03_antibiotica.pdf

# Inleiding tot antibiotica en hun werking Dit onderwerp introduceert de basisprincipes van antibiotica, inclusief hun selectieve toxiciteit, moleculaire aangrijpingspunten, de historische ontwikkeling en de verschillende soorten antimicrobiële middelen. ### 1.1 Inleiding tot antibiotica Antibiotica zijn geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen en worden strikt genomen gebruikt voor de behandeling van infecties door bacteriën. Ze onderscheiden zich van middelen voor desinfectie en sterilisatie, die algemene schade aanrichten aan eiwitten en metabolisme, en daarom niet of beperkt inwendig kunnen worden gebruikt [4](#page=4). #### 1.1.1 Essentiële kenmerken van antibiotica * **Selectieve toxiciteit:** Antibiotica zijn toxisch voor bacteriën, maar (in principe) niet voor menselijke cellen [4](#page=4). * **Moleculair aangrijpingspunt:** Ze hebben een specifiek aangrijpingspunt in het micro-organisme [4](#page=4). * **Spectrum:** Afhankelijk van het aangrijpingspunt hebben antibiotica een bepaald spectrum, wat aangeeft voor welke bacteriën ze klinisch bruikbaar zijn [4](#page=4). * **Effect op normale flora:** Zelfs antibiotica met een nauw spectrum kunnen de normale flora beïnvloeden, wat kan leiden tot bijwerkingen en complicaties [4](#page=4). * **Voorzichtig gebruik:** Antibiotica zijn potentieel levensreddende middelen en moeten met de nodige reserve worden gebruikt om hun effectiviteit voor de toekomst te waarborgen [4](#page=4). > **Tip:** Het begrijpen van de driehoeksverhouding mens - bacterie - antibioticum is essentieel voor oordeelkundige antibiotherapie [1](#page=1). #### 1.1.2 Historische ontwikkeling De ontwikkeling van antibacteriële middelen begon met chemische stoffen, de zogenaamde chemotherapeutica [5](#page=5). * **Paul Ehrlich** ontwikkelde het principe van selectieve toxiciteit en creëerde chemicaliën die toxisch waren voor micro-organismen maar minder voor de mens. Arsenicumverbindingen, zoals Salvarsan, werden gebruikt voor de behandeling van syfilis in 1910 [5](#page=5). * **Bayer AG (IG Farben)** introduceerde sulfonamiden, synthetische moleculen, als de eerste 'antibiotica' in 1935. Sulfamethoxazole is een voorbeeld dat nog steeds in gebruik is [5](#page=5). #### 1.1.3 Natuurlijke en synthetische antibiotica 'Natuurlijke' antibiotica werden ontdekt in schimmels en andere micro-organismen, die deze stoffen produceren om te concurreren met andere microbiota. Penicilline is hiervan het eerste ontdekte voorbeeld. Later werden ook nieuwe chemicaliën met antibiotische eigenschappen gesynthetiseerd, zoals chinolones. Onderzoek naar antibiotica in de natuur gaat nog steeds door [6](#page=6). #### 1.1.4 Terminologie De term 'antibioticum' wordt meestal strikt sensu gebruikt voor antibacteriële middelen. Analoge middelen zijn: * **Antimycotica (of antifungals):** producten tegen schimmels. * **Antivirale middelen of virostatica:** middelen tegen virussen. * **Antiprotozoaire en antiparasitaire middelen:** middelen tegen protozoa respectievelijk wormen [6](#page=6). #### 1.1.5 Ontdekking van penicilline Alexander Fleming ontdekte per toeval penicilline in 1928. Schimmels uit de lucht (Penicillium sp.) besmetten en doodden zijn bacteriëncultuur, wat leidde tot de ontdekking van dit natuurlijke antibioticum. Penicilline werd voor het eerst gebruikt vanaf 1942 [6](#page=6). > **Example:** Alexander Fleming's waarneming van schimmelgroei op een bacteriële kweekplaat, waarbij de bacteriën rondom de schimmel werden gedood, leidde tot de ontdekking van penicilline [6](#page=6). > **Tip:** Fleming waarschuwde al in 1945 voor het gevaar van onderdosering en het ontstaan van resistentie door onjuist gebruik van penicilline. Hij benadrukte dat het gebruik van voldoende dosis cruciaal is om de bacteriën te doden en resistentieontwikkeling te voorkomen [7](#page=7). ### 1.2 Verschillende soorten antimicrobiële middelen Hoewel het hoofddoel van dit hoofdstuk antibiotica zijn, is het belangrijk om te vermelden dat ook virostatica worden besproken. Deze middelen kennen algemene principes van antivirale medicatie en er worden voorbeelden gegeven van vaak gebruikte middelen. Fungistatica en antiparasitaire middelen worden in latere lessen behandeld [1](#page=1). ### 1.3 Principes van antibiotherapie Het begrijpen van de selectieve toxiciteit en het moleculaire aangrijpingspunt van antibiotica is fundamenteel voor het correct voorschrijven ervan. Daarnaast is het testen van de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica een belangrijk aspect voor artsen. Het adequate gebruik van antibiotica is cruciaal om de effectiviteit ervan voor de toekomst te behouden [1](#page=1) [4](#page=4). --- # Interactie tussen gastheer, bacterie en antibioticum Dit hoofdstuk behandelt de complexe wisselwerking tussen de patiënt, de bacterie en het voorgeschreven antibioticum, met focus op de aard van de infectie, de farmacokinetiek en farmacodynamiek van antibiotica, en hoe deze interacties de therapeutische effectiviteit beïnvloeden [10](#page=10). ### 2.1 De gastheer-kiem relatie Een bacteriële infectie impliceert een interactie tussen het micro-organisme en het lichaam, waarbij de bacterie het lichaam kan beschadigen door middel van toxines of directe schade, wat leidt tot inflammatie en een immuunrespons die op hun beurt ook weefselschade kunnen veroorzaken. Het menselijk lichaam is geëvolueerd om infecties te bestrijden, en antibiotica zijn enkel geïndiceerd bij ernstige infecties waarbij aanzienlijke schade zonder deze medicatie waarschijnlijk is [10](#page=10) [9](#page=9). Om antibiotica correct te gebruiken, is inzicht in de gastheer-kiem relatie cruciaal. Dit omvat het begrijpen van [10](#page=10): * De aard van de infectie en de lokalisatie daarvan [11](#page=11). * De noodzaak tot het actief opsporen van de verwekker en het testen van de gevoeligheid voor antibiotica via diagnostische microbiologie [11](#page=11). * De overweging om in te grijpen met antibiotica: soms is afwachten (natuurlijk verloop) aangewezen, soms zijn aanvullende maatregelen nodig (zoals drainage van abcessen), en in ernstige gevallen (meningitis, endocarditis) is krachtige en soms langdurige antibioticatherapie essentieel [11](#page=11). * Specifieke patiëntkenmerken, infectiekenmerken of kenmerken van de verwekker kunnen afwijkingen in de standaardkeuze en dosering van het antibioticum rechtvaardigen, wat de interpretatie van laboratoriumresultaten beïnvloedt [11](#page=11). > **Tip:** Voorafgaand aan antibioticagebruik is inzicht in de infectiecontext en de microbiologische diagnose (inclusief gevoeligheidstesten) essentieel. ### 2.2 Antibiotica en het menselijk lichaam: farmacokinetiek De farmacokinetiek (PK) beschrijft hoe het menselijk lichaam omgaat met een antibioticum: de opname, verdeling over weefsels en lichaamsvochten, en de afbraak of uitscheiding ervan. Medicatie is bedoeld om selectief op bacteriën in te werken, maar kan ook ongewenste effecten hebben, zoals toxiciteit en bijwerkingen [12](#page=12). ### 2.3 Antibiotica en bacteriën: farmacodynamiek Farmacodynamiek (PD) beschrijft het biologische effect van de antibioticumconcentraties over de tijd op de bacterie [13](#page=13). * Antibiotica