve selectie van T-cellen plaats, afhankelijk van de interactie met de thymusepitheelcellen. | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat een centrale rol speelt in het adaptieve immuunsysteem. De belangrijkste typen zijn B-cellen, T-cellen en Natural Killer (NK) cellen. | | Autospecificiteit | Het vermogen van het immuunsysteem om eigen lichaamseigen componenten te herkennen en te onderscheiden van lichaamsvreemde antigenen. Auto-immuniteit treedt op wanneer dit mechanisme faalt en het immuunsysteem zich tegen eigen weefsels richt. | | Autoreactiviteit | De neiging van immuuncellen, zoals T-cellen en B-cellen, om te reageren tegen lichaamseigen antigenen. Dit kan leiden tot auto-immuunziekten wanneer de immuunrespons niet adequaat wordt onderdrukt. | | Immunorespons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een antigeen, leidend tot het mobiliseren van immuuncellen en moleculen om de bedreiging te neutraliseren. Dit kan zowel cellulair als humorale componenten omvatten. | | Haploïde | Een cel of organisme dat slechts één set chromosomen bevat. In de context van genetica, verwijst het naar een organisme met slechts één allel voor elk gen. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die belangrijk zijn voor het immuunsysteem. Deze eiwitten presenteren peptiden aan T-cellen, wat essentieel is voor de herkenning van lichaamsvreemde of abnormale cellen. | | Allelische exclusie | Een biologisch mechanisme dat ervoor zorgt dat een cel slechts één type antigeenreceptor tot expressie brengt, zelfs als er meerdere genen zijn die potentieel voor die receptor kunnen coderen. Dit garandeert specificiteit in de immuunrespons. | | Klonale deletie | Een proces waarbij immuuncellen die autoreactief zijn, dat wil zeggen, reageren op lichaamseigen antigenen, worden geëlimineerd door middel van apoptose (geprogrammeerde celdood). Dit is een cruciaal mechanisme voor het handhaven van immunologische tolerantie. | | Anargie | Een staat van immunologische inactiviteit waarbij een cel, zoals een T-cel of B-cel, wordt blootgesteld aan zijn specifieke antigeen maar niet reageert. Dit is een mechanisme om auto-immuniteit te voorkomen wanneer tolerantie op andere manieren faalt. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat plaatsvindt in B-cellen, waarbij willekeurige mutaties worden geïntroduceerd in de genen die coderen voor de antigeenbindende regio's van antistoffen. Dit leidt tot affiniteitsmaturatie, waarbij antistoffen met een hogere bindingsaffiniteit voor het antigeen worden geselecteerd. | | Cytokinen | Kleine eiwitten die door immuuncellen en andere cellen worden gesecreteerd en een rol spelen in celcommunicatie. Ze reguleren immuunresponsen, celgroei en differentiatie. Voorbeelden zijn interleukines, interferonen en tumornecrosefactor. | | Hematopoëtische stamcellen | Multipotente stamcellen in het beenmerg die zich kunnen differentiëren tot alle soorten bloedcellen, inclusief lymfocyten, rode bloedcellen, granulocyten en trombocyten. | | Precursor cellen | Cellen die zich in een vroeg stadium van ontwikkeling bevinden en nog moeten differentiëren tot gespecialiseerde celtypen. Bijvoorbeeld, B-cel precursors differentiëren tot volwassen B-cellen. | | Genherschikking | Een proces waarbij genetisch materiaal wordt herverdeeld of geherarrangeerd om genetische diversiteit te creëren. Dit is cruciaal voor de ontwikkeling van B-cel- en T-celreceptoren in de primaire lymfoïde organen. | | CD-markers (Cluster of Differentiation) | Oppervlakte-eiwitten op cellen die worden gebruikt om verschillende celtypen en stadia van celontwikkeling te identificeren en te onderscheiden. Bijvoorbeeld, CD4 en CD8 zijn markers op T-cellen. | | Folliculaire dendritische cellen (FDC) | Cellen in de secundaire lymfoïde organen die een belangrijke rol spelen bij de presentatie van antigenen aan B-cellen en het ondersteunen van de ontwikkeling van kiemcentra. Ze zijn niet van hematopoëtische oorsprong. | | Kiemcentrum | Structuren die ontstaan in lymfoïde follikels na antigeenstimulatie, waar B-cellen zich vermenigvuldigen, differentiëren en affiniteitsmaturatie ondergaan om hoogaffiene antistoffen te produceren. | | Tractus digestivus | Het spijsverteringskanaal, bestaande uit de mond, slokdarm, maag, dunne darm, dikke darm, rectum en anus. Mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) is prominent aanwezig in de darmwand. | | Heterozygoot | Een individu dat voor een bepaald gen twee verschillende allelen bezit. In de context van MHC, betekent dit dat het individu twee verschillende MHC-haplotypen heeft, wat leidt tot een breder scala aan peptidepresentatie. | | Homozygoot | Een individu dat voor een bepaald gen twee identieke allelen bezit. In de context van MHC, betekent dit dat het individu twee identieke MHC-haplotypen heeft, wat resulteert in een beperktere peptidepresentatie. | | Genoom | Het complete genetische materiaal van een organisme, bestaande uit alle genen en DNA-sequenties. | | Haplotype | Een set van allelen op verschillende loci die op hetzelfde chromosoom worden geërfd. Bij MHC-genen verwijst het naar de set van HLA-genen die van één ouder worden overgeërfd. | | Alloreactiviteit | De immuunreactie van een individu tegen de weefsels van een ander individu van dezelfde soort, vaak waargenomen bij orgaantransplantaties. Dit wordt veroorzaakt door verschillen in de MHC-moleculen tussen de donor en de ontvanger. | | T-cel receptor (TCR) | Een receptormolecuul op het oppervlak van T-cellen dat specifieke antigenen bindt, gepresenteerd door MHC-moleculen op andere cellen. De TCR is essentieel voor de herkenning van geïnfecteerde cellen en andere vreemde antigenen. | | Pre-TCR | Een voorlopige vorm van de T-celreceptor die wordt gevormd tijdens de ontwikkeling van T-cellen in de thymus. Het bestaat uit de succesvol herschikte bèta-keten en een surrogaat alfa-keten (pTα). | | Dubbel positieve (DP) thymocyten | T-cel precursors in de thymus die zowel CD4 als CD8 co-expresseren. Dit stadium treedt op na de succesvolle herschikking van de bèta-keten en de vorming van de pre-TCR. | | Enkel positieve (SP) thymocyten | T-cel precursors in de thymus die ofwel CD4 ofwel CD8 tot expressie brengen. Dit stadium wordt bereikt na positieve selectie en voordat de cel de thymus verlaat. | | Auto-immuunziekte | Een ziekte die ontstaat wanneer het immuunsysteem per ongeluk gezonde cellen en weefsels aanvalt. Dit gebeurt wanneer de normale mechanismen die auto-immuniteit voorkomen, falen. | | AIRE (Autoimmune Regulator) | Een transcriptiefactor die voornamelijk tot expressie komt in medullaire epitheelcellen van de thymus. AIRE reguleert de expressie van een breed scala aan lichaamseigen eiwitten in de thymus, wat essentieel is voor de negatieve selectie van autoreactieve T-cellen. | | Natuurlijke T-regulerende cellen (nTreg) | Een subset van T-regulerende cellen die spontaan worden gegenereerd in de thymus. Ze spelen een belangrijke rol bij het onderdrukken van immuunreacties tegen lichaamseigen antigenen en voorkomen zo auto-immuniteit. | | Induceerbare T-regulerende cellen (iTreg) | Een subset van T-regulerende cellen die in de periferie worden gevormd als reactie op specifieke omstandigheden of antigenen. Ze zijn cruciaal voor het handhaven van immunologische tolerantie en het voorkomen van ontstekingen. |

# Ontwikkeling van B cellen Hieronder vind je een gedetailleerd overzicht van de ontwikkeling van B-cellen, opgesteld om je voor te bereiden op je examen. ## 1. Ontwikkeling van B cellen De ontwikkeling van B-cellen is een complex proces dat begint met stamcellen in het beenmerg en eindigt met volwassen B-cellen die antistoffen kunnen produceren. ### 1.1 Fasen van B cel ontwikkeling De ontwikkeling van B-cellen kan worden opgedeeld in zes functioneel verschillende fasen: 1. **Centrale ontwikkeling in het beenmerg:** Stamcellen differentiëren tot B cel precursors. Hier vinden de herschikkingen van de immunoglobuline (Ig) genen plaats, onafhankelijk van antigeen. 2. **Negatieve selectie in het beenmerg:** Immature B-cellen die zelf-antigenen herkennen, worden geëlimineerd via apoptose of inductie van anergie. 3. **Positieve selectie en rijping tot naïeve B cellen in perifere lymfoïde organen:** Na succesvolle negatieve selectie rijpen de cellen uit tot mature, naïeve B-cellen. 4. **Recirculatie van B-cellen:** Mature, naïeve B-cellen circuleren tussen bloed en secundaire lymfoïde organen op zoek naar hun specifieke antigeen. 5. **Antigeen-gedreven activatie en secretie van antistoffen:** Bij herkenning van antigeen activeren de B-cellen, ondergaan ze isotype switch en affiniteitsmaturatie, en produceren ze antistoffen. 6. **Immuniteit en geheugen:** Gevormde plasmacellen produceren gedurende lange tijd antistoffen, terwijl geheugen B-cellen zorgen voor een snellere respons bij herhaalde blootstelling aan het antigeen. ### 1.2 Fase 1: Samenstellen van het repertoire (beenmerg) Dit stadium focust op de genherschikkingen die leiden tot de vorming van functionele B cel receptoren (BCR). * **Startpunt:** CD34+ hematopoëtische stamcellen differentiëren tot B cel precursors. Vroege precursors ondergaan nog geen DNA-herschikkingen. * **Pro-B cel stadium:** De herschikking van de zware keten van het Ig-gen vindt plaats. Dit gebeurt sequentieel: eerst D/J segmenten, daarna V/DJ segmenten. Op dit niveau zijn er nog geen functionele µ-ketens op eiwitniveau. Vanaf het vroege pro-B cel stadium is de cel "committed" tot B cel differentiatie. * **Pre-B cel stadium:** * De zware keten is succesvol herschikt. Dit leidt tot de productie van de µ-keten, die in het cytoplasma aantoonbaar is. * Vervolgens vindt de herschikking van de lichte keten plaats. * Indien de herschikking van zowel de zware als de lichte keten productief is, wordt een functioneel BCR gevormd en de cel wordt een immuun B cel. * **Productieve herschikking en allelische exclusie:** * Hoge efficiëntie in het vormen van B-cellen met slechts één specificiteit en één BCR per cel is cruciaal. * Er zijn twee kansen voor de herschikking van de zware keten (één per chromosoom) en vier kansen voor de lichte keten (twee voor de κ-keten en twee voor de λ-keten). * Een niet-productieve herschikking (die het leesraam niet respecteert) leidt tot apoptose. * Een productieve herschikking resulteert in de stopzetting van verdere herschikkingen voor die specifieke keten, wat bekend staat als allelische exclusie. Dit voorkomt de vorming van een BCR met twee verschillende zware of lichte ketens, wat de aviditeit zou verminderen. * **Essentiële moleculen voor Ig genherschikking:** * **RAG1 en RAG2:** Enzymen essentieel voor de herschikking van Ig (en TCR) genen. Hun expressie wordt geïnhibeerd door (pre-)BCR signalering. * **Transcriptiefactoren:** Pax-5 is een sleutelfactor die Ig herschikkingen en de expressie van B cel-specifieke eiwitten (zoals l5 en VpreB) aanstuurt. Zonder Pax-5 dedifferentiëren B-cellen. * **TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase):** Nodig voor junctionele diversiteit door het toevoegen van N-nucleotiden. Dit is essentieel voor diversiteit maar niet voor de herschikking zelf. * **De pre-BCR:** * Bestaat uit de succesvol herschikte zware keten en een surrogaat lichte keten (l5 en VpreB). * Blijft voornamelijk intracellulair en is niet variabel. * De pre-BCR speelt een cruciale rol: * Het geeft een overlevingssignaal, wat voorkomt dat de pro-B cel in apoptose gaat. * Het stopt verdere herschikkingen van de zware keten (allelische exclusie). * Het induceert celdeling, wat resulteert in de proliferatie van ongeveer 100 cellen die allemaal dezelfde zware keten tot expressie brengen, wat de efficiëntie verhoogt. * Een vergelijkbaar mechanisme bestaat bij T-cellen met de pre-TCR. * **Andere celoppervlaktemoleculen:** * **CD19:** Wordt gedurende de gehele levensduur van de B-cel tot expressie gebracht (ook op pro- en pre-B-cellen). * **CD20:** Wordt tot expressie gebracht op B-cellen in de periferie. Antistoffen tegen CD20 worden gebruikt bij de behandeling van B cel leukemie. * **Igα (CD79a) en Igβ (CD79b):** Essentieel voor zowel de expressie als de signalering van de pre-BCR en de BCR. > **Tip:** De nauwgezette sequentie van genherschikkingen en de allelische exclusie mechanismen zorgen ervoor dat elke B-cel een unieke specificiteit heeft voor een antigeen, wat cruciaal is voor een effectief immuunsysteem. ### 1.3 Fase 2: Negatieve selectie (beenmerg) Deze fase is essentieel om auto-reactiviteit te voorkomen door B-cellen te elimineren die zelf-antigenen herkennen. * **Centrale tolerantie:** Vindt plaats in de primaire lymfoïde organen (beenmerg voor B-cellen). * **Mechanismen:** * **Apoptose (Klonale deletie):** B-cellen die na herschikking een receptor hebben die multivalent zelf-antigeen (bijvoorbeeld zelf-MHC) met hoge affiniteit herkennen, ondergaan geprogrammeerde celdood. * **Anergie:** B-cellen die oplosbaar zelf-antigeen herkennen, kunnen in een staat van anergie raken. Dit leidt tot een verlies van functionaliteit en een verkorte levensduur (ongeveer 1-5 dagen). Anergische B-cellen krijgen geen toegang tot primaire lymfoïde follikels. * **Beperkingen van tolerantie:** B-cellen zijn niet volledig tolerant tegen intracellulaire stoffen (zoals DNA, RNA) of stoffen die in zeer lage concentraties voorkomen. Dit kan leiden tot auto-immuniteit. * **Niet-productieve herschikkingen:** Ongeveer 50% van de nieuw gevormde immuun B-cellen in het beenmerg sterft door niet-productieve herschikkingen of door negatieve selectie. > **Tip:** Hoewel negatieve selectie essentieel is, is deze niet 100% sluitend. Dit verklaart waarom auto-immuniteit bij B-cellen kan optreden. ### 1.4 Fase 3/4: Positieve selectie en recirculatie (periferie) Na succesvolle ontwikkeling in het beenmerg, worden de B-cellen voorbereid op hun functie in de periferie. * **Migratie naar perifere lymfoïde organen:** Immature B-cellen verlaten het beenmerg en migreren naar secundaire lymfoïde organen zoals lymfeklieren en de milt. * **Primaire lymfoïde follikel:** * Mature B-cellen moeten toegang krijgen tot de primaire lymfoïde follikels, die bestaan uit naïeve B-cellen en folliculaire dendritische cellen (FDC's). * **Chemische signalen:** Stromale cellen en dendritische cellen in de lymfeklier scheiden chemokines (CCL21, CCL19) af die binden aan CCR7 receptoren op naïeve B-cellen, waardoor ze naar de T-celgebieden worden geleid. * FDC's scheiden CXCL13 af, wat de B-cellen naar de primaire lymfoïde follikel trekt. Anergische B-cellen reageren niet op CXCL13. * **Overleving en rijping:** FDC's scheiden BAFF (B cell activating factor) af, wat de immigratie van B-cellen tot rijping tot mature B-cellen stimuleert. * **Expressie van IgD:** Mature, naïeve B-cellen hebben zowel celmembraan-gebonden IgM als IgD op hun oppervlak. Immature B-cellen hebben alleen oppervlakte-gebonden IgM. * **Recirculatie:** B-cellen recirculeren continu via het bloed en de lymfe om het lichaam te screenen op de aanwezigheid van hun specifieke antigeen. Slechts een klein deel van de mature B-cellen overleeft in de secundaire lymfoïde organen tenzij ze antigeen ontmoeten. > **Tip:** De interactie met FDC's en de juiste chemokines is cruciaal voor de overleving en rijping van B-cellen in de periferie. B-cellen die deze interacties missen, sterven na enkele dagen. ### 1.5 Fase 5: Ontmoeten van het antigeen (periferie) Dit stadium markeert het begin van de antigeen-specifieke respons van de B-cel. * **Locatie:** Secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren, milt). * **Activatie:** Wanneer een B-cel haar specifieke antigeen herkent, begint de activatie. * **Interactie met T-helpercellen:** De B-cel migreert naar het T-celgebied waar ze in contact komt met geactiveerde CD4+ T-helpercellen. Deze T-helpercellen geven signalen die essentieel zijn voor de verdere differentiatie en activatie van de B-cel. * **Gevolgen van activatie:** * **Proliferatie:** De geactiveerde B-cel ondergaat klonale expansie. * **Differentiatie:** * **Centroblasten:** Prolifererende cellen in de primaire follikel. * **Centrocyten:** Niet-prolifererende cellen die zich ontwikkelen in de secundaire follikel met een kiemcentrum. Hier ondergaan ze: * **Isotype switch:** Verandering van de constante regio van de zware keten, wat resulteert in de productie van IgG, IgA, IgE in plaats van IgM. * **Affiniteitsmaturatie:** Somatische hypermutatie van de variabele regio's van de Ig-genen, gevolgd door selectie van B-cellen met een hogere affiniteit voor het antigeen. * **Differentiatie tot plasmacellen en geheugen B-cellen:** * **Plasmacellen:** Cellen die grote hoeveelheden antistoffen secreteren gedurende een lange periode. Ze keren vaak terug naar het beenmerg. * **Geheugen B-cellen:** Circulerende cellen die een snellere en sterkere respons mogelijk maken bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen. > **Tip:** De vorming van een kiemcentrum in de secundaire lymfoïde organen is een kenmerk van de antigeen-respons en is cruciaal voor affiniteitsmaturatie en het genereren van langdurige immuniteit. ### 1.6 Fase 6: Immuniteit Dit stadium beschrijft de uiteindelijke functies en het lot van de ontwikkelde B-cellen. * **Plasmacellen:** Verantwoordelijk voor de productie van oplosbare antistoffen die circuleren in het bloed en de weefsels. Deze antistoffen neutraliseren pathogenen, activeren het complementsysteem en markeren pathogenen voor fagocytose. * **Geheugen B-cellen:** Zorgen voor immunologisch geheugen. Bij een nieuwe blootstelling aan het antigeen kunnen ze snel activeren, prolifereren en differentiëren tot plasmacellen, wat resulteert in een snellere en sterkere immuunrespons (secundaire respons). * **Populatie dynamiek:** De meeste B-cellen die het beenmerg verlaten, zijn kortlevend omdat ze niet kunnen migreren naar de follikels in de secundaire lymfoïde organen en daardoor geen overlevingssignalen ontvangen. Dit kan komen door anergie, competitie voor follikelniches, of simpelweg omdat ze geen antigeen ontmoeten. Slechts een klein percentage van de mature B-cellen overleeft langdurig in de periferie. > **Tip:** De overleving van B-cellen in de periferie is sterk afhankelijk van de interactie met antigeen en de beschikbaarheid van niches in secundaire lymfoïde organen. Dit verklaart de efficiëntie van het immuunsysteem in het handhaven van een constant aantal lymfocyten. --- # Ontwikkeling van T cellen Hier is een gedetailleerde samenvatting over de ontwikkeling van T-cellen, bedoeld als studiegids voor een examen. ## 2. Ontwikkeling van T cellen De ontwikkeling van T-cellen is een complex proces dat plaatsvindt in de thymus, waarbij de selectie van een functioneel en tolerant T-celrepertoire centraal staat. ### 2.1 Fase 1: samenstellen van het repertoire * **Oorsprong:** T-cel precursor cellen, afkomstig van CD34+ hematopoëtische stamcellen in het beenmerg, migreren naar de thymus. De thymus is een primair lymfoïd orgaan waar T-cellen rijpen, onafhankelijk van antigeen, maar wel afhankelijk van interacties met het thymusepitheel. * **T-cel commitment:** Bij binnenkomst in de thymus binden precursorcellen aan Delta-ligand 4 (DL4) op thymusepitheelcellen, wat leidt tot expressie van Notch-1. Interactie met DL4 zet de differentiatie richting T-cel lineage aan. Dit proces sluit de B-cel lineage uit. * **Genherschikking:** * **TCR γδ T-cellen:** Als de γ en δ ketens van de T-celreceptor (TCR) productief herschikken vóór de β keten, ontwikkelen de cellen zich tot γδ T-cellen. Deze blijven meestal CD4- en CD8-negatief (dubbel-negatief, DN) en hebben een CD3 co-expressie. * **TCR αβ T-cellen:** Als eerst de β keten productief herschikt, vormen deze cellen een pre-TCR complex met een surrogaat α keten (pTα). Dit complex stopt verdere β ketenherschikking, induceert celproliferatie en differentiatie naar het CD4/CD8 dubbel-positieve (DP) fenotype. Daarna vindt herschikking van de α keten plaats. Net als bij B-cellen treedt allelische exclusie op, wat ervoor zorgt dat elke T-cel slechts één type TCR tot expressie brengt. * **Surrogaat receptoren:** * **Pre-TCR:** Bestaat uit een succesvol herschikte β keten en een surrogaat α keten (pTα). Het signaleert proliferatie, stopt verdere β ketenherschikking en initieert differentiatie naar het DP stadium. * **Pre-BCR (vergelijking):** Bestaat uit een succesvol herschikte zware keten en een surrogaat lichte keten. Dit induceert ook proliferatie en stopt verdere zware ketenherschikking (allelische exclusie). * **Cel markers:** * **CD34:** Aanwezig op vroege stamcellen. * **CD7:** T-cel precursor marker. * **CD4/CD8:** * Dubbel-negatief (DN): Geen CD4 of CD8 expressie. * Dubbel-positief (DP): Zowel CD4 als CD8 expressie (80% van de thymocyten). * Enkel-positief (SP): Expressie van alleen CD4 of alleen CD8 (ongeveer 10% van de thymocyten). * **CD3:** Een component van het TCR-signaleringscomplex, pas op het celmembraan na succesvolle α ketenherschikking en positieve selectie. > **Tip:** De vorming van een functioneel TCR-repertoire is cruciaal. Productieve genherschikking en de expressie van surrogaat receptoren (pre-TCR) spelen een sleutelrol in dit proces. ### 2.2 Fase 2: positieve selectie * **Doel:** Thymocyten die een functionele TCR (αβ) tot expressie brengen, worden gescreend op hun vermogen om zelf-MHC moleculen te herkennen. Dit proces is essentieel voor MHC-restrictie, wat betekent dat T-cellen antigeen alleen herkennen in de context van de eigen MHC moleculen. * **Locatie:** Vindt plaats in de cortex van de thymus. * **Mechanisme:** * DP thymocyten met een functionele TCR interageren met zelf-peptide/zelf-MHC complexen die worden gepresenteerd door thymusepitheelcellen. * Een **zwakke interactie** (lage affiniteit) tussen de TCR en het MHC/peptide complex induceert een "tonisch" signaal. Dit signaal is essentieel voor overleving en bepaalt de differentiatie naar een CD4+ (herkent MHC klasse II) of CD8+ (herkent MHC klasse I) cel. * **CD4+ differentiatie:** Thymocyten die MHC klasse II herkennen, behouden CD4 expressie en verliezen CD8. Ze worden helper T-cel precursors. * **CD8+ differentiatie:** Thymocyten die MHC klasse I herkennen, behouden CD8 expressie en verliezen CD4. Ze worden cytotoxische T-cel precursors. * **Mislukking:** Als een DP cel geen enkele zelf-MHC/peptide interactie kan aangaan binnen 3-4 dagen, ondergaat deze apoptose. * **Bare lymphocyte syndrome:** Patiënten met afwezigheid van MHC klasse I hebben geen CD8+ T-cellen, en patiënten met afwezigheid van MHC klasse II hebben geen CD4+ T-cellen, wat het belang van positieve selectie demonstreert. > **Tip:** Positieve selectie zorgt ervoor dat T-cellen "MHC-gelimiteerd" zijn. Dit is een cruciale stap om ervoor te zorgen dat T-cellen alleen reageren op antigenen die op de eigen MHC moleculen worden gepresenteerd. ### 2.3 Fase 3: negatieve selectie * **Doel:** Het elimineren van T-cellen die autoreactief zijn, dat wil zeggen, T-cellen die met hoge affiniteit zelf-antigenen herkennen. * **Locatie:** Kan plaatsvinden in de cortex, corticomedullaire junctie en vooral in de medulla van de thymus. * **Mechanisme:** * Thymocyten (met name DP en SP cellen) die met **hoge affiniteit** interageren met zelf-peptide/zelf-MHC complexen worden geïdentificeerd en ondergaan apoptose. * **AIRE (Autoimmune Regulator):** Dit transcriptiefactor speelt een sleutelrol, vooral in medullaire thymusepitheelcellen (mTECs). AIRE zorgt voor de expressie van een breed scala aan weefselspecifieke antigenen (bijv. insuline, albumine) in de thymus. Deze antigenen worden gepresenteerd door dendritische cellen (DCs) en mTECs aan de thymocyten. * De mate van interactie bepaalt het lot: een zwakke interactie leidt tot positieve selectie, een sterke interactie leidt tot negatieve selectie. * **Resultaat:** Een T-celrepertoire dat in staat is om zelf-MHC te herkennen (positieve selectie) maar niet met te hoge affiniteit op eigen antigenen reageert (negatieve selectie). * **Tolerantie:** Mechanismen ter preventie van autoreactiviteit bij T-cellen zijn robuuster dan bij B-cellen. T-cel autoreactiviteit kan echter ontstaan door een verlaging van de activatiedrempel (bijvoorbeeld door checkpoint inhibitors). * **Regulatoire T-cellen (Treg):** Sommige cellen die sterk stimuleren, kunnen ook differentiëren tot immuunsuppressieve natuurlijke T-regulatorische cellen (nTreg) in de medulla. > **Tip:** Negatieve selectie is essentieel om auto-immuniteit te voorkomen. Het AIRE-mechanisme is een belangrijk onderdeel van dit proces, waardoor een breed spectrum aan zelf-antigenen in de thymus wordt geëxpresseerd. ### 2.4 Fase 4-6: recirculatie, ontmoeten van het antigeen, immuniteit * **Maturatie en uittreding:** Alleen T-cellen die de positieve selectie doorstaan en niet negatief worden geselecteerd, verlaten de thymus als mature, naïeve T-cellen. Slechts ongeveer 2% van de ontwikkelende thymocyten overleeft dit selectieproces. * **Recirculatie:** Na de thymus migreren naïeve T-cellen via het bloed naar de secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren, milt, MALT). Ze komen de lymfeklier binnen via "high endothelial venules" (HEVs) en circuleren tussen bloed en lymfoïde weefsels. * **Overleving en Homeostase:** * Naïeve T-cellen hebben een laag metabolisme en wachten op antigene stimulatie. Ze worden in leven gehouden door cytokines zoals IL-7 en de aanwezigheid van autoloog MHC op DCs. * Homeostatische mechanismen zorgen voor een constante populatie T-cellen, onafhankelijk van thymusproductie. Dit gebeurt via "homeostatische expansie", waarbij bestaande T-cellen prolifereren als reactie op beschikbare niches en groeifactoren. Dit handhaaft het repertoire maar kan leiden tot een oligoklonaal repertoire. * **Antigeenherkenning en activatie:** * In de T-celgebieden van de secundaire lymfoïde organen kunnen naïeve T-cellen door DCs worden gepresenteerd met peptiden. * Als een T-cel zijn specifieke antigeen herkent, wordt het geactiveerd, wat leidt tot proliferatie (klonale expansie) en differentiatie tot effectorcellen. * **Differentiatie:** * **CD8+ T-cellen:** Differentiëren tot cytotoxische T-lymfocyten (CTLs) die geïnfecteerde cellen doden. * **CD4+ T-cellen:** Differentiëren tot verschillende helper T-cel subtypes (Th1, Th2, Th17, Tfh, Treg) afhankelijk van de context en de gepresenteerde cytokines. Deze differentiëren niet verder met TCR-affiniteitsmaturatie zoals bij B-cellen. * **Geheugenvorming:** Een deel van de geactiveerde T-cellen wordt geheugen T-cellen, die langdurige immuniteit bieden. * **Levensduur:** Na maturatie kunnen T-cellen jaren overleven, zelfs zonder constante antigene stimulatie. > **Tip:** De thymus is essentieel voor de productie van functionele en tolerante T-cellen. Zonder een functionele thymus is er een ernstig immuundeficiëntie (zoals bij DiGeorge syndroom). Het proces van positieve en negatieve selectie zorgt voor een divers maar veilig T-celrepertoire. --- # Intermezzo: HLA polymorfisme en ziekteassociaties Dit deel bespreekt de oorzaken en gevolgen van het aanzienlijke polymorfisme van het humane leukocytenantigeen (HLA) systeem en de associatie daarvan met ziekten, met name auto-immuun- en infectieziekten. ### 3.1 HLA polymorfisme: oorzaken en evolutionaire voordelen Het HLA-systeem vertoont een uitzonderlijk hoog polymorfisme, met duizenden allelen voor bepaalde genen. Dit is ongebruikelijk in vergelijking met de meeste andere genen, waar doorgaans één allel optimaal functioneert. #### 3.1.1 Vragen rondom HLA polymorfisme * **Waarom bestaan er duizenden allelen van één gen?** Normaal functioneert één allel het beste, maar voor HLA zijn er mogelijk duizenden "speciale omstandigheden" die het overleven van verschillende allelen bevoordelen. * **Muteren HLA-genen sneller?** Hoewel niet expliciet vermeld dat ze sneller muteren, suggereert de diversiteit een sterke selectieve druk. * **Waarom drie genen met overlappende functies?