4) Antigeen herkenning.pdf

# Antigeenherkenning en presentatie Dit topic beschrijft hoe het immuunsysteem antigenen detecteert en presenteert aan gespecialiseerde immuuncellen via verschillende mechanismen en moleculen, met een centrale rol voor MHC-moleculen. ### 1.1 Algemene principes van antigeenherkenning Antigeenherkenning vindt plaats binnen zowel het aangeboren als het verworven immuunsysteem, waarbij verschillende moleculen en celtypen betrokken zijn [1](#page=1). #### 1.1.1 Aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem herkent patronen op pathogenen via Patroonherkenningsreceptoren (PRRs) die binden aan Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs) en Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) [1](#page=1). * **Endocytose receptoren**: Zoals C-lectines en scavenger receptoren, faciliteren fagocytose en activatie van immuuncellen zoals monocyten, macrofagen en neutrofielen. Ze spelen ook een rol bij de presentatie van antigeenpeptiden op dendritische cellen (DC) [1](#page=1). * **Gevaar receptoren**: Zoals Toll-like Receptors (TLRs) en NOD-receptoren, geven informatie door over de aard, omvang en intensiteit van een pathogeen. Dit leidt tot verhoogde expressie van MHC-klasse II, co-stimulatoire moleculen (zoals CD80/CD86), productie van cytokines voor T-celpolarisatie, en activatie van mestcellen, basofielen en eosinofielen [1](#page=1). #### 1.1.2 Verworven immuunsysteem Het verworven immuunsysteem herkent specifieke antigenen (epitopen) via T-celreceptoren (TCR) en B-celreceptoren (BCR). Deze herkenning is antigeenspecifiek [1](#page=1). * **T-celherkenning**: T-cellen herkennen antigenen indirect, aangeboden via MHC-moleculen, met een αβ-T-celreceptor. Een klein deel van de T-cellen heeft een γδ-T-celreceptor die lipiden kan herkennen die via CD1-moleculen worden aangeboden. De αβ-T-celreceptor is verantwoordelijk voor de specificiteit van de herkenning, terwijl de CD3-complexmoleculen zorgen voor signaaloverdracht naar de cel. T-cellen worden geprimed en geactiveerd om effector- en geheugencellen te vormen, die op hun beurt antigenen aangeboden krijgen [1](#page=1) [2](#page=2). * **B-celherkenning**: B-cellen herkennen specifieke epitopen op antigenen via hun B-celreceptor, wat leidt tot activatie, proliferatie en differentiatie tot plasmacellen en geheugencellen [7](#page=7). #### 1.1.3 Vergelijking aangeboren en verworven immuunsysteem | Kenmerk | Aangeboren immuunsysteem | Verworven immuunsysteem | | :------------------ | :------------------------------------------------- | :----------------------------------------------------- | | Waar | Perifeer | Primair: secundaire lymfoïde organen; Secundair: ook perifeer | | Pathogeen | PAMPs (samen met DAMPs) | Epitopen | | Immuuncompetente cel | Patroonherkenningsreceptoren | Mature immunoglobulinen (BCR)/T-celreceptor (paratoop) | | Specificiteit | Niet-specifiek | Specifiek | ### 1.2 Majeure Histo-Compabiliteit (MHC) moleculen MHC-moleculen spelen een cruciale rol bij antigeenpresentatie aan T-cellen [2](#page=2). #### 1.2.1 Definitie en voorkomen van MHC MHC-moleculen zijn membraaneiwitten die op de meeste gekernde cellen aanwezig zijn [2](#page=2). * **MHC klasse I**: Aanwezig op vrijwel alle gekernde cellen, behalve op rode bloedcellen en geslachtscellen. Hun expressie is constitutief, maar kan afnemen bij tumor- of virale infecties [2](#page=2) [3](#page=3). * **MHC klasse II**: Worden voornamelijk tot expressie gebracht op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen (cDC), monocyten en geactiveerde B-lymfocyten [3](#page=3). De specifieke functie van MHC-moleculen omvat de presentatie van antigenen in hun groef, essentieel voor de opleiding en initiatie van T-cel immunologische responsen, inclusief tolerantie-inductie [2](#page=2) [5](#page=5). #### 1.2.2 MHC-klassen en genetica Er zijn drie klassen MHC-moleculen [3](#page=3). * **MHC klasse I**: Wordt gecodeerd door drie loci: HLA-A, -B en -C. Dit is een voorbeeld van polygenie [3](#page=3). * **MHC klasse II**: Wordt gecodeerd door genen in de D-regio, waaronder HLA-DP, -DQ en -DR. Dit is eveneens polygenie [3](#page=3). * **MHC klasse III**: Omvat genen voor componenten van het complementsysteem (C2, C4, Factor B) en TNF [3](#page=3). **Genetische basis van MHC-diversiteit**: De MHC-genen zijn co-dominant, wat betekent dat zowel maternale als paternalen allelen tot expressie komen. De diversiteit ontstaat door [3](#page=3): * **Polygenie**: De aanwezigheid van meerdere genen (loci) die MHC-moleculen coderen [3](#page=3). * **Polymorfisme**: De aanwezigheid van vele allelische varianten binnen elk MHC-gen [3](#page=3). Deze diversiteit is cruciaal voor de overleving van de soort, maar kan uitdagingen vormen voor transplantaties. De variatie bevindt zich met name in de domeinen die het peptide-bindende deel van de groef vormen [3](#page=3). #### 1.2.3 MHC-nomenclatuur * **MHC klasse I**: 3 loci (HLA-A, -B, -C) die elk meerdere isotypen hebben, wat bijdraagt aan polygenie. HLA staat voor Human Leukocyte Antigen [3](#page=3). * **MHC klasse II**: Gecodeerd in de D-regio (HLA-DP, -DQ, -DR) [3](#page=3). * Nieuwe genen gerelateerd aan MHC-presentatie omvatten LMP2/7 (proteasoomcomplex), TAP1/2 (proteïnetransport naar ER) en DMA/DMB (peptide-lading in MHC II) [3](#page=3). #### 1.2.4 Overzicht MHC klasse I en II | Kenmerk | MHC I | MHC II | | :-------------------- | :----------------------------------------- | :------------------------------------------- | | Genen (allelen) | HLA A, B en C | HLA DP, DQ en DR | | Samenstelling | α-keten, β2-microglobuline | α en β keten | | Cellulaire expressie | Somatische cellen (niet RBC, geslachtscel) | Immuuncompetente cellen | | Oorsprong antigeen | Endogeen/exogeen (kruispresentatie) | Exogeen | | Verwerking | Via proteasomen | Via endolysosomen | | Chaperones | Calnexine, calreticuline, tapachine, TAP | Invariant keten, HLA DM | | Groef | α1-α2, gesloten (7-9 aminozuren) | α1-α2, open (tot 15 aminozuren) | | Presentatie aan | CD8+ CTL (kruispresentatie) | CD4+ Th met αβ-TCR | | Belang | Virus, tumor | Hulp bij immuunantwoord | ### 1.3 Antigeenpresentatie Antigeenpresentatie is het proces waarbij peptiden worden gebonden aan MHC-moleculen en aan het celoppervlak worden getoond, wat leidt tot de initiatie van T-cel immuunresponsen of de inductie van T-cel tolerantie. Er zijn verschillende vormen van antigeenpresentatie [4](#page=4) [5](#page=5): #### 1.3.1 Presentatie van exogeen antigeen * **Via MHC klasse II**: Professionele APC's presenteren peptiden afkomstig van extracellulaire pathogenen (bv. bacteriën) aan CD4+ T-helper- en T-regulatorische cellen [4](#page=4). * **Opladen MHC II**: Na fusie van fagolysosomen ondergaan eiwitten hydrolyse door lysosomale enzymen. De invariant chain (Ii) wordt afgebroken, waardoor peptiden uit de groef van MHC II verdwijnen. HLA-DM speelt een rol bij het verdringen van de CLIP (Class II invariant chain peptide) en het laden van nieuwe peptiden in de MHC II groef [4](#page=4). * **Via MHC klasse I via kruispresentatie**: APC's kunnen exogene antigenen presenteren via MHC klasse I aan CD8+ cytotoxische T-cellen (CTLs). Dit proces, kruispresentatie genoemd, is belangrijk voor het activeren van CTLs tegen vreemde antigenen [4](#page=4) [5](#page=5). #### 1.3.2 Presentatie van endogeen antigeen * **Via MHC klasse I**: Somatische cellen presenteren peptiden afkomstig van intracellulaire pathogenen (bv. virussen) of tumor-eigen eiwitten via MHC klasse I aan CD8+ cytotoxische T-cellen. Endogene antigenen worden verwerkt via het ubiquitine-proteasoom-systeem en getransporteerd naar het ER via TAP, waar ze aan MHC klasse I worden gebonden [4](#page=4). #### 1.3.3 Kruispresentatie Kruispresentatie door een antigeenpresenterende cel (dendritische cel) maakt het mogelijk om exogene antigenen via MHC klasse I aan CD8+ CTLs te presenteren. Het doel hiervan is het induceren van T-cel tolerantie tegen auto-antigenen (in de thymus) of het initiëren van een immuunrespons tegen vreemde antigenen (in secundaire lymfoïde organen). Het is belangrijk te onthouden dat B-cellen en macrofagen geen kruispresentatie kunnen doen, in tegenstelling tot dendritische cellen [4](#page=4) [7](#page=7) [8](#page=8). ### 1.4 T-celreceptor (TCR) De T-celreceptor is een membraaneiwit op T-lymfocyten dat verantwoordelijk is voor de specificiteit van T-celherkenning. Het behoort tot de immunoglobuline superfamilie [5](#page=5). #### 