03_antibiotica.pdf

# Antibiotica en hun werking Dit topic omvat de verschillende klassen antibiotica, hun werkingsmechanismen, de principes van oordeelkundige antibiotherapie, antibioticaresistentie en de interpretatie van gevoeligheidstesten. ## 1. Inleiding tot antibiotica Antibiotica zijn geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, primair voor de behandeling van bacteriële infecties. Ze kenmerken zich door selectieve toxiciteit (toxisch voor bacteriën, minder voor menselijke cellen) en een specifiek moleculair aangrijpingspunt. Hoewel ze levensreddend kunnen zijn, moeten ze met reserve gebruikt worden om resistentie te voorkomen. In tegenstelling tot desinfectie- en sterilisatiemiddelen, die algemene schade toebrengen, werken antibiotica selectief. De eerste antibacteriële middelen waren chemotherapeutica, zoals arseenverbindingen en sulfonamiden. Natuurlijke antibiotica werden ontdekt in micro-organismen zoals schimmels, met penicilline als eerste voorbeeld. De term 'antibioticum' wordt strikt genomen gebruikt voor antibacteriële middelen; antimycotica, antivirale middelen, antiprotozoaire en antiparasitaire middelen hebben andere doelen [1](#page=1) [4](#page=4) [5](#page=5) [6](#page=6). > **Tip:** Alexander Fleming ontdekte penicilline in 1928, maar het grootschalig gebruik begon pas vanaf 1942. Hij waarschuwde reeds voor het gevaar van onderdosering en de ontwikkeling van resistentie [7](#page=7). ## 2. Interactie met bacteriën en gastheer De effectiviteit van antibiotica berust op een complexe interactie tussen de patiënt, de bacterie en het antibioticum [10](#page=10) [9](#page=9). ### 2.1 De gastheer-kiem relatie Het succes van antibiotische therapie hangt af van een goed begrip van de infectie zelf: de aard van de gastheer-kiem relatie, de lokalisatie, en de noodzaak voor interventie. Spontane genezing van infecties is mogelijk, en soms is slechts een kleine ondersteuning nodig. In ernstige gevallen waar de natuurlijke afweer faalt, is een gepast antibioticum essentieel. Actieve opsporing van de verwekker via diagnostische microbiologie en gevoeligheidstesten is cruciaal [11](#page=11). ### 2.2 Antibiotica en het menselijk lichaam De farmacokinetiek (opname, verdeling, afbraak, uitscheiding) van een antibioticum wordt bepaald door de fysiologie van het menselijk lichaam. Naast de beoogde werking op bacteriën, kunnen antibiotica ook ongewenste effecten hebben (toxiciteit, bijwerkingen) [12](#page=12). ### 2.3 Antibiotica en bacteriën Antibiotica grijpen specifiek aan op bacteriën, wat hun spectrum (welke bacteriën gevoelig zijn) bepaalt. Farmacodynamische (PD) kenmerken beschrijven het effect van de antibioticumconcentratie op de bacterie over tijd. De gevoeligheid van een bacterie kan in vitro gemeten worden, maar de voorspelling van de effectiviteit in vivo vereist de integratie van farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PK/PD) kenmerken. Onjuist gebruik kan leiden tot verminderde werkzaamheid en bevordering van resistentie [13](#page=13). ## 3. Het voorspellen van de werkzaamheid in de patiënt Het voorspellen van de werkzaamheid van antibiotica in de patiënt is een proces dat rekening houdt met laboratoriumresultaten, PK/PD-kenmerken en individuele patiëntfactoren [14](#page=14). ### 3.1 Het dilutie-antibiogram De basistest om de intrinsieke gevoeligheid van een bacterieel isolaat te meten is het dilutie-antibiogram. Hierbij wordt de bacterie gekweekt in reeksen met verschillende concentraties van het antibioticum. De laagste concentratie die de groei remt, is de minimaal inhiberende concentratie (MIC) [15](#page=15). ### 3.2 Het diffusie-antibiogram Het diffusie-antibiogram (schijfjes- of diskantibiogram) is een afgeleide techniek. Hierbij diffundeert het antibioticum uit een schijfje en vormt een gradiënt. De grootte van de inhibitiezone correleert omgekeerd met de MIC: een grotere zone betekent een gevoeliger bacterie [16](#page=16) [17](#page=17). ### 3.3 Het klinisch breekpunt Het klinisch breekpunt is de grenswaarde waarbij een bacterie in vitro gevoelig is voor een antibioticum, en er een goede kans is op klinisch succes. Dit breekpunt is gebaseerd op dierproeven en klinische studies en is gekoppeld aan een standaarddosering. Een rapport met gevoeligheidstesten wordt een antibiogram genoemd en rapporteert meestal de interpretatie als 'gevoelig' (S), 'resistent' (R), of 'intermediair' (I). 'S' betekent klinisch bruikbaar, 'R' klinisch niet bruikbaar, en 'I' potentieel bruikbaar bij verhoogde dosering [14](#page=14) [18](#page=18) [19](#page=19). #### 3.3.1 PK/PD kenmerken van het antibioticum De dynamische aard van antibioticumconcentraties in vivo maakt voorspelling complex. PK/PD-kenmerken, zoals 'Time above MIC', 'AUC/MIC ratio', en 'Cmax/MIC ratio', helpen bij het voorspellen van de effectiviteit [20](#page=20). ##### 3.3.1.1 Beste effect op basis van “tijd boven de M.I.C.” Deze parameter, ook wel 'time dependent' genoemd, is cruciaal voor bèta-lactam antibiotica. Een goede werking wordt bereikt wanneer de concentratie van het antibioticum gedurende minstens 40-60% van de tijd boven de MIC blijft. Dit vereist vaak frequente toediening of continu infuus. Bijvoorbeeld, voor ceftazidime wordt gestreefd naar minstens 60% van de tijd boven de MIC, wat de basis vormt voor het bepalen van het breekpunt [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). ##### 3.3.1.2 Beste effect op basis van Cmax/M.I.C. Dit kenmerk, waarbij een hoge piekconcentratie essentieel is, is met name van belang voor aminoglycosiden [26](#page=26). ##### 3.3.1.3 Beste effect op basis van AUC/M.I.C. Voor glycopeptiden, macroliden, tetracyclines en chinolonen levert de AUC/MIC-ratio de beste voorspelling van effectiviteit. Hierbij is een voldoende hoge dagdosis belangrijker dan de piekconcentratie [26](#page=26). #### 3.3.2 Invloed van lokale omstandigheden, bijzondere eigenschappen van de bacterie of de patiënt Het antibiogram is een richtlijn, maar moet geïnterpreteerd worden in de context van de individuele patiënt en de infectielocatie. Factoren zoals de penetratie van het antibioticum in specifieke weefsels (bv. prostaat, hersenen) en de gewijzigde farmacokinetiek bij ernstig zieke patiënten zijn van groot belang [30](#page=30). > **Tip:** Bij twijfel over de interpretatie van een antibiogram of bij complexe casussen is consultatie met een klinisch bioloog, microbioloog of infectioloog essentieel [14](#page=14) [30](#page=30). ## 4. Overzicht van de antibiotica en hun werkingsmechanisme Antibiotica worden ingedeeld op basis van hun moleculaire aangrijpingspunt. ### 4.1 Aangrijpingspunt 1: Celwandsynthese Deze groep antibiotica interfereert met de synthese van peptidoglycaan, een essentieel component van de bacteriële celwand [32](#page=32). #### 4.1.1 Glycopeptiden * **Prototype:** Vancomycine [33](#page=33). * **Werking:** Blokkeert de inbouw van precursoren in peptidoglycaan [33](#page=33). * **Farmacokinetiek:** Parenterale toediening vereist, met nuttige hoge darmconcentraties bij *Clostridioides difficile* diarree [33](#page=33). * **Toxiciteit:** Ototoxisch en nefrotoxisch; spiegelbepalingen noodzakelijk [33](#page=33). * **Spectrum:** Alleen effectief tegen Gram-positieven [33](#page=33). * **Toepassing:** Essentieel voor resistente Gram-positieven zoals MRSA [33](#page=33). #### 4.1.2 De β-lactam groep Dit is de meest gebruikte groep antibiotica [34](#page=34). * **Werking:** Remmen penicilline-bindende proteïnen (PBPs), essentieel voor de laatste stap van peptidoglycaansynthese, leidend tot een verstoorde celwand