** De aanwezigheid van meerdere HLA-genen met vergelijkbare functies vergroot de capaciteit om een breder scala aan peptiden te presenteren. #### 3.1.2 Evolutionaire voordelen van HLA-polymorfisme Het hoge polymorfisme van het HLA-systeem biedt significante evolutionaire voordelen, voornamelijk op het gebied van ziekteresistentie: * **Breder peptide-bindingsprofiel:** Elk individueel HLA-molecuul kan naar schatting 10.000 verschillende peptiden binden. Door de aanwezigheid van meerdere allelen (en dus verschillende HLA-moleculen) kan een individu een veel breder spectrum aan peptiden presenteren aan het immuunsysteem. * Stel je de set van alle peptide-bindende allelen voor als een grote grijze cirkel. De peptiden die gebonden kunnen worden door één specifiek haplotype (een set allelen van vader of moeder) wordt voorgesteld door een kleinere gele cirkel. Als de haplotypes van beide ouders verschillend zijn, kan een individu een groter aantal peptiden presenteren, wat leidt tot een betere bescherming tegen pathogenen. * **Behoud van genetische diversiteit binnen populaties:** In populaties die zichzelf in stand houden, blijft het aantal HLA-allelen, hoewel mogelijk beperkt (ongeveer 6), voldoende om heterozygotie te bevorderen. Heterozygotie zorgt ervoor dat alle verschillende allelen binnen een populatie blijven bestaan. Dit is cruciaal voor het overleven van de populatie als geheel bij de opkomst van nieuwe, potentieel dodelijke pathogenen. Als een nieuw virus bijvoorbeeld iedereen treft behalve personen met een specifiek allel, dan overleven dragers van dat allel. Door de inherente heterozygotie binnen de populatie blijven de andere allelen ook vertegenwoordigd. * **Vertraging van ziekteprogressie (bv. HIV):** Bij HIV-1 infectie blijkt dat individuen die polymorf zijn voor alle HLA-loci (rode lijn in de figuur) een langzamere progressie naar AIDS vertonen dan individuen die homozygoot zijn voor bepaalde (gele lijn) of alle loci (blauwe lijn). Dit suggereert dat een breder scala aan peptidepresentatie de immuunrespons tegen het virus effectiever kan handhaven. #### 3.1.3 Implicaties van MHC (HLA) heterozygotie Heterozygotie bij het MHC (Major Histocompatibility Complex, waarvan HLA een deel is) biedt een duidelijke voordeel. Het breidt het repertoire van peptiden dat door het immuunsysteem kan worden gepresenteerd aanzienlijk uit, wat cruciaal is voor de herkenning van diverse pathogenen. ### 3.2 Ziekteassociaties met HLA Het polymorfisme van HLA is direct gerelateerd aan verschillende ziektebeelden, met name auto-immuunziekten en infectieziekten. #### 3.2.1 Auto-immuunziekten * **Beperkt antigeen en HLA-afhankelijkheid:** Auto-immuunziekten zijn vaak HLA-afhankelijk. Dit suggereert dat de auto-immuniteit wordt uitgelokt door een zeer beperkt antigeen. Als het aantal peptiden dat na verwerking van een antigeen wordt gevormd klein is, kunnen de HLA-eiwitten van bepaalde individuen geen van deze peptiden goed binden. Omgekeerd kan een gemodificeerd zelf-peptide een sterke affiniteit hebben voor een specifiek HLA-antigeen, wat leidt tot auto-immuniteit. #### 3.2.2 Infectieziekten * **Rol bij pathogenen:** Zoals eerder genoemd, bepaalt het HLA-type in belangrijke mate de respons van een individu tegen een pathogeen. Dit komt doordat het vermogen om een pathogeenpeptiden te presenteren cruciaal is voor de activatie van T-cellen. Als het peptide van een pathogeen niet goed bindt aan de aanwezige HLA-moleculen, zal de immuunrespons inadequaat zijn. #### 3.2.3 Impact op T-cel repertoire en alloreactiviteit * **Negatieve selectie en T-cel repertoire:** Elke MHC-molecule is geassocieerd met de negatieve selectie van ongeveer 1% van het T-cel repertoire. Dit getal is afgeleid uit gemengde lymfocytenkuren, waarbij de interactie tussen T-cellen van verschillende individuen leidt tot proliferatie. De aanwezigheid van verschillende MHC-isoformen (allelen) kan leiden tot een significante depleting van het T-cel repertoire door excessieve negatieve selectie. * **Balans in MHC-isoformen:** Er is een natuurlijk evenwicht gevonden in het aantal MHC klasse I en klasse II moleculen. Een te hoog aantal verschillende MHC-isoformen zou het T-cel repertoire te veel kunnen uitputten. > **Tip:** Het hoge polymorfisme van HLA is een evolutionair voordeel dat zorgt voor een robuuste immuunrespons tegen een breed scala aan pathogenen. Echter, dit polymorfisme verklaart ook de gevoeligheid voor bepaalde auto-immuunziekten, waarbij de interactie tussen specifieke HLA-moleculen en zelf-antigenen kan leiden tot autoreactiviteit. > **Voorbeeld:** Het "Bare lymphocyte syndrome" illustreert de cruciale rol van HLA in T-celdifferentiatie. Bij afwezigheid van HLA klasse I moleculen worden er geen CD8+ T-cellen gevormd. Bij afwezigheid van HLA klasse II moleculen worden er geen CD4+ T-cellen gevormd. Dit onderstreept dat de selectie en differentiatie van T-cellen sterk afhankelijk is van de herkenning van peptiden gebonden aan MHC-moleculen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Beenmerg | Een weefsel dat zich in de holtes van botten bevindt en een cruciale rol speelt bij de productie van bloedcellen, waaronder lymfocyten zoals B-cellen. | | Thymus | Een primair lymfoïd orgaan, gelegen in de borstkas, waar T-cellen rijpen en gescreend worden op hun reactiviteit tegen zelf-antigenen. | | Autoreactiviteit | De reactie van het immuunsysteem tegen eigen lichaamseigen weefsels of cellen, wat kan leiden tot auto-immuunziekten. | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat essentieel is voor het immuunsysteem, met name B-cellen (productie van antistoffen) en T-cellen (celgemedieerde immuniteit). | | Beenmergstamcel | Een pluripotente stamcel in het beenmerg die zich kan differentiëren tot alle typen bloedcellen, inclusief de voorlopers van B- en T-cellen. | | Lymfoïde progenitor | Een cel die zich nog verder kan differentiëren tot lymfocyten, maar al specifiek is voor deze cel-lijn. | | Ig genherschikking | Het proces waarbij gensegmenten voor immunoglobulinen (antilichamen) gecombineerd worden om een unieke antigeenreceptor op B-cellen te creëren. | | Immature B cel | Een B-cel die wel immunoglobulinen (IgM) op het oppervlak heeft, maar nog niet volledig is gerijpt en nog onderworpen moet worden aan selectieprocessen. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel proces in de ontwikkeling van het immuunsysteem om ongewenste of autoreactieve cellen te elimineren. | | Negatieve selectie | Een proces waarbij lymfocyten die sterk reageren op lichaamseigen antigenen worden geëlimineerd door middel van apoptose, om auto-immuniteit te voorkomen. | | Positieve selectie | Een proces waarbij lymfocyten die zwak reageren op lichaamseigen moleculen, in het bijzonder in combinatie met MHC-moleculen, worden behouden en gestimuleerd om te rijpen. | | Mature, naïeve B cel | Een volledig ontwikkelde B-cel die nog geen antigeen is tegengekomen en klaar is om te recirculeren naar secundaire lymfoïde organen om antigeen te ontmoeten. | | Perifere lymfoïde organen | Secundaire lymfoïde organen zoals lymfeklieren, milt en slijmvliesgeassocieerd lymfoïd weefsel (MALT), waar volwassen lymfocyten antigeen ontmoeten. | | Antigeen | Een molecuul, meestal een lichaamsvreemde stof zoals een bacterie- of viruscomponent, dat een immuunrespons kan opwekken. | | Secretie Ab | Het proces waarbij B-cellen, na activatie, antistoffen (antilichamen) produceren en uitscheiden die circuleren in het bloed en andere lichaamsvloeistoffen. | | Isotype switch | Een proces waarbij de constante regio van een immunoglobuline-molecuul verandert, wat resulteert in antistoffen van een ander isotype (bv. van IgM naar IgG), met verschillende functionele eigenschappen. | | Affiniteitsmaturatie | Een proces tijdens de immuunrespons waarbij de bindingsaffiniteit van antistoffen voor hun doelantigeen wordt verhoogd door middel van somatische hypermutatie en selectie. | | Plasmacel | Een gedifferentieerde B-cel die grote hoeveelheden antistoffen produceert en uitscheidt. | | Geheugen B cel | Een lang levende B-cel die na een eerdere infectie of vaccinatie in het lichaam achterblijft en zorgt voor een snellere en sterkere immuunrespons bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen. | | TCR genherschikking | Het proces waarbij gensegmenten voor T-celreceptoren (TCR) worden gecombineerd om een unieke antigeenbindingsplek op T-cellen te creëren. | | Pre-TCR | Een intermediair T-celreceptorcomplex dat op pre-T-cellen wordt gevormd en een signaal geeft dat essentieel is voor de verdere ontwikkeling en proliferatie van T-cellen. | | Allelische exclusie | Een mechanisme dat ervoor zorgt dat van een bepaald gen (zoals de immunoglobuline- of T-celreceptor-genen) slechts één allel per cel productief wordt herschikt en tot expressie komt. | | Pax-5 | Een transcriptiefactor die specifiek is voor B-cellen en cruciaal is voor de herschikking en expressie van immunoglobuline-genen, en voor het behoud van de B-celidentiteit. | | Surrogaat lichte keten | Een eiwit dat tijdelijk de functie van een lichte keten van een immunoglobuline of T-celreceptor vervult tijdens de vroege ontwikkelingsfasen van B- en T-cellen. | | Proliferatie | Het proces van snelle celdeling, wat essentieel is voor de opbouw van een effectieve immuunrespons door het vermenigvuldigen van antigeenspecifieke lymfocyten. | | CD19, CD20 | Celmembraan-eiwitten die dienen als markers voor de identificatie en ontwikkeling van B-cellen, en die ook therapeutische doelen kunnen zijn. | | RAG1 en RAG2 | Enzymen die essentieel zijn voor de V(D)J-recombinatie, het proces van genherschikking dat plaatsvindt bij de ontwikkeling van B- en T-cellen. | | TdT | Terminal deoxynucleotidyl transferase, een enzym dat N-nucleotiden toevoegt tijdens de genherschikking van immunoglobuline- en TCR-genen, wat bijdraagt aan de diversiteit van het immuunrepertoire. | | l5 en VpreB | Componenten van de surrogaat lichte keten die essentieel zijn voor de vorming en expressie van de pre-B-celreceptor. | | Igα en Igβ | Signaaltransductie-eiwitten die geassocieerd zijn met zowel de pre-B-celreceptor als de B-celreceptor (BCR) en noodzakelijk zijn voor de signaaloverdracht na antigeenbinding. | | Klonale deletie | Het proces van eliminatie van lymfocyten die autoreactieve receptoren dragen, meestal via apoptose, tijdens negatieve selectie in de primaire lymfoïde organen. | | Anergie | Een staat van immunologische inertie of niet-reactiviteit van een lymfocyt, vaak veroorzaakt door blootstelling aan een antigeen onder omstandigheden die geen volledige activatie toestaan. | | Centrale tolerantie | Mechanismen die plaatsvinden in de primaire lymfoïde organen (beenmerg voor B-cellen, thymus voor T-cellen) om autoreactieve lymfocyten te elimineren. | | Perifere tolerantie | Mechanismen die buiten de primaire lymfoïde organen plaatsvinden om autoreactieve lymfocyten die door centrale tolerantie zijn ontsnapt, te controleren of te inactiveren. | | Primaire lymfoïde follikel | Een structuur in secundaire lymfoïde organen die voornamelijk bestaat uit naïeve B-cellen en folliculaire dendritische cellen (FDC), waar B-cellen recirculeren. | | Mature B cel | Een B-cel die het beenmerg en de thymus (voor T-cellen) heeft verlaten en zich in de periferie bevindt, klaar om een immuunrespons te initiëren bij contact met een antigeen. | | Secundaire lymfoïde organen | Organen zoals lymfeklieren, milt en MALT, waar lymfocyten antigeen ontmoeten en immuunresponsen worden georganiseerd. | | Chemokine | Een klasse van kleine eiwitten die de migratie van cellen, met name immuuncellen, reguleert door te binden aan specifieke receptoren op het celoppervlak. | | FDC (Folliculaire Dendritische Cellen) | Cellen in lymfoïde follikels die antigenen presenteren aan B-cellen, essentieel voor hun activatie en rijping, en niet tot de bloedcel-lijn behoren. | | BAFF | B-cell activating factor, een cytokine dat de overleving en rijping van B-cellen bevordert. | | Kiemcentrum | Een structuur die zich vormt in secundaire lymfoïde organen na de activatie van B-cellen door een antigeen, waar affiniteitsmaturatie en isotype switch plaatsvinden. | | Centroblasten | Prolifererende voorlopers van centrocyten in een kiemcentrum, die zich differentiëren tot plasmacellen of geheugen B-cellen. | | Centrocyten | Niet-prolifererende B-cellen in een kiemcentrum die geëvolueerde receptoren hebben en die kunnen differentiëren tot plasmacellen of geheugen B-cellen. | | Extravasatie | Het proces waarbij bloedcellen, zoals lymfocyten, vanuit de bloedbaan de weefsels binnendringen. | | T helper cel | Een type T-cel (CD4+) dat andere immuuncellen, zoals B-cellen en cytotoxische T-cellen, helpt te activeren en te functioneren. | | Grote bloedvat-wand (HEV) | Gespecialiseerde bloedvaten in lymfoïde organen die de instroom van lymfocyten uit het bloed mogelijk maken. | | Klonale expansie | De snelle vermenigvuldiging van specifieke lymfocyten die een bepaald antigeen herkennen, om een effectieve immuunrespons op te bouwen. | | Dendritische cellen (DC) | Antigeen-presenterende cellen (APC) die antigenen kunnen opvangen en presenteren aan T-cellen, wat een cruciale rol speelt in het initiëren van immuunresponsen. | | TCR | T-celreceptor, het eiwitcomplex op het oppervlak van T-cellen dat specifieke antigenen herkent, meestal gepresenteerd door MHC-moleculen. | | CD34+ | Een celoppervlaktemarker die gebruikt wordt om hematopoëtische stamcellen en progenitorcellen aan te duiden. | | Thymus-afhankelijk | Aangeeft dat een immuunrespons of celontwikkeling mede afhankelijk is van de aanwezigheid en functie van de thymus. | | MHC restrictie | Het principe dat T-cellen alleen reageren op antigenen die worden gepresenteerd in de context van specifieke MHC-moleculen. | | Autoreactieve cellen | Lymfocyten die specifiek zijn voor lichaamseigen antigenen en potentieel auto-immuunziekten kunnen veroorzaken. | | DiGeorge syndroom | Een genetische aandoening veroorzaakt door een deletie op chromosoom 22, die vaak leidt tot afwijkingen in de thymus, het hart en de bijschildklieren. | | FOXN1 deficiëntie | Een genetische aandoening die leidt tot de ontwikkeling van een ernstig immuundeficiëntie ("naakt" fenotype) door een defect in de thymusontwikkeling. | | Notch-1 | Een transmembraanreceptor die een cruciale rol speelt in cel-differentiatie, inclusief de T-celontwikkeling in de thymus. | | IL7 Receptor (IL7R) | Een receptor op de celmembraan die reageert op het cytokine IL-7, essentieel voor de proliferatie en overleving van B- en T-cel precursors. | | TCR γδ | Een type T-celreceptor dat wordt gevormd door de γ- en δ-ketens, een subpopulatie van T-cellen die vaak immuunbewaking uitvoeren in epitheelweefsels. | | Dubbel negatief (DN) | T-cell precursors die geen expressie vertonen van de CD4 of CD8 co-receptoren. | | Dubbel positief (DP) | T-cell precursors die zowel CD4 als CD8 co-receptoren tot expressie brengen, een stadium in de ontwikkeling van TCR αβ T-cellen. | | TCR α keten | Een van de twee ketens die samen met de β-keten de αβ T-celreceptor vormen. | | Spectratyping | Een techniek die wordt gebruikt om de diversiteit van het T-celreceptor (TCR) repertoire te analyseren, vaak gebruikt om te beoordelen of een T-celpopulatie monoklonaal, oligoklonaal of polykclonaal is. | | Oligoklonaal | Verwijst naar een populatie van cellen die afkomstig is van een klein aantal klonen, wat kan duiden op een selectieve expansie van bepaalde cellen. | | Polykclonaal | Verwijst naar een populatie van cellen die afkomstig is van een groot aantal verschillende klonen, wat duidt op een brede diversiteit. | | AIRE (Autoimmune Regulator) | Een transcriptiefactor die in epitheelcellen van de thymus tot expressie komt en verantwoordelijk is voor de expressie van een breed scala aan weefselspecifieke antigenen, cruciaal voor de negatieve selectie van autoreactieve T-cellen. | | mTEC (medullary thymic epithelial cells) | Medullaire thymusepitheelcellen, die een rol spelen in de expressie van auto-antigenen en de negatieve selectie van T-cellen. | | Homeostatische expansie | Het proces waarbij lymfocyten zich vermenigvuldigen om een constant aantal te handhaven, vooral wanneer het repertoire klein is of er een tekort aan bepaalde cellen is. | | Cytotoxische T cel | Een type T-cel (CD8+) dat geïnfecteerde of tumorcellen kan doden. | | Helper T cel (Th) | Een type T-cel (CD4+) dat de activiteit van andere immuuncellen, zoals B-cellen en cytotoxische T-cellen, reguleert door middel van cytokines. | | nTreg | Natuurlijke regulatoire T-cellen, een populatie van T-cellen die al in de thymus wordt gevormd en een rol speelt bij het onderdrukken van overmatige immuunreacties. | | HLA | Human Leukocyte Antigen, een groep genen die coderen voor MHC-moleculen, die een belangrijke rol spelen bij de presentatie van antigenen aan T-cellen en bij weefselcompatibiliteit. | | Polymorfisme | Het voorkomen van meerdere varianten (allelen) van een gen in een populatie, wat leidt tot genetische diversiteit. | | Haplotype | Een set van genen of DNA-sequenties die op hetzelfde chromosoom liggen en samen worden overgeërfd. | | Heterozygoot | Het bezitten van twee verschillende allelen voor een bepaald gen. | | Homozygoot | Het bezitten van twee identieke allelen voor een bepaald gen. | | Ziekteassociatie | Een statistisch verband tussen de aanwezigheid van specifieke genetische varianten (zoals HLA-allelen) en de kans op het ontwikkelen van bepaalde ziekten. | | Alloreactiviteit | De immuunreactie tegen vreemde MHC-moleculen, zoals die optreedt bij orgaantransplantaties. | | Lymfocytenkweek | Een laboratoriumtechniek waarbij lymfocyten worden gekweekt om hun reactie op verschillende stimuli, zoals antigenen of andere lymfocyten, te bestuderen. |

# De activatie en differentiatie van T-cellen T-cel activatie en differentiatie beschrijft hoe naïeve T-cellen worden geactiveerd door antigenen gepresenteerd door antigen-presenterende cellen, wat leidt tot de vorming van gespecialiseerde T-cel subtypen met specifieke effectorfuncties. ## 1. T-cel immuniteit: ontmoeting met antigeen en effectorfunctie ### 1.1. Fasen van T-cel activiteit Het immuunsysteem kent verschillende fasen waarin T-cellen een cruciale rol spelen. Na de productie van naïeve T-cellen in primaire lymfoïde organen, vindt hun activatie plaats in secundaire lymfoïde organen na ontmoeting met antigenen. Vervolgens migreren deze geactiveerde T-cellen naar de plaats van infectie of inflammatie om hun effectorfunctie uit te oefenen. Regulatie en differentiatie zijn essentieel om de immuunrespons af te stemmen op de specifieke dreiging. ### 1.2. Antigen-presenterende cellen (APC's) Antigeen-presenterende cellen, met name dendritische cellen (DC's) en macrofagen, zijn cruciaal voor T-cel activatie. #### 1.2.1. Dendritische cellen (DC's) * **Rol:** DC's zijn de belangrijkste APC's voor het initiëren van T-cel responses. Ze nemen antigenen op in de weefsels en migreren, na activatie, naar de lymfeknopen om deze te presenteren aan naïeve T-cellen. * **Maturatie:** Immatuur in weefsels, waar ze antigenen opnemen en MHC-moleculen beladen. Na activatie door PAMP's (Pathogen-Associated Molecular Patterns) of DAMP's (Damage-Associated Molecular Patterns) migreren ze naar lymfoïde weefsels als mature APC's. * **Antigeenpresentatie:** Kunnen peptiden presenteren op MHC klasse I aan CD8 T-cellen en op MHC klasse II aan CD4 T-cellen. Door crosspresentatie kunnen ze ook pathogenen die intracellulair worden opgenomen op MHC klasse I presenteren. * **Migratie:** Naïeve T-cellen arriveren via het bloed en high endothelial venules (HEVs) in de lymfeknopen. DC's presenteren antigenen in de T-cel regio van de lymfeknoop. #### 1.2.2. Macrofagen * **Rol:** Macrofagen zijn aanwezig in weefsels en secundaire lymfoïde organen. Ze fagocyteren pathogenen en ruimen apoptotische lymfocyten op. Ze kunnen ook antigenen presenteren, maar zijn minder efficiënt dan DC's voor het initiëren van naïeve T-cel activatie. * **Typen:** Monocyten uit het bloed kunnen differentiëren tot inflammatoire (M1) of weefselherstel bevorderende (M2) macrofagen. M1 macrofagen zijn effectieve APC's met hoge expressie van HLA klasse I en II. M2 macrofagen zijn meer betrokken bij weefselherstel en productie van immuunsuppressieve cytokines. #### 1.2.3. B-lymfocyten * B-cellen kunnen ook antigenen presenteren, met name aan Tfh-cellen (T-folliculaire helpercellen), wat essentieel is voor de vorming van effectieve antilichaamresponses. ### 1.3. T-cel activatie De activatie van naïeve T-cellen vereist specifieke signalen en interacties. #### 1.3.1. De drie signalen voor T-cel activatie 1. **Signaal 1: TCR-signaal (antigeen-specifiek)** * De T-cel receptor (TCR) op de T-cel herkent een specifiek peptide-MHC complex op de APC. * Deze interactie leidt tot conformationele veranderingen in adhesiemoleculen zoals LFA-1 (Lymphocyte Function-Associated Antigen-1), wat de binding met ICAM-1 op de APC verstevigt. * De TCR-signaotransductie vindt plaats via het CD3 complex, dat intracellular ITAMs (Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation Motifs) bevat. Deze activeren proteïne tyrosinekinasen, leiden tot fosforylering en activatie van phospholipase C gamma (PLCγ), calciumfluxen en genexpressie voor T-cel activatie, waaronder IL-2. 2. **Signaal 2: Co-stimulatoir signaal (niet-antigeen-specifiek)** * Cruciaal voor volledige activatie en voorkomt anergie (tolerantie). * Wordt gegeven door de interactie tussen B7-moleculen (CD80/CD86) op de APC en CD28 op de naïeve T-cel. * Dit signaal versterkt de signaaltransductie van Signaal 1, stimuleert IL-2 productie en celproliferatie. * Adjuvantia in vaccins verhogen co-stimulatoire signalen op APC's om een effectieve immuunrespons te induceren. 3. **Signaal 3: Cytokine-gemedieerd signaal** * Cytokines, geproduceerd door APC's of andere immuuncellen, beïnvloeden de differentiatie van T-cellen naar specifieke subtypes. Bijvoorbeeld, IL-12 bevordert Th1 differentiatie, terwijl IL-4 Th2 differentiatie bevordert. #### 1.3.2. Negatieve feedback en regulatie * **CTLA-4:** Na activatie gaan T-cellen CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4) tot expressie brengen. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor B7-moleculen dan CD28 en heeft een remmend effect op T-cel activatie, wat een negatieve feedbacklus vormt. Medicijnen zoals ipilimumab blokkeren CTLA-4 om immuunresponses te versterken (bij kanker). Abatacept bindt B7 en verhindert de interactie met CD28, wat immuunonderdrukkend werkt (bij auto-immuniteit). * **Treg-cellen:** Regulatorische T-cellen (Treg) spelen een belangrijke rol in het onderdrukken van immuunresponses en het induceren van tolerantie. Ze produceren immuunsuppressieve cytokines zoals TGF-β en IL-10. * **PD-1/PD-L1:** Interactie tussen PD-1 op T-cellen en PD-L1 op lichaamscellen kan ook T-cel activatie remmen, wat een rol speelt bij het voorkomen van auto-immuniteit en bij tumormimicry. #### 1.3.3. Consequenties van inadequate T-cel activatie * **Anergie:** Als alleen Signaal 1 wordt gegeven (zonder co-stimulatie), raakt de T-cel anergisch, wat betekent dat deze niet meer reageert op het antigeen. Dit is een mechanisme om auto-immuniteit te voorkomen. * **De verkeerde immuunrespons:** Een ongepaste of ongebalanceerde immuunrespons, zoals een Th2-dominantie tegen intracellulaire pathogenen, kan leiden tot ernstige ziekte en weefselschade. ### 1.4. T-cel differentiatie: CD4+ T-cel fenotypes Na activatie differentiëren CD4+ T-cellen zich tot verschillende helper-fenotypes, elk met specifieke functies en cytokine-profielen. De keuze van differentiatie wordt sterk beïnvloed door cytokines die worden gesecreteerd door cellen van het aangeboren immuunsysteem. #### 1.4.1. Th1-cellen * **Inductie:** Gestimuleerd door IL-12 (geproduceerd door DC's) en IFN-γ (geproduceerd door NK-cellen). * **Functie:** Bevorderen de cel-gemedieerde immuniteit. Ze activeren macrofagen (via IFN-γ en CD40L) om intracellulaire pathogenen (zoals *Mycobacterium tuberculosis*) te bestrijden. Ze stimuleren ook CD8 T-cellen en de productie van neutraliserende IgG door B-cellen. * **Pathologie:** Essentieel bij infecties met intracellulaire bacteriën, virussen en protozoa. Een overmatige Th1-respons kan leiden tot auto-immuniteit en granuloomvorming. #### 1.4.2. Th2-cellen * **Inductie:** Gestimuleerd door IL-4 (geproduceerd door basofielen, eosinofielen, NKT-cellen). * **Functie:** Belangrijk bij de bestrijding van extracellulaire pathogenen, met name helminthwormen (parasitaire wormen). Ze activeren eosinofielen en B-cellen tot productie van IgE-antilichamen, die binden aan mestcellen en basofielen. Dit leidt tot de afgifte van toxines en mediatoren die de wormexpulsie bevorderen (verhoogde mucussecretie, peristaltiek). * **Balans:** Th2-cytokines (zoals IL-4 en IL-10) remmen de Th1-differentiatie. #### 1.4.3. Tfh-cellen (T-folliculaire helpercellen) * **Inductie:** Gestimuleerd door antigenen die door B-cellen worden gepresenteerd in de T-cel regio van lymfoïde organen. * **Functie:** Cruciaal voor de activering van B-cellen in de kiemcentra van lymfoïde follikels. Ze induceren CD40L op de B-cel, wat essentieel is voor B-cel activatie, proliferatie, en isotype switching (bv. naar IgG, IgA). Ze produceren ook IL-21, een groeifactor voor B-cellen. * **Belang:** Noodzakelijk voor effectieve antilichaamproductie, inclusief responsen op geconjugeerde vaccins. #### 1.4.4. Th17-cellen * **Inductie:** Geïnduceerd door de combinatie van TGF-β en IL-6 (vaak geproduceerd door DC's tijdens inflammatie). * **Functie:** Spelen een belangrijke rol bij de bescherming tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, met name in slijmvliezen. Ze bevorderen de productie en activatie van neutrofiele granulocyten (via IL-17) en versterken de integriteit van de epitheelbarrière (via IL-22, wat de proliferatie van epitheelcellen en secretie van defensines stimuleert). * **Pathologie:** Overmatige Th17-activiteit kan bijdragen aan auto-immuunziekten zoals psoriasis. #### 1.4.5. Treg-cellen (Regulatorische T-cellen) * **Inductie:** Kunnen differentiëren vanuit naïeve CD4 T-cellen in de thymus (indien ze autoantigenen herkennen) of in perifere weefsels, met name in de mucosa in afwezigheid van inflammatie. Gevormd onder invloed van TGF-β en IL-10. * **Functie:** Onderdrukken de immuunrespons en handhaven immunologische tolerantie, zowel voor zelf-antigenen als voor commensale bacteriën. Ze remmen de activatie van andere T-cellen, B-cellen en APC's, deels door de productie van TGF-β en IL-10. Ze houden zichzelf in stand met IL-2. * **Kenmerken:** Dragen constitutief CD25 (de α-keten van de IL-2 receptor) en CTLA-4 tot expressie. ### 1.5. CTL: Cytotoxische T-cel (CD8+) * **Rol:** CD8+ T-cellen, ook wel cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) genoemd, zijn gespecialiseerd in het elimineren van geïnfecteerde lichaamseigen cellen (bijvoorbeeld door virussen of intracellulaire bacteriën) en tumorcellen. * **Activatie:** Vereisen erkenning van peptide-MHC klasse I complexen op de targetcel. De activatie wordt versterkt door CD8 zelf. Naïeve CD8 T-cellen vereisen voor activatie presentatie op DC's en kunnen profiteren van CD4+ T-cel hulp (voornamelijk via IL-2 productie). Effector CD8+ T-cellen hebben geen co-stimulatie meer nodig voor hun effectorfunctie. * **Mechanisme van celdood:** * **Lytische granula:** CTL's slaan perforine en granzymen op in lytische granula. Bij contact met de targetcel worden deze lokaal uitgescheiden. Perforine vormt poriën in het celmembraan, waardoor granzymen de cel binnenkomen en apoptose induceren. * **Fas-ligand (FasL):** Sommige CTL's drukken FasL uit, dat bindt aan de Fas-receptor op de targetcel en eveneens apoptose induceert. Dit mechanisme is belangrijk voor de homeostase van lymfocyten. * **Andere functies:** CTL's kunnen ook IFN-γ produceren, wat virale replicatie remt en macrofagen activeert. ### 1.6. NK-cellen: Natural Killer cellen * **Rol:** NK-cellen zijn lymfocyten die behoren tot het aangeboren immuunsysteem en een snelle respons bieden tegen virusgeïnfecteerde cellen en tumorcellen. Ze zijn constitutief cytotoxisch. * **Activatie:** NK-cellen herkennen targetcellen op basis van de aanwezigheid van activerende receptoren en de afwezigheid van inhiberende receptoren die zelf-MHC klasse I moleculen herkennen. Een verstoring in de balans tussen activerende en inhiberende signalen leidt tot NK-cel activatie. * **Inhiberende receptoren:** Herkennen MHC klasse I moleculen. Het verdwijnen van MHC klasse I op geïnfecteerde cellen (een veelvoorkomende strategie van virussen om ontwijking van T-cellen te bewerkstelligen) leidt tot activatie van NK-cellen. * **Activerende receptoren:** Kunnen stress-eiwitten op targetcellen herkennen of binden aan IgG-gecoate cellen (ADCC: Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity). * **Functies:** * **Cytotoxiciteit:** Kunnen geïnfecteerde of tumorcellen doden via het vrijgeven