B23 immuundeficiëntie.pptx

# Immuundeficiëntie en vatbaarheid voor infecties Immuundeficiëntie en vatbaarheid voor infecties behandelt diverse vormen van immuundeficiëntie, zowel aangeboren als verworven, en hun verband met de vatbaarheid voor specifieke pathogenen. ## 1. De aangeboren/primaire immuundeficiënties Aangeboren immuundeficiënties, ook wel primaire immuundeficiënties genoemd, zijn genetisch bepaalde aandoeningen die de werking van het immuunsysteem beïnvloeden. Deze deficiënties kunnen variëren van mild tot zeer ernstig en hebben een directe invloed op de vatbaarheid voor infecties. ### 1.1. Severe combined immunodeficiency (SCID) SCID is een ernstige, levensbedreigende aandoening waarbij zowel de T-cel als de B-cel immuniteit ernstig is aangetast. Kinderen met SCID zijn extreem vatbaar voor virale, bacteriële, schimmel- en gistinfecties en overlijden meestal binnen het eerste levensjaar zonder adequate behandeling. * **Pathofysiologie:** * **B-cel defect:** B-cellen zijn afwezig of niet functioneel, vaak als gevolg van het ontbreken van T-cel help. * **X-gebonden SCID:** Veroorzaakt door mutaties in de receptor voor verschillende interleukines (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15, IL-21). Met name IL-15 is cruciaal voor NK-celvorming, IL-21 voor kiemcentra in lymfeklieren en IL-7 voor de vorming en instandhouding van T-cellen. * **Behandeling:** SCID was de eerste ziekte waar succesvol gentherapie op is toegepast, door middel van retrovirale transductie van CD34+ bloedstamcellen met het gamma c gen. ### 1.2. MHC klasse I deficiëntie Deze deficiëntie ontstaat door een defect in het TAP (Transporter Associated with Antigen Processing) eiwit, wat de transport van peptiden vanuit het cytoplasma naar het endoplasmatisch reticulum belemmert. * **Gevolg:** Een verminderde of afwezige expressie van MHC klasse I moleculen op celoppervlakken. * **Impact op T-cellen:** Geen positieve selectie van CD8+ T-cellen in de thymus, wat leidt tot een afwezigheid van functionele CD8+ T-cellen. * **Vatbaarheid:** Verhoogde vatbaarheid voor virale infecties, aangezien CD8+ T-cellen cruciaal zijn voor de klaring van geïnfecteerde cellen. ### 1.3. MHC klasse II deficiëntie Bij een defect in MHC klasse II moleculen vindt er geen positieve selectie plaats voor CD4+ T-cellen in de thymus. * **Gevolg:** Afwezigheid van functionele CD4+ T-cellen. * **Fenotype:** Deze patiënten vertonen een SCID-fenotype met ernstige deficiënties in zowel B-cel als T-cel functionaliteit. ### 1.4. Zuiver B-cel defect Dit type immuundeficiëntie kenmerkt zich door een defect in de B-celontwikkeling of -functie, zonder significante afwijkingen in T-cellen. * **Bruton's tyrosine kinase (Btk) deficiëntie:** Patiënten zijn vooral gevoelig voor bacteriële infecties. Virale infecties kunnen optreden maar worden vaak genezen, hoewel ze frequent voorkomen. * **CD40 ligand deficiëntie:** Leidt tot defecten in specifieke antistofvorming, isotype switch en macrofaagactivatie. Kiemcentra in lymfeklieren zijn afwezig. Compensatoire, thymus-onafhankelijke IgM antistofproductie kan optreden. Patiënten kunnen geen specifieke antistoffen vormen na vaccinatie en hebben defecte Th1 responsen. Transplantatie is vaak noodzakelijk. * **Behandeling:** Intraveneuze gammaglobulines (IgG) van gezonde donoren ter aanvulling van het antilichaamtekort. ### 1.5. Andere aangeboren deficiënties * **Neutrofiel functiestoornissen of neutropenie:** Verhoogde vatbaarheid voor diepe gist- en schimmelinfecties (longen, hersenen) en abcessen veroorzaakt door pyogene bacteriën. * **Complement deficiëntie:** Deficiënties in C3 of factor H leiden tot frequente infecties met extracellulaire bacteriën. Vaak treedt ook glomerulonefritis op door neerslag van immuuncomplexen. * **NK-cel deficiëntie:** Geeft voornamelijk verhoogde gevoeligheid voor virale infecties. ### 1.6. De drie paden van complementactivatie Complement is een belangrijk onderdeel van de eerste afweer tegen extracellulaire pathogenen. Er zijn drie activatiepaden: 1. **Klassiek pad:** Geactiveerd via antigeen-antilichaamcomplexen. 2. **Lectinepad:** Geactiveerd door mannosebindend lectine (MBL) dat bindt aan mannoserijke structuren op pathogenen. 3. **Alternatief pad:** Geactiveerd via de alternatieve cascade. * **Functies van complement:** Opsonisatie (vergemakkelijken van fagocytose), chemotaxis, activatie van fagocytose en vorming van het Membrane Attack Complex (MAC) dat pathogenen kan lyseren. * **Acute fase eiwitten:** MBL en C-reactief proteïne (CRP) zijn acute fase eiwitten die betrokken zijn bij de initiële complementactivatie. ### 1.7. Diagnose van primaire immuundeficiëntie De diagnose van primaire immuundeficiënties wordt gesteld op basis van: * **Klinische presentatie:** Terugkerende, niet-genezende of opportunistische infecties. * **Laboratoriumonderzoek:** * **Bloedtelling en differentiatie:** Aantal witte bloedcellen, B-cellen (CD20+), T-cellen (CD3+), monocyten, granulocyten, NK-cellen (CD56+). * **Flowcytometrie:** Gedetailleerde analyse van celpopulaties (CD3, CD4, CD8, CD20, CD56). * **Complementactiviteit:** CH50 (meet de activiteit van de klassieke complementcascade). * **Immunoglobuline spiegels:** Meting van IgG, IgM, IgA. * **Antistofrespons op vaccinatie:** Bepaling van specifieke antistoffen tegen vaccins (bv. tetanus, mazelen) of veelvoorkomende pathogenen (bv. Herpes simplex, Candida). * **T-cel proliferatietest:** Reactie van T-cellen op mitogenen (bv. PHA, CD3+CD28). * **Beenmergonderzoek:** Analyse van plasmacellen. * **Miltfunctie:** Vaststellen van de aanwezigheid van een functionele milt. > **Tip:** Bij verdenking op een immuundeficiëntie is een grondige anamnese gericht op infectiepatroon cruciaal. Waarschuwingssignalen omvatten terugkerende infecties, ernstige infecties, infecties met ongebruikelijke pathogenen, en falen van standaardbehandelingen. ## 2. Vatbaarheid voor specifieke kiemen De aard van de immuundeficiëntie bepaalt de vatbaarheid voor specifieke typen pathogenen. ### 2.1. Extracellulaire/pyogene infecties Patiënten met deficiënties in antilichaamproductie, complementactivatie of neutrofiele functie zijn bijzonder vatbaar voor infecties veroorzaakt door extracellulaire bacteriën, ook wel pyogene bacteriën genoemd. * **Antilichaamtekort (hypo- of agammaglobulinemie):** * **Oorzaak:** Vaak secundair bij maligniteit zoals multipel myeloom. * **Vatbaarheid:** Verhoogde gevoeligheid voor luchtweginfecties en darmflora-gerelateerde infecties (bv. door hemato-gene verspreiding). Minder vatbaar voor virusinfecties, behalve Enterovirussen (meningo-encefalitis) en poliovirus. * **Behandeling:** Intraveneuze gammaglobulines. * **Geïsoleerde IgA deficiëntie:** Frequent (1 op 1000) en geassocieerd met verhoogde gevoeligheid voor *Giardia lamblia*. * **Complement- en TLR-deficiënties:** Zeldzaam, maar verhogen de vatbaarheid voor bacteriële infecties. * **Asplenie (afwezigheid of functieverlies van de milt):** * **Oorzaak:** Chirurgische verwijdering (splenectomie) of functionele asplenie. * **Vatbaarheid:** Fulminante bacteriële infecties en sepsis, met name door gekapselde bacteriën zoals pneumokokken (*Streptococcus pneumoniae*), meningokokken (*Neisseria meningitidis*) en *Haemophilus