Les 3_ Embryologie van nier en afvoerwegen 9-08-25_kort.pptx

# Ontwikkeling van de embryonale nieren Hier volgt een gedetailleerde samenvatting van de embryonale ontwikkeling van de nieren. ## 1. Ontwikkeling van de embryonale nieren De embryonale ontwikkeling van de nieren is een complex proces dat begint met het intermediaire mesoderm en leidt tot de vorming van de pronefros, mesonefros en de definitieve metanefros. ### 1.1 Het mesoderm en de nefrogene structuren Het **intermediaire mesoderm** is cruciaal voor de ontwikkeling van de urinewegen en de nieren. Het geeft ook aanleiding tot delen van de bijnieren, de geslachtsklieren en het genitale kanaalsysteem. Het paraxiale mesoderm en het laterale plaat mesoderm zijn andere onderdelen van het mesoderm, maar het intermediaire mesoderm vormt specifiek de **nefrotomen**. Tijdens de embryonale ontwikkeling ontwikkelen zich drie sets nefrogene systemen in craniocaudale volgorde, die voortkomen uit het intermediaire mesoderm: * **Pronefros** (eerste nier) * **Mesonefros** (tweede nier) * **Metanefros** (definitieve nieren) De vorming van de pronefros initieert een ontwikkelingscascade die uiteindelijk leidt tot de vorming van de definitieve metanefros. ### 1.2 Vorming van pronefros en mesonefrisch kanaal Vroeg in de vierde week vormt het intermediaire mesoderm langs de 5e tot 7e cervicale niveaus een klein kanaal: het **mesonefrisch kanaal** (ook wel Wolffiaanse kanaal genoemd). Dit kanaal ontstaat door epithelialisatie van een deel van het intermediaire mesoderm. Het verschijnt aanvankelijk als een solide longitudinale staaf die condenseert in het intermediaire mesoderm, beginnend in de pronefritische regio. Ondertussen condenseert en reorganiseert het intermediaire mesoderm ventromediaal naast het mesonefrisch kanaal tot een reeks epitheliale knoppen. Deze knoppen worden snel hol en vormen de **pronefros**. In mensen differentiëren deze pronefritische eenheden niet tot functionele excretiestructuren; ze stoppen met ontwikkelen en verdwijnen rond dag 24 of 25. Naarmate de mesonefrische kanalen zich ontwikkelen en caudaal uitstrekken, induceren ze de vorming van mesonefritische knoppen uit mesenchym in het meer caudale intermediaire mesoderm, wat de ontwikkeling van de mesonefros initieert. ### 1.3 Ontwikkeling van mesonefros Beginnend in de vierde week ontwikkelen zich **mesonefritische tubuli** binnen mesonefritische knoppen, gelegen naast het mesonefrisch kanaal, beiderzijds van de wervelkolom, van de bovenste thoracale regio tot het 3e lumbale niveau. Ongeveer 40 mesonefritische tubuli worden in craniocaudale volgorde gevormd. Omdat de geslachtsklieren zich net mediaal van de mesonefritische richel ontwikkelen, wordt deze regio soms de **urogenitale richel** genoemd. Naarmate meer caudale tubuli differentiëren, regresseren de meer craniale tubuli, waardoor er nooit meer dan ongeveer 30 paren in de mesonefros aanwezig zijn. Tegen het einde van de 5e week ondergaan de craniale regio's van de mesonefros massale regressie, waardoor er slechts ongeveer 20 paren tubuli overblijven die de eerste 3 lumbale niveaus bezetten. De mesonefritische tubuli differentiëren tot excretie-eenheden die lijken op een verkorte versie van het volwassen metanefritische nefron. Het mediale uiteinde van de tubulus vormt een bekerachtige structuur, het **kapsel van Bowman**, dat zich om een kluwen capillairen, de **glomerulus**, wikkelt om een nierlichaampje te vormen. De laterale uiteinden van de eerste 6 tot 7 mesonefritische tubuli fuseren met het mesonefrisch kanaal, wat een doorgang creëert van de excretie-eenheden naar de cloaca. Deze mesonefritische excretie-eenheden zijn functioneel tussen ongeveer week 6 en 10 en produceren kleine hoeveelheden urine. Na week 10 stoppen ze met functioneren. * Bij **vrouwen** regresseren de mesonefritische eenheden en kanalen volledig. * Bij **mannen** worden de mesonefritische tubuli geacht aanleiding te geven tot de efferente kanaaltjes van de testis. De mesonefritische kanalen blijven bestaan en vormen belangrijke elementen van het mannelijke genitale kanaalsysteem. ### 1.4 Ontwikkeling van metanefros De **metanefros**, de definitieve nieren, bestaat uit twee functionele componenten: het excretiegedeelte en het verzamelgedeelte. Deze twee delen hebben verschillende oorsprongen binnen het intermediaire mesoderm. De ontwikkeling van de metanefros omvat mesenchym-naar-epitheel conversie, epitheliale buisvorming en verlenging, tubulaire vertakking, celaggregatie, angiogenese en differentiatie van gespecialiseerde celtypes. De vorming van de metanefros begint met de inductie en vorming van een paar nieuwe structuren, de **ureterknoppen**, in het intermediaire mesoderm van de sacrale regio. Rond dag 28 ontspruit een ureterknop uit het caudale uiteinde van elk mesonefrisch kanaal. Tegen dag 32 dringt elke ureterknop een deel van het sacrale intermediaire mesoderm binnen, het **metanefritisch mesenchym** genoemd, en de knop begint zich te vertakken. Terwijl de ureterknoppen blijven vertakken, krijgt elk groeiend ureteruiteinde (ureterampulla) een kapachtige aggregatie van metanefritisch mesenchymaal weefsel, aangeduid als **kapmesenchym**. Tegen het einde van week 16 hebben zich 14 tot 16 lobben gevormd, wat de metanefros een gelobd uiterlijk geeft. * De **urineleiders en het verzamelkanaalsysteem** van de nieren differentiëren uit de ureterknop. * De **nefronen** (de definitieve urinevormende eenheden) differentiëren uit het metanefritisch mesenchym. In de volwassen nier stroomt de urine geproduceerd door de nefronen door een verzamelsysteem dat bestaat uit: verzamelkanalen, kleine kelken, grote kelken, het nierbekken en de urineleider. Dit systeem is volledig het product van de ureterknop. #### 1.4.1 Ontwikkeling van het nierbekken en de kelken De ureterknop ondergaat een reeks vertakkingen, waarbij de uitgebreide grote en kleine kelken ontstaan door fasen waarin eerder gevormde vertakkingen samensmelten. Wanneer de ureterknop voor het eerst in het metanefritisch mesenchym uitbreidt, zet het uiteinde uit om een initiële ampulla te vormen die het **nierbekken** zal vormen. Tijdens week 6 vertakt de ureterknop zich 4 keer, wat resulteert in 16 vertakkingen. Deze vertakkingen smelten vervolgens samen om 2 tot 4 **grote kelken** te vormen die zich uitstrekken vanuit het nierbekken. Tegen week 7 smelten de volgende 4 generaties vertakkingen samen om de **kleine kelken** te vormen. Tegen 32 weken hebben ongeveer 11 extra generaties vertakkingen 1 tot 3 miljoen takken gevormd, die de toekomstige verzamelkanalen van de nier zullen worden. > **Tip:** De definitieve morfologie van de verzamelkanalen wordt gecreëerd door variaties in het vertakkingspatroon en door een neiging van de distale vertakkingen om te verlengen. #### 1.4.2 Ontwikkeling van het nierblaasje en de nefronen De differentiatie van metanefritische nefronen hangt af van inductieve signalen tussen de ureterknop en het kapmesenchym. Terwijl de knoppen groeien in de toekomstige niercortex, komen sommige van de kapmesenchymale cellen naast de uretersteel te liggen. Deze cellen migreren, aggregeren en ondergaan een mesenchym-naar-epitheel conversie om een **nierblaasje** te vormen. Direct contact tussen de uretersteel en het vormende nierblaasje is essentieel om de daaropvolgende nefrondifferentiatie binnen het nierblaasje te induceren. Als de ureterknop abnormaal is of ontbreekt, ontwikkelt het nefron zich niet. Wederzijdse inductieve interacties tussen de ureterknop en het kapmesenchym reguleren de geordende vertakking en groei van de knoppen en de voortdurende proliferatie van de kapstammesenchymcellen. Wnt9b, vrijgegeven door de uretersteel, induceert een subset van kapstammesenchymcellen om te aggregeren en Wnt4 tot expressie te brengen. Wnt4-expressie binnen de kapmesenchymcellen naast de uretersteel zorgt ervoor dat ze een mesenchym-naar-epitheel conversie ondergaan, waardoor een nierblaasje wordt gevormd. Wnt4 is noodzakelijk voor het behoud van de overleving van dit mesenchym en voor de daaropvolgende nefrondifferentiatie. Stromale cellen brengen Foxd1, Pod1, Pdx1, Fat1 en de retinoïnezuurreceptoren Rar $\alpha$ en Rar $\beta$2 tot expressie, die allemaal noodzakelijk zijn voor het in balans brengen van de specificatie en overleving van stromale en nefronvoorlopers. Het nierblaasje ontwikkelt zich tot een S-vormige tubulus, fuseert met de uretersteel en vormt het nefron. Elk nefron ontstaat uit een nierblaasje dat is afgeleid van prolifereerend kapmesenchym. De vorming van een nefron uit dit blaasje verloopt in verschillende stadia: 1. Het nefritische blaasje ontwikkelt zich tot een komma-vormige structuur. 2. Deze ontwikkelt zich verder tot een **S-vormige tubulus**. 3. De S-vormige tubulus fuseert met de uretersteel. 4. Uiteindelijk worden de twee lumina continu, waardoor een uriniferous tubulus wordt gevormd. Het toekomstige nierlichaampjesegment (proximale deel) van de S-vormige tubulus vormt de buitenste (pariëtale) laag van het kapsel van Bowman. Terwijl het nierlichaampje wordt gevormd, vormt de verlengende uriniferous tubulus de resterende elementen van het nefron: * De proximale tubulus * De dalende en stijgende takken van de lis van Henle * De distale tubulus Nefrogenese is bij mensen voltooid bij de geboorte. ### 1.5 De definitieve renale architectuur van het metanephros Deze architectuur weerspiegelt de gebeurtenissen van de eerste 10 weken van de renale ontwikkeling. De nier is verdeeld in een binnenste **medulla** en een buitenste **cortex**. * Het **corticale weefsel** bevat de nefronen en verzamelbuizen. * De **medulla** bevat verzamelbuizen en lussen van Henle. Elke kleine kelk voert een boom van verzamelbuizen af binnen een nierpiramide; de verzamelbuizen komen samen om de renale papil te vormen. Zones van nefron-bevattend corticaal weefsel, genaamd **renale kolommen**, scheiden de nierpiramiden van de nier. Het corticale weefsel in de definitieve nier vormt niet alleen de perifere laag van de nier, maar ook pijlers die naar het bekken projecteren. Niettemin ontstaan alle nefronen in het corticale weefsel uit corticale regio's van het metanefrisch mesenchym. Het autonome zenuwstelsel van de nier, dat de bloedstroom en secretiefunctie reguleert, ontstaat uit neurale lijstcellen die vroeg in hun ontwikkeling de metanefroi binnendringen. ### 1.6 Functie van de nier De metanefros wordt functioneel tijdens de tweede helft van de zwangerschap. De urine wordt afgescheiden in de amnionholte en vermengt zich met het amnionvocht. Dit vocht wordt door de foetus gedronken, komt in het darmkanaal, gaat de foetale bloedstroom in, en wordt door de placenta uitgescheiden naar de moeder. De placenta functioneert dus tijdens het foetale leven als nier door stofwisselingsproducten door te