van lytische granula (perforine, granzymen). * **Cytokine productie:** Geactiveerde NK-cellen produceren IFN-γ, wat de Th1-respons versterkt en macrofagen activeert. Ze dragen ook bij aan de productie van TNF-α en IL-12. * **Verschil met CTL's:** CTL's herkennen specifieke peptide-MHC complexen, terwijl NK-cellen werken op basis van een bredere herkenning van moleculaire patronen en de afwezigheid van 'zelf'-moleculen. ### 1.7. Interacties tussen T-cellen en andere immuuncellen T-cellen, en hun verschillende subtypen, interageren nauw met andere immuuncellen om een gecoördineerde immuunrespons te bewerkstelligen. Th1-cellen activeren macrofagen, Th17-cellen bevorderen neutrofiele responsen, en Tfh-cellen zijn essentieel voor B-cel activatie en antilichaamproductie. NK-cellen werken samen met T-cellen in de vroege respons tegen virale infecties. De regulatie door Treg-cellen is cruciaal om overmatige immuunreacties en auto-immuniteit te voorkomen. --- # Functies van effector T-cellen en NK-cellen Dit gedeelte beschrijft de effectorfuncties van T-cellen, met name cytotoxische T-cellen (CTL) en de gespecialiseerde T-helperceltypen, evenals de cruciale rol van Natural Killer (NK) cellen in de immuunrespons. ### 2.1 Effectorfuncties van T-cellen en NK-cellen Na activatie in de secundaire lymfoïde organen migreren T-cellen naar de plaats van infectie of inflammatie om hun effectorfuncties uit te oefenen. In tegenstelling tot naïeve T-cellen, die co-stimulatie nodig hebben voor activatie, vereisen effector T-cellen dit niet meer om hun functie uit te voeren. #### 2.1.1 CD4+ T-helperceltypen CD4+ T-helpercellen differentiëren na activatie tot verschillende subtypen, elk met specifieke functies die afhankelijk zijn van de door het innate immuunsysteem gesecreteerde cytokines. ##### 2.1.1.1 Th1-cellen * **Activatie:** Gestimuleerd door interleukine-12 (IL-12) geproduceerd door dendritische cellen (DC) en interferon-gamma (IFN-$\gamma$) geproduceerd door NK-cellen. * **Functie:** * Activeren macrofagen om intracellulaire pathogenen, zoals *Mycobacterium tuberculosis*, te bestrijden. Dit omvat verhoogde fusie van fagosomen met lysosomen en productie van reactieve zuurstof- en stikstofverbindingen. * Secerneren IFN-$\gamma$, wat de virale replicatie remt en macrofaagactivatie bevordert. * Zorgen voor een IgG-isotypeswitch bij B-cellen. * Brengen CD40L tot expressie, wat B-cellen en macrofagen activeert. * **Voorbeelden:** Tubercolose, toxoplasmose. * **Gevolgen van overmatige activiteit:** Kan leiden tot schade aan gezond weefsel door te sterke macrofaagactivatie. ##### 2.1.1.2 Th2-cellen * **Activatie:** Gestimuleerd door IL-4 geproduceerd door basofiele granulocyten, eosinofielen en NKT-cellen. Dit blokkeert tegelijkertijd de Th1-differentiatie. * **Functie:** * Bestrijden meercellige pathogenen zoals wormen. * Sturen eosinofielen aan die toxines kunnen uitscheiden om de parasiet te vernietigen. * Induceren een IgE-isotypeswitch bij B-cellen. IgE-antistoffen binden aan Fc$\epsilon$R op mestcellen, basofielen en eosinofielen, waardoor deze cellen gericht worden tegen de worm. * Bevorderen verhoogde slijmsecretie en darmperistaltiek voor de uitdrijving van wormen. * Produceren IL-10, wat macrofaagactivatie remt. * **Gevolgen van overmatige activiteit:** Bij lepromateuze lepra, waar Th2-cytokines overheersen, is de macrofaagactivatie onvoldoende om mycobacteria te doden, wat leidt tot verspreiding van het pathogeen en overmatige antistofvorming. ##### 2.1.1.3 T-folliculaire helper (Tfh)-cellen * **Activatie:** Gebeurt in de T-celregio van secundaire lymfoïde organen door interactie met B-cellen die antigeen presenteren. * **Functie:** * Ondersteunen antistofproductie door B-cellen. * Migreren naar de B-celregio van lymfeknopen via de CXCR5-receptor. * Induceren CD40L op B-cellen via de CD40-receptor, wat de B-celactivatie bevordert. * Secereren IL-21, een groeifactor voor B-cellen, cruciaal voor proliferatie en isotype switching. Dit is essentieel voor de vorming van secundaire lymfoïde follikels en langdurige, krachtige immuunresponsen, zoals bij geconjugeerde vaccins. * **Belangrijk voor:** Geconjugeerde vaccins die polysaccharide-antigenen combineren met dragereiwitten, waarbij Tfh-cellen helpen bij de herkenning van het eiwitgedeelte door de B-cel. ##### 2.1.1.4 Th17-cellen * **Activatie:** Veroorzaakt door de combinatie van transforming growth factor-beta (TGF-$\beta$) en IL-6. * **Functie:** * Bevorderen de influx, aanmaak en activatie van neutrofiele granulocyten via IL-17. * Verbeteren de integriteit van de epitheelbarrière door proliferatie van epitheelcellen te stimuleren, de secretie van defensines te bevorderen en slijmproductie te stimuleren via IL-22. * Spelen een rol in de bescherming tegen oppervlakkige gistinfecties. * **Overactieve rol:** IL-22 is overactief bij psoriasis, leidend tot hyperproliferatie van keratinocyten en ontsteking. ##### 2.1.1.5 Treg-cellen (Regulatoire T-cellen) * **Kenmerken:** Dragen constitutief de $\alpha$-keten van de IL-2 receptor (CD25) en CTLA-4 tot expressie. * **Vorming:** * In de thymus: splitsen af van CD4+ T-cellen bij herkenning van autoantigenen. * In de weefsels: ontstaan uit naïeve CD4+ T-cellen bij ontmoeting met antigenen in de mucosa in afwezigheid van inflammatie, vaak gestimuleerd door TGF-$\beta$. * **Functie:** * Onderdrukken de immuunrespons, met name tegen darmbacteriën en voor het handhaven van tolerantie tegen weefselspecifieke antigenen. * Onderdrukken de activatie van andere T-cellen door productie van TGF-$\beta$ en IL-10. * Induceren bij B-cellen een IgA-isotypeswitch. * Worden in stand gehouden door interleukine-2 (IL-2), wat indirect ook een rem op immuunactivatie uitoefent. * **Belangrijk bij:** het voorkomen van auto-immuniteit. #### 2.1.2 Cytotoxische T-cellen (CTL, CD8+) * **Activatie:** Herkennen antigenen gepresenteerd op MHC klasse I moleculen. De binding wordt versterkt door de CD8 co-receptor. * **Functie:** * Dodening van geïnfecteerde lichaamseigen cellen, met name virussen en intracellulaire bacteriën. * Productie van IFN-$\gamma$, wat virale replicatie stopt en macrofagen activeert. * **Mechanismen van cellysis:** * **Lytische granules:** Bevatten perforine en granzymen die apoptose induceren in de doelcel. Perforine creëert poriën in het celmembraan, waardoor granzymen de cel kunnen binnendringen. * **FasL expressie:** Fas-ligand (FasL) kan binden aan de Fas-receptor op doelcellen, wat eveneens apoptose initieert. Dit is belangrijk voor de homeostase van lymfocyten. * **Kenmerken:** * Zeer specifiek, met minimale "collateral damage" aan niet-geïnfecteerde cellen. * Kunnen meerdere geïnfecteerde doelcellen achtereen doden. * Vereisen geen co-stimulatie meer voor hun effectorfunctie na activatie. * Cellen met een deficiëntie voor MHC klasse I zijn veel gevoeliger voor virale en intracellulaire bacteriële infecties. #### 2.1.3 Natural Killer (NK)-cellen * **Identificatie:** TCR-negatief, CD3-negatief, CD56-positief. Groter dan B- en T-cellen en bevatten granules. * **Rol in vroege respons:** Produceren IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$, TNF-$\alpha$ en IL-12, en oefenen cytotoxische activiteit uit om virale replicatie te controleren. Volledige virusklaring wordt meestal bereikt door geactiveerde CD8+ CTL. * **Aanvullende functies:** Belangrijk bij intracellulaire pathogenen zoals *Leishmania* en *Listeria*. IL-12-geactiveerde NK-cellen zijn een belangrijke bron van IFN-$\gamma$, wat de Th1-respons versterkt. * **Mechanisme van herkenning en cytotoxiciteit:** * **Balans van receptoren:** NK-cellen beschikken over een divers scala aan activerende en inhiberende receptoren. * **Activerende receptoren (bv. NKG2D, CD16/Fc$\gamma$R):** Stimuleren NK-celactivatie. CD16 is cruciaal voor antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC), waarbij NK-cellen IgG-gecoate doelcellen doden. * **Inhiberende receptoren (bv. NKG2A/CD94, KIRs):** Herkennen MHC klasse I moleculen op gezonde cellen en remmen NK-celactivatie. * **"Killing" principe:** NK-cellen doden cellen die weinig tot geen MHC klasse I moleculen tot expressie brengen (tumorcellen, virale infectie) of die gecoate zijn met IgG (ADCC). * **Herkenning van "vreemd":** Terwijl CD8+ T-cellen "vreemde" peptiden op MHC klasse I herkennen, detecteren NK-cellen de afwezigheid van "eigen" MHC klasse I of de aanwezigheid van stress-eiwitten op geïnfecteerde of gemuteerde cellen. * **HLA-E als indicator:** HLA-E is een monomorf MHC klasse I molecuul dat peptiden van de leadersequenties van andere MHC klasse I moleculen bindt. De expressie van HLA-E wordt door NK-cellen gebruikt als een indicator dat de cel "normaal" functioneert en MHC klasse I moleculen tot expressie brengt. Afwezigheid van HLA-ABC, wat vaak voorkomt bij virale infecties, kan leiden tot NK-celactivatie, tenzij HLA-E intact blijft. * **KIRs en transplantatie:** Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) binden aan HLA-allelen, wat kan leiden tot selden door NK-cellen van een donor die een ander HLA-profiel heeft dan de ontvanger, relevant voor transplantaties. * **"Educatie" van NK-cellen:** Tijdens de differentiatie worden activerende en inhiberende receptoren tot expressie gebracht. Via binding aan liganden wordt een netto signaal gekalibreerd op nul, wat resulteert in een inactieve cel. Acute verstoring van de balans tussen deze receptoren (bv. door verlies van MHC klasse I of expressie van stress-eiwitten) leidt tot NK-celactivatie. ### 2.2 Negatieve feedback mechanismen en immuunregulatie * **CTLA-4:** Na T-celactivatie brengen naïeve T-cellen naast CD28 ook CTLA-4 tot expressie. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor B7-moleculen dan CD28 en heeft een remmend effect op T-celactivatie, wat een negatieve feedbacklus creëert. * **Tolerantie voor zelfstructuren:** Dit wordt gewaarborgd door: * **Negatieve selectie:** In de thymus worden T-cellen die autoantigenen herkennen, geëlimineerd (door DC). AIRE (Autoimmune Regulator) speelt hierbij een rol. * **Exclusie:** Bepaalde weefsels, zoals hersenen en ogen, zijn afgeschermd van het immuunsysteem door een gebrek aan lymfevaten. * **"Perifere" tolerantie:** Inductie van anergie door afwezigheid van co-stimulus (bv. CD80/B7) op lichaamscellen. * **Treg-cellen:** Spelen een cruciale rol in het temperen van de immuunrespons en het handhaven van tolerantie. * **Gespecialiseerde responsen:** * **Gepolariseerde immuunresponsen:** Optreden waarbij één Th-fenotype overheerst, wat kan leiden tot effectieve bestrijding van een specifiek pathogeen (bv. Th1 bij tuberculoid leprosy) maar ook tot inadequate responsen (bv. Th2 bij lepromatous leprosy). * **Foutieve immuunrespons:** Een onjuiste balans tussen Th1 en Th2 kan leiden tot ineffectieve pathogenebestrijding en ziekteprogressie. #### 2.2.1 Therapeutische toepassingen * **Ipilimumab:** Een monoklonaal antistof gericht tegen CTLA-4, blokkeert de remmende werking van CTLA-4 op T-celactivatie en wordt gebruikt als antikankermiddel (immuunactiverend). * **Abatacept (Belatacept):** Een fusie-eiwit dat B7-moleculen bindt en zo de interactie met activerend CD28 verhindert, wordt gebruikt bij auto-immuunziekten (immuunonderdrukkend). ### 2.3 Rol van antigen-presenterende cellen (APC's) in T-celactivatie * **Dendritische cellen (DC's):** * Fungeren als de meest potente APC's. * Immatuur in weefsels: nemen antigenen op via fagocytose en macropinocytose. * Maturatie en migratie: na activatie migreren ze naar de drainerende lymfeknopen waar ze MHC klasse II moleculen met peptiden presenteren aan CD4+ T-cellen en via crosspresentatie ook MHC klasse I aan CD8+ T-cellen. * Dragen bij aan de initiële activatie van naïeve T-cellen. * **Macrofagen:** * Aanwezig in weefsels en secundaire lymfoïde organen. * Fagocyteren pathogenen en presenteren antigenen, voornamelijk lokaal. * Kunnen bijdragen aan T-celactivatie, vooral in de context van reeds geactiveerde T-cellen. * **B-cellen:** * Kunnen ook antigenen presenteren, met name aan Tfh-cellen, nadat ze het antigeen via hun BCR hebben opgenomen en verwerkt. * **Co-stimulatoire signalen:** De activatie van naïeve T-cellen vereist naast het antigen-specifieke signaal (TCR-MHC-peptide) ook een co-stimulatoir signaal, voornamelijk geleverd door de interactie van B7-moleculen (CD80/CD86) op APC's met CD28 op T-cellen. Dit signaal is cruciaal voor proliferatie en IL-2 productie. * **Adhesiemoleculen:** Interacties tussen LFA-1 op T-cellen en ICAM-1 op APC's, en de conformationele verandering van LFA-1 na TCR-triggering, stabiliseren de interactie en verlengen het contact, wat essentieel is voor effectieve signaaloverdracht. ### 2.4 Signaaltransductie bij T-celactivatie * **TCR-complex:** Binding van het TCR aan het MHC-peptidecomplex triggert de intracellulaire signaalcascade via het CD3-complex. * **ITAMs:** De immunoreceptor tyrosine-based activation motifs (ITAMs) in de CD3-moleculen worden gefosforyleerd door proteïne tyrosine kinasen, wat leidt tot activatie van fosfolipase C$\gamma$ (PLC$\gamma$). * **Ca$^{2+}$ fluxen:** PLC$\gamma$-activatie leidt tot verhoogde intracellulaire calciumconcentraties, die transcriptiefactoren activeren voor de expressie van genen die nodig zijn voor T-celactivatie, waaronder IL-2. * **CD28 signaalversterking:** De signaaltransductie van de co-stimulatoire receptor CD28 versterkt deze paden en zorgt voor significant hogere IL-2 synthese. * **IL-2:** Belangrijke cytokine voor de proliferatie en differentiatie van geactiveerde naïeve T-cellen, via de TORC (Target of Rapamycin Complex) pathway. * **Immunosuppressiva:** * Cyclosporine en Tacrolimus blokkeren de Ca$^{2+}$-gemedieerde TCR/CD3 signalisatie. * Corticosteroïden blokkeren de NF$\kappa$B pathway. * Sirolimus/Rapamycine blokkeert het TORC complex. * Belatacept/Abatacept is een CTLA-4 agonist. * Anti-CD25 blokkeert de IL-2 receptor. #### 2.4.1 Signaal 1 en Signaal 2 * **Signaal 1 (TCR trigger):** Leidt tot de synthese van transcriptiefactoren die de IL-2 transcriptie induceren. * **Signaal 2 (CD28 trigger):** Stabiliseert het IL-2 mRNA, wat de IL-2 synthese met 20-30 keer verhoogt. * **Anergisch T-celgedrag:** Indien alleen signaal 1 wordt ontvangen zonder signaal 2, treedt T-cel anergie op, wat voorkomt dat T-cellen worden gestimuleerd door zelfantigenen op niet-APC cellen. Dit principe is cruciaal voor het voorkomen van auto-immuniteit. Adjuvantia in vaccins verhogen signaal 2 om een effectieve respons te induceren. * **Afwezigheid van signaal 2:** Heeft geen effect, wat voorkomt dat T-cellen worden gestimuleerd door APC's die geen T-cel-specifiek antigeen presenteren. --- # Regulatie van de immuunrespons en tolerantie Dit onderwerp onderzoekt de mechanismen die de immuunrespons reguleren, inclusief negatieve feedbackmechanismen, de rol van T-regulatorische cellen, en de processen die leiden tot immunologische tolerantie en het voorkomen van auto-immuniteit. ### 3.1 T-cel activatie en differentiatie De activatie van naïeve T-cellen is een cruciaal proces dat leidt tot proliferatie en differentiatie tot effector T-cellen. Dit vereist twee signalen: 1. **Antigeenspecifiek signaal (Signaal 1):** Herkenning van een vreemd peptide gepresenteerd op een MHC-molecuul door de T-celreceptor (TCR). 2. **Costimulatoir signaal (Signaal 2):** Interactie tussen costimulatoire moleculen op de antigeen-presenterende cel (APC) en de T-cel. #### 3.1.1 Antigeen-presenterende cellen (APC's) APC's, zoals dendritische cellen (DC's), macrofagen en B-lymfocyten, spelen een centrale rol bij T-cel activatie. * **Dendritische cellen (DC's):** * Conventionele DC's (cDC's) worden in het beenmerg geproduceerd en verspreiden zich via het bloed. Ze zijn de belangrijkste APC's voor naïeve T-cellen. * Immatuur in de weefsels, nemen ze antigenen op via fagocytose en macropinocytose. Na activatie migreren ze naar de lymfeknopen, waar ze rijpen en antigenen presenteren op MHC klasse I en II moleculen. * Kunnen zowel aan CD4+ als CD8+ T-cellen presenteren, via de klassieke weg (MHC klasse II) of crosspresentatie (MHC klasse I). * DC's in de lymfeknopen screenen naïeve T-cellen voor zelf-peptide/zelf-MHC complexen (overlevingssignalen) of vreemd-peptide/zelf-MHC complexen (activatie). * **Macrofagen:** * Aanwezig in weefsels en secundaire lymfoïde organen. * Nemen pathogenen op en presenteren antigenen ter plaatse. * Kunnen differentiëren tot M1 (inflammatoir) en M2 (weefselherstel) macrofagen, afhankelijk van de inducerende stimuli. M1 macrofagen hebben een hoge HLA klasse I en II expressie en functioneren als APC's. * **B-lymfocyten:** * Fungeren als APC's door het opnemen en internaliseren van specifieke antigenen via hun B-celreceptor (BCR). #### 3.1.2 T-cel activatie mechanismen * **MHC-peptide complex herkenning:** De TCR op de T-cel herkent een specifiek peptide-MHC complex op de APC. * **Costimulatie:** * Interactie tussen B7-moleculen (CD80, CD86) op APC's en CD28 op naïeve T-cellen is essentieel voor activatie, proliferatie en IL-2 productie. * Het ontbreken van costimulatie (Signaal 1 zonder Signaal 2) leidt tot T-cel anergie (een staat van tolerantie). * Adjuvantia in vaccins stimuleren APC's om costimulatoire activiteit te verhogen, waardoor Signaal 2 wordt versterkt. * **Signaaltransductie:** * TCR-triggering activeert intracellulaire signaalcascades via ITAM-sequenties op CD3-moleculen, wat leidt tot fosforylering, Ca$^{2+}$ fluxen en genexpressie. * De signaaltransductie van CD28 versterkt deze pathways. Cyclosporine en tacrolimus blokkeren deze signalisatiecascade. * **Proliferatie en differentiatie:** Na succesvolle activatie prolifereren T-cellen snel (2-3 celdelingen per dag gedurende 4-5 dagen), wat resulteert in duizenden klonen met dezelfde TCR. Deze proliferatie wordt gestuurd door interleukine-2 (IL-2). #### 3.1.3 Adhesiemoleculen en migratie * Naïeve T-cellen brengen L-selectine tot expressie, wat homing naar lymfeknopen via high endothelial venules (HEV) faciliteert. * Geactiveerde effector T-cellen drukken VLA-4 (very late activation antigen-4) tot expressie, wat migratie naar ontstoken weefsels mogelijk maakt. * LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1) is een integrine dat na activatie zorgt voor sterke adhesie aan ICAM-moleculen op endotheelcellen, wat de interactie tussen T-cellen en APC's stabiliseert. * Chemokinen (bv. CCL21) activeren LFA-1 op T-cellen. ### 3.2 CD4+ T-cel fenotypes en effector functies Na activatie kunnen CD4+ T-cellen differentiëren tot verschillende gespecialiseerde helper T-cel (Th) fenotypes, elk met specifieke functies. De keuze van het fenotype wordt mede bepaald door cytokines die door het aangeboren immuunsysteem worden gesecreteerd. * **Th1-cellen:** * Gestimuleerd door IL-12 (van DC's) en IFN-$\gamma$ (van NK-cellen). * Belangrijk voor de bestrijding van intracellulaire pathogenen zoals *Mycobacterium tuberculosis*. * Activeren macrofagen (via IFN-$\gamma$ en CD40L) tot verhoogde microbicidale activiteit, stimuleren CD8+-T-cellen en B-cel IgG-productie. * Overmatige activatie kan leiden tot granuloomvorming en weefselschade. * **Th2-cellen:** * Gestimuleerd door IL-4 (van basofielen, eosinofielen, NKT-cellen). * Belangrijk voor de afweer tegen meercellige pathogenen (bv. wormen) en betrokken bij allergische reacties. * Sturen eosinofielen aan, stimuleren B-cellen tot IgE-productie (bindt aan mastcellen en eosinofielen), en bevorderen mucussecretie en peristaltiek. * Produceren IL-10, wat macrofaagactivatie kan remmen. * **Tfh-cellen (T-folliculaire helper cellen):** * Gestimuleerd in de T-cel zone van secundaire lymfoïde organen. * Essentieel voor antistofproductie door B-cellen, inclusief isotypeswitching en affiniteitsmaturatie. * Activeren B-cellen via CD40L en produceren IL-21, een groeifactor voor B-cellen. * Cruciaal voor de effectiviteit van vaccins tegen kapselpolysachariden (bv. geconjugeerde vaccins). * **Th17-cellen:** * Gevormd onder invloed van TGF-$\beta$ en IL-6. * Bevorderen neutrofielen influx, aanmaak en activatie (via IL-17). * Versterken de epitheelbarrière-integriteit (via IL-22), stimuleren de productie van defensines en mucussecretie. * Spelen een rol bij de afweer tegen gistinfecties en zijn betrokken bij ontstekingsziekten zoals psoriasis. * **Treg-cellen (T-regulatorische cellen):** * Een speciale subklasse van CD4+ T-cellen die de immuunrespons onderdrukken. * Identificeerbaar aan de hand van membraanmerkers zoals CD25 (a-keten van de IL-2 receptor) en CTLA-4. * Kunnen ontstaan in de thymus of perifeer. * Produceren immunosuppressieve cytokines zoals TGF-$\beta$ en IL-10. * Belangrijk voor tolerantie tegen darmbacteriën, weefselspecifieke antigenen en het voorkomen van auto-immuniteit. #### 3.2.1 Negatieve feedback mechanismen De immuunrespons wordt nauwkeurig gereguleerd door negatieve feedbackmechanismen om overmatige activatie en auto-immuniteit te voorkomen. * **CTLA-4:** Na activatie brengen T-cellen CTLA-4 tot expressie, dat een hogere affiniteit heeft voor B7-moleculen dan CD28 en een remmend effect heeft op T-cel activatie. Ipilimumab blokkeert CTLA-4, wat de immuunrespons versterkt (antikanker). Abatacept bindt aan B7, blokkeert de interactie met CD28 en onderdrukt de immuunrespons (auto-immuniteit). * **Treg-cellen:** Deze cellen produceren immunosuppressieve cytokines (TGF-$\beta$, IL-10) die de activatie van andere T-cellen remmen. Ze worden in leven gehouden door IL-2, wat ook een rem op immuunactivatie zet. * **PD-1/PD-L1 interactie:** IFN-$\gamma$ zorgt voor de expressie van PD-L1 op lichaamscellen, wat een remmend signaal geeft aan T-cellen via de PD-1 receptor. Dit mechanisme is belangrijk voor het voorkomen van auto-immuniteit na genezing. #### 3.2.2 Gepolariseerde immuunresponsen en "verkeerde" immuunrespons Een gebalanceerde immuunrespons is cruciaal. Onjuiste polarisatie van Th-fenotypes kan leiden tot ineffectieve afweer. * **Voorbeeld Lepra:** * **Tuberculoïde lepra:** Gekenmerkt door een sterke Th1-respons, met IL-2, IFN-$\gamma$ en lymfotoxine/TNF. Dit leidt tot effectieve controle van *Mycobacterium leprae*. * **Lepromateuze lepra:** Gekenmerkt door een dominante Th2-respons met IL-4 en IL-10. Dit resulteert in onvoldoende macrofaagactivatie, pathogen verspreiding en ernstige weefselschade. ### 3.3 Cytotoxische T-cellen (CD8+) CD8+-T-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die geïnfecteerde lichaamscellen doden en de controle van virale en intracellulaire bacteriële infecties. * **Activatie:** * Herkennen antigenen gepresenteerd op MHC klasse I moleculen. * Activatie vereist een antigeenspecifiek signaal en costimulatie. Vaak is CD4+-helper T-cel hulp nodig voor IL-2 productie, wat de proliferatie en differentiatie van CD8+-cellen bevordert. * Effector T-cellen hebben geen costimulus meer nodig voor hun effectorfunctie en kunnen geactiveerd worden door alle lichaamscellen met een geschikt MHC-peptide. * **Effector functie:** * **Cytotoxiciteit:** CD8+-cellen scheiden cytotoxische moleculen uit, zoals perforine en granzymen, die apoptose (geprogrammeerde celdood) in de doelwitcel induceren. Dit proces is specifiek en spaart naburige gezonde cellen. * **IFN-$\gamma$ productie:** Stimuleert de antivirale staat en activeert macrofagen. * **FasL expressie:** Belangrijk in de homeostase van lymfocyten. ### 3.4 Natural Killer (NK) cellen NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten zonder TCR of BCR die een vroege respons bieden tegen virusinfecties en tumorcellen. * **Functie:** * Doden cellen die minder of geen MHC klasse I moleculen tot expressie brengen (tumorcellen, viraal geïnfecteerde cellen). Dit wordt gereguleerd door een balans tussen activerende en inhiberende receptoren. * Kunnen antilichaam-gecoate doelwitcellen doden via Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC), via de Fc$\gamma$R (CD16) receptor. * Produceren vroege cytokines zoals IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$, TNF-$\alpha$ en IL-12, die virale replicatie controleren en Th1-responsen versterken. * Zijn een belangrijke bron van IFN-$\gamma$. * **Regulatie:** * **Inhiberende receptoren:** Herkennen MHC klasse I moleculen op gezonde cellen, wat NK-cel activatie remt. * **Activerende receptoren:** Reageren op stress-eiwitten of het verlies van MHC klasse I, wat leidt tot activatie. * **NK-cel educatie:** Tijdens differentiatie worden receptoren gekalibreerd om een netto signaal van nul te ontvangen, waardoor ze niet-actief zijn. Een acute verstoring van de balans tussen signalen van activerende en inhiberende receptoren leidt tot NK-cel activatie. ### 3.5 Immunologische tolerantie en auto-immuniteit Immunologische tolerantie is het vermogen van het immuunsysteem om zelf-structuren te herkennen zonder er een immuunrespons tegen te genereren, waardoor auto-immuniteit wordt voorkomen. * **Mechanismen van tolerantie:** * **Centrale tolerantie (thymus):** Negatieve selectie van T-cellen die autoreactieve receptoren hebben. AIRE (autoimmune regulator) zorgt voor expressie van weefselspecifieke antigenen in de thymus. * **Perifere tolerantie:** * **Afwezigheid van costimulatie:** Lichaamseigen cellen die geen T-cel specifieke antigenen presenteren of geen costimulatoren uitdrukken, induceren anergie bij T-cellen. * **Treg-cellen:** Onderdrukken de activatie van autoreactieve T-cellen. * **Uitsluiting:** Sommige weefsels (bv. ogen, hersenen) zijn anatomisch geïsoleerd van het lymfesysteem. * **Affiniteitsmaturatie:** Hoewel dit potentieel autoreactieve klonen kan genereren, worden deze meestal uitgeschakeld door negatieve feedbackmechanismen. * **Auto-immuniteit:** Ontstaat wanneer deze tolerantiemechanismen falen, resulterend in een immuunrespons tegen eigen weefsels. Genetische factoren (bv. FoxP3-/- mutaties leiden tot auto-immuunziekten zoals IPEX) en omgevingsfactoren spelen hierbij een rol. Therapies met CTLA-4 blokkade kunnen auto-immuniteit induceren (bv. colitis, hypofysitis). --- # Antigen-presenterende cellen (APC's) Antigeen-presenterende cellen (APC's) spelen een cruciale rol in het initiëren van immuunresponsen door het opnemen, verwerken en presenteren van antigenen aan T-cellen. ### 4.1 Typen antigen-presenterende cellen Er zijn verschillende soorten APC's, elk met specifieke locaties en functies binnen het immuunsysteem. De belangrijkste professionele APC's zijn dendritische cellen (DC's), macrofagen en B-lymfocyten. #### 4.1.1 Dendritische cellen (DC's) Dendritische cellen worden beschouwd als de meest effectieve APC's. Ze zijn kortlevend en worden in het beenmerg geproduceerd vanuit hematopoëtische stamcellen (HSC's). * **Locatie en rol:** * **Immatuur in weefsels:** In de weefsels (zoals de huid) bevinden DC's zich in een immatuur stadium. Hun primaire functie is het opnemen van antigenen uit de omgeving via fagocytose en macropinocytose. Tijdens dit proces worden antigenen in lysosomen verwerkt en beladen op MHC klasse II moleculen. * **Matuur in lymfoïde organen:** Na activatie door PAMP's (pathogen-associated molecular patterns) of DAMP's (danger-associated molecular patterns) ondergaan DC's maturatie en migreren ze via de lymfevaten naar de secundaire lymfoïde organen, zoals lymfeklieren. Hier presenteren ze de antigenen op hun oppervlak aan naïeve T-cellen in de T-cel regio. * **Crosspresentatie:** Sommige DC's kunnen antigenen die normaal gesproken op MHC klasse II worden gepresenteerd, ook via MHC klasse I presenteren aan CD8 T-cellen. Dit proces wordt crosspresentatie genoemd en is belangrijk voor het induceren van een CD8 T-celrespons tegen antigenen die oorspronkelijk uit extracellulaire bronnen komen. * **Migratie en interactie:** * Naïeve T-cellen circuleren continu tussen bloed en secundaire lymfoïde organen (zoals lymfeklieren en milt). In de lymfeklieren komen zij in nauw contact met DC's en macrofagen. * De interactie tussen een naïeve T-cel en een DC is cruciaal voor T-celactivatie. Dit vereist drie signalen: 1. **Signaal 1:** De T-celreceptor (TCR) van de T-cel herkent een specifiek peptide-MHC complex op de APC. Dit leidt tot een conformationele verandering van adhesiemoleculen zoals LFA-1, wat resulteert in een sterkere, langdurigere interactie. 2. **Signaal 2 (Costimulatie):** Costimulatoire moleculen op de APC, zoals B7-1 (CD80) en B7-2 (CD86), moeten interageren met CD28 op de naïeve T-cel. Dit signaal is essentieel voor T-celproliferatie en de productie van IL-2. Zonder dit signaal kan T-cel anergie optreden. 