en autolyse [34](#page=34). * **Voorbeelden:** Penicillines, cefalosporines, carbapenems [34](#page=34). * **Resistentie:** Bacteriële bèta-lactamases breken bèta-lactams af. Combinatie met bèta-lactamase remmers (bv. clavulaanzuur) verbreedt het spectrum [34](#page=34). * **Farmacokinetiek:** Globaal goed, maar lage intracellulaire concentraties en beperkte activiteit in hersenvliezen en prostaat. Sommige zijn oraal, andere enkel parenteraal beschikbaar [35](#page=35). * **Toxiciteit:** Over het algemeen veilig, met allergische reacties als belangrijkste bijwerking [35](#page=35). * **Spectrum:** Varieert per product; niet actief tegen bacteriën zonder celwand (bv. *Chlamydia*, *Mycoplasma*) [35](#page=35). * **Toepassing:** Zeer veel gebruikt, met een voorkeur voor oudere bèta-lactams met een nauw spectrum om resistentieontwikkeling te beperken. Carbapenems zijn vaak een laatste redmiddel [35](#page=35) [36](#page=36). ### 4.2 Groep 2: antibiotica die inwerken op de eiwitsynthese Deze antibiotica belemmeren de synthese van bacteriële eiwitten door aan te grijpen op verschillende delen van het ribosoom of tRNA-ribosoom interactie [37](#page=37). #### 4.2.1 De aminoglycosiden (aminosiden) * **Prototypes:** Gentamycine, amikacine, tobramycine [38](#page=38). * **Werking:** Blokkeren de 30S subunit van het ribosoom [38](#page=38). * **Farmacokinetiek:** Enkel parenteraal, met snelle bactericide werking en goede post-antibiotische werking. Lange halfwaardetijd, vaak 1x daags toegediend [38](#page=38). * **Toxiciteit:** Nefrotoxisch en ototoxisch, met een kleine therapeutische marge; spiegelbepalingen zijn nodig [38](#page=38). * **Spectrum:** Goed tegen stafylokokken en meeste Gram-negatieven [38](#page=38). * **Toepassing:** Ziekenhuisantibiotica, vormen een krachtig reserve-assortiment [38](#page=38). #### 4.2.2 Macroliden (en neomacroliden) * **Prototype:** Erytromycine [39](#page=39). * **Werking:** Blokkeren de 50S ribosoom subunit [39](#page=39). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch, goede weefselpenetratie, intracellulair actief. Oraal en parenteraal beschikbaar [39](#page=39). * **Toxiciteit:** Gering [39](#page=39). * **Spectrum:** Goed tegen 'eenvoudige' Gram-positieven, *Neisseriae*, *Chlamydia*, *Mycoplasma*, *Campylobacter*, *Legionella* [39](#page=39). * **Gebruik:** Alternatief voor penicillines bij allergie; gebruikt bij respiratoire infecties en SOA's. Neomacroliden (azitromycine, claritromycine) hebben een betere farmacokinetiek en worden ook gebruikt als immunomodulans [39](#page=39) [40](#page=40). #### 4.2.3 Clindamycine * **Werking, farmacokinetiek, toxiciteit:** Verwant en analoog aan erytromycine [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als macroliden, maar ook anaërobe bacteriën zijn gevoelig [40](#page=40). * **Gebruik:** Idem als erytromycine, ook geïndiceerd bij abcessen en wondinfecties [40](#page=40). #### 4.2.4 Tetracyclines * **Prototype:** Doxycycline [41](#page=41). * **Werking:** Blokkeren tRNA-ribosoom interactie [41](#page=41). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch, goede weefselpenetratie, ook intracellulair [41](#page=41). * **Toxiciteit:** Neerslag in bot en tand (niet bij zwangeren en jonge kinderen); maag-darmklachten, fotosensitiviteit [41](#page=41). * **Spectrum:** Breed spectrum: Gram+, Gram-, *Chlamydia*, *Mycoplasmata*, malaria, anaëroben (met toenemende resistentie) [41](#page=41). * **Gebruik:** *Chlamydia* infecties, spirocheten- en leptospireninfecties [41](#page=41). ### 4.3 Groep 3: antibiotica die inwerken op de nucleïnezuursynthese #### 4.3.1 Quinolones of chinolones * **Prototypes:** Nalidixinezuur (urinair antisepticum), ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine [42](#page=42). * **Werking:** Inhiberen bacteriële topoisomerases, essentieel voor DNA-replicatie en transcriptie [42](#page=42). * **Farmacologie:** Nieuwere chinolones bieden werkzame weefselspiegels. Hoge concentraties in weefsels en intracellulair [42](#page=42). * **Toxiciteit:** Relatief weinig bijwerkingen, maar niet aangewezen bij zwangeren en tijdens borstvoeding (mogelijke aantasting gewrichtskraakbeen) [42](#page=42). * **Spectrum:** Actief tegen veel Gram-positieven en Gram-negatieven, *Chlamydia*, *Mycoplasmata*, *Legionella*; nieuwere moleculen ook tegen pneumokokken en anaëroben [42](#page=42). * **Gebruik:** Veel gebruikt voor gastro-intestinale, urogenitale, respiratoire en wondinfecties [42](#page=42). #### 4.3.2 Metronidazole * **Werking:** Wordt omgezet tot radicalen die DNA-schade veroorzaken [43](#page=43). * **Farmacokinetiek:** Goede verdeling in organen, oraal en parenteraal beschikbaar [43](#page=43). * **Bijwerkingen:** Gering, maar veroorzaakt alcoholintolerantie [43](#page=43). * **Spectrum:** Meeste anaërobe bacteriën, veel protozoa (*Trichomonas*, *Entamoeba*), en enkele aerobe bacteriën (*Helicobacter pylori*) [43](#page=43). * **Gebruik:** Protozoaire darminfecties, infecties met anaëroben (vaak gecombineerd), en specifieke bacteriële infecties [43](#page=43). ### 4.4 Groep 4: inhibitie van metabole ‘pathways’ #### 4.4.1 Sulfonamiden en trimetoprim * **Prototypes:** Trimetoprim en cotrimoxazole (combinatie) [44](#page=44). * **Werking:** Remmen opeenvolgende stappen in de purine-pyrimidinesynthese [44](#page=44). * **Farmacokinetiek:** Oraal en parenteraal [44](#page=44). * **Bijwerkingen:** Toename nierinsufficiëntie, ernstige huidafwijkingen; tegenaangewezen bij eerste trimester zwangerschap [44](#page=44). * **Spectrum:** Breed, maar toenemende resistentie door veelvuldig gebruik; niet werkzaam tegen anaëroben [44](#page=44). * **Gebruik:** Behandeling van *Pneumocystis jirovecii* en *Toxoplasma gondii*; beperkt gebruik in de ambulante geneeskunde [44](#page=44). ## 5. Antibioticaresistentie van bacteriën Bacteriën wijzigen voortdurend, waardoor de effectiviteit van antibiotica afneemt [45](#page=45) [46](#page=46). ### 5.1 Drijvende kracht(en) van resistentie De primaire kracht is darwiniaans: 'survival of the fittest'. Verhoogde MIC ontstaat door toeval (mutaties) en biedt voordeel in de aanwezigheid van antibiotica. De toegenomen 'antibioticumdruk' sinds 1942 selecteert voor resistente stammen. Het verdwijnen van normale flora vermindert kolonisatieresistentie, en slechte hygiëne faciliteert verspreiding [47](#page=47). ### 5.2 Mechanismen van resistentie * **Neutralisatie:** Afbraak of modificatie van het antibioticum (bv. bèta-lactamases) [48](#page=48). * **Verminderde opname:** Gemodificeerde porines of verlies ervan [49](#page=49). * **Efflux-resistentie:** Efficiëntere of talrijkere membraanpompen die antibiotica naar buiten transporteren [49](#page=49). * **Alternatieve metabole weg (bypass):** Gebruik van een andere metabole route [50](#page=50). * **Combinaties:** Vaak een gevolg van meerdere veranderingen samen, of accumulatie van resistentiegenen op plasmiden [50](#page=50). ### 5.