geven aan de moeder. > **Belangrijk:** Bilaterale renale agenese (het ontbreken van beide nieren bij de geboorte) leidt tot een ernstig tekort aan vruchtwater (oligohydramnion). Dit tekort kan op zijn beurt leiden tot onderontwikkelde longen (pulmonale hypoplasie) en andere complicaties. "Potter facies" is een kenmerkend gelaatsuiterlijk dat gezien wordt bij baby's met bilaterale renale agenese. ### 1.7 Ontwikkelingsstoornissen van de nier en afvoerwegen #### 1.7.1 Ascensus van de nieren: Normale en abnormale verplaatsing De metanefros verplaatst zich van de sacrale regio naar hun definitieve lumbale positie tussen week 6 en 9. De rechter nier stijgt meestal niet zo hoog op als de linker nier vanwege de aanwezigheid van de lever aan de rechterkant. * **Abnormale verplaatsing:** * **Bekkennier:** Een nier slaagt er niet in om volledig omhoog te verplaatsen en blijft in de bekkenregio. * **Hoefijzernier:** Als de onderste polen van de metanefros contact maken en versmelten voordat de verplaatsing plaatsvindt, ontstaat een hoefijzernier die vast komt te zitten onder de inferieure mesenteriale slagader. #### 1.7.2 Congenitale polycystische nier Congenitale polycystische nierziekte (autosomaal dominante polycystische nierziekte - ADPKD, of autosomaal recessieve polycystische nierziekte - ARPKD) is een erfelijke aandoening gekenmerkt door de vorming van talrijke met vocht gevulde cysten in de nieren, die de normale nierfunctie verstoren. Deze aandoeningen zijn vaak gerelateerd aan een vermindering in de vertakking van de ureterknop. #### 1.7.3 Ontwikkeling van de urogenitale sinus Tussen week 4 en 6 verdeelt het urorectale septum de cloaca in een ventrale **urogenitale sinus** en een dorsaal anorectum. De urogenitale sinus wordt onderverdeeld in: * De voorlopige blaas * Een nauwe urethrale regio * Een falisch segment Het nauwe urethrale deel aan de basis van de toekomstige blaas vormt de membraneuze urethra bij vrouwen, en de membraneuze en prostatische urethra bij mannen. Het falische deel van de urogenitale sinus vormt het vestibulum van de vagina bij vrouwen (gerelateerd aan de clitoris), en de peniele urethra bij mannen (gerelateerd aan de penis met de pars spongiosa van de urethra). #### 1.7.4 Incorporatie van de mesonefritische ducten en ureters in de blaaswand Gelijktijdig met de septatie van de cloaca vormen de caudale uiteinden van de mesonefritische ductus en de bijbehorende ureterductus een gemeenschappelijke nefritische ductus die verbonden is met de achterwand van de voorlopige blaas (tussen week 4 en 6). Apoptose van deze ductus brengt de toekomstige uretervoorgangers in contact met de urogenitale sinus. * Remodellering en differentiële expansie van de blaaswand zorgen ervoor dat de ureteropeningen lateraal en superieur verschuiven. * Bij mannen verschuift de mesonefritische ductus inferieur om uit te monden in de zich ontwikkelende prostatische urethra. * Het driehoekige gebied tussen de ureter- en urethra-openingen vormt het **trigonum van de blaas**. Als de ureter niet op de juiste manier wordt teruggeplaatst, kan dit leiden tot een **ectopische ureter**, een bron van postnatale incontinentie als de ureter distaal opent van de sluitspieren in de caudale urethra of vagina. #### 1.7.5 Ontwikkeling van de zaadblaasjes, prostaat en bulbo-urethrale klieren Deze klieren worden geïnduceerd door androgenen tussen week 10 en 12. De prostaat en bulbo-urethrale klieren groeien vanuit de aangrenzende bekkenurethra. De ontwikkeling van deze auxiliaire genitale klieren gebeurt onder controle van de aanwezigheid van testosteron, geproduceerd door de foetale Leydig-cellen. --- # Ontwikkeling van het verzamel- en excretiesysteem van de nier Hieronder volgt een gedetailleerde studiehandleiding over de ontwikkeling van het verzamel- en excretiesysteem van de nier, gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 2. Ontwikkeling van het verzamel- en excretiesysteem van de nier Dit deel behandelt de embryologische vorming van de nieren en hun bijbehorende structuren, leidend tot de uiteindelijke architectuur van de metanefros. ### 2.1 De drie embryonale niersystemen Tijdens de embryonale ontwikkeling ontstaan er drie opeenvolgende niersystemen uit het intermediaire mesoderm: de pronefros, de mesonefros en de metanefros (de definitieve nieren). De ontwikkeling van elk systeem induceert op zijn beurt de vorming van het volgende systeem. * **Pronefros:** Het vroegste systeem, gevormd in de cervicale regio rond de 4e week. Het bestaat uit kleine kanaaltjes die zich ontwikkelen uit epitheliale knoppen. Bij mensen zijn deze structuren niet functioneel en verdwijnen ze al snel (rond dag 24-25). * **Mesonefros:** Ontwikkelt zich caudaler dan de pronefros, uit het intermediaire mesoderm in de thoracale tot lumbale regio. Het bestaat uit ongeveer 40 mesonefritische tubuli die zich ontwikkelen tot excretie-eenheden, elk met een kapsel van Bowman om een glomerulus. Deze structuren zijn functioneel van de 6e tot 10e week. Bij vrouwen regresseren ze volledig, terwijl ze bij mannen bijdragen aan de efferente kanaaltjes van de testes. * **Metanefros:** De definitieve nier, die begint te ontwikkelen vanaf de 5e week en functioneel wordt in de tweede helft van de zwangerschap. Deze ontwikkelt zich uit twee afzonderlijke bronnen van het intermediaire mesoderm. ### 2.2 Ontwikkeling van de metanefros De metanefros is samengesteld uit twee functionele componenten, die elk een verschillende embryologische oorsprong hebben: * **Het verzamelgedeelte:** Differentiëert uit de **ureterknop**. Dit omvat de urineleiders, verzamelkanalen, kleine kelken, grote kelken en het nierbekken. * **Het excretiegedeelte:** Differentiëert uit het **metanefritisch mesenchym**. Dit omvat de nefronen, die de urine producerende eenheden vormen. #### 2.2.1 Vorming van het nierbekken en de kelken De ontwikkeling van het verzamelgedeelte begint met de ureterknop. 