influenzae*. * **Preventie:** Vaccinatie met conjugaat-vaccins en snelle antibiotische behandeling bij koorts. * **Granulocyten deficiëntie (neutropenie):** * **Oorzaak:** Vaak secundair (bv. door chemotherapie) of primair. * **Vatbaarheid:** Gevoelig voor pyogene infecties (bv. *Staphylococcus aureus*), gramnegatieve staven, schimmels (bv. *Aspergillus*) en gisten (bv. *Candida*). Leidt tot abcessen, pneumonie en periodontitis. * **Behandeling:** Onmiddellijke breedspectrum antibiotica bij koorts. > **Example:** Een patiënt met splenectomie die koorts ontwikkelt, loopt een hoog risico op een fulminante sepsis door *Streptococcus pneumoniae*. Snelle diagnose en behandeling met antibiotica zijn essentieel. ### 2.2. Verhoogde gevoeligheid voor intracellulaire pathogenen Deficiënties in de cel-gemedieerde immuniteit, met name in de IL-12/IFN-gamma pathway, leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor intracellulaire pathogenen zoals mycobacteriën. * **Atypische mycobacteriën en BCG-infecties:** * **Oorzaak:** Defecten in de IL-12/IFN-gamma pathway, die essentieel is voor macrofaagactivatie en de controle van intracellulaire bacteriën. * **Manifestatie:** Lymfadenitis tot gegeneraliseerde infecties na vaccinatie met BCG of infectie met wijdverspreide mycobacteriën. * **Diagnose:** Microscopie, zuurvaste kleuring en kweek. * **Behandeling:** Tuberculostatica. * **Mendelian susceptibility to mycobacterial disease (MSMD):** Een groep genetische aandoeningen die leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor mycobacteriële infecties, vaak door defecten in de IFN-gamma pathway of Toll-like receptors (TLRs). * **Andere oorzaken:** AIDS (CD4 deficiëntie), TNF-blokkers (behandeling voor auto-immuunziekten), maligne lymfoproliferatieve aandoeningen en immunosuppressiva. ### 2.3. Virale infecties Deficiënties die de T-cel immuniteit (vooral CD8+ T-cellen) of NK-cel functie aantasten, verhogen de vatbaarheid voor virale infecties. Ook deficiënties in interferon signalering spelen een rol. * **Deficiënties in interferon signalering:** Mutaties in receptoren voor interferonen (bv. TLR3, IFN-α/β) verhogen de gevoeligheid voor virale encefalitis (bv. door HSV). * **Afwezigheid van CD8+ T-cellen en NK-cellen:** Verminderde klaring van geïnfecteerde cellen. * **Complement factor H deficiëntie:** Verhoogt de vatbaarheid voor *Neisseria* infecties, die zich ook viraal kunnen presenteren. * **HLA-polymorfismen:** Bepaalde HLA-allelen kunnen de effectiviteit van de immuunrespons tegen virussen beïnvloeden. * **CCR5 deficiëntie:** CCR5 is een co-receptor voor HIV, waardoor een deficiëntie bescherming kan bieden tegen HIV-infectie. ### 2.4. Oppervlakkige gist- en schimmelinfecties Deficiënties in de mucosale immuniteit, met name de Th17 respons, of specifieke receptoren voor schimmels, leiden tot chronische mucocutane candidiase. * **Oorzaken:** * **STAT1 gain-of-function mutaties:** Overproductie van Th1 ten koste van Th17. * **Deficiëntie van gist/schimmel receptoren:** Zoals TLRs en dectines. * **Defecte signaaltransductie:** Verminderde ontwikkeling van Th17-cellen (bv. bij hyperIgE syndroom). * **Auto-immuun polyendocrinopathy, candidiasis en ectodermal dystrophia (APECED):** Autoantistoffen tegen IL-17. * **Chronische mucocutane candidiasis (CMC):** Diverse oorzaken, waaronder genetische factoren. * **Predisponerende factoren:** Langdurig antibioticagebruik en diabetes mellitus. ### 2.5. Diepe schimmel- en gistinfecties Patiënten met neutropenie, deficiënties in de aangeboren immuniteit (zoals chronische granulomateuze ziekte - CGD), of die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, zijn vatbaar voor invasieve schimmelziekten. * **Neutropenie:** Verhoogt het risico op invasieve aspergillose en candidiasis. * **Chronische granulomateuze ziekte (CGD):** Defect in het NADPH oxidase complex, essentieel voor fagocyten om schimmels en bacteriën te doden. * **Immunosuppressieve behandelingen:** Zoals bij chemotherapie voor leukemie. * **Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS):** Verzwakt het gehele immuunsysteem. * **Langdurig gebruik van intraveneuze katheters:** Verhoogt het risico op fungemie. --- # Aangeboren/primaire immuundeficiënties Aangeboren/primaire immuundeficiënties vormen een groep zeldzame genetische aandoeningen die gekenmerkt worden door defecten in de aangeboren of adaptieve immuunrespons, wat leidt tot verhoogde vatbaarheid voor infecties. ### 2.1. Concept van aangeboren/primaire immuundeficiënties Deze deficiënties kunnen variëren van nauw tot veralgemeend en illustreren de cruciale rollen van verschillende componenten van het immuunsysteem. Ze benadrukken dat immuniteit zich heeft ontwikkeld om gepast te reageren, in plaats van maximaal krachtig te zijn tegen alle pathogenen. #### 2.1.1. Severe combined immunodeficiency (SCID) SCID is een ernstige aandoening waarbij kinderen voor hun tweede levensjaar overlijden ten gevolge van aanhoudende virale, bacteriële, schimmel- en gistinfecties. Dit wordt veroorzaakt door de afwezigheid van functionele B-cellen, vaak door een gebrek aan T-celhulp. * **X-linked SCID**: Dit type is het gevolg van een ontbrekende receptor voor interleukines (IL) zoals IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 en IL-21. * IL-15 is essentieel voor de vorming van NK-cellen. * IL-21 is cruciaal voor de ontwikkeling van kiemcentra in lymfeklieren. * IL-7 is essentieel voor de vorming en instandhouding van T-cellen. * **Gentherapie bij SCID**: SCID was een van de eerste ziekten waarbij succesvol gentherapie is toegepast door middel van retrovirale transductie van CD34+ bloedstamcellen met het $\gamma_c$ gen. **Mechanismen van T-celproliferatie en IL-2 productie:** Geactiveerde naïeve T-cellen ondergaan proliferatie en differentiatie, gestimuleerd door cytokines zoals interleukine-2 (IL-2). * **Signaal 1 (TCR-trigger)**: Induceert de synthese van transcriptiefactoren die binden aan de promotor van IL-2, leidend tot IL-2 transcriptie. * **Signaal 2 (CD28-trigger)**: Stabiliseert IL-2 mRNA, wat resulteert in een 20-30 keer hogere IL-2 synthese. * **Anabole signalering via TORC**: Verhoogt de IL-2 productie tot wel 100 keer. **Rol van de thymus bij T-celontwikkeling:** De thymus is een primair lymfoïd orgaan dat essentieel is voor de productie en differentiatie van T-cellen. Een niet-functionele thymus resulteert in een sterk gereduceerd aantal T-cellen, terwijl het aantal B-cellen normaal blijft. * **DiGeorge syndroom (22q11.2 deletie syndroom)**: Een grote deletie op chromosoom 22 omvat het Tbx1 gen, wat leidt tot afwijkingen in de thymus (aplasie of hypoplasie), parathyroïden en het hart/aorta. * **FOXC1 deficiëntie**: Ontbreken van het FoxN1 gen, wat nodig is voor de afsnoering van thymusepitheel uit de kieuwbogen, resulterend in het "naakte" fenotype. #### 2.1.2. MHC klasse I deficiëntie Deze deficiëntie wordt veroorzaakt door een ontbrekend transportereiwit (TAP) dat peptiden van het cytoplasma naar het endoplasmatisch reticulum transporteert. * **Gevolg**: Gebrek aan klasse I expressie op de thymus kan geen positieve selectie van CD8 single-positieve T-cellen bewerkstelligen. Dit resulteert in een verhoogde vatbaarheid voor virale infecties door het ontbreken van CD8 T-cellen. #### 2.1.3. MHC