60 sec_lymfoproliferatie-plasmacel.docx

# Ontstaan en pathofysiologie van lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfoproliferatieve aandoeningen ontstaan door ontregelde groei van lymfocyten, wat voortkomt uit een complex proces van DNA-rearrangements en mutaties in deze cellen, met name tijdens de ontwikkeling van antigen-specifieke receptoren. ### 1.1 Moleculaire mechanismen en de rol van het kiemcentrum Lymfocyten, essentieel voor zowel aangeboren als verworven immuniteit, ontwikkelen diverse receptoren (immunoglobulinen voor B-cellen en T-celreceptoren voor T-cellen) om specifieke antigenen te herkennen. Om de enorme diversiteit aan antigenen te kunnen adresseren, ondergaan lymfocyten een uniek proces van DNA-rearrangement. * **DNA-rearrangement en amplificatie:** * Tijdens de ontwikkeling in het beenmerg vinden VDJ-rearrangements plaats, waarbij variabele (V), diversiteit (D) en join (J) segmenten worden gecombineerd. Dit proces wordt versterkt door het enzym terminale deoxynucleotidyltransferase (TdT), dat willekeurig nucleotiden kan invoegen. * In het kiemcentrum van lymfeklieren vindt verdergaande genetische modificatie plaats via somatische hypermutatie en klasse-switch recombinatie, mede geïnitieerd door het enzym activation-induced cytidine deaminase (AICD). * Deze processen resulteren in een significant hogere mutatiekans ($\approx 10^6$ maal hoger) in lymfocyten dan in andere somatische cellen. * **Afweermechanismen tegen genetische schade:** * **Apoptose:** Lymfocyten hebben een relatief korte levensduur (ongeveer 10 dagen, met uitzondering van geheugencellen) en zijn geprogrammeerd voor geprogrammeerde celdood (apoptose). * **Kiemcentrumomgeving:** Het kiemcentrum biedt een gecontroleerde micro-omgeving waar de permissieve mutatiestatus nauwlettend wordt gereguleerd. ### 1.2 Ontsporingen leidend tot lymfomen Fouten tijdens het DNA-rearrangements- en reparatieproces kunnen leiden tot drie primaire ontsporingen: 1. **Ontregeling van anti-apoptotische genen:** * Immunoglobuline (Ig) domeinen kunnen worden gekoppeld aan de regulatoire domeinen van anti-apoptotische genen. * **Voorbeeld:** Een translocatie tussen de Ig-genen op chromosoom 14 en het *bcl-2* gen op chromosoom 18 kan leiden tot constante activering van *bcl-2*. *Bcl-2* speelt normaal een rol bij het overleven van geheugencellen. Permanente activering resulteert in langlevende lymfocyten, wat leidt tot accumulatie en de basis vormt voor indolente lymfomen (bv. folliculair Non-Hodgkin Lymfoom, Chronische Lymfatische Leukemie). * Deze langlevende lymfocyten zijn vatbaarder voor verdere genetische schade, wat kan leiden tot transformatie naar meer agressieve vormen. 2. **Ontregeling van proliferatieve genen:** * Ig-domeinen kunnen worden gekoppeld aan de regulatoire domeinen van genen die celproliferatie bevorderen. * **Voorbeeld:** Een translocatie waarbij Ig-domeinen worden gekoppeld aan het *c-Myc* gen, zoals bij Burkitt lymfoom, leidt tot ongecontroleerde celgroei en vormt de basis voor agressieve lymfomen. 3. **Beschadiging van bewakings- en herstelmechanismen:** * Genen die verantwoordelijk zijn voor DNA-herstel of voor het reguleren van de kiemcentrumreactie kunnen beschadigd raken of recombineren. * Dit kan leiden tot refractaire lymfomen die minder goed reageren op therapie. ### 1.3 Verschillen tussen B- en T-cel lymfomen * B-cellen ondergaan in het kiemcentrum meerdere rondes van somatische hypermutatie en klasse-switch, waardoor ze gevoeliger zijn voor genetische fouten. * T-cellen ondergaan dit proces niet in dezelfde mate. * Dit verklaart waarom circa 85% van de Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) van B-cel origine is, en slechts 15% van T-cel origine. ### 1.4 Historische context van lymfoproliferatieve aandoeningen * **Vroege beschrijvingen:** Klieropzetting kon infectieus, inflammatoir of maligne zijn. Tot de 19e eeuw was tuberculose de meest voorkomende oorzaak van chronische klieropzetting. * **Thomas Hodgkin (1832):** Beschreef een lymfeklieraandoening die zich verspreidde en niet overeenkwam met tuberculose. Zijn werk werd aanvankelijk genegeerd. * **Samuel Wilks (1865):** Herkende de ziekte van Hodgkin als een aparte entiteit. * **Sternberg (1898) en Dorothy Reed (1902):** Identificeerden de karakteristieke Sternberg-Reed cellen, wat leidde tot de microscopische diagnose. * **Indeling:** De ontdekking van de Sternberg-Reed cel leidde tot een onderscheid tussen de Ziekte van Hodgkin en de Non-Hodgkin Lymfomen (NHL). ### 1.5 Classificatie van lymfomen * **Historische classificaties (jaren '70):** Kiel, Lukes-Collins en Rappaport classificaties, gebaseerd op morfologie. * **Working Formulation (1982):** Een poging om classificaties converteerbaar te maken, gebaseerd op celgrootte (klein vs. groot) en architectuur (folliculair vs. diffuus). Dit introduceerde gradaties als laaggradig, intermediair en hooggradig. * **REAL (Revised European American Lymphoma) classification & WHO-classificatie (vanaf jaren '90):** De classificatie evolueerde door de toegenomen kennis van oorsprongscellen (via immunohistochemie en flowcytometrie) en pathogene mutaties. De WHO-classificatie is sindsdien meerdere malen verfijnd en omvat nu ook de Ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemieën en plasmacelmaligniteiten. De classificatie is nu primair gebaseerd op het maturatiestadium van de lymfocyt waaruit het lymfoom is ontstaan. **Tip:** De WHO-classificatie is de huidige gouden standaard voor de diagnose en indeling van lymfoproliferatieve aandoeningen. ### 1.6 Ziekte van Hodgkin * **Epidemiologie:** Bifasisch leeftijdsverloop (20-30 jaar en >50 jaar), zeldzaam (1-2 per 100.000 per jaar), vaker bij mannen, opvallend in hogere sociale milieus (in het Westen). * **Kliniek:** Meestal traag tot matig snel groeiende, pijnloze, rubberachtige klieren, vaak supra-diafragmatisch (hals, oksel, mediastinum). Mediastinale kliervergroting kan leiden tot compressieverschijnselen. * **B-symptomen:** Vermagering (>10% over 6 maanden), nachtzweten, koorts (>38°C). * **Pathologie:** Kenmerkt zich door CD30+ Sternberg-Reed cellen omgeven door inflammatoire infiltraten. * **Pathogenese:** Ontstaat uit defectieve B-cellen, mogelijk geïmmortaliseerd door EBV. Betrokken factoren zijn mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95 pathway, en opregulatie van het PD1-gen. De EBV-geïnfecteerde cellen worden niet effectief geklaard door CD8+ cytotoxische T-cellen. * **Prognose & Behandeling:** Zeer goed behandelbaar, met curatieve kansen. Behandeling combineert chemotherapie (bv. ABVD) en radiotherapie, met moderne strategieën gericht op het verminderen van lange-termijn toxiciteit. ### 1.7 Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) * **Oorsprong:** 85% van B-cel oorsprong, 15% van T-cel oorsprong. * **Kliniek:** 1. **Klieropzetting:** Pijnloze, zachte tot rubberachtige klieren, milt- en/of leververgroting, extranodale lokalisaties. Groeisnelheid varieert van dagen tot maanden. Indolente lymfomen kunnen lang stabiel blijven; snelle groei kan compressie geven. 2. **Inflammatoire/metabole gevolgen:** Vermagering, koorts, nachtzweten (B-symptomen). Deze zijn echter niet exclusief voor lymfomen en kunnen ook voorkomen bij chronische infecties. 3. **Beenmerginfiltratie:** Kan leiden tot anemie en trombopenie, hetzij direct, door auto-immune reacties, of door hypersplenisme. 4. **Specifieke extranodale presentaties:** * **Huidlymfomen:** Meestal T-cel oorsprong (bv. mycosis fungoides). Presenteren zich als erytheem, plaques, noduli. Lokale behandeling mogelijk zolang huidlimiteerd. * **Primaire hersenlymfomen:** Meestal diffuus grootcellig NHL, met specifieke behandeling vanwege de bloed-hersenbarrière. * **MALT lymfomen:** Vaak indolent, voorkomend in maag-darmtractus, bronchiën, speeksel- of traanklieren. * **Aanpak bij verdenking op lymfoom:** 1. **Precisie van het type lymfoom:** Vereist gerichte biopsie en analyse door patholoog, clinicus en cytogeneticus (architectuur, IHC, flowcytometrie, moleculair/cytogenetisch onderzoek). 2. **Uitgebreidheid (stagering):** Gebruik van PET-CT scan, met de Ann-Arbor classificatie (Stadia I-IV). Beenmergpunctie en botbiopt voor beenmerginfiltratie. 3. **Biologische impact:** Aan- of afwezigheid van B-symptomen, LDH, bèta-2-microglobuline. 4. **Algemene conditie en comorbiditeit:** WHO of Karnofsky score. * **Prognose en behandeling van NHL:** * **Prognostische scores:** IPI (International Prognostic Index) voor DLBCL, FLIPI voor folliculair NHL, MIPI voor mantelcellymfoom. Deze scores helpen bij het inschatten van de prognose en het vergelijken van studieresultaten. * **Agressieve lymfomen:** Over het algemeen curatief behandelbaar. * **Indolente lymfomen:** Meestal niet curatief behandelbaar, maar recidieven zijn goed te behandelen. * **Behandeling:** Vaak immuno-chemotherapie (bv. R-CHOP), met specifieke benaderingen afhankelijk van het subtype. Intensivering van therapie en stamceltransplantatie bij recidieven of refractaire ziekte. ### 1.8 Monoclonale gammopathieën Deze aandoeningen ontstaan uit de differentiatie van B-cellen tot plasmacellen, die grote hoeveelheden antistoffen (immunoglobulinen) produceren. * **Mechanisme:** Verworven genetische afwijkingen in precursor B-cellen leiden tot monoclonale expansie. Interactie met de micro-omgeving, met name IL-6 productie, stimuleert groei en botdestructie (osteolyse). Dit kan leiden tot pathologische fracturen, hypercalciëmie en nierinsufficiëntie door neerslag van lichte ketens (Bence-Jones proteïne). * **Typen:** * **Monoklonale gammopathieën van plasmacel oorsprong:** MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance), Smouldering Myeloom, Multipel Myeloom (Ziekte van Kahler), Light Chain Disease, Heavy Chain Disease, Amyloïdose. * **Monoklonale gammopathieën van B-cel oorsprong:** Ziekte van Waldenström, CLL (in minderheid). * **Diagnostiek:** * **Dosering M-piek:** Via serum eiwit elektroforese, immunofixatie en nefelometrie. * **Dosering