B09_specifieke_immuniteit 2024.pptx

# Principes van adaptief immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem kenmerkt zich door geheugen, een trage eerste respons en een onbeperkt specificiteitspotentieel, waarbij het de effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem optimaliseert. ### 1.1 Inleiding tot het adaptieve immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem reageert snel op algemene structuren (PAMPs/DAMPs) zonder geheugen. Daarentegen is het adaptieve immuunsysteem specifiek, ontwikkelt het geheugen en heeft het een langzamere initiële respons. Het aangeboren immuunsysteem faciliteert de adaptieve respons door middel van inflammatie, cytokines en co-stimulatoire moleculen. Het adaptieve immuunsysteem verfijnt de cellulaire en humorale responsen, zoals fagocytose en complementactivatie. ### 1.2 Kenmerken van lymfocyten en receptoren * **Aangeboren immuunsysteem:** Lymfocyten (cellen van het immuunsysteem) drukken meerdere receptoren uit met verschillende specificiteiten. * **Adaptief immuunsysteem:** Elke lymfocyt drukt meerdere receptoren uit met *dezelfde* specificiteit. Dit creëert een breed lymfocytenreceptorrepertoire, tot stand gebracht door genherschikking. Na pathogenebestrijding prolifereren en differentiëren lymfocyten tot actieve cellen, waarvan een klein aantal overblijft als geheugencellen met dezelfde receptor specificiteit. #### 1.2.1 Lymfocytenreceptorselectie Het immuunsysteem kan receptoren aanmaken voor vrijwel elke structuur, inclusief lichaamseigen componenten en pathogenen. Om autoreactiviteit te voorkomen en bruikbare receptoren te behouden, ondergaan lymfocyten selectieprocessen: * **Positieve selectie:** Lymfocyten met functionele receptoren worden behouden. Dit vindt plaats in de thymus voor T-cellen en in de lymfeknopen voor B-cellen. * **Negatieve selectie:** Lymfocyten met schadelijke (autoreactieve) receptoren worden verwijderd. Dit gebeurt in de thymus voor T-cellen en in het beenmerg en de lymfeknopen voor B-cellen. #### 1.2.2 Diversiteit van receptoren De enorme diversiteit aan receptoren wordt gegenereerd door de combinatie van genfragmenten, in plaats van één gen per receptor, zoals bij reukreceptoren. Dit proces is echter complex en kan leiden tot celdood of maligniteit. #### 1.2.3 Genetische basis van receptorrepertoire De aanmaak van verschillende receptoren in B- en T-cellen berust op genetische herschikkingen. In tegenstelling tot andere celtypen, ondergaan de genen die coderen voor B- en T-celreceptoren somatische veranderingen die niet in het kiembaan-DNA aanwezig zijn. Deze herschikkingen zijn afgeleid van transposons, die genen als RAG (Recombination-Activating Genes) en Recombination Signal Sequences (RSS) hebben gevormd. Defecten in RAG-genen leiden tot ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (SCID). ### 1.3 Immuunglobulines (Ig) en B-celreceptoren (BCR) Immuunglobulines zijn macromoleculen die als membraangebonden receptoren (BCR) op B-cellen functioneren of als gesecreteerde antilichamen (Ab) door plasmacellen worden geproduceerd. #### 1.3.1 Structuur van antilichamen Een antilichaammolecuul (IgG) heeft een Y-vormige structuur, bestaande uit twee zware (heavy, H) en twee lichte (light, L) ketens, verbonden door disulfidebruggen. * **Variabele regio:** De armen van de Y bevatten de variabele (V) regio's ($V_L$ en $V_H$), die de antigeenbindingsplaats vormen. Deze regio's bevatten hypervariabele lussen (complementarity-determining regions, CDRs) die zeer specifiek zijn voor epitopen op antigenen. * **Constante