60 sec handboek myeloproliferatie.pdf

# Myeloproliferatieve ziekten en hun classificatie Myeloproliferatieve aandoeningen of neoplasieën (MPN) zijn ziekten die worden gekenmerkt door een overmatige groei van beenmergvoorlopers of hun afgeleide bloedcellen. Deze ziekten worden geclassificeerd in chronische en acute vormen, waarbij ook syndromen met myelodysplastische kenmerken worden onderkend [1](#page=1). ### 1.1 Indeling van myeloproliferatieve ziekten De myeloproliferatieve ziekten worden opgedeeld in twee hoofdcategorieën: chronische en acute vormen [1](#page=1). #### 1.1.1 Chronische MPN Chronische MPN hebben betrekking op de overgroei van rijpe bloedcellen. De belangrijkste chronische myeloproliferatieve ziekten zijn [1](#page=1): * **Polycythemia vera**: Gekenmerkt door een teveel aan rode bloedcellen [1](#page=1). * **Chronisch myeloïde leukemie**: Gekenmerkt door een teveel aan voorloper- en rijpe witte bloedcellen [1](#page=1). * **Essentiële thrombocytose**: Gekenmerkt door een teveel aan circulerende bloedplaatjes [1](#page=1). * **Myelofibrose**: Gekenmerkt door een teveel aan fibroblasten in het beenmerg, wat leidt tot uitwijking van normale hematopoëse naar de lever en milt (myeloïde metaplasie) [1](#page=1). * **Extramedullaire hematopoëse**: Dit is gekenmerkt door de aanwezigheid van zowel witte als rode voorlopers in het perifeer bloed, wat resulteert in een leuco-erythroblastair bloedbeeld [1](#page=1). Tussen deze afgebakende ziektebeelden komen veel meng- en overgangsvormen voor [1](#page=1). #### 1.1.2 Myeloproliferatief-myelodysplastische ziektebeelden (MDS-MPN) Niet zelden gaat myeloproliferatie gepaard met een gestoorde uitrijping van de betrokken of andere cellijnen. In dergelijke gevallen spreekt men van myeloproliferatief-myelodysplastische ziektebeelden (MDS-MPN) [1](#page=1). #### 1.1.3 Acute myeloproliferatieve ziekten Acute myeloproliferatieve ziekten worden gekenmerkt door een overgroei van vroege voorlopercellen. Deze kunnen ontstaan door het samenvallen van een proliferatieve mutatie met een rijpingsstop. Dit kan leiden tot een snelle overgroei van blasten in het beenmerg, wat resulteert in acute leukemie. Acute vormen kunnen ook ontstaan uit een chronische myeloproliferatieve ziekte door een mutatie in de uitrijping, of uit een voorbestaande myelodysplasie door een proliferatieve mutatie. Deze laatste twee worden beschouwd als secundaire leukemieën, die een ongunstiger prognose hebben dan de *de novo* acute myeloïde leukemie (AML). Om die reden wordt MDS vaak ondergebracht bij de acute myeloproliferatieve ziekten, hoewel het verloop vaak traag is en de overgang eerder continu dan plots plaatsvindt [1](#page=1). ### 1.2 Etiologie en pathofysiologie Het wordt steeds duidelijker dat myeloproliferatieve ziekten ontstaan door een stapsgewijze opeenstapeling van mutaties in de stamcellen of vroege progenitors. Hierdoor worden ze beschouwd als afwijkingen van de natuurlijke verouderingsprocessen in clonale hematopoëse [1](#page=1). > **Tip:** Het begrip van stapsgewijze mutatie-accumulatie is cruciaal voor het begrijpen van de evolutie van deze ziekten en de uitdagingen bij de opvolging van behandelingen. Dit creëert twee belangrijke problemen voor de opvolging van de behandeling [1](#page=1): 1. Het terugvinden van een *driver*-mutatie na remissie is niet noodzakelijk een teken van ziekterest [1](#page=1). 2. De leukemische stamcel is niet noodzakelijk afwezig, zelfs als de blasten verdwenen zijn [1](#page=1). Er wordt gesuggereerd dat leukemische blasten mogelijk bekeken kunnen worden ten opzichte van hun stamcel, vergelijkbaar met hoe paddestoelen zich verhouden tot hun mycelium [1](#page=1). --- # Polycythemia vera Polycythemia vera (PV) is een verhoogd aantal rode bloedcellen, gekenmerkt door een abnormaal hoge hemoglobine (Hb) waarde. De behandeling is gericht op het verminderen van de bloedviscositeit en het voorkomen van trombosevorming [3](#page=3) [5](#page=5) [7](#page=7). ### 2.1 Beschrijving van