hebben specifieke aangrijpingspunten op bacteriën, en de effectiviteit hangt af van het spectrum van het antibioticum (welke bacteriën het beïnvloedt) en de aard van blootstelling (bv. piekconcentratie versus langdurige lage concentratie) [13](#page=13). * De gevoeligheid van een bacterie kan in het laboratorium worden gemeten. Echter, in het lichaam zijn de antibioticumconcentraties wisselend (PK). Een accurate voorspelling van de behandelingseffectiviteit vereist integratie van PK- en PD-kenmerken (PK/PD) [13](#page=13) [14](#page=14). * Onvoldoende kennis of onjuist gebruik van PK/PD kan leiden tot verminderde werkzaamheid, falende behandelingen en de bevordering van resistentieontwikkeling [13](#page=13). > **Tip:** Het begrijpen van PK/PD is cruciaal om af te wijken van standaard doseringen en om labresultaten correct te interpreteren in de context van de individuele patiënt. #### 2.3.1 Gevoeligheidstesten in het laboratorium * **Dilutie-antibiogram:** Dit is de basistest voor het meten van de intrinsieke gevoeligheid van een bacterieel isolaat aan een antibioticum [15](#page=15). * De **minimaal inhiberende concentratie (M.I.C.)** is de laagste concentratie antibioticum die de groei van de bacterie remt onder gestandaardiseerde omstandigheden. Bij deze concentratie wordt de bacterie meestal ook afgedood [15](#page=15). * Sommige antibiotica worden bacteriostatisch genoemd als de concentratie die nodig is om te doden duidelijk boven de M.I.C. ligt [15](#page=15). * **Diffusie-antibiogram (schijfjes- of disk-antibiogram):** Een afgeleide techniek van het dilutie-antibiogram, flexibel en kosteneffectief [16](#page=16). * Het antibioticum diffundeert uit een schijfje, creëert een gradiënt, en de bacterie groeit tot de kritische concentratie. Een grotere diameter van de inhibitiezone duidt op een gevoeliger bacterie [16](#page=16). * Er is een omgekeerde correlatie tussen de inhibitiezone en de M.I.C. [17](#page=17). * **Antibiogram rapportage:** Laboratoriumrapporten geven de gevoeligheid van een bacterie voor verschillende antibiotica weer, doorgaans geïnterpreteerd als 'gevoelig' (S), 'resistent' (R), of 'intermediair' (I) [14](#page=14). * 'S' betekent klinisch nog bruikbaar, 'R' betekent klinisch niet meer bruikbaar, en 'I' betekent mogelijk bruikbaar in verhoogde dosering [14](#page=14). * M.I.C.-waarden of inhibitiezones worden zelden gerapporteerd; de interpretatie (R, I, S) is belangrijker [17](#page=17). > **Voorbeeld:** Een antibiogram van E. coli toont: Amoxycilline 16 R, Cefuroxim 4 S, Ofloxacine 0.5 S [18](#page=18). #### 2.3.2 Het klinisch breekpunt Het klinisch breekpunt is de in vitro gevoeligheidsgrens van een bacteriesoort aan een antibioticum, waarbij het kantelpunt ligt tussen klinische bruikbaarheid en niet-bruikbaarheid [19](#page=19). * Klinische breekpunten zijn niet per definitie de concentratie op de infectieplaats en worden bepaald op basis van dierproeven en klinische studies [19](#page=19). * Ze zijn vastgesteld voor standaarddoseringen en gaan ervan uit dat plasma-concentraties representatief zijn voor de infectieplaats, wat niet altijd het geval is [19](#page=19). * Breekpunten kunnen internationaal worden vastgelegd, maar de gemeten M.I.C. of inhibitiezone kan evolueren (bv. resistentieontwikkeling tijdens therapie) [19](#page=19). #### 2.3.3 PK/PD kenmerken van het antibioticum Gezien de dynamische aard van farmacokinetiek, is het moeilijk om in vivo activiteit te voorspellen vanuit statische laboratoriumtests (M.I.C.). PK/PD-kenmerken leggen wetmatigheden vast die de eliminatie van een infectie door antibiotherapie voorspellen. Belangrijke PK/PD parameters zijn [20](#page=20): 1. **Time > M.I.C.** (tijd dat de concentratie boven de M.I.C. is): Dit is de belangrijkste parameter voor de activiteit van β-lactam antibiotica. Deze antibiotica zijn 'time dependent' en vereisen dat de concentratie gedurende meer dan 50% van de tijd boven de M.I.C. blijft. Doseringsaanpassingen kunnen bestaan uit verspreiding van doses of continu infuus [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22). * Voor ceftazidime is gebleken dat de M.I.C. van 4 mg/L het breekpunt is voor gevoeligheid bij een dosering van 500 mg IV driemaal daags, met de noodzaak om minstens 60% van de tijd boven de M.I.C. te blijven. Een hogere dosering (1 gram IV 3x daags) verhoogt het breekpunt naar 8 mg/L [23](#page=23) [24](#page=24). 2. **AUC/M.I.C. ratio** (Area Under the Curve / M.I.C.): Deze parameter is cruciaal voor antibiotica met een 'concentratie-afhankelijk' effect, zoals aminoglycosiden (waarbij een hoge Cmax/MIC belangrijk is) en glycopeptiden, macroliden, tetracyclines, en chinolonen. Voor deze groepen moet de ratio hoger zijn dan 30 of 100. Doseringsaanpassingen richten zich op een voldoende dagdosis, waarbij de piek minder belangrijk is dan bij aminoglycosiden [20](#page=20) [26](#page=26). 3. **Cmax/M.I.C. ratio** (Maximale concentratie / M.I.C.): Belangrijk voor bijvoorbeeld aminoglycosiden, waar een hoge piek bijdraagt aan de werking [20](#page=20) [26](#page=26). > **Tip:** Inzicht in PK/PD helpt om de S/I/R-interpretatie van gevoeligheidstesten te begrijpen en om optimale doseringen te bepalen. #### 2.3.4 Intermediaire gevoeligheid Intermediaire gevoeligheid (I) duidt op een 'grijze zone' waar de klinische uitkomst moeilijk te voorspellen is. Dit kan betekenen dat het antibioticum nog gebruikt kan worden met een hogere dosering, mits dit de toxiciteit niet significant verhoogt. Voor sommige antibiotica wordt geen intermediaire gevoeligheid gerapporteerd [25](#page=25). #### 2.3.5 De rol van lokale omstandigheden en patiëntkenmerken Het antibiogram is voorspellend onder standaardomstandigheden van normale farmacokinetiek en systemische toediening. Echter, de farmacokinetiek kan afwijken door [30](#page=30): * **Lokale omstandigheden:** De concentratie van het antibioticum kan lager zijn in bepaalde weefsels (bv. prostaat, abces, hersenen, keelslijm) [30](#page=30). * **Bijzondere patiëntkenmerken:** Bij zwaar zieke patiënten (bv. Intensieve Zorgen, brandwonden) zijn distributie en eliminatie vaak veranderd [30](#page=30). * **Bacteriële eigenschappen:** Evolutie van resistentie, zoals een stijging van de MIC van pneumokokken voor amoxicilline, kan hogere doseringen noodzakelijk maken [29](#page=29). In dergelijke situaties voorspelt het standaard antibiogram de werking niet goed, wat kan leiden tot minder goede bacteriële eliminatie en selectie van resistente mutanten [30](#page=30). > **Tip:** Het antibiogram biedt een houvast, maar moet altijd geïnterpreteerd worden in de context van de individuele patiënt, de infectieplaats en het specifieke antibioticum. Bij twijfel is consultatie met specialisten (infectiologen, microbiologen) aangewezen [14](#page=14) [30](#page=30). --- # Classificatie en werkingsmechanismen van antibiotica Dit overzicht behandelt de classificatie van antibiotica op basis van hun moleculaire aangrijpingspunt en hun specifieke werkingsmechanismen [31](#page=31). ### 3.1 Aangrijpingspunt 1: Celwandsynthese Antibiotica die aangrijpen op de celwandsynthese richten zich op verschillende stappen van de peptidoglycaansynthese. Twee belangrijke groepen zijn de glycopeptiden en de