regio:** Het lichaam van de Y bevat de constante (C) regio's ($C_L$ en $C_H$). De C-ketens van de zware keten bepalen het isotype van het antilichaam (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE). * **Ig domein:** Zowel de zware als lichte ketens zijn opgebouwd uit meerdere Ig-domeinen, stabiele eiwitstructuren van ongeveer 110 aminozuren. #### 1.3.2 Antigeenherkenning Antilichamen herkennen specifieke antigenische determinanten of epitopen op antigenen. Deze interactie is gebaseerd op oppervlakte complementariteit en wordt bepaald door niet-covalente bindingen (elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten, hydrofobe interacties). * **Conformationele epitopen:** Gevormd door aminozuren die in de driedimensionale structuur van een eiwit dicht bij elkaar liggen, maar discontinu zijn in de aminozuursequentie. * **Lineaire epitopen:** Bestaan uit een aaneengesloten segment van een polypeptideketen. Haptenen zijn kleine moleculen die, wanneer gebonden aan een drager-eiwit, een immuunrespons kunnen opwekken en herkend worden als epitopen. #### 1.3.3 Functie van antilichamen Antilichamen neutraliseren pathogenen en hun toxines door binding aan variabele regio's. De constante (Fc) regio is verantwoordelijk voor effectorfuncties, zoals: * **Binding aan Fc-receptoren (FcR):** Activeert fagocytose of de afgifte van mediatoren door mestcellen en basofielen. * **Activatie van het complementsysteem:** Leidt tot de vorming van immuuncomplexen en cellysis. * **Verdeling in het lichaam:** IgA wordt gevonden in mucus en secreta, terwijl IgG transplacentair kan worden overgedragen. #### 1.3.4 Polymerisatie van antilichamen IgM en IgA kunnen polymeriseren om pentameren (IgM) of dimeren (IgA) te vormen. Polymerisatie verhoogt de aviditeit (totale bindingssterkte) en is cruciaal voor de herkenning van repetitieve epitopen en transport door epithelia. #### 1.3.5 B-celreceptor complex De BCR bestaat uit membraangebonden immunoglobulines geassocieerd met de signaaltransductie-eiwitten Ig$\alpha$ en Ig$\beta$. De BCR zelf signaleert niet, maar geeft signalen door via de cytoplasmatische staarten van Ig$\alpha$/Ig$\beta$ na antigeenbinding. ### 1.4 T-celreceptoren (TCR) T-cellen herkennen antigenen in de context van Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen. #### 1.4.1 Structuur van T-celreceptoren TCRs zijn disulfide-gekoppelde heterodimeren, meestal bestaande uit $\alpha$- en $\beta$-ketens ( $\alpha\beta$ TCRs). Een kleiner percentage T-cellen bezit $\gamma\delta$ TCRs. Elke T-cel drukt één type TCR uit met identieke specificiteit. * Net als BCRs, associëren TCRs met een CD3-complex dat essentieel is voor signaaltransductie naar het cytoplasma. #### 1.4.2 TCR diversiteit De diversiteit van TCRs wordt gegenereerd door combinatorische en junctionele diversiteit, vergelijkbaar met BCRs, maar zonder somatische hypermutatie en isotype switching. #### 1.4.3 Humorale versus cellulaire immuniteit * **Humorale immuniteit (B-cellen/antistoffen):** Richt zich op oppervlakte- en extracellulaire antigenen (suikers, eiwitten, haptenen) en is effectief tegen bacteriën en virussen vóór celintreding. * **Cellulaire immuniteit (T-cellen):** Richt zich op intracellulaire antigenen (eiwitfragmenten gepresenteerd via MHC) en is effectief tegen virussen en intracellulaire bacteriën. ### 1.5 Generatie van receptorrepertoire De enorme diversiteit van T- en B-celreceptoren wordt verkregen door recombinatie van genfragmenten (V, D, J). #### 1.5.1 Combinatorische diversiteit Door de willekeurige combinatie