H24 immunologie van kanker.pdf

# De rol van het immuunsysteem bij kanker Het immuunsysteem speelt een cruciale rol in de herkenning en bestrijding van kankercellen, maar kankercellen hebben ook mechanismen ontwikkeld om aan deze immuunrespons te ontsnappen [2](#page=2). ### 1.1 Het ontstaan en de kenmerken van kanker Het ontstaan van een maligne tumor is een langdurig proces dat vele jaren in beslag neemt en meerdere mutaties vereist. Deze mutaties leiden uiteindelijk tot invasiviteit, waarbij de tumor in gezonde weefsels ingroeit, en metastasering, oftewel uitzaaiing op afstand. Naarmate tumor-suppressorgenen zoals p53 geïnactiveerd worden, stapelen mutaties zich verder op, wat leidt tot de vorming van subclones. Deze subclones worden vervolgens geselecteerd op basis van hun groeieigenschappen en immuunprofiel [1](#page=1). Kankercellen vertonen inherente eigenschappen die hen zowel vatbaar maken voor cellulaire immuniteit, als hen in staat stellen deze te ontwijken: * Ze stimuleren hun eigen groei [2](#page=2). * Ze negeren groeiremmende signalen [2](#page=2). * Ze vermijden celdood door apoptose [2](#page=2). * Ze ontwikkelen een eigen bloedtoevoer middels angiogenese [2](#page=2). * Ze zaaien zich uit naar andere weefsels (metastasering) [2](#page=2). * Ze repliceren constant om de tumorcelpopulatie uit te breiden [2](#page=2). * Ze kunnen de immuunrespons ontlopen en overleven [2](#page=2). ### 1.2 Het immuunsysteem en tumoren Het adaptieve en specifieke immuunsysteem is betrokken bij de selectie van maligne cellen, een proces dat 'immuno-editing' wordt genoemd. Cellen van het aangeboren immuunsysteem, zoals NK-cellen, macrofagen, B-cellen en T-cellen, zijn vaak actief in de tumoromgeving. Kankercellen kunnen echter, bijvoorbeeld door mutaties, bepaalde HLA-allelen niet meer tot expressie brengen, waardoor ze minder gevoelig worden voor CD8+ cytotoxische T-cellen [2](#page=2). > **Tip:** De expressie van HLA-moleculen op kankercellen is een cruciaal aspect voor herkenning door het immuunsysteem. Verlies van HLA-expressie is een veelvoorkomende ontsnappingsstrategie. #### 1.2.1 Ontwijking van het immuunsysteem Kankercellen zijn inherent resistent tegen onze cellulaire immuniteit. Een interessant voorbeeld is een casus van nierpatiënten die een nier van een overleden donor ontvingen die eerder behandeld was voor melanoom. Twee jaar na transplantatie ontwikkelden beide ontvangers melanoom, wat suggereert dat de maligne cellen in controle werden gehouden door het immuunsysteem van de donor en 'gereactiveerd' werden na immuunsuppressieve therapie. Dit fenomeen is ook bekend bij EBV-geïnduceerde maligne proliferatie, waarbij patiënten met ernstige immuundeficiënties een B-cel lymfoproliferatief syndroom kunnen ontwikkelen, terwijl de B-cellen bij gezonde individuen onder controle blijven [2](#page=2). #### 1.2.2 Immuunrespons en tumorafstoting Maligne tumoren kunnen door het immuunsysteem worden afgestoten door middel van een zeer specifieke immuunrespons, wat aangetoond kan worden met vaccinatie. Experimenten met muizen, waarbij tumoren werden geïnduceerd met een carcinogeen, toonden aan dat chirurgisch verwijderde tumoren bij syngene muizen die eerder waren geïmmuniseerd met gedode tumorcellen van een andere tumor, geen nieuwe tumorgroei veroorzaakten. Dit duidt op immunologische afstoting [3](#page=3). #### 1.2.3 De rol van ontsteking Ontsteking is een reactie van het aangeboren immuunsysteem die het specifieke immuunsysteem 'licentieert' om te doden. Zonder ontsteking worden T- en B-cellen niet geactiveerd en zijn ze niet functioneel. Ontsteking wordt geïnitieerd door damage-associated molecular patterns (DAMPs) en pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Bacteriële infecties leiden tot celsterfte en vrijkomen van DAMPs, terwijl bacteriën zelf PAMPs vrijgeven [3](#page=3). Tumoren starten langzaam en veroorzaken na verloop van jaren symptomatische massa's die anoxisch worden en weefselschade veroorzaken. Dit proces initieert vaak weinig ontsteking, en soms wordt een immuunsuppressief helingsproces gestart, wat een reden kan zijn waarom tumorcellen niet altijd worden gedood [3](#page=3). Het induceren van ontsteking op de tumorlocatie