polycythemia vera Polycythemia vera, ook bekend als de ziekte van Vaquez, ontstaat meestal rond de leeftijd van 60 jaar en komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. De aandoening heeft een sluipend begin, waarbij de symptomen voornamelijk worden veroorzaakt door een toenemende bloedviscositeit [5](#page=5). #### 2.1.1 Klinische presentatie De klinische symptomen van polycythemia vera zijn divers en worden gedreven door de verhoogde bloedviscositeit. Veelvoorkomende klachten zijn [5](#page=5): * Hoofdpijn [5](#page=5). * Duizeligheid [5](#page=5). * Oorsuizen [5](#page=5). * Visusstoornissen [5](#page=5). * Neusbloedingen en/of blauwe plekken [5](#page=5). * Jeuk, typisch na baden of douchen, door verminderde microcirculatie [5](#page=5). PV gaat gepaard met hypertensie en een verhoogde neiging tot trombose. Onbehandeld is er een duidelijk verhoogd cardiovasculair risico met coronaire en cerebrovasculaire accidenten, en cor-decompensatie [5](#page=5). Gastro-intestinale symptomen kunnen optreden door splenomegalie, maar ook door circulatiestoornissen die leiden tot meteorisme (opgeblazen gevoel door lucht in de darmen), een zwaar gevoel, en maagulcera [5](#page=5). Bij lichamelijk onderzoek kan een uitgesproken roodheid in het aangezicht (plethora facies) en conjunctivale injectie worden waargenomen. Hepatomegalie komt voor bij ongeveer 50% van de patiënten en splenomegalie bij 75%. Door microcirculatiestoornissen in de distale ledematen kan erythromelalgie optreden, wat zich uit in een (zwart)rode verkleuring van vingers of tenen met branderige pijn, en in extreme gevallen kan leiden tot gangreen [5](#page=5). Vanwege de verhoogde productie van rode bloedcellen en uitgestoten kernen kan er een verhoogd urinezuur ontstaan, met mogelijk jicht [5](#page=5). #### 2.1.2 Laboratoriumkenmerken In het laboratoriumonderzoek wordt een verhoogd aantal rode bloedcellen vastgesteld met een verhoogde rode bloedcelmassa. Het hematocriet kan stijgen tot boven de 70%, met normale tot gestegen aantallen reticulocyten. Vaak zijn in een vroege fase ook de trombocyten verhoogd tot waarden van meer dan 10⁶ /µl. De sedimentatiesnelheid is door het hoge hematocriet zeer laag. Het beenmerg is hyperplastisch, en in vitro laten de erytroïde voorlopers spontane uitgroei zien zonder toevoeging van erytropoëtine (Epo) [5](#page=5). ### 2.2 Diagnostische criteria De diagnose van PV wordt gesteld op basis van klinische bevindingen en laboratoriumonderzoek. Een belangrijk diagnostisch criterium is de aanwezigheid van een mutatie in het Januskinase 2 (Jak-2) gen. Dit gen maakt deel uit van de signaaltransductieweg van de Epo-receptor [3](#page=3) [5](#page=5). #### 2.2.1 De Jak-2 mutatie De meest frequente mutatie die ten grondslag ligt aan primaire polycythemie is een mutatie van het Jak-2 gen. Een veelvoorkomende mutatie is de V617F puntmutatie in het Jak-2 gen. De aanwezigheid van deze mutatie, in combinatie met een lage Epo-spiegel, is diagnostisch voor primaire polycythemie [3](#page=3) [5](#page=5). #### 2.2.2 Differentiatie met secundaire polycythemie Bij de differentiatie tussen primaire en secundaire polycythemie is de combinatie van de Jak-2 mutatie en een lage Epo-spiegel cruciaal voor de diagnose van primaire PV. In de afwezigheid van deze kenmerken moet secundaire polycythemie worden overwogen. Secundaire oorzaken kunnen zijn [3](#page=3): 1. **Bij gedaalde O² saturatie:** Cardiaal of pulmonaal lijden, productie van Epo door hypoxie op grote hoogte, arterioveneuze aneurysmata of bypasses [3](#page=3). 2. **Bij normale O² saturatie:** Overmaat aan androgenen of steroïden (Cushing), afwijkingen van het Hb die de O²-binding bemoeilijken (bv. carboxyHb bij rokers of CO-vergiftiging, methemoglobine) [3](#page=3). 