van V, (D) en J gensegmenten en de associatie van lichte en zware ketens worden miljarden unieke receptoren gegenereerd. #### 1.5.2 Junctionele diversiteit Tijdens de V(D)J-recombinatie worden P-nucleotiden (palindroomsequenties) en N-nucleotiden (random toegevoegd door terminal deoxynucleotidyl transferase, TdT) toegevoegd. Dit proces creëert unieke sequenties, met name in het CDR3-gebied van de receptor, en draagt significant bij aan de diversiteit. #### 1.5.3 Somatische hypermutatie (SHM) Na activatie van perifere B-cellen, introduceert het enzym Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID) mutaties in de variabele genen van de immunoglobulinen. Dit proces, somatische hypermutatie, leidt tot affiniteitsmaturatie, waarbij receptoren met een hogere affiniteit voor het antigeen worden geselecteerd. ### 1.6 Isotype switching B-cellen kunnen hun antilichaamisotype veranderen (bv. van IgM/IgD naar IgG, IgA of IgE) via Class Switch Recombination (CSR), een AID-gemedieerd proces. Dit proces is onomkeerbaar en bepaalt de effectorfunctie van het antilichaam. ### 1.7 Major Histocompatibility Complex (MHC) / Human Leukocyte Antigen (HLA) MHC/HLA-moleculen spelen een cruciale rol bij antigeenpresentatie aan T-cellen. #### 1.7.1 Structuur en functie van MHC * **MHC Klasse I:** Gecodeerd door HLA-A, -B, en -C genen, worden deze moleculen op vrijwel alle lichaamscellen tot expressie gebracht. Ze presenteren intracellulaire peptiden (bv. virale eiwitten) aan CD8+ T-cellen. * **MHC Klasse II:** Gecodeerd door HLA-DP, -DQ, en -DR genen, worden deze moleculen voornamelijk tot expressie gebracht op antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren extracellulaire peptiden (bv. bacteriële eiwitten) aan CD4+ T-cellen. * Het MHC-complex is polygenisch (meerdere genen) en polymorf (vele allelen in de populatie), wat leidt tot grote individuele variatie. #### 1.7.2 Antigeenprocessing en presentatie * **Klasse I pathway:** Intracellulaire eiwitten worden door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden via TAP (transporters associated with antigen processing) naar het endoplasmatisch reticulum getransporteerd, waar ze op klasse I MHC-moleculen worden geladen. * **Klasse II pathway:** Extracellulaire antigenen worden gefagocyteerd of pinocyteerd en afgebroken in endosomen/lysosomen tot peptiden. Deze peptiden worden in de groef van klasse II MHC-moleculen geladen, die naar het celoppervlak worden getransporteerd. #### 1.7.3 MHC restrictie TCRs herkennen een complex van een peptide gebonden aan een MHC-molecuul. T-cellen zijn MHC-gerectrict, wat betekent dat ze alleen antigenen kunnen herkennen die worden gepresenteerd door MHC-moleculen van hetzelfde type als waarmee ze in de thymus zijn geselecteerd. ### 1.8 Alloreactiviteit Alloreactiviteit is een sterke immuunrespons tegen MHC-moleculen van een andere individu. Dit wordt veroorzaakt doordat vreemde MHC-moleculen een breed scala aan "vreemde" peptiden presenteren, wat leidt tot een krachtige T-celrespons. ### 1.9 MHC en auto-immuniteit Genetische polymorfismen in MHC-genen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op auto-immuunziekten. Deze genen spelen een rol bij de presentatie van zelf-antigenen aan T-cellen, wat kan leiden tot auto-immuunreacties. Specifieke aminozuurvariaties in de peptide-bindingsgroef van MHC-moleculen kunnen de gevoeligheid voor bepaalde auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis, beïnvloeden. Omgevingsfactoren en andere genetische factoren interageren met HLA-type om het risico op auto-immuniteit