1.4.1 Structuur en functie * **Vormen**: De meeste T-cellen (>85%) hebben een αβ-TCR, terwijl een kleiner deel (<15%) een γδ-TCR heeft [6](#page=6). * **Herkenning**: TCRs herkennen T-celepitopen. Het variabele deel van de TCR (VαVβ of VγVδ) is verantwoordelijk voor de binding aan het peptide-epitope. De αβ-TCR herkent antigenen in de groef van MHC klasse I of II moleculen, of via CD1. De γδ-TCR kan ook via CD1 antigenen herkennen [6](#page=6). * **Variabiliteit**: De diversiteit van TCRs wordt gegenereerd door genherschikking (DNA-herschikking) [6](#page=6) [8](#page=8). * **CD4/CD8**: αβ-T-cellen hebben CD4 of CD8 co-receptoren, terwijl γδ-T-cellen deze missen [6](#page=6). #### 1.4.2 Verschil αβ- en γδ-T-cellen | Kenmerk | αβ-T cel | γδ-T cel | | :------------------ | :------------------------------------------- | :----------------------------------------------- | | Aantal | >85% | <15% | | Antigeenherkenning | Via TCR; Via receptoren type NK zoals CD16 | Via TCR | | Lokalisatie | Secundaire lymfoïde organen | Mucosale secundaire lymfoïde organen (bv. darm) | | TCR repertoire | >10^10 | >10^11 | | CD4 of CD8 | Aanwezig | Afwezig | | MHC I/II herkenning | Ja (peptiden) | Nee | | Gevolg | Afhankelijk van CD4/CD8 | Productie IFNγ, TNFα, IL17 (antiviraal, antitumoraal) | ### 1.5 T-cel stimulatie De activatie van T-cellen, met name naïeve T-cellen, vereist meer dan alleen antigeenpresentatie [6](#page=6). * **Wie en Waar**: Geactiveerde APC's (cDC of macrofagen) in secundaire lymfoïde organen (LN, milt, MALT) primen naïeve T-cellen. Geheugen T-cellen worden perifeer gestimuleerd door cDC's en macrofagen [6](#page=6). * **Hoe**: 1. **Signaal 1 (specificiteit)**: Interactie tussen MHC-peptide complex op APC en de T-celreceptor/CD3 complex op de T-cel. Bij kruispresentatie activeert MHC I CD8+ CTLs [6](#page=6). 2. **Versterking celcontact**: Het Supramoleculair Adhesie Complex (SMAC) intensiveert celcontact [6](#page=6). 3. **Co-stimulatie**: Essentieel voor volledige activatie, geleverd door membraancomponenten zoals CD80/CD86 op APC's en cytokines geproduceerd door de APC, die de polarisatie van de T-cel beïnvloeden [6](#page=6). ### 1.6 Activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten Activatie van naïeve B-lymfocyten vereist twee signalen: * **Signaal 1**: Binding van antigeen aan de B-celreceptor (mIgM/CD79a/b). Dit kan versterkt worden door C3d via CD21 [7](#page=7). * **Signaal 2**: Een tweede signaal, de tweede synaps, wordt gevormd door interactie tussen CD40 op de B-cel en CD40L op de T-helpercel. Cytokines spelen een rol bij de isotype switch [7](#page=7). Deze signalen leiden tot differentiatie tot plasmacellen of geheugencellen [7](#page=7). #### 1.6.1 Marginale zone B-lymfocyt Deze B-lymfocyten bevinden zich in de milt en zijn resident (niet-recirculerend). Ze zijn T-cel-onafhankelijk, herkennen koolhydraatantigenen, zorgen voor snelle bescherming tegen bacteriëmie en produceren altijd IgM [7](#page=7). ### 1.7 Belangrijke concepten voor examens * **MHC klasse I fouten**: Kenmerkend is dat MHC I niet een open groef heeft en betrokken is bij de presentatie van endogene eiwitten aan CD8+ CTLs. De alfa-keten wordt gecodeerd op chromosoom 6, en MHC is een belangrijk transplantatie-antigeen [8](#page=8). * **Kruispresentatie**: Dit betreft de presentatie van exogeen antigeen via MHC klasse I aan CD8+ T-cellen door een APC [8](#page=8). * **Diversiteit generatie**: Diversiteit in immunoglobulinen (Ig) en T-celreceptoren (TCR) wordt gegenereerd door DNA-herschikking. De diversiteit van MHC wordt niet door DNA-herschikking gegenereerd [8](#page=8). --- # De rol van MHC-moleculen Dit deel van de studiehandleiding behandelt de essentiële rol van Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen in de immuniteit, de structuur en functie van MHC klasse I en II, hun genetica, en hun belang in de context van transplantaties [2](#page=2) [3](#page=3). ## 2. De rol van MHC-moleculen MHC-moleculen zijn transmembraaneiwitten die een cruciale rol spelen in het immuunsysteem door peptiden te presenteren aan T-cellen, wat essentieel is voor zowel de initiatie van immuunresponsen als de inductie van tolerantie. Elk individu bezit een unieke set