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie * **Natuurlijke resistentie:** Sommige bacteriën zijn inherent ongevoelig voor bepaalde antibiotica (bv. *Klebsiella pneumoniae* voor ampicilline). Dit kan leiden tot de selectie en dominantie van deze resistentere soorten [51](#page=51). * **Verminderde kolonisatieresistentie:** De normale microflora wordt gedecimeerd, waardoor exogene bacteriën makkelijker kunnen koloniseren [51](#page=51). * **Geleidelijk ontstaan ('step-by-step'):** Progressieve verhoging van de MIC door opeenvolgende mutaties [52](#page=52). * **Resistentie in 1 stap:** Snelle ontwikkeling van zeer hoge MIC's door regulatie-mutaties of het verwerven van genen via horizontale gentransfer (bv. plasmiden) [53](#page=53) [54](#page=54). * **Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen:** Plasmiden kunnen meerdere resistentiegenen bevatten en efficiënt worden overgedragen, waardoor een bacterie resistent wordt tegen meerdere klassen antibiotica [54](#page=54). * **Verspreiding van stammen:** Resistente stammen worden overgedragen tussen personen, via hygiëne, voeding, en zelfs intercontinentaal transport [55](#page=55). > **Voorbeeld:** De resistentie van pneumokokken aan penicilline in België is toegenomen sinds 1985 [56](#page=56). #### 5.3.1 Gevolgen van resistentie voor een antibioticumkeuze Resistentie kan leiden tot falende behandelingen en vereist aanpassing van de antibioticumkeuze [56](#page=56). ### 5.4 Persisters (en het onderscheid met resistentie-mutanten) Persisters zijn tijdelijke, fenotypische vormen van ongevoeligheid, geen mutaties. Ze worden in het lab niet ontdekt omdat ze optreden onder specifieke omstandigheden (bv. biofilms, kleine-kolonie varianten). Antibiotische therapie is nodig om persisters te verkleinen, wat de lange duur van sommige behandelingen (bv. osteomyelitis) verklaart [57](#page=57) [58](#page=58). ### 5.5 Hoe resistentie voorkomen en inperken? * **Niet gebruiken indien niet nodig:** Antibiotica werken niet bij virale infecties en zijn vaak niet nodig bij routinematige infecties [59](#page=59). * **Goede individuele therapie:** Juiste dosering, duur, en gebruik van smal spectrum antibiotica [59](#page=59). * **Beperken gebruik bij dieren:** Geen onnodige antibiotica in landbouw en veeteelt [59](#page=59). * **Hygiëne:** Algemene hand- en keukenhygiëne, voorkomen van overdracht van resistente stammen [59](#page=59). * **Bewustwording:** Opleiding, sensibilisatie en samenwerking met experts [59](#page=59). * **Infecties vermijden:** Vaccinatie waar mogelijk [59](#page=59). ## 6. Antibiotherapie in de praktijk De keuze en toepassing van antibiotherapie vereisen een systematische aanpak. ### 6.1 Naar een concrete antibiotherapie: wat komt er zoal bij kijken? * **Keuze van antibioticum:** Is het nodig? Welk spectrum is vereist? Is er een kweek/antibiogram nodig?. Behandeling start vaak empirisch (op basis van verwachte verwekkers) of gericht na laboratoriumresultaten. Bij ernstige infecties en onvoorspelbare verwekkers is een antibiogram essentieel. De-escalatie (omschakelen naar een antibioticum met nauwer spectrum) is mogelijk als de patiënt verbetert [64](#page=64). * **Details van gebruik:** Oraal of parenteraal? Welke dosering en duur? Combinaties mogelijk?. De duur varieert sterk per infectie [65](#page=65). * **Andere aspecten:** Draineren van abcessen, verwijderen van vreemde lichamen, en klinische/biochemische opvolging zijn cruciaal. Soms zijn spiegelbepalingen nodig [65](#page=65). ### 6.2 Keuze van een antibioticum: hulpmiddelen Bronnen zoals boeken, tijdschriften, lokale richtlijnen, formularia (bv. BAPCOC) en antibioticagidsen bieden ondersteuning bij de keuze [66](#page=66). ### 6.3 Keuze van een antibioticum: steekkaart en kruistabellen Steekkaarten en kruistabellen helpen bij het systematisch overzicht houden van antibiotica, hun mechanismen, spectrum, PK/PD, en resistentiecijfers, vaak toegepast op klinische casussen [67](#page=67) [68](#page=68) [69](#page=69) [70](#page=70) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). ## 7. Middelen tegen virussen (Virostatica) Virostatica grijpen in op de virale levenscyclus. Voorbeelden zijn anti-herpes middelen (acyclovir, valacyclovir) die DNA kettingterminatie veroorzaken, middelen tegen influenza, en gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV. Deze middelen werken selectief op virale processen, net zoals antibiotica op bacteriële processen [1](#page=1) [3](#page=3). --- # Farmacokinetiek en farmacodynamiek van antibiotica Dit gedeelte van de studiehandleiding behandelt de essentiële principes van farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van antibiotica, de interactie tussen de menselijke gastheer en de bacterie, en hoe deze inzichten worden toegepast om de klinische werkzaamheid te voorspellen en optimale doseringen te bepalen. ### 2.1 Basisprincipes: interactie met bacteriën en gastheer Antibiotica hebben een interactie met zowel de bacteriën die de infectie veroorzaken als met het menselijk lichaam van de patiënt. De menselijke fysiologie beïnvloedt de absorptie, distributie, metabolisme en excretie van antibiotica, wat gezamenlijk de farmacokinetiek bepaalt. Tegelijkertijd hebben antibiotica specifieke aangrijpingspunten op bacteriën, wat hun activiteit en spectrum van werking definieert; dit zijn de farmacodynamische kenmerken. Een goed begrip van zowel PK als PD is cruciaal voor het voorspellen van de behandelingseffectiviteit, het vermijden van resistentieontwikkeling en het voorkomen van verminderde werkzaamheid of behandelingsfalen [12](#page=12) [13](#page=13). ### 2.2 Farmacokinetiek (PK) en Farmacodynamiek (PD) * **Farmacokinetiek (PK):** Beschrijft wat het lichaam met het antibioticum doet, inclusief absorptie, distributie, metabolisme en excretie. De concentratie van een antibioticum in het lichaam, met name op de plaats van infectie, is dynamisch en varieert over tijd [12](#page=12) [13](#page=13). * **Farmacodynamiek (PD):** Beschrijft wat het antibioticum met de bacterie doet, inclusief het mechanisme van aangrijping en de gevoeligheid van de bacterie (spectrum). De aard van blootstelling aan het antibioticum (bv. hoge piekconcentratie vs. langdurige lagere concentratie) kan de effectiviteit beïnvloeden [13](#page=13). #### 2.2.1 PK/PD kenmerken en klinische breekpunten Het voorspellen van de in vivo activiteit van een antibioticum op basis van laboratoriumtests met constante concentraties (zoals de minimaal inhiberende concentratie - MIC) is uitdagend vanwege de dynamische aard van de farmacokinetiek in de patiënt. Analyse van dierproeven en klinische studies heeft wetmatigheden aan het licht gebracht die de eliminatie van een infectie door antibiotherapie kunnen voorspellen. Dit worden de PK/PD kenmerken genoemd. Deze kenmerken helpen bij het instellen van standaarddoseringen en klinische breekpunten [20](#page=20). De **minimaal inhiberende concentratie (MIC)** is de laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een bacterie in het laboratorium onder statische omstandigheden remt. Gevoeligheidstesten in het laboratorium worden geïnterpreteerd aan de hand van **klinische breekpunten (breakpoint)**. Dit zijn in vitro gevoeligheidsniveaus van een bacteriesoort aan een antibioticum, waarbij het kantelpunt ligt tussen klinisch nog bruikbaar en klinisch niet meer bruikbaar (#page=14, 19) [14](#page=14) [19](#page=19). > **Tip:** Klinische breekpunten zijn niet per definitie de concentraties die ter plaatse van de infectie worden gehaald, en ze worden bepaald op basis van dierproeven aangevuld met klinische studies [19](#page=19). Het isolaat wordt gerapporteerd als sensitief (S) of resistent (R), en soms intermediair (I) [14](#page=14). * **S (sensitief):** Klinisch nog bruikbaar [14](#page=14). * **R (resistent):** Niet meer klinisch bruikbaar [14](#page=14). * **I (intermediair):** Mogelijk bruikbaar in verhoogde dosering, maar in een grijze zone waarbij klinisch succes moeilijk te voorspellen is (#page=14, 25) [14](#page=14) [25](#page=25). #### 2.2.2 PK/PD-parameters voor het voorspellen van effectiviteit Uit studies is gebleken dat drie belangrijke parameters de effectiviteit van een antibioticumbehandeling kunnen voorspellen: 1. **Time > MIC (tijd boven de MIC):** Dit is de duur dat de antibioticumconcentratie in het lichaam hoger is dan de MIC van de bacterie (#page=20, 21). Deze parameter is met name relevant voor **time-dependent antibiotica**, zoals de β-lactams. Voor een goede werking moet de spiegel meer dan circa 50% van de tijd boven de MIC zijn (#page=21, 22) [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22). * Voor β-lactams (bv. ceftazidime) moet de %Time > MIC idealiter minstens 60% zijn. Een verhoging van de dosering van een β-lactam kan het breekpunt voor gevoeligheid verhogen, waardoor bacteriën die voorheen als resistent werden beschouwd, nu als gevoelig worden gerapporteerd [23](#page=23) [24](#page=24). * Het toedienen van β-lactams via continu infuus kan resulteren in langere perioden met concentraties boven de MIC vergeleken met afzonderlijke toedieningen [28](#page=28). 