POKC icterus 3de BACH 2025 (1).pdf

# Bilirubine metabolisme en icterus Dit studieonderwerp legt de nadruk op het normale metabolisme van bilirubine en de verschillende aspecten van icterus, waaronder de definitie, oorzaken en klinische manifestaties. ## 1\. Bilirubine metabolisme en icterus ### 1.1 Normaal bilirubine metabolisme Het bilirubine metabolisme omvat de productie, conjugatie en excretie van bilirubine. Bilirubine is een afbraakproduct van hemoglobine uit afgestorven rode bloedcellen [10](#page=10) [11](#page=11). * **Productie:** Bilirubine wordt gevormd uit hemoglobine [10](#page=10) [11](#page=11). * **Transport:** Het ongeconjugeerde bilirubine wordt gebonden aan albumine en getransporteerd naar de lever [10](#page=10) [11](#page=11). * **Conjugatie:** In de lever wordt ongeconjugeerd bilirubine geconjugeerd met glucuronzuur door het enzym glucuronyltransferase. Dit proces vindt plaats in het pre-microsomale deel van de hepatocyt. Het resulterende geconjugeerde bilirubine is wateroplosbaar [10](#page=10) [11](#page=11) [13](#page=13) [14](#page=14) [15](#page=15). * **Excretie:** Geconjugeerd bilirubine wordt via gal uitgescheiden in de darmen. Hier wordt het verder gemetaboliseerd tot urobilinogenen en stercobiline, wat de bruine kleur van de ontlasting veroorzaakt. Een deel van de urobilinogenen wordt gereabsorbeerd en via de nieren uitgescheiden in de urine, wat bijdraagt aan de gele kleur van urine [10](#page=10) [11](#page=11). ### 1.2 Definitie van icterus Icterus, ook wel geelzucht genoemd, is een zichtbare gele verkleuring van de huid en de sclerae (het witte deel van het oog). Dit fenomeen treedt op wanneer de concentratie circulerend bilirubine in het bloed een bepaalde drempel overschrijdt, doorgaans boven de 2 tot 2.5 mg% [8](#page=8). #### 1.2.1 Hyperbilirubinemie Hyperbilirubinemie is de algemene term voor een verhoogde concentratie bilirubine in het bloed, gedefinieerd als een bloedconcentratie van bilirubine groter dan 1.0 mg% [8](#page=8). #### 1.2.2 Kenmerken van geconjugeerde en ongeconjugeerde icterus * **Geconjugeerde icterus:** Kenmerkt zich door donkere urine (vanwege de uitscheiding van wateroplosbaar geconjugeerd bilirubine) en bleke stoelgang (door verminderde uitscheiding van gal naar de darmen) [11](#page=11). * **Ongeconjugeerde icterus:** Kenmerkt zich door normale urine en normale stoelgang [11](#page=11). ### 1.3 Vormen en oorzaken van icterus Icterus kan grofweg worden ingedeeld in drie hoofdcategorieën op basis van de locatie van het probleem in het metabolisme: pre-hepatisch, hepatisch en post-hepatisch [10](#page=10) [11](#page=11). #### 1.3.1 Pre-hepatische icterus Deze vorm wordt veroorzaakt door een verhoogde productie van bilirubine die de capaciteit van de lever om te conjugeren overschrijdt [12](#page=12) [13](#page=13) [14](#page=14) [16](#page=16). * **Oorzaak:** Hemolytische anemie, waarbij rode bloedcellen versneld worden afgebroken [12](#page=12) [14](#page=14) [16](#page=16). * **Klinische kenmerken:** Laag hemoglobine (Hb), hoge reticulocytose, laag haptoglobine en splenomegalie kunnen wijzen op hemolyse [12](#page=12). #### 1.3.2 Hepatische icterus Dit type icterus is gerelateerd aan problemen in de lever zelf, hetzij in de conjugatie of de excretie van bilirubine [14](#page=14) [15](#page=15) [16](#page=16). * **Problemen met conjugatie (pre-microsomaal):** * **Absoluut tekort aan glucuronyltransferase (UGT):** Ziekte van Crigler-Najar type I en II [13](#page=13) [14](#page=14) [16](#page=16). * **Relatief tekort aan UGT:** Syndroom van Gilbert [13](#page=13) [14](#page=14) [16](#page=16). * **Problemen met excretie (post-microsomaal):** * **Congenitale stoornissen:** Syndroom van Dubin-Johnson, Syndroom van Rotor [14](#page=14). * **Galwegtransporterdeficiënties:** PFIC (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis), BRIC (Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis) [14](#page=14). * **Geneesmiddelen-geïnduceerde schade (Drug-induced)** [14](#page=14). * **Hepatocellulaire letsels:** Veroorzaakt door virussen, ethyl (alcohol), etc. [14](#page=14). * **Intrahepatische