MHC-moleculen, wat bijdraagt aan de individualiteit van de immuunrespons [3](#page=3) [4](#page=4). ### 2.1 Structuur en expressie van MHC-moleculen Er zijn drie klassen van MHC-moleculen, waarvan klasse I en II het meest relevant zijn voor antigeenpresentatie [3](#page=3). #### 2.1.1 MHC klasse I * **Expressie:** MHC klasse I-moleculen zijn aanwezig op vrijwel alle gekernde cellen in het lichaam, met uitzondering van rode bloedcellen en geslachtscellen. Hun expressie is constitutioneel, wat betekent dat ze continu aanwezig zijn [2](#page=2) [3](#page=3). * **Samenstelling:** MHC klasse I bestaat uit een $\alpha$-keten die door genen op chromosoom 6 wordt gecodeerd, en een $\beta$2-microglobuline keten die op chromosoom 15 wordt gecodeerd [3](#page=3). * **Antigeenpresentatie:** MHC klasse I presenteert peptiden die afkomstig zijn van endogene eiwitten, zoals tumorantigenen en virale eiwitten die zich binnen de cel bevinden. Deze presentatie vindt plaats op de $\alpha$1- en $\alpha$2-domeinen van de $\alpha$-keten, waarbij de groef gesloten is en peptiden van 7-9 aminozuren lang bindt [2](#page=2) [4](#page=4) [5](#page=5). * **Functie:** MHC klasse I is cruciaal voor de presentatie van antigenen aan CD8+ cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) [2](#page=2) [5](#page=5). * **Verwerking:** Endogene antigenen worden verwerkt via het ubiquitine-proteasoom systeem en getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER) door TAP-moleculen (Transporter associated with Antigen Processing) [4](#page=4) [5](#page=5). #### 2.1.2 MHC klasse II * **Expressie:** MHC klasse II-moleculen worden voornamelijk tot expressie gebracht op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's), waaronder dendritische cellen (cDC's), monocyten en geactiveerde B-lymfocyten [2](#page=2) [3](#page=3). * **Samenstelling:** MHC klasse II bestaat uit twee ketens: een $\alpha$-keten en een $\beta$-keten, die beide door genen op chromosoom 6 worden gecodeerd [3](#page=3). * **Antigeenpresentatie:** MHC klasse II presenteert exogene antigenen die door de cel zijn opgenomen via fagocytose of endocytose. De groef van MHC klasse II is open en kan peptiden tot 15 aminozuren lang binden, gepresenteerd op de $\alpha$1- en $\beta$1-domeinen [4](#page=4) [5](#page=5). * **Functie:** MHC klasse II speelt een sleutelrol in de presentatie van antigenen aan CD4+ T-helpercellen en CD4+ T-regulerende cellen, wat essentieel is voor het initiëren en reguleren van immuunresponsen [2](#page=2) [5](#page=5). * **Verwerking:** Exogene antigenen worden verwerkt in fagolysosomen. De invariante keten (Ii) wordt gehydrolyseerd door aspartylproteases en cathepsine S, waarna HLA-DM helpt bij het verdringen van de CLIP (class II invariant chain peptide) en het opladen van peptiden in de groef [4](#page=4). ### 2.2 Genetica van MHC-moleculen De diversiteit van MHC-moleculen is een gevolg van zowel polygenie als polymorfisme [3](#page=3). * **Polygenie:** Dit verwijst naar het bestaan van meerdere genen (isotypen) die coderen voor MHC klasse I (HLA A, B, C) en MHC klasse II (HLA DP, DQ, DR). Dit zorgt ervoor dat elke cel een reeks verschillende MHC-moleculen tot expressie kan brengen [3](#page=3). * **Polymorfisme:** Dit houdt in dat er binnen elk MHC-gen (isotyp) vele allelische varianten bestaan tussen verschillende individuen. Dit leidt tot een enorme diversiteit aan MHC-moleculen in de populatie, waardoor elk individu een (quasi) unieke set MHC-moleculen bezit [3](#page=3). * **Co-dominantie:** MHC-genen worden co-dominant overgeërfd, wat betekent dat zowel de maternale als de paternale allelen tot expressie komen [3](#page=3). * **Belang van diversiteit:** De polygenie en polymorfisme van MHC zorgen voor een overleving van de soort door de kans op het presenteren van een breed scala aan pathogenen te vergroten. Echter, dit brengt ook uitdagingen met zich mee voor transplantaties, aangezien mismatched MHC-moleculen afstoting kunnen veroorzaken [3](#page=3). * **Andere genen:** Naast de MHC-genen zelf, zijn er ook genen die betrokken zijn bij de verwerking en presentatie van antigenen, zoals LMP 2, LMP 7 (proteasoom), TAP 1, TAP 2 (eiwittransport), en DMA, DMB (laden van peptiden in MHC II) [3](#page=3). ### 