3. **Bij inadequate stijging van Epo in afwezigheid van hypoxie:** Renale arteriestenose of Epo-secreterende tumoren (bv. leiomyomen) [3](#page=3). ### 2.3 Behandeling De behandeling van polycythemia vera is gericht op het verminderen van de bloedviscositeit en het voorkomen van trombotische complicaties [3](#page=3) [5](#page=5) [7](#page=7). #### 2.3.1 Aderlating De eenvoudige en doeltreffende aanvangstherapie is aderlating. Hierbij wordt 300-400 ml bloed afgelaten. Volumerepletie door voldoende drinken is belangrijk, en voorzichtigheid is geboden met ACE-inhibitoren en calciumantagonisten vanwege het risico op hypotensie. In opname kan, mits intraveneuze vochtsubstitutie, tot 500 ml bloed worden afgelaten, wat resulteert in een daling van ongeveer 3% hematocriet. Dit kan wekelijks worden herhaald totdat een hematocriet onder de 45% is bereikt, wat de streefwaarde is. Na de initiële frequente aderlatingen wordt het ritme aangepast naar 1 tot 3 keer per maand [7](#page=7). > **Tip:** Het doel van aderlating is het uitlokken van een ijzertekort, waardoor het beenmerg minder kan prolifereren. Geef daarom nooit ijzersupplementen bij polycythemie die wordt behandeld met aderlating, omdat dit het MCV doet dalen en het ferritine te laag maakt, wat juist de bedoeling is [7](#page=7). Een minder gewenst effect van aderlating kan een stijging van de trombocyten zijn [7](#page=7). #### 2.3.2 Medicamenteuze behandeling * **Aspirine:** Dagelijkse profylaxe met aspirine (80 mg/dag) voorkomt cardiovasculaire complicaties. Aspirine is enkel gecontra-indiceerd als de patiënt tegelijkertijd een verworven tekort heeft aan de von Willebrandfactor (vWF), meetbaar door een verlengde aPTT. Dit kan optreden bij hoge trombocytenaantallen (>10⁶ /µl) [7](#page=7). * **Allopurinol:** Bij hyperuricemie wordt allopurinol voorgeschreven ter preventie van jicht en nierfalen [7](#page=7). * **Celremmende medicatie:** Bij een stijging van andere celcomponenten (trombocyten, witte bloedcellen), bij splenomegalie, wanneer aderlatingen alleen niet volstaan, en bij hoog-risico PV (>60 jaar en voorafgaande trombose), wordt gestart met celremmende medicatie [7](#page=7). * **Hydroxy-ureum (Hydrea):** Dit is de eerste keuze. Het is een antimetaboliet dat interfereert met de beschikbaarheid van deoxyribonucleotiden in de cel (S-fase inhibitor). Het wordt goed geabsorbeerd bij orale inname, maar individuele verschillen kunnen groot zijn. Bijwerkingen kunnen slecht helende ulcera aan de benen en een verhoogde gevoeligheid voor huidtumoren zijn [7](#page=7). * **Jak-2 inhibitoren (ruxolitinib):** Worden ingezet bij resistentie of intolerantie aan Hydrea, vooral bij significante splenomegalie, ongecontroleerde jeuk, of bij overgang van PV naar myelofibrose. Jak-2 inhibitie is echter niet specifiek voor de gemuteerde cellen, wat kan leiden tot onderdrukking van de normale erytropoëse en trombopoëse, met transiënte anemie en trombopenie als gevolg [7](#page=7). --- # Idiopathische myelofibrose en essentiële thrombocytose Deze maladies worden gekenmerkt door verstoringen in de bloedcelproductie, waarbij idiopathische myelofibrose zich manifesteert met beenmergfibrose en extramedullaire hematopoiese, terwijl essentiële thrombocytose een minder ernstige myeloproliferatieve neoplasie is met een verhoogd risico op trombose of bloedingen [11](#page=11) [9](#page=9). ### 3.1 Idiopathische myelofibrose (IMF) #### 3.1.1 Pathogenese en kenmerken Idiopathische myelofibrose (IMF) wordt veroorzaakt door de afscheiding van fibroblast growth factor door clonaal afwijkende megakaryocytaire voorlopers. Deze overmatige bindweefselproductie in het beenmerg leidt tot fibrose en dwangmatige extramedullaire hematopoiese, met name in de lever en milt, wat de vroegere benaming myelofibrose met myeloïde metaplasie (MMM) verklaart [9](#page=9). #### 3.1.2 Klinische presentatie De ziekte presenteert zich variabel: * **Fibrose-dominant:** Gekenmerkt door botsclerose op röntgenonderzoek en cytopenie [9](#page=9). * **Extramedullaire hematopoiese-dominant:** Leidt tot splenomegalie/hypersplenisme en secundaire jicht [9](#page=9). IMF begint vaak sluipend en wordt meestal gediagnosticeerd rond een mediane leeftijd van 65 jaar, hoewel de ziekte dan al langer aanwezig kan zijn. Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen. Symptomen kunnen zijn [9](#page=9): * Aanzienlijke miltvergroting (splenomegalie), die in gevorderde stadia tot voorbij de navel of de rechter buikholte kan reiken. Dit kan leiden tot verhoogde bloedstroom in het portale systeem, portale hypertensie en ascites door leverinfiltratie en verhoogd portaal debiet [9](#page=9). * Anemie met vermoeidheid en trombopenie met bloedingen door hypersplenisme [9](#page=9). * Vaak een verhoogd aantal witte bloedcellen (leukocytose) [9](#page=9). * Algemene inflammatoire of metabole symptomen ('B-symptomen') zoals vermagering, koorts, vermoeidheid, jeuk en nachtzweten in gevorderde stadia [9](#page=9). * Botpijnen bij de dominant sclerotische vormen [9](#page=9). #### 3.1.3 Laboratoriumbevindingen Typische laboratoriumkenmerken omvatten: * Anemie [9](#page=9). * Leukocytose [9](#page=9). * Trombopenie [9](#page=9). * Aanwezigheid van rode en witte voorlopercellen in het perifere bloed (leuco-erythroblastair bloedbeeld) [9](#page=9). Bij beenmergonderzoek kan aspiratie vaak onmogelijk zijn (dry tap), en een botbiopt toont wisselende graden van fibrose [9](#page=9). #### 3.1.4 Moleculaire kenmerken en prognose In ongeveer 90% van de gevallen worden mutaties aangetroffen die betrokken zijn bij signaaltransductiewegen van de thrombopoïetine receptor [9](#page=9): * Jak2-mutaties: in ongeveer 50% van de patiënten [9](#page=9). * Mpl (Tpo receptor) mutaties: in 5-10% [9](#page=9). * Calreticuline-mutaties: in 30-35% [9](#page=9). Calreticuline is een chaperone-eiwit dat essentieel is voor de aanmaak van Mpl in het endoplasmatisch reticulum van megakaryocyten. De afwezigheid van deze mutaties (triple negativiteit) is prognostisch ongunstig [9](#page=9). De prognose van IMF is ongunstig, met een mediane overleving van ongeveer 5 jaar vanaf de diagnose, wat mogelijk neerkomt op 10 jaar vanaf het begin van de ziekte. In de terminale fase domineren infecties, lever- en hartdecompensatie, en vaak transformeert IMF naar therapieresistente acute myeloïde leukemie (AML) [9](#page=9). ### 3.2 Essentiële thrombocytose (ET) #### 3.2.1 Pathogenese en kenmerken Essentiële thrombocytose (ET) is de minst bedreigende myeloproliferatieve aandoening. Het ontstaat door een verlies van de normale negatieve feedback op de thrombopoïetine (Tpo) productie. Tpo wordt in de lever aangemaakt en gebonden door circulerende bloedplaatjes; een tekort aan bloedplaatjes leidt tot meer vrij Tpo, wat de megakaryocyten stimuleert tot productie van nieuwe bloedplaatjes, en vice versa [11](#page=11). #### 3.2.2 Klinische presentatie De kliniek is vaak sluipend, en ET wordt frequent als toevallige vondst ontdekt. Indien symptomatisch, kan ET zich uiten door [11](#page=11): * Arteriële trombose [11](#page=11). * Bloedingen: paradoxaal genoeg vaker voorkomend dan trombose, omdat de abnormale bloedplaatjes de von Willebrand factor kunnen binden en zo plasmatische stollingsstoornissen veroorzaken [11](#page=11). * Microcirculatiestoornissen: die hoofdpijn of een brandend gevoel in handen en voeten kunnen veroorzaken in uitgesproken gevallen [11](#page=11). * Splenomegalie is zeldzaam [11](#page=11). ET treedt op op jongere leeftijd dan andere myeloproliferatieve aandoeningen, met een mediane leeftijd van 55-60 jaar, maar met een bredere spreiding naar jongere leeftijden. De incidentie is 0.5-2.5 per 100.000 per jaar, met een prevalentie van 30 per 100.000 door het indolente karakter. ET komt tweemaal vaker voor bij vrouwen dan bij mannen [11](#page=11). #### 3.2.3 Diagnostiek De diagnose wordt gesteld bij persisterende trombocytose (> 450.000/µl) na uitsluiting van andere oorzaken, zoals polycythemia vera, chronische myeloïde leukemie (CML), IMF, myelodysplastische syndromen (MDS) en reactieve trombocytose [11](#page=11). #### 3.2.4 Moleculaire kenmerken Vaak zijn Jak2-mutaties (60%) of calreticuline-mutaties (20%) aanwezig. Calreticuline-mutaties gaan vaker gepaard met hogere