Les 17 oktober - Labro - auditief systeem_2025.pdf

# Fysiologie van het auditieve systeem Dit onderwerp behandelt de anatomie en fysiologie van het oor, met specifieke aandacht voor de cochlea, het orgaan van Corti, en de rol van haarcellen bij geluidsdetectie en -versterking [2](#page=2) [3](#page=3). ### 1.1 De cochlea en het orgaan van Corti De cochlea bevat de scala media en het orgaan van Corti. Het orgaan van Corti rust op de basilaire membraan [2](#page=2) [3](#page=3) [8](#page=8). #### 1.1.1 Binnenste en buitenste haarcellen Er zijn twee soorten haarcellen in het orgaan van Corti: binnenste haarcellen (IHCs) en buitenste haarcellen (OHCs) [3](#page=3) [4](#page=4) [8](#page=8). * **Binnenste haarcellen (IHCs):** * Er is één rij binnenste haarcellen, met ongeveer 3500 cellen in totaal [3](#page=3) [8](#page=8). * Deze cellen detecteren het geluidssignaal en produceren de afferente output [3](#page=3) [8](#page=8). * Ze maken geen contact met de membrana tectoria [5](#page=5). * **Buitenste haarcellen (OHCs):** * Er zijn drie rijen buitenste haarcellen, met ongeveer 16000 cellen in totaal [3](#page=3) [8](#page=8). * Deze cellen versterken het geluidssignaal en ontvangen ook efferente input [3](#page=3) [8](#page=8). * Ze bevatten het eiwit prestin, dat de beweging van de basilaire membraan versterkt door in te korten en uit te zetten [5](#page=5). * De buitenste haarcellen hebben contact met de membrana tectoria [5](#page=5). #### 1.1.2 Mechanisme van geluidsdetectie en -versterking 1. **Beweging van stereocilia:** Geluidsgolven veroorzaken beweging van de basilaire membraan, waardoor de membrana tectoria beweegt ten opzichte van de haarcellen. Dit zorgt ervoor dat de stereocilia van de haarcellen bewegen. Een beweging naar de langste stereocilia veroorzaakt een depolariserende receptorpotentiaal [5](#page=5). 2. **Mechanisch-geactiveerde ionenkanalen:** De beweging van de stereocilia opent mechanisch geactiveerde kationkanalen. Hierdoor stromen kalium ($K^+$) en calcium ($Ca^{2+}$) ionen de haarcel in vanuit het endolymfe [6](#page=6) [7](#page=7). 3. **Membraandepolarisatie en neurotransmittervrijgave:** De instroom van ionen veroorzaakt membraandepolarisatie. Dit leidt tot het openen van spanningsgevoelige $Ca^{2+}$ kanalen, waardoor de intracellulaire $Ca^{2+}$ concentratie stijgt. Een verhoogde $Ca^{2+}$ concentratie triggert de vrijgave van de neurotransmitter glutamaat [6](#page=6) [7](#page=7). 4. **Stimulatie van afferente neuronen:** De vrijgegeven neurotransmitter stimuleert afferente neuronen, wat resulteert in de overdracht van het audiosignaal naar de hersenen [6](#page=6) [7](#page=7). 5. **Einde van stimulatie:** Wanneer de stimulus stopt, daalt de cytoplasmatische $Ca^{2+}$ concentratie en daarmee ook de neurotransmittervrijgave en de stimulatie van afferente neuronen [6](#page=6) [7](#page=7). #### 1.1.3 Rol van buitenste haarcellen bij versterking * **Mechanische versterking:** De buitenste haarcellen (OHCs) maken contact met de membrana tectoria en bevatten het eiwit prestin. Prestin zorgt ervoor dat de cel kan in- en uitkrimpen, wat de beweging van de basilaire membraan versterkt. Dit versterkt de interactie tussen de binnenste haarcellen en de tectoriale membraan, wat leidt tot sterkere signalering in de binnenste haarcellen [5](#page=5) [7](#page=7). * **Efferente modulatie:** Buitenste haarcellen ontvangen efferente input, voornamelijk via de neurotransmitter acetylcholine. Acetylcholine kan de membraanpotentiaal van de OHCs veranderen, waardoor ze krimpen bij depolarisatie en uitzetten bij hyperpolarisatie. Deze contractie kan een maximale verandering van 30 micrometer. De efferente input kan de inkrimping van de buitenste haarcellen dempen [7](#page=7). > **Tip:** Deze efferente modulatie door de buitenste haarcellen maakt het mogelijk om specifieke frequenties uit te filteren of om de binnenste haarcellen te beschermen tegen te luide signalen [7](#page=7). #### 1.1.4 Divergentie en convergentie van haarcelconnectiviteit Er is sprake van divergentie en convergentie in de connectiviteit tussen de haarcellen en de neuronen. Hoewel binnenste haarcellen primair de afferente output leveren, ontvangen buitenste haarcellen zowel afferente als efferente input. De precieze mate van divergentie (één haarcel die meerdere neuronen aanstuurt) en convergentie (meerdere haarcellen die één neuron aansturen) is cruciaal voor de gedetailleerde verwerking van auditieve informatie [3](#page=3) [4](#page=4) [8](#page=8). --- # Endocochleaire potentiaal en ionenhuishouding Dit deel beschrijft de vorming van de endocochleaire potentiaal door de stria vascularis, de ionensamenstelling van het endolymfe en perilymfe, en de rol van specifieke transporteiwitten en ionenkanalen hierbij. ### 2.1 De endocochleaire potentiaal (EP) De endocochleaire potentiaal (EP) is