kan antitumorale responsen opwekken. Bij oppervlakkige blaaskanker wordt bijvoorbeeld Bacille Calmette Guérin (BCG) in de blaas geïnstalleerd om ontsteking te induceren. BCG, een verzwakte *Mycobacterium bovis* stam, is een krachtige inductor van ontsteking die T-cellen in staat stelt een tumorspecifieke immuunrespons op te wekken [3](#page=3). > **Tip:** Ontsteking is dus niet altijd een teken van ziekte; het kan ook een essentiële stap zijn in het activeren van de specifieke immuunrespons tegen kanker. Het groeiproces van een tumorcelpopulatie laat zien dat tumoren lange tijd kunnen groeien voordat ze detecteerbaar zijn, en pas laat in het proces leiden tot de dood van de patiënt. Dit benadrukt het belang van vroege herkenning en immuunrespons [3](#page=3). > **Example:** Een tumorcelpopulatie die zich continu verdubbelt, kan een aanzienlijke omvang bereiken voordat deze klinisch manifest wordt. De tijd tussen de eerste detecteerbare cel en de dood van de patiënt kan tientallen verdubbelingen overspannen [3](#page=3). --- # Kankertargeting en behandelingen Hieronder volgt een gedetailleerde studiehandleiding over kankertargeting en behandelingen, gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 2. Kankertargeting en behandelingen Dit onderwerp omvat de moderne benaderingen voor het gericht behandelen van kanker, met een focus op de mechanismen achter immunotherapie en de identificatie van tumorantigenen. ### 2.1 Klassieke en nieuwe behandelingsmodaliteiten De behandeling van kanker kent een evolutie, beginnend met de "klassieke triade" en evoluerend naar nieuwere, meer specifieke therapieën [4](#page=4). * **Klassieke triade:** * Chirurgie [4](#page=4). * Radiotherapie [4](#page=4). * Chemotherapie [4](#page=4). * **Nieuwere benaderingen:** * Doelgerichte therapie (Targeted therapy) [4](#page=4). * Immunotherapie [4](#page=4). De effectiviteit van deze behandelingen wordt over tijd gemeten, waarbij nieuwe therapieën potentieel langere overlevingskansen bieden [4](#page=4). ### 2.2 Immunotherapie: een overzicht Immunotherapie maakt gebruik van het immuunsysteem om kankercellen te bestrijden. Er zijn verschillende vormen van kankerimmunotherapie die werkzaam zijn bij de mens [5](#page=5). * **Werkzame vormen van immuuntherapie bij de mens:** 1. Allogene stamceltransplantatie en donor lymfocyteninfusie [5](#page=5). 2. Tumor infiltrerende lymfocyten (TIL) [6](#page=6). 3. Checkpoint inhibitors [7](#page=7). 4. Kankervaccinatie [10](#page=10). Deze therapieën kunnen worden versterkt door extra T-cellen toe te voegen [5](#page=5). #### 2.2.1 Allogene stamceltransplantatie en donor lymfocyteninfusie Allogene stamceltransplantaties leveren naast stamcellen ook T-cellen die allo-responsen kunnen initiëren, wat kan leiden tot graft-versus-host disease (GvHD). Echter, deze T-cellen zijn ook effectief in het doden van leukemische cellen (Graft versus Leukemia, GvL). Donor lymfocyteninfusies (DLI) worden soms toegevoegd om het therapeutische effect te vergroten, maar dit verhoogt ook het risico op GvHD. De therapeutische window is hierbij vaak smal of niet-bestaand. Deze therapie is gebaseerd op het targeten van maligne cellen via de expressie van alloantigenen [5](#page=5). #### 2.2.2 Tumor infiltrerende lymfocyten (TIL) Maligne tumoren kunnen immuuncellen bevatten. Geactiveerde T-cellen die in de tumor zelf aanwezig zijn, kunnen worden geïsoleerd en buiten het lichaam geactiveerd en vermeerderd met behulp van interleukine-2 (IL-2). Deze tumor-specifieke T-cellen kunnen vervolgens opnieuw aan de patiënt worden toegediend na een lymfodepletieve chemotherapie. Dit proces is omslachtig maar kan leiden tot significant betere langetermijnoverleving vergeleken met klassieke chemotherapie. TIL-therapie werkt autoloog en is momenteel beperkt tot enkele expertcentra [6](#page=6). > **Tip:** TIL-therapie is alleen mogelijk bij tumoren die al immuuncellen bevatten. #### 2.2.3 Checkpoint inhibitors Checkpoint inhibitors zijn therapieën die negatieve feedbackmechanismen op de immuunrespons blokkeren. Deze mechanismen worden door tumoren gebruikt om onder de radar van het immuunsysteem te blijven of de immuunrespons te onderdrukken. De twee belangrijkste doelwitten