3. **Signaal 3 (Cytokines):** Cytokines, geproduceerd door de APC's en andere immuuncellen, bepalen de differentiatie van T-cellen naar specifieke T-cel subtypes (bijvoorbeeld Th1, Th2, Th17). #### 4.1.2 Macrophagen Macrophagen zijn afkomstig van monocyten die uit de bloedbaan migreren en differentiëren in verschillende weefsels. Ze spelen een rol in zowel immuunrespons als weefselherstel. * **Functies:** * **Opname en presentatie:** Macrophagen nemen pathogenen en celresten op en presenteren antigenen op MHC klasse I en II moleculen, met name ter plaatse van infectie of inflammatie. * **Effector functie:** Lokale macrofagen in weefsels (bijvoorbeeld Kupffer-cellen in de lever, microglia in de hersenen) hebben voornamelijk een effectorfunctie en spelen een rol bij wondherstel en immuunsuppressie. * **Activatie:** Macrophagen kunnen worden geactiveerd door PAMP's en DAMP's tot pro-inflammatoire M1 macrofagen (die IL-1, IL-6, TNF produceren) of, onder niet-inflammatoire stimuli, tot M2 macrofagen (die IL-10, TGF-β, VEGF produceren) die weefselherstel bevorderen. M1 macrofagen hebben een hogere expressie van MHC klasse I en II, waardoor ze effectievere APC's zijn. #### 4.1.3 B-lymfocyten B-lymfocyten kunnen ook antigenen presenteren, met name aan T-helpercellen (Tfh). * **Functie:** B-cellen herkennen specifieke antigenen via hun B-celreceptor (BCR). Na antigeenbinding nemen ze het antigeen op, verwerken het en presenteren het op MHC klasse II moleculen aan Tfh-cellen. Dit is cruciaal voor het verkrijgen van T-celafhankelijke hulp bij de antistofproductie. ### 4.2 T-cel activatie en differentiatie Na activatie door een APC migreren T-cellen, in het bijzonder CD4+ T-cellen, naar de plaats van infectie of inflammatie om hun effectorfuncties uit te oefenen. De differentiatie van CD4+ T-cellen naar verschillende subtypen (Th1, Th2, Th17, Tfh, Treg) wordt sterk beïnvloed door de cytokinestatus die door de APC en andere cellen van het aangeboren immuunsysteem wordt bepaald. * **CD4+ T-cel subtypes en hun functies:** * **Th1 cellen:** Geïnduceerd door IL-12 (van DC's) en IFN-$\gamma$ (van NK-cellen). Belangrijk voor de bescherming tegen intracellulaire pathogenen (zoals virussen en bacteriën) door macrofaagactivatie en stimulatie van CD8 T-cellen. Ze produceren IFN-$\gamma$ en CD40L. * **Th2 cellen:** Geïnduceerd door IL-4 (van basofielen, eosinofielen, NKT-cellen). Belangrijk voor de bescherming tegen extracellulaire pathogenen, met name wormen. Ze stimuleren eosinofielen, B-cellen tot productie van IgE, en zorgen voor verhoogde mucussecretie en peristaltiek. * **Tfh cellen (T-folliculaire helpercellen):** Spelen een cruciale rol in de lymfoïde follikels door B-cellen te helpen bij antistofproductie en differentiatie. Ze produceren IL-21, wat essentieel is voor B-celproliferatie en isotype switching. * **Th17 cellen:** Geïnduceerd door IL-6 en TGF-$\beta$. Belangrijk voor de immuunrespons tegen bacteriën en schimmels op epitheliale barrières. Ze bevorderen neutrofiele granulocyteninflux en -activatie (IL-17) en versterken de integriteit van epitheel en de productie van antimicrobiële peptiden (IL-22). * **Treg cellen (Regulatoire T-cellen):** Hebben een immunosuppressieve functie en spelen een rol bij het handhaven van tolerantie tegenover eigen weefsels en darmbacteriën. Ze produceren IL-10 en TGF-$\beta$. Ze kunnen geïdentificeerd worden door de expressie van CD25 en FoxP3. * **CD8+ T-cellen (Cytotoxische T-lymfocyten, CTL's):** * Herkennen antigenen gepresenteerd op MHC klasse I moleculen. * Hun primaire functie is het doden van geïnfecteerde cellen (bijvoorbeeld virusgeïnfecteerde cellen) of tumorcellen via het vrijgeven van cytotoxische moleculen zoals perforine en granzymen, die apoptose induceren. Ze produceren ook IFN-$\gamma$. * CTL-activatie vereist doorgaans ook CD4+ T-celhulp, met name via IL-2 productie door CD4+ cellen, wat de proliferatie en differentiatie van CD8+ cellen bevordert. ### 4.3 Negatieve feedbackmechanismen en regulatie Het immuunsysteem bevat diverse mechanismen om overmatige immuunactivatie te voorkomen en auto-immuniteit te onderdrukken. * **CTLA-4:** Na activatie brengen T-cellen het molecuul CTLA-4 tot expressie, dat een hogere affiniteit heeft voor B7-moleculen op APC's dan CD28. CTLA-4 heeft een inhiberend effect op T-celactivatie, wat fungeert als een negatieve feedbackloop. * **Treg cellen:** Deze cellen onderdrukken de activiteit van andere T-cellen en spelen een sleutelrol in het voorkomen van auto-immuniteit en het handhaven van tolerantie. * **Fasoorleling van reactie:** De aard van de immuunrespons (bijvoorbeeld de balans tussen Th1 en Th2) is cruciaal voor effectieve bestrijding van pathogenen. Een 'verkeerde' immuunrespons kan leiden tot onvoldoende controle over infecties of zelfs auto-immuniteit. ### 4.4 Natural Killer (NK) cellen NK-cellen zijn lymfocyten die geen TCR of BCR dragen. Ze zijn een belangrijk onderdeel van de aangeboren immuniteit en bieden een vroege respons tegen virusinfecties en tumorcellen. * **Functies:** * **Cytotoxiciteit:** NK-cellen doden cellen die weinig of geen MHC klasse I moleculen tot expressie brengen, wat vaak voorkomt bij virusgeïnfecteerde cellen of tumorcellen. Ze kunnen ook cellen doden die zijn bedekt met IgG-antilichamen (ADCC). * **Receptoren:** NK-cellen beschikken over een reeks activerende en inhiberende receptoren die de balans van signalering bepalen. De interactie van deze receptoren met liganden op doelcellen bepaalt of de NK-cel zal activeren of geremd zal worden. Inhiberende receptoren herkennen MHC klasse I moleculen, wat de NK-cel beschermt tegen het aanvallen van gezonde lichaamseigen cellen. * **Cytokine productie:** Geactiveerde NK-cellen kunnen ook cytokines produceren, zoals IFN-$\gamma$, wat de Th1-respons versterkt en macrofagen activeert. > **Tip:** De interactie tussen APC's en T-cellen is een complex samenspel van moleculen. Zorg dat je de drie signalen voor T-celactivatie (TCR-herkenning, costimulatie, en cytokines) goed kent, evenals de specifieke moleculen die hierbij betrokken zijn (MHC, TCR, CD28, B7, LFA-1, ICAM-1). > **Tip:** Het onderscheid tussen naïeve en effector T-cellen, en de veranderde expressie van celadhesiemoleculen (L-selectine versus VLA-4) bij effector T-cellen, is belangrijk voor hun respectievelijke homing naar lymfoïde organen of inflammatiehaarden. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | T cel immuniteit | Het deel van het immuunsysteem dat zich richt op de activatie, differentiatie en functie van T-cellen, cruciaal voor de cellulaire immuunrespons tegen pathogenen en kankercellen. | | Antigeen | Een molecuul dat door het immuunsysteem wordt herkend als vreemd, wat een immuunrespons kan opwekken, zoals de productie van antilichamen of de activatie van T-cellen. | | Antigen-presenterende cel (APC) | Cellen zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen die antigenen verwerken en presenteren aan T-cellen, wat essentieel is voor het initiëren van een immuunrespons. | | Adhesiemoleculen | Moleculen op het celoppervlak die betrokken zijn bij de interactie en binding tussen cellen, belangrijk voor de migratie van immuuncellen en hun interactie met andere celtypen. | | Co-stimulatoren | Signaalmoleculen die, naast het T-celreceptor-antigeen complex, nodig zijn voor de volledige activatie van T-cellen, zoals de B7-moleculen op APC's en CD28 op T-cellen. | | Cytokines | Kleine eiwitten die door immuuncellen worden uitgescheiden en dienen als signaalmoleculen om de communicatie en activiteit tussen cellen te reguleren, essentieel voor de immuunrespons. | | Cytokine receptoren | Moleculen op het celoppervlak die specifiek binden aan cytokines, waardoor de cel wordt gestimuleerd om een bepaalde respons te geven, zoals celgroei, differentiatie of de productie van andere moleculen. | | Th-cellen (T-helpercellen) | Subtypen van CD4+ T-cellen die een cruciale rol spelen bij het coördineren van de immuunrespons door het uitscheiden van cytokines die andere immuuncellen, zoals B-cellen en macrofagen, stimuleren. | | CD4 fenotype | Verwijst naar de subklassen van T-helpercellen (zoals Th1, Th2, Th17), elk met specifieke cytokine-productieprofielen en functies in de immuunrespons. | | CD8 T cel functionaliteit | De rol en activiteiten van CD8+ T-cellen, voornamelijk cytotoxische T-cellen (CTL), die cellen doden die geïnfecteerd zijn met virussen of tumorcellen. | | Cytotoxische T cel (CTL) | Een type CD8+ T-cel dat direct cytotoxische effecten kan uitoefenen op geïnfecteerde of maligne cellen door het vrijgeven van perforine en granzymen, wat leidt tot apoptose van de doelwitcel. | | NK cel (Natural Killer cel) | Een type lymfocyt dat een belangrijke rol speelt in de aangeboren immuniteit door het herkennen en doden van geïnfecteerde cellen en tumorcellen zonder voorafgaande sensibilisatie. | | Dendritische cellen (DC's) | Gespecialiseerde APC's die antigenen opnemen, verwerken en presenteren aan T-cellen in de lymfeklieren, wat essentieel is voor het initiëren van de adaptieve immuunrespons. | | Lymfoïde organen | Organen zoals de thymus, beenmerg, lymfeklieren en milt waar immuuncellen worden geproduceerd, gerijpt en geactiveerd. | | Effector functie | De specifieke rol die immuuncellen uitvoeren om een immuunrespons te bewerkstelligen, zoals het doden van pathogenen, het produceren van antilichamen of het reguleren van de immuunreactie. | | Naïeve T cel | Een nog niet geactiveerde T-cel die het immuunsysteem nog niet eerder is tegengekomen. | | CD45RA/RO | Celmembraanmarkers gebruikt om verschillende stadia van T-celontwikkeling te onderscheiden; CD45RA is kenmerkend voor naïeve T-cellen en CD45RO voor geactiveerde/geheugen T-cellen. | | Integrine | Een klasse van celadhesiemoleculen die betrokken zijn bij cel-cel en cel-matrix interacties, belangrijk voor de migratie en activatie van immuuncellen. | | LFA-1 | Een specifiek integrine (leukocyte function-associated antigen 1) dat een cruciale rol speelt bij T-celadhesie aan endotheelcellen en APC's. | | VLA-4 | Een ander integrine (very late antigen-4) dat betrokken is bij de migratie van T-cellen naar ontstekingshaarden. | | TCR (T-cel receptor) | Het receptorcomplex op het oppervlak van T-cellen dat specifieke antigenen, gepresenteerd op MHC-moleculen, herkent. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die cruciaal zijn voor de herkenning van zelf en niet-zelf door het immuunsysteem, met name door T-cellen. | | Anergie | Een staat van immunologische unresponsiveheid, waarbij T-cellen niet reageren op een antigeen, vaak door het ontbreken van co-stimulatoire signalen. | | Adjuvantia | Stoffen die worden toegevoegd aan vaccins om de immuunrespons te versterken door het stimuleren van APC's en het induceren van co-stimulatoire signalen. | | Granulomen | Compacte structuren gevormd door geaccumuleerde immuuncellen, zoals macrofagen en T-cellen, rond een persistent pathogeen of vreemd materiaal dat niet volledig geëlimineerd kan worden. | | Apoptose (geprogrammeerde celdood) | Een gecontroleerd proces van celdood dat essentieel is voor weefselontwikkeling, homeostase en de eliminatie van beschadigde of geïnfecteerde cellen, zonder significante ontstekingsreactie. | | Perforine | Een eiwit dat door cytotoxische T-cellen en NK-cellen wordt vrijgegeven en poriën vormt in de membraan van doelwitcellen, wat bijdraagt aan celdood. | | Granzymen | Serineproteasen die door cytotoxische T-cellen en NK-cellen worden vrijgegeven en apoptose van doelwitcellen induceren. | | Treg-cellen (regulerende T-cellen) | Een subpopulatie van T-cellen die een cruciale rol speelt bij het onderdrukken van immuunreacties, het handhaven van auto-immuniteitstolerantie en het voorkomen van overmatige ontstekingen. | | TGF-β (Transforming Growth Factor Beta) | Een cytokine met immunosuppressieve eigenschappen dat belangrijk is voor de regulatie van immuunresponsen en weefselherstel. | | AIRE (Autoimmune Regulator) | Een transcriptiefactor die expressie van een breed scala aan weefselspecifieke antigenen in de thymus mogelijk maakt, wat essentieel is voor de centrale tolerantie en het voorkomen van auto-immuniteit. | | ADCC (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity) | Een mechanisme waarbij immuuncellen, zoals NK-cellen, doelwitcellen doden die bedekt zijn met antilichamen, via herkenning van de Fc-regio van het antilichaam. |

# T-cel immuniteit en activatie Dit onderwerp beschrijft hoe naïeve T-cellen worden geactiveerd na interactie met antigenen en antigen-presenterende cellen (APCs), inclusief de rol van adhesiemoleculen en co-stimulatoren, en de verschillende typen T-cel responsen en hun regulatie [1](#page=1) [2](#page=2). ### 1.1 Fase 5: ontmoeten van het antigeen (T-cellen) Naïeve T-cellen zijn mature, recirculerende cellen die nog geen antigeen hebben gezien. Antigeenherkenning leidt tot proliferatie en differentiatie tot effector T-cellen. Geheugen T-cellen zijn, net als naïeve T-cellen, rustende cellen [6](#page=6) [8](#page=8). #### 1.1.1 Antigen-presenterende cellen (APCs) APCs presenteren antigenen aan naïeve T-cellen. De belangrijkste APCs zijn dendritische cellen (DCs), macrofagen en B-lymfocyten [3](#page=3) [6](#page=6). * **Dendritische cellen (DCs):** * Immuun onrijpe DCs bevinden zich in de weefsels en nemen antigenen op via fagocytose en macropinocytose. Ze presenteren deze antigenen op MHC-moleculen, waarbij peptiden in fagolysosomen worden geladen [42](#page=42) [6](#page=6). * Na activatie door PAMPs/DAMPs migreren ze via lymfevaten naar de secundaire lymfoïde organen, waar ze matuur worden [6](#page=6). * Maturatie wordt geassocieerd met veranderingen in vorm en functie, waarbij MHC-moleculen op het oppervlak komen voor antigeenpresentatie in de T-cel regio van lymfeklieren [6](#page=6) [7](#page=7). * DCs kunnen zowel aan CD4 als CD8 T-cellen presenteren. Via de klassieke weg presenteren ze pathogenen op HLA klasse II aan CD4 T-cellen. Via crosspresentatie kunnen ze ook pathogenen via HLA klasse I presenteren [7](#page=7). * DCs zijn de meest potente APCs en fagocyteren en macropinocytosen in weefsels, waarna ze matureren en migreren naar drainerende lymfeklieren [42](#page=42). * **Macrofagen:** * Deze zijn aanwezig in de cortex en medulla en nemen pathogenen op en presenteren deze ter plaatse [6](#page=6). * Ze ruimen ook apoptotische lymfocyten op [6](#page=6). * Macrofagen bevinden zich in weefsels en secundaire lymfoïde organen en fagocyteren [42](#page=42). * **B-lymfocyten:** * Bevinden zich in bloed en secundaire lymfoïde organen en binden en internaliseren specifieke antigenen [42](#page=42). In alle drie de APC-typen wordt de expressie van co-stimulatoire moleculen geïnduceerd door innate immune receptoren [42](#page=42). #### 1.1.2 T-cel activatie De ontmoeting tussen T-cellen en APCs vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen, zoals lymfeknopen (LN), milt en MALT. Lymfeknopen verzamelen antigenen van pathogenen van de huid en mucosae, terwijl de milt antigenen uit het bloed en MALT antigenen uit het spijsverterings-/ademhalingsstelsel verzamelt [8](#page=8). * **T-cel interactie met APCs:** * T-cellen recirculeren continu vanuit het bloed via high endothelial venules (HEVs) naar de cortex van de lymfeknopen (B- en T-cel gebieden) en keren via de lymfe terug naar het bloed [8](#page=8). * In de LN hebben T-cellen nauw contact met DCs en macrofagen. Ze screenen op zelf-peptide/zelf-MHC complexen, wat overlevingssignalen vereist en recirculatie naar bloed/LN/bloed mogelijk maakt [8](#page=8). * De screening op vreemd-peptide/zelf-MHC (met een frequentie van 1 op 10⁴-10⁶) leidt tot activatie, wat proliferatie en differentiatie tot effector T-cellen inhoudt [8](#page=8). * **Signalen voor T-cel activatie:** T-cel activatie vereist twee signalen [11](#page=11) [15](#page=15) [42](#page=42) [8](#page=8). 1. **Signaal 1: Antigeen-specifiek signaal (TCR-triggering)** * De interactie tussen de T-cel receptor (TCR) op de T-cel en het MHC-peptide complex op de APC is de basis van deze signalering. De TCR/CD4 of CD8/MHC interactie is een reactie met zeer lage affiniteit [10](#page=10) [15](#page=15). * Triggering van de TCR leidt tot een conformationele verandering van LFA-1, wat resulteert in een interactie met hogere affiniteit en langere duur door de interactie tussen LFA-1 en ICAM-moleculen [10](#page=10). * Chemokine-chemokinereceptor interactie en TCR-activatie kunnen leiden tot conformationele veranderingen van LFA-1 [10](#page=10). * De TCR geeft signalen door via het CD3-complex aan het cytoplasma. CD3-moleculen bevatten intracellulaire ITAM-sequenties (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) die associëren met proteïne tyrosine kinases. TCR-triggering activeert deze kinases, waardoor ITAM-sequenties worden gefosforyleerd. Dit leidt uiteindelijk tot de activatie van fosfolipase PLCγ, Ca²⁺-fluxen en transcriptie van genen die nodig zijn voor T-cel activatie, zoals interleukine-2 (IL-2) [15](#page=15). 2. **Signaal 2: Costimulatoir signaal** * Dit signaal wordt gegeven door de interactie tussen B7-moleculen (B7.1 of CD80, en B7.2 of CD86) op de APC en CD28 op de naïeve T-cel [11](#page=11) [42](#page=42). * Dit leidt tot proliferatie en IL-2 productie, vooral bij CD4-cellen [11](#page=11). * Experimenteel bewijs toont aan dat T-cellen plus anti-CD3 antilichamen geen stimulatie geven, maar anti-CD3 plus anti-CD28 antilichamen wel stimulatie en proliferatie veroorzaken. Ook T-cel klonen + APC + peptide geven stimulatie en proliferatie, tenzij een blokkerend anti-B7 antilichaam wordt toegevoegd, wat de stimulatie verhindert [11](#page=11). * **Belang van de twee signalen:** * **Signaal 1 alleen:** Leidt tot T-cel anergie (ongevoeligheid), wat voorkomt dat T-cellen gestimuleerd worden door zelfantigenen op andere cellen. Dit is waarom adjuvans nodig is bij vaccins [18](#page=18). * **Signaal 2 alleen:** Heeft geen effect en voorkomt dat T-cellen gestimuleerd worden door APCs die geen T-cel-specifiek antigeen presenteren (bijvoorbeeld zelfantigenen). Adjuvantia in vaccins induceren costimulatoire activiteit op APCs om signaal 2 te verhogen [18](#page=18). * **Signaaltransductie en regulatie:** * De signaaltransductie van de costimulator CD28 versterkt de pathways van TCR-triggering [15](#page=15). * Naïeve cellen dragen alleen CD28. Eenmaal geactiveerd, brengen ze naast CD28 ook CTLA-4 tot expressie. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor B7 dan CD28 en remt de T-cel activatie, wat een negatieve feedbacklus vormt [11](#page=11). * CD4 T-cellen brengen na activatie CTLA-4 tot expressie, wat verdere activatie tegengaat [30](#page=30). * Cyclosporine en tacrolimus blokkeren deze signalisatiecascade en worden gebruikt als immunosuppressiva bij transplantatie [15](#page=15). * Therapeutische toepassingen van deze kennis omvatten ipilimumab (voor tumoren) en abatacept (voor auto-immuniteit) [11](#page=11). ### 1.2 Fase 6: effector functie (T-cellen) Na activatie veranderen effector T-cellen hun expressie van cel-adhesiemoleculen. Ze verliezen de expressie van L-selectine, waardoor homing naar lymfeknopen stopt. CD45 is een membraangebonden fosfatase dat T-cel activatie tegengaat en op alle witte bloedcellen tot expressie komt. Naïeve T-cellen drukken CD45RA uit, terwijl effector T-cellen de andere isovorm, CD45RO, uitdrukken (door alternatieve splicing). Deze merker kan gebruikt worden om T-cellen die reeds antigeen hebben gezien te onderscheiden van T-cellen die dit nog niet hebben. Geactiveerde effector cellen hebben geen costimulatie meer nodig voor hun effector functie en kunnen worden geactiveerd door alle lichaamscellen met een geschikt MHC-peptide complex [21](#page=21). #### 1.2.1 CD4 T-cel differentiatie en functies CD4 T-cellen differentiëren na activatie tot verschillende subtypen, elk met specifieke functies [2](#page=2). * **Th1 cellen:** Produceren interferongamma (IFN-γ), wat een immuunstimulerende werking heeft en ook de expressie van PD-L1 op lichaamscellen bevordert. IFN-γ remt virale replicatie en activeert macrofagen [2](#page=2) [30](#page=30) [42](#page=42). * **Th2 cellen:** Spelen een rol bij allergische reacties en parasitaire infecties. Ze produceren interleukines zoals IL-4 [2](#page=2). * **T folliculaire helper (Tfh) cellen:** Ondersteunen B-cel activatie, proliferatie en differentiatie in de kiemcentra van lymfoïde organen. Ze induceren B-cel proliferatie en differentiatie (met IL-21) en sturen isotypesproductie (IgG, IgA of IgE door resp. IFN-γ, TGF-β, IL-4) [2](#page=2) [42](#page=42). * **Th17 cellen:** Zijn betrokken bij de bescherming tegen extracellulaire bacteriën en schimmels en bij auto-immuniteit. Ze optimaliseren de granulocytenrespons en de epitheliale barrière (met IL-17 en IL-22) [2](#page=2) [42](#page=42). * **Treg cellen (regulerende T-cellen):** Remmen de immuunrespons om auto-immuniteit te voorkomen. Ze produceren TGF-β en IL-10. Deficiëntie in FoxP3, een marker voor Treg cellen, leidt tot IPEX-syndroom, een ernstige auto-immune ziekte [2](#page=2) [30](#page=30) [31](#page=31). #### 1.2.2 Negatieve feedback mechanismen en tolerantie * **Negatieve feedback:** * Na activatie remmen verschillende mechanismen de immuunrespons om schade aan het eigen lichaam te voorkomen [1](#page=1) [30](#page=30). * CTLA-4 op geactiveerde T-cellen remt de activatie door B7-moleculen [11](#page=11) [30](#page=30). * Treg cellen produceren TGF-β en IL-10 [30](#page=30). * IFN-γ zorgt voor de expressie van PD-L1 op lichaamscellen, wat een remmend signaal kan geven aan T-cellen [30](#page=30). * De algehele immuunrespons is goed uitgebalanceerd om genezing zonder auto-immuniteit te bewerkstelligen. Soms is medicamenteuze interventie nodig om de immuunrespons op te krikken of te temperen [30](#page=30). * **Tolerantie voor zelfstructuren:** * Tolerantie voorkomt auto-immuniteit via diverse mechanismen [31](#page=31). * In de thymus vindt negatieve selectie plaats van CD4 en CD8 T-cellen door DCs. AIRE-genen faciliteren de expressie van weefselspecifieke eiwitten in de thymus, waardoor tolerantie voor deze eiwitten wordt geïnduceerd [31](#page=31). * Uitsluiting van immuunrespons in bepaalde organen, zoals ogen en hersenen (door afwezigheid van lymfevaten), is een vorm van tolerantie [31](#page=31). * Perifere tolerantie wordt geïnduceerd door de afwezigheid van costimulus (zoals CD80) op lichaamscellen (niet-APCs), wat anergie veroorzaakt [31](#page=31). * Affiniteitsmaturatie kan potentieel autoreactieve BCRs/Ig's genereren [31](#page=31). * CTLA-4 blokkade leidt tot minder negatieve feedback op costimulatie en kan auto-immuniteit veroorzaken, zoals colitis en hypofysitis [31](#page=31). * Tolerantie-inducerende DCs (met retinoïnezuur) spelen een rol [31](#page=31). #### 1.2.3 Cytotoxische T-cellen (CTLs, CD8 T-cellen) * CTLs zijn de cytotoxische T-cellen. Na activatie kunnen ze antigenen herkennen en doden ze geïnfecteerde cellen [2](#page=2) [42](#page=42). * Ze slaan cytotoxines op in lytische granules, waaronder perforine en granzymen, die apoptose induceren [42](#page=42). * Ze drukken, net als CD4 Th1-cellen, FasL uit, wat belangrijk is voor de homeostase van lymfocyten [42](#page=42). * Ze scheiden IFN-γ af, wat virale replicatie remt en macrofagen activeert (samen met TNF-α/β) [42](#page=42). * CTLs kunnen, net als CD4 T-cellen, antigenen herkennen op alle lichaamscellen met geschikt MHC-peptide [21](#page=21). #### 1.2.4 Natural Killer (NK) cellen NK-cellen maken deel uit van het aangeboren immuunsysteem, maar hebben overlap in functie met T-cellen. Ze kunnen geïnfecteerde of tumorcellen doden zonder eerdere sensibilisatie. Hun activatie is niet direct afhankelijk van MHC-peptide presentatie op de manier van T-cellen, maar reageert op een gebrek aan "zelf" signalen op doelwitten [2](#page=2). ### 1.3 De verkeerde immuunrespons Soms kan de immuunrespons tekortschieten, wat resulteert in infecties die niet genezen, of auto-immuniteit. Medicamenteuze interventie is dan soms noodzakelijk om de immuunrespons te moduleren. De afwezigheid van costimulatie op niet-APC cellen voorkomt dat T-cellen op zelfantigenen reageren, wat cruciaal is voor het behoud van zelf-tolerantie [2](#page=2) [30](#page=30) [31](#page=31). --- # Differentiatie en functie van T-cel subtypes Dit thema behandelt de specialisatie van T-cellen na activatie, waarbij de verschillende CD4+ T-cel fenotypes (Th1, Th2, Tfh, Th17, Treg) en de functionaliteit van CD8+ cytotoxische T-cellen worden toegelicht, inclusief de rol van NK-cellen. ### 2.1 CD4+ T-cel differentiatie Na activatie en proliferatie differentiëren CD4+ T-cellen tot effectorcellen, waarbij de keuze voor een specifiek T-helper (Th) fenotype wordt beïnvloed door cytokinen die worden uitgescheiden door cellen van het aangeboren immuunsysteem, als reactie op infectie. Vaak bestaat de immuunrespons uit een mengsel van Th fenotypes, maar wanneer één fenotype overheerst, spreekt men van een gepolariseerde respons [19](#page=19). #### 2.1.1 Th1 cellen * **Ontwikkeling:** Th1-cellen worden gestimuleerd tot rijping in aanwezigheid van interleukine-12 (IL-12), geproduceerd door dendritische cellen (DC's), en interferon-gamma (IFN-γ), geproduceerd door Natural Killer (NK) cellen [24](#page=24). * **Functie:** Th1-cellen versterken de activiteit van NK-cellen, macrofagen en CD8+ T-cellen, en induceren een IgG-isotype switch bij B-cellen. Ze zijn cruciaal voor de immuunrespons tegen pathogenen zoals *Mycobacterium tuberculosis* en *Toxoplasma gondii*. Ze spelen een belangrijke rol bij de activatie van macrofagen, wat nodig is voor de destructie van pathogenen die zich in fagosomen bevinden. Deze activatie vereist twee signalen: IFN-γ (of TNF-α) en CD40L (of LPS). Th1-cellen secreteren IFN-γ en brengen CD40L tot expressie [22](#page=22) [24](#page=24). * **Gerelateerde ziektes:** Een Th1-respons is kenmerkend voor tuberculose-gerelateerde lepra [32](#page=32). #### 2.1.2 Th2 cellen * **Ontwikkeling:** De differentiatie tot Th2-cellen wordt geïnduceerd door IL-4, voornamelijk geproduceerd door basofiele granulocyten, wat tegelijkertijd de Th1-differentiatie blokkeert [25](#page=25). * **Functie:** Th2-cellen zijn betrokken bij de immuunreactie tegen meercellige pathogenen, zoals wormen. Ze activeren eosinofielen die met toxines de wormwand kunnen vernietigen. Daarnaast zetten ze B-cellen aan tot antistofproductie, met een switch naar IgE. IgE-antilichamen binden aan de FcεR-receptoren op mestcellen, basofielen en eosinofielen, waardoor deze cellen zich kunnen richten op de worm. Gevolg is verhoogde slijmsecretie en peristaltiek in de darm, wat leidt tot verhoogde eliminatie van wormen. Een te sterke Th2-respons kan schade toebrengen aan gezond weefsel, wat gecontroleerd wordt door IL-10 van Th2-cellen die macrofaagactivatie blokkeert [22](#page=22) [25](#page=25). * **Gerelateerde ziektes:** Een Th2-respons is kenmerkend voor lepromateuze lepra, waarbij macrofagen onvoldoende geactiveerd worden om mycobacteriën te doden, leidend tot wijdverspreide infectie en overmatige antistofproductie tegen een intracellulair pathogeen [32](#page=32). #### 2.1.3 Tfh (T-folliculaire helper) cellen * **Ontwikkeling:** Tfh-cellen worden geactiveerd in de T-celzones van secundaire lymfoïde organen. Na activatie migreren ze via de CXCR5-receptor naar de B-celzones van de lymfeklier [26](#page=26). * **Functie:** Tfh-cellen activeren de antistofproductie door B-cellen. Ze induceren CD40L-expressie op de T-cel, die via CD40 de B-cel activeert. Ze scheiden IL-21 af, wat een groeifactor is voor B-cellen, essentieel voor hun proliferatie en isotype switching. Een deficiëntie in IL-21 leidt tot het ontbreken van secundaire lymfoïde follikels en isotype switching [26](#page=26). #### 2.1.4 Th17 cellen * **Ontwikkeling:** Th17-cellen ontstaan door de combinatie van IL-6 en transformerende groeifactor-bèta (TGF-β) [28](#page=28). * **Functie:** Th17-cellen bevorderen de instroom, aanmaak en activatie van neutrofiele granulocyten via IL-17. Ze ondersteunen de integriteit van het epitheel en de productie van defensines via IL-22. IL-22 stimuleert de proliferatie van epitheelcellen, de secretie van defensines en slijmbekercellen, en bevordert de secretie van inflammatoire cytokines, wat beschermt tegen infecties zoals gistinfecties. Een overactieve IL-22-signalering wordt gezien bij psoriasis, wat leidt tot hyperproliferatie van keratinocyten en inflammatie [28](#page=28). #### 2.1.5 Treg (regulerende T) cellen * **Ontwikkeling:** Treg-cellen kunnen op twee manieren ontstaan: 1. In de thymus, waar ze zich afsplitsen van CD4+ T-cellen bij herkenning van autoantigenen [29](#page=29). 