lichte ketens:** Essentieel bij hypogammaglobulinemie en amyloïdose, met interpretatie in relatie tot nierfunctie. Bence-Jones proteïnurie is een indicator van overschrijding van de resorptiecapaciteit van de nier. * **Beenmergonderzoek:** >10% plasmacellen duidt op maligne transformatie. * **Beeldvorming:** RX totaal skelet (punche out lesions), CT whole body, PET-CT, MRI. * **Gradatie en prognose:** * **MGUS:** Precursor stadium, laag risico op progressie naar myeloom (1-2% per jaar). * **Smouldering Multiple Myeloma (SMM):** Tussenvorm met hogere M-piek of beenmerg plasmacytose, maar zonder myeloom-definiërende criteria. * **Multipel Myeloom:** Gedefinieerd door SLiM-CRAB criteria (Sixty, Light Chain Ratio, MRI lesion, Calcium, Renal failure, Anemia, Bone lesion). Prognose bepaald door R-ISS (Revised International Scoring System). * **Behandeling Multipel Myeloom:** Gericht op ziekteactiviteit, leeftijd en comorbiditeit. Behandeling omvat hoge dosis dexamethason, proteasoom-inhibitoren, immuunmodulatoren, en anti-CD38 antistoffen. Stamceltransplantatie bij fitte patiënten. Myeloom is momenteel niet curatief. ### 1.9 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) * **Kenmerken:** Meestal indolent, B-cel oorsprong, komt voor op middelbare tot oudere leeftijd. Gekenmerkt door accumulatie van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. * **Diagnose:** Vereist >10.000 circulerende lymfocyten/µl of >5.000 clonale B-cellen/µl. Flowcytometrie met specifieke markers (CLL-score) is cruciaal voor differentiatie. Monoklonale B-lymfocytose (MBL) is een voorstadium. * **Kliniek:** Traag verloop met lymfocytose, klieropzetting, miltvergroting, beenmerginfiltratie. Vaak geassocieerd met auto-immune hemopathieën. * **Behandeling:** Niet altijd noodzakelijk; behandeling geïndiceerd bij symptomatische ziekte. Curatieve behandeling ontbreekt. Moderne therapieën omvatten Btk-inhibitoren en Bcl-2 antagonisten, vaak in combinatie met anti-CD20 antilichamen. ### 1.10 Ziekte van Waldenström (Macroglobulinemie) * **Kenmerken:** Zeldzame lymfoplasmocytaire lymfoom met productie van monoklonaal IgM. Komt op iets jongere leeftijd voor dan myeloom. * **Kliniek:** Kan klier-, lever- en miltopzetting geven. Hoge IgM-spiegels kunnen leiden tot hyperviscositeit (hoofdpijn, oorsuizen, visusstoornissen) en bloedingsneigingen. Sensorische neuropathie is frequent. * **Diagnostiek:** Hoge IgM paraproteïne, eventueel Bence-Jones proteïnurie. MyD88-mutatie is een belangrijke factor. * **Behandeling:** Niet curatief, maar langdurig controleerbaar. Behandeling lijkt op die van indolent lymfoom en omvat Btk-inhibitoren, chemo-immunotherapie, immuunmodulatoren. Plasmaferese bij hyperviscositeit. ### 1.11 Amyloïdose * **Kenmerken:** Vorming van fibrillaire eiwitdeposities in diverse organen. * **AL Amyloïdose:** Veroorzaakt door fout geplooide clonale immunoglobuline lichte ketens, en wordt beschouwd als een monoklonale gammopathie. * **Kliniek:** Afhankelijk van orgaanaantasting (hart, nieren, lever, zenuwstelsel). * **Behandeling:** Volgt de behandeling van multipel myeloom, omdat de onderliggende plasmacelkloon de drijvende kracht is. --- # Historische ontwikkeling en indeling van lymfoïde maligniteiten Dit onderwerp volgt de evolutie van de diagnose en classificatie van lymfomen, beginnend bij de vroege beschrijvingen tot moderne indelingssystemen. ### 2.1 Historische ontdekkingen en de Ziekte van Hodgkin Lymfekliervergroting kent diverse oorzaken, waaronder infectieus, inflammatoir en maligne. Vóór de 19e eeuw waren chronische kliervergrotingen in Europa vaak gerelateerd aan tuberculose of atypische mycobacteriën. #### 2.1.1 Thomas Hodgkin en de eerste beschrijving In 1832 beschreef Thomas Hodgkin een specifieke lymfeklieraandoening die zich verspreidde van klier naar klier en de milt kon aantasten. Deze ziekte werd destijds onderscheiden van tuberculose, hoewel de diagnostische middelen beperkt waren. De publicatie bleef aanvankelijk onopgemerkt. #### 2.1.2 De herontdekking en naamgeving Samuel Wilks, collega van Hodgkin, vestigde in 1865 de aandacht op deze "andere ziekte van Hodgkin", wat leidde tot de blijvende associatie van Hodgkins naam met deze aandoening. Latere analyse van bewaarde weefselcoupes bevestigde de entiteit. #### 2.1.3 Microscopische diagnose en de Sternberg-Reed cel Het duurde tot 1898 voordat de microscopische diagnose werd gesteld. Sternberg beschreef karakteristieke binucleaire cellen, gevolgd door Dorothy Reed in 1902. W. McCallum verbond haar naam expliciet aan deze pathologie, hoewel hij de ziekte initieel meer als inflammatoir dan maligne beschouwde. De herkenning van de Sternberg-Reed cel leidde tot een fundamentele onderverdeling van maligne lymfekliervergrotingen in de ziekte van Hodgkin en de non-Hodgkin lymfomen (NHL). #### 2.1.4 Kenmerken van de ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin kenmerkt zich door een bifasisch leeftijdsverloop (pieken rond 20-30 jaar en vanaf 50 jaar) en een specifieke histologie. Het is een relatief zeldzame maligniteit. Typisch presenteert de ziekte zich met langzaam tot matig snel groeiende, pijnloze, rubberachtige klieren, meestal boven het middenrif (hals, oksels, mediastinum). Mediastinale kliervergroting kan symptomen als hoest of drukpijn veroorzaken. ##### 2.1.4.1 B-symptomen Patiënten kunnen asymptomatisch zijn of B-symptomen ontwikkelen, die voorkomen in ongeveer 40% van de gevallen. Deze symptomen omvatten: * Ongewild gewichtsverlies van meer dan 10% over 6 maanden. * Profust nachtzweten. * Koorts boven 38°C zonder duidelijke oorzaak. Bijkomende symptomen die frequent voorkomen, maar niet onder de B-symptomen vallen, zijn jeuk, vermoeidheid en pijn in de klieren na alcoholgebruik. #### 2.1.5 Pathologie en oorsprong De pathologie van de ziekte van Hodgkin wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van maligne CD30+ Sternberg-Reed cellen, omgeven door een inflammatie-infiltraat. Pas later werd de oorsprong van de Sternberg-Reed cel teruggebracht tot een defectieve B-cel. Factoren zoals mutaties in Ig-genen die leiden tot stopcodons, veranderingen in de CD95-pathway en opregulatie van het PD1-gen spelen een rol in de pathogenese, waardoor EBV-geïnfecteerde cellen niet effectief worden geklaard door het immuunsysteem. ### 2.2 Indeling van lymfoïde maligniteiten: Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) #### 2.2.1 Vroege classificatiesystemen Historisch werden lymfomen ingedeeld op basis van de morfologie van de lymfocyten (grootte, kernkenmerken). Dit leidde in de jaren '70 tot verschillende, niet-onderling uitwisselbare classificatiesystemen zoals de Kiel-, Lukes-Collins- en Rappaport-classificatie. #### 2.2.2 De Working Formulation Om deze classificaties converteerbaar te maken, werd in 1982 de Working Formulation geïntroduceerd. Deze classificatie had twee hoofduitgangspunten: 1. De grootte van de cellen (blastair/proliferatief versus rustig). 2. De architectuur van de lymfeklier (bewaarde folliculaire architectuur versus diffuse infiltratie). Dit maakte een indeling in laaggradige, intermediaire en hooggradige lymfomen mogelijk. #### 2.2.3 De WHO-classificatie en de REAL-classificatie De toegenomen kennis over de oorsprongscel van lymfomen, mede dankzij immunohistochemie (IHC) en flowcytometrie, leidde in de jaren '90 tot de REAL (Revised European American Lymphoma) classificatie. Deze werd verder verfijnd en overgenomen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), met updates in 1997, 2008 en 2017. De huidige WHO-classificatie omvat niet alleen NHL, maar ook de ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemieën en plasmacelmaligniteiten, gebaseerd op het maturatiestadium van de oorsprongscel. ##### 2.2.3.1 B- en T-cel lymfomen Een belangrijk onderscheid binnen de lymfoïde maligniteiten is dat ze van B-cel- of T-celoorsprong kunnen zijn. B-cel lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose. Het maturatiestadium van de oorsprongscel bepaalt ook de voorkeurslokalisatie van het lymfoom (beenmerg, lymfeklieren, milt, mucosaal lymfeweefsel), resulterend in nodale en extranodale lymfomen. Lymfomen van kiemcentrum-oorsprong zijn de meest frequente nodale lymfomen. ### 2.3 Lymfoom Kliniek De klinische presentatie van lymfomen wordt bepaald door drie hoofdaspecten: #### 2.3.1 Lymfadenopathie en orgaanvergroting De meest voorkomende presentatie is de opzetting van klieren, milt, lever en/of extranodale lokalisaties. Deze kliervergrotingen zijn doorgaans pijnloos en voelen mals tot rubberachtig aan. De groeisnelheid varieert sterk, van dagen tot maanden, wat de tijd tot symptoompresentatie beïnvloedt. Indolente lymfomen kunnen jaren stabiel blijven, terwijl snelgroeiende lymfomen compressiesymptomen kunnen veroorzaken. #### 2.3.2 Inflammatoire en metabole gevolgen Net als andere tumoren vereist de groei van lymfomen energie, wat leidt tot systemische symptomen. Deze omvatten: * Gewichtsverlies (vaak aangeduid als "B-symptomen"). * Koorts. * Profust nachtzweten. Deze "B-symptomen" komen voor bij 25-30% van de patiënten en zijn niet exclusief voor lymfomen; elke chronische infectie kan vergelijkbare symptomen geven. Andere gerelateerde symptomen zijn algemene vermoeidheid en jeuk. Laboratoriumonderzoek kan verhoogde inflammatieparameters zoals CRP, bezinking en LDH aantonen, die prognostische waarde hebben. #### 2.3.3 Merginfiltratie en cytopenieën Infiltratie van het beenmerg kan leiden tot anemie en trombopenie. Cytopenieën kunnen ook het gevolg zijn van auto-immune reacties of hypersplenisme. #### 2.3.4 Specifieke extranodale presentaties Enkele specifieke extranodale presentaties omvatten: * **Huidlymfomen:** Meestal van T-cel oorsprong (bv. mycosis fungoides), presenterend als erytheem, plaques of nodulaire massa's. Lokale behandeling is mogelijk zolang de ziekte beperkt blijft tot de huid. * **Primaire hersenlymfomen:** Meestal diffuus grootcellig NHL, met symptomen afhankelijk van de lokalisatie in de hersenen. De behandeling is complex