zijn CTLA-4 en PD-1/PD-L1 [7](#page=7). * **CTLA-4:** Dit molecuul remt de activatie fase van de immuunrespons. Geactiveerde T-cellen brengen CTLA-4 tot expressie om verdere activatie te voorkomen door CD80 en CD86 weg te vangen, die nodig zijn voor CD28-gemedieerde activatie. Anti-CTLA-4 antistoffen blokkeren deze interactie, wat leidt tot persisterende T-cel activatie (#page=7, 8) [7](#page=7) [8](#page=8). * **PD-1/PD-L1:** PD-1 wordt op geëxpandeerde T-cellen tot expressie gebracht en moduleert de effector fase van de immuunrespons door het T-cel receptor (TCR) signaal te verzwakken. PD-L1 is expressief op veel lichaamscellen, inclusief kankercellen. Anti-PD-1 of anti-PD-L1 antistoffen blokkeren deze interactie, waardoor de activiteit van PD-1 positieve T-cellen behouden blijft [8](#page=8). > **Tip:** Checkpoint inhibitors zijn de eerste anti-kankertherapie die niet direct kankercellen target, maar het immuunsysteem activeert. * **Bijwerkingen van anti-CTLA-4:** Zware auto-immuniteit zoals enterocolitis, hypophysitis en hepatitis. Dit suggereert dat laag-affiene autoreactieve T-cellen die normaal geen kwaad doen, wel gevaarlijk kunnen worden onder deze behandeling [8](#page=8). #### 2.2.4 Kankervaccinatie (Neoantigeen vaccinatie) Neoantigeen vaccinatie richt zich op het stimuleren van een immuunrespons tegen unieke tumorantigenen die ontstaan door mutaties in de tumorcellen (#page=10, 12). Individuele mRNA-vaccins, zoals mRNA-4157 (V940), worden ontwikkeld op basis van de specifieke mutaties (neoantigenen) van een tumor (#page=10, 15). Deze neoantigenen zijn patiënt-specifiek en ontstaan door niet-synonieme mutaties, indel events, genfusies of aberrante expressie van endogene retroelementen (#page=12, 14) [10](#page=10) [12](#page=12) [14](#page=14) [15](#page=15). > **Tip:** Hoe meer mutaties een tumor heeft, hoe groter de kans op het ontstaan van immunogene neoantigenen, wat de effectiviteit van immunotherapie kan verhogen [13](#page=13). De identificatie van deze neoantigenen gebeurt door exoomsequencing van tumormateriaal en normaal bloed, gevolgd door bio-informatische analyse en eventueel MS-analyse (#page=14, 15). De geproduceerde neoantigenen kunnen vervolgens worden gepresenteerd aan het immuunsysteem, bijvoorbeeld via dendritische cellen of door T-cellen die specifiek zijn voor deze neoantigenen te isoleren en uit te breiden (#page=14, 15) [14](#page=14) [15](#page=15). ### 2.3 Tumorantigenen: de doelen van therapie De keuze van het targetantigeen is cruciaal voor de strategie, effectiviteit en bijwerkingen van de therapie. Tumorantigenen worden grofweg onderverdeeld in tumor-geassocieerde antigenen (TAA) en tumor-specifieke antigenen (TSA), plus alloantigenen (#page=5, 10, 18) [10](#page=10) [18](#page=18) [5](#page=5). #### 2.3.1 Tumor geassocieerde antigenen (TAA) TAA's worden tot expressie gebracht op tumorcellen, maar ook op normale (niet-essentiële) weefsels, of zijn embryonaal geactiveerd (#page=10, 11, 12) [10](#page=10) [11](#page=11) [12](#page=12). * **Kanker-testis antigenen:** Eiwitten die normaal gesproken in de geslachtsklieren worden uitgedrukt en in tumorcellen worden her-geactiveerd (bv. MAGE antigenen). Deze antigenen kunnen bij actieve immunisatie leiden tot toxiciteit (on-target, off-tumor) door expressie in de gonaden, en het immuunsysteem is er doorgaans tolerant voor [11](#page=11). * **Differentiatie antigenen:** Antigenen die specifiek zijn voor bepaalde weefsels en alleen in maligniteiten afkomstig van dat weefsel worden uitgedrukt (bv. PSA, tyrosinase, MART-1, CD20, CD19). Het immuunsysteem is hier ook tolerant voor. Ze zijn waardevol als target, vooral als ze op het celmembraan worden uitgedrukt (bv. voor CAR T-cellen) [12](#page=12). * **Oncofetale antigenen:** Fetaal antigenen die in bepaalde maligne cellen worden geheractiveerd en daardoor exclusief in volwassen tumorcellen voorkomen (bv. carcino-embryonaal antigeen, CEA). Laag-niveau expressie in gezond weefsel kan leiden tot toxiciteit (bv. colitis bij anti-CEA therapie). Het immuunsysteem is tolerant voor deze antigenen [12](#page=12). #### 2.3.2 Tumor specifieke antigenen (TSA) TSA's worden uitsluitend door tumorcellen tot expressie gebracht en zijn