te bepalen. > **Tip:** Het begrijpen van de principes van het adaptieve immuunsysteem, inclusief de mechanismen van receptorproductie, antigeenherkenning en presentatie via MHC, is fundamenteel voor het begrijpen van vaccins, immunotherapie en auto-immuunziekten. > **Tip:** De enorme diversiteit aan receptoren in het adaptieve immuunsysteem wordt bereikt door genetische herschikkingen (V(D)J-recombinatie) en somatische mutaties. > **Tip:** MHC-moleculen presenteren peptiden aan T-cellen. De specifieke peptiden die worden gepresenteerd, evenals de MHC-moleculen zelf, bepalen de aard en de specificiteit van de T-celrespons. > **Voorbeeld:** Een virusgeïnfecteerde cel presenteert virale peptiden op zijn MHC klasse I-moleculen, waardoor CD8+ cytotoxische T-cellen worden geactiveerd om de geïnfecteerde cel te vernietigen. --- # Structuur, functie en generatie van antilichamen en T-celreceptoren Dit topic behandelt de gedetailleerde structuur van antilichamen (Ig) en T-celreceptoren (TCR), hun diverse functies, en de complexe mechanismen die leiden tot de generatie van miljarden unieke receptoren door middel van genetische herschikking. ### 2.1 Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem onderscheidt zich van het aangeboren immuunsysteem door het bezit van geheugen en een onbeperkt aantal specificiteiten, hoewel de eerste respons trager is. Lymfocyten, de cellen van het adaptieve immuunsysteem, hebben elk een unieke receptor met een specifieke affiniteit voor een bepaald antigeen. Deze receptorenspecificiteit wordt gegenereerd door genetische herschikking. Na blootstelling aan een pathogeen ondergaan deze specifieke lymfocyten klonale expansie en differentiatie, waarna een deel van deze cellen evolueert tot langdurige geheugencellen. Het aangeboren immuunsysteem faciliteert de activering van B- en T-cellen door middel van cytokines en co-stimulatoire moleculen. ### 2.2 Structuur van antilichamen Antilichamen (immunoglobulinen, Ig) kunnen membraangebonden voorkomen als B-celreceptor (BCR) op B-cellen, of gesecreteerd worden als antilichamen (Ab) door plasmacellen. Elke B-cel produceert Ig's van één enkele specificiteit. Het geheel van alle Ig's in een individu wordt het immunoglobuline-repertoire genoemd. Een antilichaam is een Y-vormig molecuul, opgebouwd uit twee identieke zware (H) ketens en twee identieke lichte (L) ketens. Deze ketens zijn met elkaar verbonden door disulfidebruggen. De armen van de Y bevatten de variabele (V) regio, die verantwoordelijk is voor de antigeenbinding. Het 'lichaam' van de Y bevat de constante (C) regio, die de effectorfunctie bepaalt en de classificatie in vijf isotypen (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) mogelijk maakt. Deze isotypen worden bepaald door de variaties in de constante regio van de zware keten. Er zijn twee isotypen van lichte ketens: lambda ($\lambda$) en kappa ($\kappa$). Elke Ig-keten bestaat uit Ig-domeinen, die stabiele eiwitstructuren vormen. De variabiliteit in de antigeenbindingsplaats is geconcentreerd in de V-domeinen (V$_L$ en V$_H$). Binnen de variabele regio bevinden zich hypervariabele regio's (HV-regio's), ook wel complementaire-determinerende regio's (CDR's) genoemd. De drie HV-regio's van de lichte keten en de drie HV-regio's van de zware keten vormen gezamenlijk de antigeenbindingsplaats en bepalen de specificiteit. Een antilichaam herkent een specifiek, klein oppervlaktegebied op een macromolecuul, het epitoop. Dit kan een conformationeel (discontinu) of lineair (continu) epitoop zijn. De interactie tussen