1. **Oorsprong van de ureterknop:** Rond dag 28 ontspringt een ureterknop uit het caudale uiteinde van elk mesonefritisch kanaal. 2. **Ingroei en vertakking:** De ureterknop dringt het sacrale intermediaire mesoderm (metanefritisch mesenchym) binnen en begint zich te vertakken. 3. **Vorming van het nierbekken:** De initiële uitbreiding van de ureterknop vormt een ampulla die het nierbekken zal vormen. 4. **Ontwikkeling van de kelken:** De ureterknop ondergaat een reeks van ongeveer 14 tot 16 vertakkingen. * De eerste 4 generaties vertakkingen versmelten om 2 tot 4 grote kelken te vormen. * De volgende 4 generaties versmelten om de kleine kelken te vormen. * Verdere vertakkingen (tot 11 extra generaties) vormen de verzamelkanalen. 5. **Definitieve architectuur:** De uiteindelijke morfologie van de verzamelkanalen wordt gevormd door variaties in het vertakkingspatroon en de verlenging van distale vertakkingen. #### 2.2.2 Ontwikkeling van het nierblaasje en de nefronen De vorming van de nefronen, de urinevormende eenheden, is afhankelijk van inductieve signalen tussen de ureterknop en het metanefritisch mesenchym. 1. **Mesenchym-naar-epitheel conversie:** Terwijl de ureterknoppen groeien, komen nabijgelegen mesenchymale cellen van het metanefritisch mesenchym samen, migreren en ondergaan een conversie naar epitheel, wat resulteert in de vorming van een **nierblaasje**. 2. **Inductieve interactie:** Direct contact tussen de uretersteel (een vertakking van de ureterknop) en het vormende nierblaasje is essentieel voor verdere nefrondifferentiatie. Abnormale ureterknoppen of het ontbreken ervan leiden tot het niet ontwikkelen van nefronen. 3. **Moleculaire signalering:** * **Wnt9b**, vrijgegeven door de uretersteel, induceert een subset van mesenchymale stamcellen om te aggregeren en **Wnt4** tot expressie te brengen. * **Wnt4** is cruciaal voor het behoud van de overleving van dit mesenchym en voor de daaropvolgende nefrondifferentiatie. * Stromale cellen (die het kapmesenchym vormen) uiten verschillende genen (zoals Foxd1, Pod1, Pdx1, Fat1, Rar α, Rar β2) die essentieel zijn voor de balans tussen stromale en nefronvoorloper specificatie en overleving. #### 2.2.3 De S-vormige tubulus en het nefron * **Ontwikkeling van de S-vormige tubulus:** Het nierblaasje ontwikkelt zich tot een komma-vormige structuur, die vervolgens uitgroeit tot een S-vormige tubulus. * **Fusie en vorming van het nefron:** De S-vormige tubulus fuseert met de uretersteel. Uiteindelijk worden de lumina continu, waardoor een **uriniferous tubulus** wordt gevormd, het nefron. * Het proximale deel van de S-vormige tubulus vormt de buitenste (pariëtale) laag van de **kapsel van Bowman**. * De verlengde uriniferous tubulus vormt de resterende delen van het nefron: de **proximale tubulus**, de dalende en stijgende takken van de **lis van Henle**, en de **distale tubulus**. * **Voltooiing:** Nefrogenese is bij mensen voltooid bij de geboorte. ### 2.3 De definitieve renale architectuur van de metanefros De definitieve nierarchitectuur, gevormd na ongeveer 10 weken ontwikkeling, weerspiegelt de vroege gebeurtenissen van renale ontwikkeling en omvat de volgende structuren: * **Cortex:** Het buitenste gedeelte van de nier, dat de **nefronen** en verzamelbuizen bevat. Corticaal weefsel vormt niet alleen de perifere laag, maar ook pijlers (renale kolommen) die naar het nierbekken projecteren. * **Medulla:** Het binnenste gedeelte van de nier, dat de verzamelbuizen en lussen van Henle bevat. De medulla is georganiseerd in **nierpiramiden**. * **Nierpiramiden:** Bevatten verzamelbuizen die samenkomen om de **renale papil** te vormen. * **Renale kolommen:** Zones van nefron-bevattend corticaal weefsel die de nierpiramiden scheiden. * **Autonoom zenuwstelsel:** Ontstaat uit neurale lijstcellen die de metanefroi binnendringen en reguleert bloedstroom en secretiefuncties. ### 2.4 Functie van de nier * De metanefros wordt functioneel tijdens de tweede helft van de zwangerschap. * De geproduceerde urine wordt afgescheiden in de amnionholte en mengt zich met het vruchtwater. * De foetus drinkt dit vruchtwater, wat via het intestinale systeem in de foetale bloedbaan komt. * De placenta functioneert tijdens het foetale leven als nier en transporteert de stofwisselingsproducten naar de moeder. > **Tip:** Bilaterale renale agenese (afwezigheid van beide nieren) leidt tot een ernstig tekort aan vruchtwater (oligohydramnion). Dit kan ernstige gevolgen hebben voor de foetale ontwikkeling, zoals pulmonale hypoplasie (onderontwikkelde longen) en de karakteristieke "Potter facies". ### 2.5 Ontwikkelingsstoornissen van de nier en afvoerwegen #### 2.5.1 Ascensus van de nieren * **Normale migratie:** De metanefros migreert van de sacrale regio naar de definitieve lumbale positie tussen de 6e en 9e week. De rechter nier migreert meestal minder hoog dan de linker door de