het potentiaalverschil tussen het perilymfe in de scala vestibuli (SV) en scala tympani (ST) en het endolymfe in de scala media. De EP neemt toe van de apex naar de basis van het slakkenhuis, van ongeveer +50 mV bij de apex tot +80 mV bij de basis [10](#page=10). ### 2.2 Vochtcompartimenten en ionensamenstelling Het endolymfe in het slakkenhuis kenmerkt zich door een hoge concentratie kaliumionen (K+) en een lage concentratie natriumionen (Na+). Dit staat in contrast met andere lichaamsvloeistoffen zoals bloed, cerebrospinaal vocht (CSV) en interstitieel vocht (ISV) die een hoge Na+ en lage K+ concentratie hebben [12](#page=12) [9](#page=9). | Vochtcompartiment | Na+ (mM) | K+ (mM) | Glucose (mM) | Eiwit (g/dL of mg/dL) | | :---------------- | :------- | :------ | :----------- | :-------------------- | | Bloed | ~145 | ~5 | ~5 | 7 g/dL | | CSV | ~145 | ~3 | ~2.5 | 35 mg/dL | | ISV | ~145 | ~3 | ~1 | - | | Endolymfe | ~1 | ~150 | ~0.6 | - | *Tabel: Overzicht van de samenstelling van diverse vochtcompartimenten.* [12](#page=12) [9](#page=9). ### 2.3 De stria vascularis De stria vascularis is de structuur die verantwoordelijk is voor het ontstaan van de EP. Deze gevasculariseerde epitheelstructuur bestaat uit drie celtypen: marginale, intermediaire en basale cellen. De stria vascularis vertoont een zeer intense Na/K-ATPase activiteit, wat cruciaal is voor de opbouw van de EP [11](#page=11). #### 2.3.1 Rol van transporteiwitten en ionenkanalen in de stria vascularis Verschillende transporteiwitten en ionenkanalen spelen een sleutelrol in de ionenhuishouding en K+ secretie in de stria vascularis [13](#page=13): * **Gap junctions (GJ):** Opgebouwd uit connexines (Cx26 & Cx30), verbinden deze cellen met elkaar en faciliteren de circulatie van K+ via gap-junction gekoppelde steuncellen. Mutaties in connexines zijn verantwoordelijk voor ongeveer 50% van congenitale doofheid [13](#page=13) [14](#page=14). * **Kir4.1 (KCNJ10):** Dit is een inward rectifying kaliumkanaal. Mutaties in Kir4.1 kunnen leiden tot het EAST-syndroom (epilepsy, ataxia, sensorineural deafness, and renal tubulopathy) of het SeSAME-syndroom (seizures, sensorineural deafness, ataxia, mental disability, and electrolyte imbalance). De evenwichtspotentiaal voor K+ wordt bepaald door de hoge intracellulaire (150 mM) en lage extracellulaire (2 mM) concentratie, wat resulteert in een potentiaal van ongeveer -95 mV volgens de Nernst-vergelijking. De rustmembraanpotentiaal (RMP) van deze cellen is ongeveer -10 mV [13](#page=13) [16](#page=16). * **Na+/K+/2Cl- transporter (NKCC1, SLC12A2):** Dit transporteiwit is essentieel voor het transport van ionen. Stoornissen in NKCC1 worden geassocieerd met doofheid en leiden tot dislocatie van het membraan van Reissner [13](#page=13) [17](#page=17) [20](#page=20). * **Cl- kanalen (ClC-K/Barttin channels):** Barttin is de β-subeenheid van deze chloorkanalen. Mutaties hierin leiden tot het Bartter syndroom (BSDN gen), wat resulteert in doofheid en renale zoutverliezen, aangezien deze kanalen ook in de nier tubuli voorkomen. De evenwichtspotentiaal voor Cl- wordt beïnvloed door de lage intracellulaire en hoge extracellulaire (2 mM) concentratie, wat theoretisch leidt tot een potentiaal van ongeveer -90 mV [13](#page=13) [17](#page=17) [20](#page=20). * **IKs (slow activating potassium current):** Dit kanaalcomplex bestaat uit de Kv7.1 (KCNQ1) α-subeenheid en de MinK (KCNE1) β-subeenheid. IKs is een belangrijke repolariserende stroom in hartspiercellen. In de cochlea komt het uitsluitend voor in marginale cellen. Knock-out muizen vertonen doofheid, evenwichtstoornissen en een gedisloceerd membraan van Reissner. Mutaties in KCNQ1/KCNE1 veroorzaken het Jervell and Lange-Nielsen syndroom, gekenmerkt door congenitale doofheid en een verlengd QT-interval (Lang QT syndroom) [13](#page=13) [18](#page=18) [19](#page=19). #### 2.3.2 Mechanismen van K+ secretie in de stria vascularis Het mechanisme van K+ secretie in de stria vascularis is complex en maakt gebruik van de eerder genoemde transporteiwitten en kanalen. De cellen in de stria vascularis genereren verschillende membranenpotentialen [14](#page=14) [15](#page=15) [18](#page=18): * Marginale cellen hebben een rustmembraanpotentiaal (RMP) van ongeveer -10 mV [16](#page=16). * Basale cellen hebben een RMP van ongeveer 0 mV [15](#page=15) [17](#page=17) [18](#page=18). De intrastriale potentiaal bedraagt ongeveer +90 mV ten opzichte van de perilymfe [14](#page=14) [15](#page=15) [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18). ### 2.4 Belangrijkste ionentransporteiwitten en hun functie Voor het opbouwen van de ionconcentraties in het endolymfe is kennis van de belangrijkste ionentransporteiwitten in de marginale en intermediaire cellen van de stria vascularis essentieel. Er bestaat een gap-junction netwerk dat zorgt voor de circulatie