trombocytose (tot 4-5 miljoen/µl) en een verhoogde bloedingsneiging [11](#page=11). #### 3.2.5 Behandeling en prognose De behandeling van ET is afhankelijk van de leeftijd en het cardiovasculair risico [11](#page=11). * Bij patiënten jonger dan 60 jaar en een bloedplaatjesaantal onder 1.1 miljoen/µl, en zonder voorafgaande trombotische incidenten, volstaat laaggedoseerde aspirine (anti-aggregantia) [11](#page=11). * Bij patiënten ouder dan 60 jaar, bij cardiovasculaire risicofactoren, bij aanwezigheid van trombotische incidenten, of bij een stijgende leukocytose, wordt gestart met hydroxyureum (Hydrea) [11](#page=11). * Het behoud van aspirine is afhankelijk van de bepaling van de von Willebrand factor [11](#page=11). * Bij intolerantie of ontoereikendheid van hydroxyureum kan worden overgeschakeld naar Anagrelide [11](#page=11). Net als alle myeloproliferatieve neoplasieën kan ET evolueren naar fibrose en vervolgens naar secundaire AML [11](#page=11). > **Tip:** Het onderscheid tussen deze MPN's is cruciaal voor de prognose en behandelingsstrategie. Let goed op de specifieke kenmerken zoals beenmergfibrose, extramedullaire hematopoiese, en de aard van de klachten (trombose versus bloedingen) [11](#page=11) [9](#page=9). --- # Chronische myeloïde leukemie (CML) en acute leukemie Hier is de samenvatting voor "Chronische myeloïde leukemie (CML) en acute leukemie" op basis van de verstrekte documentinhoud, opgemaakt als een studiehandleiding. ## 4. Chronische myeloïde leukemie (CML) en acute leukemie Chronische myeloïde leukemie (CML) en acute leukemieën zijn hematologische maligniteiten die worden gekenmerkt door abnormale proliferatie van bloedcellen, waarbij CML specifiek de Bcr-Abl fusie-oncogen als oorzaak heeft, en acute leukemieën worden gedefinieerd door een snelle toename van blasten in het beenmerg [13](#page=13) [17](#page=17). ### 4.1 Chronische myeloïde leukemie (CML) #### 4.1.1 Definitie en etiologie CML wordt gekenmerkt door een sterke proliferatie van het myeloïde witte bloedcelcompartiment, waarbij de differentiatie in principe behouden blijft. De oorzaak is een reciproke translocatie tussen chromosoom 9 en 22, leidend tot het Bcr-Abl fusiegen. Dit fusiegen produceert een geactiveerd intracellulair tyrosine kinase dat fungeert als een cytoplasmatische groeifactor voor aangetaste myeloïde voorlopercellen. C-Abl is fysiologisch betrokken bij cytoskeletregulatie en celcycluscontrole bij DNA-schade [13](#page=13). #### 4.1.2 Klinische presentatie Het grotere groeivoordeel van de myeloïde witte bloedcellen leidt tot leukocytose, die matig kan zijn, maar soms tot in de honderdduizenden kan oplopen, met aanwezigheid van alle voorlopercellen in het bloed. Vaak is er ook trombocytose. Door ruimtetekort in het beenmerg wijkt de hematopoëse uit naar de milt (splenomegalie) en soms de lever. In het begin is de evolutie traag en wordt het vaak bij routine bloedonderzoek bij toeval gevonden. Op langere termijn kan anemie ontstaan, samen met metabole symptomen zoals koorts, nachtzweten en gewichtsverlies. Bij uitgesproken stijging van de witte bloedcellen kan leucostase optreden, met microcirculatiestoornissen, kortademigheid, visusstoornissen en hoofdpijn. Splenomegalie, dat in 10% van de gevallen afwezig is, kan soms gerefereerde pijn naar de linkerschouder geven. CML komt voornamelijk voor bij personen tussen 40-60 jaar, met een zeer zeldzame juveniele vorm [13](#page=13). #### 4.1.3 Diagnose De diagnose berust op de vaststelling van leukocytose met het gehele spectrum van voorlopers, vaak gecombineerd met een beperkte trombocytose. Diagnostisch conclusief onderzoek omvat de bepaling van het Philadelphia (Phi) chromosoom via beenmergcytogenetica, of de bevestiging van de Bcr-Abl translocatie in bloed met PCR of interfase FISH [13](#page=13). #### 4.1.4 Ziekteverloop en behandeling De natuurlijke ziekte-evolutie van CML verliep, vóór de introductie van tyrosine kinase inhibitoren (TKI's), van een chronische fase, al dan niet via een