2. In de weefsels na het verlaten van de thymus als naïeve CD4+ T-cellen, na ontmoeting met antigen in de mucosa in afwezigheid van inflammatie en in de aanwezigheid van hoge concentraties TGF-β. Antigenpresentatie op DC's zonder veel activatie leidt tot preferentiële uitgroei van Treg-cellen [29](#page=29). * **Functie:** Treg-cellen onderdrukken de immuunrespons. Ze spelen een cruciale rol bij het temperen van de immuunrespons tegen darmbacteriën en bij het verzekeren van tolerantie tegen weefselspecifieke antigenen, zoals in endocriene organen. Ze onderdrukken de activatie van andere T-cellen via TGF-β-productie en induceren bij B-cellen een IgA-isotype switch. Treg-cellen worden in stand gehouden door interleukine-2 (IL-2) en zetten zo een rem op immuunactivatie [29](#page=29). * **Kenmerken:** Treg-cellen zijn te identificeren aan de hand van membraanmerkers zoals de α-keten van de IL-2 receptor (CD25) en CTLA-4 [29](#page=29). #### 2.1.6 Negatieve feedback mechanismen en verkeerde immuunresponsen * **Negatieve feedback:** Th1-cellen kunnen fungeren als suppressorcellen voor Th2-cellen en vice versa [29](#page=29). * **Verkeerde immuunrespons:** Gepolariseerde immuunresponsen, waarbij één Th-fenotype domineert, kunnen leiden tot ineffectieve immuunreacties. Bijvoorbeeld, een sterke Th2-respons bij lepromateuze lepra leidt tot onvoldoende macrofaagactivatie en verspreiding van het pathogeen. Bij de tuberculoïde respons daarentegen zien we IL-2 productie en Th1-cytokinen zoals IFN-γ. Lepromateuze lepra wordt gekenmerkt door Th2-cytokinen zoals IL-4 en macrofaag-inhibitor IL-10 [32](#page=32) [33](#page=33). ### 2.2 CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL) * **Herkenning:** CD8+ T-cellen herkennen antigenen in de context van HLA klasse I-moleculen, waarbij CD8 de binding versterkt. Ze herkennen peptiden afkomstig uit het cytoplasma van de cel [37](#page=37). * **Activatie:** CD8+ T-cellen kunnen worden aangezet tot IL-2 productie door presentatie op DC's; macrofagen kunnen dit niet. Echter, de meeste CD8+-responsen vereisen CD4+-hulp. Deze hulp wordt geboden door CD4+-cellen die IL-2 produceren, waardoor ook CD8+-cellen prolifereren en differentiëren, zelfs als ze zelf geen IL-2 produceren. Dit gebeurt wanneer CD4+- en CD8+-cellen door dezelfde APC worden geactiveerd [37](#page=37) [38](#page=38). * **Effectorfunctie:** Geactiveerde effector CD8+ T-cellen vereisen geen costimulatie meer om hun functie uit te oefenen. Hun belangrijkste functies zijn [39](#page=39): * **Cytotoxie:** Het doden van virus-geïnfecteerde cellen of cellen met intracellulaire bacteriën (#page=39, 41). Dit is een zeer specifieke lysis, waarbij aangrenzende, niet-geïnfecteerde cellen worden gespaard. Het doden gebeurt via lytische granules die perforine en granzymen bevatten, welke apoptose induceren (#page=41, 42). Ze kunnen ook FasL tot expressie brengen, wat belangrijk is voor de homeostase van lymfocyten [39](#page=39) [41](#page=41) [42](#page=42). * **Productie van IFN-γ:** IFN-γ remt virale replicatie en activeert macrofagen (#page=40, 42) [40](#page=40) [42](#page=42). * **Regulatie:** De activatie van CD8+-cellen is sterk gereguleerd om te zorgen dat dit systeem alleen wordt ingezet bij duidelijke cellulaire infecties, aangezien het doden van lichaamseigen cellen risico's met zich meebrengt [38](#page=38). ### 2.3 Natural Killer (NK) cellen * **Rol bij infectie:** NK-cellen leveren een vroege respons op virusinfecties door de productie van IFN-α, IFN-β, TNF-α en IL-12, en door hun cytotoxische activiteit. Ze controleren virale replicatie, maar zijn meestal niet voldoende voor volledige virusklaring; dit wordt bereikt door geactiveerde, virus-specifieke CD8+ CTL's. NK-cellen zijn ook belangrijk bij infecties met intracellulaire pathogenen zoals *Leishmania* en *Listeria monocytogenes* [43](#page=43). * **Kenmerken:** NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten zonder TCR of BCR. Ze zijn groter dan B- en T-cellen en bevatten granules. Ze worden gekenmerkt als (TCR-) CD3- CD56+ cellen en hebben één of meerdere van ongeveer 30 verschillende NK-receptoren [43](#page=43) [45](#page=45). * **Activatie en Inhibitie:** * **Activerende receptoren:** Inclusief NKG2D en CD16, komen tot expressie op alle NK-cellen. Ze kunnen via de FcγR (CD16) ook antistof-gecoate doelcellen doden (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) (#page=44, 45) [44](#page=44) [45](#page=45). * **Inhiberende receptoren:** De ligand van deze receptoren zijn HLA klasse I-moleculen (#page=44, 46). Deze receptoren voorkomen dat NK-cellen gezonde cellen aanvallen die HLA klasse I tot expressie brengen. Een specifiek voorbeeld is de CD94:NKG2A receptor die HLA-E herkent, wat de aanwezigheid van HLA klasse I-moleculen signaleert [44](#page=44) [46](#page=46) [47](#page=47). * **Mechanisme van activatie:** Bij een infectie of tumorcel krijgt de balans tussen activerende en inhiberende receptoren de overhand naar activatie, bijvoorbeeld door het verdwijnen van HLA-liganden of door het tot expressie komen van stress-eiwitten. NK-cellen zien de afwezigheid van 'eigen' ('self'), in tegenstelling tot CD8+ T-cellen die 'vreemd' zien [46](#page=46). * **NK cel educatie:** Tijdens differentiatie brengen NK-cellen een combinatie van activerende en inhiberende receptoren tot expressie. Binding met liganden leidt tot een gekalibreerd netto signaal van nul, waardoor de cellen inactief zijn. In de periferie kan een verstoring in de balans tussen activerende en inhiberende receptoren leiden tot activatie, bijvoorbeeld door het zien van een ligand voor een activerende receptor of het ontbreken van een ligand voor een inhiberende receptor [49](#page=49). * **Cytotoxische functie:** NK-cellen kunnen cellen doden die minder of geen MHC klasse I-moleculen hebben. KIRs (Killer-cell immunoglobulin-like receptors) binden aan specifieke allelen van HLA klasse I-moleculen, wat kan resulteren in een donor-specifieke NK-activiteit [44](#page=44) [48](#page=48). * **Functie van IFN-γ:** IL-12-geactiveerde NK-cellen zijn een belangrijke bron van IFN-γ. Dit IFN-γ versterkt de Th1-respons [43](#page=43). ### 2.4 Verschillen tussen effector T-cellen en naïeve T-cellen Na activatie en proliferatie ondergaan T-cellen veranderingen die hun functie als effectorcellen mogelijk maken. Een significant verschil is de veranderde expressie van celadhesiemoleculen; naïeve T-cellen verliezen de expressie van L-selectine, waardoor ze niet langer naar lymfeklieren (LN) homing. Ook veranderen ze de expressie van CD45 van de isoform CD45RA naar CD45RO, wat aangeeft dat de cel reeds antigen heeft waargenomen. Geactiveerde effectorcellen hebben geen co-stimulatie meer nodig voor hun functie en kunnen worden geactiveerd door alle lichaamscellen met een geschikt MHC-peptidecomplex [21](#page=21). --- # Antigen-presenterende cellen (APC's) en hun rol Antigen-presenterende cellen (APC's) spelen een cruciale rol in het immuunsysteem door het presenteren van antigenen aan T-cellen, wat essentieel is voor de activatie en specificiteit van de immuunrespons [3](#page=3) [6](#page=6). ### 3.1 Oorsprong en types van APC's APC's omvatten verschillende celtypes die afkomstig zijn van hematopoëtische stamcellen (HSC). De belangrijkste professionele APC's zijn dendritische cellen (DC's), macrofagen en B-cellen [14](#page=14) [42](#page=42) [4](#page=4). #### 3.1.1 Dendritische cellen (DC's) Dendritische cellen worden beschouwd als de meest potente APC's. Ze worden aangemaakt in het beenmerg en verspreiden zich via het bloed. Conventionele DC's (cDC's) zijn kortlevend en kenmerkend is hun vermogen om te migreren naar lymfeklieren na activatie [42](#page=42) [4](#page=4) [6](#page=6). * **Immuun status:** In de weefsels bevinden DC's zich in een immatuur stadium, waarin ze antigeen opnemen via fagocytose en macropinocytose. Tijdens deze fase worden MHC-moleculen beladen met peptiden in fagolysosomen [42](#page=42) [6](#page=6). * **Activatie en migratie:** Indicatie van infectie of inflammatie activeert DC's, vaak door interactie met pathogen-associated molecular patterns (PAMP's) of danger-associated molecular patterns (DAMP's). Dit leidt tot maturatie, waarbij de DC's migreren via lymfevaten naar drainerende lymfeklieren [3](#page=3) [42](#page=42) [6](#page=6). * **Maturatie en functie:** In de lymfoïde organen zijn DC's in een matuur stadium en presenteren ze antigenen op hun oppervlak via MHC-moleculen in de T-celgebieden. Ze kunnen zowel aan CD4+ als CD8+ T-cellen presenteren [6](#page=6) [7](#page=7). #### 3.1.2 Monocyten en macrofagen Monocyten migreren uit de bloedbaan en differentiëren tot verschillende typen macrofagen in de weefsels [4](#page=4). * **Weefselmacrofagen:** Macrofagen zoals Kupffer cellen, Langerhans-cellen en microglia zijn afkomstig van foetale precursors en vernieuwen zichzelf lokaal. Deze cellen blijven lokaal aanwezig, zijn immuunsuppressief en dragen bij aan weefselherstel [3](#page=3) [4](#page=4). * **Inflammatoire macrofagen (M1):** Gevormd uit monocyten in geval van inflammatie, vaak geïnduceerd door interferongamma (IFNγ). Inflammatoire monocyten zijn krachtige APC's met een hoge expressie van HLA klasse I en II moleculen. Ze produceren pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF. Ze zijn aanwezig in de cortex en medulla van lymfeklieren en ruimen pathogenen en apoptotische lymfocyten op [4](#page=4) [6](#page=6). * **Weefselherstel bevorderende macrofagen (M2):** Geïnduceerd door IL-4, IL-10 en steroïden. Ze produceren onder andere IL-10, TGFβ en VEGF en bevorderen weefselherstel [4](#page=4). #### 3.1.3 B-cellen als APC's B-cellen kunnen ook antigenen presenteren, met name in bloed en secundaire lymfoïde organen. Hun rol als APC is meer specifiek gericht op de activatie van T-helpercellen die op hun beurt B-cellen kunnen helpen bij de productie van antilichamen [42](#page=42). ### 3.2 Rol in T-cel activatie APC's zijn cruciaal voor de activatie van naïeve T-cellen. Dit proces vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen, waar T-cellen constant recirculeren [8](#page=8). #### 3.2.1 Antigeen presentatie aan T-cellen De interactie tussen een T-cel en een APC is essentieel voor T-cel activatie [10](#page=10) [8](#page=8). * **Signaal 1: Peptide-MHC complex:** Naïeve T-cellen herkennen een specifiek peptide gebonden aan een MHC-molecuul op de APC. DC's presenteren opgenomen pathogenen via HLA klasse II aan CD4+ T-cellen. Door crosspresentatie kunnen sommige DC's echter ook pathogenen via HLA klasse I presenteren, wat activatie van CD8+ T-cellen mogelijk maakt [6](#page=6) [7](#page=7) [8](#page=8). * **Signaal 2: Costimulatoire signalen:** Naast het peptide-MHC complex is een costimulatoir signaal vereist voor volledige T-cel activatie. Dit signaal wordt gegeven door de interactie tussen B7-moleculen (CD80/B7.1 en CD86/B7.2) op de APC en CD28 op de naïeve T-cel. Het ontbreken van een costimulatoir signaal kan leiden tot T-cel anergie of tolerantie [11](#page=11) [6](#page=6) [8](#page=8). > **Tip:** De interactie tussen T-cellen en APC's is dynamisch. Een tijdelijke interactie maakt screening mogelijk, waarna specifieke herkenning leidt tot stabilisatie door hogere affiniteit tussen LFA-1 op T-cellen en ICAM op APC's [10](#page=10). #### 3.2.2 Effect van activatie Wanneer een naïeve T-cel wordt geactiveerd door een APC, leidt dit tot proliferatie en differentiatie tot effector T-cellen [11](#page=11) [8](#page=8). * **IL-2 productie en proliferatie:** De interactie tussen B7 en CD28 induceert proliferatie en productie van interleukine-2 (IL-2), wat essentieel is voor de groei en het overleven van T-cellen [11](#page=11). * **Negatieve feedback:** Geactiveerde T-cellen kunnen CTLA-4 tot expressie brengen, een molecule met hogere affiniteit voor B7-moleculen dan CD28. CTLA-4 heeft een inhiberend effect op T-cel activatie en vormt zo een negatieve feedback loop. Therapeutische toepassingen, zoals ipilimumab (voor tumoren) en abatacept (voor auto-immuniteit), maken gebruik van deze mechanismen [11](#page=11). ### 3.3 Migratie en locaties van APC's APC's zijn verspreid over het gehele lichaam en spelen een rol in zowel de primaire afweer als de adaptieve immuunrespons [3](#page=3). * **Weefsels:** In de weefsels fungeren immatuur DC's en macrofagen als bewakers en nemen ze antigenen op bij plaatsen van infectie of inflammatie [3](#page=3) [42](#page=42). * **Lymfoïde organen:** Na opname van antigenen migreren DC's naar de secundaire lymfoïde organen, zoals lymfeknopen, milt en MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) . In de lymfeknopen presenteren DC's en macrofagen antigenen aan naïeve T-cellen. De milt verzamelt antigenen vanuit het bloed, terwijl MALT antigenen uit het spijsverterings- en ademhalingsstelsel opvangt [3](#page=3) [6](#page=6) [8](#page=8). * **Professionele APC's in lymfeknopen:** Verschillende typen professionele APC's bevinden zich op specifieke locaties binnen de lymfeknoop, wat hun rol in de immuunrespons optimaliseert [14](#page=14). > **Example:** Figuur 8.1 toont hoe dendritische cellen antigenen opnemen op de plaats van wonding en infectie in de huid en deze vervolgens naar de drainerende lymfeknoop transporteren voor presentatie aan naïeve T-cellen [3](#page=3). --- # Regulatie van immuunresponsen en tolerantie Dit thema behandelt de mechanismen die de immuunrespons reguleren, waaronder negatieve feedbackmechanismen op T-cel activatie, de rol van regulatoire T-cellen (Treg) en de mechanismen die immunologische zelf-tolerantie waarborgen om auto-immuniteit te voorkomen [1](#page=1). ### 4.1 T-cel activatie en regulatie De activatie van naïeve T-cellen vereist twee signalen: een antigen-specifiek signaal en een co-stimulatoir signaal. Het co-stimulatoire signaal wordt geleverd door de interactie tussen B7-moleculen (B7.1 of CD80, en B7.2 of CD86) op de antigen-presenterende cel (APC) en CD28 op de naïeve T-cel. Deze interactie leidt tot proliferatie en interleukine-2 (IL-2) productie door CD4-cellen. Experimenten met antilichamen tegen CD3 en CD28, of blokkering van B7-moleculen, tonen de cruciale rol van deze co-stimulatie aan [11](#page=11). Na activatie beginnen T-cellen naast CD28 ook CTLA-4 tot expressie te brengen. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor B7-moleculen dan CD28 en oefent een remmend effect uit op T-cel activatie, wat fungeert als een negatieve feedbacklus. Deze negatieve feedbackmechanismen zijn essentieel om overmatige immuunreacties te voorkomen en auto-immuniteit tegen te gaan [11](#page=11) [30](#page=30). #### 4.1.1 Therapeutische toepassingen van co-stimulatoire regulatie De inhibitie van CTLA-4 door antilichamen, zoals ipilimumab, wordt gebruikt als antikankermiddel om de T-cel activatie te stimuleren. Omgekeerd kan abatacept, een molecuul dat B7 bindt en zo interactie met CD28 verhindert, worden gebruikt om immuunonderdrukking te induceren bij auto-immuunziekten [11](#page=11) [12](#page=12). > **Tip:** Begrijp de dualiteit van co-stimulatoire moleculen; ze zijn cruciaal voor activatie, maar hun remming kan therapeutisch worden ingezet voor zowel immuunstimulatie als -onderdrukking. ### 4.2 Negatieve feedbackmechanismen Naast de CTLA-4-gemedieerde remming, zijn er andere negatieve feedbackmechanismen die de T-cel activiteit reguleren. Eén mechanisme is de productie van interferonen (IFN), zoals interferon-gamma (IFN-γ) door Th1 en CD8 T-cellen. IFN-γ heeft weliswaar een immuunstimulerende werking, maar zorgt er ook voor dat PD-L1 tot expressie komt op lichaamscellen, wat kan leiden tot remming van de T-cel respons [30](#page=30). #### 4.2.1 Immunosuppressiva en hun werkingsmechanismen Verschillende immunosuppressiva grijpen in op verschillende stadia van T-cel activatie en respons. Cyclosporine en tacrolimus blokkeren de calcium-gemedieerde TCR/CD3 signalisatie. Corticosteroïden remmen de NFκB pathway. Sirolimus/rapamycine blokkeert het Target of Rapamycin (TOR) complex, wat invloed heeft op CD28 signalisatie. Antithymocytenglobuline (ATG) en anti-CD52 antilichamen leiden tot depleties van T-cellen. Belatacept (of abatacept) is een CTLA-4 agonist die negatieve feedback bevordert. Anti-CD25 blokkeert de IL-2 receptor, cruciaal voor de groei van T-cellen. Oudere immunosuppressiva, zoals cyclofosfamide en methotrexaat, werken op celdeling en zijn vergelijkbaar met cytostatica [17](#page=17). > **Tip:** Maak een schema van de verschillende immunosuppressiva en hun specifieke aangrijpingspunten in de T-cel signaaltransductiepaden. ### 4.3 Regulaire T-cellen (Treg) Regulaire T-cellen (Treg) zijn een gespecialiseerde subklasse van effector T-cellen die een belangrijke rol spelen bij het temperen van de immuunrespons en het verzekeren van tolerantie. Ze worden gekenmerkt door de constitutieve expressie van membraanmerkers zoals de α-keten van de IL-2 receptor (CD25) en CTLA-4 [29](#page=29). #### 4.3.1 Vorming en functie van Treg Treg-cellen ontstaan op twee manieren: 1. In de thymus splitsen ze zich af van CD4 T-cellen bij herkenning van autoantigenen [29](#page=29). 2. In de weefsels, na het verlaten van de thymus als naïeve CD4 T-cellen. Ontmoeting met antigen in de mucosa, in afwezigheid van inflammatie en in aanwezigheid van hoge concentraties TGF-β, leidt tot de differentiatie tot Treg. Dendritische cellen die antigen presenteren zonder veel activatie, bevorderen de uitgroei van Treg [29](#page=29). Treg-cellen onderdrukken de activatie van andere T-cellen door de productie van TGF-β en interleukine-10 (IL-10). Ze induceren ook B-cellen tot IgA-switch. Bovendien worden Treg-cellen in stand gehouden door IL-2, wat eveneens een rem op elke immuunactivatie zet [29](#page=29) [30](#page=30). > **Voorbeeld:** Treg-cellen spelen een cruciale rol bij het voorkomen van auto-immuunreacties tegen weefselspecifieke antigenen in endocriene organen en bij het temperen van de immuunrespons tegen darmbacteriën [29](#page=29). ### 4.4 Immunologische zelf-tolerantie Immunologische zelf-tolerantie is het vermogen van het immuunsysteem om zelfstructuren te herkennen zonder een immuunrespons te induceren, waardoor auto-immuniteit wordt voorkomen. Dit wordt bereikt door een complex samenspel van mechanismen [31](#page=31). #### 4.4.1 Mechanismen van zelf-tolerantie * **Negatieve selectie in de thymus:** Dendritische cellen in de thymus zorgen voor de negatieve selectie van CD4 en CD8 T-cellen die autoreactief zijn. Het AIRE-gen speelt hierin een rol door de expressie van genen te bevorderen die normaal gesproken niet in de thymus worden uitgedrukt, waardoor tolerantie voor deze eiwitten wordt geïnduceerd [31](#page=31). * **Exclusie:** Bepaalde weefsels, zoals de ogen en hersenen, zijn "immuunprivilegiële" zones doordat ze geen lymfevaten hebben, wat de toegang van immuuncellen beperkt [31](#page=31). * **Treg-cellen:** Zoals eerder besproken, spelen Treg-cellen een sleutelrol in perifere tolerantie. Deficiëntie in Treg-functie, zoals bij FoxP3-/- mutaties, leidt tot ernstige auto-immuunziekten zoals IPEX (polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) [29](#page=29) [31](#page=31). * **Perifere tolerantie door afwezigheid van co-stimulus:** Lichaamscellen die geen APC zijn, drukken vaak geen co-stimulatoire moleculen (zoals CD80) uit. De afwezigheid van deze co-stimulus op lichaamscellen kan leiden tot anergie, een staat van immuunstilstand [31](#page=31). * **Affiniteitsmaturatie:** Tijdens de affiniteitsmaturatie van B-cellen kunnen nieuwe BCR's en antilichamen worden gegenereerd die potentieel autoreactief zijn. Mechanismen moeten ervoor zorgen dat deze niet leiden tot auto-immuniteit [31](#page=31). * **Tolerantie-inducerende APC's:** Dendritische cellen die tolerantie induceren, vaak in combinatie met retinoïnezuur, dragen bij aan het handhaven van zelf-tolerantie [31](#page=31). > **Tip:** Relateer de mechanismen van zelf-tolerantie aan de klinische manifestaties van auto-immuunziekten wanneer deze mechanismen falen. #### 4.4.2 Gevaren en het belang van balans Een CTLA-4 variant met lage expressie of CTLA-4 blokkade kan leiden tot verminderde negatieve feedback op co-stimulatie, met als gevolg auto-immuniteit, zoals colitis of hypofysitis. Het waarborgen van een goed uitgebalanceerde immuunrespons is cruciaal; genezing moet plaatsvinden zonder auto-immuniteit. Soms is medicamenteuze interventie nodig om de immuunrespons te versterken, terwijl andere keren medicamenteuze demping van de immuunrespons noodzakelijk is om auto-immuniteit te bestrijden [30](#page=30) [31](#page=31). ### 4.5 Gepolariseerde immuunresponsen en de "verkeerde" immuunrespons Gepolariseerde immuunresponsen treden op wanneer één T-helper (Th) fenotype dominant is. Een klassiek voorbeeld hiervan is lepra [32](#page=32). * **Tuberculeuze lepra:** Gekenmerkt door een Th1-respons, met productie van IL-2, IFN-γ en lymfotoxine/TNF. Deze respons is effectiever in het bestrijden van de intracellulaire mycobacteriën [32](#page=32) [33](#page=33). * **Lepromatouze lepra:** Gekenmerkt door een Th2-respons, met IL-4 en de macrofaag-inhiberende cytokine IL-10, afkomstig van Th2 en/of Treg-cellen. In dit geval worden macrofagen onvoldoende geactiveerd om de mycobacteriën te doden of onder controle te houden, wat leidt tot verspreiding van de infectie door het lichaam. De immuunrespons is hierbij niet effectief [32](#page=32) [33](#page=33). > **Belangrijk:** De specificiteit van de immuunrespons, met name de polarisatie naar Th1 of Th2, kan bepalend zijn voor de effectiviteit van de bestrijding van een pathogeen en het risico op weefselschade of auto-immuniteit. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | T cel immuniteit | Het immuunrespons dat gemedieerd wordt door T-lymfocyten, essentieel voor cel-gemedieerde immuniteit tegen pathogenen en tumorcellen. | | Naïeve T cel | Een T-cel die het immuunsysteem nog niet heeft ontmoet en die gereed is om te reageren op specifieke antigenen na activatie. | | Antigeen | Een molecuul, vaak een eiwit of polysacharide, dat een immuunrespons kan opwekken, zoals de productie van antilichamen of T-cel activatie. | | Antigen presenterende cel (APC) | Cellen zoals dendritische cellen en macrofagen die antigenen verwerken en presenteren aan T-cellen, wat cruciaal is voor het starten van een immuunrespons. | | Adhesiemoleculen | Moleculen op het celoppervlak die cel-cel interacties faciliteren, zoals tussen immuuncellen onderling of tussen immuuncellen en endotheelcellen, belangrijk voor migratie en interactie. | | Co-stimulatoren | Signaalmoleculen die, samen met het antigeen-specifieke signaal, nodig zijn voor de volledige activatie van T-cellen, zoals de interactie tussen B7-moleculen op APC's en CD28 op T-cellen. | | Cytokines | Signaalproteïnen die geproduceerd worden door immuuncellen en andere cellen, die communicatie en regulatie van het immuunsysteem sturen, zoals interleukines en interferonen. | | Cytokine receptoren | Moleculen op het celoppervlak die specifieke cytokines binden, waardoor de cel een signaal ontvangt en een cellulaire respons initieert. | | Th1 cellen | Een subtype van CD4+ T-helpercellen die geassocieerd is met cel-gemedieerde immuniteit, zoals de activatie van macrofagen en het bestrijden van intracellulaire pathogenen. | | Th2 cellen | Een subtype van CD4+ T-helpercellen dat betrokken is bij humorale immuniteit, met name de bescherming tegen extracellulaire pathogenen zoals wormen, en de activatie van B-cellen voor antistofproductie. | | Tfolliculaire helpercellen (Tfh) | Een subpopulatie van T-helpercellen die essentieel is voor de ontwikkeling van B-cel responsen, inclusief antilichaamproductie en affiniteitsmaturatie, door interactie in de lymfoïde follikels. | | Th17 cellen | Een subtype van CD4+ T-helpercellen dat betrokken is bij de bescherming tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, en de integriteit van epitheelbarrières bevordert door de productie van IL-17 en IL-22. | | Treg cellen (regulerende T-cellen) | Een subpopulatie van T-cellen die de immuunrespons onderdrukken en een cruciale rol spelen bij het handhaven van immunologische tolerantie, met name tegenover eigen weefselantigenen en commensale bacteriën. | | Cytotoxische T cel (CTL) | Een type CD8+ T-cel dat cytotoxische effectorfuncties uitoefent, zoals het doden van geïnfecteerde cellen of tumorcellen door middel van perforine en granzymen. | | Natural Killer cel (NK cel) | Een lymfocyt die een belangrijke rol speelt in de aangeboren immuniteit door het herkennen en doden van geïnfecteerde cellen en tumorcellen zonder voorafgaande sensibilisatie. | | Dendritische cel (DC) | Een gespecialiseerde APC die antigenen opneemt en presenteert aan T-cellen, waardoor de overgang van de aangeboren naar de adaptieve immuniteit wordt gemedieerd; ze migreren van weefsels naar lymfoïde organen. | | Macrofaag | Een type fagocyterende cel die een rol speelt bij het opruimen van pathogenen, celresten en het presenteren van antigenen aan T-cellen, en essentieel is voor weefselherstel. | | HLA klasse I moleculen | Moleculen op het oppervlak van de meeste lichaamscellen die peptiden uit het cytoplasma presenteren aan CD8+ T-cellen, cruciaal voor de detectie van virale infecties en tumorcellen. | | HLA klasse II moleculen | Moleculen die voornamelijk worden uitgedrukt op APC's en die peptiden presenteren aan CD4+ T-helpercellen, wat essentieel is voor het initiëren van een breed scala aan immuunresponsen. | | Crosspresentatie | Het proces waarbij APC's (vooral dendritische cellen) externe antigenen presenteren op HLA klasse I moleculen, wat leidt tot activatie van CD8+ T-cellen, zelfs als het antigeen niet uit het cytoplasma van de APC afkomstig is. | | Homing | Het proces waarbij immuuncellen zich specifiek naar bepaalde weefsels of lymfoïde organen verplaatsen, gestuurd door expressie van adhesiemoleculen en chemokinereceptoren op de cellen en hun liganden op het endotheel. | | TCR (T-cel receptor) | Het receptorcomplex op het oppervlak van T-cellen dat specifiek antigenen bindt die gepresenteerd worden door HLA-moleculen op APC's, wat de eerste stap is in T-cel activatie. | | Costimulatoir signaal | Een tweede signaal, naast het antigeen-specifieke signaal (TCR-MHC interactie), dat vereist is voor de volledige activatie van T-cellen. Dit signaal wordt geleverd door interacties tussen co-stimulatoire moleculen op de APC en de T-cel. | | Negatieve feedback | Een regulatiemechanisme waarbij de output van een systeem de activiteit van datzelfde systeem remt, zoals de remming van T-cel activatie door CTLA-4. | | Auto-immuniteit | Een immuunrespons tegen eigen lichaamseigen weefsels of moleculen, wat leidt tot schade aan het lichaam. | | Immunologische tolerantie | De staat van onreactiviteit van het immuunsysteem ten opzichte van bepaalde antigenen, met name eigen antigenen, die wordt bereikt door centrale en perifere mechanismen. | | Granuloom | Een ophoping van immuuncellen, voornamelijk macrofagen en T-cellen, die zich vormt rond een chronische infectie of ontsteking, om de verspreiding van het pathogeen te beperken. | | IFN-gamma (IFNγ) | Een cytokine, geproduceerd door NK-cellen en T-cellen, dat een sleutelrol speelt bij het activeren van macrofagen en het sturen van de immuunrespons richting Th1. | | IL-2 (Interleukine-2) | Een cytokine dat essentieel is voor de proliferatie en differentiatie van T-cellen, en ook de groei van NK-cellen en sommige B-cellen stimuleert. | | IL-4 (Interleukine-4) | Een cytokine dat voornamelijk de differentiatie van CD4+ T-cellen naar het Th2-fenotype bevordert en betrokken is bij de activatie van B-cellen voor de productie van IgE. | | TGF-β (Transforming Growth Factor-beta) | Een cytokine met diverse functies, waaronder de regulatie van celgroei, differentiatie en immuunonderdrukking; het speelt een rol bij de ontwikkeling van Treg-cellen en weefselherstel. | | CTLA-4 | Een inhiberend molecuul op T-cellen dat concurreert met CD28 voor binding aan B7-moleculen op APC's, waardoor T-cel activatie wordt geremd en negatieve feedback wordt uitgeoefend. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een gecontroleerd proces waarbij cellen zichzelf vernietigen zonder ontstekingsreactie, essentieel voor weefselontwikkeling en eliminatie van geïnfecteerde of beschadigde cellen. | | ADCC (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity) | Een mechanisme waarbij NK-cellen cellen doden die bedekt zijn met antilichamen, door binding via Fc-receptoren (FcγR) op de NK-cel aan het Fc-deel van het antilichaam. |

# B cel activatie en respons B cel activatie en respons beschrijft hoe B-cellen worden geactiveerd door antigenen, de rol van de B-celreceptor (BCR) en co-receptoren, en de verschillende immuunresponsen die hieruit voortvloeien, zoals de thymus-afhankelijke en thymus-onafhankelijke reacties, met speciale aandacht voor mucosale immuniteit, affiniteitsmaturatie en isotype wisseling. ## 1. Fase 5: ontmoeten van het antigeen (B cellen) ### 1.1 B cel stimulatie #### 1.1.1 BCR cross-linking Activatie van B-cellen begint met het kruislinks binden van antigenen aan meerdere B-celreceptoren (BCR's) op het celoppervlak. Dit kruislinken leidt tot de aggregatie van BCR-moleculen en initieert een cascade van intracellulaire signalen. De intracellulaire delen van de BCR-geassocieerde Ig $\alpha$ en Ig $\beta$ ketens bevatten immunoreceptor tyrosine-gebaseerde activatiemotieven (ITAM's) die gefosforyleerd worden. Dit maakt de weg vrij voor de binding van tyrosinikinases, die de B-celrespons mediëren en signalen naar de kern sturen om gentranscriptie te beïnvloeden. > **Tip:** Net als bij T-celactivatie met CD3-moleculen, zijn de gefosforyleerde ITAM's cruciaal voor signaaltransductie vanaf de BCR. #### 1.1.2 Co-receptor Voor volledige activatie van B-cellen zijn aanvullende signalen nodig naast BCR-triggereing. Het B-cel co-receptorcomplex, bestaande uit CR2 (ook bekend als CD21), CD19 en CD81, speelt hierin een belangrijke rol. Wanneer het antigeen gelijktijdig wordt gebonden door de BCR en de co-receptor, wordt CD19 gefosforyleerd, wat het signaal versterkt. De binding van het complementfragment C3d aan een antigeen (wat CR2 activeert) kan de antilichaamproductie met wel 1000 keer verhogen. Er zijn twee belangrijke signalen nodig voor B-celactivatie: 1. BCR-triggereing en co-receptor-triggereing. 2. Een tweede signaal, hetzij via T-cellen (bv. CD40L op T-helpercellen, essentieel voor thymus-afhankelijke antigenen) of het antigeen zelf. #### 1.1.3 Thymus-onafhankelijke (TI) respons Thymus-onafhankelijke (TI) antigenen kunnen B-cellen activeren zonder hulp van T-cellen. Er zijn twee hoofdtypen TI-antigenen: * **TI-1 antigenen:** Deze activeren B-cellen door een extra signaal te leveren via de activering van aangeboren immuunreceptoren op B-cellen of andere immuuncellen. Bijvoorbeeld, lipopolysaccharide (LPS) van bacteriën kan binden aan Toll-like receptor 4 (TLR4) op B-cellen of accessoire cellen en dient als een secundair signaal voor B-cellen die reageren op LPS of andere bacteriële componenten. Bacterieel DNA kan een vergelijkbaar effect hebben. TI-1 antigenen activeren voornamelijk B-1 cellen, produceren alleen IgM, bieden kortdurend geheugen, en de antistoffen zijn van lage affiniteit. In patiënten met immuundeficiënties zonder T-cellen kunnen deze antigenen toch leiden tot antistofproductie tegen bacteriën. Bij massale vrijlating van humaan DNA door weefseldestructie kunnen B-cellen geactiveerd worden om antistoffen tegen auto-DNA en RNA te vormen, aangezien B-cellen niet tolerant zijn voor intracellulaire macromoleculen. * **TI-2 antigenen:** Deze antigenen hebben repetitieve suiker- of eiwitepitopen die in hoge dichtheid op pathogenen aanwezig zijn. Ze induceren een hoge mate van BCR-kruislinking en activatie zonder de noodzaak van co-receptoren of T-celhulp. Antistofproductie begint binnen 2 dagen, voornamelijk IgM, maar ook IgG. Er vindt geen somatische hypermutatie of isotype wisseling plaats. Deze respons is typisch voor polysachariden van bacteriële kapsels, zoals die van *Streptococcus pneumoniae* (pneumokokken), en is volledig ontwikkeld bij mensen vanaf 5 jaar oud. > **Tip:** TI-2 antigenen zijn belangrijk voor de eerste bescherming tegen bacteriën, vooral wanneer T-celgemedieerde responsen nog niet volledig ontwikkeld zijn of vertraagd zijn. #### 1.1.4 Thymus-afhankelijke (TD) respons Thymus-afhankelijke (TD) antigenen vereisen T-celhulp voor optimale B-celactivatie. Dit proces vindt plaats in secundaire lymfoïde organen zoals lymfeknopen. * **Antigeenpresentatie:** Vreemde antigenen in weefsels worden gevangen, verwerkt en gepresenteerd door antigeenpresenterende cellen (APC's), voornamelijk dendritische cellen (DC's), aan T-cellen in de T-celzone van lymfeknopen. * **BCR-functie bij TD-antigenen:** De BCR heeft twee cruciale functies bij de B-celactivatie: 1. **Binding en activatie:** Antigeenbinding aan de BCR initieert activatiesignalen. 2. **Antigeenverwerking en presentatie:** De B-cel internaliseert het antigeen, verwerkt het en presenteert peptiden ervan op MHC klasse II-moleculen. Dit is essentieel voor interactie met geactiveerde T-helpercellen (Th-cellen). * **Interactie met T-helpercellen:** Geactiveerde Th-cellen die het antigeen op MHC klasse II van de B-cel herkennen, leveren tweede signalen. Dit gebeurt via cel-celcontact, met name de interactie tussen CD40L op de Th-cel en CD40 op de B-cel, en via de secretie van cytokines door de Th-cel, zoals IL-21. Deze interactie is noodzakelijk voor B-celproliferatie en differentiatie tot plasmacellen. De interactie met Th-cellen zorgt er ook voor dat Th-cellen chemokine-receptoren uiten die migratie naar de B-celzone bevorderen. * **Kiemcentrumvorming:** Enkele dagen na blootstelling aan een TD-antigeen, vindt B-celproliferatie plaats in een primaire focus, waar B-cellen differentiëren tot plasmacellen die IgM secreteren. Vijf tot zeven dagen na blootstelling, in de cortex van de lymfeknoop, ontstaat een secundaire focus, het kiemcentrum. Hier gaan lymfoblasten, nu centroblasten genoemd, sneller delen en worden groter. De primaire follikel transformeert tot een kiemcentrum, dat bestaat uit een donkere zone (dark zone) met snel delende, hypermuterende B-cellen (centroblasten) en een lichte zone (light zone) met centrocyten die niet meer delen en interageren met folliculaire dendritische cellen (FDC's). * **Affiniteitsmaturatie en selectie:** FDC's, die antigeen uit de omgeving verzamelen (vaak gemarkeerd met complement of antilichamen), presenteren het antigeen aan de centrocyten. Centrocyten die een BCR hebben met een hoge affiniteit voor het antigeen, ontvangen signaal voor overleving. Centrocyten met een lage affiniteit of zonder BCR-binding ondergaan apoptose. Dit proces selecteert B-cellen met steeds hogere affiniteit voor het antigeen. * **Isotype wisseling:** In het kiemcentrum ondergaan B-cellen ook isotype wisseling, een proces dat wordt gestuurd door cytokines van Th-cellen en interactie met CD40L. Dit leidt tot de productie van verschillende antilichaamklassen (IgG, IgA, IgE) met specifieke effectorfuncties. * **Differentiatie tot plasmacellen en geheugen B-cellen:** Hoog-affiene B-cellen (centrocyten) verlaten het kiemcentrum als plasmablasten, die in het beenmerg differentiëren tot langdurig levende plasmacellen die antistoffen produceren. Een deel differentieert ook tot geheugen B-cellen. > **Tip:** Kiemcentra zijn cruciaal voor de ontwikkeling van een sterke, hoog-affiene humorale immuniteit en immuungeheugen. De anatomie van het kiemcentrum, met zijn donkere en lichte zone, weerspiegelt de processen van hypermutatie en selectie. > **Example:** Patiënten met een defect in CD40L (Hyper-IgM syndroom) kunnen geen IgG, IgA of IgE produceren en vormen geen kiemcentra, wat het belang van T-celhulp voor isotype wisseling en affiniteitsmaturatie benadrukt. #### 1.1.5 Folliculaire dendritische cellen (FDC's) FDC's spelen een unieke rol in het immuunsysteem. Ze ontstaan uit fibroblasten en zijn niet hematopoëtisch. Ze capteren antigenen via complementreceptoren (CR) en Fc-receptoren, en bewaren deze onveranderd op hun membraan voor langere perioden (weken tot maanden). Dit zorgt voor een continue bron van antigeen voor B-cellen in de follikels, wat essentieel is voor hun overleving en selectie in het kiemcentrum. FDC's scheiden ook trofische factoren af, zoals BAFF, die belangrijk zijn voor de overleving van naïeve B-cellen. > **Tip:** FDC's mogen niet verward worden met DC's. FDC's presenteren intacte antigenen, terwijl DC's peptidefragmenten op MHC-moleculen presenteren. ### 1.2 Mucosale immuniteit De mucosale oppervlakken (o.a. in de darm, luchtwegen, urinewegen) zijn de eerste verdedigingslinie tegen veel pathogenen. Deze gebieden hebben specifieke immuunstructuren en mechanismen. #### 1.2.1 De mucosale barrière: mucus en microbiota * **Mucus:** De mucosale barrière wordt beschermd door mucus, een viskeuze vloeistof voornamelijk bestaande uit glycoproteinen genaamd mucines. Mucines hebben lange polypeptideketens waaraan suikerketens zijn gebonden. De negatief geladen suikerketens geven mucus zijn viskeuze eigenschappen en helpen bij het concentreren van antimicrobiële stoffen zoals defensines en IgA. Mucus voorkomt uitdroging en adhesie van pathogenen aan epitheelcellen. * **Microbiota:** De darmflora (microbiota) bestaat uit biljoenen commensale bacteriën die een rol spelen bij de spijsvertering en de ontwikkeling van het immuunsysteem. Ze concurreren met pathogenen om voedingsstoffen en produceren stoffen die essentieel zijn voor de gastheer, zoals vitamine K en vetzuren voor de darmmucosa. Commensalen wekken normaal gesproken weinig inflammatie op, maar dragen bij aan de algehele activiteit van het immuunsysteem. #### 1.2.2 Mucosa geassocieerd lymfoïd weefsel (MALT) Naast drainerende lymfeknopen bevatten mucosale oppervlakken lokaal secundair lymfoïd weefsel, bekend als mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel (MALT). Dit omvat structuren zoals Peyerse platen in de darm, de Ring van Waldeyer (tonsillen en adenoiden), en geïsoleerde lymfoïde follikels. Peyerse platen hebben een epitheliale laag met gespecialiseerde M-cellen die antigenen uit het darmlumen opnemen en naar onderliggende APC's transporteren. Deze structuren bevatten T- en B-celzones en kiemcentra, vergelijkbaar met lymfeknopen. > **Tip:** M-cellen, met hun verminderde lysosomale activiteit, zijn strategisch geplaatst om antigenen efficiënt te transcypteren naar de immuuncellen van de Peyerse platen. #### 1.2.3 Anti-inflammatoir milieu In tegenstelling tot de huid, waar inflammatie een snelle respons op infectie is, heerst er in de mucosa een chronisch anti-inflammatoir milieu. Dit is noodzakelijk omdat de darm continu in contact staat met vreemde antigenen (voedsel, commensalen). Een overmatige inflammatoire reactie zou schadelijk zijn. Dit anti-inflammatoire milieu wordt mede in stand gehouden door regulatoire T-cellen (Treg's), die worden gestimuleerd door cytokines zoals TGF-$\beta$ en IL-10. Darmmacrofagen, onder invloed van TGF-$\beta$ en IL-10, fagocyteren bacteriën zonder significante inflammatie te veroorzaken. Epitheelcellen kunnen echter, na herkenning van pathogenen via TLR's of NOD-receptoren, een beperkte inflammatoire respons opwekken, wat leidt tot de rekrutering van innate immuuncellen. #### 1.2.4 Homing naar mucosa Geactiveerde immuuncellen, met name T-cellen en B-cellen, vertonen specifiek homing-gedrag naar de mucosa. Na activatie in MALT of drainerende lymfeknopen, uiten deze cellen specifieke adhesiemoleculen en chemokine-receptoren (bv. CCR9, L-selectine) die hen naar de mucosale weefsels leiden. Naïeve T-cellen arriveren in de Peyerse platen via hoog-endotheelvenulen (HEV's). Bij activatie door darm-afkomstige APC's, krijgen ze homing-receptoren voor de mucosa. Geactiveerde B-cellen differentiëren in de lamina propria tot plasmacellen die dimere IgA produceren. Dit dimere IgA wordt via de poly-Ig receptor door epitheelcellen getransporteerd naar het darmlumen, waar het zijn neutraliserende functie uitoefent. IgG wordt via de FcRn-receptor vanuit het bloed naar de weefselvloeistoffen getransporteerd. > **Tip:** Het vermogen van immuuncellen om naar specifieke weefsels te migreren (homing) is een cruciaal aspect van gerichte immuunresponsen. ## 2. Fase 6: effector functie (antilichamen) Antilichamen (ook wel immunoglobulines genoemd) zijn de belangrijkste effector moleculen van de humorale immuniteit. Hun effectorfuncties worden bepaald door het Fc-deel van het molecuul, terwijl het Fab-deel het antigeen bindt. ### 2.1 Ig isotypes en verdeling over lichaam Er zijn vijf hoofdklassen van antilichamen (isotypen): IgM, IgG, IgA, IgD en IgE, elk met specifieke structurele en functionele eigenschappen en distributie in het lichaam. * **IgM:** Is een pentameer en wordt voornamelijk gesecreteerd in het beenmerg, de milt en de medulla van lymfeknopen. Het is de eerste antistof die wordt geproduceerd na blootstelling aan een antigeen, vooral bij TI-responsen. IgM bindt complement zeer effectief, maar penetreert extracellulaire vloeistoffen slecht door zijn grootte. Het heeft een lage affiniteit en is minder geschikt voor neutralisatie. * **IgG:** Is het dominante antilichaam in de immuunrespons en wordt gevormd na affiniteitsmaturatie. IgG is aanwezig in bloed en extracellulaire vloeistoffen en kan complement binden, Fc-receptoren activeren en pathogenen neutraliseren door zijn hoge affiniteit. Het wordt van moeder op kind overgedragen via de placenta via de FcRn-receptor. IgG heeft een relatief lange halfwaardetijd. * **IgA:** Wordt gesynthetiseerd door plasmacellen in MALT, de milt en lymfeknopen. Monomeer IgA is aanwezig in bloed en speelt een rol bij neutralisatie. Dimerisch IgA wordt voornamelijk gesecreteerd in mucosale secreties (darm, luchtwegen, speeksel, tranen) en moedermelk, waar het pathogenen neutraliseert. IgA heeft een anti-inflammatoire rol door afwezigheid van complementbinding en beperkte activatie van fagocyten. De transport van dimeren IgA over epitheelcellen gebeurt via de poly-Ig receptor (pIgR). * **IgD:** Wordt voornamelijk gevonden op het oppervlak van naïeve B-cellen, waar het functioneert als een co-receptor. De secretie ervan is beperkt. * **IgE:** Wordt geproduceerd door plasmacellen, vooral onder epitheelcellen in de submucosa van de darm en luchtwegen. IgE bindt met hoge affiniteit aan Fc$\epsilon$R-receptoren op mestcellen, basofielen en eosinofielen. Binding van antigeen aan IgE op deze cellen leidt tot degranulatie en de vrijlating van inflammatoire mediatoren. IgE speelt een rol bij de afweer tegen parasieten, maar is ook verantwoordelijk voor allergische reacties. > **Tip:** De selectieve distributie van antilichaamisotypen in het lichaam is cruciaal voor hun specifieke functies en bescherming van verschillende compartimenten. > **Example:** De overdracht van IgG van moeder naar kind via de placenta zorgt voor passieve immuniteit bij de pasgeborene gedurende de eerste levensmaanden, een periode van relatieve kwetsbaarheid. ### 2.2 Neutralisatie Neutralisatie is een belangrijke effectorfunctie van antilichamen, met name IgG en IgA. Antilichamen kunnen pathogenen of toxines blokkeren zodat ze hun doelwit niet kunnen bereiken of beschadigen. * **Virusneutralisatie:** Antilichamen kunnen virale eiwitten binden die essentieel zijn voor de interactie met gastheercellen, zoals hemagglutinine van het influenzavirus. Door deze binding wordt virale adhesie en binnendringing in cellen voorkomen. * **Bacteriële neutralisatie:** Antilichamen kunnen bacteriële adhesines blokkeren, waardoor bacteriën zich niet kunnen vasthechten aan epitheelcellen. Dit voorkomt kolonisatie en invasie. * **Toxine neutralisatie:** Antilichamen kunnen bacteriële toxines binden, met name de receptor-bindende delen, waardoor de toxine niet kan interageren met de doelcel. Dit is cruciaal voor de bescherming tegen toxine-gemedieerde ziekten zoals tetanus en difterie. > **Tip:** Hoge affiniteit van antilichamen is essentieel voor effectieve neutralisatie, vooral bij toxines die in zeer lage concentraties al dodelijk kunnen zijn. ### 2.3 Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) IgM en IgG kunnen het complementsysteem activeren. Na binding aan het oppervlak van een pathogeen (bv. bacteriën), trekken deze antilichamen C1q aan, wat het begin vormt van de klassieke complementroute. De complementcascade leidt tot de vorming van het membraanaanvalscomplex (MAC), dat poriën in de bacteriële celmembraan vormt en de cel doodt. Complement kan ook de fagocytose van pathogenen bevorderen (zie opsonisatie). ### 2.4 Opsonisatie Opsonisatie is het proces waarbij pathogenen worden bedekt met moleculen (zoals antilichamen en complementfragmenten zoals C3b) die hun fagocytose door macrofagen en neutrofielen bevorderen. Macrolagen en neutrofielen dragen Fc-receptoren (FcgR) voor antilichamen en complementreceptoren (CR) voor C3b. De binding van antilichamen aan het pathogeen creëert een stabiele brug tussen het pathogeen en de fagocyt, wat leidt tot effectieve fagocytose. Dit is bijzonder belangrijk voor de eliminatie van gekapselde bacteriën die zelf moeilijk door fagocyten herkend worden. > **Example:** Gekapselde bacteriën zoals *Streptococcus pneumoniae* worden efficiënter gefagocyteerd wanneer ze bedekt zijn met antilichamen (IgG) en C3b. Immuuncomplexen (opgeloste eiwitten zoals toxines of membraanfragmenten gebonden aan antilichamen) kunnen ook worden verwijderd via opsonisatie. Rode bloedcellen dragen CR1, dat immuuncomplexen kan binden en transporteren naar de milt en lever voor klaring. ### 2.5 Antibody-dependent cellular cytotoxicity / fagocytose (ADCC) ADCC is een proces waarbij geactiveerde cytotoxische cellen, met name Natural Killer (NK) cellen, doelwitten doden die bedekt zijn met antilichamen (vooral IgG). NK-cellen hebben Fc$\gamma$RIII (CD16) receptoren op hun oppervlak. Wanneer IgG gebonden is aan een doelwitcel (bv. een geïnfecteerde cel of tumorcel), bindt dit aan de Fc-receptoren op de NK-cel, wat leidt tot degranulatie en het vrijkomen van cytotoxische stoffen die de doelwitcel doden. Eosinofielen kunnen ook parasieten doden via ADCC, waarbij ze IgE gebruiken en lysosomale enzymen vrijgeven. ### 2.6 Atopische respons Atopie verwijst naar een genetische aanleg voor het ontwikkelen van allergische reacties, vaak gericht tegen ubiquitaire omgevingsallergenen. Deze reacties worden voornamelijk gemedieerd door IgE. * **Rol van IgE, mestcellen, basofielen en eosinofielen:** Bij blootstelling aan een allergeen, bindt dit aan IgE dat reeds gebonden is aan Fc$\epsilon$R-receptoren op mestcellen, basofielen en eosinofielen. Dit leidt tot degranulatie van deze cellen en de vrijlating van pro-inflammatoire mediatoren zoals histamine. Dit veroorzaakt symptomen zoals vernauwing van de luchtwegen, verhoogde vasculaire permeabiliteit en slijmproductie. * **Verdediging tegen parasieten:** IgE speelt ook een belangrijke rol in de afweer tegen parasitaire wormen, die te groot zijn voor fagocytose. Eosinofielen, gestimuleerd door IgE, kunnen de worm buiten de cel doden door de secretie van cytotoxische stoffen. > **Tip:** De mechanismen die bescherming bieden tegen parasieten, zoals die gemedieerd door IgE, kunnen bij overgevoeligheid leiden tot schadelijke allergische reacties. **Samenvatting van Humorale Immuniteit:** De humorale immuunrespons, gecoördineerd door B-cellen en hun antilichamen, biedt bescherming tegen extracellulaire pathogenen en toxines. Essentiële processen zijn B-celactivatie via BCR en co-receptoren, differentiatie naar plasmacellen, en de ontwikkeling van effectorfuncties zoals neutralisatie, opsonisatie, complementactivatie en ADCC. Thymus-onafhankelijke en thymus-afhankelijke responsen bieden verschillende snelheden en specificiteiten van bescherming. Mucosale immuniteit, met specifieke structuren zoals MALT en IgA, is cruciaal voor de bescherming van lichaamsoppervlakken. Affiniteitsmaturatie en isotype wisseling in kiemcentra zorgen voor een adaptieve, hoog-affiene en langdurige immuunrespons. --- # Humorale immuniteit en antilichaam effectormechanismen Hier is een gedetailleerde samenvatting van "Humorale immuniteit en antilichaam effectormechanismen". ## 2. Humorale immuniteit en antilichaam effectormechanismen Dit gedeelte beschrijft de functies van antilichamen, de verschillende immunoglobuline-isotypes en hun distributie, evenals de specifieke effectorfuncties die antilichamen kunnen uitvoeren. ### 2.1 Antilichaam effectorfuncties en isotypes Antilichamen zijn de primaire effectormechanismen van de humorale immuniteit, die pathogenen buiten de cel detecteren en merken voor destructie, maar zelf geen directe effectorfunctie hebben. Hun werkzaamheid hangt af van de productie van antistoffen met hoge affiniteit die vroeg in de immuunrespons aanwezig zijn. #### 2.1.1 Immunoglobuline isotypes en lichaamsdistributie De functie van antilichamen wordt bepaald door hun Fc-gebied, dat ook hun distributie over verschillende lichaamscompartimenten regelt. * **IgM:** * Pentameer, gesecreteerd in de medulla van lymfeknopen, beenmerg en milt. * Bindt zeer sterk aan complement, maar penetreert extracellulaire vloeistoffen moeilijk door zijn grootte. * Heeft een lage affiniteit en is minder geschikt voor neutralisatie. * Er zijn geen celgebonden receptoren voor IgM. * Is het eerste type antistof dat wordt geproduceerd bij een T-onafhankelijke respons. * **IgG:** * Dominant isotypes in de immuunrespons, gevormd in het beenmerg. * Bindt complement en Fc-receptoren. * Neutraliseert pathogenen door de zeer hoge affiniteit. * Wordt via de FcRn-receptor van de moeder overgedragen op het kind tijdens de zwangerschap en via het bloed in de extravasculaire ruimtes getransporteerd. * Heeft een relatief lange halfwaardetijd (half life extending). * Belangrijk voor de bescherming van het kind tegen infecties in de eerste levensmaanden na de geboorte. * **IgA:** * Wordt gesynthetiseerd door plasmacellen in het MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue), milt en lymfeknopen. * **Monomeer IgA:** Aanwezig in het bloed in hoge concentraties en heeft als belangrijkste functie neutralisatie van pathogenen. * **Dimeer IgA:** Voornamelijk in het MALT, en wordt gesecreteerd in de darm, luchtwegen, speeksel en traanvocht. * Geproduceerd door plasmacellen onder het basale membraan van epithelia. * Wordt aan de J-keten gebonden om een dimeer te vormen. * Bindt aan de poly-Ig receptor (pIgR) van epitheelcellen voor transcytose. * Na klieving van het extracellulaire deel van de receptor ontstaat een secretoire component, die IgA helpt lokaal in het slijm te blijven. * Beschermt het pasgeboren kind via moedermelk tegen darmpathogenen (passieve transfer van immuniteit). * Is anti-inflammatoir door afwezigheid van complementbinding en macrofaagactivatie. * IgA-deficiëntie is de meest frequente immuundeficiëntie, maar de functie kan worden overgenomen door IgM of IgG. * **IgE:** * Bindt aan mestcellen via de hoogaffiene FcεR. * Voornamelijk gelokaliseerd net onder epithelia in het bindweefsel van de dermis en submucosa van het gastro-intestinale en respiratoire systeem. * Speelt een rol in de bescherming tegen parasieten, samen met mastcellen, basofielen en eosinofielen. * Kan bijdragen aan allergische reacties. * **FcRn (Neonatale Fc Receptor):** * Een MHC klasse I-achtige molecule die IgG bindt. * Transporteert IgG vanuit het bloed naar de extravasculaire vloeistof van weefsels. * Verantwoordelijk voor IgG-transport van moeder naar kind via de placenta. > **Tip:** De verdeling van antilichamen over de verschillende lichaamscompartimenten is cruciaal voor hun specifieke functies, zoals bescherming van slijmvliezen (IgA) en overdracht van maternale immuniteit (IgG). #### 2.1.2 Neutralisatie Neutralisatie treedt op wanneer antilichamen direct binden aan pathogenen, toxines of virale eiwitten, waardoor ze hun vermogen om cellen te infecteren of schade aan te richten verliezen. * **Virussen:** Antilichamen gericht tegen virale eiwitten, zoals hemagglutinine van het griepvirus, kunnen voorkomen dat het virus zich bindt aan epitheelcellen van de luchtwegen en cellen binnendringt. Veel vaccins werken door het opwekken van neutraliserende antistoffen. * **Bacteriën:** Antilichamen kunnen binden aan bacteriële adhesines, eiwitten die bacteriën helpen zich vast te hechten aan epithelia. Dit verhindert kolonisatie en invasie. * **Toxines:** Zeer krachtige toxines, zoals difterietoxine, kunnen door neutraliserende antilichamen worden gebonden aan hun receptor-bindende subunit, waardoor de cel niet meer kan worden aangetast. Passieve immuniteit, bijvoorbeeld na slangenbeten of bij tetanus, is gebaseerd op de toediening van neutraliserende antistoffen. > **Example:** Immuniteit tegen griep is sterk afhankelijk van neutralisatie. IgA-antilichamen die binden aan het hemagglutinine-eiwit van het griepvirus voorkomen infectie door de binding aan epitheelcellen van de luchtwegen te blokkeren. #### 2.1.3 Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) Het complementsysteem kan worden geactiveerd door antilichamen die aan het oppervlak van pathogenen binden (voornamelijk IgG en IgM). Deze activatie leidt tot een reeks gebeurtenissen die de cel lysis veroorzaken: * Vorming van het membraanaanvalscomplex (MAC), dat gaten in het celmembraan boort. * Opsonisatie (zie hieronder) door C3b, wat fagocytose bevordert. * Ontstekingsreacties door C3a en C5a. #### 2.1.4 Opsonisatie Opsonisatie is het proces waarbij pathogenen worden "gemerkt" door eiwitten, zoals antilichamen (IgG) en complementfactoren (C3b), waardoor ze efficiënter herkend en gefagocyteerd kunnen worden door immuuncellen zoals macrofagen en neutrofielen. * Gekapselde bacteriën, die intrinsiek slecht herkenbaar zijn voor fagocyten, worden door antilichamen en complement omhuld, waardoor fagocytose mogelijk wordt. * Immuuncomplexen (antigeen-antilichaamcomplexen) kunnen worden opgeruimd via een mechanisme waarbij rode bloedcellen, die complementreceptor 1 (CR1) dragen, de complexen binden en naar de lever en milt transporteren waar ze worden verwijderd. Dit voorkomt neerslag in kleine vaten, zoals die in de nier. > **Example:** Gekapselde bacteriën zoals *Streptococcus pneumoniae* kunnen beter worden opgenomen door fagocyten wanneer ze bedekt zijn met antilichamen en C3b. #### 2.1.5 Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) ADCC is een mechanisme waarbij immuuncellen, met name Natural Killer (NK) cellen, cytotoxische activiteit uitoefenen tegen doelcellen die bedekt zijn met antilichamen (voornamelijk IgG). * NK-cellen hebben FcγRIII (CD16) receptoren die binden aan het Fc-deel van IgG op de doelcel. * Deze binding leidt tot degranulatie van de NK-cel en afgifte van cytotoxische moleculen die de doelcel doden. * ADCC is belangrijk voor het doden van cellen die minder of geen MHC klasse I-moleculen hebben, zoals tumorcellen of cellen geïnfecteerd met virussen. #### 2.1.6 Atopische respons (IgE-gemedieerde reacties) IgE-antilichamen spelen een sleutelrol bij de afweer tegen parasitaire wormen, maar zijn ook betrokken bij allergische reacties (atopische respons). * Bij parasitaire infecties kunnen eosinofielen, die FcεR hebben, gestimuleerd worden door IgE om lysosomen uit te scheiden die de parasiet doden. * Bij allergische reacties bindt IgE aan FcεR op mastcellen. Antigeenbinding aan IgE op de mastcel leidt tot degranulatie en afgifte van inflammatoire mediatoren zoals histamine, wat leidt tot symptomen zoals astma. ### 2.2 B-cel activatie en antilichaamproductie (Context) Hoewel de focus hier ligt op de effectorfuncties van antilichamen, is het belangrijk te herinneren dat de productie ervan het resultaat is van B-cel activatie, differentiatie en maturatie. * **B-cel activatie:** Vereist crosslinking van de B-cel receptor (BCR) door antigenen en vaak een co-stimulatoir signaal, hetzij via de B-cel co-receptor (bijvoorbeeld binding van C3d aan CR2), hetzij via T-cel hulp (CD40-CD40L interactie). * **Thymus-onafhankelijke (TI) respons:** Kan B-cellen activeren zonder T-cel hulp. TI-1 antigenen geven een signaal via innate immuunreceptoren, terwijl TI-2 antigenen met repetitieve epitopen sterke BCR crosslinking induceren. Deze respons produceert voornamelijk IgM, met beperkt geheugen en geen affiniteitsmaturatie of isotype switch. * **Thymus-afhankelijke (TD) respons:** Vereist T-cel hulp. B-cellen internaliseren en presenteren antigenen via MHC klasse II aan T-helpercellen (TFH). Interactie tussen CD40L op