klasse II deficiëntie * **Gevolg**: In de thymus kan geen positieve selectie van CD4 T-cellen plaatsvinden. Deze patiënten presenteren een SCID-fenotype met een veel zwaardere deficiëntie dan bij klasse I deficiënties, wat leidt tot een gebrek aan B- en T-celfunctionaliteit. **Positieve en negatieve selectie in de thymus:** Tijdens de positieve selectie worden thymocyten die TCRs hebben die matig binden aan MHC-peptidecomplexen op thymusepitheelcellen, gestimuleerd om te overleven en de juiste coreceptor (CD4 of CD8) te behouden. Een sterke stimulus leidt tot negatieve selectie (apoptose). Dit geldt enkel voor TCR $\alpha\beta$ cellen, niet voor TCR $\gamma\delta$ cellen. * **Bare lymphocyte syndrome**: Een aandoening waarbij het ontbreken van MHC klasse I leidt tot geen CD8 cellen, en het ontbreken van klasse II leidt tot geen CD4 cellen. #### 2.1.4. Zuiver B-celdefect * **Btk (Bruton's tyrosine kinase) deficiëntie**: Patiënten zijn vooral gevoelig voor bacteriële infecties. Virale infecties kunnen wel genezen, maar komen zeer frequent voor. Behandeling omvat intraveneuze gammaglobulines (IgG) van gezonde donoren. Btk is essentieel voor signaaloverdracht van de pre-B celreceptor naar het cytoplasma. * **CD40 ligand deficiëntie**: Leidt tot defecten in specifieke antistofvorming, isotype switch (B-celhulp) en macrofaagactivatie (macrofaaghulp). Er zijn geen kiemcentra in lymfeklieren. Er is compensatoire thymus-onafhankelijke IgM antistofproductie. Deze patiënten kunnen geen specifieke antistoffen vormen na vaccinatie en hebben defecte Th1 responsen. Transplantatie is noodzakelijk. #### 2.1.5. Overige primaire immuundeficiënties * **Neutrofiel functiestoornissen of neutropenie**: Verhoogde gevoeligheid voor diepe gist/schimmelinfecties (longen, hersenen) en abcessen met pyogene bacteriën. * **Complement deficiëntie**: Deficiënties in C3 of factor H leiden tot frequente infecties met extracellulaire bacteriën. Vaak gaat dit gepaard met glomerulonefritis door neerslag van immuuncomplexen. * **NK-cel deficiëntie**: Geeft voornamelijk een verhoogde gevoeligheid voor virale infecties. #### 2.1.6. De drie paden van complementactivatie Complement speelt een belangrijke rol in de vroege afweer tegen extracellulaire pathogenen. Activatie kan plaatsvinden via de klassieke cascade (antigeen-antilichaamcomplex, CRP), de lectine cascade (MBL bindt aan mannose op pathogenen) of de alternatieve cascade. * **Klassieke cascade**: Wordt geactiveerd via antistoffen en duurt ongeveer 7 dagen. * **Lectine en alternatieve cascade**: Worden geactiveerd wanneer er nog geen specifieke antistoffen aanwezig zijn. MBL bindt aan mannose op pathogenen en activeert MASP (MBL-associated serine protease), vergelijkbaar met C1. CRP en MBL zijn acute fase eiwitten, waarbij activatie ongeveer 1 dag duurt. **Effectorfuncties van complement:** * Chemotaxis en activatie van fagocytose via complementreceptoren (CR). * Vorming van het membrane attack complex (MAC) (C5-C9). * Opsonisatie: vergemakkelijken van fagocytose. #### 2.1.7. Diagnose van primaire immuundeficiënties Aangeboren immuundeficiënties zijn zeldzaam maar vereisen snelle diagnose om onherstelbare weefselschade en moeilijk te behandelen infecties te voorkomen. **Klinische indicatoren:** * Terugkerende, niet-genezende, of opportunistische infecties. **Laboratoriumtesten:** * **WBC telling en differentiatie**: Aantal witte bloedcellen, inclusief B-cellen (CD20+), T-cellen (CD3+), monocyten, granulocyten en NK-cellen (CD56+). * **Flowcytometrie**: Gedetailleerde analyse van celpopulaties (CD3, CD4, CD8, CD20, CD56). * **CH50**: Meet de integriteit van de klassieke complementcascade door hemolyse van IgG-gecoate rode bloedcellen. * **Gammaglobulines in bloed**: Meting van IgG, IgM, IgA spiegels. * **Howell-Jolly lichaampjes**: Aanwezigheid in rode bloedcellen kan duiden op een ontbrekende of niet-functionele milt. * **Specifieke antistoffen tegen vaccins**: Tetanus, mazelen IgG; of tegen veelvoorkomende pathogenen zoals Herpes simplex en Candida. * **T-cel proliferatietest op mitogenen**: PHA (phytohemagglutinine) of CD3+CD28 stimulatie om T-celreactiviteit te meten. **Casusvoorbeeld:** Een 15-jarige jongen met koorts en een gezwollen knie, na een voorgeschiedenis van recidiverende sinusitis en pneumonie. Gewrichtspunctuur toonde pus met grampositieve diplokokken (waarschijnlijk *Streptococcus pneumoniae*). Testresultaten lieten een normale CH50 maar sterk verlaagde IgG, IgM en IgA waarden zien, met normale celpopulaties. Dit, gecombineerd met de klinische presentatie, suggereert een antilichaamtekort, mogelijk hypogammaglobulinemie. > **Tip:** Voorbestemdheid voor pyogene infecties kan wijzen op complementdeficiëntie, agammaglobulinemie, neutropenie, functionele asplenie of TLR-signaleringsdefecten. ### 2.2. Vatbaarheid voor specifieke kiemen De aard van de immuundeficiëntie bepaalt de vatbaarheid voor specifieke soorten pathogenen. #### 2.2.1. Extracellulaire/pyogene infecties Antilichaamtekorten (hypo- of agammaglobulinemie) verhogen de gevoeligheid voor pyogene bacteriën. Deze deficiënties kunnen secundair zijn (bv. bij multipel myeloom) of primair (bv. Common Variable Immunodeficiency - CVID). * **CVID**: Vaak verworven, soms aangeboren, met een mutatie in een membraanreceptor die isotype switch en plasmaceldifferentiatie mediëert. Vaak geassocieerd met IgA-deficiëntie. Behandeling is met intraveneuze gammaglobulines. * **Geïsoleerde IgA deficiëntie**: Een veelvoorkomende primaire immuundeficiëntie, die kan leiden tot verhoogde gevoeligheid voor *Giardia lamblia*. * **Complement- en TLR-deficiënties**: Verhoogd risico op infecties met extracellulaire bacteriën. * **Asplenie/functionele asplenie**: Grote vatbaarheid voor fulminante bacteriële infecties en sepsis door gekapselde bacteriën zoals pneumokokken, meningokokken en *Haemophilus influenzae*. Vaccinatie met conjugaatvaccins en onmiddellijke antibiotica bij koorts zijn cruciaal. * **Granulocyten deficiënties (neutropenie)**: Verhoogde gevoeligheid voor pyogene bacteriën (bv. *Staphylococcus*) en schimmels (*Aspergillus*, *Candida*). Kan leiden tot abcessen en pneumonie. Chemotherapie is een veelvoorkomende oorzaak van secundaire neutropenie. #### 2.2.2. Verhoogde gevoeligheid voor intracellulaire pathogenen Defecten in de respons op intracellulaire pathogenen, zoals mycobacteriën, worden vaak gezien bij problemen in de cytokineregulatie en celgemedieerde immuniteit. * **Mycobacteriën (inclusief atypische stammen)**: Persistente en fatale infecties komen voor bij defecten in de interferon-gamma (IFN-$\gamma$) pathway. * IFN-$\gamma$ activeert macrofagen voor fagocytose en productie van IL-12. * IL-12 activeert NK-cellen tot IFN-$\gamma$ productie en induceert Th1-differentiatie. * Defecten in STAT1, TNF-$\alpha$ signalering of autofagie kunnen hierbij een rol spelen. * **Mendelian susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD)**: Een genetische overgevoeligheid voor mycobacteriële infecties. * **Andere oorzaken**: AIDS (CD4-deficiëntie), TNF-blokkers, maligne lymfoproliferatieve aandoeningen en immunosuppressiva kunnen leiden tot verhoogde vatbaarheid voor intracellulaire pathogenen. * **TLR3 deficiëntie**: Verhoogde gevoeligheid voor HSV encefalitis door