vanwege de bloed-hersenbarrière. * **MALT-lymfomen:** Vaak indolente lymfomen in het maag-darmkanaal (BALT), maar ook in speeksel- of traanklieren. ### 2.4 Aanpak van de patiënt met lymfoom Bij een vermoeden van lymfoom zijn er vier cruciale vragen die beantwoord moeten worden: #### 2.4.1 Type lymfoom De precieze diagnose van het type lymfoom vereist gerichte biopsie en analyse door een patholoog, ondersteund door klinische biologie en cytogenetica (architectuur, IHC, flowcytometrie, CISH, moleculair en cytogenetisch onderzoek). Dunne naaldaspiraten leveren vaak onvolledige informatie. De WHO-classificatie is hierbij leidend. #### 2.4.2 Uitgebreidheid (stagering) De uitgebreidheid van het lymfoom wordt bepaald via stagering, meestal met behulp van PET-CT scans. De Ann-Arbor classificatie wordt gebruikt: * **Stadium I:** Eén of meer aangrenzende klieren in één lymfestation aan één zijde van het diafragma. * **Stadium II:** Inname van meerdere niet-aangrenzende klierstations aan één zijde van het diafragma. * **Stadium III:** Inname van meerdere klierstations aan beide zijden van het diafragma. * **Stadium IV:** Orgaaninvasie, inclusief beenmerg. Specifieke notaties zoals 'E' (unieke extranodale lokalisatie) en 'S' (miltinname) worden toegevoegd. Beenmerginvasie wordt onderzocht met beenmergpunctie en botbiopt. #### 2.4.3 Biologische impact De biologische impact wordt beoordeeld aan de hand van B-symptomen (stadium A of B) en laboratoriumwaarden zoals LDH en β2-microglobuline. De algemene conditie en comorbiditeit van de patiënt worden bepaald met behulp van de WHO- of Karnofsky-score. #### 2.4.4 Prognose en behandeling De prognose wordt ingeschat met behulp van prognostische indices zoals de IPI (International Prognostic Index) voor diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL), FLIPI voor folliculair lymfoom, en MIPI voor mantelcellymfoom. Deze indices integreren factoren zoals stadium, leeftijd, LDH-niveau, extranodale lokalisatie en performance status. ##### 2.4.4.1 Behandeling van ziekte van Hodgkin De behandeling van de ziekte van Hodgkin is de afgelopen decennia geëvolueerd van radiotherapie en systemische chemotherapie naar kortere combinatieschema's zoals ABVD, met behulp van beperkte radiotherapie in vroege stadia. Overlevingskansen van meer dan 90% worden bereikt. Biologische behandelingen zoals checkpoint-inhibitoren worden in latere lijnen ingezet. ##### 2.4.4.2 Behandeling van Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) * **Folliculair NHL:** Lokale radiotherapie kan curatief zijn in vroege stadia. Bij meer uitgebreide ziekte wordt vaak een afwachtend beleid gevoerd totdat behandeling noodzakelijk is (bv. bij symptomen). Behandeling omvat meestal R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison) gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab. * **Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL):** Behandeling met R-CHOP is de standaard. Bij refractaire of recidiverende ziekte kan hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie worden overwogen. Nieuwe immunotherapeutische benaderingen zoals CAR-T celtherapie en bispecifieke antilichamen bieden perspectieven voor patiënten met een 'unmet need'. ### 2.5 Van chemotherapie naar immunotherapie: een paradigmaverschuiving De behandeling van lymfomen heeft een transformatie ondergaan, van radiotherapie en chemotherapie naar de opkomst van immunotherapie. De ontwikkeling van monoclonale antilichamen (bv. anti-CD20) heeft de overleving aanzienlijk verbeterd. #### 2.5.1 Immunotherapie-strategieën * **Monoclonale antistoffen:** Behandelingen met antistoffen gericht tegen specifieke tumormarkers (bv. CD20, CD30) zijn een hoeksteen geworden. * **Bispecifieke antistoffen en BiTE's:** Deze herkennen zowel een tumorantigeen als een immuuncelantigeen (bv. CD3), wat leidt tot gerichte activatie van T-cellen. * **CAR-T celtherapie:** Hierbij worden T-cellen van de patiënt genetisch gemodificeerd om tumorantigenen te herkennen en te vernietigen. * **Checkpoint-inhibitoren:** Deze blokkeren signalen die tumoren gebruiken om het immuunsysteem te ontwijken (bv. PD-1/PD-L1, CTLA-4). * **Immunotoxines (ADC's):** Monoclonale antistoffen gekoppeld aan chemotherapeutische toxines voor gerichte aflevering aan de tumorcel. Deze nieuwe behandelingsmodaliteiten gaan gepaard met specifieke bijwerkingen zoals cytokine release syndroom (CRS) en neurotoxiciteit (ICANS), die zorgvuldige monitoring en management vereisen. ### 2.6 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) CLL is de meest prevalente B-cel maligniteit, gekenmerkt door een opstapeling van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. #### 2.6.1 Diagnostiek en kenmerken De diagnose wordt gesteld op basis van bloedonderzoek (leukocytose, specifieke merkers via flowcytometrie: CD5, CD19, CD23 dubbel positief, surface Ig zwak, CD79b+, FMC7-, CD10-). Een voorstadium is Monoclonale B-Lymfocytose (MBL). Kenmerkend zijn Gumprechtse schaduwen in het bloeduitstrijkje. #### 2.6.2 Klinische presentatie en stadiëring CLL verloopt typisch traag met lymfocytose, klier- en miltvergroting, en beenmerginfiltratie. Cytopenieën kunnen optreden door merginfiltratie, hypersplenisme of auto-immune fenomenen. De Rai- en Binet-classificatiesystemen worden gebruikt voor stadiëring. #### 2.6.3 Behandeling Behandeling is niet altijd direct noodzakelijk; een afwachtend beleid is vaak aangewezen. Wanneer behandeling wel nodig is, wordt deze ingezet op basis van symptomatische ziekte of progressieve cytopenieën. De standaardbehandeling is recent verschoven van immuno-chemotherapie naar small molecules (Btk-inhibitoren zoals ibrutinib, acalabrutinib) en Bcl-2 antagonisten (venetoclax), vaak in combinatie met anti-CD20 antilichamen. ### 2.7 Monoklonale Gammopathieën Monoklonale gammopathieën omvatten een groep aandoeningen waarbij een enkele B-celkloon een overmatige hoeveelheid van een specifiek immunoglobuline (M-piek) produceert. #### 2.7.1 Indeling Deze aandoeningen worden ingedeeld op basis van de oorsprong (plasmacel of B-cel) en de ernst: * **Plasmacelherkomst:** Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), smouldering myeloma, multipel myeloom, light chain disease, heavy chain disease, amyloïdose. * **B-cel herkomst:** Ziekte van Waldenström, CLL/B-NHL. #### 2.7.2 Diagnostiek De diagnostiek omvat serum eiwitelektroforese met immunofixatie voor de detectie en typering van de M-piek, dosering van vrije lichte ketens, beenmergbiopsie en beeldvorming (RX, CT, MRI). #### 2.7.3 Fysiopathologie en evolutie MGUS is een preklinisch stadium met een laag risico op progressie naar multipel myeloom. Multipel myeloom wordt gekenmerkt door een maligniteit van plasmacellen die leiden tot botdestructie, nierfalen, anemie, hypercalcemie en een verhoogde vatbaarheid voor infecties. #### 2.7.4 Prognose en behandeling van Multipel Myeloom De prognose van multipel myeloom hangt af van de ziekteactiviteit, aanwezigheid van nierfalen en cytogenetische afwijkingen. Behandeling is multidisciplinair en omvat chemotherapie, proteasoom-inhibitoren, immunomodulatoren en anti-CD38 antilichamen. Ondersteunende maatregelen zoals bisfosfonaten en radiotherapie zijn essentieel. Hoewel niet curatief, streeft de behandeling naar een langdurige kwaliteitsvolle overleving. #### 2.7.5 Ziekte van Waldenström De ziekte van Waldenström is een lymfoplasmocytair lymfoom gekenmerkt door de productie van monoklonaal IgM. Het kan klier-, lever- en miltvergroting veroorzaken en leiden tot hyperviscositeitssyndroom. De behandeling lijkt op die van indolent lymfoom, met een prominente rol voor Btk-inhibitoren. #### 2.7.6 Amyloïdose Bij amyloïdose worden abnormaal gevouwen eiwitten (vaak clonale lichte ketens bij AL amyloïdose) afgezet in diverse organen, wat kan leiden tot orgaanfalen. De behandeling van AL amyloïdose volgt de principes van multipel myeloom. --- > **Tip:** Het is cruciaal om de evolutie van classificatiesystemen (van morfologisch naar moleculair) te begrijpen, aangezien dit de basis vormt voor moderne diagnostiek en behandeling van lymfoïde maligniteiten. Leg verbanden tussen de historische ontdekkingen en de huidige indelingen. > > **Tip:** Besteed extra aandacht aan de 'B-symptomen' en hun definitie, en onthoud dat ze niet pathognomonisch zijn voor lymfomen. > > **Tip:** Begrijp de logica achter de WHO-classificatie, die gebaseerd is op het maturatiestadium van de oorsprongscel. Dit verklaart veel van de klinische verschillen tussen de diverse lymfoomtypen. --- # Kliniek, diagnose en behandeling van de ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen Dit gedeelte behandelt de klinische presentatie, diagnostische benaderingen, stagering, prognostische scores en behandelingsstrategieën voor de ziekte van Hodgkin en verschillende soorten non-Hodgkin lymfomen. ## 3. Kliniek, diagnose en behandeling van de ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen Lymfomen zijn maligniteiten die ontstaan uit lymfocyten. Deze cellen ondergaan tijdens hun ontwikkeling complexe genetische processen om een breed scala aan antigenen te kunnen herkennen, wat leidt tot een verhoogd risico op genetische fouten. Om dit te beperken, beschikken lymfocyten over zelfvernietigingsmechanismen (apoptose) en strikte controlemechanismen in de lymfeklieren. Wanneer deze processen falen, kunnen ontregelingen leiden tot de vorming van indolente of agressieve lymfomen. De ziekte van Hodgkin onderscheidt zich door de aanwezigheid van Sternberg-Reedcellen en kent een bifasisch leeftijdsverloop. Non-Hodgkin lymfomen (NHL) worden geclassificeerd op basis van de oorsprongscel (B- of T-cel), het maturatiestadium en de histologische architectuur. ### 3.1 Ziekte van Hodgkin #### 3.1.1 Epidemiologie en risicofactoren De ziekte van Hodgkin komt zelden voor (1-2 per 100.000 per jaar) en treft vaker mannen dan vrouwen. Het kenmerkt zich door een bifasisch leeftijdsverloop met pieken bij jonge volwassenen (20-30 jaar) en ouderen (vanaf 50 jaar). #### 3.1.2 Kliniek