2.3 Functie van MHC-moleculen in de immuniteit MHC-moleculen hebben twee hoofdfuncties [2](#page=2) [4](#page=4) [5](#page=5): 1. **Opleiding en selectie van T-cellen in primaire lymfoïde organen (thymus):** * **Positieve selectie:** T-cellen met een T-celreceptor (TCR) die op een intermediaire manier kan binden aan zelf-MHC-moleculen, worden geselecteerd en overleven. Dit zorgt ervoor dat T-cellen in staat zijn om MHC-moleculen te herkennen [2](#page=2) [5](#page=5). * **Negatieve selectie (klonale deletie):** T-cellen met een TCR die te sterk bindt aan zelf-MHC-moleculen (dus potentieel auto-reactief) worden geëlimineerd om auto-immuniteit te voorkomen [2](#page=2) [5](#page=5). 2. **Initiëren van het immuunantwoord in secundaire lymfoïde organen:** * APC's presenteren pathogenen via MHC klasse II aan CD4+ T-helpercellen, wat leidt tot de activatie van een breed scala aan immuunresponsen [2](#page=2) [5](#page=5). * Somatische cellen presenteren virale of tumorantigenen via MHC klasse I aan CD8+ cytotoxische T-cellen, wat leidt tot de eliminatie van geïnfecteerde of maligne cellen [2](#page=2) [5](#page=5). #### 2.3.1 Kruispresentatie Kruispresentatie is een mechanisme waarbij APC's, met name dendritische cellen, exogene antigenen via MHC klasse I kunnen presenteren aan CD8+ CTL's. Dit is belangrijk voor het induceren van een cytotoxische T-celrespons tegen vreemde antigenen en voor het induceren van tolerantie tegen autoantigenen [4](#page=4). ### 2.4 Belang in transplantaties Het MHC-systeem, ook wel bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA) systeem bij mensen, is van cruciaal belang in de immunologie van transplantaties. De grote polymorfie van MHC-moleculen betekent dat de kans op een perfecte match tussen donor en ontvanger klein is. Wanneer MHC-moleculen van de donor verschillen van die van de ontvanger, kan dit leiden tot een immuunrespons van de ontvanger tegen het transplantaat (afstoting). Het HLA-typeren van donoren en ontvangers is daarom een standaardprocedure om de compatibiliteit te beoordelen en de kans op succesvolle transplantatie te vergroten [2](#page=2) [3](#page=3). > **Tip:** Onthoud dat MHC klasse I voornamelijk endogene antigenen presenteert aan CD8+ T-cellen, terwijl MHC klasse II exogene antigenen presenteert aan CD4+ T-cellen. Kruispresentatie is hierop een belangrijke uitzondering. > **Voorbeeld:** Een virusinfectie in een cel leidt tot de productie van virale eiwitten binnenin de cel. Deze eiwitten worden afgebroken tot peptiden en via MHC klasse I op het celoppervlak gepresenteerd, waarna CD8+ CTL's worden geactiveerd om de geïnfecteerde cel te vernietigen. Een bacterie die buiten de cel leeft, wordt opgenomen door een APC en verwerkt. De peptiden van de bacterie worden via MHC klasse II op het oppervlak van de APC gepresenteerd, wat leidt tot de activatie van CD4+ T-helpercellen die de immuunrespons coördineren [4](#page=4). --- # T-celreceptoren en hun interactie Dit topic beschrijft de structuur en functie van T-celreceptoren (TCR), hun interactie met MHC-moleculen en de signalering die leidt tot T-celactivatie. ### 3.1 De T-celreceptor (TCR) De T-celreceptor (TCR) is een membraaneiwit op T-lymfocyten dat cruciaal is voor de specificiteit van de immuunrespons. De TCR behoort tot de immunoglobuline (Ig) superfamilie. Er bestaan twee functioneel verschillende vormen van de TCR: de $\alpha\beta$-TCR en de $\gamma\delta$-TCR [5](#page=5) [6](#page=6). #### 3.1.1 Subtypes van T-celreceptoren * **$\alpha\beta$-TCR:** Dit is de meest voorkomende vorm, verantwoordelijk voor meer dan 85% van alle T-celreceptoren. Deze TCR herkent antigenen die gepresenteerd worden door MHC-moleculen (klasse I of II) of CD1. $\alpha\beta$-T-cellen zijn doorgaans CD4+ of CD8+ [6](#page=6). * **$\gamma\delta$-TCR:** Deze vorm vertegenwoordigt minder dan 15% van de T-celreceptoren. $\gamma\delta$-T-cellen herkenen antigenen voornamelijk via CD1-moleculen. In tegenstelling tot $\alpha\beta$-T-cellen, hebben $\gamma\delta$-T-cellen geen CD4 of CD8 co-receptoren. Ze worden vaker aangetroffen in mucosale secundaire lymfoïde organen, zoals de darm [6](#page=6). #### 3.1.2 Antigeenherkenning door de TCR De specificiteit van de TCR ligt in