aanwezigheid van de lever. * **Abnormale migratie:** * **Bekkennier:** Een nier slaagt er niet in te migreren en blijft in de bekkenregio. * **Hoefijzernier:** De onderste polen van de metanefroi versmelten vóór migratie, waardoor een hoefijzervormige nier ontstaat die vast komt te zitten onder de inferieure mesenteriale slagader. #### 2.5.2 Congenitale polycystische nier Dit is een erfelijke aandoening gekenmerkt door de vorming van talrijke met vocht gevulde cysten in de nieren, die de normale nierfunctie verstoren. Het kan autosomaal dominant (ADPKD) of autosomaal recessief (ARPKD) zijn, veroorzaakt door mutaties in specifieke genen. Een vermindering in de vertakking van de ureterknop kan hierbij een rol spelen. #### 2.5.3 Ontwikkeling van de urogenitale sinus en de blaaswand * **Septatie van de cloaca:** Tussen week 4 en 6 deelt het urorectale septum de cloaca in een ventrale **urogenitale sinus** en een dorsaal anorectum. * **Onderverdeling van de urogenitale sinus:** * Voorlopige blaas * Nauwe urethrale regio (vormt de membraneuze urethra bij vrouwen, en de membraneuze en prostatische urethra bij mannen) * Falisch segment (vormt het vestibulum van de vagina bij vrouwen en de peniele urethra bij mannen) * **Incorporatie van mesonefritische ducten en ureters:** * De caudale uiteinden van de mesonefritische ducten en ureterducten vormen een gemeenschappelijke nefritische ductus die verbonden is met de achterwand van de voorlopige blaas. * Apoptose van deze ductus brengt de uretervoorgangers in contact met de urogenitale sinus. * De ureteropeningen verschuiven lateraal en superieur, terwijl de mesonefritische ducten bij mannen inferieur verschuiven om in de prostatische urethra uit te monden. * Het driehoekige gebied tussen de ureter- en urethra-openingen vormt het **trigonum van de blaas**. #### 2.5.4 Ontwikkeling van de urethra en auxiliaire genitale klieren * **Auxiliaire genitale klieren:** De zaadblaasjes, prostaat en bulbo-urethrale klieren worden geïnduceerd door androgenen tussen week 10 en 12. * De prostaat en bulbo-urethrale klieren groeien vanuit de aangrenzende bekkenurethra. * De ontwikkeling van deze klieren is onder controle van testosteron geproduceerd door foetale Leydig-cellen. * **Ectopische ureter:** Indien de ureter niet correct teruggeplaatst wordt, kan dit leiden tot een ectopische ureter. Dit kan postnatale incontinentie veroorzaken als de ureter distaal opent van de sluitspieren in de caudale urethra of vagina. --- # Functie en ontwikkelingsstoornissen van de nier Dit document beschrijft de embryonale ontwikkeling van de nier en de afvoerwegen, inclusief de achterliggende functionele aspecten en mogelijke ontwikkelingsstoornissen. ## 3. Embryologie van nier en afvoerwegen ### 3.1 Het mesoderm - nefrotomen Het intermediaire mesoderm is de oorsprong van de nefrogene structuren van het embryo, delen van de bijnieren, de geslachtsklieren en het genitale kanaalsysteem. Dit intermediaire mesoderm ontwikkelt zich craniocaudaal tot drie sets van nefrogene systemen: de pronefros, de mesonefros en de metanefros (de definitieve nieren). De ontwikkeling van de pronefros is de eerste stap in een cascade die leidt tot de vorming van de definitieve nier. ### 3.2 Vorming van pronefros en mesonefrisch kanaal Beginnend in de 4e week ontstaat uit het intermediaire mesoderm (bij de 5e tot 7e cervicale niveaus) een mesonefrisch kanaal (ook wel Wolffiaanse ductus genoemd). Dit kanaal ontstaat door epithelialisatie van een deel van het intermediaire mesoderm en verschijnt aanvankelijk als een solide longitudinale staaf. Ventromediaal aan dit kanaal condenseert en reorganiseert het intermediaire mesoderm tot een reeks epitheliale knoppen. Deze knoppen, die snel hol worden, vormen de pronefros. Bij mensen zijn deze structuren niet functioneel en verdwijnen ze rond dag 24-25. Terwijl de mesonefrische kanalen zich caudaal uitstrekken, induceren ze de vorming van mesonefrische knoppen uit mesenchym in meer caudale delen van het intermediaire mesoderm, wat de ontwikkeling van de mesonefros initieert. ### 3.3 Ontwikkeling van mesonefros In de vroege 4e week ontwikkelen zich mesonefrische tubuli binnen mesonefrische knoppen, gelegen naast het mesonefrisch kanaal aan weerszijden van de wervelkolom, van de bovenste thoracale regio tot het 3e lumbale niveau. Er worden ongeveer 40 mesonefrische tubuli geproduceerd. Naarmate meer caudale tubuli differentiëren, regresseren de meer craniale, waardoor er nooit meer dan ongeveer 30 paren mesonefroi aanwezig zijn. Tegen het einde van de 5e week regresseren de craniale regio's van de mesonefroi aanzienlijk, waardoor er slechts ongeveer 20 paren tubuli overblijven in de eerste drie lumbale niveaus. De mesonefrische tubuli differentiëren tot excretie-eenheden die lijken op een verkorte versie van het metanefritische nefron. Het mediale uiteinde vormt het kapsel van Bowman, dat om een kluwen capillairen (glomerulus) wikkelt, om zo een nierlichaampje te vormen. De laterale uiteinden van de eerste 6 tot 7 tubuli fuseren met het mesonefrisch kanaal, waardoor een verbinding ontstaat met de cloaca. Deze excretie-eenheden zijn functioneel tussen week 6 en 10, waarbij kleine hoeveelheden urine worden geproduceerd. Na week 10 stoppen ze met functioneren. Ze regresseren bij vrouwen, terwijl ze bij mannen bijdragen aan de vorming van de efferente kanaaltjes. De mesonefrische kanalen