van K+. Glucose wordt ook gesecreteerd voor de energievoorziening van het orgaan van Corti [12](#page=12) [21](#page=21) [9](#page=9). > **Tip:** Focus op het verband tussen specifieke genetische mutaties (zoals in connexines, Kir4.1, NKCC1, KCNQ1/KCNE1) en de resulterende gehoorverliezen en andere syndromen. Dit illustreert de cruciale rol van deze moleculaire componenten. --- # Signaaltransductie in haarcellen Dit hoofdstuk behandelt de mechanische en elektrische processen die plaatsvinden in haarcellen als reactie op geluid, leidend tot de generatie van receptorpotentialen. ### 3.1 De mechanische detectie van geluid Geluidsdetectie is frequentie-afhankelijk: hoge frequenties worden gedetecteerd nabij de basis van de cochlea, terwijl lage frequenties worden gedetecteerd bij de apex. Lopende golven in de basilaire membraan veroorzaken uitslag van de stereocilia van de haarcellen. De beweging van de stereocilia, met name de tractie op de tiplinks tussen de stereocilia, is cruciaal voor het openen van mechanogevoelige ionenkanalen [22](#page=22) [23](#page=23) [25](#page=25). ### 3.2 Het mechano-elektrisch transducer (MET) kanaal Het MET-kanaal is een mechanisch-geactiveerd kationkanaal dat zich bevindt op de stereocilia van haarcellen. Wanneer de stereocilia bewegen in de richting van het langste stereocilium, wordt tractie uitgeoefend op de tiplinks, wat leidt tot het openen van deze kanalen. Het openen van het MET-kanaal resulteert in een influx van kalium ($K^+$) en calcium ($Ca^{2+}$) ionen in de cel, wat een depolarisatie van de membraanpotentiaal veroorzaakt [24](#page=24) [25](#page=25). #### 3.2.1 Moleculaire identiteit van het MET-kanaal Transmembranaire eiwitten zoals TMC1 en TMC2 zijn essentieel voor de functie van het MET-kanaal. Defecten in deze eiwitten verhinderen de influx van $K^+$ en $Ca^{2+}$ uit de endolymfe, wat resulteert in doofheid. Andere eiwitten, zoals harmonine, myosine IC, myosine VIIa, myosine XVa, whirline en SANS, zijn betrokken bij de structuur en adaptatie van het MET-kanaalcomplex via de tip links [26](#page=26) [27](#page=27) [28](#page=28). #### 3.2.2 Mechanismen van adaptatie van het MET-kanaal Bij langdurige stimulatie treedt adaptatie op van de transducerstroom. Dit proces wordt gereguleerd door $Ca^{2+}$ en kan via twee mechanismen plaatsvinden [29](#page=29) [30](#page=30): 1. **Wijziging in mechanische koppeling:** $Ca^{2+}$ activeert actin-myosine motoren die de mechanische koppeling (tip-link) aanpassen, vergelijkbaar met spiercontractie [29](#page=29) [30](#page=30). 2. **Kanaalstabilisatie:** $Ca^{2+}$ stabiliseert de gesloten toestand van het MET-kanaal, waardoor het moeilijker wordt om te openen [29](#page=29) [30](#page=30). ### 3.3 Generatie van receptorpotentialen: AC en DC componenten De oscillerende MET-stroom leidt tot veranderingen in de receptorpotentiaal van haarcellen, die zowel een alternerende (AC) component als een gradiële (DC) component vertonen [32](#page=32) [33](#page=33). * **AC component:** Deze component is een directe weerspiegeling van de sinusoïdale geluidsstimulatie en correspondeert met de alternerende opening en sluiting van de MET-kanalen [33](#page=33). * **DC component:** Deze component ontstaat doordat de amplituderespons van de MET-stroom asymmetrisch is. De depolarisatie-amplitude is groter dan de hyperpolarisatie-amplitude. Dit komt door "clipping" aan de onderkant van de S-vormige responscurve van het MET-kanaal, waarbij de hyperpolarisatie wordt beperkt. Het rustpunt van de responscurve ligt hierdoor relatief hoog, waardoor de nullijn door het AC-signaal naar boven verschuift [33](#page=33) [34](#page=34). #### 3.3.1 Frequentieafhankelijkheid van AC en DC componenten Bij lage frequenties (tot 500 Hz) is er voornamelijk een AC-respons, omdat er voldoende tijd is voor het proces van neurotransmittervrijstelling (< 1 ms). Vanaf 1 kHz wordt er een duidelijke DC-component waargenomen. De AC-component neemt af met toenemende frequentie, terwijl de DC-component toeneemt [33](#page=33). #### 3.3.2 Geluidsintensiteit en receptorpotentialen De amplitude van de AC-component van de receptorpotentiaal neemt toe met de geluidsintensiteit. De DC-component wordt zichtbaar bij hogere geluidsintensiteiten (vanaf ongeveer 70 dB in een voorbeeld met een karakteristieke frequentie van 700 Hz). De transferfunctie toont een lineair gebied dat afvlakt bij hogere intensiteiten, wat aangeeft dat de cel gaat satureren. Het dynamische bereik van een individuele haarcel is beperkter (~60 dB) dan dat van de gehele gehoorfunctie (~130 dB), omdat de haarcel meerdere verschillende afferente neuronen stimuleert met variërende gevoeligheid [36](#page=36) [39](#page=39). ### 3.4 Repolarisatie en neurotransmittervrijstelling in IHCs Na depolarisatie door de influx van ionen via het MET-kanaal, ondergaan de inner hair cells (IHCs) repolarisatie door de activiteit van verschillende kaliumkanalen [24](#page=24) [40](#page=40) [44](#page=44) [46](#page=46): * **Spanningsgevoelige Kalium (Kv) kanalen:** Deze kanalen openen bij membraandepolarisatie en zorgen voor de uitstroom van $K^+$, wat leidt tot hyperpolarisatie. Specifiek worden de "delayed rectifier K" kanalen, zoals Kv7.4 (KCNQ4), genoemd [24](#page=24) [44](#page=44) [46](#page=46). * **Calcium-geactiveerde Kalium (KCa) kanalen:** Ook bekend als large-conductance BK kanalen, openen deze door een verhoogde intracellulaire $Ca^{2+}$ concentratie. Dit resulteert in een extra uitstroom van $K^+$ en verdere hyperpolarisatie [24](#page=24) [44](#page=44) [45](#page=45) [46](#page=46). Membraandepolarisatie opent ook spanningsgevoelige calciumkanalen (Cav1.3), waardoor $Ca^{2+}$ de cel instroomt. Deze $Ca^{2+}$ influx is cruciaal voor de stimulatie van neurotransmittervrijstelling naar de afferente neuron. De concentratie $K^+$ in de endolymfe is vergelijkbaar met die in de IHC, maar door het elektrische potentiaalverschil vloeit $K^+$ onder invloed van de elektrische gradiënt de cel in [24](#page=24) [40](#page=40) [44](#page=44) [46](#page=46). Neurotransmittervrijstelling vindt plaats via exocytose van glutamaat (Glu) na de depolarisatie en stijging van intracellulaire $Ca^{2+}$. De glutamaatreceptoren (AMPA receptoren) op de afferente neuronen zijn kationkanalen die, bij binding van glutamaat, influx van kationen veroorzaken en depolarisatie leiden tot het vuren van actiepotentialen [24](#page=24) [25](#page=25) [40](#page=40) [46](#page=46). De $Ca^{2+}$ homeostase in de IHC wordt gehandhaafd door primaire actieve transportmechanismen zoals de plasma membrane $Ca^{2+}$ ATPase pomp, die $Ca^{2+}$ uit de cel pompt, en SERCA pompen, die $Ca^{2+}$ naar het sarcoplasmatisch reticulum (SR) recycleren. De tijd tussen IHC-membraandepolarisatie en vesikelfusie is ongeveer 0.2 ms, wat impliceert dat alternerende veranderingen in potentiaal de vesikelfusie en neurotransmittervrijstelling bij hoge geluidsfrequenties (bv. 2000 Hz) niet direct kunnen reguleren [24](#page=24) [31](#page=31) [46](#page=46). ### 3.5 Samenvatting van essentiële concepten De belangrijkste concepten die beheerst moeten worden, omvatten: * De werking van het mechano-elektrisch transducer (MET) kanaal. * De generatie van zowel de AC- als de DC-componenten in de receptorpotentialen van IHCs en hoe hun amplitudes variëren met de geluidsdruk (Sound Pressure Level, SPL). * De processen van neurotransmittervrijstelling door IHCs en de stimulatie van auditieve afferente neuronen, inclusief de rol van neuronen met lage en hoge drempelpotentialen. * De belangrijkste kanalen die betrokken zijn bij de repolarisatie van de membraanpotentiaal in IHCs [47](#page=47). --- # Rol van buitenste haarcellen en cochleaire versterking Dit gedeelte onderzoekt de cruciale rol van buitenste haarcellen (OHCs) als actieve versterkers van het geluidssignaal, voornamelijk door hun vermogen tot inkrimpen en uitzetten dankzij het eiwit prestine, en hoe deze functie wordt gemoduleerd door efferente neuronen. ### 4.1 De buitenste haarcellen (OHCs) als cochleaire versterker Buitenste haarcellen (OHCs) spelen een fundamentele rol in het gehoorproces door het versterken van het geluidssignaal binnen de cochlea. Deze actieve versterking is essentieel voor het detecteren van zachte geluiden en het verhogen van de gevoeligheid van het gehoor [51](#page=51) [57](#page=57) [5](#page=5). #### 4.1.1 Mechanisme van versterking: prestine en motiele respons Het kernmechanisme achter de versterkende functie van OHCs is het eiwit **prestine**. Dit eiwit is gevestigd in het membraan van de OHCs en bezit de eigenschap om van conformatie te veranderen onder invloed van elektrische potentialen. Wanneer de membraanpotentiaal van een OHC verandert, ondergaat prestine een conformatieverandering, wat leidt tot een inkrimping of verlenging van de cel [53](#page=53) [56](#page=56) [5](#page=5) [7](#page=7). * **Motiele respons:** De OHCs vertonen snelle motiele responsen, bestaande uit inkorting en verlenging. Deze lengteveranderingen van de OHCs versterken de beweging van de basilaire membraan [51](#page=51) [53](#page=53) [57](#page=57). * **Prestine en ionen:** Een negatieve potentiaal in de OHCs duwt chloride-ionen (Cl-) verder in het prestine-eiwit, waardoor dit conformationeel verlengt van een "short state" naar een "long state" [56](#page=56). * **Verband tussen membraanpotentiaal en lengte:** De relatie tussen de membraanpotentiaal ($E_m$) en de lengteverandering ($\Delta L$) van een OHC is sigmoïdaal en varieert tussen -180 en +40 mV. De stijlste helling van deze curve, die de gevoeligheid voor kleine potentiaalverschillen weergeeft, ligt tussen 20 en 25 nm/mV. Een kleine wisselspanningsverandering (AC) in de membraanpotentiaal