De ziekte presenteert zich meestal met langzaam tot matig snel groeiende, pijnloze, rubberachtige lymfadenopathie, vaak supra-diafragmatisch (hals, oksels, mediastinum). In 20% van de gevallen zijn de klieren abdominaal of inguinaal. Mediastinale klieren kunnen compressie van vitale structuren veroorzaken (hoest, stridor, vena cava superior syndroom). **B-symptomen** treden op bij ongeveer 40% van de patiënten en omvatten: * Onverklaarbaar gewichtsverlies (>10% in 6 maanden) * Profuse nachtzweten * Koorts boven 38°C zonder duidelijke oorzaak Andere symptomen kunnen zijn: jeuk, vermoeidheid en pijn in de klieren na alcoholconsumptie. #### 3.1.3 Pathologie en diagnostiek De histologie wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van maligne, CD30+ Sternberg-Reedcellen, omgeven door een inflammatoir infiltraat met normale lymfocyten, bindweefsel en eosinofielen. De oorsprong van de Sternberg-Reedcel is een defectieve B-cel, vaak geïmmortaliseerd door het Epstein-Barrvirus (EBV). Diagnostiek omvat: * **Biopsie:** Gerichte biopsie van een lymfeklier is essentieel voor histologische beoordeling. * **Immunohistochemie (IHC):** Bevestiging van CD30-expressie op Sternberg-Reedcellen. * **Stagering:** Ann-Arbor classificatie (Stadium I-IV) op basis van beeldvorming (PET-CT is de gouden standaard) om de uitgebreidheid te bepalen. * **Prognostische factoren:** Factoren zoals het aantal aangetaste klierstations, B-symptomen en het IPI (International Prognostic Index) of IPS (International Prognostic Score) voor de ziekte van Hodgkin. #### 3.1.4 Behandeling De ziekte van Hodgkin is curatief behandelbaar. Behandelstrategieën zijn geëvolueerd van hoge dosis radiotherapie en chemotherapie met aanzienlijke langetermijntoxiciteit naar kortere combinatieschema's van chemotherapie (ABVD of BEACOPP) gevolgd door beperkte radiotherapie. * **Vroege stadia:** Korte duur van chemotherapie gevolgd door radiotherapie. * **Uitgebreide stadia:** Langere duur van chemotherapie. Bij recidief of therapieresistentie kan hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie worden overwogen. Nieuwere therapieën zoals checkpoint-inhibitors (anti-PD1, anti-CTLA4) en anti-CD30 immunotoxines (brentuximab vedotin) worden ingezet in latere lijnen. ### 3.2 Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) #### 3.2.1 Classificatie NHL-classificaties zijn geëvolueerd van morfologische indelingen naar de WHO-classificatie, gebaseerd op het maturatiestadium van de oorsprongscel. Belangrijke categorieën zijn: * **B-cel lymfomen:** Meest frequent (85%), met een over het algemeen betere prognose dan T-cel lymfomen. * **Kiemcentrum-afgeleide lymfomen:** Folliculair lymfoom, diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL). * **T-cel lymfomen:** Minder frequent (15%). #### 3.2.2 Kliniek De presentatie van NHL's is variabel en afhankelijk van het subtype: * **Lymfadenopathie:** Vaak pijnloze, snel of langzaam groeiende klieren. * **Extra-nodale manifestaties:** Betrokkenheid van milt, lever, beenmerg, huid, hersenen (primair hersenlymfoom) en mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel (MALT-lymfoom). * **B-symptomen:** Vermagering, koorts, nachtzweten. * **Beenmerginfiltratie:** Kan leiden tot anemie, trombopenie. #### 3.2.3 Diagnostiek * **Biopsie:** Cruciaal voor definitieve diagnose en classificatie (histologie, IHC, flowcytometrie, moleculair en cytogenetisch onderzoek). * **Stagering:** Ann-Arbor classificatie (Stadium I-IV) met behulp van PET-CT. * **Prognostische scores:** * **IPI (International Prognostic Index):** Voor DLBCL, gebaseerd op leeftijd, stadium, LDH, extranodale lokalisaties en performance status. * **FLIPI:** Voor folliculair lymfoom. * **MIPI:** Voor mantelcellymfoom. #### 3.2.4 Behandeling De behandelingsstrategie is afhankelijk van het type en stadium van het NHL: * **Indolente NHL (bv. folliculair lymfoom):** * **Gelokaliseerd stadium:** Curatieve radiotherapie. * **Uitgebreid stadium:** Vaak "watch and wait" tot er een klinische noodzaak is voor behandeling. Indien behandeling nodig is: chemo-immunotherapie (R-CHOP) gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab. * **Agressieve NHL (bv. DLBCL):** * **Standaardbehandeling:** R-CHOP chemo-immunotherapie. * **Refractaire/recidiverende ziekte:** Hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie (voor patiënten <65-70 jaar). Nieuwe therapieën zoals CART-cellen en bispecifieke antilichamen bieden hoop voor patiënten die niet fit zijn voor transplantatie of bij recidief. * **Specifieke NHL-typen:** * **Primair hersenlymfoom:** Aangepaste behandeling vanwege de bloed-hersenbarrière. * **MALT-lymfoom:** Vaak behandeld met antibiotica (indien geassocieerd met infectie, bv. *Helicobacter pylori* bij maag MALT) of lokale radiotherapie/chirurgie, soms chemo-immunotherapie. #### 3.2.5 Nieuwe therapeutische benaderingen De behandeling van NHL's ondergaat een paradigmaverschuiving van chemotherapie naar immunotherapie. * **Monoklonale antistoffen:** Anti-CD20 antistoffen (rituximab) hebben de prognose sterk verbeterd. * **Bispecifieke antistoffen & BiTEs:** Herkennen tumorantigenen (bv. CD19, CD20) en T-cellen (CD3), waardoor T-cellen naar de tumor worden geleid. * **CART-cellen (Chimeric Antigen Receptor T-cells):** Patiënt-eigen T-cellen worden genetisch gemodificeerd om tumorcellen te herkennen en te vernietigen. Dit kan leiden tot ernstige bijwerkingen zoals cytokine release syndrome (CRS) en immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS). * **Checkpoint-inhibitors:** Blokkeren 'don't find me'-signalen (bv. PD-1, CTLA-4) om tumorherkenning door het immuunsysteem te verbeteren. * **Immunotoxines (Antibody-Drug Conjugates - ADCs):** Antilichamen leveren chemotherapeutische middelen gericht aan tumorcellen. ### 3.3 Monoklonale Gammopathieën Monoklonale gammopathieën (MG) zijn stoornissen van plasmacellen die resulteren in de productie van een abnormaal hoge hoeveelheid van één specifiek immunoglobuline (M-piek). Ze variëren van goedaardige aandoeningen (MGUS) tot maligne ziekten zoals multipel myeloom en de ziekte van Waldenström. #### 3.3.1 Indeling en Fysiopathologie * **MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance):** Precursor stadium met lage M-piek, <10% plasmacellen in beenmerg en afwezigheid van orgaanschade. Risico op progressie naar multipel myeloom is laag (1-2% per jaar). * **Smouldering Multiple Myeloma (SMM):** Tussenvorm met hogere M-piek of beenmergplasmacellen (>10%) maar nog geen myeloma-defining criteria. * **Multipel Myeloom (Ziekte van Kahler):** Maligne proliferatie van plasmacellen, gekenmerkt door orgaanschade (CRAB-criteria: Calcium verhoogd, Renal failure, Anemia, Bone lesions). * **Amyloidose (AL-type):** Afzetting van clonale lichte ketens in organen, leidend tot orgaanfalen. * **Ziekte van Waldenström (Macroglobulinemie):** Lymfoplasmocytair lymfoom gekenmerkt door productie van monoklonale IgM. Leidt tot hyperviscositeit en lymfadenopathie. * **Andere:** Light chain disease, heavy chain disease, solitaire plasmacytoom. #### 3.3.2 Diagnostiek * **Laboratoriumonderzoek:** * Serum eiwit elektroforese met immunofixatie (identificatie en kwantificatie M-piek). * Vrije lichte ketens (kappa/lambda) in serum en urine (Bence Jones proteïnurie). * Beenmergbiopsie en aspiratie (plasmacelpercentage). * Laboratoriumparameters: albumine, creaitinine, calcium, LDH, bèta-2-microglobuline. * **Beeldvorming:** * RX skelet (traditioneel, voor lytische botletsels). * CT-scan van het gehele skelet (WHO-classificatie). * PET-CT en MRI: Voor actieve letsels en prognosebepaling. #### 3.3.3 Prognose en Stadiëring Prognose wordt bepaald door het stadium, cytogenetische afwijkingen (hoog risico: t(4;14), t(14;16), del17p), LDH-waarde en bèta-2-microglobuline. Het Revised International Scoring System (R-ISS) integreert deze factoren. #### 3.3.4 Behandeling * **MGUS & SMM:** Afwachtend beleid met regelmatige controle. * **Multipel Myeloom:** * **Autologe stamceltransplantatie:** Voor fitte patiënten, vaak na voorbehandeling met inductietherapie (bv. Imid-PI-Dexamethason). * **Niet-transplantabele patiënten:** Combinatietherapie met immuunmodulatoren (thalidomide, lenalidomide), proteasoom-inhibitoren (bortezomib, carfilzomib), anti-CD38 antistoffen (daratumumab) en dexamethason. * **Ondersteunende zorg:** Bisfosfonaten (botbescherming), antibiotica, erytropoëtine, dialyse bij nierfalen. * **Ziekte van Waldenström:** * **Afwachtend beleid** bij asymptomatische patiënten. * Behandeling met **Btk-inhibitoren** (bv. ibrutinib) is de huidige eerstelijnsbehandeling, gevolgd door chemo-immunotherapie, immuunmodulatoren of proteasoom-inhibitoren bij recidief. Plasmaferese bij hyperviscositeit. * **Amyloidose (AL):** Behandeling is gericht op de onderliggende plasmacelklonale proliferatie, vergelijkbaar met multipel myeloom (stamceltransplantatie of systemische therapie). ### 3.4 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) CLL is de meest prevalente B-cel maligniteit, gekenmerkt door een ophoping van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. #### 3.4.1 Epidemiologie en Genetica Komt voornamelijk voor bij ouderen (gemiddeld 72 jaar). Genetisch gekenmerkt door deleties, waaronder die van microRNA's die BCL-2 onderdrukken, wat leidt tot celoverleving. #### 3.4.2 Kliniek Traag verloop met lymfocytose, veralgemeende (zachte) klieropzetting, miltvergroting en beenmerginfiltratie. Kan leiden tot anemie, trombopenie, auto-immune hemopathieën en B-symptomen. Gumprechtse schaduwen (fragiele CLL-cellen) zijn kenmerkend op bloeduitstrijkjes. #### 3.4.3 Diagnostiek * **Laboratorium:** Leukocytose met lymfocytose (>10.000/µl), flowcytometrie voor specifieke markers (CLL-score: CD5+, CD19+, CD23+, surface Ig zwak, CD79b+, FMC7-, CD10-). * **Stagering:** Binet of Rai classificatie. #### 3.4.4 Behandeling Niet elke patiënt met CLL behoeft behandeling. Behandeling wordt gestart bij symptomatische ziekte of orgaanschade. * **Moderne therapieën:** Gericht op Btk-inhibitoren (ibrutinib, acalabrutinib) en BCL-2 antagonisten (venetoclax), vaak in combinatie met anti-CD20 antilichamen (rituximab). Deze behandelingen kunnen leiden tot diepe remissies en zijn tijdgebonden (bv. 12 maanden voor venetoclax-combinaties).