regresseren bij vrouwen, maar blijven bij mannen bestaan en vormen belangrijke delen van het mannelijke genitale kanaalsysteem. ### 3.4 Ontwikkeling van metanefros De definitieve nieren, de metanefroi, bestaan uit twee functionele componenten: het excretiegedeelte en het verzamelgedeelte. Deze twee delen hebben verschillende embryonale oorsprongen uit het intermediaire mesoderm. De ontwikkeling van de metanefros omvat mesenchym-naar-epitheel conversie, epitheliale buisvorming en verlenging, tubulaire vertakking, celaggregatie, angiogenese en differentiatie van gespecialiseerde celtypen. De vorming van de metanefros begint met de inductie en vorming van de ureterknoppen in het intermediaire mesoderm van de sacrale regio (rond dag 28). Elke ureterknop ontspruit uit het caudale uiteinde van een mesonefrisch kanaal. Tegen dag 32 dringt de ureterknop het metanefritische mesenchym binnen en begint te vertakken. Elk groeiend ureteruiteinde (ureterampulla) krijgt een kapachtige aggregatie van metanefritisch mesenchymaal weefsel, het kapmesenchym. Tegen het einde van week 16 hebben zich 14 tot 16 lobben gevormd, wat de metanefros een gelobd uiterlijk geeft. De urineleiders en het verzamelkanaalsysteem van de nieren differentiëren uit de ureterknop. De nefronen, de definitieve urinevormende eenheden, differentiëren uit het metanefritische mesenchym. In de volwassen nier bestaat het verzamelsysteem uit verzamelkanalen, kleine kelken, grote kelken, het nierbekken en de urineleider. Dit hele systeem is een product van de ureterknop. #### 3.4.1 Ontwikkeling van het nierbekken en de kelken De ureterknop ondergaat een nauwkeurig patroon van vertakkingen om de uitgebreide grote en kleine kelken te vormen. De eerste uitbreiding van de ureterknop in het metanefritische mesenchym resulteert in een initiële ampulla die het nierbekken zal vormen. Gedurende de 6e week vertakt de ureterknop zich vier keer, wat leidt tot 16 vertakkingen. Deze vertakkingen smelten samen om 2 tot 4 grote kelken te vormen die vanuit het nierbekken uitstralen. Tegen de 7e week smelten de volgende vier generaties vertakkingen samen om de kleine kelken te vormen. Tegen 32 weken hebben ongeveer 11 extra generaties vertakkingen 1 tot 3 miljoen takken gevormd, die de toekomstige verzamelkanalen van de nier zullen worden. De definitieve morfologie van de verzamelkanalen wordt bepaald door variaties in het vertakkingspatroon en door de neiging van de distale vertakkingen om te verlengen. #### 3.4.2 Ontwikkeling van het nierblaasje en de nefronen De differentiatie van metanefritische nefronen is afhankelijk van inductieve signalen tussen de ureterknop en het kapmesenchym. Terwijl de knoppen groeien in de toekomstige niercortex, aggregeren sommige kapmesenchymale cellen nabij de uretersteel. Deze cellen ondergaan een mesenchym-naar-epitheel conversie om een nierblaasje te vormen. Direct contact tussen de uretersteel en het zich vormende nierblaasje is essentieel voor de verdere nefrondifferentiatie. Als de ureterknop abnormaal is of ontbreekt, ontwikkelt het nefron zich niet. Wederzijdse inductieve interacties tussen de ureterknop en het kapmesenchym reguleren de geordende groei van de knoppen en de proliferatie van de kapmesenchymcellen. Wnt9b, vrijgegeven door de uretersteel, induceert een subset van kapstammesenchymcellen om te aggregeren en Wnt4 tot expressie te brengen. Wnt4-expressie is noodzakelijk voor het behoud van de overleving van dit mesenchym en voor de daaropvolgende nefrondifferentiatie. Stromale cellen brengen diverse factoren tot expressie die nodig zijn voor het in balans brengen van stromale en nefronvoorloper specificatie en overleving. Het nierblaasje ontwikkelt zich tot een S-vormige tubulus en fuseert met de uretersteel om het nefron te vormen. Elk nefron ontstaat uit een nierblaasje, afgeleid van prolifereerend kapmesenchym. De vorming van een nefron verloopt in verschillende stadia: het nierblaasje wordt een komma-vormige structuur, gevolgd door een S-vormige tubulus. Deze S-vormige tubulus fuseert met de uretersteel, waardoor uiteindelijk een continu lumen ontstaat en een uriniferous tubulus wordt gevormd. Het toekomstige nierlichaampjesegment (proximale deel) van de S-vormige tubulus vormt de buitenste (pariëtale) laag van het kapsel van Bowman. De verlengende uriniferous tubulus vormt de resterende elementen van het nefron: de proximale tubulus, de dalende en stijgende takken van de lis van Henle, en de distale tubulus. Nefrogenese is bij mensen voltooid bij de geboorte. ### 3.5 De definitieve renale architectuur van het metanephros De definitieve architectuur van de nier weerspiegelt de gebeurtenissen van de eerste 10 weken van de renale ontwikkeling. De nier is verdeeld in een binnenste medulla en een buitenste cortex. Het corticale weefsel bevat de nefronen en verzamelbuizen, terwijl de medulla de verzamelbuizen en lussen van Henle bevat. Elke kleine kelk voert een boom van verzamelbuizen af binnen een nierpiramide; de verzamelbuizen komen samen om de renale papil te vormen. Zones van nefron-bevattend corticaal weefsel, renale kolommen genoemd, scheiden de nierpiramiden. Het corticale weefsel in de definitieve nier vormt niet alleen de perifere laag, maar ook pijlers die naar het bekken projecteren. Alle nefronen in het corticale weefsel ontstaan uit corticale regio's van het metanefrisch mesenchym. Het autonome zenuwstelsel van de