2. **AUC/MIC ratio (Area Under the Curve / MIC):** Dit is de verhouding tussen de totale blootstelling aan het antibioticum (AUC) en de MIC. Deze parameter is relevant voor antibiotica met een **concentratie-afhankelijke werking** [20](#page=20). * Belangrijke groepen hiervoor zijn glycopeptiden, macroliden, tetracyclines en chinolonen [26](#page=26). * De AUC/MIC ratio moet afhankelijk van de bacteriegroep hoger zijn dan 30 of 100 [26](#page=26). * Voor chinolonen (bv. levofloxacine) is de AUC/MIC ratio de beste parameter van activiteit [27](#page=27). 3. **Cmax/MIC ratio (Maximale piekconcentratie / MIC):** Dit is de verhouding tussen de maximale piekconcentratie van het antibioticum en de MIC. Deze parameter is ook gerelateerd aan concentratie-afhankelijke antibiotica [20](#page=20). * Belangrijke groepen hiervoor zijn aminoglycosiden [26](#page=26). * Voor een goede werking moet de Piek/MIC concentratie hoog genoeg zijn, vaak minimaal 3, en in sommige situaties 10 [26](#page=26). * Voor aminoglycosiden kan het toedienen van de totale dagdosis in één keer resulteren in een hogere piekconcentratie en dus meer werkzaamheid, terwijl de toxiciteit tegelijkertijd vermindert [28](#page=28). > **Tip:** Het is cruciaal om te begrijpen dat verschillende klassen antibiotica verschillende PK/PD parameters hebben die het beste hun activiteit voorspellen [21](#page=21). ### 2.3 Aanpassing van doseringen op basis van PK/PD Het inzicht in PK/PD karakteristieken maakt het mogelijk om breekpunten te bepalen voor gevoeligheid (S), intermediar (I) en resistentie (R), en om antibiotica optimaal te doseren. Dosisaanpassingen kunnen gericht zijn op het verhogen van de tijd boven de MIC, het maximaliseren van de piekconcentratie, of het optimaliseren van de AUC/MIC ratio (#page=22, 26, 28) [22](#page=22) [26](#page=26) [28](#page=28). * **Voor β-lactams:** Doseringsaanpassingen kunnen bestaan uit het spreiden van de toediening over de dag (meerdere doses i.p.v. hogere doses) of continu infuus (#page=22, 28) [22](#page=22) [28](#page=28). * **Voor aminoglycosiden:** Doseringsaanpassingen richten zich op het verkrijgen van hoge piekconcentraties, vaak door de totale dagdosis in één keer toe te dienen (#page=26, 28) [26](#page=26) [28](#page=28). * **Voor glycopeptiden, macroliden, tetracyclines, chinolones:** Doseringsaanpassingen zorgen ervoor dat de dagdosis groot genoeg is, terwijl de piekconcentratie minder belangrijk is [26](#page=26). > **Voorbeeld:** Een verhoging van de dosering van amoxicilline kan ervoor zorgen dat het antibioticum nog steeds bruikbaar is voor pneumokokkeninfecties, ondanks een toename van de gemiddelde MIC-waarden van deze bacteriën. Dit illustreert hoe klinische breekpunten kunnen wijzigen door aanpassingen in doseringsschema's [24](#page=24) [29](#page=29). ### 2.4 Invloed van lokale omstandigheden en patiëntkenmerken Het antibiogram is voorspellend bij normale farmacokinetiek en systemische toediening. Echter, de farmacokinetiek kan afwijken in specifieke situaties [30](#page=30): * **Locaties met lage concentraties:** In weefsels zoals de prostaat, abcessen, hersenen, zweet of keelslijm kunnen de concentraties van antibiotica lager zijn dan in het serum [30](#page=30). * **Zwaar zieke patiënten:** Bij patiënten op intensieve zorgen of met brandwonden is de farmacokinetiek (distributie en eliminatie) vaak gewijzigd [30](#page=30). Deze afwijkende farmacokinetiek kan leiden tot: a. Minder goede eliminatie van de bacterie [30](#page=30). b. Het gemakkelijker uitselecteren van resistente mutanten [30](#page=30). > **Tip:** Het antibiogram biedt een houvast, maar moet altijd geïnterpreteerd worden in de context van de individuele patiënt, inclusief de infectiesite en specifieke patiëntkenmerken. Bij twijfel is consultatie van specialisten (infectiologen, microbiologen) essentieel (#page=14, 26, 30) [14](#page=14) [26](#page=26) [30](#page=30). ### 2.5 Overige aspecten relevant voor antibiotische therapie Naast PK/PD overwegingen spelen andere factoren een rol bij het kiezen en toepassen van antibiotica: * **Toedieningsweg:** Oraal is gemakkelijk maar met minder controle op compliance; parenteraal (IM, IV) is soms zekerder van de farmacokinetiek of noodzakelijk als de patiënt niet kan slikken (#page=12, 65). IV toediening kan als bolus of continu infuus geschieden [12](#page=12) [65](#page=65). * **Duur van de behandeling:** Varieert sterk per infectie, van enkele dagen (bv. cystitis) tot maanden (bv. tuberculose) [65](#page=65). * **Combinatietherapie:** Er zijn weinig situaties waarin combinatie beter is dan monotherapie, behalve bij tuberculose. Combinaties worden soms gebruikt bij ernstige infecties om het spectrum te verbreden, maar interacties die het effect verminderen zijn mogelijk [65](#page=65). * **Ondersteunende maatregelen:** Het is cruciaal om abcessen te draineren, vreemd materiaal te verwijderen en chirurgische anatomie te herstellen om herinfectie en resistentie te voorkomen [65](#page=65). * **Monitoring:** Klinische en biochemische opvolging van complicaties en soms het meten van spiegels om goede concentraties te garanderen of toxiciteit te voorkomen [65](#page=65). #### 2.5.1 Opstellen van steekkaarten voor antibioticumkeuze Bij het kiezen van een antibioticum is het nuttig om steekkaarten op te stellen die cruciale informatie bevatten, zoals: * Werkingsmechanisme (#page=67, 69, 71, 72, 73, 74, 75) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Spectrum (#page=67, 69, 71, 72, 73, 74, 75) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Aantasting van de normale flora (#page=67, 69, 71, 72, 73, 74, 75) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * PK/PD kenmerken (#page=67, 69, 71, 72, 73, 74, 75) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Interpretatie van resistentiebepaling in het laboratorium (#page=67, 69, 71, 72, 73, 74, 75) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Resistentiecijfers (#page=67, 69, 71, 72, 73, 74, 75) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Klinische syndromen waar gebruikt [67](#page=67). * Bijwerkingen en toxiciteit [67](#page=67). * Interacties [67](#page=67). * Standaarddoseringen [67](#page=67). * Invloed van patiëntkarakteristieken en co-morbiditeit [67](#page=67). * Maatschappelijke inzetbaarheid (kost, gebruiksgemak, toxisch profiel) [67](#page=67). * IV toediening en specifiek infuusbeleid [67](#page=67). * Mogelijkheid tot spiegelbepaling [67](#page=67). Deze steekkaarten kunnen worden opgesteld aan de hand van klinische casussen om de toepassing van deze principes te oefenen (#page=69, 71, 72, 73, 74, 75) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). --- # Antibioticaresistentie: mechanismen en beheersing Dit hoofdstuk duikt diep in de mechanismen achter antibioticaresistentie en de strategieën om deze te voorkomen en te beheersen. ### 3.6 Antibioticaresistentie van bacteriën Een uniek kenmerk van antibiotica is dat de doelwitten, de bacteriën, voortdurend veranderen, waardoor de efficiëntie van het antibioticum afneemt en bacteriën resistent kunnen worden. Dit staat in contrast met menselijke cellen, die zeer langzaam evolueren, waardoor medicatie op menselijke cellen werkzaam blijft [45](#page=45) [46](#page=46). #### 3.6.1 Drijvende kracht(en) van resistentie De primaire drijvende kracht achter resistentie is darwinistisch: 'survival of the fittest'. Individuen die genetisch beter zijn aangepast aan de omgeving, worden uitgeselecteerd en overleven beter. In een omgeving met antibiotica overleven bacteriën met een hogere minimale inhiberende concentratie (MIC) beter dan andere. Hoewel het verhogen van de MIC door toeval (mutaties) ontstaat, biedt dit geen voordeel tenzij in de aanwezigheid van antibiotica [47](#page=47). Sinds 1942 is er steeds meer 'antibioticumdruk' en dus selectiedruk, doordat antibiotica in steeds grotere hoeveelheden in de mens en zijn omgeving aanwezig zijn. Bovendien verdwijnt in een omgeving met antibiotica de normale flora, waardoor de kolonisatieresistentie vermindert en 'vreemden' (andere bacteriën) een kans krijgen in de veranderde eco-niche. In omgevingen met slechte hygiëne is er bovendien gemakkelijke overdracht en persistentie van (resistente) bacteriën [47](#page=47). #### 3.6.2 Mechanismen van resistentie Bacteriën kunnen op verschillende manieren resistent worden [48](#page=48): * **Neutralisatie (onder andere door afbraak):** De bacterie modificeert het antibioticum naar een inactieve vorm, bijvoorbeeld door het te hydrolyseren of te blokkeren. Het meest bekende voorbeeld is β-lactamase, waarmee bacteriën β-lactams afbreken (de β-lactamring openen), waardoor het antibioticum inactief wordt. β-lactamasen zijn zeer divers in kwantiteit en kwaliteit, en het effect op klinische resistentie kan verschillend zijn voor verschillende β-lactam antibiotica. Clavulaanzuur neutraliseert sommige β-lactamasen, andere niet. Extended Spectrum β-Lactamasen (ESBLs) hebben een breed afbraak spectrum (ook 3e generatie cefalosporines). Carbapenems waren initieel ongevoelig voor alle bekende β-lactamasen, maar carbapenemasen zijn nu ook verschenen. Het ontstaan en de verspreiding van deze laatste twee β-lactamasen illustreren de blijvende strijd tussen mens en bacteriën [48](#page=48). * **Vermindering van opname van antibioticum in de bacterie:** Dit kan gebeuren door gemodificeerde porines, of het wegvallen van porines [49](#page=49). * **Efflux-resistentie:** Membraanpompen die moleculen, waaronder antibiotica, naar buiten pompen, worden efficiënter of talrijker [49](#page=49). * **Alternatieve metabole weg (bypass):** Op de blokkering van het metabolisme door het antibioticum reageert de bacterie door een andere metabole pathway te gebruiken om zijn fysiologische functies voort te zetten. Voorbeelden zijn [50](#page=50): * Cotrimoxazol: purine- en pyrimidineprecursoren worden via andere enzymen opgebouwd [50](#page=50). * Methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA): een ander Penicillin-Binding Protein (PBP) [50](#page=50). * Ribosomale wijziging in *Streptococcus pneumoniae* (resistentie tegen tetracycline) [50](#page=50). * **Combinaties:** In veel gevallen is resistentie een gevolg van meerdere veranderingen samen (bijvoorbeeld een gewijzigd target plus een gewijzigde permeabiliteit, of geringe afbraak plus verminderde permeabiliteit). Een spectaculair voorbeeld van combinaties is het gevolg van plasmide-uitwisseling: meerdere resistentie-genen accumuleren op deze plasmiden, waardoor de bacterie die het plasmide draagt of ontvangt resistent wordt tegen meerdere klassen antibiotica. Door overdracht wordt in één manoeuvre een andere bacterie ook resistent [50](#page=50) [54](#page=54). #### 3.6.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie De snelheid van het ontstaan en de verspreiding van resistentie volgt variabele dynamiek en/of verschillende genetische bases. Het ontstaan is vaak heel traag en geleidelijk, maar uiteindelijk wordt de resistentie robuuster en kan deze zich razendsnel uitbreiden [51](#page=51). ##### 3.6.3.1 Natuurlijke resistentie Voorbeelden van natuurlijke resistentie zijn *Klebsiella pneumoniae* tegen ampicilline en schimmels (*Candida* sp.) tegen alle antibiotica. Gevolgen hiervan zijn onder andere dat het antibioticum helpt bij de selectie: de resistente soort neemt lokaal toe en domineert de flora. Candidiase en diarree door *Clostridioides difficile* zijn voorbeelden van nieuwe infecties die optreden na toediening van antibiotica. Door behandeling worden deze relatief resistente bacteriën talrijk in stoelgang, urine, etc., en kunnen ze gemakkelijk door hygiënefouten worden overgebracht naar omgeving en andere personen, bijvoorbeeld in ziekenhuisinfecties [51](#page=51). ##### 3.6.3.2 Verminderde kolonisatieresistentie De normale microflora bestaat uit soorten die vaak zeer gevoelig zijn gebleven voor antibiotica en worden gedecimeerd door deze middelen. De kolonisatieresistentie vermindert hierdoor, waardoor exogene bacteriën, pathogeen of niet, resistent of minder resistent, gemakkelijker dan anders een niche kunnen koloniseren [51](#page=51). ##### 3.6.3.3 Geleidelijk ontstaan, ‘step-by-step’ Er is een geleidelijke toename van MICs. Een eerste mutant heeft een licht verhoogde MIC, een nieuwe mutatie zorgt voor een verdere verhoging, en dit gaat verder totdat de stam klinisch resistent wordt aan het antibioticum (MIC groter dan het breekpunt). Dit mechanisme berust op puntmutaties die worden uitgeselecteerd. De distributie van MICs in de bacteriële populatie verandert, waarbij de grens van de populatie dichter en dichter bij het breekpunt komt. Uiteindelijk zijn de eerste stammen erover, en is de eerste resistente mutant een feit [52](#page=52). ##### 3.6.3.4 Resistentie in 1 stap: aan (of uit-)schakelen De resistentie ontstaat hier snel, in één stap, en dus op één site of in één patiënt. Uit een gevoelige stam ontstaat een stam met een zeer hoge MIC, die onbehandelbaar is met het antibioticum. Dit zijn meestal regulatie-mutaties (up- of down-regulatie) of het verkrijgen/verliezen van een factor. Het wegvallen van porines of het 'aanzetten' van effluxpompen zijn voorbeelden hiervan. Ook het verwerven van resistentie-genen via horizontale gentransfer (bv. plasmiden) valt hieronder [53](#page=53). ##### 3.6.3.5 Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen Genen of delen ervan kunnen ook worden uitgewisseld door faagtransductie en transformatie. Door plasmiden worden op de meest efficiënte manier volledige genen uitgewisseld. Door selectiedruk zijn grote plasmiden ontstaan die heel veel genen bevatten. Deze plasmiden coderen voor sexpili, zetten aan tot 'seksueel' contact met andere stammen (conjugatie), en sturen een kopie van zichzelf naar de andere bacterie. Zo pikken deze plasmiden allerlei resistentiewagentjes mee, en de bacterie die het plasmide bezit is resistent tegen vele soorten antibiotica. Door overdracht wordt in één manoeuvre een andere bacterie ook resistent, ongeacht of het dezelfde of een andere soort betreft. Dit fenomeen zorgt ervoor dat het gebruik van één antibioticum de resistentie voor meerdere soorten antibiotica onderhoudt of uitselecteert [54](#page=54). ##### 3.6.3.6 Verspreiding van stammen