β-lactams [32](#page=32). #### 3.1.1 Glycopeptiden * **Prototype:** Vancomycine [33](#page=33). * **Werking:** Blokkeren een inbouwingstap van precursoren in het peptidoglycaan [33](#page=33). * **Farmacokinetiek:** Wordt parenteraal toegediend wegens slechte orale absorptie, maar orale toediening kan nuttig zijn bij *Clostridioides difficile* diarree [33](#page=33). * **Toxiciteit:** Ototoxisch en nefrotoxisch; spiegelbepalingen zijn noodzakelijk [33](#page=33). * **Spectrum:** Alleen werkzaam op grampositieve bacteriën [33](#page=33). * **Toepassing:** Belangrijk voor resistente grampositieven, zoals Methicilline-Resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) [33](#page=33). **Urinair antiseptica die de peptidoglycaansynthese remmen:** * **Fosfomycine:** Inhibeert peptidoglycaansynthese, zeer breed spectrum (Gram+ en Gram-), weinig resistentie (behalve *Staphylococcus saprophyticus*). Geschikt voor urineweginfecties omdat effectieve concentraties in de urine worden bereikt na orale inname [32](#page=32). * **Nitrofurantoïne:** Inhibeert metabolisme en synthese, zeer breed spectrum (Gram+, Gram-, incl. anaëroben), weinig resistentie. Niet gebruiken bij nierinsufficiëntie [32](#page=32). #### 3.1.2 De β-lactam groep De β-lactam antibiotica zijn de meest frequent gebruikte [34](#page=34). * **Werking:** Remmen penicilline-binding proteins (PBPs), die de laatste stap van de peptidoglycaansynthese uitvoeren. Dit leidt tot een verstoorde celwand en indirecte autolyse van de bacterie [34](#page=34). * **Structuur:** Penicilline was het eerste β-lactam, gevolgd door cefalosporines en carbapenems (breedste spectrum) [34](#page=34). * **Resistentie:** Bacteriële β-lactamasen breken β-lactams af [34](#page=34). * **Strategieën:** * Ontwikkeling van nieuwe β-lactams met breder spectrum en betere orale/parenterale vormen [34](#page=34). * Toevoeging van β-lactamase remmers (bv. clavulaanzuur) aan het antibioticum (bv. amoxicilline + clavulaanzuur) [34](#page=34). * **Farmacokinetiek:** Globaal goed, maar lage intracellulaire concentraties en beperkte penetratie in hersenvocht en prostaat. Beschikbaar in orale en parenterale vormen, met recentere breed-spectrum middelen enkel parenteraal [35](#page=35). * **Toxiciteit:** Globaal veilig, met allergische reacties (o.a. anafylactische shock) als belangrijkste bijwerking [35](#page=35). * **Spectrum:** Verschilt per product; geen activiteit tegen bacteriën zonder celwand (bv. Chlamydia, Mycoplasma) [35](#page=35). * **Toepassingen:** Veel gebruikt; oudere β-lactams met nauw spectrum worden als eerste lijn ingezet, bredere spectrum middelen als reserve om resistentie-selectie te beperken [35](#page=35). **Kort overzicht van β-lactams:** * **Penicilline:** Beperkte toepassingen [36](#page=36). * **Penicillines met breder spectrum (ampicilline/amoxicilline):** Nog voor veel routine-toepassingen [36](#page=36). * **Penicillinase-resistente penicillines (methicilline, oxacilline, cloxacilline):** Actief tegen bacteriën met penicillinase, vooral voor stafylokokkeninfecties [36](#page=36). * **Amoxicilline + clavulaanzuur:** Breder spectrum dan amoxicilline, omvat ook stafylokokken. Grens tussen eerste lijn en ziekenhuis [36](#page=36). * **Cefalosporines 1e en 2e generatie:** Spectrum vergelijkbaar met amoxicilline + clavulaanzuur, gevoelig voor bepaalde β-lactamasen [36](#page=36). * **Cefalosporines 3e generatie:** Breed spectrum, minder gevoelig voor de meeste β-lactamasen, maar wel voor extended spectrum β-lactamasen (ESBL) [36](#page=36). * **Carbapenems (bv. meropenem):** Breedste spectrum, vaak laatste redmiddel. Gevoelig voor carbapenemasen [36](#page=36). ### 3.2 Groep 2: Antibiotica die inwerken op de eiwitsynthese Deze groep omvat antibiotica met verschillende aangrijpingspunten op het ribosoom, zoals de 50S subunit, de 30S subunit, of de tRNA-ribosoom interactie. Voorbeelden zijn aminoglycosiden, macroliden en tetracyclines [37](#page=37). #### 3.2.1 De aminoglycosiden (aminosiden) * **Protoype:** Gentamicine, amikacine, tobramycine, streptomycine [38](#page=38). * **Werking:** Blokkeren de 30S subunit van het ribosoom [38](#page=38). * **Farmacokinetiek:** Alleen parenteraal (tenzij lokaal), geen orale absorptie. Snelle bactericide werking en goede postantibiotische werking. Slechte penetratie in hersenvocht en prostaat. Lang halfwaardetijd, daarom eenmaal daagse toediening [38](#page=38). * **Toxiciteit:** Nefrotoxisch en ototoxisch; kleine therapeutische marge vereist spiegelbepalingen [38](#page=38). * **Spectrum:** Goede activiteit tegen stafylokokken en de meeste gramnegatieven, geen activiteit tegen anaëroben en streptokokken [38](#page=38). * **Toepassingen:** Ziekenhuisantibiotica, worden meer vervangen door minder toxische middelen maar blijven een belangrijk reserve-assortiment [38](#page=38). #### 3.2.2 Macroliden (en neomacroliden) * **Prototype:** Erytromycine [39](#page=39). * **Werking:** Blokkeren de 50S ribosoom subunit [39](#page=39). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch, goede weefselpenetratie (ook intracellulair). Oraal en parenteraal beschikbaar [39](#page=39). * **Toxiciteit:** Gering [39](#page=39). * **Spectrum:** 'Eenvoudige' grampositieven, Neisseriae, bacteriën zonder celwand (Chlamydia, Mycoplasma), en enkele soorten waar β-lactams niet actief zijn (Campylobacter, Legionella). Niet actief tegen gramnegatieve staven en anaëroben [39](#page=39). * **Gebruik:** Alternatief voor penicillines bij allergie (met 10-20% resistentie), respiratoire infecties en SOA's [39](#page=39). **Neomacroliden (azitromycine, claritromycine):** * **Werking:** Zelfde als erytromycine, ook immunomodulerend [40](#page=40). * **Farmacokinetiek:** Vergelijkbaar maar beter dan erytromycine [40](#page=40). * **Toxiciteit:** Gering [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als erytromycine [40](#page=40). * **Gebruik:** Voorkeur boven erytromycine bij sommige indicaties door betere farmacokinetiek. Hoge intracellulaire activiteit maakt ze een optie voor (chinolone-resistente) buiktyfus [40](#page=40). #### 3.2.3 Clindamycine * **Prototype:** Clindamycine [40](#page=40). * **Werking, farmacokinetiek en toxiciteit:** Verwant en analoog aan erytromycine [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als macroliden, maar ook anaërobe bacteriën zijn gevoelig. Geleidelijk toenemende resistentie [40](#page=40). * **Gebruik:** Idem als erytromycine, maar ook geïndiceerd bij abcessen en wondinfecties met mengsels van aeroben en anaëroben [40](#page=40). #### 3.2.4 Tetracyclines * **Prototype:** Doxycycline [41](#page=41). * **Werking:** Blokkeren tRNA [41](#page=41). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch, goede weefselpenetratie (ook intracellulair). Oraal en parenteraal beschikbaar [41](#page=41). * **Toxiciteit:** Neerslag in bot en tand (niet bij zwangeren na 1e trimester en jonge kinderen), maag-darmklachten, fotosensitiviteit [41](#page=41). * **Spectrum:** Breed spectrum: gram+, gram-, Chlamydia, Mycoplasmata, anaëroben (maar hoge resistentie), en malaria [41](#page=41). * **Gebruik:** Chlamydia-infecties, spirocheten- en leptospireninfecties (syfilis, Ziekte van Lyme). Meestal doxycycline gebruikt. Minocycline voor acne. Tigecycline is een nieuw ziekenhuisproduct met breed spectrum [41](#page=41). ### 3.3 Groep 3: Antibiotica die inwerken op de nucleïnezuursynthese #### 3.3.1 Chinolonen (of quinolonen) * **Protoype:** Nalidixinezuur (oud), ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine (nieuw) [42](#page=42). * **Werking:** Inhiberen bacteriële topoisomerase, enzymen die DNA relaxeren door dubbel-streng breuken te creëren voor replicatie en transcriptie. Chinolonen zijn synthetisch [42](#page=42). * **Farmacologie:** Nalidixinezuur heeft enkel werkzame concentraties als urinair antisepticum en tegen darmpathogenen. Nieuwe chinolonen hebben werkzame weefselspiegels en zijn als antibioticum bruikbaar. Hoge concentraties in weefsels en intracellulair [42](#page=42). * **Toxiciteit:** Relatief weinig bijwerkingen (gastro-intestinaal, pees- en spierontsteking). Niet aangewezen bij zwangeren en lacterende moeders [42](#page=42). * **Spectrum:** Actief tegen veel grampositieven en gramnegatieven, Chlamydia, Mycoplasmata en Legionella. Nieuwe moleculen (moxifloxacine) zijn actief tegen pneumokokken en anaëroben. Toenemende resistentie [42](#page=42). * **Gebruik:** Veel gebruikt voor gastro-intestinale, urogenitale, respiratoire en wondinfecties [42](#page=42). #### 3.3.2 Metronidazol * **Prototype:** Metronidazol [43](#page=43). * **Werking:** Wordt omgezet tot metabolieten (radicalen) die directe schade aan bacterieel DNA veroorzaken [43](#page=43). * **Farmacokinetiek:** Goede verdeling in organen, oraal en parenteraal beschikbaar [43](#page=43). * **Bijwerkingen:** Gering, maar veroorzaakt alcoholintolerantie [43](#page=43). * **Spectrum:** De meeste anaerobe bacteriën en veel protozoa (bv. *Trichomonas*, *Entamoeba*, *Giardia lamblia*). Enkele aerobe bacteriën (bv. *Helicobacter pylori*) [43](#page=43). * **Gebruik:** Protozoaire darminfecties, trichomoniasis, infecties met anaëroben (vaak gecombineerd met een antibioticum voor aeroben), en bijzondere bacteriële infecties zoals *Helicobacter pylori* en bacteriële vaginose [43](#page=43). ### 3.4 Groep 4: Inhibitie van metabole ‘pathways’ #### 3.4.1 Sulfonamiden en trimetoprim * **Prototype:** Trimetoprim en cotrimoxazole [44](#page=44). * **Werking:** Werken op opeenvolgende stappen van de purine-pyrimide synthese. Sulfonamiden worden niet meer apart gebruikt; trimetoprim wordt gebruikt voor urineweginfecties. Vaak samen gebruikt als cotrimoxazole. Ze zijn geen "echte" antibiotica omdat ze niet van micro-organismen afkomstig zijn [44](#page=44). * **Farmacokinetiek:** Oraal en parenteraal [44](#page=44). * **Bijwerkingen:** Niet frequent; toename nierinsufficiëntie, ernstige huidafwijkingen. Tegenindicatie in het eerste trimester van de zwangerschap [44](#page=44). * **Spectrum:** Oorspronkelijk breed, maar veel frequent resistentie door veelvuldig gebruik. Niet werkzaam tegen anaëroben [44](#page=44). * **Gebruik:** Beperkt voor 'blind' gebruik in de ambulante geneeskunde; meer na documenteren gevoeligheid (antibiogram). Behandeling van *Pneumocystis jirovecii* en *Toxoplasma gondii* [44](#page=44). --- # Antibioticaresistentie en preventie Dit onderwerp behandelt antibioticaresistentie als een fenomeen waarbij bacteriën constant evolueren en hun gevoeligheid voor antibiotica afneemt, wat leidt tot de ontwikkeling en verspreiding van resistente stammen. ### 4.1 Drijvende kracht(en) van resistentie De primaire drijvende kracht achter antibioticaresistentie is de darwiniaanse evolutie, waarbij individuen met genetische aanpassingen die hen beter geschikt maken voor de omgeving, beter overleven en zich voortplanten. In een omgeving met antibiotica zullen bacteriën met een hogere minimale inhibitoire concentratie (M.I.C.) beter overleven. De toenemende ‘antibioticumdruk’, door het grootschalige gebruik van antibiotica in mens en omgeving sinds 1942, heeft deze selectiedruk versterkt. Daarnaast leidt de aanwezigheid van antibiotica tot verstoring van de normale bacteriële flora, wat de kolonisatieresistentie vermindert en ruimte biedt aan exogene bacteriën. Slechte hygiëne, met name in ziekenhuizen, faciliteert de overdracht en persistentie van resistente bacteriën [47](#page=47). ### 4.2 Mechanismen van resistentie Bacteriën kunnen op verschillende manieren resistentie ontwikkelen tegen antibiotica: * **a. Neutralisatie:** Het antibioticum wordt door de bacterie gemodificeerd tot een inactieve vorm, bijvoorbeeld door hydrolyse of blokkade. Een bekend voorbeeld is het enzym $\beta$-lactamase, dat $\beta$-lactam antibiotica afbreekt door de $\beta$-lactamring te openen. $\beta$-lactamasen zijn divers, en er verschijnen steeds nieuwe, efficiëntere varianten zoals ESBLs (extended spectrum $\beta$-lactamasen) die een breder spectrum afbreken, en carbapenemases. Remmers zoals clavulaanzuur kunnen sommige $\beta$-lactamasen neutraliseren [48](#page=48). * **b. Vermindering van opname:** De opname van het antibioticum in de bacterie wordt verminderd door gemodificeerde of afwezige porines in de celmembraan [49](#page=49). * **c. Efflux-resistentie:** Membraanpompen, die moleculen waaronder antibiotica naar buiten transporteren, worden efficiënter of talrijker [49](#page=49). * **d. Alternatieve metabole weg (bypass):** De bacterie gebruikt een andere metabole route om zijn fysiologische functies voort te zetten wanneer de oorspronkelijke route door het antibioticum geblokkeerd is. Voorbeelden zijn het omzeilen van de remming van purine- en pyrimidineprecursoren door cotrimoxazol, of het gebruik van een alternatief PBP (penicilline-bindend eiwit) door methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA). Ribosomale modificatie bij *Streptococcus pneumoniae* kan resistentie tegen tetracycline veroorzaken [50](#page=50). * **e. Combinaties:** Vaak is resistentie het gevolg van meerdere veranderingen tegelijkertijd, zoals een gewijzigd target en verminderde permeabiliteit. Plasmide-uitwisseling kan leiden tot de accumulatie van meerdere resistentiegenen op één plasmide, waardoor bacteriën resistent worden tegen diverse klassen antibiotica [50](#page=50). ### 4.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie De snelheid waarmee resistentie ontstaat en zich verspreidt, varieert. Het ontstaan is vaak geleidelijk, maar de resistentie kan uiteindelijk robuust worden en zich razendsnel verspreiden [51](#page=51). #### 4.3.1 Natuurlijke resistentie Dit betreft bacteriën die inherent ongevoelig zijn voor bepaalde antibiotica, zoals *Klebsiella pneumoniae* voor ampicilline, of schimmels (*Candida* spp.) voor alle antibiotica. Wanneer een antibioticum wordt gebruikt, kan dit leiden tot de selectie en dominantie van deze relatief resistente soorten, wat kan resulteren in secundaire infecties zoals candidiasis of diarree door *Clostridioides difficile*. Deze bacteriën kunnen zich ook verspreiden via hygiënefouten, wat ziekenhuisinfecties kan veroorzaken. Het uitdunnen van de normale, gevoelige flora vermindert de kolonisatieresistentie, waardoor exogene bacteriën, resistent of niet, gemakkelijker een niche kunnen koloniseren [51](#page=51). #### 4.3.2 Verminderde kolonisatieresistentie Door de decimering van de normale bacteriële flora door antibiotica, neemt de kolonisatieresistentie af. Dit creëert een omgeving waarin exogene bacteriën, ongeacht hun eigen resistentieprofiel, gemakkelijker kunnen vestigen en groeien [51](#page=51). #### 4.3.3 Geleidelijk ontstaan, ‘step-by-step’ Bij dit mechanisme is er een geleidelijke toename van de M.I.C.