defecte signalering van interferonen type I en III. * **Defecten in antistofproductie of NK/CD8 T-cel functie**: Beperken de preventie van virale infecties. #### 2.2.3. Virale infecties Verschillende componenten van het immuunsysteem spelen een rol bij de bestrijding van virale infecties. * **Complement**: Cruciaal voor de klaring van virussen en geïnfecteerde cellen. *Neisseria* bacteriën kunnen zichzelf beschermen tegen complement door factor H te binden. * **IFN-$\lambda$**: Belangrijk voor antivirale afweer. * **HLA-moleculen**: Presenteren virale peptiden aan T-cellen. Bepaalde HLA-allelen kunnen de afloop van infecties beïnvloeden door de effectiviteit van de T-celrespons. * **NOD2**: Induceert autofagie, wat virale klaring kan bevorderen. * **CCR5**: Een chemokine receptor die fungeert als co-receptor voor HIV. Mutaties hierin kunnen bescherming bieden tegen HIV-infectie. #### 2.2.4. Oppervlakkige gistinfecties Mucocutane oppervlakkige infecties, met name door *Candida*, worden tegengegaan door mucosale immuniteit, waaronder IL-22 (bevordert defensineproductie en epitheliale barrière) en IL-17 (rekruteert neutrofielen). * **Oorzaken van gistinfecties:** 1. **STAT1 gain-of-function mutatie**: Leidt tot overmatige Th1-productie ten koste van Th17-productie. 2. **Deficiëntie van gist/schimmel receptoren**: Zoals TLRs en dectines. 3. **Defectieve Th17-celontwikkeling**: Leidt tot hyperIgE syndroom en mucocutane candidiasis. 4. **APECED (autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis and ectodermal dystrophia)**: Antistoffen tegen IL-17, vaak secundair aan AIRE-deficiëntie, veroorzaken chronische mucocutane candidiasis. > **Tip:** Het immuunsysteem is optimaal uitgebalanceerd. Immuunstimulerende medicatie kan bij chronisch gebruik ongunstige neveneffecten hebben. #### 2.2.5. Diepe schimmel- en gistinfecties Invasieve schimmelziekten komen vaker voor bij patiënten met neutropenie, defecten in de NADPH-oxidase (bij chronische granulomateuze ziekte) of bij immunosuppressieve behandelingen. AIDS en langdurige overleving van immuunonderdrukte patiënten, vaak met intraveneuze katheters, verhogen ook het risico. --- # Vatbaarheid voor specifieke kiemen Dit gedeelte onderzoekt de verhoogde gevoeligheid voor verschillende soorten micro-organismen, zoals extracellulaire bacteriën, intracellulaire pathogenen en virussen, en de onderliggende immuundeficiënties. ### 3.1 Extracellulaire/ pyogene infecties Vatbaarheid voor extracellulaire pathogenen is vaak gerelateerd aan defecten in antilichaamproductie, complementactivatie of neutrofielenfunctie. #### 3.1.1 Antilichaamtekort (hypo- of agammaglobulinemie) Dit is een veelvoorkomende oorzaak van vatbaarheid voor pyogene bacteriën. Het kan secundair zijn aan maligniteiten zoals multipel myeloom, of voorkomen als primaire immuundeficiëntie, zoals common variable immunodeficiency (CVID). CVID kan zowel verworven als aangeboren zijn en wordt gekenmerkt door een defect in de membraanreceptor die isotype switch en plasmaceldifferentiatie medieert, vaak geassocieerd met IgA-deficiëntie. Patiënten met hypogammaglobulinemie hebben een verhoogd risico op luchtweginfecties en infecties van het maagdarmkanaal. Ze zijn doorgaans minder vatbaar voor virusinfecties, behalve ECHO- en poliovirus, die meningo-encefalitis kunnen veroorzaken. > **Tip:** Behandeling met intraveneuze gammaglobulines (IgG) kan de symptomen van hypogammaglobulinemie aanzienlijk verbeteren. Geïsoleerde IgA-deficiëntie, een relatief frequente aandoening, kan leiden tot verhoogde gevoeligheid voor infecties met *Giardia lamblia*. #### 3.1.2 Complement- en TLR-deficiënties Deficiënties in het complementsysteem (bv. C3- of factor H-deficiëntie) of Toll-like receptors (TLR) verhogen de vatbaarheid voor infecties met extracellulaire bacteriën. Complexe activatie van complement is cruciaal voor de initiële afweer tegen deze pathogenen, zowel via klassieke, lectine- als alternatieve routes. > **Tip:** Deficiënties in TLR-signalering verhogen de gevoeligheid voor pyogene bacteriën. #### 3.1.3 Asplenie of functionele asplenie Het ontbreken van een functionerende milt (door splenectomie of aangeboren afwezigheid) verhoogt de kans op fulminante bacteriële infecties, met name met gekapselde bacteriën zoals pneumokokken, meningokokken en *Haemophilus influenzae*. > **Tip:** Vaccinatie met conjugaatvaccins en onmiddellijke antibiotische behandeling bij koorts zijn essentieel voor patiënten met asplenie. #### 3.1.4 Neutrofiel functiestoornissen of neutropenie Een tekort aan neutrofielen (<500/µL), vaak secundair aan chemotherapie, maakt patiënten vatbaar voor pyogene infecties veroorzaakt door bacteriën zoals *Staphylococcus aureus* en gramnegatieve staven. Daarnaast kunnen neutrofiel defecten (bv. chronische granulomateuze ziekte door defect NADPH oxidase complex) leiden tot abcessen, pneumonie en periodontitis, en verhoogde gevoeligheid voor schimmels (zoals *Aspergillus*) en gisten (*Candida*). ### 3.2 Verhoogde gevoeligheid voor intracellulaire pathogenen Deze vatbaarheid wordt voornamelijk geassocieerd met defecten in de celgemedieerde immuniteit, met name de T-celrespons en macrofaagactivatie. #### 3.2.1 Mycobacteriële infecties Persistente infecties met intramacrofage pathogenen, zoals atypische mycobacteriën (*Mycobacterium avium-intracellulare* complex), komen voor bij defecten in de interferon-gamma (IFN-γ) pathway. IFN-γ is essentieel voor de activering van macrofagen en de productie van IL-12. Deficiënties in deze pathway, zoals bij Mendelian susceptibility to mycobacterial disease (MSMD), verhogen de vatbaarheid aanzienlijk. > **Tip:** IL-12 en IFN-γ zijn cruciaal voor de afweer tegen intracellulaire bacteriën. #### 3.2.2 Virale infecties Vatbaarheid voor virale infecties kan samenhangen met diverse immuundeficiënties. * **MHC klasse I deficiëntie:** Leidt tot een gebrek aan CD8 T-cellen, waardoor de eliminatie van geïnfecteerde cellen door cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) wordt belemmerd. Dit resulteert in verhoogde vatbaarheid voor virale infecties. * **Defecten in interferon signalering:** Deficiënties in de signalering van interferonen (type I en III, zoals IFN-α, β en γ) kunnen leiden tot ernstige virale infecties, zoals HSV-encefalitis (bij TLR3-deficiëntie). * **Afwezigheid van CD8 T-cellen of NK-cellen:** Beide celtypen spelen een cruciale rol bij de bestrijding van virale infecties door geïnfecteerde cellen te elimineren. * **Complementfactor H deficiëntie:** Patiënten zijn bijzonder gevoelig voor infecties met *Neisseria* soorten, die zichzelf kunnen beschermen tegen complement door complementfactor H aan hun celwand te binden. * **HLA-allelen:** Bepaalde HLA-allelen kunnen de effectiviteit van de immuunrespons tegen virale pathogenen beïnvloeden door de presentatie van virale peptiden aan T-cellen. #### 3.2.3 NOD2 en CCR5 * **NOD2:** Een cytoplasmatische receptor die autofagie induceert, een proces dat belangrijk is bij de afweer tegen intracellulaire pathogenen. * **CCR5:** Een chemokine receptor die fungeert als een van de receptoren voor HIV, waardoor defecten hierin de vatbaarheid voor HIV-infectie kunnen beïnvloeden. ### 3.3 Oppervlakkige gistinfecties Mucocutane oppervlakkige infecties, met name door *Candida*, worden bestreden door mucosale immuniteit, waaronder de actie van IL-22 (verhoogt defensineproductie en versterkt epitheliale barrière) en IL-17 (rekruteert neutrofielen). > **Tip:** Chronisch gebruik van antibiotica en diabetes mellitus kunnen het risico op oppervlakkige gistinfecties verhogen. Verhoogde vatbaarheid kan ontstaan door: 1. **STAT1 gain-of-function mutaties:** Leidt tot een overproductie van Th1-responsen ten koste van Th17-productie. 