Klonale spreiding houdt in dat resistente stammen tussen verschillende personen worden uitgewisseld. Men kan dus besmet raken met een resistente bacterie zonder ooit zelf antibiotica te hebben genomen. De overdracht kan plaatsvinden binnen het gezin, in het ziekenhuis, via voeding, of naar dieren in de omgeving. Een besmet persoon kan verhuizen naar een ander ziekenhuis, een andere streek, of een ander land. Voedingsproducten met resistente bacteriën worden intercontinentaal getransporteerd, en trekvogels (eenden, meeuwen) zijn een ander transportmiddel [55](#page=55). ##### 3.6.3.7 Gevolgen van resistentie voor een antibioticumkeuze Een voorbeeld uit België toont de evolutie van penicilline-gevoeligheid van pneumokokken. In 1985 waren bijna alle stammen gevoelig, maar geleidelijk nam het aantal stammen met verminderde gevoeligheid toe. Tegenwoordig kan meningitis veroorzaakt door pneumokokken niet meer blind met amoxicilline worden behandeld, maar luchtweginfecties wel (mits voldoende dosering). Rond 1998-1999 was er een klein percentage stammen volledig resistent voor penicilline, wat ook luchtweginfecties onbehandelbaar maakte met amoxicilline. Gelukkig was deze toename voorlopig een tijdelijk fenomeen. Spanje laat iets hogere cijfers zien voor resistentie van pneumokokken tegen penicilline vergeleken met België [56](#page=56). #### 3.6.4 Persisters (en het onderscheid met resistentie-mutanten) * **Mutanten:** Dit zijn de tot nu toe besproken bacteriën. Ze worden darwinistisch uitgeselecteerd tijdens de behandeling, zijn irreversibel (een definitieve eigenschap, hoewel verlies van resistentie-genen mogelijk is) en worden door het laboratorium ontdekt (andere MIC, S wordt R) [57](#page=57). * **Persisters:** Dit is een tijdelijke, puur fenotypische vorm van ongevoeligheid. Ze zijn reversibel, het gevolg van fenotypische, fysiologische aanpassing, zonder mutatie. Persisters worden in het lab niet ontdekt omdat de bacterie in 'standaardcondities' wordt bestudeerd, wat verschilt van *in vivo* persistentie. Soms is het een passief fenomeen (niet metabool actief), maar er bestaan ook 'actieve' mechanismen van persistentie, zoals biofilms, small-colony varianten en gemengde populaties. Een 'lege artis' antibiotherapie verkleint de kans op persisters. Het fenomeen 'persisters' verklaart waarom bepaalde antibioticumbehandelingen vele weken tot maanden moeten worden aangehouden, hoewel ze *in vitro* snel worden afgedood. Antibiotica doden bacteriën in een logaritmisch proces, en persisters zijn cellen die ongevoelig zijn door een andere metabole toestand. Ze overleven en kunnen weer metabool actief worden [57](#page=57) [58](#page=58). #### 3.6.5 Hoe resistentie voorkomen en inperken? **Resistentie voorkomen:** * **Niet gebruiken indien niet nodig:** Weersta de druk van onzekerheid, patiënten en firma's. Antibiotica werken niet bij virale infecties (griep, verkoudheid). Patiënten genezen niet beter of sneller met antibiotica bij acute angina, oorontsteking, bronchitis, gastro-enteritis (met uitzondering van ernstige gevallen of risicogroepen), zelfs als deze van bacteriële oorsprong zijn [59](#page=59). * **Zorgen voor goede individuele therapie:** * **Dosering:** Voorschrijven, maar ook innemen (compliance), duur (niet te lang om flora uit te selecteren), niet te kort (om resistentie in de infectiehaard te voorkomen) [59](#page=59). * **Antibiotica met weinig selectiedruk:** Gebruik smalste spectrum (en ook goedkoopst) [59](#page=59). * **Resistentie wordt ook onderhouden bij dieren, in de landbouw en in de omgeving:** * Geen onnodige antibiotica in de landbouw, viskwekerij, veeteelt [59](#page=59). * Met dierlijke en menselijke fecaliën besmet water niet gebruiken voor bevloeiing en besproeiing in landbouw [59](#page=59). * Algemene hand- en keukenhygiëne [59](#page=59). * **Belang van bewustwording:** Opleiding, sensibilisatieacties (ook van publiek), samenwerking met experten [59](#page=59). **Belangrijke bijkomende elementen:** * Resistente stammen niet overdragen (zie lessen infectiepreventie) [59](#page=59). * Infecties vermijden, vaccineren waar mogelijk [59](#page=59). --- # Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen en antivirale medicatie Dit topic behandelt het preventieve gebruik van antibiotica en andere antimicrobiële middelen, alsook antivirale medicatie voor de behandeling van virale infecties zoals HIV en influenza [1](#page=1). ### 4.1 Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen Antimicrobiële middelen worden doorgaans ingezet voor de behandeling van reeds bestaande infecties, maar kunnen in specifieke gevallen ook profylactisch, oftewel preventief, worden toegediend zonder dat er reeds een infectie aanwezig is. Het volgen van aanbevelingen en indicaties is cruciaal voor zowel de efficiëntie van de behandeling als voor het voorkomen van bijwerkingen en de ontwikkeling van resistentie. Indicaties voor profylactisch gebruik zijn gebaseerd op een afweging waarbij het infectierisico van een bepaalde situatie zeer hoog is, of wanneer de gevolgen van een infectie, zelfs bij een niet zeer hoog risico, zeer ernstig zijn [61](#page=61). Er wordt onderscheid gemaakt tussen twee soorten profylaxe: * **Pre-exposure profylaxe:** Hierbij is er nog geen contact geweest met een pathogeen. Een voorbeeld is het innemen van medicatie vóór een reis naar een gebied waar malaria voorkomt, om eventuele Plasmodia die door besmette muggen worden overgedragen, te neutraliseren [61](#page=61). * **Post-exposure profylaxe:** Dit wordt toegepast nadat er reeds sprake is geweest van blootstelling aan een potentieel pathogeen. Voorbeelden zijn het innemen van antivirale middelen na seksueel contact met een besmet persoon (bijvoorbeeld bij risico op gonorroe of HIV) of na een prikaccident met een besmette naald waarbij een risico op HIV-infectie bestaat [61](#page=61). #### 4.1.1 Indicaties voor profylactisch gebruik **Voorbeelden van profylaxe voor bacteriële infecties zijn:** [62](#page=62). * Na verdacht seksueel contact (bv. gonorroe) [62](#page=62). * Bij gecontamineerde wonden na trauma, dieren- of mensenbeten [62](#page=62). * Bij recidiverende infecties zoals urineweginfecties (UWI) [62](#page=62). * Bij intensief contact met een patiënt met een meningokokkeninfectie [62](#page=62). * Ter preventie van reizigersdiarree tijdens het reizen [62](#page=62). * Profylaxe tegen postoperatieve wondinfecties [62](#page=62). * Endocarditis profylaxe bij patiënten met hartklepletsels, om bacteriëmie en daaruit voortvloeiende endocarditis te voorkomen na tandextracties of bepaalde andere ingrepen [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe voor parasitaire infecties:** * Preventie van malaria bij reizen naar een endemisch gebied [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe met virostatica:** * Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) na een prikaccident of seksueel contact met een (vermoedelijke) HIV-patiënt [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe met antifungale middelen:** * Bij hematologische patiënten in een neutropene fase, ter bescherming tegen vooral aerogeen overgedragen *Aspergillus* [62](#page=62). * Bij recidiverende candida vaginitis [62](#page=62). #### 4.1.2 Chirurgie en profylactische antibiotherapie In de chirurgie wordt profylactische antibiotherapie ingezet om wondinfecties te voorkomen. Er worden vier categorieën van wondrisico's onderscheiden [63](#page=63): * **Clean (schoon):** Ingrepen waarbij de mucosa van oropharynx, maag-darmkanaal of genito-urinair tractus niet worden