acceleratiefase, naar een blastencrisis (transformatie naar AML of ALL). CML is de eerste maligne aandoening waarbij de behandeling is overgegaan van chemotherapie en transplantatie naar een gerichte orale behandeling met aanzienlijk meer succes. Dit is mogelijk door de unieke rol van één oncogen driver en de farmacologische targetbaarheid van het fusiegen [15](#page=15). **Behandelingsprincipes:** * **Tyrosine Kinase Inhibitoren (TKI's):** Medicijnen zoals imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib en ponatinib hebben de prognose van CML drastisch verbeterd, waardoor het een chronische conditie met onderhoudsmedicatie is geworden [15](#page=15). * **Allogene Stamceltransplantatie:** Wordt nog slechts in uitzonderlijke gevallen toegepast [15](#page=15). CML is een modelziekte voor gerichte therapie in de hematologische oncologie. De ziekte kan farmacologisch worden getargeted en gemonitord met cytogenetica of PCR. Respons wordt gedefinieerd op hematologisch, cytogenetisch en moleculair niveau. Bij patiënten die langdurig in diepe moleculaire remissie zijn, kan de behandeling soms worden onderbroken zonder recidief. Dit biedt de mogelijkheid tot genezing [15](#page=15). #### 4.1.5 Transformatie Myeloproliferatieve aandoeningen, inclusief CML, zijn onderhevig aan clonale evolutie. Ze kunnen transformeren naar acute myeloïde leukemie (AML), soms via een myelodysplastisch syndroom (MDS) stadium of een myeloproliferatief/myelodysplastisch overlap syndroom (MPN/MDS). De prognose van getransformeerde myeloproliferatieve ziekten is infaust [15](#page=15). > **Tip:** Het succes van TKI's bij CML onderstreept het belang van moleculaire diagnostiek voor zowel diagnose als therapie-monitoring. ### 4.2 Acute leukemie #### 4.2.1 Definitie en voorkomen Acute leukemie is een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten) uit de hematopoëtische cellijnen. De diagnose wordt gesteld bij meer dan 20% blasten in een beenmerguitstrijkje. Op chromosomaal niveau ontstaat het door een "double hit": een differentiatie-stop gecombineerd met een proliferatieve mutatie. Afhankelijk van de lineage spreekt men van acute myeloïde leukemie (AML) of acute lymfatische leukemie (ALL). Secundaire acute leukemie, die ontstaat na voorafgaande MDS of chemotherapie, is prognostisch ongunstiger dan primaire leukemie. Bij een cel-aantal van meer dan 100.000 witte bloedcellen per microliter spreekt men van een hypercellulaire AML. Acute leukemie kan op elke leeftijd voorkomen en komt iets vaker voor bij mannen. ALL komt vooral voor op jonge kinderleeftijd, terwijl AML vaker voorkomt op volwassen leeftijd [17](#page=17). #### 4.2.2 Klinische presentatie De symptomen variëren en zijn het resultaat van een snel optredende pancytopenie en een proliferatieve component. Dit omvat [17](#page=17): * **Bloedingsneiging:** Petechiën, hematomen, bloedingen, wat disproportioneel uitgesproken kan zijn bij acute promyelocyten leukemie (APL) met fibrinolyse [17](#page=17). * **Anemie-gerelateerde symptomen:** Bleekheid, uitgesproken vermoeidheid [17](#page=17). * **Infecties:** Koorts, infecties, die soms banaal beginnen maar niet overgaan [17](#page=17). * **Lymfeklieropzetting en hepatosplenomegalie:** Vooral bij ALL of hypercellulaire AML [17](#page=17). * **Symptomen door infiltratie door blasten:** * Neurologische symptomen bij CNS-lokalisatie [17](#page=17). * Botpijn, manken, nachtelijke botpijn [17](#page=17). * Huidinfiltratie, tandvleeshypertrofie, extramedullaire tumoren (chloromen) [17](#page=17). * **Hyperleukocytose:** Kan leiden tot leukostase met microcirculatiestoornissen en thrombi door witte bloedcelaggregaten, wat CNS-symptomen (onrust, hoofdpijn, visusstoornissen, agitatie, verwardheid, stupor) of pulmonaire hypoxie en dyspnoe kan veroorzaken. Hyperleukocytose is een urgentie [17](#page=17). #### 4.2.3 Laboratoriumonderzoek en diagnose Het bloedonderzoek toont een wisselende maar vaak uitgesproken graad van anemie, trombopenie, en een gedaald of gestegen aantal