antilichaam en antigeen is gebaseerd op oppervlaktecomplementariteit en wordt gemedieerd door niet-covalente bindingen zoals elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten en hydrofobe interacties. ### 2.3 Functie van antilichamen Antilichamen vervullen diverse cruciale functies: * **Antigeenbinding en neutralisatie:** De V-regio's binden moleculen van pathogenen, waardoor deze geneutraliseerd kunnen worden. * **Recrutering van immuuncellen en moleculen:** De C-regio (Fc-fragment) faciliteert de interactie met Fc-receptoren (FcR) op immuuncellen, wat leidt tot fagocytose, activatie van mastcellen en basofielen, of de activatie van de complementcascade. * **Verdeling door het lichaam:** De Fc-regio bepaalt de distributie van antilichamen. Zo wordt IgA aangetroffen in secreties zoals slijm, traanvocht en melk, terwijl IgG transplacentair kan worden overgedragen. IgM wordt als pentameer gesecreteerd en speelt een belangrijke rol bij de eerste contacten met pathogenen. IgA kan dimeriseren en is cruciaal voor de bescherming van slijmvliezen. De polymerisatie van antilichamen, met name IgM, verhoogt de aviditeit, de totale bindingssterkte van een antilichaammolecuul. De B-celreceptor (BCR) is een membraangebonden immunoglobuline geassocieerd met Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ eiwitten. Na antigeenbinding aan de BCR geven Ig$\alpha$/Ig$\beta$ de signaaltransductie door naar het cytoplasma. ### 2.4 De B- en T-celreceptor De T-celreceptor (TCR) lijkt op een membraangebonden Fab-fragment van een antilichaam en bestaat uit een heterodimeer van een $\alpha$- en een $\beta$-keten ($\alpha\beta$ TCR) of een $\gamma$- en een $\delta$-keten ($\gamma\delta$ TCR). Elke T-cel drukt slechts één type TCR tot expressie, en alle TCR's op een individuele T-cel zijn identiek. De TCR-ketens zijn, net als de Ig-moleculen, opgebouwd uit variabele en constante domeinen. De TCR-ketens associëren met het CD3-complex, dat essentieel is voor de signaaltransductie naar het cytoplasma na antigeenbinding. Zonder het CD3-complex kunnen TCR's geen signaal doorgeven. In tegenstelling tot B-cellen, die membraangebonden BCR's en gesecreteerde antilichamen produceren, zijn TCR's altijd membraangebonden. Terwijl antilichamen native eiwitten en suikers kunnen herkennen, herkennen TCR's peptiden gepresenteerd in de context van MHC-moleculen. De functies van B-cel immuniteit (humorale immuniteit) richten zich op oppervlakte- en extracellulaire antigenen, met effectoren zoals macrofagen en complement, en zijn effectief tegen bacteriën en pre-cellulaire virussen. TCR-gemedieerde cellulaire immuniteit is MHC-afhankelijk en richt zich op intracellulaire pathogenen (zoals virussen en intracellulaire bacteriën), waarbij T-cellen zelf de effectoren zijn. ### 2.5 Genereren van miljarden verschillende receptoren (T en B) De enorme diversiteit van het immunoglobuline- en TCR-repertoire wordt gecreëerd door genetische herschikking van genfragmenten. * **Combinatoire diversiteit:** Het V-domein van zowel lichte als zware ketens wordt gecodeerd door meerdere V (Variabel), (D) (Diversity) en J (Joining) gensegmenten. Deze segmenten worden willekeurig gecombineerd, wat leidt tot combinatorische diversiteit. Voor de lichte keten is dit een V-J combinatie, voor de zware keten een V-D-J combinatie. * **Junctionele diversiteit:** Tijdens het proces van V(D)J-recombinatie, gemedieerd door de RAG-1 en RAG-2 eiwitten, worden nucleotiden toegevoegd (P-nucleotiden en N-nucleotiden door het TdT-enzym) of verwijderd. Deze willekeurig