2. **Deficiëntie van gist/schimmel receptoren:** Zoals TLR's of dectines. 3. **Defecte signalering die leidt tot niet-ontwikkelde Th17-cellen:** Gevolg is hyperIgE-syndroom en mucocutane candidiasis. 4. **APECED-syndroom:** Antistoffen tegen IL-17, vaak als gevolg van AIRE-deficiëntie, leiden tot chronische mucocutane candidiasis. ### 3.4 Diepe schimmel- en gistinfecties Patiënten met neutrofiel defecten, zoals chronische granulomateuze ziekte of neutropenie, hebben een verhoogde vatbaarheid voor invasieve schimmelziekten (bv. *Aspergillus*) en gistinfecties. Ook patiënten met verworven immuundeficiënties, zoals AIDS, of die immunosuppressieve behandelingen ondergaan (bv. voor acute myeloïde leukemie), lopen een verhoogd risico. Het langdurig gebruik van intraveneuze katheters draagt eveneens bij aan dit risico. --- # Diagnostiek van immuundeficiënties Dit hoofdstuk bespreekt de methoden en tests die gebruikt worden om primaire immuundeficiënties te detecteren, inclusief klinische presentaties en laboratoriumonderzoeken. ### 4.1 Primaire immuundeficiënties Primaire immuundeficiënties zijn aangeboren aandoeningen die gekenmerkt worden door een defect in het immuunsysteem. Ze kunnen nauw (gericht op specifieke pathogenen) of veralgemeend zijn en variëren van milde tot levensbedreigende aandoeningen. Vroege detectie is cruciaal om onherstelbare weefselschade en onbehandelbare infecties te voorkomen. #### 4.1.1 Severe combined immunodeficiency (SCID) SCID is een ernstige, levensbedreigende aandoening waarbij zowel B- als T-cellen afwezig of niet functioneel zijn. Kinderen met SCID sterven meestal voor het tweede levensjaar aan ernstige virale, bacteriële, schimmel- en gistinfecties. * **Mechanisme:** Vaak veroorzaakt door defecten in genen die essentieel zijn voor de ontwikkeling en functie van T-cellen, zoals de receptor voor interleukine (IL) 2, 4, 7, 15 en 21 (X-linked SCID). IL-15 is cruciaal voor NK-celvorming, IL-7 voor T-celontwikkeling en -behoud, en IL-21 voor kiemcentra in lymfeklieren. * **Gentherapie:** SCID was de eerste ziekte waar succesvolle gentherapie op werd toegepast, door middel van retrovirale transductie van CD34+ bloedstamcellen met het gamma c-gen. #### 4.1.2 MHC klasse I en II deficiënties Defecten in de expressie van Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen leiden tot ernstige immuundeficiënties. * **MHC klasse I deficiëntie:** Veroorzaakt door een ontbrekend transportereiwit (TAP) dat peptiden van het cytoplasma naar het endoplasmatisch reticulum transporteert. Dit resulteert in het uitblijven van positieve selectie van CD8 single positieve T-cellen in de thymus, wat leidt tot een vatbaarheid voor virale infecties. * **MHC klasse II deficiëntie:** Veroorzaakt door het ontbreken van positieve selectie van CD4 T-cellen in de thymus. Deze patiënten vertonen een SCID-fenotype met ernstige defecten in zowel B- als T-celfunctionaliteit. > **Tip:** Positieve en negatieve selectie in de thymus geldt primair voor TCR ab T-cellen en niet voor TCR gd T-cellen. Het defect in MHC-expressie bepaalt de uiteindelijke coreceptor (CD4 of CD8) die op de T-cel blijft. #### 4.1.3 Zuiver B-cel defect Defecten specifiek in de B-cel ontwikkeling of functie. * **Bruton's tyrosine kinase (Btk) deficiëntie:** Patiënten zijn vooral gevoelig voor bacteriële infecties, hoewel virale infecties wel optreden maar frequent en langdurig zijn. Behandeling bestaat uit intraveneuze gammaglobulines. * **CD40 ligand deficiëntie:** Leidt tot defecten in specifieke antistofvorming, isotype switch en macrofaagactivatie. Dit resulteert in een ernstige immuundeficiëntie met afwezigheid van kiemcentra in de lymfeklieren. Transplantatie is vaak noodzakelijk. #### 4.1.4 Overige primaire immuundeficiënties Diverse andere defecten die het immuunsysteem aantasten. * **Neutrofiel functiestoornissen of neutropenie:** Verhoogde vatbaarheid voor diepe gist- en schimmelinfecties (longen, hersenen) en abcessen door pyogene bacteriën. * **Complement deficiëntie (bv. C3 of factor H deficiëntie):** Frequent voorkomende infecties met extracellulaire bacteriën en vaak glomerulonefritis door neerslag van immuuncomplexen. * **NK-cel deficiëntie:** Vooral verhoogde gevoeligheid voor virale infecties. #### 4.1.5 De drie activatiepaden van complement (aangepast) Complement speelt een cruciale rol in de vroege afweer tegen pathogenen, met name tegen extracellulaire bacteriën. Activatie kan plaatsvinden via drie paden: 1. **Klassieke cascade:** Geactiveerd door antigeen-antilichaamcomplexen. Duurt ongeveer 7 dagen om volledig actief te worden. 2. **Lectine cascade:** Geactiveerd door mannosebindend lectine (MBL) dat bindt aan suikers op pathogenen. MBL activeert MASP, wat lijkt op C1. 3. **Alternatieve cascade:** Wordt geactiveerd via het oppervlak van pathogenen. Beide, lectine en alternatieve cascades, kunnen ook geactiveerd worden in afwezigheid van specifieke antistoffen. MBL en C-reactief proteïne (CRP) zijn acute fase-eiwitten en deze cascades worden binnen een dag actief. * **Effectorfuncties van complement:** * Chemotaxis en fagocytose via complementreceptoren (CR). * Vorming van het membrane attack complex (MAC, C5-C9) voor cellysis. * Opsonisatie: het markeren van pathogenen ter vergemakkelijking van fagocytose. #### 4.1.6 Diagnose van primaire immuundeficiënties De diagnose van primaire immuundeficiënties vereist een combinatie van klinische observaties en laboratoriumonderzoeken. * **Klinische presentatie:** Terugkerende, niet-genezende of opportunistische infecties. * **Laboratoriumonderzoeken:** * **Bloedbeeld en differentiatie:** Totaal aantal witte bloedcellen (WBC), aantallen van B-cellen (CD20+), T-cellen (CD3+), monocyten, granulocyten en NK-cellen (CD56+). * **Flowcytometrie:** Gedetailleerde analyse van celpopulaties (CD3, CD4, CD8, CD20, CD56). * **Complementonderzoek:** CH50 (meet de intacte klassieke complementcascade) en specifieke complementcomponenten. * **Immunoglobulinen:** Bepaling van de niveaus van IgG, IgM en IgA in het serum. * **Miltfunctie:** Beoordeling van de aanwezigheid van Howell-Jolly lichaampjes in rode bloedcellen (indicatief voor afwezige of niet-functionele milt). * **Specifieke antistoffen:** Bepaling van antistoffen tegen vaccins (bv. tetanus, mazelen) of veelvoorkomende pathogenen (bv. herpes simplex, Candida). * **T-cel proliferatietest:** Test de reactiviteit van T-cellen op mitogenen (bv. PHA) of specifieke antigenen (bv. CD3+CD28). > **Tip:** Een jongeman met terugkerende sinusitis, pneumonie, een artritis met pyogene bacteriën en een hypogammaglobulinemie, ondanks normale celgetallen, kan wijzen op een fundamenteel defect in antistofproductie of complementactiviteit. ### 4.2 Vatbaarheid voor specifieke kiemen Verschillende immuundeficiënties predisponeren voor specifieke typen