ontstaan door mutaties eigen aan het maligne proces (#page=12, 13, 14) [12](#page=12) [13](#page=13) [14](#page=14). * **Neoantigenen (mutaties):** Ontstaan door genomische veranderingen zoals single-nucleotide variants (SNVs), inserties/deleties (indels) of genfusies (#page=12, 13). Deze mutaties kunnen leiden tot een veranderd eiwit dat door het immuunsysteem herkend kan worden (#page=12, 14). Tumoren met veel mutaties (bv. door UV of rook) hebben een hogere kans op het ontwikkelen van immunogene neoantigenen [12](#page=12) [13](#page=13) [14](#page=14). * **Aberrant expressie antigenen:** Ontstaan door epigenetische veranderingen, die leiden tot de aberrante expressie van bijvoorbeeld endogene retroelementen (EREs), of door aberrante post-translationele modificaties (PTMs) en splicing (#page=12, 17). Deze genereren niet-gemuteerde, kanker-specifieke peptiden met een potentieel hoge immunogeniciteit (#page=12, 17) [12](#page=12) [17](#page=17). > **Belangrijk:** Voor efficiënte therapie moet een neoantigeen aanwezig zijn in alle tumorcellen. Het antigen moet in staat zijn te binden aan een HLA-molecuul om door T-cellen herkend te worden [14](#page=14). #### 2.3.3 Alloantigenen Alloantigenen zijn antigenen die verschillen tussen individuen van dezelfde soort (#page=5, 18) [18](#page=18) [5](#page=5). * **Minor histocompatibiliteit (H-y) antigenen:** Deze antigenen ontstaan door polymorfismen tussen mannen en vrouwen of andere subtiele genetische verschillen die niet direct het immuunsysteem verhinderen om een reactie te induceren. Bijvoorbeeld, een vrouwelijke donor T-cel kan mannelijke tumorcellen herkennen vanwege H-Y antigenen. Dit mechanisme kan leiden tot GvHD en GvL [18](#page=18). * **Histocompatibiliteit antigen-1 (HA1):** Dit zijn intracellulaire eiwitten die polymorf zijn in de populatie en exclusief worden uitgedrukt in hematopoëtische lijnen. Mutante peptiden van deze eiwitten kunnen op het celoppervlak worden gepresenteerd en specifiek de leukemische cellen targeten zonder GvHD te veroorzaken, omdat de conditionering de meeste patiënt-hematopoëtische cellen heeft vernietigd [18](#page=18). ### 2.4 Strategieën voor verschillende tumortypen De aanpak van kankerbehandeling hangt af van de genetische eigenschappen van de tumor [19](#page=19). * **Tumoren met geringe mutaties:** * Deze tumoren hebben vaak geen tumor-specifieke antigenen en initiëren geen spontane immuunrespons [19](#page=19). * Therapie richt zich op tumor-geassocieerde antigenen (TAA) als targets, zoals CD19, CD20, HER2, BCMA [19](#page=19). * **Tumoren met veel mutaties:** * Deze tumoren bevatten tumor-specifieke antigenen en genereren een spontane immuunrespons [19](#page=19). * De strategie is gericht op het activeren van het immuunsysteem, bijvoorbeeld met checkpoint inhibitors en neoantigeen vaccinatie (#page=10, 18, 19) [10](#page=10) [18](#page=18) [19](#page=19). Combinatietherapieën, zoals checkpoint inhibitors met chemotherapie of doelgerichte therapie, worden onderzocht om de respons bij patiënten met een hoge mutatiebelasting te verhogen. De presentatie van gemuteerde eiwitten op dendritische cellen of de isolatie en expansie van neoantigeen-specifieke T-cellen kan de immuunrespons verder verbeteren [18](#page=18). --- # Tumorantigenen en hun rol in immunotherapie Hier is de samenvatting voor het onderwerp "Tumorantigenen en hun rol in immunotherapie", opgesteld als een examenvoorbereidingsgids. ## 3. Tumorantigenen en hun rol in immunotherapie Tumorantigenen vormen de basis voor de selectieve aanpak van kankercellen door het immuunsysteem, wat essentieel is voor de ontwikkeling van effectieve immunotherapieën [10](#page=10). ### 3.1 Indeling van tumorantigenen De keuze van het targetantigeen beïnvloedt de strategie, werkzaamheid en bijwerkingen van immunotherapie. Antigenen kunnen worden ingedeeld in drie hoofdcategorieën: tumor-geassocieerde antigenen (TAA), tumorspecifieke antigenen (TSA), en alloantigenen [10](#page=10). #### 3.1.1 Tumor-geassocieerde antigenen (TAA) TAA's worden, naast in tumorcellen, ook in normale weefsels tot expressie gebracht, hoewel vaak in lagere mate. Hierdoor kan therapie gericht tegen TAA's leiden tot "on target, off