witte bloedcellen met blasten in de formule. Vaak is er spontane tumorlyse met verhoogd LDH, urinezuur, hyperkaliëmie en hyperfosfatemie, mogelijk met acute nierinsufficiëntie. Kristalvormige staafjes, Auerstaafjes, kunnen in de blasten voorkomen. Een stijging van de witte bloedcellen is niet obligaat; vooral bij secundaire AML is er eerder een leuco- en neutropenie [18](#page=18). **Diagnostisch onderzoek omvat:** * **Beenmergonderzoek:** Toont een sterk verhoogd aantal blasten en kan hypo- of hypercellulair zijn [18](#page=18). * **Lumbaalpunctie:** Vooral bij ALL [18](#page=18). * **Typering:** Gebaseerd op cytologie, flowcytometrie en steeds vaker op array CGH en next-generation sequencing (NGS) [18](#page=18). * **RX Thorax:** Bij ALL, vanwege mogelijke mediastinale compressieve massa's bij T-ALL [18](#page=18). #### 4.2.4 Behandeling en prognose De behandeling van acute leukemie is curatief in intentie. Bij kinderen met ALL is de genezingskans >90%, bij volwassenen met AML varieert dit van 60% bij jonge volwassenen tot <25% bij 65-plussers [18](#page=18). **Behandelingsfasen:** 1. **Inductiebehandeling:** Intensieve chemotherapie gericht op het terugdringen van blasten tot een normaal niveau (<5% in het beenmerg), wat leidt tot een hematologische remissie. Bij ALL wordt voorafgaand een prefase met corticosteroïden uitgevoerd [18](#page=18). 2. **Consolidatiebehandeling:** Versterkt het resultaat van de inductie en verdiept de remissie [18](#page=18). 3. **Intensificatie/Onderhoudsbehandeling:** Afhankelijk van de prognose volgt intensificatie met allogene stamceltransplantatie (vooral bij AML of poor-risk ALL) of een onderhoudsbehandeling (vooral bij AML) [18](#page=18). **Minimale Residuële Ziekte (MRD):** Zelfs na remissie zijn er vaak nog leukemische cellen aanwezig, detecteerbaar met gevoeligere technieken als MRD. Het falen om MRD te elimineren is een ongunstige factor [18](#page=18) [19](#page=19). **Prognostische factoren:** * **Voor ALL:** Leeftijd (<1 of >10 jaar), WBC >50.000/µl, CNS/testiculaire lokalisatie, T-cel fenotype, specifieke cytogenetische afwijkingen (t(9;22), t(4;11), etc.) en moleculaire merkers (IKZF1) zijn ongunstig. Onvoldoende respons op de prefase corticosteroïden, inductiebehandeling en het niet verdwijnen van MRD binnen 90 dagen zijn ook ongunstig [19](#page=19). * **Voor AML:** Leeftijd boven 60 jaar, secundaire AML, bepaalde cytogenetische afwijkingen (monosomie 5, 7, del 5q-, 11q23, t(9;22), complex karyotype) en moleculaire mutaties (Flt3-ITD) zijn ongunstig. Onvoldoende respons op inductiebehandeling (>5% blasten na 1e kuur) en residuele MRD na 2 inductiekuren zijn ook ongunstig [19](#page=19). #### 4.2.5 Specifieke vormen en behandelingsbenaderingen * **Philadelphia-chromosoom-positieve ALL (Ph+ ALL):** Kan behandeld worden met imatinib naast chemotherapie [19](#page=19). * **Acute promyelocyten leukemie (APL, AML M3):** Kenmerkt zich door een translocatie t(15;17). De differentiatie-stop kan worden opgeheven met All-Trans Retinoic Acid (ATRA) en arseen trioxide, waardoor maligne promyelocyten uitrijpen tot neutrofielen. APL gaat gepaard met een sterk verhoogde bloedingsneiging door pro-coagulante en fibrinolytische activiteit, wat het een urgentie maakt. De prognose is gunstig, maar er is een risico op sterfte door bloedingen die door snelle behandeling voorkomen kan worden [19](#page=19) [20](#page=20). * **Oudere patiënten met AML:** De balans tussen behandeling en morbiditeit is minder gunstig, waardoor de behandeling meer gericht is op stabilisatie met hoge morbiditeit dan op genezing. Recent kunnen semi-ambulant stabilisaties worden bereikt met epigenetische en pro-apoptotische medicatie (azacitidine-venetoclax) [19](#page=19). > **Tip:** De behandeling van acute leukemie vereist langdurige ziekenhuisopname met intensieve ondersteuning vanwege de ernstige cytopenieën en infectierisico's [18](#page=18). #### 4.2.6 Urgenties bij acute leukemie Acute leukemie is een levensbedreigende ziekte waarbij bepaalde presentaties als urgentie moeten worden herkend en direct worden doorverwezen [21](#page=21): 1. **Hyperleukocytose:** >30.000 WBC met blasten [21](#page=21). 