van bijvoorbeeld 0.1 mV kan hierdoor al resulteren in een lengteverandering van 2-2.5 nm [54](#page=54) [55](#page=55) [59](#page=59). * **Effect op de basilaire membraan:** De inkrimping van de OHC versterkt de beweging van de basilaire membraan. Dit mechanisme draagt bij aan de amplificatie van het signaal ter hoogte van de binnenste haarcellen (IHCs) [51](#page=51). #### 4.1.2 OHCs en geluidsdetectie De OHCs hebben contact met de tectoriale membraan, terwijl de binnenste haarcellen (IHCs) dat niet hebben. Deze mechanische koppeling is cruciaal voor de signaaltransductie. De beweging van de tectoriale membraan, versterkt door de OHCs, zorgt ervoor dat de stereocilia van zowel de OHCs als de IHCs worden gebogen [5](#page=5). > **Tip:** Het verschil in contact met de tectoriale membraan tussen OHCs en IHCs is fundamenteel voor hun respectievelijke rollen: OHCs als versterkers en IHCs als de primaire zenders van auditieve informatie naar de hersenen. ### 4.2 Regulatie van OHC-functie door efferente neuronen De versterkende functie van de OHCs wordt niet passief gereguleerd, maar actief gemoduleerd door input van efferente neuronen. Deze efferente projecties, voornamelijk vanuit de hersenstam, gebruiken de neurotransmitter acetylcholine (ACh) [48](#page=48) [50](#page=50) [58](#page=58) [7](#page=7). #### 4.2.1 Mechanisme van efferente modulatie De efferente neuronen innerveren de OHCs en oefenen controle uit over hun motiliteit. De neurotransmitter ACh bindt aan nicotine-achtige acetylcholine receptoren (AchR) op de OHCs [50](#page=50) [58](#page=58) [7](#page=7). * **Acetylcholine receptoren (AchR):** Deze receptoren zijn ionotrope kanalen die, bij binding van ACh, openen voor een influx van kationen (waaronder calcium, Ca2+) [50](#page=50) [58](#page=58). * **Calcium-geactiveerde kaliumkanalen (KCa):** De influx van Ca2+ activeert Calcium-geactiveerde kaliumkanalen (KCa). Wanneer deze kanalen openen, stroomt kalium (K+) uit de cel, wat leidt tot hyperpolarisatie van het celmembraan [50](#page=50) [58](#page=58). * **Netto effect: hyperpolarisatie:** Het netto effect van efferente stimulatie is een hyperpolarisatie van de OHC, wat resulteert in een vermindering van de celgrootteverandering. Dit dempt de inkrimping van de OHC [59](#page=59) [60](#page=60) [7](#page=7). #### 4.2.2 Gevolgen van efferente modulatie De efferente modulatie heeft significante gevolgen voor de cochleaire versterking: * **Vermindering van de gain:** Hyperpolarisatie van de OHCs verschuift de setpoint van het prestine-eiwit naar een minder steil deel van de potentiaal-lengte relatie. Hierdoor wordt de "gain" van de cochleaire versterker verminderd [59](#page=59) [60](#page=60). * **Gefilterde frequenties:** Deze modulatie maakt het mogelijk om de gevoeligheid voor specifieke frequenties aan te passen, waardoor bepaalde frequenties effectiever gefilterd kunnen worden [7](#page=7). * **Bescherming tegen luide geluiden:** Efferente input kan de OHCs dempen, wat dient als een beschermingsmechanisme voor de binnenste haarcellen (IHCs) tegen te luide geluidssignalen [7](#page=7). > **Tip:** Beschouw de efferente modulatie als een "volumecontrole" voor de cochlea, die de gevoeligheid en selectiviteit van het gehoor kan aanpassen. #### 4.2.3 Afferente en efferente innervatie vergeleken Hoewel zowel IHCs als OHCs afferente en efferente innervatie ontvangen, verschillen de patronen en functies [48](#page=48). * **IHCs:** Voornamelijk geïnnerveerd door type I afferente vezels, die de auditieve informatie naar de hersenen transporteren. Ze ontvangen ook enige efferente input [48](#page=48). * **OHCs:** Krijgen efferente input (acetylcholine) die hun contractiele eigenschappen reguleert. De afferente innervatie van OHCs is voornamelijk door type II vezels, die zwak reageren op geluid en mogelijk een rol spelen in pijnperceptie bij hoge geluidsniveaus [49](#page=49) [50](#page=50) [58](#page=58) [7](#page=7). ### 4.3 Verdere aspecten van OHC-functie #### 4.3.1 Spontane otoacoustische emissies Wanneer de voorwaartse en omgekeerde transductie in OHCs in tegenfase komen, bijvoorbeeld door vertragingen in de signaallus, kunnen oscillaties ontstaan. Dit fenomeen kan leiden tot het ontstaan van spontane otoacoustische emissies (SOAEs) [57](#page=57). #### 4.3.2 Positieve feedbacklus Het prestine-eiwit van de OHCs oefent krachten uit die de cellen zelf kunnen stimuleren, wat resulteert in een positieve feedbacklus. Dit kan leiden tot een zeer sterke toename van trillingen en het ontstaan van niet-lineaire effecten met vervorming van de geluidsperceptie [57](#page=57). #### 4.3.3 Ionengeleiding in OHCs De ionengeleiding in OHCs omvat verschillende kanalen die de membraanpotentiaal beïnvloeden [50](#page=50) [58](#page=58): * **Mechanisch-geactiveerde kation kanalen:** Bij opening leiden deze tot een influx van kalium (K+) en depolarisatie [50](#page=50) [58](#page=58). * **Spanningsgevoelige kalium (Kv) kanalen:** Openen door depolarisatie en veroorzaken kaliumuitstroom, wat leidt tot hyperpolarisatie [50](#page=50) [58](#page=58). * **(Small conductance) Calcium-geactiveerde kalium (SK) kanalen:** Openen door Ca2+ en leiden tot kaliumuitstroom en hyperpolarisatie [50](#page=50) [58](#page=58). * **Spanningsgevoelige calcium (Cav) kanalen:** Openen door depolarisatie en veroorzaken calciuminflux, wat leidt tot verdere depolarisatie en activatie van KCa kanalen [50](#page=50) [58](#page=58). De depolarisatie in OHCs, net als in IHCs, wordt gedreven door K+ influx vanuit het endolymfe [50](#page=50) [58](#page=58). ### 4.4 Belangrijke concepten voor studie * De relatie tussen membraanpotentiaal en de lengteverandering van de OHC, inclusief de rol van prestine [61](#page=61). * De functie van OHCs als cochleaire versterker [61](#page=61). * Het verschil in afferente en efferente neuronale innervatie van IHCs en OHCs [61](#page=61). * Het mechanisme van OHC-regulatie door efferente stimulatie, inclusief de betrokken neurotransmitters en receptoren [61](#page=61). --- # Codering van geluid in de gehoorzenuw Dit onderwerp onderzoekt hoe geluidsinformatie, zoals intensiteit en frequentie, wordt gecodeerd in de gehoorzenuw via spike rate, populatiecodering, en phase-locking. ### 5.1 Principies van geluidsperceptie in de gehoorzenuw De codering van geluidsinformatie in de gehoorzenuw berust op de activiteit van afferente neuronen die verbonden zijn met de innerlijke haarcellen (IHC's). De drempelwaarde voor het vuren van actiepotentialen en de spontane activiteit van deze neuronen variëren, wat een rol speelt in de informatieverwerking. Neuronen met een lage drempelpotentiaal bevinden zich aan de modulaire zijde van de IHC, terwijl neuronen met een hoge drempelpotentiaal aan de pilaarzijde zitten. Er is een correlatie tussen de spontane activiteit en de drempelwaarde van deze afferente neuronen. Neuronen met een hoge drempel kunnen een zeer lage spontane activiteit hebben (bijvoorbeeld 0.27 spikes/s), terwijl neuronen met een lage drempel een hogere spontane activiteit vertonen (bijvoorbeeld 5.6 spikes/s) [41](#page=41) [42](#page=42) [43](#page=43). ### 5.2 Codering van geluidsintensiteit De intensiteit van geluid wordt gecodeerd in de gehoorzenuw via twee hoofdbeginselen: spike rate en populatiecodering [62](#page=62). #### 5.2.1 Spike rate codering voor geluidsintensiteit Bij een hogere geluidsintensiteit trilt de basilaire membraan over een bredere zone, waardoor meer zenuwafferenten geactiveerd worden. Dit resulteert in een hogere vuurfrequentie in de afferente neuronen. Bij een hogere geluidssterkte worden er meer spikes afgevuurd. De spike rate, gemeten in actiepotentialen (spikes) per seconde, neemt toe met de geluidsintensiteit. Er is echter een begrenzing aan de maximale spike rate, die voor een enkel neuron ongeveer 600 Hz bedraagt, omdat een actiepotentiaal ongeveer 1.67 milliseconden duurt [62](#page=62) [63](#page=63) [64](#page=64). De intensiteitsfunctie voor één specifieke frequentie wordt een isofrequentiecurve genoemd. Bij het plotten van de spike rate als functie van de geluidsintensiteit voor een enkel neuron, zijn er duidelijke observaties te doen [64](#page=64): * De karakteristieke frequentie (kf) is direct afleesbaar [64](#page=64). * Er treedt saturatie op bij toenemende geluidsintensiteit [64](#page=64). * Voor andere frequenties is een hogere geluidsintensiteit nodig om saturatie te bereiken, en de saturatie wordt minder snel bereikt [64](#page=64). * Het dynamisch bereik is ongeveer 30 dB bij de kf en is hoger bij andere frequenties [64](#page=64). Het is belangrijk op te merken dat de grafieken van de spike rate versus geluidsintensiteit vaak gebaseerd zijn op de registratie in één enkel neuron. De gehoorsfunctie als geheel wordt bepaald door de gezamenlijke activiteit van alle afferente neuronen [64](#page=64). > **Tip:** Onthoud dat het dynamisch bereik van het menselijk gehoor ongeveer 130 dB is, wat aanzienlijk groter is dan het dynamisch bereik van een enkel neuron. Dit verschil wordt overbrugd door populatiecodering [64](#page=64). #### 5.2.2 Populatiecodering voor geluidsintensiteit Naast de spike rate van individuele neuronen, speelt ook de gezamenlijke activiteit van populaties van neuronen een rol bij de codering van geluidsintensiteit. Bij hogere intensiteiten worden meer neuronen geactiveerd, wat resulteert in een hogere totale activiteit in de zenuwvezels [62](#page=62). ### 5.3 Codering van geluidsfrequentie De frequentie van geluid wordt voornamelijk gecodeerd via tonotopie langs de basilaire membraan en het orgaan van Corti, en secundair via de spike rate en phase-locking [62](#page=62). #### 5.3.1 Tonotopie Er is een duidelijke tonotopie langs de