toegevoegde of verwijderde nucleotiden (junctionele diversiteit) creëren extra variabiliteit, met name in het CDR3-gebied. * **Somatische hypermutatie:** Bij reeds gevormde, geactiveerde B-cellen kunnen additionele mutaties worden geïntroduceerd in de V-regio's via somatische hypermutatie (SHM), een proces gemedieerd door het AID-enzym. Dit leidt tot affiniteitsmaturatie, waarbij receptoren met hogere affiniteit voor het antigeen worden geselecteerd. De TCR-genen ondergaan eveneens V(D)J-recombinatie, maar missen het proces van somatische hypermutatie. ### 2.6 Veranderen van immunoglobuline-isotype en somatische hypermutatie Naast de generatie van de initiële receptorvariabiliteit door V(D)J-recombinatie, ondergaan B-cellen twee belangrijke processen die hun functie verder optimaliseren: * **Isotype switching (Class Switch Recombination - CSR):** B-cellen die oorspronkelijk IgM en IgD produceren, kunnen, onder invloed van T-celcytokines, overschakelen op de productie van IgG, IgA of IgE. Dit gebeurt door middel van recombinatie tussen specifieke switch-regio's, waarbij de constante regio van de zware keten wordt veranderd, terwijl de V-regio behouden blijft. Dit proces is irreversibel en gaat gepaard met het verwijderen van DNA-segmenten. * **Somatische hypermutatie (SHM):** Dit proces, gemedieerd door Activation-Induced cytidine Deaminase (AID), introduceert puntmutaties in de V-regio's van de immunoglobulinegenen. Mutaties in framework regio's leiden vaak tot celsterfte, terwijl mutaties die de affiniteit van de antigeenbinding verhogen, geselecteerd worden. Dit leidt tot affiniteitsmaturatie, waarbij de antigeenbindingssterkte toeneemt gedurende een immuunrespons. AID is een deaminaseremmer die cytidines omzet in uridines, wat leidt tot mutaties tijdens DNA-replicatie en herstelprocessen. ### 2.7 Majeur Histocompatibiliteitslocus of HLA Het Major Histocompatibility Complex (MHC) is een groep genen die een cruciale rol spelen bij de immuunrespons, met name bij T-celherkenning van antigenen. Bij de mens worden deze genen aangeduid als Human Leukocyte Antigen (HLA). * **Structuur en functie:** MHC-moleculen (klasse I en klasse II) presenteren peptidefragmenten aan T-cellen. MHC klasse I moleculen presenteren peptiden afkomstig uit het cytosol (bv. virale eiwitten) en worden herkend door CD8+ T-cellen. MHC klasse II moleculen presenteren peptiden afkomstig uit extracellulaire of endosomale/lysosomale compartimenten (bv. bacteriële eiwitten) en worden herkend door CD4+ T-cellen. * **Polymorfisme:** De HLA-genen zijn extreem polymorf, wat betekent dat er veel verschillende allelen (varianten) in de populatie bestaan. Dit polymorfisme is geconcentreerd in de peptide-bindende groef van de MHC-moleculen. Hierdoor kan een individu een breed scala aan peptiden presenteren, wat de efficiëntie van de immuunrespons tegen diverse pathogenen verhoogt. * **Expressie:** MHC klasse I moleculen worden op vrijwel alle lichaamscellen tot expressie gebracht. MHC klasse II moleculen worden voornamelijk tot expressie gebracht op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ontstekingsmediatoren zoals interferon-gamma (IFN-$\gamma$) kunnen de expressie van zowel MHC klasse I als II verhogen. * **HLA en transplantatie:** Histocompatibiliteit, de mate van genetische overeenkomst tussen donor en ontvanger, is cruciaal voor transplantaties. Grote verschillen in HLA-genen leiden tot sterke afstotingsreacties, omdat de TCR van de ontvanger de allo-MHC moleculen als vreemd herkent. HLA-identieke donoren (vaak broers en zussen) zijn