--- # Chronische lymfatische leukemie (CLL) en monoclonale gammopathieën Dit onderwerp behandelt chronische lymfatische leukemie (B-CLL) en de reeks monoclonale gammopathieën, van MGUS tot multipel myeloom en de ziekte van Waldenström, inclusief hun kenmerken, diagnose, kliniek en behandeling. ## 4. Chronische lymfatische leukemie (CLL) en monoclonale gammopathieën ### 4.1 Lymfoproliferatieve aandoeningen: de basis Lymfocyten spelen een cruciale rol in de immuniteit door middel van receptoren die antigenen herkennen. B-lymfocyten produceren antistoffen, terwijl T-lymfocyten helpen bij de productie van cytokines of cellen vernietigen. Om een breed scala aan antigenen te herkennen, ondergaan lymfocyten DNA-herrangschikking (V(D)J-recombinatie) en somatische hypermutaties, wat hun mutatiekans aanzienlijk verhoogt. Om de risico's van deze mutaties te beperken, hebben lymfocyten een beperkte levensduur en ondergaan ze apoptose. Dit proces vindt plaats in een gecontroleerde omgeving, het kiemcentrum van de lymfeklier. Fouten tijdens het DNA-knip- en plakproces kunnen leiden tot: * **Indolente lymfomen:** Een translocatie kan leiden tot de continue activering van anti-apoptose-genen (zoals BCL-2), waardoor lymfocyten langer overleven en zich ophopen. * **Agressieve lymfomen:** De immunoglobuline-domeinen kunnen worden gekoppeld aan regulatoire domeinen van proliferatieve genen (zoals c-Myc). * **Refractaire lymfomen:** Beschadiging van DNA-herstelmechanismen of genen die de kiemcentrumreactie reguleren. Doordat B-cellen meer mutatieprocessen ondergaan dan T-cellen, is 85% van de non-Hodgkin-lymfomen van B-celafkomst. #### 4.1.1 Historiek van lymfomen De diagnose van lymfomen heeft een lange geschiedenis. Thomas Hodgkin beschreef in 1832 een specifieke klieraandoening. Samuel Wilks onderscheidde deze aandoening later als de 'ziekte van Hodgkin'. De karakteristieke Sternberg-Reed cel werd in 1898 door Sternberg en in 1902 door Dorothy Reed beschreven, wat leidde tot de opdeling in Hodgkin-lymfomen en non-Hodgkin-lymfomen (NHL). #### 4.1.2 De ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin kent een bifasisch leeftijdsverloop (20-30 jaar en >50 jaar) en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van CD30+ Sternberg-Reedcellen, omgeven door lymfocyten en een inflammatoir infiltraat. Het begint meestal met asymptomatische, pijnloze lymfeklierzwellingen, vaak supra-diafragmatisch. B-symptomen (vermagering, nachtzweten, koorts >38°C) treden op in ongeveer 40% van de gevallen. De pathogenese is complex en omvat mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95-pathway en opregulatie van het PD1-gen. #### 4.1.3 Indeling van lymfoïde maligniteiten: non-Hodgkin-lymfomen Historisch werden lymfomen ingedeeld op basis van morfologie. De Working Formulation (1982) gebruikte celgrootte en architectuur (folliculair vs. diffuus) om ze in graden in te delen. Met de opkomst van immunohistochemie en flowcytometrie werd de REAL-classificatie (Revised European American Lymphoma) ontwikkeld, die later door de WHO werd overgenomen. Deze classificatie is gebaseerd op het maturatiestadium van de lymfocyt waaruit het lymfoom ontstaat, wat het klinisch gedrag bepaalt. B-cel lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose dan T-cel lymfomen. #### 4.1.4 Lymfoom kliniek De kliniek van lymfomen wordt bepaald door: 1. **Lymfeklier- en orgaanopzetting:** Pijnloze, weke tot rubberachtige klierzwellingen. Groeisnelheid varieert. Indolente lymfomen kunnen jaren stabiel blijven. 2. **Inflammatoire en metabole gevolgen:** B-symptomen (vermagering, koorts, nachtzweten) treden op bij 25-30% van de patiënten en wijzen op een significante tumoractiviteit. Ook moeheid en jeuk kunnen voorkomen. Verhoogde CRP, bezinking of LDH worden soms als biologische B-symptomen beschouwd. 3. **Beenmerginfiltratie:** Kan leiden tot anemie en trombopenie. 4. **Specifieke extranodale presentaties:** Huidlymfomen (meestal T-cel), primaire hersenlymfomen, en MALT-lymfomen (mucosa-associated lymphoid tissue). #### 4.1.5 Aanpak van de patiënt met lymfoom Bij verdenking op een lymfoom worden de volgende aspecten onderzocht: 1. **Type lymfoom:** Diagnose via gerichte biopsie, immunohistochemie, flowcytometrie, cytogenetica en moleculair onderzoek. 2. **Uitgebreidheid (stagering):** Via beeldvorming, met name PET-CT, volgens de Ann-Arbor classificatie. Beenmerginfiltratie wordt onderzocht met beenmergpunctie en botbiopt. 3. **Biologische impact:** Aanwezigheid van B-symptomen, LDH, en/of β2-microglobuline. 4. **Algemene conditie en comorbiditeit:** WHO- of Karnofsky-score. #### 4.1.6 Prognose en behandeling van non-Hodgkin-lymfomen (NHL) De prognose van NHL wordt ingeschat met behulp van prognostische scores zoals de IPI (International Prognostic Index) voor DLBCL, FLIPI voor folliculair NHL, en MIPI voor mantelcellymfoom. * **Ziekte van Hodgkin:** Behandeling is curatief. Combinatiechemotherapie (zoals ABVD) gevolgd door radiotherapie, of intensievere chemotherapie met stamceltransplantatie. * **Folliculair NHL:** Behandeling is in principe curatief in gelokaliseerd stadium met radiotherapie. Bij uitgebreidere ziekte wordt vaak gewacht ('watch and wait'). Indien behandeling nodig is, wordt R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison) gevolgd door onderhoudstherapie met rituximab toegepast. * **Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL):** Behandeling met R-CHOP. Bij refractaire ziekte of recidief is hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie een optie. #### 4.1.7 Van chemotherapie naar immunotherapie De behandeling van lymfomen is geëvolueerd van radiotherapie naar chemotherapie, en nu naar immunotherapie. Monoclonale antistoffen (zoals anti-CD20 antistoffen) hebben de overleving sterk verbeterd. Nieuwe ontwikkelingen omvatten bispecifieke antistoffen, CAR T-celtherapie, en inhibitie van 'don't find me' en 'don't eat me' signalen. ### 4.2 Chronische lymfatische leukemie (B-CLL) Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een maligniteit van B-lymfocyten die meestal indolent verloopt en voorkomt bij ouderen (gemiddelde leeftijd 72 jaar). Het is de meest prevalente B-cel maligniteit ondanks een relatief lage incidentie. #### 4.2.1 Kenmerken en diagnose van B-CLL B-CLL wordt gekenmerkt door een opstapeling van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. De diagnose wordt gesteld bij meer dan 10.000 circulerende lymfocyten per microliter bloed en meer dan 5.000 clonale B-cellen per microliter. Genetische afwijkingen, met name deleties, spelen een rol. De circulerende CLL-cellen zijn kwetsbaarder en kunnen bij uitstrijken vervormen tot 'Gumprechtse schaduwen' of 'schollen'. Flowcytometrie met specifieke markers (CD5, CD19, CD23, zwakke surface Ig, CD79b+, FMC7-, CD10-) bevestigt de diagnose met een CLL-score. Monoclonale B-lymfocytose (MBL) is een voorstadium van CLL en komt voor bij ongeveer 3% van de algemene bevolking. #### 4.2.2 Kliniek van B-CLL De kliniek van B-CLL is typisch traag en omvat: * Lymfocytose. * Gegeneraliseerde, vaak weke, lymfeklieropzetting. * Splenomegalie en beenmerginfiltratie later in het beloop, leidend tot anemie of trombopenie. * Auto-immune hemolytische aandoeningen (bv. immuun trombopenie, hemolytische anemie). * B-symptomen en vermoeidheid. De diagnose wordt vaak gesteld in een vroeg stadium (Binet A of Rai 0) bij toeval. #### 4.2.3 Behandeling van B-CLL Behandeling van B-CLL is niet altijd noodzakelijk. Een afwachtende houding ('watch and wait') is de standaard, aangezien er geen curatieve behandeling bestaat en vroegtijdige behandeling kan leiden tot resistentie. De standaardbehandeling is verschoven van immunochemotherapie naar small molecules en antilichamen: * **Btk-inhibitoren** (bv. ibrutinib, acalabrutinib) en **Bcl-2 antagonisten** (bv. venetoclax), vaak in combinatie met **anti-CD20 antilichamen**. Deze behandelingen leiden tot remissie, soms MRD-negativiteit, en worden langdurig of tijdelijk toegepast. * Behandeling wordt geïndiceerd bij symptomatische ziekte, snelle progressie, compressie, of significante cytopenie. ### 4.3 Monoclonale gammopathieën Monoclonale gammopathieën zijn afwijkingen die ontstaan door de ongecontroleerde groei van een klone van B-cellen of plasmacellen die een abnormaal grote hoeveelheid van één specifiek immunoglobuline (M-piek) produceren. Deze variëren van goedaardige aandoeningen tot agressieve maligniteiten. #### 4.3.1 Spectrum van monoclonale gammopathieën Het spectrum omvat: * **Monoklonale Gammopathie van Ongekwalificeerde Betekenis (MGUS):** Een asymptomatische, goedaardige plasmacel- of B-cel proliferatie. * **Smouldering Myeloom:** Een intermediaire fase tussen MGUS en multipel myeloom. * **Multipel Myeloom (Ziekte van Kahler):** Een maligne plasmaceltumor gekenmerkt door orgaanschade (botdestructie, nierfalen, anemie, hypercalcemie). * **Light Chain Disease:** Myeloom dat voornamelijk lichte ketens produceert. * **Heavy Chain Disease:** Zeldzaam, gekenmerkt door de productie van abnormale zware ketens. * **Amyloidose (AL-amyloidose):** Afzetting van clonale immunoglobuline lichte ketens in diverse organen. * **Ziekte van Waldenström (Macroglobulinemie):** Een lymfoplasmocytair lymfoom gekenmerkt door de productie van monoklonaal IgM. Monoclonale gammopathieën kunnen ook secundair voorkomen bij andere maligniteiten, infecties of auto-immuunziekten. #### 4.3.2 Diagnostiek van monoclonale gammopathieën De diagnose berust op: * **Laboratoriumonderzoek:** * **Serum eiwitelektroforese met immunofixatie:** Identificeert en kwantificeert de M-piek (monoklonaal immunoglobuline). * **Dosering van volledige immunoglobulines (IgG, IgA, IgM):** Geeft informatie over de onderdrukking van niet-betrokken