-waarden. Een eerste mutatie kan leiden tot een licht verhoogde M.I.C., en opeenvolgende mutaties verhogen deze verder totdat de bacterie klinisch resistent wordt (M.I.C. > breekpunt). Dit proces omvat meestal puntmutaties die geselecteerd worden. De distributie van M.I.C.'s in een bacteriële populatie verschuift hierdoor dichter naar het breekpunt, en uiteindelijk ontstaan de eerste klinisch resistente stammen [52](#page=52). > **Tip:** Grafische weergaven van de M.I.C.-distributie laten zien hoe de populatie zich over tijd verplaatst richting resistentie. #### 4.3.4 Resistentie in 1 stap: aan (of uit-) schakelen In dit scenario ontstaat resistentie snel, in één enkele stap en op één locatie. Een gevoelige stam transformeert direct naar een stam met een zeer hoge M.I.C., die onbehandelbaar wordt met het betreffende antibioticum. Dit zijn vaak regulatiemutaties (up- of down-regulatie) of het verkrijgen/verliezen van een factor, zoals het wegvallen van porines, het aanzetten van effluxpompen, of het verwerven van resistentiegenen via horizontale gentransfer (bv. plasmiden) [53](#page=53). > **Tip:** Vergelijk de grafieken van M.I.C.-distributie bij ‘geleidelijk ontstaan’ en ‘resistentie in 1 stap’. Bij de laatste stap ziet men direct de opkomst van volledig resistente mutanten. #### 4.3.5 Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen Genen, of delen ervan, kunnen worden uitgewisseld via faagtransductie, transformatie en, meest efficiënt, plasmide-uitwisseling. Grote plasmiden, die veel resistentiegenen bevatten, kunnen zich via conjugatie verspreiden naar andere stammen en zelfs soorten. Dit mechanisme draagt bij aan het feit dat het gebruik van één antibioticum de resistentie tegen meerdere antibiotica kan onderhouden of selecteren [54](#page=54). > **Tip:** Begrijp het plasmide als een "trein" die verschillende resistentiegenen "meepikt" en zo efficiënt verspreidt. #### 4.3.6 Verspreiding van stammen Resistente stammen kunnen zich zowel klonaal verspreiden (tussen personen, via voeding, dieren) als geografisch, zelfs intercontinentaal, via migratie van mensen of dieren zoals trekvogels [55](#page=55). > **Voorbeeld:** Besmetting met een resistente bacterie is mogelijk zonder zelf ooit antibiotica te hebben gebruikt, simpelweg door contact met een besmet persoon of via besmette voeding [55](#page=55). #### 4.3.7 Gevolgen van resistentie voor een antibioticumkeuze Resistentie kan de effectiviteit van empirische antibioticabehandelingen beïnvloeden. Bijvoorbeeld, de toenemende resistentie van pneumokokken tegen penicilline in België vereist aanpassingen in de behandeling van meningitis. Spanje kent vergelijkbare, soms hogere, resistentiecijfers voor pneumokokken tegen penicilline en erytromycine [56](#page=56). ### 4.4 Persisters (en het onderscheid met resistentie-mutanten) Naast genetische resistentie (mutanten), bestaan er ook persisters, die een tijdelijke, puur fenotypische vorm van ongevoeligheid vertegenwoordigen [57](#page=57). * **Mutanten:** * Darwiniaans geselecteerd tijdens behandeling [57](#page=57). * Irreversibel, een definitieve eigenschap van de bacterie (verlies van genen is mogelijk maar traag) [57](#page=57). * Detecteerbaar in het laboratorium door een andere M.I.C. (S wordt R) [57](#page=57). * **Persisters:** * Tijdelijk, fenotypisch, fysiologisch aangepast; geen mutatie [57](#page=57). * Reversibel [57](#page=57). * Niet detecteerbaar in standaard laboratoriumomstandigheden (zelfde M.I.C.), omdat de bacterie zich in een andere metabolische toestand bevindt dan in vivo [57](#page=57). * Kunnen passief (niet metabool actief) of actief zijn, via mechanismen zoals biofilms, quorum sensing, small-colony varianten, of gemengde populaties [57](#page=57). * Een correct uitgevoerde antibioticatherapie (lege artis) verkleint de kans op persisters. Het fenomeen persisters verklaart waarom bepaalde behandelingen langdurig moeten worden aangehouden, ook al zijn de bacteriën in vitro snel gedood [57](#page=57). > **Tip:** Persisters overleven antibiotica door een andere metabolische toestand en kunnen na het stoppen van de therapie weer actief worden. Dit is cruciaal voor langdurige infecties zoals osteomyelitis [57](#page=57) [58](#page=58). ### 4.5 Hoe resistentie voorkomen en inperken? Preventie en beheersing van antibioticaresistentie vereisen een multifactoriële aanpak: * **Niet gebruiken indien niet nodig:** Weersta de druk om antibiotica te gebruiken bij virale infecties (griep, verkoudheid) en bij aandoeningen zoals acute angina, oorontsteking, bronchitis of gastro-enteritis, tenzij er sprake is van ernstige gevallen of risicogroepen [59](#page=59). * **Goede individuele therapie:** Zorg voor de juiste dosering, therapietrouw van de patiënt, en een adequate duur van de behandeling (niet te kort om resistentie te selecteren, niet te lang om de flora onnodig te belasten). Kies antibiotica met een smal spectrum en lage selectiedruk, die vaak ook goedkoper zijn [59](#page=59). * **Beheersing in landbouw en omgeving:** Vermijd onnodig antibioticagebruik in de landbouw, viskwekerij en veeteelt. Voorkom besmetting van irrigatiewater met dierlijke en menselijke fecaliën [59](#page=59). * **Hygiëne:** Algemene hand- en keukenhygiëne zijn essentieel om verspreiding van bacteriën, inclusief resistente stammen, te voorkomen [59](#page=59). * **Bewustwording en opleiding:** Het belang van opleiding, sensibilisatieacties voor zowel professionals als het publiek, en samenwerking met experts is cruciaal [59](#page=59). * **Infectiepreventie:** Vermijd infecties in de eerste plaats door vaccinatie waar mogelijk, en voorkom de overdracht van resistente stammen door strikte infectiepreventiemaatregelen [59](#page=59). --- # Profylactisch gebruik en praktijk van antibiotherapie Dit gedeelte bespreekt het preventieve gebruik van antimicrobiële middelen, de praktische aspecten van het starten en toedienen van antibiotherapie, inclusief hulpmiddelen voor de keuze van een antibioticum, en voorbeelden van casussen. ### 5.1 Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen Antimicrobiële middelen, zoals antibiotica, virostatica en antiparasitaire middelen, worden klassiek ingezet voor de behandeling van infecties, maar kunnen ook preventief worden toegepast. Het opvolgen van aanbevelingen en indicaties is cruciaal voor efficiëntie, het voorkomen van bijwerkingen en het tegengaan van resistentie. Indicaties voor profylaxe worden gebaseerd op een afweging waarbij ofwel het infectierisico zeer hoog is, ofwel de gevolgen van een infectie zeer ernstig zijn, ook al is het risico niet extreem hoog [61](#page=61). Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen pre-exposure en post-exposure profylaxe [61](#page=61). * **Pre-exposure profylaxe:** Dit wordt toegepast vóórdat er contact is geweest met een potentiële verwekker. Een voorbeeld is het innemen van medicatie ter preventie van malaria bij reizen naar een endemisch gebied [61](#page=61). * **Post-exposure profylaxe:** Dit wordt toegepast nadat er reeds een blootstelling heeft plaatsgevonden. Voorbeelden hiervan zijn het starten met antivirale middelen na een prikaccident met een potentieel HIV-besmette naald, of na seksueel contact met een besmet persoon [61](#page=61). #### 5.1.1 Indicaties voor profylaxe Profylaxe kan worden overwogen voor bacteriële, parasitaire en virale infecties [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe voor bacteriële infecties:** * Na sterk verdacht seksueel contact (bv. gonorroe) [62](#page=62). * Bij een gecontamineerde wonde na trauma, dieren- of mensenbeet [62](#page=62). * Bij recidiverende infecties, zoals urineweginfecties (UWI) [62](#page=62). * Bij intens contact met een patiënt met een meningokokkeninfectie [62](#page=62). * Ter preventie van reizigersdiarree [62](#page=62). * Profylaxe van postoperatieve wondinfecties [62](#page=62). * Endocarditis profylaxe bij patiënten met hartklepletsels, ter preventie van bacteriëmie en endocarditis na tandextracties of andere ingrepen [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe voor parasitaire infecties:** * Preventie van malaria bij reizen naar een endemisch gebied [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe met virostatica:** * Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) na een prikaccident of seksueel contact met een vermoedelijke HIV-patiënt [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe met antifungale middelen:** * Bij hematologische patiënten in een neutropene fase, ter preventie van infecties met met name aerogeen overgedragen *Aspergillus* [62](#page=62). * Bij recidiverende candida vaginitis [62](#page=62). #### 5.1.2 Chirurgie Profylactische antibiotherapie wordt ingezet om wondinfecties in het kader van heelkunde te voorkomen. Er worden vier categorieën van wondrisico's onderscheiden [63](#page=63): * **Clean (schoon):** Ingrepen waarbij de mucosa van de oropharynx, het maagdarmkanaal of het genito-urinaire tractus niet geopend wordt, het gebied niet ontstoken is, en er geen inbreuk gebeurt op de aseptische techniek [63](#page=63). * **Clean-contaminated (schoon-gecontamineerd):** Openen van een tractus zonder lekken [63](#page=63). * **Contaminated (gecontamineerd):** Openen van de darm met lekken [63](#page=63). * **Dirty (vuil en gecontamineerd):** Bij een reeds aanwezige darmperforatie en etter in de buik [63](#page=63). Kenmerken van profylactische antibiotherapie in chirurgie zijn doorgaans een korte duur, vaak slechts één dosis, tenzij de procedure langdurig is. De toediening start idealiter één uur vóór de insnijding om een maximale concentratie in de weefsels te bereiken op het moment dat bacteriën vrijkomen. De keuze van het antibioticum hangt af van de locatie en het type ingreep, en de meest waarschijnlijke verwekkers (vaak een eerste generatie cefalosporine). Bij 'schone' ingrepen wordt geen profylaxe gegeven, tenzij een infectie desastreuze gevolgen zou hebben, zoals bij gewrichtsprotheses [63](#page=63). ### 5.2 Antibiotherapie in de praktijk Het starten en toedienen van antibiotherapie vereist een systematische aanpak waarbij verschillende factoren in overweging worden genomen. #### 5.2.1 Naar een concrete antibiotherapie: wat komt er zoal bij kijken? Het proces om tot een concrete antibiotherapie te komen omvat de keuze van het antibioticum, de details van het gebruik en andere relevante aspecten [64](#page=64). ##### 5.2.1.1 Keuze van het antibioticum De eerste vraag bij het starten van antibiotherapie is of het wel noodzakelijk is. Indien nodig, moet het juiste antibioticum worden gekozen op basis van het spectrum van de verwachte verwekkers en de concentratie van het antibioticum in het betreffende orgaan, aangezien deze per orgaan kan verschillen (bv. urine, long, hersenen) [64](#page=64). De beslissing om al dan niet een kweek en antibiogram aan te vragen, hangt af van de ernst van de infectie en de voorspelbaarheid van de verwekker en zijn gevoeligheid [64](#page=64). * **Empirische behandeling:** In de meeste gevallen wordt gestart met een empirische behandeling, waarbij niet gewacht wordt op laboratoriumresultaten die enkele dagen later beschikbaar zijn. Er is immers vaak geen tijd te verliezen, behalve soms bij chronische infecties [64](#page=64). * **Kweek en antibiogram:** Bij ernstigere infecties en minder voorspelbare verwekkers is een kweek met antibiogram noodzakelijk. Als na 2-3 dagen het resultaat bekend is, zijn er meerdere scenario's [64](#page=64): * De patiënt is verbeterd: het resultaat is dan minder relevant [64](#page=64). * De patiënt gaat niet goed en de bacterie blijkt resistent: de behandeling wordt aangepast op basis van het antibiogram [64](#page=64). * Er is gestart met een breedspectrum antibioticum (duur, toxisch, hoge resistentiedruk, reserve-product): er kan worden overgeschakeld naar een antibioticum met een nauwer spectrum. Dit proces wordt **de-escalatie** genoemd [64](#page=64). In veel gevallen is een kweek niet nodig [64](#page=64). ##### 5.2.1.2 Details van gebruik De details van het gebruik van een antibioticum omvatten de toedieningsweg, dosering, duur en mogelijke combinaties [65](#page=65). * **Oraal of parenteraal:** Oraal gebruik is gemakkelijk en patiëntvriendelijk, maar biedt minder controle op therapietrouw. Parenteraal gebruik (intramusculair of intraveneus, als bolus of continu infuus) is aangewezen wanneer orale inname niet mogelijk is, voor een zekerder farmacokinetiek, of als de patiënt niet kan slikken [65](#page=65). * **Dosering:** De dosering is afhankelijk van de infectie (bv. andere dosering voor wondinfectie dan voor osteomyelitis) [65](#page=65). * **Duur:** De duur van de behandeling varieert sterk per infectie. Voor cystitis bij vrouwen kan dit 3 dagen zijn, terwijl voor pyelonefritis 2 weken nodig zijn. "Minute behandeling", waarbij alles in één injectie of orale toediening gebeurt, is een concept bij de behandeling van seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA). Voor tuberculose kan een behandeling tot minimaal 6 maanden duren, en voor osteomyelitis 6 weken [65](#page=65). * **Combinatie:** Er zijn weinig situaties waarin een combinatie van antibiotica beter is, behalve bijvoorbeeld bij tuberculose. Vaak wordt bij de start van een ernstige infectie wel gecombineerd om het spectrum te verbreden, maar interacties die het effect verminderen, zijn niet uit te sluiten [65](#page=65). ##### 5.2.1.3 Andere aspecten Naast de directe medicamenteuze behandeling, zijn er andere belangrijke aspecten [65](#page=65). * Het is essentieel om abcessen te draineren, vreemde lichamen te verwijderen en chirurgische anatomie te herstellen, anders kan er sprake zijn van re-infectie, resistentieontwikkeling, of een onmogelijke eliminatie [65](#page=65). * Klinische en biochemische opvolging van complicaties is belangrijk [65](#page=65). * Soms is het meten van spiegels nodig om zeker te zijn van een goede concentratie of toxiciteit te voorkomen [65](#page=65). #### 5.2.2 Keuze van een antibioticum: hulpmiddelen Er zijn verschillende hulpmiddelen beschikbaar om artsen te ondersteunen bij de keuze van een antibioticum [66](#page=66). * **Bronnen met infectiologie en resistentiecijfers:** Deze