ideaal voor transplantaties. * **HLA en auto-immuniteit:** Genetische aanleg voor auto-immuunziekten is vaak sterk geassocieerd met specifieke HLA-allelen. Dit suggereert dat bepaalde MHC-allelen de presentatie van zelf-peptiden op een manier vergemakkelijken die een immuunrespons tegen lichaamseigen weefsels kan uitlokken. ### 2.8 Antigen-presentatie en herkenning door TCR De herkenning van antigenen door T-cellen is afhankelijk van de presentatie van peptidefragmenten gebonden aan MHC-moleculen op het celoppervlak. Dit proces omvat twee belangrijke stappen: antigeenprocessing en antigeenpresentatie. * **Antigeenprocessing:** Macromoleculen worden afgebroken tot peptiden. Peptiden afkomstig uit het cytoplasma worden via het proteasoom verwerkt en getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER) met behulp van TAP-transporters, waar ze binden aan MHC klasse I moleculen. Peptiden afkomstig uit extracellulaire of endosomale compartimenten worden verwerkt in endosomen/lysosomen en gebonden aan MHC klasse II moleculen, die ook in het ER worden gevormd, maar gescheiden worden gehouden van de MHC klasse I pathway door de invariante keten (CLIP), totdat ze in de juiste compartimenten worden vrijgegeven. * **Antigeenpresentatie:** MHC-peptidecomplexen worden naar het celoppervlak getransporteerd. De TCR op de T-cel herkent vervolgens zowel specifieke residuen van het MHC-molecuul als aminozuurresiduen van het peptide. Deze herkenning is MHC-restrictief, wat betekent dat een T-cel specifiek is voor een bepaald MHC-allotype dat een bepaald peptide presenteert. **Cross-presentation** is een belangrijk proces waarbij APC's (vooral dendritische cellen) extracellulaire antigenen via de MHC klasse I pathway kunnen presenteren, wat essentieel is voor het opwekken van CD8+ T-celresponsen tegen virussen zonder dat de APC zelf geïnfecteerd is. ### 2.9 Waarom is er alloreactiviteit? Alloreactiviteit verwijst naar de krachtige immuunrespons tegen weefsels van een ander individu, voornamelijk veroorzaakt door verschillen in MHC-moleculen (allo-MHC). Deze reactie is extreem sterk, duizenden malen krachtiger dan een respons tegen een specifiek viraal peptide. De oorzaak ligt in het feit dat allo-MHC moleculen een volledig andere reeks peptiden presenteren dan de zelf-MHC moleculen. Zelfs kleine peptiden die normaal gesproken niet immunogeen zijn, worden herkend als "vreemd" wanneer gebonden aan een allo-MHC molecuul. Dit kan leiden tot ernstige afstotingsreacties bij transplantaties. ### 2.10 Waarom is er auto-immuniteit? Auto-immuniteit treedt op wanneer het immuunsysteem lichaamseigen structuren aanvalt. MHC-polymorfisme speelt hierbij een belangrijke rol. Bepaalde HLA-allelen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op specifieke auto-immuunziekten. Dit kan komen doordat deze allelen: * Efficiënter zelf-peptiden presenteren die sterk lijken op peptiden van pathogenen, wat leidt tot kruisreactiviteit. * De presentatie van lichaamseigen peptiden vergemakkelijken die normaal gesproken niet herkend worden door T-cellen. * Door genetische aanleg of omgevingsfactoren (bv. roken, infecties die PAD-enzymen induceren) gemodificeerde lichaamseigen eiwitten presenteren die een immuunrespons kunnen uitlokken. Naast HLA spelen ook andere genetische factoren, zoals polymorfismen in genen die betrokken zijn bij T-celactivatie en -regulatie (bv. PTPN22, CTLA4), een rol bij de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. De pathogenese van auto-immuniteit is multifactorieel en wordt bepaald door een