nier, dat de bloedstroom en secretiefunctie reguleert, ontstaat uit neurale lijstcellen die vroeg in de ontwikkeling de metanefroi binnendringen. ### 3.6 Functie van de nier De metanefros wordt functioneel tijdens de tweede helft van de zwangerschap. De geproduceerde urine wordt afgescheiden in de amnionholte, vermengt zich met het vruchtwater, en wordt vervolgens door de foetus ingeslikt. Deze vloeistof komt in het maagdarmkanaal, gaat de foetale bloedstroom in, en wordt via de placenta uitgewisseld met de moeder. De placenta fungeert tijdens het foetale leven als de nier, waarbij stofwisselingsproducten aan de moeder worden doorgegeven. **Bilaterale renale agenesis** is een aandoening waarbij beide nieren van een foetus ontbreken. Omdat nieren cruciaal zijn voor de productie van vruchtwater, leidt het ontbreken ervan tot een ernstig tekort aan vruchtwater (oligohydramnion). Dit kan op zijn beurt leiden tot onderontwikkelde longen (pulmonale hypoplasie) en andere complicaties, wat de longmaturatie verstoort. "Potter facies" is een kenmerkend gelaatsuiterlijk dat wordt gezien bij baby's met bilaterale renale agenesis. #### 3.6.1 Ascensus van de nieren: normale en abnormale verplaatsing De metanefros verplaatst zich van de sacrale regio naar de definitieve lumbale positie tussen de 6e en 9e week van de zwangerschap. De rechter nier stijgt meestal niet zo hoog als de linker, waarschijnlijk door de aanwezigheid van de lever aan de rechterkant. Abnormale verplaatsing kan leiden tot: * **Bekkennier:** De nier slaagt er niet in om te verplaatsen en blijft in het bekken. * **Hoefijzernier:** De onderste polen van de metanefros versmelten voordat de verplaatsing plaatsvindt. De resulterende nier wordt vastgeklemd onder de inferieure mesenteriale slagader. ### 3.7 Ontwikkelingsstoornissen van de nier en afvoerwegen **Congenitale polycystische nierziekte** (autosomaal dominant of recessief) is een erfelijke aandoening gekenmerkt door de vorming van talrijke cysten in de nieren, die de normale nierfunctie verstoren. Dit wordt geassocieerd met een vermindering van de vertakking van de ureterknop. #### 3.7.1 Ontwikkeling van de urogenitale sinus Tussen week 4 en 6 verdeelt het urorectale septum de cloaca in een ventrale urogenitale sinus en een dorsaal anorectum. De urogenitale sinus wordt onderverdeeld in de voorlopige blaas, een nauwe urethrale regio en een falisch segment. Het nauwe urethrale deel vormt de membraneuze urethra bij vrouwen en de membraneuze en prostatische urethra bij mannen. Het falische deel vormt het vestibulum van de vagina (bij vrouwen) en de peniele urethra (bij mannen). Normaal sluit de allantois af om de urachus (mediane navelstrengband) te vormen. #### 3.7.2 Incorporatie van de mesonefritische ducten en ureters in de blaaswand Gelijktijdig met de septatie van de cloaca vormen de caudale uiteinden van de mesonefritische ductus en de ureterductus een gemeenschappelijke nefritische ductus die verbonden is met de achterwand van de voorlopige blaas. Apoptose van deze ductus zorgt ervoor dat de toekomstige uretervoorgangers contact maken met de urogenitale sinus. Door remodellering en differentiële expansie van de blaaswand verschuiven de ureteropeningen lateraal en superieur, terwijl de mesonefritische ductus bij mannen inferieur verschuift om uit te monden in de zich ontwikkelende prostatische urethra. Het driehoekige gebied tussen de ureter- en urethra-openingen vormt het trigonum van de blaas. #### 3.7.3 Ontwikkeling van de zaadblaasjes, prostaat en bulbo-urethrale klieren Deze klieren worden geïnduceerd door androgenen tussen week 10 en 12. De prostaat en bulbo-urethrale klieren groeien vanuit de aangrenzende bekkenurethra. De ontwikkeling van deze auxiliaire genitale klieren staat onder controle van testosteron, geproduceerd door de foetale Leydig-cellen. > **Tip:** Als de ureter niet correct wordt teruggeplaatst, kan dit leiden tot een ectopische ureter. Dit kan postnatale incontinentie veroorzaken als de ureter distaal opent van de sluitspieren in de caudale urethra of vagina. --- # Embryologie van de blaas, urethra en genitale klieren Hieronder volgt een gedetailleerde samenvatting van de embryologie van de blaas, urethra en genitale klieren, opgesteld als een examenklare studiegids. ## 4. Embryologie van de blaas, urethra en genitale klieren Dit onderdeel beschrijft de ontwikkeling van de urogenitale sinus, de incorporatie van de mesonefritische ducten en ureters in de blaaswand, en de ontwikkeling van de geassocieerde genitale klieren. ### 4.1 Ontwikkeling van de urogenitale sinus De urogenitale sinus ontwikkelt zich uit de cloaca, die tussen week 4 en 6 van de embryonale ontwikkeling door het urorectale septum wordt gesplitst in een ventrale urogenitale sinus en een dorsaal anorectum. De urogenitale sinus wordt verder onderverdeeld in drie delen: * De **voorlopige blaas**: Dit is het grootste, meest craniale deel. * Een nauwe **urethrale regio**: Dit segment, gelegen aan de basis van de toekomstige blaas, vormt bij vrouwen de membraanurethra en bij mannen zowel de membraanurethra als de prostatische urethra. * Een **falisch segment**: Dit meest caudale deel vormt bij vrouwen het vestibulum van de vagina (en de clitoris) en bij mannen de peniele urethra (en de pars spongiosa van de urethra). De allantois, een embryonaal orgaan dat oorspronkelijk de blaas verbindt met de navelstreng, sluit