2. **Neurologische symptomen:** Recent opgekomen en/of evolutieve neurologische symptomen in het kader van een gestoord bloedbeeld [21](#page=21). 3. **Mediastinale massa** [21](#page=21). 4. **Spontane tumorlyse:** Met hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie, hyperuricemie en mogelijke nierinsufficiëntie [21](#page=21). 5. **Febriele neutropenie** [21](#page=21). 6. **Verhoogd risico op sepsis, hemodynamisch instabiele patiënt** [21](#page=21). 7. **Respiratoir:** Toenemende dyspnoe [21](#page=21). 8. **Bloedingen, stollingsproblemen:** Zowel door trombopenie als forse fibrinolyse bij APL [21](#page=21). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN) | Een groep aandoeningen die ontstaan door overmatige groei van beenmergvoorlopers of hun afgeleide bloedcellen, leidend tot een toename van specifieke bloedceltypen. | | Polycythemia vera (PV) | Een chronische myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door een overmatige productie van rode bloedcellen, wat resulteert in verhoogde bloedviscositeit en een verhoogd risico op trombose. | | Januskinase Jak-2 mutatie | Een veelvoorkomende mutatie die wordt aangetroffen bij patiënten met polycythemia vera; deze mutatie activeert de signaaltransductie van de erytropoëtine receptor, wat leidt tot overmatige erytrocytenproductie. | | Idiopathische myelofibrose (IMF) | Een chronische myeloproliferatieve aandoening waarbij er een toename van bindweefsel (fibrose) in het beenmerg optreedt, wat de normale bloedaanmaak verstoort en leidt tot extramedullaire hematopoiese in lever en milt. | | Essentiële thrombocytose (ET) | Een chronische myeloproliferatieve aandoening die wordt gekenmerkt door een verhoogd aantal bloedplaatjes, wat kan leiden tot arteriële trombose, maar paradoxaal genoeg ook tot bloedingen door interactie met de von Willebrand factor. | | Chronische myeloïde leukemie (CML) | Een chronische myeloproliferatieve aandoening veroorzaakt door een specifieke genetische afwijking, de Philadelphia-chromosoom translocatie (t(9;22)), die leidt tot het fusiegen Bcr-Abl en overmatige proliferatie van myeloïde witte bloedcellen. | | Acute leukemie | Een klonale maligniteit van het beenmerg die wordt gekenmerkt door een snelle proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten), resulterend in pancytopenie en andere symptomen. | | Blasten | Onrijpe, ongedifferentieerde voorlopercellen die afkomstig zijn uit de hematopoietische stamcellen en zich abnormaal vermenigvuldigen bij acute leukemie. | | Extramedullaire hematopoiese | De vorming van bloedcellen buiten het beenmerg, meestal in de lever en milt, als compensatiemechanisme bij aandoeningen zoals myelofibrose waarbij de normale hematopoiese in het beenmerg is verstoord. | | Beenmergfibrose | Een pathologische toename van bindweefsel in het beenmerg, vaak veroorzaakt door de secretie van groeifactoren door abnormale cellen, wat de normale bloedcelproductie kan belemmeren. | | Trombose | Het optreden van een bloedstolsel binnen een bloedvat, wat de bloeddoorstroming kan belemmeren of blokkeren en kan leiden tot ernstige complicaties zoals beroertes of hartaanvallen. | | Pancytopenie | Een gelijktijdige afname van alle drie de belangrijkste bloedceltypen: rode bloedcellen (anemie), witte bloedcellen (leukopenie) en bloedplaatjes (trombocytopenie). | | Hematologische remissie | Een toestand waarin het beenmerg morfologisch niet meer te onderscheiden is van een normaal beenmerg, met een blastenpercentage van minder dan 5%, wat duidt op een succesvolle behandeling van leukemie. | | Minimale ziekterest (MRD) | De aanwezigheid van een zeer kleine hoeveelheid leukemische cellen die niet detecteerbaar zijn met standaard morfologische methoden, maar wel met gevoeligere technieken zoals flowcytometrie of PCR, indicatief voor een recidiefrisico. |