cholestase van de zwangerschap (ICP)** [14](#page=14). #### 1.3.3 Post-hepatische icterus Deze vorm wordt veroorzaakt door een obstructie van de galafvoer buiten de lever (post-hepatisch) [10](#page=10) [11](#page=11) [16](#page=16). * **Oorzaak:** Obstructie van de galwegen (bv. galstenen, tumor). Dit leidt tot een ophoping van galcomponenten in het bloed ('back leak') [8](#page=8). * **Kenmerken:** Verhoogde niveaus van galzuren, GGT en alkalische fosfatase in het bloed zijn biochemische markers. Histologisch kan er sprake zijn van ingedikte gal in gedilateerde galcanaliculi en retentie van galpigment in hepatocyten (APO) [8](#page=8). ### 1.4 Semeiologie en diagnostiek van icterus De klinische presentatie van icterus kan variëren afhankelijk van de onderliggende oorzaak. Naast de gele verkleuring van huid en sclerae, kunnen andere symptomen optreden [11](#page=11) [8](#page=8). * **Cholestase:** Een verstoring in de vorming van gal en/of galstroom, leidend tot accumulatie van galcomponenten, waaronder bilirubine. Symptomen kunnen zijn [8](#page=8): * Hepatogene pruritus (jeuk) [8](#page=8). * Xanthelasmata (gele vetophopingen in de huid, met name rond de ogen) [8](#page=8). * **Differentieel diagnostische aanpak:** Het is cruciaal om icterus systematisch te benaderen om de oorzaak te achterhalen. Dit omvat het evalueren van de duur, ernst, geassocieerde symptomen en het uitvoeren van aanvullend onderzoek [19](#page=19) [24](#page=24). > **Tip:** Het onderscheid tussen geconjugeerde en ongeconjugeerde icterus op basis van urine- en stoelgangskleur is een belangrijk eerste onderscheid in de klinische benadering [11](#page=11). > **Tip:** Biochemische merkers zoals GGT, alkalische fosfatase en galzuren in het bloed zijn indicatief voor cholestase [8](#page=8). * * * # Oorzaken en classificatie van icterus Icterus wordt veroorzaakt door verschillende factoren die kunnen worden onderverdeeld in pre-hepatische, hepatische en post-hepatische oorzaken, elk met specifieke syndromen en aandoeningen [12](#page=12) [13](#page=13) [14](#page=14) [16](#page=16). ### 2.1 Pre-hepatische oorzaken Pre-hepatische oorzaken van icterus kenmerken zich door een verhoogde productie van bilirubine, wat leidt tot een hemolytische anemie. Kenmerken van hemolytische anemie zijn een laag hemoglobine (Hb), hoge reticulocytose, laag haptoglobine en splenomegalie [12](#page=12) [13](#page=13) [16](#page=16). ### 2.2 Hepatische oorzaken Hepatische oorzaken van icterus zijn onder te verdelen in problemen met de conjugatie (pre-microsomaal) en de excretie (post-microsomaal) van bilirubine [13](#page=13) [14](#page=14) [15](#page=15) [16](#page=16). #### 2.2.1 Pre-microsomale stoornissen ( conjugatie) * **Absoluut tekort aan UGT (Uridine-5'-diphospho-glucuronosyltransferase):** Dit leidt tot de syndromen Crigler-Najar type I en II [13](#page=13) [14](#page=14) [16](#page=16). * **Relatief tekort aan UGT:** Dit wordt gezien bij het syndroom van Gilbert [13](#page=13) [14](#page=14) [16](#page=16). #### 2.2.2 Post-microsomale stoornissen ( excretie) * **Congenitaal:** * Syndroom van Dubin-Johnson [14](#page=14). * Syndroom van Rotor [14](#page=14). * GZ-transporter deficits, waaronder PFIC (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis) en BRIC (Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis) [14](#page=14). * **Verworven:** * Drug-induced icterus [14](#page=14). * Hepatocellulaire injury, veroorzaakt door bijvoorbeeld virussen, alcohol (ethyl) of andere toxische factoren (RIP) [14](#page=14). * Intrahepatic cholestasis of pregnancy [14](#page=14). ### 2.3 Post-hepatische oorzaken (extrahepatische cholestase) Post-hepatische oorzaken worden gekenmerkt door een obstructie van de galwegen, wat resulteert in gedilateerde galwegen. Deze obstructie kan optreden op verschillende niveaus [17](#page=17) [18](#page=18): #### 2.3.1 Galcanaliculi en Galductuli * Intrahepatische cholestase [17](#page=17). * Primaire scleroserende cholangitis (PSC) [17](#page=17). * Extrinsieke compressie, bijvoorbeeld door metastasen of adenopathieën [17](#page=17). * Hilaire cholangiocarcinoom (cholangioCa) [17](#page=17). #### 2.3.2 Medium en large galducten * Extrahepatische cholestase kan veroorzaakt worden door: * Congenitale afwijkingen: galwegatresie, cysten [17](#page=17). * Primaire scleroserende cholangitis (PSC) [17](#page=17). * Choledocholithiase (galstenen in de ductus choledochus) [17](#page=17). * Periampullaire tumoren, waaronder distaal gelegen cholangioCa, pancreaskopCa, en ampulloma [17](#page=17). * Duodenaal carcinoom [17](#page=17). * Tumoren, stenosering of obstructies [17](#page=17) [18](#page=18). #### 2.3.3 Klinische presentatie van post-hepatische icterus Post-hepatische icterus (obstructieve icterus) kan zich presenteren als **pijnlijk** of **pijnloos** [18](#page=18). > **Tip:** Pijnloze icterus, vooral bij oudere patiënten, dient verdacht te zijn voor biliopancreatische maligniteit. Pijnlijke icterus is eerder suggestief voor choledocholithiase (CDL) [18](#page=18). * * * # Differentieel diagnostische aanpak van icterus Deze sectie beschrijft de systematische aanpak voor het diagnosticeren van de oorzaak van icterus door middel van urine-, stoelgang- en serum bilirubinetesten, aangevuld met anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullende diagnostiek zoals echografie [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). ### 3.1 De vier stappen van de diagnostische aanpak De differentieel diagnostische aanpak van icterus wordt systematisch doorlopen in vier stappen [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). #### 3.1.1 Stap 1: Basisgegevens en bilirubine-analyse De eerste stap omvat het verzamelen van basisgegevens, waaronder de urine- en stoelgangkleur, en de analyse van serum bilirubine [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * **Urine kleur:** * Donker [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * Helder [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * **Stoelgang kleur:** * Bleek [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * Normaal [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * **Serum bilirubine:** * Geconjugeerd [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * Ongeconjugeerd [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). #### 3.1.2 Stap 2: Anamnese, lichamelijk onderzoek en levertesten In de tweede stap worden de anamnese, het lichamelijk onderzoek en levertesten (met uitzondering van bilirubine) uitgebreid. Deze informatie helpt bij het differentiëren van de mogelijke oorzaken. Hierbij wordt gekeken naar de resultaten van Transaminases (TA) en Alkale Fosfatase (AF) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * **Normale levertesten:** TA+++, AF+ [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * **Normale levertesten:** TA+, AF+++ [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). Deze bevindingen leiden tot een eerste differentiatie: * **D: hemolyse** [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * **S. Gilbert** (Syndroom van Gilbert) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * **D: Icterische hepatitis** [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * **D: Cholestatische icterus** [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). #### 3.1.3 Stap 3: Beeldvorming en verdere differentiatie De derde stap omvat beeldvorming, met name een echografie van de galwegen, om de differentiatie verder te verfijnen [22](#page=22) [23](#page=23). * **Echografie galwegen:** * Normaal [22](#page=22) [23](#page=23). * Uitgezet [22](#page=22) [23](#page=23). Op basis van de echografische bevindingen, gecombineerd met de eerdere stappen, kan de diagnose verder worden gespecificeerd: * **D: hepatitis** (bij normale galwegen) [22](#page=22) [23](#page=23). * **D: Intrahepatische cholestase** (bij uitgezette galwegen) [22](#page=22) [23](#page=23). * **D: Obstructie** (bij uitgezette galwegen) [22](#page=22) [23](#page=23). #### 3.1.4 Stap 4: Groepsdiagnose en uiteindelijke diagnose De vierde en laatste stap leidt tot de groepsdiagnose en de uiteindelijke diagnose door alle verzamelde informatie te integreren [22](#page=22) [23](#page=23). De