T-cellen en CD40 op B-cellen, samen met cytokines, leidt tot proliferatie, affiniteitsmaturatie, isotype switching en differentiatie tot plasmacellen en geheugen B-cellen. * **Kiemcentrum vorming:** Cruciaal voor affiniteitsmaturatie en isotype switching. Hier ondergaan B-cellen somatische hypermutatie in de V-regio's van hun genen, gevolgd door selectie van B-cellen met hoog-affiene BCRs. * **Isotype switching:** B-cellen kunnen hun antilichaamisotype veranderen door DNA-herschikking, terwijl het variabele deel van de zware keten behouden blijft. Dit proces wordt gestuurd door cytokines en is cruciaal voor de aanpassing van de immuunrespons aan verschillende pathogenen. * **Plasmacellen:** Gevorderde B-cellen gespecialiseerd in de productie en secretie van antilichamen. Ze hebben een lange halfwaardetijd in het beenmerg en ondergaan geen verdere antigeenpresentatie, somatische hypermutatie of isotype switch. > **Example:** Bij een infectie met *Streptococcus pneumoniae*, een encapsulated bacterie, zullen IgG-antilichamen de bacterie opsoniseren, waardoor deze efficiënter wordt gefagocyteerd door macrofagen. Dit mechanisme is cruciaal voor de eliminatie van dergelijke bacteriën. --- # Mucosale immuniteit Mucosale immuniteit is een gespecialiseerd afweersysteem dat de slijmvliezen beschermt tegen pathogenen, waarbij de anatomie, cellulaire componenten en specifieke moleculaire mechanismen een cruciale rol spelen in het handhaven van homeostase. ### 3.1 De mucosale barrière: mucus en microbiota De slijmvliezen, die een groot oppervlak beslaan en dun en kwetsbaar zijn, worden beschermd door meerdere barrières. * **Mucus:** Dit is een viskeuze vloeistof die voornamelijk bestaat uit glycoproteïnen, genaamd mucines. Mucines bestaan uit polypeptideketens waaraan suikerketens zijn gebonden. Deze suikerketens zijn kort en negatief geladen, wat de slijmlaag helpt bij het concentreren van defensines en dimere IgA. Mucus voorkomt uitdroging en remt de adhesie van bacteriën en virussen aan epitheelcellen. Membraanmucines, die dichter bij de celmembraan liggen, dragen ook bij aan deze bescherming. * **Microbiota:** De commensale flora, met name in het colon, bestaat uit een grote diversiteit aan bacteriën die bijdragen aan de vertering van voedingsstoffen en de productie van belangrijke vitamines (zoals vitamine K) en vetzuren (zoals butyraat), die dienen als energiebron voor de colonmucosa. Deze dichte en onderling afhankelijke gemeenschap van micro-organismen laat weinig ruimte voor binnendringende pathogenen en induceert doorgaans minimale ontsteking. De microbiota speelt ook een rol in de ontwikkeling van het secundaire lymfoïde weefsel en de algehele activiteit van het immuunsysteem. ### 3.2 Mucosa geassocieerd lymfoid weefsel (MALT) Mucosae beschikken over specifieke structuren die behoren tot het mucosa-geassocieerd lymfoid weefsel (MALT). Dit omvat lymfoïd weefsel binnen het epitheel (intra-epitheliale lymfocyten), de lamina propria (Peyerse platen, geïsoleerde lymfoïde follikels) en drainerende lymfeknopen, evenals plaatselijk secundair lymfoïd weefsel. * **Peyerse platen:** Deze structuren in de darm bevatten gespecialiseerde M-cellen die antigenen uit het darmlumen transporteren naar dendritische cellen (DC's). Onder het epitheel bevindt zich een subepitheliale koepel rijk aan DC's, B-cellen en T-cellen, gevolgd door B-cel- en T-celgebieden en kiemcentra. * **Geïsoleerde lymfoïde follikels:** Deze bestaan uit een enkele B-cel follikel. * **Ring van Waldeyer:** Bevindt zich aan de ingang van het maag-darm- en ademhalingsstelsel en omvat de tonsillen en keelamandelen, fungerend als een eerste verdedigingslinie. * **Ontwikkeling van MALT:** Secundair lymfoïd weefsel in de mucosa ontstaat in het bindweefsel na invloed van TNF en lymfotoxine, wat fibroblasten transformeert tot folliculaire dendritische cellen (FDC's) die immuuncellen aantrekken. Chronische ontsteking kan leiden tot de vorming van nieuwe follikels. ### 3.3 Anti-inflammatoir milieu In tegenstelling tot de huid, waar infecties een inflammatoire respons opwekken, handhaven mucosae constant een adaptieve immuunrespons tegen micro-organismen met effector T-cellen en plasmacellen, terwijl ontsteking wordt onderdrukt. Dit anti-inflammatoire milieu wordt mede in stand gehouden door regulerende T-cellen (Treg's) en cytokineproductie, zoals TGF$\beta$ en IL-10. * **Epitheelcellen:** TLR's en NOD-receptoren op epitheelcellen kunnen geactiveerd worden door binnendringende bacteriën, wat leidt tot NF-$\kappa$B activatie en de productie van defensines, chemokines en cytokines die de inflammatoire reactie initiëren. * **Darmmacrofagen:** Deze fagocyteren en doden bacteriën zonder significante ontsteking op te wekken, dankzij de invloed van TGF$\beta$ en IL-10. ### 3.4 Homing naar mucosa Zowel naïeve als geactiveerde immuuncellen vertonen specifieke homing-eigenschappen naar mucosae. * **T-cellen:** Naïeve T-cellen migreren via high endothelial venules (HEV's) naar de Peyerse platen, waar ze antigenen kunnen presenteren. T-cel activatie in de Peyerse platen induceert expressie van chemokinereceptoren en adhesiemoleculen die homing naar de darm mogelijk maken. * **B-cellen:** Geactiveerde B-cellen gebruiken dezelfde homing-moleculen om zich naar de mucosa te begeven, in tegenstelling tot het beenmerg. In de lamina propria differentiëren zij tot plasmacellen die dimere IgA produceren. * **IgA transport:** Dimerisch IgA wordt via de poly-Ig receptor (pIgR) op epitheelcellen getransporteerd naar het darmlumen. Het secretoire stuk van de pIgR zorgt ervoor dat IgA in het slijm blijft. Moedermelk bevat ook IgA, wat passieve immuniteit biedt aan zuigelingen. * **IgG transport:** IgG wordt via de FcRn receptor vanuit het bloed naar extravasculaire ruimtes getransporteerd, inclusief mucosa. Dit mechanisme is ook verantwoordelijk voor het transport van IgG van moeder naar kind via de placenta. ### 3.5 Ig isotypes en verdeling over lichaam De verschillende immunoglobuline (Ig) isotypes hebben specifieke functies en distributiepatronen in het lichaam. * **IgM:** Vormt pentameren en wordt gesecreteerd in de medulla van lymfeknopen, beenmerg en milt. Het bindt complement zeer sterk maar penetreert extracellulaire vloeistoffen slecht door zijn grootte. Het heeft een lage affiniteit en is minder geschikt voor neutralisatie. * **IgG:** Het dominante Ig in de immuunrespons, geproduceerd in het beenmerg. Het bindt complement, Fc-receptoren en neutraliseert pathogenen met hoge affiniteit. IgG is essentieel voor de afweer in de extravasculaire ruimte en wordt van moeder op kind overgedragen via de placenta. * **IgA:** Wordt gesynthetiseerd door plasmacellen in het MALT, milt en lymfeknopen. Monomerisch IgA is voornamelijk in bloed en extracellulaire vloeistof aanwezig voor neutralisatie, terwijl dimere IgA dominant is in mucosa (darm, luchtwegen, speeksel, tranenvocht, moedermelk). IgA is anti-inflammatoir vanwege het ontbreken van complementbinding en macrofaagactivatie. * **IgE:** Bindt aan mestcellen via de hoge-affiniteits Fc$\epsilon$R. Antigeen crosslinking van IgE op mestcellen leidt tot degranulatie en de vrijlating van inflammatoire mediatoren, wat cruciaal is voor de verdediging tegen parasieten, maar ook ten grondslag ligt aan allergische reacties. IgE-gemedieerde reacties spelen een rol bij astma. ### 3.6 Effector functies van antilichamen Antilichamen (Ig) mediëren hun effecten via verschillende mechanismen. * **Neutralisatie:** Antilichamen, met name IgA en IgG, neutraliseren toxines, virussen en bacteriële adhesines door binding aan hun kritieke epitopen, waardoor ze hun schadelijke functies niet meer kunnen uitoefenen. Dit is essentieel voor immuniteit tegen influenza en tetanus. * **Complement afhankelijke cytotoxiciteit (CDC):** Binding van IgM en IgG aan pathogenen activeert het complementsysteem, wat kan leiden tot directe cellysis of verbeterde fagocytose. * **Opsonisatie:** Antilichamen en complementcomponenten, zoals C3b, bedekken pathogenen en verbeteren de herkenning en fagocytose door macrofagen en neutrofielen via hun complementreceptoren (CR) en Fc-receptoren (Fc$\gamma$R). Dit mechanisme is cruciaal voor de klaring van gekapselde bacteriën en immuuncomplexen. Rode bloedcellen spelen een rol bij het verwijderen van immuuncomplexen uit de circulatie. * **Antigeen-specifieke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) / fagocytose:** Fey-receptoren op immuuncellen, zoals NK-cellen, macrofagen en neutrofielen, kunnen antilichaam-gecoate doelwitten herkennen en doden. Eosinofielen en basofielen kunnen ook lysosomen secreteren voor extracellulaire killing van grotere pathogenen, zoals parasitaire wormen, onder invloed van IgE. ### 3.7 Kiemcentrum en affiniteitsmaturatie B-cel activatie, met name bij thymus-afhankelijke (TD) antigenen, vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen en leidt tot de vorming van kiemcentra. * **Kiemcentrum:** Dit is de locatie waar geactiveerde B-cellen (centroblasten) prolifereren en door middel van somatische hypermutatie hun antilichaamgenen aanpassen. Centrocyten met een hogere affiniteit voor het antigeen worden geselecteerd via interactie met folliculaire dendritische cellen (FDC's) en T-helpercellen (TFH). * **Affiniteitsmaturatie:** Dit proces resulteert in de selectie van B-cellen die antilichamen met een verhoogde affiniteit voor het antigeen produceren. * **Isotype switching:** Onder invloed van T-cel cytokinen ondergaan B-cellen isotype switching, waarbij de Fc-regio van het antilichaam wordt veranderd (bijvoorbeeld van IgM naar IgG, IgA of IgE), wat resulteert in verschillende functionele eigenschappen. Dit proces is afhankelijk van de interactie met T-helpercellen, met name via CD40/CD40L-signalering. * **Plasmacellen en geheugen B-cellen:** Geselecteerde hoog-affiene B-cellen differentiëren tot plasmacellen, die antilichamen secreteren, of tot geheugen B-cellen, die zorgen voor een snellere en sterkere respons bij herinfectie. Plasma cellen hebben een lange overlevingstijd, met name in het beenmerg. ### 3.8 Theronus-onafhankelijke (TI) respons Thymus-onafhankelijke antigenen kunnen B-cellen activeren zonder de hulp van T-cellen. * **TI-1 antigenen:** Deze kunnen extra signalen genereren via innate immuunreceptoren op B-cellen of accessoire cellen, zoals LPS dat bindt aan TLR4. Dit leidt tot de productie van IgM met lage affiniteit en een kortdurend geheugen. * **TI-2 antigenen:** Deze hebben repetitieve epitopen in hoge dichtheid, wat leidt tot aanzienlijke BCR crosslinking en B-cel activatie. Dit resulteert in de productie van IgM en soms IgG, zonder somatische hypermutatie of isotype switch. Dit mechanisme is typisch voor bacteriële polysacchariden en volledig ontwikkeld vanaf 5-jarige leeftijd. ### 3.9 Thymus-afhankelijke (TD) respons De thymus-afhankelijke respons vereist T-cel hulp voor volledige B-cel activatie, affiniteitsmaturatie en isotype switching. * **Antigeenpresentatie:** B-cellen internaliseren antigenen gebonden aan hun BCR en presenteren deze via MHC klasse II aan T-helpercellen. * **T-B cel interactie:** Geactiveerde T-helpercellen (met name TFH-cellen) helpen B-cellen via cel-cel contact (CD40-CD40L) en cytokinen, wat leidt tot proliferatie en differentiatie van B-cellen in het kiemcentrum. > **Tip:** Het begrijpen van de specifieke rollen van de verschillende Ig-isotypes is cruciaal, vooral de unieke anti-inflammatoire en beschermende functies van IgA in de mucosa. > **Tip:** De complexiteit van de mucosale barrière, inclusief de interactie tussen mucus, microbiota en het immuunsysteem, benadrukt het belang van een uitgebalanceerde immuunrespons om infecties te weren zonder overmatige ontsteking te veroorzaken. > **Tip:** De homing van immuuncellen naar specifieke weefsels, zoals de mucosa, is een fundamenteel principe dat de efficiëntie van de immuunrespons bepaalt. Let op de specifieke adhesiemoleculen en chemokinereceptoren die hierbij betrokken zijn. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Humorale immuniteit | Een tak van de immunologie die zich bezighoudt met de immuunrespons die gemedieerd wordt door extracellulaire antistoffen geproduceerd door B-cellen en plasmacellen. Deze respons is gericht tegen pathogenen en toxines in lichaamsvloeistoffen. | | B cellen | Lymfocyten die een cruciale rol spelen in de humorale immuunrespons. Ze herkennen specifieke antigenen en differentiëren tot plasmacellen die antistoffen produceren, of tot geheugen B-cellen voor een snellere respons bij herhaald contact. | | Plasmacellen | Gedifferentieerde B-cellen die gespecialiseerd zijn in de massaproductie en secretie van antistoffen. Ze hebben een grote hoeveelheid endoplasmatisch reticulum en Golgi-apparaat voor de eiwitsynthese en -secretie. | | Immuun respons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van vreemde stoffen (antigenen) of interne bedreigingen, zoals kankercellen. Dit omvat zowel aangeboren als adaptieve immuunmechanismen. | | Antigeen | Een molecuul dat in staat is om een immuunrespons op te wekken, met name de productie van antistoffen. Antigenen kunnen afkomstig zijn van pathogenen, allergenen of lichaamseigen structuren. | | Mucosa | De slijmvliezen die de lichaamsholtes bekleden die in contact staan met de buitenwereld, zoals de luchtwegen, het spijsverteringskanaal en de urinewegen. Deze slijmvliezen produceren slijm en bevatten gespecialiseerd lymfoïd weefsel. | | Mucosale immuniteit | Het immuunsysteem dat specifiek is voor de slijmvliezen. Het omvat beschermende barrières zoals mucus, commensaal microbiota en gespecialiseerde immuuncellen en weefsels (MALT) om infecties via deze routes te voorkomen. | | Antilichaam isotypes | Verschillende klassen van antistoffen (immunoglobulinen) die verschillen in hun structuur en functie. De belangrijkste isotypes zijn IgG, IgM, IgA, IgE en IgD, elk met specifieke eigenschappen en distributie in het lichaam. | | Kiemcentrum | Gespecialiseerde anatomische structuren in secundaire lymfoïde organen waar B-cellen prolifereren, muteren en selecteren om antilichamen met hoge affiniteit te produceren. Hier vindt ook isotype wisseling plaats. | | B cel stimulatie | Het proces waarbij B-cellen worden geactiveerd door binding van een antigeen. Dit omvat signalen via de B-cel receptor (BCR) en co-receptoren, evenals signalen van T-helpercellen. | | BCR cross-linking | Het gelijktijdig binden van meerdere antigenen aan de B-cel receptor (BCR) op het celoppervlak, wat leidt tot de aggregatie van BCR-moleculen en de initiatie van intracellulaire signaalcascades die essentieel zijn voor B-cel activatie. | | Co-receptor | Moleculen op het B-cel oppervlak die, naast de BCR, bijdragen aan de B-cel activatie. De belangrijkste co-receptor is een complex bestaande uit CR2, CD19 en CD81, die de signalering versterkt bij gelijktijdige binding van antigeen. | | Thymus-onafhankelijke (TI) respons | Een type immuunrespons waarbij B-cellen worden geactiveerd zonder directe hulp van T-helpercellen. Dit gebeurt meestal door antigenen met repetitieve epitopen (TI-2) of door stoffen die aangeboren immuunreceptoren activeren (TI-1). | | Thymus-afhankelijke (TD) response | De primaire immuunrespons waarbij B-cellen hulp nodig hebben van T-helpercellen om volledig geactiveerd te worden. Dit proces omvat interacties tussen B-cellen en T-helpercellen in secundaire lymfoïde organen, leidend tot affiniteitsmaturatie en isotype wisseling. | | Mucosale barrière | Een fysieke en chemische barrière die de slijmvliezen beschermt tegen infectie. Deze bestaat uit een laag mucus die pathogenen aan zich bindt en de verspreiding ervan voorkomt, alsook uit antimicrobiële peptiden en commensaal microbiota. | | Mucus | Een viskeuze substantie geproduceerd door slijmbekercellen in het epitheel van de mucosa. Mucus bestaat voornamelijk uit glycoproteïnen (mucines) die het oppervlak bevochtigen, beschermen en pathogenen vangen. | | Microbiota | De gemeenschap van micro-organismen, voornamelijk bacteriën, die samenleven in een bepaalde omgeving, zoals de darm. De commensaal microbiota in de darm speelt een belangrijke rol in de immuniteit, spijsvertering en metabolisme. | | Mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel (MALT) | Gespecialiseerde lymfoïde weefsels die verspreid zijn langs de slijmvliezen, zoals de darm (GALT), luchtwegen en urinewegen. MALT omvat structuren zoals Peyerse platen en lymfoïde follikels, die cruciaal zijn voor de lokale immuunrespons. | | Anti-inflammatoir milieu | Een staat van verminderde ontsteking. In de context van mucosale immuniteit helpt een anti-inflammatoir milieu de schade door chronische ontstekingen te voorkomen, terwijl het wel bescherming biedt tegen pathogenen. | | Homing naar mucosa | Het proces waarbij immuuncellen, zoals T- en B-cellen, vanuit de bloedbaan naar specifieke locaties in de mucosa migreren. Dit wordt gemedieerd door adhesiemoleculen en chemokinereceptoren die op de immuuncellen tot expressie komen. | | Effector functie | De specifieke functie die immuuncellen of moleculen uitvoeren om een immuunrespons te voltooien. Bij antilichamen omvat dit neutralisatie, opsonisatie, complementactivatie en het activeren van andere immuuncellen. | | Neutralisatie | Een functie van antilichamen waarbij ze virussen, bacteriën of toxines binden en neutraliseren, waardoor hun vermogen om weefsels te infecteren of schade aan te richten, wordt belemmerd. | | Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) | Een mechanisme waarbij het complementsysteem, geactiveerd door antilichamen die aan celoppervlakken binden, leidt tot de lysis (vernietiging) van doelwitcellen. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden "gemerkt" met antilichamen en/of complementcomponenten, waardoor ze efficiënter herkend en gefagocyteerd kunnen worden door immuuncellen zoals macrofagen en neutrofielen. | | Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) | Een mechanisme waarbij Natural Killer (NK) cellen en andere cytotoxische immuuncellen doelwitcellen herkennen die bedekt zijn met antilichamen, en deze vervolgens doden. | | Atopische respons | Een overgevoeligheidsreactie van het immuunsysteem, vaak geassocieerd met allergieën. De atopische respons wordt gekenmerkt door de productie van IgE en de activatie van mestcellen en eosinofielen. | | Cytokines | Signaalmoleculen die door immuuncellen worden geproduceerd om de communicatie en regulatie binnen het immuunsysteem te bevorderen. Ze spelen een rol bij celgroei, differentiatie, activatie en migratie. | | Affiniteitsmaturatie | Een proces dat plaatsvindt in kiemcentra waarbij B-cellen mutaties ondergaan in hun genen voor de variabele regio van de antistof. Dit resulteert in een selectie van B-cellen die antistoffen produceren met een hogere affiniteit voor het antigeen. | | Isotype switch | Een proces waarbij B-cellen, onder invloed van T-helpercellen en cytokines, hun antistof isotype veranderen (bv. van IgM naar IgG, IgA of IgE). Dit past de effector functie van de antistof aan de specifieke infectie aan. | | Somatische hypermutatie | Een proces van willekeurige mutaties in de genen die coderen voor de variabele regio's van antistoffen, dat plaatsvindt in kiemcentra. Dit draagt bij aan affiniteitsmaturatie. | | Auto-immuunziekte | Een ziekte waarbij het immuunsysteem lichaamseigen weefsels aanvalt als gevolg van een verlies van zelf-tolerantie. | | Reumafactor | Antistoffen (meestal IgM of IgG) die gericht zijn tegen Fc-fragmenten van IgG-antilichamen. Reumafactoren zijn geassocieerd met auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, grote deeltjes, pathogenen of celresten "inslikken" en intern afbreken. | | IgA | Een immunoglobuline isotype dat voornamelijk voorkomt in slijmsecreties (speeksel, tranen, borstvoeding, darmslijmvlies). Dimerisch IgA speelt een cruciale rol in mucosale immuniteit door pathogenen te neutraliseren. | | IgG | Het meest voorkomende immunoglobuline isotype in het bloed. IgG speelt een belangrijke rol in de bestrijding van bacteriële infecties, neutraliseert toxines, en wordt van moeder op kind overgedragen via de placenta, wat passieve immuniteit verleent. | | IgM | Het eerste immunoglobuline isotype dat wordt geproduceerd bij een primaire immuunrespons. IgM is een pentameer en is zeer effectief in het activeren van het complementsysteem, maar heeft een lagere affiniteit voor antigenen. | | IgE | Een immunoglobuline isotype dat betrokken is bij allergische reacties en bescherming tegen parasieten. IgE bindt aan mestcellen en eosinofielen, wat leidt tot de afgifte van ontstekingsmediatoren. | | Fc receptor | Receptoren op het oppervlak van immuuncellen die binden aan het Fc-fragment van antilichamen. Deze binding faciliteert fagocytose, ADCC, en de afgifte van mediatoren. | | Complement | Een systeem van plasma-eiwitten dat een cruciale rol speelt in de aangeboren en adaptieve immuunrespons. Het kan pathogenen direct doden, opsonisatie bevorderen en ontstekingen moduleren. | | Pathogeen | Een micro-organisme, zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet, dat in staat is om ziekte te veroorzaken. | | Commensaal | Een micro-organisme dat in symbiose leeft met een gastheer zonder ziekte te veroorzaken. Commensalen kunnen zelfs voordelig zijn voor de gastheer, zoals de darmflora. | | Allergische reactie | Een overdreven immuunrespons op normaal gesproken onschadelijke stoffen (allergenen), waarbij IgE-antilichamen en mestcellen een centrale rol spelen. | | Eosinofielen | Een type witte bloedcel dat betrokken is bij de afweer tegen parasieten en bij allergische reacties. Eosinofielen bevatten granula met enzymen die pathogenen kunnen doden. | | Mestcellen | Cellen die veel granula bevatten met mediatoren zoals histamine. Mestcellen worden geactiveerd door IgE en spelen een belangrijke rol bij allergische reacties en inflammatie. | | Dendritische cellen (DC) | Professionele antigeenpresenterende cellen die een sleutelrol spelen bij het initiëren van adaptieve immuunresponsen door antigenen te presenteren aan T-cellen. | | Folliculaire dendritische cellen (FDC) | Gespecialiseerde cellen in lymfoïde follikels die antigenen kunnen presenteren aan B-cellen, wat essentieel is voor de vorming van kiemcentra en affiniteitsmaturatie. | | Peyerse platen | Grote aggregaten van lymfoïd weefsel in de dunne darm die een belangrijke rol spelen in de mucosale immuniteit door antigeenpresentatie en immuunresponsinductie. | | M-cellen (Microfold cells) | Gespecialiseerde epitheelcellen in het epitheel van de Peyerse platen en andere MALT-structuren. Ze transporteren antigenen en micro-organismen vanuit het darmlumen naar de onderliggende immuuncellen. | | Cytotoxische T-cellen | Een type T-lymfocyt dat direct cytotoxische effecten kan uitoefenen op geïnfecteerde of kankercellen, vaak door middel van de productie van perforine en granzymen. | | Allergie | Een immuunreactie op stoffen die normaal gesproken niet schadelijk zijn, leidend tot symptomen zoals jeuk, niezen, huiduitslag of ademhalingsproblemen. | | Hyper-IgM syndroom | Een groep zeldzame immuundeficiënties die gekenmerkt worden door een afwijkende isotype wisseling, wat resulteert in verhoogde niveaus van IgM en verlaagde niveaus van andere isotypes zoals IgG, IgA en IgE. | | Anti-inflammatoir | Het vermogen om ontsteking te verminderen of te voorkomen. | | T-helpercellen (Th cellen) | Een subtype van T-lymfocyten dat essentieel is voor het coördineren van immuunresponsen, waaronder het helpen activeren van B-cellen, cytotoxische T-cellen en macrofagen. |

# Introduction à la biologie cellulaire et concepts fondamentaux La biologie cellulaire explore l'unité fondamentale de la vie: la cellule, en détaillant sa structure, ses fonctions et les mécanismes qui régissent son existence et ses interactions [1](#page=1) [3](#page=3). ### 1.1 L'homéostasie L'homéostasie est le processus dynamique par lequel un organisme maintient les constantes de son milieu intérieur dans des limites physiologiques normales, assurant ainsi un environnement interne stable et relativement constant. Ce processus est crucial pour le bon fonctionnement des systèmes biologiques, et son déséquilibre peut entraîner des maladies graves, voire la mort [6](#page=6) [7](#page=7) [9](#page=9). #### 1.1.1 Mécanismes de maintien de l'homéostasie Le maintien de l'homéostasie repose principalement sur des boucles de rétroaction négative, qui agissent en opposition au stimulus initial pour ramener une variable vers sa valeur de consigne (point de consigne). Inversement, les boucles de rétroaction positive amplifient le stimulus, éloignant le système de son état initial [11](#page=11) [7](#page=7). Le fonctionnement typique implique : 1. **Détection du stimulus**: des capteurs (souvent des cellules nerveuses) détectent les variations par rapport à la valeur normale [12](#page=12). 2. **Transmission de l'information**: le signal est envoyé à un centre de contrôle (généralement dans le cerveau) [12](#page=12). 