zijn variabele delen, aangeduid als $V\alpha V\beta$ voor de $\alpha\beta$-TCR en $V\gamma V\delta$ voor de $\gamma\delta$-TCR. De TCR herkent specifieke epitopen (antigenen) die gebonden zijn aan MHC-moleculen (voor $\alpha\beta$-TCR) of aan CD1 (voor beide typen TCR). De interactie tussen het epitoop en het paratoop van de TCR is essentieel voor deze binding [6](#page=6). ### 3.2 Interactie met MHC-moleculen en CD3-complex De TCR werkt samen met het CD3-complex om signalen over te dragen [2](#page=2). #### 3.2.1 MHC-moleculen MHC (Major Histocompatibility Complex) moleculen zijn membraaneiwitten die betrokken zijn bij antigeenpresentatie. Ze presenteren peptidefragmenten aan T-cellen, waardoor deze getraind worden en immuunresponsen geïnitieerd kunnen worden [2](#page=2). * **MHC klasse I:** Deze moleculen zijn aanwezig op de meeste gekernde cellen, met uitzondering van rode bloedcellen en geslachtscellen. MHC klasse I presenteert endogene antigenen (bijvoorbeeld virale eiwitten of tumorantigenen) aan CD8+ cytotoxische T-lymfocyten (CTL). De expressie van MHC klasse I is constitutief, maar kan afnemen bij tumorale of virale infecties [2](#page=2) [5](#page=5). * **MHC klasse II:** Deze moleculen worden voornamelijk uitgedrukt op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen (DC's) en macrofagen (MF). MHC klasse II presenteert exogene antigenen (bijvoorbeeld bacteriële eiwitten) aan CD4+ T-helpercellen [5](#page=5). **MHC-polymorfisme en -polygenie:** Het menselijk genoom bevat meerdere genen voor MHC-moleculen (polygenie), en binnen deze genen bestaan vele allelen (polymorfisme). Dit resulteert in een grote diversiteit aan MHC-moleculen tussen individuen, wat bijdraagt aan de individualiteit van de immuunrespons en het vermogen om een breed scala aan peptiden te presenteren [2](#page=2). #### 3.2.2 Het CD3-complex Het CD3-complex is een groep membraaneiwitten die samenwerkt met de TCR. De TCR zelf is verantwoordelijk voor de specificiteit van antigeenherkenning, terwijl het CD3-complex fungeert als een signaaltransducer die de signaaloverdracht van de TCR naar het celinterieur mogelijk maakt [2](#page=2). ### 3.3 T-celstimulatie De activatie van een T-cel vereist meer dan alleen antigeenpresentatie. #### 3.3.1 Factoren die T-celstimulatie beïnvloeden * **APC's:** De interactie vindt plaats tussen een geactiveerde APC (cDC of MF) en de T-cel [6](#page=6). * **Locatie:** Bij naïeve T-cellen vindt de activatie plaats in secundaire lymfoïde organen, zoals lymfeklieren en milt. Geheugen T-cellen kunnen ook perifeer geactiveerd worden door cDC's en MF's [6](#page=6). * **Signalen:** De stimulatie omvat de interactie tussen MHC klasse II en de TCR/CD3-complex (bij CD4+ T-helpercellen en iTreg-cellen) of kruispresentatie (bij CD8+ CTL's). Daarnaast is er intensivering van celcontact door de vorming van een supramoleculair adhesiecomplex (SMAC) [6](#page=6). #### 3.3.2 Verschillen tussen $\alpha\beta$- en $\gamma\delta$-T-cellen in activatie | Kenmerk | $\alpha\beta$-T cel | $\gamma\delta$-T cel | | :------------------- | :------------------------------------------------ | :------------------------------------------------------------ | | Aantal | >85% | <15% | | Antigeenherkenning | Via TCR, MHC I/II herkenning (peptiden) | Via TCR, receptoren zoals CD16, geen MHC I/II herkenning | | Lokalisatie | Secundaire lymfoïde organen | Mucosale secundaire lymfoïde organen (bv. darm) | | TCR-repertoire | >10^10 | >10^11 | | CD4 of CD8 | Aanwezig | Afwezig | | Gevolg (afhankelijk) | Productie van IFN-$\gamma$, TNF-$\alpha$, IL-17 | Antiviraal en antitumoraal | > **Tip:** Begrijpen hoe MHC-moleculen peptiden presenteren aan de verschillende TCR-typen is cruciaal voor het begrijpen van de specificiteit van T-celgemedieerde immuniteit. Let op de verschillen in de groefgrootte en verwerkingsroutes van antigenen voor MHC I en MHC II. > **Voorbeeld:** Een virusinfectie leidt tot de productie van virale eiwitten binnen de cel. Deze worden afgebroken en gepresenteerd door MHC klasse I moleculen aan CD8+ T-cellen, wat resulteert in de eliminatie van geïnfecteerde cellen. Bacteriële antigenen worden daarentegen gefagocyteerd, verwerkt in endolysosomen en gepresenteerd door MHC