tumor" toxiciteit, waarbij ook gezonde weefsels worden aangetast [10](#page=10). * **Cancer/testis antigenen:** Deze antigenen worden normaal gesproken tot expressie gebracht in de geslachtsklieren (gonaden) en worden weer geactiveerd in tumorcellen. Voorbeelden zijn de MAGE-antigenen. Hoewel deze antigenen als "zelf" worden beschouwd door het immuunsysteem, worden ze nog steeds veelvuldig gebruikt in de ontwikkeling van immunotherapie. Een mogelijke toxiciteit is het aantasten van de vruchtbaarheid door expressie in de gonaden [11](#page=11). * **Differentiatieantigenen:** Deze antigenen worden alleen tot expressie gebracht in een specifiek weefsel en in de kwaadaardige aandoening die daarvan is afgeleid. Voorbeelden zijn PSA (prostaat specifiek antigeen), tyrosinase, MART-1, CD20, en CD19 (op B-cellen). Deze kunnen effectief worden getarget, met name als ze op het celmembraan aanwezig zijn, zoals bij CAR T-celtherapie. Het immuunsysteem is vanzelfsprekend tolerant aan deze antigenen [12](#page=12). * **Oncofetale antigenen:** Dit zijn fetale antigenen die opnieuw tot expressie komen in bepaalde kwaadaardige cellen en exclusief op tumorcellen bij volwassenen worden aangetroffen. Carcino-embryonaal antigeen (CEA) bij coloncarcinoom is hiervan een voorbeeld. Laaggradige expressie in gezond weefsel kan leiden tot toxiciteit, zoals colitis bij CEA-gerichte immunotherapie. Het immuunsysteem is ook hier tolerant aan [12](#page=12). #### 3.1.2 Tumorspecifieke antigenen (TSA) TSA's ontstaan als gevolg van mutaties in tumorcellen en zijn daarom uniek voor de tumor en niet aanwezig op gezonde cellen (#page=12, 13). Deze antigenen worden ook wel neoantigenen genoemd [12](#page=12) [13](#page=13). * **Neoantigenen (mutaties):** Deze ontstaan door genomische alteraties zoals single-nucleotide variants (SNVs), inserties/deleties (indels), of genfusies, die leiden tot de productie van nieuwe peptiden. Niet alle non-synonieme mutaties resulteren in herkenbare peptiden, aangezien het peptide moet passen in een van de HLA-moleculen. Tumoren met een hoge mutatiebelasting hebben daardoor een grotere kans om immunogeen te zijn. Een typisch voorbeeld is het bcr/abl fusie-eiwit bij CML, een drivermutatie die in alle kwaadaardige cellen aanwezig is [12](#page=12) [14](#page=14). * **Ontwikkeling en productie van TSA:** TSA's worden gegenereerd door diverse processen op het niveau van het genoom, transcriptoom en proteoom: * **Genomische veranderingen:** Niet-synonieme puntmutaties (SNVs), frameshift mutaties (indels), en genfusies [12](#page=12). * **Transcriptoom veranderingen:** Aberrante splicing, retentie van intronen, atypische transcripten (#page=12, 17) [12](#page=12) [17](#page=17). * **Proteoom veranderingen:** Aberrante post-translationele modificaties (PTM's) [12](#page=12). * **Aberrante expressie:** Reactivatie van endogene retroelementen (EREs) die normaal gesproken niet tot expressie komen (#page=12, 17) [12](#page=12) [17](#page=17). * **Mechanisme van presentatie:** Mutaties in tumorcellen kunnen leiden tot veranderingen in eiwitten. Deze gemuteerde eiwitten worden afgebroken tot peptiden. Deze peptiden kunnen vervolgens binden aan MHC klasse I moleculen en op het celoppervlak worden gepresenteerd aan CD8+ T-cellen (#page=12, 14) [12](#page=12) [14](#page=14). * **Klinische relevantie:** Neoantigenen kunnen sterke immuunresponsen opwekken, vooral in combinatie met checkpoint-inhibitoren. De patiënt-specifieke aard van de meeste neoantigenen vereist gepersonaliseerde therapieën. Vaccinatie met neo-epitopen heeft veelbelovende resultaten laten zien [14](#page=14) [15](#page=15). * **Tumoren met lage mutatiebelasting:** Deze tumoren hebben weinig tot geen tumorspecifieke antigenen en geen spontane immuunrespons. Hier wordt vaak gebruik gemaakt van tumor-geassocieerde antigenen als target [19](#page=19). #### 3.1.3 Alloantigenen Alloantigenen zijn antigenen die verschillen tussen individuen van dezelfde soort. In de context van kankerimmunotherapie zijn dit meestal minor histocompatibiliteitsantigenen [18](#page=18). * **Minor histocompatibiliteits-H-Y antigenen:** Dit zijn antigenen die specifiek zijn voor het geslacht. Bijvoorbeeld, een vrouwelijk donor-afkomstig