mogelijke oorzaken (differentiatie) zijn onderverdeeld in groepen: * **D: hemolyse** [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * **S. Gilbert** [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * **D: Icterische hepatitis** [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * **D: Cholestatische icterus** [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). Voor de groepsdiagnose van hepatitis en cholestase kunnen diverse oorzaken worden geïdentificeerd: * **Oorzaak hepatitis:** [23](#page=23). * Viraal: HAV-HBV-HCV [23](#page=23). * GM (Geneesmiddelen/Medicatie) [23](#page=23). * Ethyl (Alcohol) - NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis) [23](#page=23). * Autoimmuun [23](#page=23). * Cirrose [23](#page=23). * Diffuse levermetastasering [23](#page=23). * **Oorzaak cholestase/obstructie:** [23](#page=23). * Choledocholithiase (galstenen in de ductus choledochus) [23](#page=23). * Tumor [23](#page=23). * Extrinsiek [23](#page=23). * Chronische pancreatitis [23](#page=23). * Galwegtrauma [23](#page=23). * PSC (Primaire Scleroserende Cholangitis) [23](#page=23). \*... (andere mogelijke oorzaken) [23](#page=23). > **Tip:** De systematische aanpak in vier stappen, beginnend met eenvoudige urine- en stoelgangkleuring en bilirubine, is cruciaal om snel tot de juiste differentiatie en uiteindelijke diagnose te komen. Combineer altijd de bevindingen van anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten en beeldvorming [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Bilirubine metabolisme | Het proces waarbij bilirubine, een afbraakproduct van hemoglobine, wordt geproduceerd, getransporteerd, geconjugeerd en uitgescheiden door het lichaam. Dit omvat zowel het niet-geconjugeerde als het geconjugeerde bilirubine. | | Icterus | De klinische manifestatie van een verhoogde bilirubineconcentratie in het bloed (hyperbilirubinemie), wat resulteert in een gele verkleuring van de huid, de sclerae (het witte deel van de ogen) en de slijmvliezen. | | Geconjugeerd bilirubine | Bilirubine dat in de lever is omgezet met glucuronzuur, waardoor het wateroplosbaar wordt en via de gal kan worden uitgescheiden. Een verhoogde concentratie kan wijzen op problemen in de lever of galwegen. | | Niet-geconjugeerd bilirubine | Bilirubine dat vrijkomt bij de afbraak van rode bloedcellen en dat nog niet in de lever is gekoppeld aan glucuronzuur. Het is vetoplosbaar en wordt getransporteerd naar de lever voor conjugatie. | | Cholestase | Een aandoening die wordt gekenmerkt door een verminderde of afwezige galstroom, wat leidt tot de ophoping van galcomponenten zoals galzuren en bilirubine in het bloed en de lever. | | Hyperbilirubinemie | Een medische term die verwijst naar een abnormaal hoge concentratie bilirubine in het bloed, wat de onderliggende oorzaak is van icterus. | | Pre-hepatisch | Verwijst naar oorzaken van icterus die optreden vóór het begin van de leververwerking, zoals een verhoogde afbraak van rode bloedcellen (hemolyse). | | Hepatisch | Verwijst naar oorzaken van icterus die gerelateerd zijn aan de lever zelf, zoals hepatitis, cirrose of leververgiftiging. | | Post-hepatisch | Verwijst naar oorzaken van icterus die optreden na de verwerking in de lever, meestal door obstructie van de galwegen buiten de lever. | | UGT (UDP-glucuronosyltransferase) | Een enzym dat verantwoordelijk is voor de conjugatie van bilirubine met glucuronzuur in de lever, waardoor het wateroplosbaar wordt voor uitscheiding via de gal. | | Sclerae | Het witte deel van het oog dat bedekt is met bindweefsel. Bij icterus wordt de sclera gelig door de neerslag van bilirubine. | | Pruritus | Een medische term voor jeuk, die kan optreden bij cholestase als gevolg van de ophoping van galzuren in de huid. | | Cholelithiasis | De aanwezigheid van galstenen in de galblaas of galwegen, wat kan leiden tot obstructie van de galstroom en post-hepatische icterus. | | Obstructieve icterus | Icterus veroorzaakt door een blokkade in de galwegen, waardoor gal niet goed kan afvloeien. Dit leidt typisch tot bleke ontlasting en donkere urine. |