geopend, het gebied niet ontstoken is, en er geen inbreuk is op aseptische techniek [63](#page=63). * **Clean-contaminated (schoon-gecontamineerd):** Openen van tractus zonder lekken [63](#page=63). * **Contaminated (gecontamineerd):** Openen van de darm met lekken, etc. [63](#page=63). * **Dirty (vuil en gecontamineerd):** Aanwezigheid van darmperforatie en etter in de buik [63](#page=63). Kenmerken van profylactische antibiotherapie in de chirurgie zijn [63](#page=63): * **Kortdurend:** Meestal één dosis, tenzij de procedure langdurig is [63](#page=63). * **Timing:** De toediening start één uur vóór de incisie, zodat de concentratie maximaal is op het moment dat bacteriën in de weefsels vrijkomen [63](#page=63). * **Keuze van antibioticum:** Afhankelijk van de locatie en het type ingreep, en de meest waarschijnlijke verwekkers. Vaak wordt een eerste-generatie cefalosporine gebruikt [63](#page=63). * **'Schone' ingrepen:** Hierbij wordt geen profylaxe gegeven, tenzij een infectie desastreuze gevolgen zou hebben, zoals bij gewrichtsprotheses [63](#page=63). ### 4.2 Antivirale medicatie (virostatica) Antivirale medicatie maakt gebruik van virus-specifieke interacties of enzymen om virale infectie en replicatie te remmen, met minimale effecten op het cellulaire metabolisme en functioneren. Momenteel wordt dergelijke medicatie voornamelijk ingezet voor ernstige chronische infecties zoals HIV, HCV en HBV, waarbij de medicatie langdurig (maanden tot levenslang) oraal moet worden ingenomen. De nuttigheid en effectiviteit van medicamenteuze behandeling van influenzavirusinfecties staat ter discussie. Voor sommige andere virussen die ernstige ziekten veroorzaken, is er geen medicamenteuze therapie beschikbaar, hoewel vaccinatie soms een alternatief biedt [76](#page=76). Net als bij antibiotica is men bij virostatica bedacht op het ontstaan van resistentie, wat een oordeelkundig gebruik en goede therapietrouw vereist. Resistentie kan meestal worden aangetoond door het sequencen van het virale genoom. Interferon alfa, een natuurlijk antiviraal middel, wordt tegenwoordig zelden gebruikt voor chronische virale hepatitis en zal naar verwachting worden vervangen door virus-specifieke antivirale middelen vanwege bijwerkingen [76](#page=76). #### 4.2.1 Antivirale middelen en de virale levenscyclus Antivirale middelen grijpen op verschillende punten in de virale levenscyclus in [page=77 [76](#page=76) [77](#page=77): * **1 & 2: Antireceptor antilichamen en receptor antagonisten:** Belemmeren de binding van het virus aan de celreceptor (bv. palivizumab voor RSV, maraviroc voor HIV) [77](#page=77). * **3: Fusie-inhibitoren:** Verhinderen de fusie van het virale envelop met het celmembraan (bv. enfuvirtide voor HIV) [77](#page=77). * **4: Uncoating-inhibitoren:** Remmen de vrijgave van het virale genetisch materiaal na opname in de cel (bv. amantadine voor influenza) [77](#page=77). * **5 & 6: Expressie inhibitoren:** Beïnvloeden de expressie van virale genen (bv. interferon-geïnduceerde genproducten) [77](#page=77). * **7: Replicatie (polymerase) inhibitoren:** * **Nucleoside/nucleotide analogen:** Worden ingebouwd in het virale DNA of RNA, leidend tot kettingterminatie (bv. zidovudine, abacavir voor HIV; tenofovir, lamivudine voor HIV/HBV; acyclovir voor herpes; sofosbuvir voor HCV; ribavirine voor HCV/andere RNA-virussen) [77](#page=77). * **Non-nucleoside analogen:** Remmen het virale polymerase enzym (bv. nevirapine, efavirenz voor HIV; foscarnet, cidofovir voor herpes) [77](#page=77). * **7bis: Integrase inhibitoren:** Blokkeren de integratie van viraal DNA in het gastheergenoom (bv. raltegravir voor HIV) [77](#page=77). * **8: Protease inhibitoren:** Verhinderen de verwerking van virale eiwitprecursors (bv. ritonavir, darunavir voor HIV; boceprevir, telaprevir voor HCV) [77](#page=77). * **9: Release inhibitoren:** Remmen de vrijgave van nieuwe virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cel (bv. oseltamivir, zanamivir voor influenza) [77](#page=77). #### 4.2.2 Anti-herpes middelen Acyclovir en zijn prodrug valacyclovir zijn effectief tegen herpesvirussen. Acyclovir is een structureel analoog van 2'-deoxyguanosine. Het wordt selectief door virale thymidine kinase (HSV1/2, VZV) of phosphotransferase (CMV) omgezet tot acyclovir monofosfaat, aangezien cellulaire enzymen dit proces minder efficiënt uitvoeren. Verdere fosforylatie door cellulaire enzymen leidt tot acyclovir trifosfaat, dat kan worden ingebouwd in viraal DNA, wat kettingterminatie veroorzaakt en de virale en cellulaire DNA-synthese stopt [page=79 [78](#page=78) [79](#page=79). **Indicaties voor acyclovir/valacyclovir:** [78](#page=78). * **HSV1 en HSV2:** * Lokaal voor herpes labialis/genitalis (vroeg starten is belangrijk) [78](#page=78). * Systemisch bij ernstige infecties (neonataal, encefalitis, ooginfecties) en opstoten van herpes genitalis [78](#page=78). * **VZV (Varicella Zoster Virus):** * Herpes zoster (gordelroos) binnen 72 uur na het verschijnen van de eerste huidletsels; het effect op pijn en de duur van postherpetische neuralgie is beperkt, maar het wordt aanbevolen bij ouderen en immuungecompromitteerde patiënten [78](#page=78). * Zona ophtalmica (gordelroos op het oog) [78](#page=78). * Varicella (waterpokken) bij hoog risico op complicaties (encefalitis, pneumonie), bij immuungecompromitteerde personen, zwangeren, of volwassenen met een ernstige presentatie [78](#page=78). #### 4.2.3 Antivirale middelen tegen influenza * **Amantadine:** Remt virusreplicatie door het blokkeren van door zuur geactiveerde ionkanalen gevormd door het M2-eiwit van het virus. Het heeft veel bijwerkingen en wordt nog weinig gebruikt [80](#page=80). * **Zanamivir (Relenza) en Oseltamivir (Tamiflu):** Dit zijn neuraminidase (NA) inhibitoren. Inhibitie van NA-activiteit leidt tot virale aggregatie aan het celoppervlak en beperkt de loslating van virussen van geïnfecteerde cellen. De effectiviteit van deze middelen staat ter discussie. De Belgische overheid had in 2009 een aanzienlijke voorraad oseltamivir, die na 10 jaar verviel en werd vervangen. Oseltamivir werd in 2022 afgeschaft [80](#page=80). #### 4.2.4 Antivirale middelen voor HIV (cART) De behandeling van HIV is een succesverhaal van antivirale medicatie, waarbij cocktails van reverse transcriptase en protease inhibitoren, aangevuld met tweedelijns middelen, worden gebruikt. Dit vereist nauwgezette medische opvolging van bijwerkingen, virale load, en eventuele resistentie-analyse via sequencing. Bij de meeste patiënten kan de virale load tot een nauwelijks detecteerbaar niveau worden teruggebracht, waardoor de infectie onder controle blijft, de progressie naar aids wordt voorkomen, en verdere seksuele overdracht wordt geminimaliseerd. Genezing treedt niet op omdat het virus geïntegreerd blijft in het DNA van de patiënt. Een vergelijkbaar therapeutisch arsenaal is beschikbaar voor HCV, waarbij definitieve genezing mogelijk is [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibiotica | Geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, voornamelijk gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties. Ze werken selectief toxisch voor bacteriën en hebben een specifiek moleculair aangrijpingspunt. | | Virostatica | Middelen die de replicatie van virussen remmen. Ze grijpen specifiek in op de virale levenscyclus en worden voornamelijk ingezet bij ernstige chronische infecties zoals HIV, HCV en HBV. | | Resistentie | Het vermogen van micro-organismen, zoals bacteriën, om ongevoelig te worden voor de effecten van antibiotica. Dit kan ontstaan door genetische mutaties of het overnemen van resistentiegenen. | | Werkingsmechanisme | De specifieke wijze waarop een geneesmiddel of antibioticum zijn effect uitoefent op het doelwit (bijvoorbeeld een bacterie of virus). Dit kan betrekking hebben op celwandsynthese, eiwitsynthese, nucleïnezuursynthese of metabole pathways. | | Antibiotherapie | De behandeling van infecties met behulp van antibiotica. Dit omvat de keuze van het juiste antibioticum, de dosering, de duur van de behandeling en de interpretatie van laboratoriumresultaten. | | Gastheer-kiem relatie | De interactie tussen een menselijk organisme (gastheer) en een micro-organisme (kiem), die kan leiden tot een infectie. Het begrijpen van deze relatie is cruciaal voor de juiste toepassing van antibiotica. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van wat het lichaam met een geneesmiddel doet, inclusief absorptie, distributie, metabolisme en excretie. Bij antibiotica bepaalt dit de concentratie van het middel in het lichaam over tijd. | | Farmacodynamiek (PD) | De studie van hoe een geneesmiddel werkt op het lichaam en de bacterie, inclusief het mechanisme van actie en het verband tussen de concentratie van het geneesmiddel en het biologische effect. | | Minimum Inhibiting Concentration (M.I.C.) | De laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een specifieke bacterie in een laboratoriummedium gedurende een bepaalde incubatietijd kan remmen. Het is een belangrijke maatstaf voor de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica. | | Klinisch breekpunt | Het in vitro niveau van gevoeligheid van een bacterie voor een antibioticum, waarbij de grens ligt tussen klinisch nog bruikbaar en klinisch niet meer bruikbaar. Dit punt is gebaseerd op PK/PD-kenmerken en wordt gebruikt om laboratoriumresultaten te interpreteren. | | Tijd boven M.I.C. (Time > M.I.C.) | Een farmacodynamische parameter die aangeeft hoe lang de concentratie van een antibioticum boven de M.I.C. van een bacterie blijft. Dit is met name belangrijk voor tijd-afhankelijke antibiotica zoals bèta-lactams. | | Cmax/M.I.C. ratio | Een farmacodynamische parameter die de piekconcentratie (Cmax) van een antibioticum in het lichaam deelt door de M.I.C. van de bacterie. Dit is een belangrijke voorspeller van de effectiviteit voor concentratie-afhankelijke antibiotica, zoals aminoglycosiden. | | AUC/M.I.C. ratio | Een farmacodynamische parameter die de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC) van een antibioticum deelt door de M.I.C. van de bacterie. Deze parameter is een goede voorspeller van effectiviteit voor antibiotica met een gemengd PK/PD-gedrag, zoals glycopeptiden en macroliden. | | Peptidoglycaan | Een essentieel onderdeel van de celwand van bacteriën. Veel antibiotica werken door de synthese van peptidoglycaan te remmen, wat leidt tot een verzwakking of afbraak van de celwand. | | Bèta-lactam antibiotica | Een grote groep antibiotica, waaronder penicillines en cefalosporines, die werken door de synthese van peptidoglycaan te remmen door interactie met penicilline-bindende eiwitten (PBPs). Ze zijn zeer wijdverspreid en effectief. | | Aminoglycosiden | Een klasse van antibiotica die de eiwitsynthese in bacteriën remmen door te binden aan de 30S ribosomale subunit. Ze hebben een snelle bactericide werking maar zijn potentieel nefrotoxisch en ototoxisch. | | Macroliden | Een groep antibiotica die de eiwitsynthese remmen door binding aan de 50S ribosomale subunit. Ze hebben een goede weefselpenetratie en worden gebruikt voor diverse infecties, waaronder ademhalingsinfecties. | | Tetracyclines | Een breed-spectrum antibioticum dat de bacteriële eiwitsynthese remt door binding aan de 30S ribosomale subunit. Het wordt gebruikt voor infecties met Chlamydia, Mycoplasma en spirocheten, maar voorzichtigheid is geboden bij zwangeren en kinderen vanwege effecten op bot- en tandontwikkeling. | | Chinolonen (Quinolones) | Synthetische antibiotica die de bacteriële nucleïnezuursynthese remmen door interactie met topoisomerase-enzymen. Ze hebben een breed spectrum en zijn effectief tegen veel grampositieve en gramnegatieve bacteriën. | | Metronidazol | Een antibioticum dat, na omzetting in actieve metabolieten, directe schade aan het bacteriële DNA veroorzaakt. Het is voornamelijk werkzaam tegen anaërobe bacteriën en protozoa. | | Sulfonamiden en trimetoprim | Stoffen die de metabole pathways van bacteriën remmen, specifiek de purine- en pyrimidinesynthese. Ze worden vaak gecombineerd als cotrimoxazol en gebruikt voor urineweginfecties en specifieke parasitaire infecties. | | Plasmiden | Kleine, extrachromosomale DNA-moleculen in bacteriën die vaak genen bevatten die resistentie tegen antibiotica verlenen. Ze kunnen gemakkelijk worden overgedragen tussen bacteriën. | | Horizontaal genoverdracht | Het proces waarbij genetisch materiaal van de ene cel naar de andere wordt overgedragen zonder dat er sprake is van voortplanting. Dit mechanisme speelt een belangrijke rol bij de verspreiding van antibioticaresistentie. | | Persisters | Cellen die een tijdelijke, fenotypische vorm van ongevoeligheid voor antibiotica vertonen, zonder dat er sprake is van een genetische mutatie. Deze cellen kunnen overleven tijdens antibioticabehandeling en later weer actief worden. | | Profylactisch gebruik | Het preventieve gebruik van geneesmiddelen, zoals antibiotica, om te voorkomen dat een infectie optreedt. Dit kan pre-exposure of post-exposure profylaxe zijn. | | Chirurgische profylaxe | Het gebruik van antibiotica om wondinfecties na chirurgische ingrepen te voorkomen. De keuze en duur van de antibiotica zijn afhankelijk van het type operatie en het geïdentificeerde infectierisico. | | Empirische behandeling | De start van een antibioticabehandeling op basis van de waarschijnlijke verwekkers en hun verwachte gevoeligheid, voordat de resultaten van laboratoriumtesten (zoals een kweek en antibiogram) bekend zijn. | | De-escalatie | Het omschakelen van een breed-spectrum antibioticum naar een nauwer-spectrum antibioticum zodra de gevoeligheid van de verwekker bekend is. Dit vermindert de selectiedruk voor resistentie en is vaak kosteneffectiever. | | Virale levenscyclus | De reeks stappen die een virus doorloopt om zichzelf te repliceren in een gastheercel, inclusief infectie, replicatie van genetisch materiaal, assemblage van virale componenten en vrijgave van nieuwe virionen. | | Reverse transcriptase remmers | Een klasse van antivirale middelen die het reverse transcriptase-enzym van retrovirussen, zoals HIV, remmen. Dit enzym is essentieel voor de replicatie van viraal RNA naar DNA. | | Protease remmers | Antivirale middelen die de protease-enzymen van virussen remmen. Proteasen zijn cruciaal voor de verwerking van virale eiwitten, waardoor nieuwe virionen kunnen worden gevormd. | | Acyclovir | Een antiviraal middel dat specifiek wordt gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door herpesvirussen, zoals herpes simplex (HSV) en varicella zoster virus (VZV). Het werkt door ketenafbreking van de virale DNA-synthese. | | Neuraminidase inhibitoren | Antivirale middelen die de activiteit van neuraminidase, een enzym dat essentieel is voor de vrijlating van influenzavirussen uit geïnfecteerde cellen, remmen. Voorbeelden zijn zanamivir en oseltamivir. | | Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) | Een combinatiebehandeling van meerdere antivirale middelen die wordt gebruikt voor de behandeling van HIV-infectie. Het doel is om de virale replicatie te onderdrukken en de progressie naar AIDS te vertragen. |