omvatten boeken, tijdschriften, brochures, nieuwsbrieven binnen ziekenhuizen, en lokale richtlijnen [66](#page=66). * **Praktische werken en formularia:** Deze gidsen bieden informatie voor een specifiek land, regio, ziekenhuis of huisartsenpraktijk. Voorbeelden zijn de lokale antibioticagids van UGent (https://antibioticagids.uzgent.be/) en het Belgische BAPCOC-document/site voor ambulante praktijken en infecties in instellingen (http://www.bcfi.be/userfiles/File/antibioticagids-NL.pdf en https://www.bcfi.be/nl/chapters/12) [66](#page=66). #### 5.2.3 Keuze van een antibioticum: steekkaart en kruistabellen De keuze van een antibioticum kan worden ondersteund door het opstellen van "steekkaarten" en het raadplegen van kruistabellen [67](#page=67) [68](#page=68). Een steekkaart voor een antibioticum bevat informatie over: * Werkingsmechanisme [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Spectrum van verwekkers [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Aantasting van de normale flora [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Farmacokinetiek en farmacodynamiek (PK/PD) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Resistentiebepaling in het laboratorium en interpretatie [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Resistentiecijfers [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). Afhankelijk van het opleidingsniveau (Bachelor, Master, HAIO/ASO, MSG subset disciplines, Infectioloog/microbioloog) worden verschillende aspecten van het antibioticum benadrukt [67](#page=67). * **Bachelor:** Klinische syndromen waarvoor het gebruikt wordt, bijwerkingen en toxiciteit, interacties [67](#page=67). * **Master:** Maatschappelijke inzetbaarheid (kost, gebruiksgemak, toxisch profiel) [67](#page=67). * **HAIO/ASO:** Standaard doseringen van de belangrijkste vertegenwoordigers, invloed van patiëntkenmerken en comorbiditeit, intraveneuze toediening en specifiek infuusbeleid [67](#page=67). * **Infectioloog/microbioloog:** Mogelijkheden tot spiegelbepaling en andere gespecialiseerde aspecten [67](#page=67). Kruistabellen tonen de gevoeligheid van verschillende bacteriële groepen voor diverse antibiotica [68](#page=68). ##### 5.2.3.1 Casussen voor steekkaart en kruistabellen De volgende casussen illustreren de toepassing van deze hulpmiddelen [69](#page=69) [70](#page=70) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75): * **Casus 1:** Een 6-jarig kind met otitis media (middenoorontsteking). Antibiotica zijn bij acute otitis media doorgaans niet geïndiceerd (GRADE 1A), maar kunnen de duur van pijn en koorts verkorten bij specifieke indicaties zoals bilaterale acute otitis media bij kinderen jonger dan 2 jaar, of loopoor met trommelvliesperforatie. Indicatie voor antibiotica is er bij een hoger risico op complicaties, ernstige algemene ziekteverschijnselen, of wanneer er na 3 dagen paracetamolbehandeling geen verbetering optreedt. De eerste keuze antibioticum is amoxicilline [69](#page=69) [70](#page=70) [71](#page=71). * Kind: 75-100 mg/kg per dag in 3 giften gedurende 5 dagen [71](#page=71). * Volwassene: 3 maal 1 gram per dag gedurende 5 dagen [71](#page=71). * **Casus 2:** Een 65-jarige patiënt met chronisch obstructief longlijden (COPD) die toenemende klachten heeft met koorts. Er wordt gevraagd welk antibioticum te starten, ook bij een IgE-gemedieerde penicillineallergie [72](#page=72). * **Casus 3:** Een 40-jarige dame met erysipelas van het onderbeen na een wondje. Er wordt gevraagd welk antibioticum te starten, en wat te doen wanneer een methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) uit de wondkweek komt [73](#page=73). * **Casus 4:** Een 23-jarige student met een etterig urethralexsudaat na onbeschermd anaal seksueel contact, leidend tot een klinische diagnose van gonokokkenurethritis [74](#page=74). * **Casus 5:** Een 22-jarige studente met ongewoon vaginaal exudaat en lage bekkenpijn na onbeschermd vaginaal seksueel contact, waarbij *Chlamydia trachomatis* wordt gediagnosticeerd. Dezelfde vraag geldt wanneer *Trichomonas vaginalis* wordt gevonden [75](#page=75). --- # Antivirale middelen (Virostatica) Dit onderwerp introduceert antivirale middelen, hun werking op de virale levenscyclus, en specifieke voorbeelden zoals anti-herpes middelen, antivirale middelen tegen influenza, en gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV [3](#page=3). ### 6.1 Antivirale middelen (virostatica) grijpen in op de virale levenscyclus Antivirale medicatie maakt gebruik van virus-specifieke interacties of enzymen om virale infectie en replicatie te remmen, met minimale effecten op het cellulaire metabolisme en functioneren. Momenteel is het gebruik van antivirale middelen voornamelijk een gespecialiseerde interventie voor ernstige chronische infecties zoals HIV, HCV, en HBV, waarbij de medicatie maanden tot levenslang oraal ingenomen dient te worden. De nuttigheid en effectiviteit van medicamenteuze behandeling van influenzavirusinfecties staan ter discussie. Voor sommige virussen die ernstige ziekten veroorzaken, is er geen medicamenteuze therapie beschikbaar, hoewel vaccinatie soms een alternatief biedt [76](#page=76). Net als bij antibiotica is er bij virostatica kans op resistentieontwikkeling, wat een oordeelkundig gebruik en goede therapietrouw vereist. Resistentie kan meestal objectief worden vastgesteld door het sequencen van het virale genoom. Interferon alfa, een natuurlijk antiviraal middel, wordt momenteel zelden gebruikt voor de behandeling van chronische virale hepatitis en zal waarschijnlijk worden vervangen door HBV- of HCV-specifieke antivirale middelen vanwege bijwerkingen [76](#page=76). Antivirale middelen kunnen op verschillende punten in de virale levenscyclus aangrijpen [77](#page=77): * **1 en 2: Antireceptor-antilichamen en receptorantagonisten:** Deze middelen blokkeren de binding van het virus aan de cel. Voorbeelden zijn palivizumab (tegen RSV) en maraviroc (tegen HIV) [77](#page=77). * **3: Fusie-inhibitoren:** Remmen de fusie van het virale envelop met het celmembraan. Een voorbeeld is enfuvirtide (tegen HIV) [77](#page=77). * **4: Uncoating-inhibitoren:** Blokkeren de vrijgave van het virale genetisch materiaal in de cel. Amantadine (tegen influenza) is een voorbeeld [77](#page=77). * **5 en 6: Expressie-inhibitoren:** Deze middelen beïnvloeden de expressie van virale genen. Interferon-geïnduceerde genproducten vallen hieronder [77](#page=77). * **7: Replicatie (polymerase) inhibitoren:** Remmen de synthese van viraal DNA of RNA [77](#page=77). * **Nucleoside/nucleotide analogen:** Deze worden ingebouwd in het virale DNA/RNA en veroorzaken kettingterminatie of fouten in de replicatie. Voorbeelden zijn zidovudine, abacavir, tenofovir, lamivudine (voor HIV/HBV), acyclovir (voor herpes), sofosbuvir (voor HCV), en ribavirine (voor HCV en andere RNA-virussen) [77](#page=77). * **Non-nucleoside analogen:** Deze remmen het virale polymerase zonder zelf te worden ingebouwd. Voorbeelden zijn nevirapine, efavirenz (voor HIV), foscarnet en cidofovir (voor herpes) [77](#page=77). * **7bis: Integrase inhibitoren:** Blokkeren de integratie van viraal DNA in het gastheergenoom. Raltegravir (voor HIV) is een voorbeeld [77](#page=77). * **8: Protease