immuunsysteem kan mannelijke cellen of tumorcellen herkennen en aanvallen omdat deze andere eiwitten bevatten of eiwitten tot expressie brengen die niet in vrouwelijke cellen aanwezig zijn. Dit kan leiden tot Graft-versus-Host Disease (GvHD) en Graft-versus-Leukemia (GvL) effecten [18](#page=18). * **Histocompatibiliteitsantigeen-1 (HA1):** Dit is een voorbeeld van een intracellulair eiwit dat polymorf is in de populatie en exclusief wordt uitgedrukt in hematopoëtische lijnen. Peptiden die een mutatie bevatten, kunnen op het celoppervlak worden gepresenteerd op een HLA-molecuul, en indien deze alleen op leukemische cellen (hematopoëtische oorsprong) aanwezig zijn, kunnen T-cellen gericht tegen dit alloantigeen leiden tot GvL zonder GvHD [18](#page=18). ### 3.2 Uitdagingen en mechanismen in tumorantigeenherkenning De effectiviteit van immunotherapie hangt sterk af van de juiste identificatie en presentatie van tumorantigenen aan het immuunsysteem. * **Mutatie-geïnduceerde tumors:** Tumoren met een hoge mutatiebelasting (vaak mutagen-geïnduceerd, bv. door UV of sigarettenrook) hebben een grotere kans op het genereren van immunogene neoantigenen. Deze tumoren kunnen potentieel goed behandeld worden met immuunactivatie [13](#page=13). * **Tumoren met lage mutatiebelasting:** Deze tumoren missen vaak tumorspecifieke antigenen en een spontane immuunrespons. Ze vereisen mogelijk een ander type immunotherapie, zoals passieve immunotherapie met CAR T-cellen (#page=13, 19) [13](#page=13) [19](#page=19). * **Presentatie van neoantigenen:** Neoantigenen moeten worden geïdentificeerd via sequencing van tumor- en normaal DNA, gevolgd door bio-informatische filters en eventueel massaspectrometrie (MS) analyse. T-celherkenning vereist dat de peptiden binden aan MHC klasse I moleculen [14](#page=14). * **Tolerantie:** Antigenen die ook in de thymus tot expressie komen (zoals cancer/testis antigenen en differentiatieantigenen) kunnen leiden tot immunologische tolerantie (#page=11, 12) [11](#page=11) [12](#page=12). #### 3.2.1 Approaches voor tumors met hoge mutatiebelasting Voor maligniteiten met een hoge mutatiebelasting, zoals melanoom en rokerslongcarcinoom, worden strategieën toegepast die het immuunsysteem activeren. * **Checkpoint-inhibitoren:** Combinaties van PD-1 en anti-CTLA-4 antagonisten kunnen leiden tot langdurige overleving bij een deel van de patiënten. Hogere responsen worden waargenomen bij patiënten met PD-L1 expressie op de tumor en een hoge mutatiebelasting [18](#page=18). * **Verbetering van immunogeniciteit:** De immunogeniciteit van gemuteerde eiwitten kan worden verbeterd door ze te presenteren op dendritische cellen (DC's) of door de beperkte bestaande neoantigeen-specifieke T-cellen te isoleren en te expanderen [18](#page=18). * **Gepersonaliseerde therapie:** Na diagnose wordt DNA van de tumor en perifeer bloed geëxomeerd om somatische mutaties te identificeren (#page=14, 18). Deze data, samen met het HLA-type, worden ingevoerd in algoritmen om immunogene peptiden te selecteren. Vervolgens worden monocyt-afgeleide DC's geïsoleerd, gedifferentieerd en beladen met de geselecteerde peptiden. Deze DC's kunnen worden geïnjecteerd om specifieke T-cellen te induceren, of gebruikt om T-cellen *in vitro* te isoleren en te expanderen voor infusie [14](#page=14) [18](#page=18). > **Tip:** De realisatie dat neoantigenen sterke immuunresponsen kunnen induceren, is een grote doorbraak in de kankerimmunotherapie [14](#page=14). #### 3.2.2 Aberrant tot expressie gebrachte antigenen Naast gemuteerde eiwitten, kunnen ook andere aberrante transcripten en post-translationele modificaties leiden tot de generatie van tumorspecifieke peptiden die immunogeen kunnen zijn. Dit omvat onder andere retentie van intronen, atypische transcripten en endogene retroelementen (EREs). Deze kunnen potentieel bijdragen aan het spectrum van antigenen voor immunotherapie, mogelijk leidend tot universele "off-the-shelf" immunotherapieën [17](#page=17). > **Voorbeeld:** Proteogenomische identificatie van alternatieve neoantigenen, zoals die voortkomen uit het behouden van intronen of endogene retroelementen, kan de immunotherapie van leukemie versterken door het aantal antigene targets uit te breiden [17](#page=17). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Immuno-editing | Het proces waarbij het immuunsysteem maligne cellen selecteert en elimineert, maar waarbij kankercellen ook mechanismen ontwikkelen om aan het immuunsysteem te ontsnappen. | | Tumor suppressor gen | Een gen dat normaal gesproken de celgroei remt. Inactivatie van deze genen kan leiden tot ongecontroleerde celproliferatie en de ontwikkeling van kanker. | | Metastase | Het proces waarbij kankercellen zich verspreiden vanuit de oorspronkelijke tumor naar andere delen van het lichaam, wat leidt tot uitzaaiingen. | | Adaptief immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat specifiek is voor bepaalde antigenen en dat zich aanpast en geheugen opbouwt na blootstelling aan ziekteverwekkers. | | Cytotoxische T-cellen (CD8+ T-cellen) | Een type T-cel dat direct kankercellen of geïnfecteerde cellen kan doden. | | HLA (Human Leukocyte Antigen) | Moleculen op het oppervlak van cellen die een rol spelen bij de immuunrespons door peptiden te presenteren aan T-cellen. | | NK-cellen (Natural Killer-cellen) | Een type immuuncel dat snel reageert op geïnfecteerde of tumorcellen zonder voorafgaande sensibilisatie. | | Apoptose (Geprogrammeerde celdood) | Een gecontroleerd proces waarbij cellen zichzelf vernietigen, wat essentieel is voor de ontwikkeling en het onderhoud van weefsels. Kankercellen proberen dit proces te vermijden. | | Angiogenese | Het proces waarbij nieuwe bloedvaten worden gevormd. Tumoren hebben angiogenese nodig om te groeien en te overleven. | | Immuunsuppressieve therapie | Medicatie die het immuunsysteem onderdrukt, vaak gebruikt na orgaantransplantaties om afstoting te voorkomen, maar die ook de groei van kanker kan bevorderen. | | B-cellen | Lymfocyten die antistoffen produceren als onderdeel van de immuunrespons. | | T-cellen | Lymfocyten die een cruciale rol spelen in de celgemedieerde immuniteit, inclusief de herkenning en eliminatie van kankercellen. | | Ontsteking | Een natuurlijke reactie van het lichaam op letsel of infectie, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn. Het is een essentieel onderdeel van de aangeboren immuunrespons. | | DAMP (Damage-Associated Molecular Pattern) | Moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende cellen en die een ontstekingsreactie kunnen opwekken. | | PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) | Moleculen die kenmerkend zijn voor pathogenen (zoals bacteriën en virussen) en die door immuuncellen worden herkend om een immuunrespons te initiëren. | | BCG (Bacille Calmette-Guérin) | Een verzwakte vorm van de bacterie Mycobacterium bovis, gebruikt als vaccin tegen tuberculose en ook als immunotherapie voor oppervlakkige blaaskanker om ontsteking op te wekken. | | RNA- en DNA-sensoren | Receptoren in cellen die viraal of bacterieel genetisch materiaal detecteren en een immuunrespons activeren. | | STING (Stimulator of Interferon Genes) | Een eiwit dat een sleutelrol speelt in het detecteren van cytoplasmatisch DNA en het activeren van de productie van interferonen, wat leidt tot ontsteking en immuunrespons. | | Interferon | Een groep eiwitten die door immuuncellen worden geproduceerd en die een rol spelen bij de afweer tegen virussen en kankercellen. | | Targettherapie | Een vorm van kankerbehandeling die zich richt op specifieke moleculaire afwijkingen in kankercellen. | | Immunotherapie | Een vorm van kankerbehandeling die het eigen immuunsysteem van de patiënt stimuleert om kankercellen te bestrijden. | | Allogene stamceltransplantatie | Een behandeling waarbij stamcellen van een donor worden getransplanteerd naar een patiënt. | | Graft-versus-host disease (GvHD) | Een complicatie van stamceltransplantatie waarbij de getransplanteerde immuuncellen van de donor het lichaam van de ontvanger aanvallen. | | Graft-versus-leukemia (GvL) | Het therapeutische effect van stamceltransplantatie waarbij de donor-T-cellen de resterende leukemiecellen van de patiënt aanvallen. | | Donor lymfocyteninfusie (DLI) | De infusie van lymfocyten van een stamceldonor om het immuunsysteem van de ontvanger te versterken en de graft-versus-leukemia reactie te