pathogenen. #### 4.2.1 Extracellulaire/pyogene infecties Deze infecties worden voornamelijk veroorzaakt door bacteriën zoals *Streptococcus pneumoniae* en *Neisseria meningitidis*. * **Oorzaken van verhoogde vatbaarheid:** * **Antilichaam tekort (hypo- of agammaglobulinemie):** Kan primair zijn (bv. CVID) of secundair (bv. multipel myeloom). Leidt tot luchtweg- en darmklachten, en een verhoogd risico op ECHO- en poliovirusinfecties. * **Complement deficiëntie:** Vooral C2, C3, C4 deficiënties verhogen de vatbaarheid voor gekapselde bacteriën. * **Neutropenie:** Laag aantal neutrofielen, vaak secundair aan chemotherapie, maakt patiënten gevoelig voor pyogene infecties (bv. *Staphylococcus aureus*) en schimmels (*Aspergillus*, *Candida*). * **Asplenie (afwezigheid of niet-functionele milt):** Verhoogt het risico op fulminante bacteriële infecties met gekapselde bacteriën. > **Voorbeeld:** Een patiënt die splenectomie heeft ondergaan en een koorts met huidbloedingen ontwikkelt, kan een fulminante sepsis door *Streptococcus pneumoniae* hebben. Directe behandeling met antibiotica en vaccinatie met conjugaat-vaccins zijn essentieel. #### 4.2.2 Verhoogde gevoeligheid voor intracellulaire pathogenen Deze groep omvat pathogenen die binnen cellen overleven, zoals mycobacteriën en bepaalde virussen. * **Oorzaken van verhoogde vatbaarheid:** * **Defecten in de IFN-γ pathway:** Interferon-gamma (IFN-γ) is cruciaal voor de activatie van macrofagen en de afweer tegen intracellulaire bacteriën zoals mycobacteriën. Defecten in IFN-γ, IL-12, of STAT1 leiden tot ernstige en persistente mycobacteriële infecties (bv. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease - MSMD). * **CD4 deficiëntie (bv. AIDS):** Vermindert de mogelijkheid om intracellulaire pathogenen te bestrijden. * **TNF-α blokkers:** Gebruikt bij auto-immuunziekten, kunnen de vatbaarheid voor mycobacteriën en andere intracellulaire pathogenen verhogen. * **Defecten in TLR signalering:** Met name TLR3 deficiëntie kan leiden tot ernstige HSV-encefalitis door een verminderde aanmaak van interferonen. > **Tip:** Defecten in de respons op intracellulaire pathogenen duiden vaak op problemen in celgemedieerde immuniteit (T-cellen, macrofagen, NK-cellen) en cytokine signaling (IFN-γ, IL-12). #### 4.2.3 Virale infecties De afweer tegen virussen berust op verschillende mechanismen, waaronder complement, interferonen en T-cellen. * **Vatbaarheid bij:** * **Complement deficiënties (bv. factor H):** Verhoogt gevoeligheid voor *Neisseria*-infecties. * **Interferon deficiënties (bv. IFN-λ, defecte signalering van interferonen α en β):** Vermindert de antivirale respons. * **HLA deficiënties:** Afwezigheid van CD8 T-cellen of defecten in de peptidepresentatie door HLA moleculen beperken de effectieve antivirale T-cel respons. * **Antistof tekorten:** Beperken de preventie van virale infecties. #### 4.2.4 Oppervlakkige gistinfecties (mucocutane candidiasis) Infecties van huid en slijmvliezen met gisten zoals *Candida albicans*. * **Oorzaken:** * **STAT1 gain-of-function mutaties:** Veroorzaken een overproductie van Th1-cytokines ten koste van Th17, die cruciaal zijn voor de afweer tegen *Candida*. * **Defecten in gist/schimmel receptoren:** Zoals TLRs en dectines. * **Defectieve Th17 ontwikkeling:** Leidt tot chronische mucocutane candidiasis (CMC). * **APECED syndroom:** Auto-antilichamen tegen IL-17. * **Predisponerende factoren:** Antibiotica gebruik, diabetes mellitus, en primaire immuundeficiënties met lage T-cel aantallen of functie. #### 4.2.5 Diepe schimmel- en gistinfecties Invasieve infecties door schimmels zoals *Aspergillus* en gisten zoals *Candida*. * **Oorzaken:** * **Neutropenie:** Laag aantal neutrofielen, vaak secundair aan chemotherapie. * **Neutrofiel defecten:** Zoals chronische granulomateuze ziekte (CGD) door defecten in het NADPH oxidase complex. * **Verworven immuundeficiënties:** Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). * **Immunosuppressieve behandelingen:** Voor kanker of auto-immuunziekten. * **Langdurige overleving van immuunonderdrukte patiënten:** Verhoogt het risico op opportunistische infecties. * **Gebruik van intraveneuze katheters:** Kan als toegangspoort dienen voor infecties. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Immuundeficiëntie | Een toestand waarin het immuunsysteem niet adequaat functioneert, waardoor men vatbaarder wordt voor infecties. Dit kan aangeboren of verworven zijn. | | Immunomodulatie | Het proces van het aanpassen of reguleren van de immuunrespons, bijvoorbeeld door het gebruik van medicatie om de activiteit van het immuunsysteem te verhogen of te verlagen. | | Pathogeen | Een micro-organisme of ander agens dat ziekte kan veroorzaken, zoals bacteriën, virussen, schimmels of parasieten. | | Immuunsysteem | Het complexe netwerk van cellen, weefsels en organen dat samenwerkt om het lichaam te beschermen tegen ziekteverwekkers en andere schadelijke stoffen. | | Illustratie | Een voorbeeld of demonstratie die dient om een concept of principe te verduidelijken. | | Aangeboren/primaire immuundeficiënties | Een groep zeldzame genetische aandoeningen waarbij een of meerdere onderdelen van het immuunsysteem vanaf de geboorte ontbreken of niet goed functioneren. | | Severe combined immunodeficiency (SCID) | Een ernstige, aangeboren immuundeficiëntie die gekenmerkt wordt door een ernstig defect in zowel de T-cel als de B-cel immuniteit, wat leidt tot extreme vatbaarheid voor infecties. | | MHC klasse I deficiëntie | Een genetische aandoening die resulteert in een gebrekkige expressie van MHC klasse I moleculen op celoppervlakken, wat de herkenning van geïnfecteerde cellen door CD8 T-cellen belemmert. | | Zuiver B cel defect | Een immuundeficiëntie die specifiek de functie of ontwikkeling van B-cellen aantast, wat leidt tot een verminderde productie van antistoffen en een verhoogde vatbaarheid voor bacteriële infecties. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed dat een cruciale rol speelt in de aangeboren immuniteit door pathogenen te helpen vernietigen en ontstekingsreacties te mediëren. | | Vatbaarheid voor specifieke kiemen | De mate waarin een individu gevoelig is voor infectie door bepaalde soorten micro-organismen, afhankelijk van de intactheid van specifieke delen van het immuunsysteem. | | Extracellulaire/pyogene infecties | Infecties veroorzaakt door bacteriën die zich buiten de cellen bevinden en pus produceren, zoals Stafylokokken en Streptokokken, vaak gemedieerd door antistoffen en het complementsysteem. | | Intracellulaire pathogenen | Micro-organismen, zoals bepaalde bacteriën en virussen, die zich binnen de gastheercellen vermenigvuldigen en vaak bestreden worden door celgemedieerde immuniteit (T-cellen). | | Virale infecties | Infecties veroorzaakt door virussen, die zich vermenigvuldigen binnen gastheercellen en een breed scala aan immuunresponsen kunnen uitlokken, waaronder interferonen en cytotoxische T-cellen. | | Oppervlakkige gistinfecties | Infecties veroorzaakt door gisten, zoals Candida albicans, die zich voornamelijk op de huid en slijmvliezen manifesteren en vaak gerelateerd zijn aan defecten in de cellulaire immuniteit en slijmvliesbarrières. | | Diepe schimmel- en gistinfecties | Ernstige infecties