inhibitoren:** Remmen virale proteases die nodig zijn voor de assemblage van nieuwe virions. Voorbeelden zijn ritonavir, darunavir (voor HIV), boceprevir en telaprevir (voor HCV) [77](#page=77). * **9: Release inhibitoren:** Voorkomen de vrijgave van nieuwe virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cel. Oseltamivir en zanamivir (voor influenza) vallen hieronder [77](#page=77). > **Tip:** De voorbeelden van antivirale middelen die worden genoemd, dienen puur ter illustratie en zijn niet uitputtend [77](#page=77). #### 6.1.1 Anti-herpes middelen ##### 6.1.1.1 Acyclovir en valacyclovir Acyclovir is een sterisch analoog van het natuurlijke nucleoside 2’-deoxyguanosine. Het wordt specifiek door het virale thymidine kinase (HSV1/2, VZV) of phosphotransferase (CMV) omgezet tot acyclovir monofosfaat. Dit gebeurt niet door cellulaire enzymen, wat zorgt voor specificiteit voor herpes-geïnfecteerde cellen. Verdere fosforylatie door cellulaire enzymen leidt tot acyclovir trifosfaat. Dit trifosfaat kan worden ingebouwd in viraal DNA door virale en cellulaire polymerasen, wat resulteert in kettingterminatie en stopzetting van zowel virale als cellulaire DNA-synthese. Cellulair DNA polymerase wordt ongeveer 30 maal minder geïnhibeerd [78](#page=78) [79](#page=79). **Indicaties voor acyclovir:** * **HSV1 en HSV2:** * Lokaal voor herpes labialis of genitalis (snel starten is essentieel) [78](#page=78). * Systemisch bij ernstige infecties zoals neonatale infecties, encephalitis, en ooginfecties, en bij opstoten van herpes genitalis [78](#page=78). * **VZV (varicella-zoster virus):** * Herpes zoster (gordelroos) binnen 72 uur na het verschijnen van de eerste huidletsels. Het effect op de pijn in de weken na het verdwijnen van de huidletsels en op de duur van postherpetische neuralgie is beperkt. Acyclovir wordt aangeraden bij ouderen en immuungecompromitteerde patiënten [78](#page=78). * Zona ophtalmica [78](#page=78). * Varicella (waterpokken) bij hoog risico op complicaties (zoals encefalitis en pneumonie), bij immuungecompromitteerde personen, eventueel bij zwangeren, en bij volwassenen met een ernstige presentatie [78](#page=78). Valacyclovir is een valylester prodrug van acyclovir [78](#page=78). #### 6.1.2 Antivirale middelen tegen influenza * **Amantadine:** Remt virusreplicatie door het blokkeren van zuur-geactiveerde ionkanalen gevormd door het M2-eiwit van het virus. Vanwege veel bijwerkingen wordt het nog weinig gebruikt [80](#page=80). * **Zanamivir (Relenza) en oseltamivir (Tamiflu):** Dit zijn neuraminidase (NA) inhibitoren. Inhibitie van NA-activiteit leidt tot virale aggregatie aan het celoppervlak en beperkt het aantal virussen dat loskomt van de geïnfecteerde cel. De effectiviteit van deze middelen staat ter discussie. De Belgische overheid had in 2009 een voorraad van 3 miljoen doses oseltamivir, met een initiële kosten van 6,5 miljoen dollars voor 500.000 doses en 20 miljoen dollars voor de resterende 2,5 miljoen doses. Na 10 jaar verliepen deze en moesten ze vervangen worden. Deze voorraad werd in 2022 afgeschaft [80](#page=80). #### 6.1.3 Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV De behandeling van HIV wordt beschouwd als een succesverhaal van antivirale medicatie. Het betreft cocktails van reverse transcriptase- en protease-inhibitoren, aangevuld met tweedelijns reservemiddelen. Deze therapie vereist nauwkeurige, gespecialiseerde opvolging van bijwerkingen, virale load, eventuele sequencing voor resistentiedetectie, en patiëntcompliance. Bij de meeste patiënten kan de virale load teruggebracht worden tot een nauwelijks detecteerbaar niveau, waardoor de infectie onder controle blijft, de progressie naar AIDS wordt voorkomen, en verdere seksuele overdracht niet plaatsvindt. Genezing treedt echter niet op, omdat het virus ingebouwd blijft in het DNA van de patiënt. Een vergelijkbaar therapeutisch arsenaal is beschikbaar voor HCV, wat kan leiden tot definitieve genezing [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibiotica | Geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, voornamelijk voor de behandeling van bacteriële infecties. Ze kenmerken zich door selectieve toxiciteit voor bacteriën en een specifiek moleculair aangrijpingspunt. | | Virostatica | Middelen die gericht zijn op de behandeling van virale infecties door de replicatie van virussen te remmen. Ze grijpen in op specifieke interacties of enzymen in de virale levenscyclus. | | Resistentie (antibiotica) | Het vermogen van bacteriën om de effectiviteit van antibiotica te weerstaan, waardoor de behandeling van infecties bemoeilijkt wordt. Dit kan ontstaan door genetische mutaties of overerving van resistentiegenen. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van wat het lichaam doet met een geneesmiddel, inclusief absorptie, distributie, metabolisme en excretie. Dit bepaalt de concentratie van het antibioticum op de plaats van infectie over de tijd. | | Farmacodynamie (PD) | De studie van het effect van een geneesmiddel op het lichaam, in dit geval het effect van het antibioticum op de bacterie. Dit omvat het mechanisme van werking en de relatie tussen concentratie en biologisch effect. | | M.I.C. (Minimaal Inhiberende Concentratie) | De laagste concentratie van een antibioticum die nodig is om de zichtbare groei van een bacterie in vitro te remmen na een standaard incubatietijd. Dit is een cruciale parameter voor het bepalen van gevoeligheid. | | Antibiogram | Een laboratoriumonderzoek dat de gevoeligheid van een bacterie voor verschillende antibiotica test. Het resultaat wordt meestal gerapporteerd als gevoelig (S), intermediair (I) of resistent (R). | | Klinisch breekpunt | De grenswaarde in vitro van de gevoeligheid van een bacterie voor een antibioticum, die bepaalt of het antibioticum klinisch nog bruikbaar is bij een standaard doseringsschema. | | PK/PD kenmerken | Farmacokinetische en farmacodynamische kenmerken van een antibioticum die helpen bij het voorspellen van de effectiviteit in de patiënt. Belangrijke parameters zijn time > M.I.C., Cmax/M.I.C. en AUC/M.I.C. | | Celwandsynthese | Een proces waarbij bacteriën hun celwand opbouwen. Veel antibiotica, zoals β-lactams en glycopeptiden, grijpen in op dit proces om bacteriën te doden. | | Eiwitsynthese | Het proces waarbij bacteriën eiwitten produceren, essentieel voor hun levensfuncties. Antibiotica zoals aminoglycosiden en macroliden remmen dit proces door in te werken op de ribosomen. | | Nucleïnezuursynthese | Het proces van DNA- en RNA-synthese in bacteriën. Chinolonen en metronidazol remmen dit proces, wat leidt tot het stoppen van de bacteriegroei en -deling. | | Metabole pathways | Biochemische routes in bacteriën die essentieel zijn voor hun metabolisme. Sommige antibiotica, zoals sulfonamiden en trimetoprim, interfereren met deze pathways. | | Profylaxe | Het preventieve gebruik van medicijnen, zoals antibiotica, om de ontwikkeling van infecties te voorkomen. Dit gebeurt vaak bij patiënten met een verhoogd risico op infectie. | | Persisters | Een fenotypische vorm van ongevoeligheid voor antibiotica die tijdelijk is en het gevolg van een fysiologische aanpassing van de bacterie, in tegenstelling tot genetische resistentie-mutanten. |