bevorderen. | | Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) | Lymfocyten die zich in een tumor bevinden en die potentieel kankercellen kunnen herkennen en aanvallen. | | Checkpoint inhibitors | Medicijnen die de "remmen" op het immuunsysteem (immune checkpoints) blokkeren, waardoor de immuunrespons tegen kanker wordt versterkt. | | CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4) | Een eiwit op T-cellen dat fungeert als een remmend signaal, waardoor de activatie van T-cellen wordt verminderd. | | PD-1 (Programmed cell Death protein 1) | Een ander eiwit op T-cellen dat een remmend signaal uitzendt en betrokken is bij de "uitputting" van T-cellen. | | PD-L1 (Programmed cell Death-Ligand 1) | Een eiwit dat op veel lichaamscellen, inclusief kankercellen, voorkomt en dat zich bindt aan PD-1 om T-cellen te remmen. | | Auto-immuniteit | Een aandoening waarbij het immuunsysteem gezonde lichaamscellen aanvalt. | | Kankervaccinatie | Een vorm van immunotherapie waarbij antigenen van kankercellen worden toegediend om een immuunrespons op te wekken tegen de tumor. | | Tumor antigenen | Moleculen op het oppervlak van of binnen kankercellen die door het immuunsysteem kunnen worden herkend. | | Tumor-geassocieerde antigenen (TAA) | Antigenen die ook op normale cellen voorkomen, maar die in hogere mate of in een ander stadium van ontwikkeling worden uitgedrukt op kankercellen. | | Tumor-specifieke antigenen (TSA) | Antigenen die exclusief op kankercellen voorkomen en niet op normale cellen. | | Alloantigenen | Antigenen die verschillen tussen individuen van dezelfde soort, zoals bij transplantaties. | | Neoantigenen | Nieuwe antigenen die ontstaan als gevolg van specifieke mutaties in kankercellen. | | CAR T-cellen (Chimeric Antigen Receptor T-cells) | Genetisch gemodificeerde T-cellen die een kunstmatige receptor dragen om specifieke tumorantigenen te herkennen en te bestrijden. | | Proteasoom | Een complex van eiwitten in cellen dat verantwoordelijk is voor de afbraak van overtollige of beschadigde eiwitten. | | Endoplasmatisch reticulum | Een netwerk van membranen in de cel betrokken bij eiwitsynthese en -modificatie. | | MHC klasse I (Major Histocompatibility Complex class I) | Moleculen op het oppervlak van de meeste cellen die peptiden presenteren aan CD8+ T-cellen. | | TAA (Tumor Associated Antigens) | Antigenen die ook op normale cellen voorkomen, maar die in hogere mate of in een ander stadium van ontwikkeling worden uitgedrukt op kankercellen. | | Cancer-testis antigenen | Eiwitten die normaal gesproken alleen in de geslachtsklieren tot expressie komen, maar die ook bij sommige kankers worden gereactiveerd. | | Differentiatie antigenen | Antigenen die specifiek zijn voor bepaalde celtypen of weefsels en die ook op de van dat weefsel afkomstige kankers voorkomen. | | Oncofetale antigenen | Fetaal antigenen die worden gereactiveerd in bepaalde kankercellen. | | PTM (Post-Translational Modification) | Modificaties van eiwitten na hun synthese, die de functie en immunogeniciteit kunnen beïnvloeden. | | EREs (Endogenous Retroelements) | Genetische sequenties in het genoom die het vermogen hebben om zichzelf te kopiëren en te verplaatsen, en die tot aberrante expressie kunnen leiden in kankercellen. | | Neojunctie | Een nieuw gevormde genetische verbinding, vaak als gevolg van genfusies of deleties, die kan leiden tot de productie van tumor-specifieke peptiden. | | Mutatie load | Het totale aantal mutaties in het genoom van een tumor. | | Monocyten-afgeleide dendritische cellen | Gespecialiseerde immuuncellen die antigenen presenteren aan T-cellen en een belangrijke rol spelen bij het initiëren van immuunresponsen. | | Minor histocompatibility H-Y antigenen | Antigenen die voornamelijk op Y-chromosomen voorkomen en kunnen leiden tot immuunreacties wanneer de donor vrouwelijk is en de ontvanger mannelijk. | | HA1 | Een voorbeeld van een minor histocompatibiliteitsantigeen dat polymorf is en in hematopoëtische cellen wordt uitgedrukt. | | Hematopoëtische cellen | Cellen die betrokken zijn bij de vorming van bloedcellen in het beenmerg. | | Geringe mutaties | Tumoren met een laag aantal genetische mutaties. | | Veel mutaties | Tumoren met een hoog aantal genetische mutaties. |