klasse II moleculen aan CD4+ T-helpercellen, die vervolgens andere immuuncellen aansturen. --- # B-celactivatie en immuunantwoord De activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten vereist een tweeledig signaal, waarbij de interactie met T-helpercellen cruciaal is voor het initiëren van een effectief adaptief immuunantwoord, wat leidt tot de differentiatie tot plasma- of geheugencellen [7](#page=7). ### 4.1 Vereiste signalen voor B-celactivatie De activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten vereist twee essentiële signalen [7](#page=7). #### 4.1.1 Signaal 1: Antigeenbinding Het eerste signaal wordt gegenereerd door de interactie tussen het antigeen en de B-celreceptor (BCR) op het oppervlak van de B-cel. De BCR bestaat uit een membraan-gebonden immunoglobuline M (mIgM) dat geassocieerd is met de signaaltransductie-eiwitten CD79a en CD79b. Deze interactie zorgt voor de overbrugging van de BCR's, wat de initiële signaaltransductie in de B-cel op gang brengt. De binding van het antigeen kan verder worden versterkt door de interactie met het complementcomponent C3d, dat bindt aan de CD21 receptor op de B-cel [7](#page=7). #### 4.1.2 Signaal 2: Co-stimulatie en cytokines Het tweede signaal, dat essentieel is voor volledige B-celactivatie, wordt geleverd via een tweede synaps die optreedt tussen de B-cel en een T-helpercel. Dit signaal omvat membraancomponenten en cytokines [7](#page=7). * **Membraancomponenten:** Een belangrijke co-stimulatoire interactie is die tussen CD40 op de B-cel en CD40L (CD154) op de T-helpercel [7](#page=7). * **Cytokines:** T-helpercellen scheiden ook cytokines uit die essentieel zijn voor de verdere polarisatie van de T-cel en de differentiatie van de B-cel, inclusief de isotype switch van de geproduceerde antistoffen [7](#page=7). > **Tip:** Dendritische cellen kunnen antigeen kruispresenteren, wat cruciaal is voor T-celactivatie, terwijl B-cellen en macrofagen dit niet effectief kunnen [7](#page=7). ### 4.2 Gevolgen van B-celactivatie Na activatie ondergaan B-cellen verschillende veranderingen, waaronder de expressie van transcriptiefactoren die de differentiatie sturen. Het uiteindelijke lot van de geactiveerde B-cel is de differentiatie tot ofwel een plasma-cel, die antistoffen produceert, ofwel een geheugencel, die zorgt voor een snellere en sterkere respons bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen [7](#page=7). #### 4.2.1 Rol van cytokines Cytokines spelen een cruciale rol in het adaptieve immuunsysteem na B-celactivatie. Bijvoorbeeld, interleukine 6 (IL-6) is een cytokine dat een belangrijke functie heeft binnen het verworven immuunsysteem. Het is belangrijk om te weten dat IL-6 **niet** verantwoordelijk is voor endotheelactivatie (wat behoort tot het aangeboren immuunsysteem) of voor het activeren van beenmerg tot het maken van neutrofielen (eveneens een functie van het aangeboren immuunsysteem) [7](#page=7). ### 4.3 Marginale zone B-lymfocyt De marginale zone B-lymfocyt is een speciaal type B-cel dat zich voornamelijk in de milt bevindt [7](#page=7). * **Locatie en recirculatie:** Deze cellen zijn resident (sedentair) en blijven voornamelijk in de milt, ze recirculeren niet uitgebreid door het lichaam [7](#page=7). * **Antigeenherkenning:** Marginale zone B-lymfocyten kunnen koolhydraatantigenen herkennen [7](#page=7). * **T-cel onafhankelijkheid:** Een belangrijk kenmerk is dat hun activatie grotendeels onafhankelijk is van T-helpercellen [7](#page=7). * **Functie:** Ze bieden snelle bescherming tegen bacteriëmie (bacteriën in de bloedbaan) [7](#page=7). * **Antistofproductie:** Deze cellen produceren altijd immunoglobuline M (IgM) [7](#page=7). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antigeen | Een molecuul of een deel van een molecuul dat door het immuunsysteem herkend kan worden, wat leidt tot een immuunrespons. | | Patroonherkenning | Een mechanisme van het aangeboren immuunsysteem waarbij receptoren specifieke moleculaire patronen herkennen die geassocieerd zijn met pathogenen (PAMPs) of weefselschade (DAMPs). | | PRR (Patroonherkenningsreceptoren) | Receptoren die geassocieerd zijn met het aangeboren immuunsysteem en specifieke moleculaire patronen op pathogenen of beschadigde cellen herkennen. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die algemeen zijn voor groepen pathogenen en herkend worden door patroonherkenningsreceptoren (PRRs) van het aangeboren immuunsysteem. | | DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) | Moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen en herkend worden door PRRs, wat een ontstekingsreactie kan veroorzaken. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, deeltjes, pathogenen of celresten opnemen en verteren door middel van cellulaire membraanuitstulpingen. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die eiwitten produceren die cruciaal zijn voor het immuunsysteem om vreemde antigenen te presenteren aan T-cellen. | | MHC klasse I | Membraaneiwitten die op vrijwel alle gekernde cellen voorkomen en endogene antigenen presenteren aan CD8+ cytotoxische T-cellen. | | MHC klasse II | Membraaneiwitten die voornamelijk voorkomen op professionele antigeenpresenterende cellen en exogene antigenen presenteren aan CD4+ T-helpercellen. | | T celreceptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-lymfocyten die specifiek een antigeenfragment (epitope) bindt dat gepresenteerd wordt door MHC-moleculen. | | CD3 | Een signaaltransducer complex dat geassocieerd is met de T celreceptor en essentieel is voor de signaaloverdracht na antigeenbinding. | | Epitopen | Het specifieke deel van een antigeen dat door een antilichaam of T celreceptor wordt herkend en gebonden. | | Cytotoxische T cel (CTL) | Een type T-lymfocyt dat direct cytotoxische effecten uitoefent op geïnfecteerde cellen of kankercellen, vaak via herkenning van antigenen op MHC klasse I-moleculen. | | T-helpercel (Th cel) | Een type T-lymfocyt dat een cruciale rol speelt in de regulatie van immuunresponsen door de activatie van B-cellen, macrofagen en andere immuuncellen, meestal via herkenning van antigenen op MHC klasse II-moleculen. | | Antigeenpresenterende cel (APC) | Cellen die antigenen verwerken en presenteren aan T-cellen, zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. | | Kruispresentatie | Het proces waarbij een antigeenpresenterende cel een extern antigeen opneemt, verwerkt en presenteert via MHC klasse I-moleculen aan CD8+ T-cellen. | | B celreceptor (BCR) | De membraangebonden vorm van een antilichaam op het oppervlak van B-lymfocyten, die specifiek antigenen bindt en een signaal voor B-celactivatie initieert. | | Co-stimulatie | Additionele signalen die nodig zijn voor volledige activatie van T-cellen, naast de interactie tussen de T celreceptor en het MHC-antigeen complex. | | Cytokines | Signaalmoleculen die door immuuncellen worden geproduceerd en de communicatie en regulatie van immuunresponsen mediëren. | | Genherschikking | Een proces waarbij genetisch materiaal wordt geherarrangeerd, bijvoorbeeld tijdens de ontwikkeling van T-celreceptoren en B-celreceptoren, om een breed scala aan specificiteiten te creëren. | | Polygenie | Het hebben van meerdere genen die vergelijkbare functies uitvoeren, wat resulteert in meer variatie in de geproduceerde eiwitten. | | Polymorfisme | Het bestaan van meerdere allelen (varianten) voor een bepaald gen in een populatie, wat leidt tot grote individuele verschillen in de geproduceerde eiwitten. | | Endogeen antigeen | Een antigeen dat binnen een cel wordt geproduceerd, zoals virale eiwitten of tumor-specifieke eiwitten, en vervolgens wordt gepresenteerd op MHC klasse I-moleculen. | | Exogeen antigeen | Een antigeen dat van buiten de cel komt, zoals bacteriële componenten, en meestal wordt gepresenteerd op MHC klasse II-moleculen na opname via fagocytose of endocytose. | | Tolerantie | Het proces waarbij het immuunsysteem leert om eigen lichaamseigen antigenen niet als bedreigend te herkennen, waardoor auto-immuunreacties worden voorkomen. | | Klonaal deletie | Het proces waarbij T-cellen die sterk reageren op lichaamseigen antigenen worden geëlimineerd, meestal tijdens hun ontwikkeling in de thymus. | | Klonaal selectie | Het proces waarbij T-cellen die een intermediaire affiniteit hebben voor het eigen MHC-antigeen complex worden geselecteerd voor verdere ontwikkeling, wat cruciaal is voor de juiste functionering van het immuunsysteem. |