veroorzaakt door schimmels of gisten die dieper in het lichaam doordringen, vaak geassocieerd met ernstige immuundeficiënties, met name neutropenie of defecten in de cellulaire immuniteit. | | Gentherapie | Een experimentele behandelingsvorm waarbij genetisch materiaal wordt ingebracht in cellen van een patiënt om een genetische aandoening te corrigeren of te behandelen. | | Thymus | Een primair lymfoïd orgaan, gelegen in de borstkas, waar T-cellen rijpen en differentiëren. Het is essentieel voor de ontwikkeling van celgemedieerde immuniteit. | | DiGeorge syndroom | Een genetische aandoening veroorzaakt door een deletie op chromosoom 22, die kan leiden tot defecten in de ontwikkeling van de thymus, bijschildklieren en het hart. | | FOXN1 deficiëntie | Een genetische mutatie in het FOXN1-gen die leidt tot een ernstig defect in de ontwikkeling van de thymus, resulterend in een ernstige T-celdeficiëntie, bekend als het naakte fenotype. | | TAP | Transporter associated with antigen processing; een eiwitcomplex dat verantwoordelijk is voor het transporteren van peptiden vanuit het cytoplasma naar het endoplasmatisch reticulum voor presentatie op MHC klasse I moleculen. | | Positieve selectie | Een proces in de thymus waarbij T-cellen die matig binden aan zelf-MHC complexen worden geselecteerd voor verdere ontwikkeling, wat zorgt voor een functionele T-celreceptor. | | Negatieve selectie | Een proces in de thymus waarbij T-cellen die sterk binden aan zelf-MHC complexen worden geëlimineerd om auto-immuniteit te voorkomen. | | Bare lymphocyte syndrome | Een zeldzame immuundeficiëntie die gekenmerkt wordt door een defect in de expressie van MHC moleculen, leidend tot ernstige cellulaire immuundeficiënties. | | Bruton's tyrosine kinase (Btk) | Een kinase die essentieel is voor de ontwikkeling en functie van B-cellen, betrokken bij de signaaltransductie van de pre-B celreceptor. Deficiëntie leidt tot agammaglobulinemie. | | CD40 ligand defect | Een defect in het CD40L-eiwit, cruciaal voor B-cel help en macrofaagactivatie, wat resulteert in ernstige immuundeficiënties, waaronder een gebrek aan kiemcentra en defecte antistofproductie. | | Neutrofiel functiestoornissen of neutropenie | Een aandoening waarbij het aantal of de functie van neutrofielen, een type witte bloedcel dat essentieel is voor de bestrijding van bacteriële en schimmelinfecties, is verminderd. | | Glomerulonefritis | Een ontsteking van de glomeruli in de nieren, vaak veroorzaakt door de neerslag van immuuncomplexen, wat kan optreden bij complementdeficiënties. | | Mannosebindend lectine (MBL) | Een eiwit dat een belangrijke rol speelt in de aangeboren immuniteit door zich te binden aan mannose-achtige suikers op pathogenen, wat de complementcascade activeert. | | MASP | MBL-associated serine protease; enzymen die geassocieerd zijn met MBL en een sleutelrol spelen in de activatie van de lectine-complementcascade. | | C reactief proteïne (CRP) | Een acuutfase-eiwit dat wordt geproduceerd door de lever als reactie op ontsteking, en dat kan helpen bij het activeren van het complementsysteem. | | Mannose | Een monosacharide die vaak voorkomt op de oppervlakken van micro-organismen en als doelwit dient voor lectines zoals MBL. | | Mannosebindende lectine cascade | Een van de complementactiveringspaden die wordt geïnitieerd door de binding van MBL aan pathogenen. | | Alternatieve cascade | Een van de complementactiveringspaden die continu actief is op een laag niveau en direct kan worden geactiveerd door bepaalde oppervlaktestructuren op pathogenen. | | Klassieke cascade | Het complementactiveringspad dat wordt geïnitieerd door antistoffen gebonden aan antigenen op een pathogeen. | | Membrane attack complex (MAC) | Een complex van complementcomponenten (C5b-C9) dat zich in de celmembraan van een doelwitcel kan vormen, leidend tot lysis van de cel. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden bedekt met moleculen zoals antistoffen en complementcomponenten, wat fagocytose door immuuncellen vergemakkelijkt. | | CH50 | Een laboratoriumtest die de totale activiteit van de klassieke complementcascade meet door de hemolyse van met IgG gecoate schapenrode bloedcellen te bepalen. | | Gammaglobulines | Een groep eiwitten in het bloed die ook bekend staan als immunoglobulinen of antistoffen, essentieel voor de humorale immuunrespons. | | Flowcytometrie | Een techniek die wordt gebruikt om fysieke en chemische kenmerken van cellen te meten en te sorteren, zoals het identificeren van verschillende populaties witte bloedcellen op basis van hun oppervlaktemarkers. | | Mitogeen | Een stof die de celdeling (proliferatie) van lymfocyten kan stimuleren, gebruikt in laboratoriumtests om de functie van T-cellen te evalueren. | | Recurrente infecties | Infecties die herhaaldelijk terugkeren, wat kan wijzen op een onderliggend probleem met het immuunsysteem. | | Hypogammaglobulinemie | Een abnormaal laag gehalte aan gammaglobulines (immunoglobulinen) in het bloed, wat leidt tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties. | | Common variable immunodeficiency (CVID) | Een heterogene groep primaire immuundeficiënties die gekenmerkt wordt door hypogammaglobulinemie en recidiverende infecties, meestal manifesteert zich later in het leven. | | Bronchiëctasieën | Een aandoening waarbij de luchtwegen in de longen permanent verwijderd en beschadigd zijn, wat leidt tot chronische infecties en ademhalingsproblemen. | | Meningo-encefalitis | Een ontsteking van de hersenvliezen (meningitis) en de hersenen (encefalitis), vaak veroorzaakt door virale of bacteriële infecties. | | Giardia lamblia | Een eencellige parasiet die infecties van de dunne darm kan veroorzaken, vooral bij mensen met een IgA-deficiëntie. | | Asplenie/splenectomie/functionele asplenie | De afwezigheid van een milt (splenectomie) of het niet goed functioneren van de milt (functionele asplenie), wat de vatbaarheid voor bepaalde bacteriële infecties, met name gekapselde bacteriën, verhoogt. | | Conjuugaat-vaccins | Vaccins die zijn ontworpen om de immuunrespons tegen gekapselde bacteriën te verbeteren, waarbij bacteriële polysachariden worden gekoppeld aan een dragerproteïne. | | Granulocyten | Een type witte bloedcel dat deel uitmaakt van de aangeboren immuunrespons en betrokken is bij de fagocytose van bacteriën en schimmels. Neutrofielen zijn de meest voorkomende granulocyten. | | Aspergillus | Een type schimmel die opportunistische infecties kan veroorzaken, vooral bij immuungecompromitteerde individuen. | | Candida | Een geslacht van gisten die normale commensalen kunnen zijn, maar die bij immuungecompromitteerde personen opportunistische infecties kunnen veroorzaken, zoals candidiasis. | | Sepsis | Een levensbedreigende aandoening die wordt veroorzaakt door een ontregelde immuunrespons op een infectie, wat leidt tot orgaanfalen. | | Monoklonale antistof | Een antistof die afkomstig is van één enkele klonale populatie van B-cellen en daardoor een homogene structuur heeft, vaak geassocieerd met bepaalde maligniteiten zoals multipel myeloom. | | Serumelektroforese | Een laboratoriumtest die wordt gebruikt om de verschillende eiwitcomponenten in het bloedserum te scheiden en te kwantificeren, inclusief albumine en immunoglobulinen. | | Immuunelektroforese | Een geavanceerdere techniek die eiwitscheiding combineert met immunodiffusie om specifieke eiwitten, zoals immunoglobulinen, in het serum te identificeren en te kwantificeren. | | Monoklonale component | Een abnormaal verhoogde concentratie van een enkel type immunoglobuline of lichtketen, wat kan wijzen op een B-cel maligniteit. | | Multipel myeloom | Een maligniteit van plasmacellen die zich manifesteert in het beenmerg en vaak leidt tot de productie van een monoklonale antistof, met verhoogde vatbaarheid voor infecties. | | Cytokine | Kleine eiwitten die worden uitgescheiden door immuuncellen en andere cellen, en die communiceren tussen cellen, het immuunsysteem reguleren en ontstekingsreacties mediëren. | | Autofaagie | Een cellulair proces waarbij beschadigde celcomponenten of pathogenen worden afgebroken in lysosomen. | | Interferonen | Een groep eiwitten die door cellen worden geproduceerd als reactie op virale infecties en andere pathogenen, en die een belangrijke rol spelen in de antivirale respons en immunomodulatie. | | MSMD | Mendelian susceptibility to mycobacterial disease; een groep zeldzame genetische aandoeningen die gekenmerkt worden door een verhoogde vatbaarheid voor infecties met mycobacteriën, vaak door defecten in de IL-12/IFN-gamma pathway. | | TNF-blokkers | Medicijnen die de werking van tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) blokkeren, een pro-inflammatoir cytokine, gebruikt bij de behandeling van auto-immuunziekten. | | Maligne lymfoproliferatieve aandoeningen | Kanker van lymfocyten, zoals lymfomen en leukemie, die het immuunsysteem kunnen onderdrukken. | | HSV encefalitis | Een ernstige hersenontsteking veroorzaakt door het herpes simplex virus, vaak fataal of leidend tot neurologische schade, vooral bij immuungecompromitteerde personen. | | TLR3 deficiëntie | Een defect in Toll-like receptor 3, die cruciaal is voor de detectie van viraal RNA en de activatie van interferonen, wat leidt tot verhoogde vatbaarheid voor virale infecties zoals HSV encefalitis. | | Atypische mycobacteriën | Mycobacteriën die verschillen van Mycobacterium tuberculosis en die opportunistische infecties kunnen veroorzaken bij personen met een verzwakt immuunsysteem. | | BCG | Bacillus Calmette-Guérin; een levend verzwakt vaccin tegen tuberculose dat soms kan leiden tot disseminate BCG-infecties bij immuungecompromitteerde individuen. | | Lymfadenitis | Ontsteking van de lymfeklieren, vaak veroorzaakt door infectie of ontsteking. | | IFN-γ pathway | Het signaalpad dat wordt geïnitieerd door interferon-gamma (IFN-γ), een belangrijk cytokine voor de activatie van macrofagen en de bestrijding van intracellulaire pathogenen. | | IL-12 | Interleukine-12; een cytokine dat een sleutelrol speelt in de activatie van NK-cellen en de differentiatie van T-helper 1 (Th1) cellen, essentieel voor de afweer tegen intracellulaire pathogenen. | | TNFα | Tumornecrosefactor-alfa; een pro-inflammatoir cytokine dat betrokken is bij ontstekingsreacties, celafweer en apoptose. | | NOD2 | Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2; een intracellulaire receptor die een rol speelt bij de herkenning van bacteriële componenten en de inductie van autofagie. | | CCR5 | Chemokine receptor type 5; een receptor op het celoppervlak die dient als co-receptor voor HIV om de cel binnen te dringen. | | Genoombrede associaties (GWAS) | Onderzoeken die zoeken naar genetische varianten die geassocieerd zijn met specifieke ziekten of eigenschappen door het hele genoom te analyseren. | | Mucocutane infecties | Infecties die zowel de huid (cutaan) als de slijmvliezen (mucosaal) aantasten. | | Defensine | Kleine antimicrobiële peptiden die een rol spelen in de aangeboren immuniteit door bacteriën, schimmels en virussen direct te doden of de immuunrespons te moduleren. | | Epitheliale barrière | De fysieke en immunologische barrière gevormd door epitheelcellen, die helpt om pathogenen buiten het lichaam te houden. | | IL-22 | Interleukine-22; een cytokine dat een belangrijke rol speelt bij de afweer tegen bacteriële en schimmelinfecties, met name door het stimuleren van de productie van antimicrobiële peptiden en het versterken van epitheliale barrières. | | IL-17 | Interleukine-17; een cytokine dat een sleutelrol speelt in de immuunrespons tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, door de rekrutering van neutrofielen en de productie van ontstekingsmediatoren. | | STAT1 gain of function | Een genetische mutatie waarbij het STAT1-eiwit een verhoogde of abnormale activiteit vertoont, wat kan leiden tot een overmatige Th1-respons en verminderde Th17-respons, met als gevolg verhoogde vatbaarheid voor bepaalde infecties. | | Gist/schimmel receptoren | Receptoren op immuuncellen die specifieke componenten van gisten en schimmels herkennen, zoals Toll-like receptoren (TLRs) en dectines, wat essentieel is voor de activatie van de immuunrespons tegen deze pathogenen. | | Th17 | T-helper 17 cellen; een subpopulatie van T-helpercellen die een belangrijke rol speelt in de immuunrespons tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, voornamelijk door de productie van IL-17. | | HyperIgE | Een immuundeficiëntie die gekenmerkt wordt door zeer hoge niveaus van IgE antistoffen in het bloed, in combinatie met recidiverende infecties, eczeem en astma. | | Mucocutane candidiase | Chronische infectie van de huid en slijmvliezen met Candida-soorten, vaak geassocieerd met defecten in de Th17-respons of auto-antilichamen tegen IL-17. | | APECED | Autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, and ectodermal dystrophy; een zeldzame auto-immuunziekte die gekenmerkt wordt door afwijkingen in meerdere endocriene klieren, chronische mucocutane candidiasis en ectodermale dystrofie, vaak geassocieerd met AIRE-deficiëntie. | | AIRE | Autoimmune regulator; een transcriptiefactor die een sleutelrol speelt bij de centrale tolerantie in de thymus, en mutaties kunnen leiden tot auto-immuunziekten zoals APECED. | | Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) | Een chronische infectie van de huid en slijmvliezen met Candida, vaak veroorzaakt door immuundeficiënties die de Th17-respons aantasten. | | NADPH oxidase complex | Een enzymcomplex in neutrofielen en macrofagen dat essentieel is voor de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS), die een belangrijke rol spelen in de bestrijding van bacteriën en schimmels. Deficiëntie leidt tot chronische granulomateuze ziekte. | | Chronische granulomateuze ziekte | Een zeldzame primaire immuundeficiëntie die wordt veroorzaakt door defecten in het NADPH oxidase complex, wat leidt tot een verminderd vermogen van immuuncellen om bacteriën en schimmels te doden, resulterend in terugkerende, ernstige infecties en granuloomvorming. | | Invasive aspergillosis | Een ernstige, invasieve infectie van de longen en andere organen veroorzaakt door Aspergillus-soorten, die optreedt bij ernstig immuungecompromitteerde individuen, met name bij neutropenie. | | Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) | Het gevorderde stadium van een HIV-infectie, gekenmerkt door een ernstig verzwakt immuunsysteem, met name een deficiëntie in CD4 T-cellen, wat leidt tot opportunistische infecties en maligniteiten. |