immunoglobulines. * **Dosering van vrije lichte ketens (kappa en lambda):** Belangrijk bij verdenking op light chain disease of amyloidose. * **Bence-Jones proteïnurie:** Aanwezigheid van lichte ketens in de urine. * **Beenmergpunctie en biopt:** Beoordeling van de plasmacelproliferatie (>10% in beenmerg bij myeloom). * **Cytogenetisch onderzoek:** Identificatie van prognostisch ongunstige afwijkingen. * **Beeldvorming:** * **RX totaal skelet:** Detectie van 'punched out' lytische botlaesies. * **CT whole body, PET-CT, MRI:** Gevoeligere technieken voor de detectie en activiteit van botletsels. #### 4.3.3 Gradatie en prognose * **MGUS:** Lage transformatiekans naar myeloom (1-2% per jaar). Factoren zoals de grootte van de M-piek, onderdrukking van andere Ig, en ratio van lichte ketens beïnvloeden de prognose. * **Smouldering Myeloom (SMM):** Hogere kans op progressie naar myeloom dan MGUS. * **Multipel Myeloom:** De prognose wordt bepaald door de ziekteactiviteit, aanwezigheid van nierfalen, groeisnelheid, en gevoeligheid aan therapie, samengevat in prognostische systemen zoals de R-ISS (Revised International Scoring System). * **Ziekte van Waldenström:** Een redelijke prognose met een mediane overleving van meer dan 10 jaar. * **Amyloidose (AL):** De prognose is afhankelijk van de mate van orgaanschade en de effectiviteit van de behandeling van de onderliggende plasmacelklonen. #### 4.3.4 Behandeling van multipel myeloom De behandeling van multipel myeloom is gericht op het bereiken van lange remissies en het verminderen van complicaties. Het omvat: * **Systemische therapieën:** Dexamethason, chemotherapie (vooral voor stamceltransplantatie), proteasoom-inhibitoren (bv. bortezomib), immunomodulatoren (bv. lenalidomide), en anti-CD38 antistoffen (bv. daratumumab). * **Ondersteunende maatregelen:** Radiotherapie (pijnstilling), bifosfonaten (botbescherming), antibiotica, antivirale middelen, en immunoglobuline-substitutie. Bij fitte patiënten wordt een hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie toegepast, gevolgd door onderhoudstherapie. Bij minder fitte patiënten worden combinatiebehandelingen met o.a. daratumumab en lenalidomide gebruikt. #### 4.3.5 De ziekte van Waldenström De ziekte van Waldenström is een zeldzame vorm van een lymfoplasmocytair lymfoom gekenmerkt door de productie van monoklonaal IgM. Klinisch kan het leiden tot klier-, lever- en miltopzetting, moeheid, en hyperviscositeitssyndroom (hoofdpijn, visusstoornissen, bloedingen). Behandeling is niet curatief, maar de ziekte is langdurig controleerbaar. Initiële behandeling omvat vaak afwachtend beleid tot symptomatische progressie, gevolgd door rituximab, Btk-inhibitoren, of chemo-immunotherapie. #### 4.3.6 Amyloidose AL-amyloidose is een vorm van amyloidose veroorzaakt door afzetting van clonale immunoglobuline lichte ketens. De kliniek varieert sterk afhankelijk van het aangedane orgaan (hart, nieren, lever, zenuwstelsel). Behandeling is gericht op de onderliggende plasmacelklonen met therapieën vergelijkbaar met multipel myeloom, met hoop op spontaan herstel van eindorganen. --- # Amyloïdose en de evolutie naar een paradigma-shift in therapie Hier is de studiegids voor het onderwerp "Amyloïdose en de evolutie naar een paradigma-shift in therapie". ## 5. Amyloïdose en de evolutie naar een paradigma-shift in therapie Dit onderdeel belicht de pathofysiologie, kliniek en behandeling van amyloïdose, met een focus op de transitie van traditionele chemotherapie naar innovatieve immunotherapiën. ### 5.1 Pathofysiologie en kliniek van amyloïdose Amyloïdose is een groep ziekten die wordt gekenmerkt door de afzetting van onoplosbare, fibrillaire eiwitaggregaten in diverse organen en weefsels. Deze afzettingen lichten groen op onder de polarisatiemicroscoop na kleuring met Congo rood. De fibrillen ontstaan wanneer kleine eiwitten (5-25 kD), die normaal globulair en oplosbaar zijn in een alfa-configuratie, concurreren naar bèta-pleated sheets, wat resulteert in onoplosbare aggregaten. Er zijn meer dan 38 mogelijke eiwitten betrokken bij amyloïdose, wat leidt tot verschillende vormen, zowel genetisch als verworven. De meest frequente vormen zijn: * **AA amyloïdose:** Ontstaat in de context van chronische inflammatie, met afzetting van het acute-fase-eiwit serum amyloid A (SAA). * **ATTR amyloidose:** Veroorzaakt door afzetting van transthyretine. Dit treft voornamelijk het hart (voorheen seniele amyloïdose). * **AL amyloïdose:** Hierbij zijn de fout gevouwen eiwitten clonale immunoglobuline lichte ketens. AL amyloïdose wordt beschouwd als een van de monoclonale gammopathieën. #### 5.1.1 Klinische manifestaties van AL amyloïdose De kliniek van AL amyloïdose is zeer variabel en afhankelijk van het getroffen orgaansysteem: * **Hart (in 75% van de gevallen):** Kan leiden tot hartfalen (in 50% van de gevallen). Kenmerkend is echografisch een concentrische hypertrofie met verdikking van het septum en een "sneeuwvalbeeld" in het myocard. * **Nieren:** Nieraantasting kan leiden tot vergrote nieren, een nefrotisch syndroom en nierinsufficiëntie. * **Lever:** Hepatomegalie kan optreden. * **Maag-darmkanaal:** Wandverdikking kan leiden tot malabsorptie. * **Huid en weke delen:** Amyloïde afzettingen kunnen bioptisch worden aangetoond in subcutaan vet. Een sterk vergrote tong (glossomegalie) kan eveneens voorkomen. * **Zenuwstelsel:** Aantasting van het ruggenmerg en perifere zenuwstelsel kan neuropathie veroorzaken. Aantasting van het autonome zenuwstelsel kan leiden tot orthostatische hypotensie. * **Longen:** Longaantasting is ook mogelijk. * **Skeletspieren:** Skeletspieraantasting kan optreden. Bij AL amyloïdose is de eiwitneerslag niet uitsluitend door lichte ketens, maar vaak gemengd. Dit onderscheidt AL amyloïdose van Light Chain Deposition Disease (LCDD), waarbij voornamelijk glomulaire afzetting van kappa lichte ketens in de nieren optreedt. #### 5.1.2 Behandeling van AL amyloïdose De behandeling van AL amyloïdose volgt de principes van de behandeling van multipel myeloom, aangezien de onderliggende plasmacelkloon de drijvende kracht is. * **Stamceltransplantatie:** Wordt overwogen bij fitte, jonge patiënten. * **Combinatietherapie:** Voor oudere patiënten of diegenen die niet in aanmerking komen voor transplantatie, worden combinatieschema's met proteasoomremmers, chemotherapie en dexamethason toegepast. De recente toevoeging van anti-CD38 antilichamen heeft de behandelresultaten aanzienlijk verbeterd. Gezien de klinische presentatie voornamelijk wordt bepaald door eindorgaanschade, wordt geen directe respons op deze orgaansystemen verwacht. Het doel is om de plasmacelkloon voldoende lang stil te leggen, in de hoop op spontaan herstel van de eindorganen (nier, hart hebben een grotere kans op herstel dan het zenuwstelsel). Dit wordt gemonitord via de dosering van lichte ketens in het bloed, de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) voor nierfunctie en NT-proBNP voor cardiale functie. ### 5.2 De transitie naar een paradigma-shift in therapie De behandeling van lymfomen, waaronder amyloïdose gerelateerde plasmacelafwijkingen, ondergaat een significante evolutie, weg van traditionele chemotherapie naar meer gerichte immunotherapieën. #### 5.2.1 Van chemotherapie naar immunotherapie De vooruitgang in de behandeling van lymfomen in de 20e eeuw was gebaseerd op radiotherapie, chemotherapie en intensivering van chemotherapie met stamceltransplantatie. Moleculair inzicht heeft geleid tot de ontwikkeling van specifieke inhibitoren. Echter, bij lymfomen leiden translocaties vaak niet tot fusie-genen maar tot ontregelingen van intacte genen, wat inhibitie complex maakt door mogelijke neveneffecten. De droom om tumoren te behandelen met immunisatie, vergelijkbaar met infectieziekten, wordt bemoeilijkt doordat het immuunsysteem tolerant is voor de tumor. De ontwikkeling van monoclonale antilichamen, van muis tot gehumaniseerde en volledig humane varianten, heeft hierin verandering gebracht. Deze antilichamen maken gebruik van het humaan Fc-deel voor complement-gemedieerde lysis en binding met NK-cellen en fagocyten. CD20-antilichamen hebben de overleving van lymfoompatiënten aanzienlijk verbeterd. Passieve immunisatie met antilichamen activeert echter niet optimaal de krachtigere T-cellen. Recent zijn er belangrijke stappen gezet in het inbrengen van T-celreceptoren: * **Bispecifieke antistoffen en BiTEs (Bispecific T-cell Enhancers):** Deze herkennen twee epitopen: een tumordoelwit (bv. CD19 of CD20 bij lymfomen) en een T-cel- (CD3) of NK-cel-epitoop. Dit trekt T-cellen naar de tumor, wat leidt tot een beter effect dan enkel fagocyten. * **CAR-T-cellen (Chimeric Antigen Receptor T-cells):** Hierbij worden T-cellen van de patiënt genetisch gemodificeerd met een nieuwe receptor. Deze receptor bestaat uit een antilichaamgedeelte dat de tumor herkent (bv. CD19 bij lymfomen), gekoppeld aan de CD3ζ-keten en een costimulatoir domein (bv. CD28 of BB4.1). Dit creëert een "levende medicijn" dat de tumor duurzaam kan aanvallen. Beide benaderingen (bispecifieke antistoffen en CAR-T-cellen) kunnen leiden tot een ontstekingsreactie (cytokine release syndrome - CRS) en neurologische reacties (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS). Deze complicaties kunnen worden beheerd met anti-IL6 (tocilizumab), maar vereisen soms intensieve zorg. #### 5.2.2 Verdere ontwikkelingen in immunotherapie * **Inhibitoren van "don't find me" en "don't eat me" signalen:** Tumoren worden soms niet opgeruimd door het immuunsysteem omdat ze niet herkend worden (door "don't find me" signalen, zoals immuun checkpoints PD-1/PD-L1, Lag3, CTLA-4) of niet gefagocyteerd worden (door "don't eat me" signalen, bv. CD47). Antistoffen tegen deze signalen heffen de niet-herkenbaarheid van tumoren op. De praktische toepassing van "don't eat me" signalen wordt nog onderzocht. Een neveneffect van deze aanpak is het ontstaan van auto-immuunproblemen. * **Hybride systemen:** * **Immunochemotherapie:** Combinatie van monoclonale antilichamen met klassieke chemotherapie (bv. R-CHOP als standaardbehandeling). * **Immunotoxines (Antibody Drug Conjugates - ADCs):** Antilichamen fungeren als gerichte dragers van chemotherapeutische toxines die niet systemisch kunnen worden toegediend. Dit levert een hoge concentratie chemotherapie af in de tumor, met minder systemische neveneffecten (bv. brentuximab vedotin tegen CD30 voor Hodgkin, polatuzumab vedotin tegen CD79b voor DLBCL). De evolutie naar een nieuw, niet-chemotherapeutisch paradigma wordt sterk beïnvloed door factoren als hype, kosten en vooringenomenheid. Voortdurende ontwikkelingen zoals multi-epitoop CAR-T-cellen, cytokine- of antilichaam-secreterende CAR-T-cellen, NK-CARs, alloCARs en pathway-blokkers, vereisen een zorgvuldige afweging van de voordelen tegenover de neveneffecten en duurzame winst. De langetermijneffecten van CAR-T-therapie op het immuunsysteem, met name bij B-cel- en plasmaceltherapie, zijn nog onvoldoende bekend. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Term | Definitie | | Lymfocyten | Cellen van het immuunsysteem met een cruciale rol in zowel de aangeboren als de verworven immuniteit, die receptoren ontwikkelen om specifieke antigenen te herkennen. | | DNA-rearrangements | Processen waarbij DNA-fragmenten worden geknipt en geplakt, wat leidt tot variatie in genen voor bijvoorbeeld immuunglobulines en T-celreceptoren, en een verhoogde mutatiekans in lymfocyten. | | Kiemcentrum | Een specifieke micro-omgeving binnen lymfeklieren waar lymfocyten genetische veranderingen ondergaan, zoals somatische hypermutatie en klasse-switching, essentieel voor de ontwikkeling van een effectief immuunrespons. | | Indolente lymfomen | Lymfomen die langzaam groeien en zich kenmerken door een langdurige overleving van de aangedane lymfocyten, vaak veroorzaakt door genetische ontregelingen die leiden tot blijvende activatie van anti-apoptotische genen. | | Agressieve lymfomen | Lymfomen met een snelle groeisnelheid, ontstaan door genetische ontregelingen waarbij immunoglobuline-domeinen worden gekoppeld aan regulatoire domeinen van proliferatieve genen, wat leidt tot ongecontroleerde celdeling. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat plaatsvindt in het kiemcentrum, waarbij willekeurige puntmutaties worden geïntroduceerd in de variabele regio’s van immuunglobulinegenen, om de affiniteit van antilichamen voor antigenen te vergroten. | | Klasse-switch recombinatie | Een genetisch proces in het kiemcentrum waarbij B-cellen hun productie van immuunglobulines kunnen veranderen van bijvoorbeeld IgM naar IgG, IgA of IgE, wat leidt tot verschillende functionele eigenschappen van de antistoffen. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel mechanisme om kortlevende lymfocyten te verwijderen en de opbouw van genetisch beschadigde cellen te voorkomen. | | Translocatie | Een genetische afwijking waarbij een stuk van het ene chromosoom breekt en zich hecht aan een ander chromosoom, wat kan leiden tot de activering van oncogenen, zoals bij de t(14;18) translocatie die leidt tot bcl-2 activatie in folliculaire lymfomen. | | Germinal center reaction (kiemcentrumreactie) | Het dynamische proces dat plaatsvindt in de lymfeklieren, waarbij B-cellen veranderen en muteren om een breed scala aan antigenen te kunnen herkennen, essentieel voor adaptieve immuniteit. | | CD30+ Sternberg-Reedcellen | Karakteristieke grote, multinucleaire maligniteitscellen die typisch zijn voor de Ziekte van Hodgkin, omgeven door een inflammatoir infiltraat. | | EBV (Epstein-Barr virus) | Een virus dat geassocieerd wordt met de pathogenese van de Ziekte van Hodgkin, waarbij het B-cellen kan immortaliseren en hen vatbaarder maakt voor genetische schade. | | Non-Hodgkin lymfomen (NHL) | Een heterogene groep van lymfomen die niet onder de Ziekte van Hodgkin vallen, gekarakteriseerd door diverse histologische subtypes die worden ingedeeld op basis van de oorsprongscel, maturatiestadium en morfologie. | | Folliculair lymfoom | Een type indolent non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit B-cellen van kiemcentrum-oorsprong en gekenmerkt wordt door een georganiseerde architectuur binnen de lymfeklieren, vaak met kleine, langzaam groeiende cellen. | | Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL) | Een agressief non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit grote B-cellen, gekenmerkt door een diffuse infiltratie van lymfeklieren en een snelle groeisnelheid, wat een intensieve behandeling vereist. | | MALT lymfomen (mucosa-associated lymphoid tissue) | Indolente lymfomen die ontstaan in lymfeweefsel geassocieerd met slijmvliezen, zoals in het maag-darmkanaal, de luchtwegen of de speekselklieren, en die vaak multifocaal kunnen voorkomen. | | Cytokine Release Syndrome (CRS) | Een potentiële ernstige inflammatoire reactie die optreedt na bepaalde immunotherapieën, zoals CART-celtherapie, waarbij een overmatige vrijlating van cytokines plaatsvindt, leidend tot symptomen als koorts, tachycardie en kortademigheid. | | Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) | Een neurologische bijwerking die kan optreden na bepaalde immunotherapieën, zoals CART-celtherapie, variërend van tremor tot ernstige bewustzijnsdaling, en die geassocieerd wordt met de immuunrespons. | | B-cel receptor (BCR) | Een eiwitcomplex op het oppervlak van B-cellen dat fungeert als receptor voor antigenen en een cruciale rol speelt in de signaaltransductie die leidt tot B-cel activatie, proliferatie en differentiatie. | | Bruton's tyrosine kinase (Btk) | Een intracellulair enzym dat essentieel is voor de signaaltransductie van de B-cel receptor en een belangrijk therapeutisch doelwit vormt bij B-cel maligniteiten zoals chronische lymfatische leukemie (CLL). | | Bcl-2 | Een anti-apoptotisch eiwit dat een rol speelt in het verlengen van de overleving van cellen; de ontregelde expressie ervan kan leiden tot deaccumulatie van lymfocyten en de ontwikkeling van indolente lymfomen. | | Monoclonale gammopathieën | Afwijkingen gekenmerkt door de overmatige productie van een enkele immunoglobuline (M-piek) door een klonale B-cel of plasmacel, die verschillende stadia kunnen omvatten, van MGUS tot multipel myeloom. | | M-piek | Een scherpe piek in de gammaglobulinefractie van een serum eiwitelektroforese, die aangeeft dat er een overmatige hoeveelheid van een specifiek monoclonaal immunoglobuline wordt geproduceerd door een maligne kloon. | | Multipel myeloom (Ziekte van Kahler) | Een kwaadaardige proliferatie van plasmacellen in het beenmerg, gekenmerkt door botletsels, nierfalen, anemie en hypercalcemie, en de productie van een monoklonaal immunoglobuline (M-piek). | | Amyloïdose (AL-amyloïdose) | Een ziekte waarbij fout geplooide, clonale immunoglobuline lichte ketens neerslaan in diverse organen, wat leidt tot orgaandisfunctie; het is een vorm van monoclonale gammopathie met depositie van amyloïde fibrillen. | | MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) | Een preklinisch stadium van monoclonale gammopathieën waarbij een M-piek aanwezig is maar de patiënt nog geen symptomen of beenmergverdunning heeft, met een laag risico op progressie naar multipel myeloom. | | Smouldering Multiple Myeloma (SMM) | Een tussenvorm tussen MGUS en multipel myeloom, gekenmerkt door een hogere M-piek of beenmergplasmacytose dan MGUS, maar nog niet voldoend aan de criteria voor een gediagnosticeerd myeloom. | | Bence-Jones proteïne | Monoclonale lichte ketens van immunoglobulines die in de urine worden uitgescheiden, wat kan wijzen op een verhoogde productie door plasmacellen, met name bij multipel myeloom en light chain disease. | | Ziekte van Waldenström | Een zeldzame lymfoplasmocytaire lymfoom gekenmerkt door de productie van een monoklonaal IgM, die kan leiden tot hyperviscositeit van het plasma, klier-, lever- en miltopzetting, en neuropathie. | | Lichte keten ziekte (Light chain disease) | Een vorm van multipel myeloom waarbij voornamelijk alleen de lichte ketens van immunoglobulines worden geproduceerd, wat kan leiden tot nierbeschadiging en andere complicaties. | | Immunochemotherapie | Een behandelingsstrategie die een combinatie van chemotherapie en immuuntherapie (vaak met monoklonale antilichamen) gebruikt om lymfomen te bestrijden. | | CART-cellen (Chimeric Antigen Receptor T-cells) | Een vorm van celtherapie waarbij T-cellen van de patiënt genetisch worden gemodificeerd om specifieke kankercellen, zoals lymfomen, te herkennen en te vernietigen. | | Bispecifieke antistoffen | Antistoffen die twee verschillende epitopen kunnen binden, waardoor ze de tumorcellen naar immuuncellen kunnen leiden, zoals T-cellen, om zo een immuunrespons tegen de tumor te induceren. | | Checkpoint-inhibitoren | Medicijnen die de "remmen" op het immuunsysteem (immuun checkpoints) opheffen, waardoor het immuunsysteem de kankercellen beter kan herkennen en aanvallen. | | Immunotoxines | Combinaties van antistoffen en toxines die specifiek kankercellen targeten en daardoor de toxische stof direct in de tumorcel afleveren, met minder systemische bijwerkingen. | | Proteasoom-inhibitoren (PI) | Geneesmiddelen die de functie van proteasomen, eiwitcomplexen die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van overbodige of beschadigde eiwitten in de cel, remmen. Dit kan leiden tot de opstapeling van schadelijke eiwitten in kankercellen en celdood. | | Immuunmodulatoren (Imids) | Een klasse van medicijnen die het immuunsysteem moduleren en effectief zijn in de behandeling van multipel myeloom en andere maligniteiten. Ze kunnen verschillende mechanismen hebben, waaronder anti-angiogenese en immunomodulatie. | | Btk-inhibitoren | Medicijnen die Bruton's tyrosine kinase (Btk) remmen, een belangrijk enzym in de signaaltransductie van de B-cel receptor. Deze inhibitoren worden gebruikt bij de behandeling van diverse B-cel maligniteiten, waaronder chronische lymfatische leukemie (CLL). | | Bcl-2 antagonisten | Medicijnen die de werking van het anti-apoptotische eiwit