3. **Traitement et activation des effecteurs**: le centre de contrôle traite l'information et active des effecteurs (par exemple, les glandes sudoripares pour réguler la température) qui s'opposent au stimulus [12](#page=12). > **Tip:** Comprendre l'homéostasie est fondamental pour appréhender comment le corps gère les changements physiologiques, comme l'augmentation de la température lors de l'exercice ou la variation de la glycémie après un repas [11](#page=11). ### 1.2 Historique et définition de la biologie cellulaire Le terme "cellule" provient du latin "cellula" signifiant "petite chambre", utilisé par Robert Hooke en 1665 pour décrire les cavités observées dans un fragment de liège. Antonie van Leeuwenhoek, en améliorant le microscope optique, fut le premier à observer des microorganismes, marquant ainsi le début de la biologie cellulaire [14](#page=14). La théorie cellulaire, formulée par Schleiden et Schwann en 1839, établit que : * Tous les êtres vivants sont composés d'une ou plusieurs cellules [15](#page=15). * Les cellules sont les unités structurales et fonctionnelles fondamentales de toute vie [15](#page=15). * Les cellules proviennent toujours de cellules préexistantes [15](#page=15). ### 1.3 Propriétés communes à toutes les cellules vivantes Malgré leur diversité, toutes les cellules vivantes partagent des caractéristiques fondamentales [16](#page=16): * Elles sont majoritairement constituées d'eau ($H_2O$) [16](#page=16). * Elles sont composées de macromolécules appartenant aux quatre grandes classes: glucides, lipides, protides (protéines) et acides nucléiques [16](#page=16). * Elles sont délimitées par une membrane plasmique qui régule les échanges avec l'extérieur [15](#page=15). * Elles possèdent un cytoplasme [15](#page=15). * Elles contiennent l'information génétique nécessaire à leur fonctionnement et à la transmission héréditaire [15](#page=15). * Chaque cellule est une unité vivante autonome, coordonnée au sein des organismes multicellulaires [17](#page=17). * Dans le corps humain, il existe entre 50 et 100 millions de milliards de cellules, regroupées en environ 200 types distincts [17](#page=17). ### 1.4 Structure cellulaire et structure acellulaire #### 1.4.1 Structure cellulaire Une structure cellulaire est capable de croître, de synthétiser ses propres constituants à partir de nutriments extracellulaires, et de se multiplier. Elle possède un ensemble de gènes et d'enzymes pour réaliser ses fonctions [19](#page=19). #### 1.4.2 Structure acellulaire Les structures acellulaires, comme les virus, ne possèdent pas les gènes ou l'équipement enzymatique nécessaires à leur reproduction autonome. Ils sont des parasites obligatoires, dont la structure est généralement composée d'un brin d'ADN ou d'ARN entouré d'une enveloppe protéique appelée capside. Les virus sont plus petits que les bactéries, mesurant entre 15 et 350 nanomètres [20](#page=20). ### 1.5 Distinction entre cellules procaryotes et eucaryotes Deux grands types de cellules sont distingués: procaryotes et eucaryotes [21](#page=21). #### 1.5.1 Cellule procaryote Les cellules procaryotes sont caractérisées par l'absence d'un véritable noyau délimité par une membrane. Elles sont généralement unicellulaires, bien que certaines forment des colonies. Leur taille est beaucoup plus petite que celle des eucaryotes (10 à 100 nm), et elles présentent diverses formes (sphérique, bâtonnet, hélicoïdale). Elles ont colonisé une large gamme d'environnements, y compris des milieux extrêmes [21](#page=21) [22](#page=22). Caractéristiques principales des procaryotes : * **Absence de noyau**: l'ADN est "nu", souvent sous la forme d'un chromosome circulaire unique dans une région appelée nucléoïde. Des plasmides peuvent également être présents [23](#page=23). * **Membrane plasmique**: unique système membranaire, sans compartimentation intracellulaire ni organites [23](#page=23). * **Paroi cellulaire**: composée de peptidoglycanes, conférant forme et protection (exosquelette) [23](#page=23). * **Capsule**: une couche externe protectrice plus ou moins épaisse [23](#page=23). * **Appendices**: cils et flagelles pour la mobilité [23](#page=23). * **Reproduction**: rapide par division cellulaire (scissiparité) [23](#page=23). Les procaryotes se divisent en deux types : * **Archéobactéries**: méthanogènes, halophiles, thermoacidophiles [24](#page=24). * **Eubactéries**: bactéries actuelles, incluant les mycoplasmes et cyanobactéries. *Escherichia coli* (E-coli) est un exemple typique [24](#page=24). #### 1.5.2 Cellule eucaryote Les cellules eucaryotes sont différenciées, présentant une spécialisation structurale et fonctionnelle. Elles possèdent un véritable noyau délimité par une enveloppe nucléaire. Elles se composent d'un noyau, d'un cytoplasme et d'une membrane plasmique [21](#page=21) [25](#page=25). Caractéristiques principales des eucaryotes : * **Noyau**: contient l'information génétique (ADN), entouré d'une double membrane, avec des nucléoles et de la chromatine [25](#page=25) [26](#page=26). * **Cytoplasme**: comprend le hyaloplasme (cytosol), une solution aqueuse (pH 7) contenant le cytosquelette [25](#page=25). * **Organites**: compartiments spécialisés assurant des fonctions spécifiques [25](#page=25) [26](#page=26). ### 1.6 Diversité des cellules eucaryotes Les cellules eucaryotes présentent une grande diversité, notamment entre cellules végétales, animales et de champignons [26](#page=26) [27](#page=27) [32](#page=32). #### 1.6.1 Cellule animale type Elle comprend : * Un noyau [26](#page=26). * Un cytoplasme [26](#page=26). * Une membrane plasmique [26](#page=26). * Divers organites tels que : * Mitochondries (production d'ATP) [26](#page=26). * Réticulum endoplasmique rugueux (synthèse et maturation de protéines) [26](#page=26). * Réticulum endoplasmique lisse (sécrétion et stockage de lipides) [26](#page=26). * Appareil de Golgi (transit et stockage des protéines et lipides) [26](#page=26). * Lysosomes et peroxysomes [26](#page=26). #### 1.6.2 Cellule végétale En plus des caractéristiques communes aux eucaryotes, elle possède : * Une taille généralement plus importante (100 à 200 µm) que la cellule animale (10 à 100 µm) [27](#page=27). * Une paroi pecto-cellulosique, lui conférant une forme rigide [27](#page=27). * Une vacuole pour la concentration d'eau et de minéraux, ainsi que le stockage de molécules organiques [27](#page=27). * Des chloroplastes, siège de la photosynthèse et de la conversion de l'énergie lumineuse en énergie chimique (ATP) [27](#page=27). #### 1.6.3 Cellule de champignon (levure) Les levures sont des eucaryotes unicellulaires, de forme ronde ou ovale. Elles combinent la rapidité de multiplication et la simplicité nutritionnelle des bactéries avec les caractéristiques des organismes supérieurs [32](#page=32). --- # Méthodes d'étude de la cellule La cytologie moderne emploie diverses méthodes sophistiquées pour élucider les structures et les fonctions cellulaires. L'étude de la cellule, unité fondamentale du vivant, nécessite des outils capables de révéler ses détails malgré sa petite taille. L'association de différentes disciplines scientifiques, telles que la cytologie, la biochimie, la physiologie, la génétique et la biophysique, est essentielle pour une compréhension approfondie des éléments structuraux et de leurs rôles [33](#page=33) [34](#page=34) [38](#page=38). ### 2.1 Les outils d'observation cellulaire #### 2.1.1 Le microscope optique Le microscope optique joue un rôle primordial en recherche cytologique, permettant d'obtenir des grossissements d'environ mille fois l'image. Les microscopes fonctionnent en utilisant la déviation d'un flux ondulatoire de particules, qu'il s'agisse de photons (non chargés) ou d'électrons (chargés), à travers un système de lentilles pour former une image agrandie de l'objet étudié. L'augmentation de la résolution est nécessaire pour observer des détails encore plus fins [33](#page=33) [34](#page=34). #### 2.1.2 Le microscope électronique Pour appréhender les détails les plus fins de la cellule, la microscopie électronique est indispensable. Cette technique remplace la lumière par un flux rapide d'électrons, générant des images agrandies des dizaines ou centaines de milliers de fois. Un microscope électronique (ME) est un instrument qui utilise un faisceau d'électrons pour illuminer un échantillon et en produire une image très agrandie. Les détails du cytoplasme et du noyau sont particulièrement bien révélés par la microscopie électronique [36](#page=36) [37](#page=37) [41](#page=41). ### 2.2 Méthodes biochimiques et moléculaires #### 2.2.1 La biochimie La biochimie, étudiée depuis le XVIIe/XVIIIe siècle, se concentre sur les réactions chimiques qui se déroulent au sein des organismes vivants, et plus spécifiquement dans les cellules. Elle analyse la complexité des processus chimiques biologiques régulés par la signalisation cellulaire et les transferts d'énergie lors du métabolisme [37](#page=37). #### 2.2.2 La biologie moléculaire Développée à partir de la fin du XXe siècle, la biologie moléculaire est une discipline scientifique à l'intersection de la génétique, de la biochimie et de la physique. Son objectif est de comprendre les mécanismes de fonctionnement de la cellule au niveau moléculaire [37](#page=37). ### 2.3 Autres techniques de séparation cellulaire Les centrifugeuses sont également utilisées en cytologie. Elles permettent de séparer les différents constituants de la cellule en exploitant leurs différences de densité [36](#page=36). ### 2.4 Concepts fondamentaux de la cellule #### 2.4.1 Structure générale de la cellule La cellule est composée de deux parties essentielles, intimement liées: le cytoplasme et le noyau. Ces éléments forment ensemble un système vivant [41](#page=41). #### 2.4.2 La théorie cellulaire La théorie cellulaire, défendue notamment par R. Virchow, pose des principes fondamentaux pour l'étude de la vie. Elle stipule que [42](#page=42): * Tous les organismes sont composés d'une ou plusieurs cellules [42](#page=42). * La cellule est l'unité structurale de la vie [42](#page=42). * Les cellules ne peuvent provenir que de la division d'une cellule préexistante [42](#page=42). La démarche basée sur la théorie cellulaire est encore appliquée aujourd'hui [42](#page=42). #### 2.4.3 Principaux organites cellulaires Un schéma cellulaire typique comprend plusieurs organites [43](#page=43): * Appareil de Golgi [43](#page=43). * Lysosome [43](#page=43). * Réticulum endoplasmique granuleux [43](#page=43). * Ribosomes [43](#page=43). * Centrioles [43](#page=43). * Noyau [43](#page=43). * Nucléole [43](#page=43). * Mitochondries [43](#page=43). * Membrane plasmique [43](#page=43). * Cytoplasme [43](#page=43). > **Tip:** La combinaison de différentes techniques d'observation et d'analyse est cruciale pour une compréhension complète de la cellule. > **Tip:** La résolution d'un microscope est un facteur déterminant pour observer les structures cellulaires fines. --- # Structure cellulaire : Cytoplasme et noyau Le cytoplasme est la substance fondamentale de la cellule, contenant le cytosol, le cytosquelette et les organites, et est le siège de nombreuses activités métaboliques et structurelles essentielles [46](#page=46) [82](#page=82). ### 3.1 Le cytoplasme #### 3.1.1 Définition et composition générale Le cytoplasme est défini comme la substance fondamentale de la cellule dans laquelle baignent les organites. Il représente 50 à 60% du volume cellulaire. Il comprend trois composantes principales: une solution aqueuse complexe (cytosol ou hyaloplasme), un réseau de filaments protéiques (le cytosquelette), et les organites [82](#page=82). Dans les cellules eucaryotes, le cytoplasme est l'ensemble du contenu cellulaire situé entre la membrane plasmique et le noyau. Il joue un rôle crucial dans des processus cellulaires tels que la synthèse des protéines, la digestion intracellulaire et la production d'énergie [46](#page=46). Le protoplasme, quant à lui, englobe tout le contenu vivant de la cellule, c'est-à-dire le cytoplasme et le noyau [47](#page=47). > **Tip:** Il est important de distinguer le cytoplasme (tout ce qui se trouve dans la cellule, excluant le noyau) de l'hyaloplasme/cytosol (la partie liquide) et du protoplasme (tout le contenu vivant incluant le noyau) [48](#page=48). #### 3.1.2 Hyaloplasme (Cytosol) Le hyaloplasme, également appelé cytosol, est la partie liquide et visqueuse du cytoplasme. Il constitue environ 80-90% du volume du cytoplasme et est une solution aqueuse complexe sans les organites. Il baigne les organites cellulaires et est impliqué dans divers processus [46](#page=46) [47](#page=47) [83](#page=83). ##### 3.1.2.1 Composition chimique du cytosol Le cytosol est principalement composé d'eau (environ 85%). Il est riche en enzymes, reflétant son importance métabolique. On y trouve également des ions (comme Na+, Cl-) des gaz (par exemple, O2) de l'ARNm et de l'ARNt. De nombreux solutés sont présents, tels que des sucres solubles, des acides aminés, des nucléotides et d'autres composés organiques. Les protéines représentent environ 15-20% de sa composition [83](#page=83). Le pH du cytosol est généralement de 7 dans les cellules animales et de 5,5 à 6 dans les cellules végétales [83](#page=83). Dans certaines cellules, le cytosol peut contenir des réserves sous forme d'inclusions, comme des grains de glycogène dans les hépatocytes ou des inclusions lipidiques dans le tissu adipeux ou les graines oléagineuses. Ces réserves sont parfois désignées sous le terme de paraplasme [46](#page=46) [83](#page=83). ##### 3.1.2.2 Fonctions du cytosol Le cytosol remplit diverses fonctions essentielles. Il intervient notamment dans la dégradation du glucose par la glycolyse. Il sert également de relais pour la transmission d'informations entre la membrane plasmique et le noyau cellulaire. Le liquide cytoplasmique se divise en deux compartiments: l'espace citernal (à l'intérieur du réticulum endoplasmique) et l'espace cytosolique à l'extérieur [84](#page=84). > **Tip:** Les peroxysomes, de petits organites limités par une membrane, se trouvent dans le cytosol et neutralisent le peroxyde cellulaire toxique en produisant de l'eau [85](#page=85). #### 3.1.3 Le cytosquelette Le cytosquelette est un réseau complexe de structures fibreuses et tubulaires qui sillonnent le cytoplasme des cellules eucaryotes. Il est responsable de l'architecture et de la dynamique du cytoplasme. Chez les cellules animales, trois grandes familles de protéines constituent le cytosquelette, identifiables au microscope électronique et en immunofluorescence: les microfilaments, les microtubules et les filaments intermédiaires [87](#page=87). Les filaments constitutifs du cytosquelette existent sous une forme monomérique soluble et une forme polymérique organisée en filaments. Le cytosquelette a plusieurs rôles cruciaux: maintenir la forme de la cellule, permettre les mouvements cellulaires et assurer une défense contre les agressions [88](#page=88). ##### 3.1.3.1 Les microtubules * **Structure:** Les microtubules sont des structures tubulaires linéaires d'un diamètre d'environ 25 nm. Ils sont particulièrement abondants dans les neurones. Leur constituant principal est la tubuline, une protéine globulaire composée de deux sous-unités: $\alpha$ et $\beta$. Ces sous-unités s'assemblent spontanément en filaments linéaires appelés protofilaments. Treize protofilaments disposés côte à côte forment la paroi du microtubule. Ce sont des structures polaires, avec une extrémité (+) dirigée vers la périphérie de la cellule et une extrémité (-) associée au centrosome. Les microtubules sont dynamiques, subissant une polymérisation et une dépolymérisation constantes [91](#page=91) [92](#page=92). * **Fonctions :** * **Constitution des centrosomes et centrioles:** Le centrosome, situé à proximité du noyau, est formé de deux centrioles positionnés perpendiculairement l'un à l'autre. Chaque centriole est composé de neuf triplets de microtubules. Les microtubules des centrosomes interviennent dans la formation des fuseaux mitotiques lors des divisions cellulaires [93](#page=93). * **Constitution des cils et flagelles:** Les microtubules contribuent au mouvement des cils et des flagelles. À leur base se trouvent les corpuscules basaux (ou cinétosomes), qui présentent une structure similaire aux centrioles (9 triplets périphériques) et des lames rayonnantes orientées vers le centre [94](#page=94). * **Constitution des faisceaux de division (fuseau mitotique):** Durant la mitose, le centrosome se duplique. Chaque centrosome devient un pôle du fuseau, lequel est constitué de différents types de microtubules [95](#page=95). * **Transport interne de vésicules et d'organites:** Les microtubules servent de guides pour le déplacement de vésicules, macromolécules et organites. Par exemple, au niveau des axones, les kinésines utilisent les microtubules comme des "autoroutes" pour transporter des vésicules vers la terminaison nerveuse [96](#page=96). * **Différenciation de la forme cellulaire:** Les microtubules participent à l'orientation de l'allongement cellulaire lors de la différenciation. Des substances perturbant la polymérisation des microtubules bloquent l'allongement cellulaire [97](#page=97). ##### 3.1.3.2 Les microfilaments Les microfilaments sont des fibres fines et contractiles, d'une épaisseur d'environ 7 à 8 nm, principalement constituées d'actine. Ils sont souvent organisés en faisceaux et localisés dans le cortex cellulaire, près de la membrane plasmique. Ils sont présents dans toutes les cellules animales, particulièrement abondants dans les cellules musculaires (myofilaments) et les microvillosités de l'épithélium intestinal, ainsi que dans les pseudopodes, où ils jouent un rôle de soutien et de mouvement cellulaire. Les microfilaments sont relativement instables et peuvent s'allonger ou se raccourcir rapidement [98](#page=98). ##### 3.1.3.3 Les filaments intermédiaires Les filaments intermédiaires sont des fibres d'une épaisseur de 8 à 12 nm. Leur composition protéique varie selon le type cellulaire: on trouve des neurofilaments dans les neurones et des filaments de kératine dans les cellules épithéliales. La cytokératine, présente au niveau des jonctions cellulaires (desmosomes et hémidesmosomes), joue un rôle de jonction entre les cellules animales et renforce leur résistance [99](#page=99). #### 3.1.4 Activités métaboliques du hyaloplasme Le cytosol, ou hyaloplasme, est un milieu aqueux riche en enzymes et en millions de substrats, au sein duquel se déroulent des voies métaboliques . ##### 3.1.4.1 Production d'énergie Une activité métabolique majeure du cytosol est la production d'énergie par la glycolyse. La glycolyse est la dégradation du glucose-6-phosphate en deux molécules d'acide pyruvique, impliquant 8 réactions biochimiques. Cette voie est régulée par le taux de glucose dans les cellules . La réaction globale simplifiée de la glycolyse est : $$ \text{C}_6\text{H}_{12}\text{O}_6 \rightarrow 2 \text{C}_3\text{H}_4\text{O}_3 + 2 \text{ATP} $$ --- # La membrane plasmique : structure, organisation et fonctions La membrane plasmique délimite la cellule, régule les échanges avec l'environnement et assure des fonctions vitales d'adhésion, de signalisation et de transport [51](#page=51) [54](#page=54). ### 4.1 Structure et organisation moléculaire La membrane plasmique, d'une épaisseur d'environ 7,5 nanomètres, présente une structure complexe révélée par microscopie électronique [51](#page=51) [52](#page=52). #### 4.1.1 Ultrastructure observée Au microscope électronique à transmission, la membrane apparaît comme une structure trilaminaire [52](#page=52): * Deux feuillets denses de nature protéique. * Un feuillet clair de nature lipidique. Ce modèle, initialement proposé par Davson et Danielli en 1954, est également observé pour les membranes internes des organites cellulaires (mitochondries, plastes, réticulum endoplasmique), d'où le terme d'"unité membranaire" [52](#page=52) [53](#page=53). #### 4.1.2 Composition chimique La composition chimique de la membrane plasmique est hétérogène, comprenant des lipides, des protéines et des glucides [54](#page=54). ##### 4.1.2.1 Lipides membranaires Les lipides constituent environ 40% de la masse membranaire et sont présents sous plusieurs formes [54](#page=54): * **Phospholipides:** Molécules amphipathiques possédant une tête hydrophile (groupe phosphate, glycérol) et deux queues hydrophobes (acides gras). Ils forment la bicouche lipidique de base [51](#page=51) [55](#page=55). * **Glycolipides:** Lipides auxquels sont attachées des chaînes glucidiques. Ils sont principalement localisés sur le feuillet externe de la membrane [56](#page=56) [59](#page=59). * **Cholestérol:** Présent exclusivement dans les membranes des cellules animales, il joue un rôle crucial dans la modulation de la fluidité membranaire [56](#page=56). ##### 4.1.2.2 Protéines membranaires Les protéines représentent environ 60% de la masse membranaire. Elles peuvent être classées selon leur localisation et leur interaction avec la bicouche lipidique [54](#page=54): * **Protéines extrinsèques:** Situées à l'extérieur de la bicouche lipidique, elles sont soit entièrement intracellulaires, soit entièrement extracellulaires. Leur association avec la membrane est labile, médiée par des liaisons hydrogène [58](#page=58). * **Protéines intrinsèques (transmembranaires):** Elles traversent complètement la bicouche lipidique. Leur partie hydrophobe interagit avec l'environnement lipidique de la membrane, et leur extraction nécessite l'usage de détergents [58](#page=58). ##### 4.1.2.3 Glucides Les glucides, présents à hauteur de 2 à 10%, sont majoritairement sous forme de glycoprotéines et, dans une moindre mesure, de glycolipides. Ils forment le glycocalyx à la surface externe de la cellule [54](#page=54) [59](#page=59) [74](#page=74). #### 4.1.3 Le modèle de la mosaïque fluide Décrit par Singer et Nicholson en 1972, ce modèle postule que la membrane plasmique est une structure fluide et dynamique [61](#page=61). * **Fluidité:** Les composants lipidiques et protéiques sont en mouvement constant au sein de la membrane. Les lipides peuvent effectuer des rotations, des diffusions latérales et, plus rarement, des "flip-flop" (passage d'un feuillet à l'autre) [62](#page=62). * **Mosaïque:** La membrane est composée d'une bicouche lipidique dans laquelle sont insérées ou associées diverses protéines, formant une mosaïque hétérogène [61](#page=61). #### 4.1.4 Asymétrie et mobilité La membrane plasmique présente une asymétrie marquée, tant dans sa composition lipidique que dans la distribution de ses composants [62](#page=62) [63](#page=63). * **Lipides:** Les compositions lipidiques des deux feuillets de la bicouche sont généralement différentes, à l'exception du cholestérol qui est réparti de manière équivalente [62](#page=62). * **Glucides:** Les chaînes glucidiques des glycolipides et glycoprotéines sont exclusivement localisées sur le feuillet externe de la membrane, formant le glycocalyx [59](#page=59) [63](#page=63). * **Protéines:** La mobilité des protéines est possible mais peut être modulée par leur association avec le cytosquelette ou d'autres protéines, et elles tendent à diminuer la fluidité membranaire [63](#page=63). ### 4.2 Rôles physiologiques de la membrane La membrane plasmique remplit une multitude de fonctions essentielles à la vie cellulaire [64](#page=64). #### 4.2.1 Transport membranaire La membrane plasmique contrôle les échanges de substances entre la cellule et son environnement, ou entre différents compartiments cellulaires. Deux principaux modes de transport sont distingués [54](#page=54) [65](#page=65): ##### 4.2.1.1 Échange par perméabilité (sans déformation de la membrane) Ce type de transport concerne les molécules capables de traverser directement ou avec l'aide de transporteurs [65](#page=65). * **Transport passif:** Ne nécessite pas de consommation d'énergie (ATP) et s'effectue selon le gradient de concentration [66](#page=66). * **Diffusion simple:** Passage direct à travers la bicouche lipidique pour des molécules de petite taille et/ou liposolubles (gaz, hormones stéroïdes, urée) [67](#page=67). * **Diffusion facilitée:** Nécessite des protéines membranaires (canaux ioniques ou perméases/transporteurs) pour des molécules plus grosses ou polaires (ex: glucose, ions) [69](#page=69). * **Osmose:** Diffusion de l'eau à travers la membrane, soit par diffusion simple, soit par des canaux spécifiques appelés aquaporines, pour équilibrer les concentrations osmotiques [70](#page=70). * **Transport actif:** S'effectue contre le gradient de concentration et nécessite une dépense d'énergie (ATP). Il est médiatisé par des pompes protéiques spécifiques et concerne principalement les ions (K+, Na+, Ca2+). Il peut être primaire (hydrolyse d'ATP) ou secondaire (cotransport) [71](#page=71). ##### 4.2.1.2 Échange vésiculaire (avec déformation de la membrane) Ce mécanisme permet le transport de macromolécules, de particules, voire de cellules entières [72](#page=72). * **Exocytose:** Libération de molécules vers l'extérieur de la cellule par fusion de vésicules intracellulaires avec la membrane plasmique [72](#page=72). * **Endocytose:** Internalisation de substances dans la cellule par formation de vésicules à partir de la membrane plasmique, qui s'invagine puis se pince [73](#page=73). #### 4.2.2 Le cell-coat (glycocalyx) Le cell-coat est un revêtement formé par les chaînes glucidiques des glycolipides et glycoprotéines à la surface externe de la membrane. Il confère une protection mécanique et chimique aux cellules, et joue un rôle crucial dans la reconnaissance intercellulaire, notamment en tant qu'antigènes de surface (groupes sanguins ABO, antigènes d'histocompatibilité) [59](#page=59) [74](#page=74). #### 4.2.3 Adhésion cellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire Les cellules s'attachent entre elles et à la matrice extracellulaire (MEC) grâce à des molécules d'adhésion. Il existe différents types de jonctions cellulaires qui assurent ces interactions [75](#page=75): * **Jonctions d'ancrage (adhesion junctions, desmosomes, hémidesmosomes):** Permettent l'attachement mécanique entre cellules ou avec la MEC, et maintiennent la cohésion tissulaire et la forme cellulaire [76](#page=76) [77](#page=77). * **Jonctions serrées (tight junctions):** Créent une barrière étanche qui limite le passage de molécules entre les cellules [76](#page=76) [77](#page=77). * **Jonctions communicantes (gap junctions):** Forment des canaux permettant le passage direct de signaux chimiques ou électriques entre cellules adjacentes [76](#page=76) [77](#page=77). #### 4.2.4 Signalisation et transfert de l’information La membrane plasmique est le site de réception de signaux externes (hormones, neurotransmetteurs, molécules informatives) grâce à des récepteurs protéiques spécifiques [78](#page=78). * **Récepteurs:** Protéines transmembranaires possédant une partie externe de liaison au signal et une partie interne assurant la transduction du signal [78](#page=78). * **Transduction:** Processus par lequel un signal externe est converti en une réponse cellulaire, souvent via la génération de seconds messagers intracellulaires [78](#page=78). * **Transmission neuronale:** Implique la libération de neurotransmetteurs dans la fente synaptique et leur fixation sur des récepteurs postsynaptiques, entraînant une modification du potentiel membranaire de la cellule cible [79](#page=79). #### 4.2.5 Différenciation morpho-fonctionnelle de la membrane La composition et la répartition des protéines et lipides membranaires varient entre les cellules ou même entre les différentes faces d'une même cellule, conduisant à une polarisation fonctionnelle. Les cellules épithéliales illustrent bien ce phénomène avec des pôles apical, basal et des faces latérales portant des structures et fonctions spécifiques [80](#page=80). --- ## Erreurs courantes à éviter - Révisez tous les sujets en profondeur avant les examens - Portez attention aux formules et définitions clés - Pratiquez avec les exemples fournis dans chaque section - Ne mémorisez pas sans comprendre les concepts sous-jacents

| Term | Definition | |------|------------| | Homéostasie | Processus de régulation par lequel l'organisme maintient les constantes du milieu intérieur entre des limites normales, souvent grâce à des boucles de rétroaction négative. | | Cellule Procaryote | Cellule caractérisée par l'absence d'un noyau délimité par une enveloppe nucléaire et d'organites intracellulaires. L'ADN est libre dans le cytoplasme. | | Cellule Eucaryote | Cellule possédant un noyau bien défini, délimité par une membrane nucléaire, ainsi que des organites intracellulaires compartimentés, tels que les mitochondries et le réticulum endoplasmique. | | Membrane plasmique | Double couche lipidique associée à des protéines qui délimite la cellule, régule les échanges entre l'intérieur et l'extérieur, et participe à la signalisation et à l'adhésion cellulaire. | | Cytoplasme | Ensemble du contenu cellulaire situé entre la membrane plasmique et le noyau (dans les cellules eucaryotes), comprenant le cytosol, le cytosquelette et les organites. | | Cytosol | Partie liquide du cytoplasme où baignent les organites ; il est composé d'eau, d'ions, d'enzymes et de diverses molécules dissoutes, et est le siège de nombreuses réactions métaboliques. | | Cytosquelette | Réseau de filaments protéiques (microtubules, microfilaments, filaments intermédiaires) qui structure le cytoplasme, assure la forme de la cellule et permet les mouvements cellulaires. | | Microtubule | Composant du cytosquelette, structure tubulaire formée de tubuline, impliqué dans le maintien de la forme cellulaire, le transport intracellulaire et la formation des fuseaux mitotiques. | | Microfilament | Fibre contractile du cytosquelette, principalement constituée d'actine, impliquée dans le mouvement cellulaire, la contraction musculaire et la formation des microvillosités. | | Filament intermédiaire | Composant du cytosquelette, fibre de 8 à 12 nm de diamètre, offrant une résistance mécanique à la cellule et participant à la cohésion tissulaire. | | Organite | Compartiment cellulaire spécialisé dans une fonction particulière, tel que les mitochondries (production d'énergie) ou le réticulum endoplasmique (synthèse de protéines et de lipides). | | Modèle en mosaïque fluide | Modèle décrivant la membrane plasmique comme une structure dynamique, composée d'une bicouche lipidique dans laquelle les protéines sont dispersées, capables de se déplacer latéralement. | | Transport passif | Mouvement de substances à travers la membrane plasmique sans consommation d'énergie, suivant le gradient de concentration (diffusion simple ou facilitée). | | Transport actif | Mouvement de substances à travers la membrane plasmique contre le gradient de concentration, nécessitant une consommation d'énergie sous forme d'ATP. | | Exocytose | Processus par lequel la cellule expulse des substances vers l'extérieur par la fusion de vésicules avec la membrane plasmique. | | Endocytose | Processus par lequel la cellule internalise des substances par invagination de la membrane plasmique, formant des vésicules intracellulaires. | | Cell-coat (ou Glycocalyx) | Revêtement de glucides à la surface externe de la membrane plasmique, impliqué dans la reconnaissance cellulaire, l'adhésion et la protection. | | Signalisation cellulaire | Processus par lequel les cellules communiquent entre elles ou perçoivent leur environnement, impliquant la réception d'un signal, sa transduction et une réponse cellulaire. | | Glycolyse | Première étape de la dégradation du glucose qui a lieu dans le cytosol, convertissant une molécule de glucose en deux molécules d'acide pyruvique et produisant une petite quantité d'ATP. |