zich normaal gesproken om de urachus te vormen, die bij volwassenen aanwezig is als de mediale navelstrengband. > **Tip:** De opdeling van de cloaca door het urorectale septum is cruciaal voor de vorming van zowel het spijsverteringskanaal als het urinair-genitale systeem. ### 4.2 Incorporatie van de mesonefritische ducten en ureters in de blaaswand Gelijktijdig met de septatie van de cloaca, vormen de caudale uiteinden van de mesonefritische ducten (ook wel Wolffiaanse ducten genoemd) en de bijbehorende ureterducten een gemeenschappelijke nefritische ductus. Deze ductus is verbonden met de achterwand van de voorlopige blaas gedurende week 4 tot 6. Door apoptose van deze ductus komen de toekomstige uretervoorgangers in contact met de urogenitale sinus. Remodellering en differentiële expansie van de blaaswand leiden tot een verschuiving van de ureteropeningen. Deze bewegen lateraal en superieur, terwijl de mesonefritische ducten bij mannen inferieur verschuiven om uit te monden in de zich ontwikkelende prostatische urethra. Het driehoekige gebied tussen de ureter- en urethra-openingen in de blaaswand vormt uiteindelijk het trigonum van de blaas. > **Voorbeeld:** Een slecht teruggeplaatste ureter kan leiden tot een ectopische ureter. Dit kan postnatale incontinentie veroorzaken als de ureter distaal opent buiten de sluitspieren, bijvoorbeeld in de caudale urethra of vagina. ### 4.3 Ontwikkeling van de genitale klieren De ontwikkeling van de auxiliaire genitale klieren, waaronder de zaadblaasjes, prostaat en bulbo-urethrale klieren, wordt geïnduceerd door androgenen tussen week 10 en 12 van de embryonale ontwikkeling. Deze klieren groeien vanuit de aangrenzende bekkenurethra. De ontwikkeling van deze klieren staat onder controle van de aanwezigheid van testosteron, geproduceerd door de foetale Leydig-cellen. * **Zaadblaasjes**: Ontwikkelen zich uit de mesonefritische ducten. * **Prostaat en bulbo-urethrale klieren**: Groeien vanuit de wand van de urogenitale sinus (bekkenurethra). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Mesoderm | Een van de drie kiemlagen in een vroeg embryo, gelegen tussen het ectoderm en endoderm. Het intermediaire mesoderm is specifiek verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de nieren, geslachtsklieren en genitale kanaalsystemen. | | Nefrotomen | Segmenten van het intermediaire mesoderm die de aanleg vormen voor de excretieorganen, waaronder de pronefros, mesonefros en metanefros. | | Pronefros | Het eerste, rudimentaire en tijdelijke excretieorgaan dat zich tijdens de vroege embryonale ontwikkeling vormt uit het intermediaire mesoderm. Het functioneert niet bij mensen, maar is belangrijk voor de inductie van de volgende systemen. | | Mesonefros | Het tweede embryonale excretieorgaan dat zich ontwikkelt na de pronefros. Het is functioneel gedurende een korte periode tijdens de vroege foetale ontwikkeling en draagt bij aan de ontwikkeling van het mannelijke genitale systeem. | | Metanefros | Het definitieve, permanente orgaan dat zich ontwikkelt tot de volwassen nier. Het ontstaat later in de embryonale ontwikkeling en is verantwoordelijk voor de urineproductie na de geboorte. | | Kanaal van Wolff | Een ander woord voor het mesonefritische kanaal, dat een cruciale rol speelt in de ontwikkeling van zowel de mesonefros als het mannelijke genitale systeem. | | Kapsel van Bowman | Een bekerachtige structuur aan het begin van een nefron, die een glomerulus omhult. Het is de eerste stap in de filtratie van bloed om urine te vormen. | | Glomerulus | Een kluwen van haarvaatjes binnen het kapsel van Bowman, waar de bloedfiltratie plaatsvindt. Dit is een essentieel onderdeel van het nefron. | | Nierlichaampje | De combinatie van het kapsel van Bowman en de glomerulus, waar de initiële filtratie van bloed plaatsvindt voor de vorming van urine. | | Ureterknop | Een uitstulping van het caudale uiteinde van het mesonefritische kanaal die zich ontwikkelt tot de urineleider en het verzamelsysteem van de nier. | | Kapmesenchym | Mesenchymaal weefsel dat zich vormt rond de vertakkende ureterknoppen en waaruit de nefronen van de metanefros differentiëren. | | Nierblaasje | Een embryonale structuur die ontstaat uit het kapmesenchym en die zich verder ontwikkelt tot een nefron, de urinevormende eenheid van de nier. | | Nefron | De functionele basiseenheid van de nier, verantwoordelijk voor de filtratie van bloed en de vorming van urine. Elk nefron bestaat uit een nierlichaampje en een urineuze tubulus. | | Urogenitale sinus | Het ventrale deel van de cloaca na de deling door het urorectale septum. Het vormt de basis voor de ontwikkeling van de blaas, urethra en bepaalde uitwendige geslachtsorganen. | | Urachus | Een fibrotisch restant van de allantois, dat bij volwassenen de navelstrengband vormt en de blaas verbindt met de navel. | | Trigonum van de blaas | Het driehoekige gebied aan de binnenzijde van de blaaswand, gevormd door de ingangen van de twee ureters en de uitgang van de urethra. | | Oligohydramnion | Een abnormaal lage hoeveelheid vruchtwater tijdens de zwangerschap, vaak geassocieerd met renale ontwikkelingsstoornissen. | | Renale agenese | Een aangeboren afwijking waarbij een of beide nieren niet ontwikkelen. Bilaterale renale agenese is levensbedreigend. | | Ectopische ureter | Een ureter die op een abnormale plaats uitmondt, wat kan leiden tot urine-incontinentie. |