Bcl-2 blokkeren, wat leidt tot de inductie van apoptose in kankercellen, met name effectief bij bepaalde B-cel maligniteiten. | | VDJ rearrangement | Een cruciaal genetisch proces tijdens de ontwikkeling van T-cellen en B-cellen, waarbij gensegmenten (V, D, en J) worden gecombineerd om de variabiliteit van T-celreceptoren (TCR) en immunoglobuline (Ig) genen te creëren. | | TdT (terminal deoxynucleotidyltransferase) | Een enzym dat in beenmerg-stamcellen en vroege lymfocyten voorkomt en nucleotiden toevoegt aan de uiteinden van DNA-strengen tijdens VDJ-rearrangement, wat bijdraagt aan de diversiteit van de immuunreceptoren. | | AICD (activation-induced cytidine deaminase) | Een enzym dat een sleutelrol speelt in somatische hypermutatie en klasse-switch recombinatie in B-cellen in het kiemcentrum, door cytosine te deamineren naar uracil in DNA, wat leidt tot mutaties en isotype-switching. | | Lymfoïde maligniteiten | Kwaadaardige aandoeningen die ontstaan uit lymfocyten, een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het immuunsysteem. Deze maligniteiten omvatten lymfomen en leukemieën. | | Klasse-switch recombinatie (CSR) | Een mechanisme dat optreedt in B-cellen waardoor de assemblage van de immunoglobuline-zware keten kan veranderen van het ene isotoop (bv. IgM) naar een ander (bv. IgG, IgA, IgE), wat resulteert in antistoffen met verschillende functionele eigenschappen. | | Indolent lymfoom | Een type lymfoom dat langzaam groeit en vaak geen onmiddellijke behandeling vereist. Deze lymfomen zijn doorgaans minder agressief maar kunnen over tijd resistent worden tegen therapie. | | Agressief lymfoom | Een type lymfoom dat snel groeit en vaak een agressiever klinisch beloop heeft. Deze maligniteiten vereisen doorgaans onmiddellijke en intensieve behandeling. | | Ziekte van Hodgkin | Een specifieke vorm van lymfoom gekenmerkt door de aanwezigheid van Sternberg-Reedcellen, omgeven door een ontstekingsreactie. Het heeft een typisch bifasisch leeftijdsverloop en is, mits vroeg gediagnosticeerd, goed behandelbaar. | | Sternberg-Reedcel | Een grote, karakteristieke binucleaire cel die wordt gevonden in weefselbiopten van de ziekte van Hodgkin. Deze cellen worden beschouwd als de maligne component van de ziekte. | | Working Formulation | Een classificatiesysteem voor lymfomen dat in 1982 werd ontwikkeld om eerdere, niet-compatibele classificaties te verenigen. Het baseerde zich op celgrootte (klein versus groot) en de architectuur van de lymfeklier (follikel versus diffuus). | | WHO-classificatie | De huidige, wereldwijd geaccepteerde classificatie van lymfoïde maligniteiten, opgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Deze classificatie is gebaseerd op de oorsprongscel, het maturatiestadium en de moleculaire kenmerken van de maligniteit. | | REAL classificatie | De Revised European American Lymphoma (REAL) classificatie, een voorloper van de huidige WHO-classificatie, die een meer gedetailleerde indeling van lymfomen introduceerde gebaseerd op de oorsprongscel en immunohistochemische kenmerken. | | B-symptomen | Een groep symptomen die geassocieerd worden met lymfomen, waaronder onverklaarbaar gewichtsverlies, nachtzweten en koorts. Deze symptomen duiden vaak op een actieve maligniteit. | | Extranodaal lymfoom | Een lymfoom dat ontstaat buiten de lymfeklieren, in organen zoals de huid, het maag-darmkanaal, de hersenen of het centraal zenuwstelsel. | | MALT lymfoom | Mucosa-Associated Lymphoid Tissue lymfomen, een type extranodaal lymfoom dat ontstaat in lymfeweefsel geassocieerd met slijmvliezen, zoals in het maag-darmkanaal of de luchtwegen. | | PET-CT scan | Een geavanceerde beeldvormingstechniek die nucleaire geneeskunde en computertomografie combineert om metabool actieve tumorcellen te detecteren. Wordt gebruikt voor stagering en responsbeoordeling van lymfomen. | | Ann Arbor classificatie | Een veelgebruikt classificatiesysteem voor de uitgebreidheid (stadium) van lymfomen, gebaseerd op de locatie en het aantal aangetaste lymfekliergebieden en de aanwezigheid van extranodale betrokkenheid. | | IPI (International Prognostic Index) | Een prognostische score die wordt gebruikt om de waarschijnlijke uitkomst te voorspellen bij patiënten met non-Hodgkin lymfomen, gebaseerd op verschillende klinische factoren zoals leeftijd, stadium en bloedwaarden. | | FLIPI | Een prognostische index specifiek voor follikulair lymfoom, vergelijkbaar met de IPI, die helpt bij het inschatten van de prognose. | | MIPI | Een prognostische index specifiek voor mantelcellymfoom, ontworpen om de prognose van deze agressieve NHL-subgroep te evalueren. | | Monoclonale antistoffen | Therapeutische eiwitten die specifiek zijn ontworpen om te binden aan bepaalde eiwitten (antigenen) op kankercellen, waardoor deze worden geïdentificeerd en vernietigd door het immuunsysteem of direct worden geremd. | | CART-cellen | Chimeric Antigen Receptor T-cells, een vorm van celtherapie waarbij de T-cellen van de patiënt genetisch worden gemodificeerd om kankercellen specifiek te herkennen en aan te vallen. | | Immuno-oncologie | Een medisch onderzoeksgebied dat zich richt op het stimuleren van het immuunsysteem om kankercellen te bestrijden, vaak door middel van immunotherapie. | | Chronische lymfatische leukemie (CLL) | Een type langzaam progressieve leukemie die ontstaat uit volwassen B-lymfocyten, gekenmerkt door een ophoping van deze cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. | | Gumprechtse schaduwen | Fragiele lymfocyten die gemakkelijk breken tijdens het maken van een uitstrijkje, kenmerkend voor Chronische Lymfatische Leukemie (CLL). | | Monoclonale gammopathie | De productie van een abnormaal grote hoeveelheid van één specifiek type immunoglobuline (antistof) door een enkele klonale plasmacel of B-cel. | | Amyloïdose | Een ziekte die wordt gekenmerkt door de abnormale neerslag van fibrillaire eiwitafzettingen (amyloïd) in diverse organen en weefsels, wat leidt tot orgaanfalen. | | Multipel myeloom | Een maligne aandoening van plasmacellen, gekenmerkt door de ongecontroleerde proliferatie van deze cellen in het beenmerg, met bijbehorende botletsels, nierfunctiestoornissen, anemie en infecties. | | Proteasoom-inhibitoren | Een klasse medicijnen die de functie van proteasomen, cellulaire machinerie verantwoordelijk voor het afbreken van eiwitten, blokkeren. Dit leidt tot de accumulatie van schadelijke eiwitten in kankercellen en inductie van celdood. | | Lymfoproliferatieve aandoeningen | Ziekten die gekenmerkt worden door een abnormale toename van lymfocyten, wat kan leiden tot de vorming van tumoren zoals lymfomen. | | Refractaire lymfomen | Lymfomen die niet reageren op standaardbehandeling of die terugkeren na een eerdere respons, vaak als gevolg van beschadigde DNA-herstelmechanismen. | | Folliculair NHL | Een type non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit B-cellen die zich in de folliculaire architectuur van de lymfeklier bevinden, vaak gekenmerkt door een langzame groei. | | Diffuus grootcellig NHL (DLBCL) | Een agressief type non-Hodgkin lymfoom dat zich kenmerkt door de infiltratie van grote B-cellen in de architectuur van de lymfeklier. | | Reed-Sternbergcellen | Grote, binucleaire maligne cellen die kenmerkend zijn voor de ziekte van Hodgkin, omringd door normale lymfocyten en ontstekingscellen. | | Stagering | Het proces van het bepalen van de uitgebreidheid van een maligniteit binnen het lichaam, essentieel voor de prognose en behandelplanning. | | Radiotherapie | Behandeling met ioniserende straling, gebruikt om kankercellen te doden of hun groei te remmen. | | Chemotherapie | Behandeling met medicijnen die kankercellen doden of hun deling remmen. | | Stamceltransplantatie | Een procedure waarbij beschadigde of zieke bloedcellen worden vervangen door gezonde stamcellen, vaak na intensieve chemotherapie. | | Immunotherapie | Een behandeling die het immuunsysteem van de patiënt stimuleert of modificeert om kankercellen te bestrijden. | | Monoklonale antistoffen | Antistoffen die specifiek één type epitoop op een cel herkennen en binden, gebruikt in de behandeling van diverse ziekten, waaronder lymfomen. | | Hyperviscositeit | Een verhoogde viscositeit (stroperigheid) van het bloed, vaak veroorzaakt door een overmatige hoeveelheid eiwitten zoals IgM bij de ziekte van Waldenström. | | Immunofixatie | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om de specifieke types van monoklonale eiwitten (M-piek) te identificeren en te kwantificeren. | | Serum elektroforese | Een laboratoriumtest die serumeiwitten scheidt op basis van hun lading, om abnormale concentraties zoals een M-piek te detecteren. | | Smouldering Myeloom | Een intermediaire vorm tussen MGUS en multipel myeloom, gekenmerkt door een hogere milt-piek en/of een verhoogd percentage plasmacellen in het beenmerg, maar nog niet voldoend aan de criteria voor multipel myeloom. | | Plasmacel | Een gedifferentieerde B-cel die gespecialiseerd is in de productie en secretie van antistoffen. Bij maligne transformatie kunnen plasmacellen zich ongecontroleerd vermenigvuldigen en leiden tot aandoeningen zoals multipel myeloom. | | Immunoglobulines (Ig) | Eiwitten, ook wel antistoffen genoemd, die door plasmacellen worden geproduceerd om te reageren tegen specifieke antigenen. Ze spelen een cruciale rol in het adaptieve immuunsysteem. | | M-piek (Monoklonale piek) | Een scherpe, verhoogde piek in de eiwit-elektroforesecurve die duidt op de aanwezigheid van een monoclonaal eiwit, geproduceerd door een enkele klonale B-cel of plasmacelpopulatie. | | Lichte ketens (Kappa en Lambda) | De twee identieke lichte ketens die deel uitmaken van de structuur van een immunoglobuline. De ratio van kappa tot lambda lichte ketens kan afwijken bij monoclonale gammopathieën. | | Cytopenie | Een tekort aan één of meer bloedceltypen, waaronder rode bloedcellen (anemie), witte bloedcellen (leukopenie) of bloedplaatjes (trombopenie), wat kan optreden bij beenmerginfiltratie of auto-immune reacties. |