basilaire membraan, waarbij verschillende frequenties op verschillende locaties maximale activatie veroorzaken. Hogere frequenties worden geactiveerd nabij de basis van de cochlea, terwijl lagere frequenties nabij de apex geactiveerd worden [62](#page=62). #### 5.3.2 Spike rate en phase-locking voor frequentiecodering In het frequentiegebied van 1 tot 5 kHz, waar phase-locking kan optreden, is de spike rate gesynchroniseerd met de geluidsfrequentie. Hierdoor kan frequentie-informatie ook via de spike rate worden doorgegeven [62](#page=62). ### 5.4 Phase-locking Phase-locking verwijst naar de synchronisatie van de actiepotentialen van neuronen met de fase van het geluidssignaal. Dit mechanisme speelt een rol bij [65](#page=65): * Geluidsbronlokalisatie door interaurale tijdsverschillen [65](#page=65). * De waarneming van zeer zwakke geluiden [65](#page=65). Phase-locking treedt op tot een maximale frequentie van ongeveer 5 kHz, omdat daarboven de geluidsgolf te snel is om nog consistent te kunnen fasen. De f-3dB, wat duidt op de frequentie waarbij de respons met 3 dB afneemt, ligt rond de 600 Hz [66](#page=66). Er rijst de vraag hoe phase-locking mogelijk is in het 1-5 kHz frequentiegebied, gezien de beperking van de spike rate in axonen tot ongeveer 600 Hz. Dit wordt verklaard door de divergentie van de IHC-innervatie: één IHC kan 10 tot 30 afferenten stimuleren. De gesommeerde frequentie van deze afferenten kan hierdoor gemakkelijk 10 keer hoger zijn dan de beperking van een individueel neuron. Bovendien convergeren primaire afferenten naar een secundair neuron in de nucleus cochlearis, waar de spikes van verschillende afferenten kunnen worden gesommeerd. Deze sommatie over meerdere neuronen maakt het mogelijk om frequentie-informatie te behouden die individuele neuronen niet kunnen registreren door hun beperkte vuurfrequentie. De exciterende fase speelt hierbij een rol [67](#page=67). ### 5.5 Samenvatting van codering in de gehoorzenuw De gehoorzenuw codeert geluidsinformatie op de volgende manieren [62](#page=62): * **Geluidsintensiteit:** * **Spike rate:** Hogere intensiteit leidt tot meer spikes per tijdseenheid in individuele neuronen. * **Populatiecodering:** Hogere intensiteit activeert een groter aantal neuronen. * **Geluidsfrequentie:** * **Tonotopie:** Verschillende frequenties activeren specifieke locaties op de basilaire membraan. * **Spike rate:** In het lagere frequentiegebied is de spike rate gesynchroniseerd met de geluidsfrequentie. * **Phase-locking:** Synchronisatie van spikes met de fase van het geluidssignaal, vooral belangrijk bij lagere en middenfrequenties. > **Kernvraag voor examen:** Bespreek actiepotentiaal vuurfrequentie ("spike rate") in afferente neuronen in functie van geluidsintensiteit en het mechanisme van "phase locking" [68](#page=68). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Cochlea | Deel van het binnenoor dat geluidstrillingen omzet in zenuwsignalen; het bevat de haarcellen die verantwoordelijk zijn voor gehoor. | | Orgaan van Corti | Het sensorische orgaan van het gehoor, gelegen in de cochlea, dat geluidstrillingen omzet in elektrische signalen door middel van haarcellen. | | Basilaire membraan | Een flexibele membraan binnen de cochlea waarop het orgaan van Corti rust; de trillingen ervan zijn frequentie-afhankelijk. | | Binnenste haarcellen (IHCs) | Eén rij haarcellen die verantwoordelijk zijn voor het detecteren van geluidssignalen en het doorgeven ervan aan afferente neuronen; ze verzorgen de afferente output. | | Buitenste haarcellen (OHCs) | Drie rijen haarcellen die het geluidssignaal amplificeren en efferente input ontvangen; ze bevatten het eiwit prestine dat veranderingen in celgrootte mogelijk maakt. | | Scala media | Een van de drie met vloeistof gevulde ruimtes in de cochlea, die het endolymfe bevat en waar het orgaan van Corti zich bevindt. | | Endolymfe | Een vloeistof die de scala media vult en een hoge concentratie aan kaliumionen (K+) en een lage concentratie aan natriumionen (Na+) heeft. | | Perilymfe | Een vloeistof die de scala vestibuli en scala tympani vult, met een ionensamenstelling vergelijkbaar met extracellulaire vloeistof. | | Stereocilia | Kleine, haarachtige uitsteeksels op de top van haarcellen die bewegen als reactie op trillingen van de basilaire membraan en zo mechanosensitieve kanalen openen. | | Tectorial membraan | Een gelatineuze membraan die boven het orgaan van Corti zweeft; de stereocilia van de buitenste haarcellen maken hier contact mee. | | Depolarisatie | Een verandering in de membraanpotentiaal van een cel waarbij deze minder negatief wordt, wat vaak leidt tot celactivatie of signaaloverdracht. | | Repolarisatie | Het proces waarbij de membraanpotentiaal van een cel terugkeert naar zijn rustpotentiaal na depolarisatie, vaak door de uitstroom van kaliumionen. | | Neurotransmitter | Een chemische boodschapper die wordt vrijgegeven door een neuron om een signaal over te dragen aan een ander neuron of doelcel. | | Glutamaat | Een excitatoire neurotransmitter die voornamelijk door binnenste haarcellen wordt vrijgegeven om afferente neuronen te stimuleren. | | Acetylcholine | Een neurotransmitter die betrokken is bij de efferente innervatie van buitenste haarcellen en de regulatie van hun mechanische activiteit. | | Endocochleaire potentiaal (EP) | Het elektrische potentiaalverschil tussen de endolymfe en de perilymfe in de cochlea, essentieel voor de functie van de haarcellen. | | Stria vascularis | Een gespecialiseerd epitheel in de wand van de scala media dat een belangrijke rol speelt bij het genereren van de endocochleaire potentiaal door actieve ionen secretie. | | Na/K-ATPase | Een enzymatische pomp in het celmembraan die actief natriumionen uit de cel pompt en kaliumionen de cel in, wat essentieel is voor het handhaven van ionengradiënten en het ontstaan van elektrische potentialen. | | Gap juncties (GJ) | Kanaalachtige verbindingen tussen aangrenzende cellen die directe doorgifte van ionen en kleine moleculen mogelijk maken, cruciaal voor de communicatie en ionen circulatie in de stria vascularis. | | Connexines | Structurele eiwitten die de subeenheden van gap juncties vormen. Mutaties hierin kunnen leiden tot gehoorverlies. | | Kir4.1 | Een inward rectifying kaliumkanaal dat een belangrijke rol speelt bij de K+ secretie in de stria vascularis. Mutaties zijn geassocieerd met syndromen zoals EAST en SeSAME. | | Na+/K+/2Cl- transporter (NKCC1) | Een transporter die natrium-, kalium- en twee chloride-ionen de cel in brengt; betrokken bij de ionenhuishouding in de stria vascularis. | | ClC-K/Barttin kanalen | Chloridekanalen, inclusief de Barttin beta-subeenheid, die betrokken zijn bij de chloride recycling en ionentransport in de stria vascularis en de nieren. | | Mechano-elektrisch transducer (MET) kanaal | Een mechanisch-geactiveerd ionenkanaal in haarcellen dat opent onder invloed van stereocilia beweging, wat leidt tot influx van ionen en membraandepolarisatie. | | AC signaal (alternating current) | Een wisselstroom die oscilleert in de tijd, typisch voor de AC-component van het receptorpotentiaal in haarcellen bij geluidsstimulatie. | | DC signaal (direct current) | Een constante of langzaam variërende stroom, die overeenkomt met de DC-component van het receptorpotentiaal, veroorzaakt door clipping van de respons. | | Clipping | Een fenomeen waarbij de respons van een cel aan de onderkant van de S-vormige functie wordt afgekapt, wat leidt tot een DC-component in het signaal. | | Karakteristieke frequentie (k.f.) | De specifieke geluidsfrequentie waar een haarcel het meest gevoelig voor is, bepaald door de locatie op de basilaire membraan. | | Spontane activiteit | De continue vuurfrequentie van actiepotentialen in een neuron, zelfs in afwezigheid van externe stimulatie. | | Drempelwaarde | De minimale intensiteit van een stimulus die nodig is om een respons te veroorzaken in een neuron of zenuwcel. | | Afferente neuronen | Zenuwvezels die informatie van sensorische receptoren naar het centrale zenuwstelsel geleiden. | | Efferente neuronen | Zenuwvezels die signalen van het centrale zenuwstelsel naar sensorische receptoren of effectoren geleiden. | | Cochleaire versterker | Het actieve mechanisme in de cochlea, voornamelijk uitgevoerd door buitenste haarcellen, dat zwakke geluidssignalen versterkt. | | Prestine | Een eiwit in de buitenste haarcellen dat veranderingen in de lengte van de cel mogelijk maakt in reactie op elektrische signalen, cruciaal voor cochleaire versterking. | | Phase-locking | Het verschijnsel waarbij de timing van de actiepotentialen (spikes) van een neuron gesynchroniseerd is met de fase van een periodieke stimulus, zoals een geluidsgolf. | | Spike rate | De frequentie waarmee actiepotentialen (spikes) door een neuron worden afgevuurd, wat informatie kan coderen over de intensiteit van een stimulus. | | Populatiecodering | Het coderen van informatie door de gecombineerde activiteit van een groep neuronen. | | Tonotopie | De ruimtelijke organisatie van de basilaire membraan en de cochlea, waarbij specifieke frequenties worden geassocieerd met specifieke locaties. | | Cochleaire microfoonpotentialen (CM) | Extracellulaire elektrische potentialen gemeten in de cochlea, die een bijdrage leveren van zowel binnenste als buitenste haarcellen en de mechanische trillingen van de basilaire membraan weerspiegelen. | | Isofonen | Gelijknamige lijnen op een audiogram die punten van gelijke geluidsintensiteit bij verschillende frequenties weergeven. | | Jeffress model | Een theoretisch model dat verklaart hoe het centrale zenuwstelsel geluidsrichting kan bepalen door middel van coincidentiedetectie van signalen uit beide oren. |