complexe interactie tussen genetische aanleg, omgevingsfactoren en immuundysregulatie. --- # Major Histocompatibility Complex (MHC) en antigeenpresentatie `## 3. Major Histocompatibility Complex (MHC) en antigeenpresentatie` Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij mensen bekend als Human Leukocyte Antigens (HLA), speelt een centrale rol in de adaptieve immuniteit door de presentatie van peptiden aan T-cellen, wat essentieel is voor het onderscheiden van 'zelf' en 'niet-zelf'. ### 3.1 Structuur en functie van MHC-moleculen * **MHC-moleculen** zijn eiwitcomplexen op het celoppervlak die essentiële peptiden presenteren aan T-cellen. Ze worden gecodeerd door een reeks genen op chromosoom 6, bekend als het MHC-complex. * **Functie:** De primaire functie van MHC-moleculen is het presenteren van antigenen (in de vorm van peptiden) aan T-celreceptoren (TCRs). Dit proces, genaamd antigeenpresentatie, is cruciaal voor het initiëren van een specifieke immuunrespons. * **Klasse I en Klasse II:** Er zijn twee hoofdklassen van MHC-moleculen: * **MHC klasse I:** Deze moleculen worden op vrijwel alle lichaamscellen tot expressie gebracht (met uitzondering van rode bloedcellen). Ze presenteren peptiden afkomstig uit het cytoplasma van de cel, wat met name belangrijk is voor de herkenning van virus-geïnfecteerde cellen door CD8+ T-cellen (cytotoxische T-cellen). De expressie van MHC klasse I kan worden verhoogd door interferonen (IFN). * **MHC klasse II:** Deze moleculen worden primair tot expressie gebracht op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden afkomstig uit extracellulaire pathogenen die zijn opgenomen via fagocytose of pinocytose. Deze peptiden worden herkend door CD4+ T-cellen (helper T-cellen), die vervolgens de immuunrespons coördineren. De expressie van MHC klasse II kan worden geïnduceerd en verhoogd door interferon-gamma (IFN-$\gamma$). * **Genetische diversiteit (polymorfisme):** Het MHC-complex is extreem polymorf, wat betekent dat er in de populatie veel verschillende allelen (varianten) van de MHC-genen bestaan. * **Polygenisch:** Een individu bezit meerdere genen voor zowel MHC klasse I (HLA-A, -B, -C) als MHC klasse II (HLA-DP, -DQ, -DR). * **Polymorf:** Elk van deze genen heeft vele allelen in de populatie. * Deze diversiteit zorgt ervoor dat een populatie als geheel een breed scala aan pathogenen kan herkennen en er een grotere kans is op het presenteren van peptiden van een pathogeen aan T-cellen. Heterozygotie voor MHC-genen vergroot deze kans verder. #### 3.1.1 MHC-expressiepatronen en functie * De verschillende expressiepatronen van MHC klasse I en II moleculen weerspiegelen hun specifieke functies. * **CD8+ T-cellen (cytotoxisch):** Herkennen MHC klasse I moleculen op geïnfecteerde cellen, waardoor deze cellen vernietigd kunnen worden. * **CD4+ T-cellen (helper):** Herkennen MHC klasse II moleculen op APC's, wat leidt tot de activatie van B-cellen en andere immuuncellen. * **B-cellen en immuunglobulines:** Herkennen native eiwitten en suikers direct, zonder tussenkomst van MHC. #### 3.1.2 MHC-genen en overerving * De genen die coderen voor MHC klasse I en II moleculen worden samen overgeërfd als een **haplotype**. Recombinatie tijdens meiose is zeldzaam (ongeveer 2%). * Hierdoor is het vinden van een HLA-identieke donor het meest waarschijnlijk bij nauwe familieleden, met name broers en zussen (25% kans per broer/zus). * Het MHC-complex bevat naast klasse I en II genen ook klasse III genen die coderen voor diverse eiwitten met immunologische functies (bv. complementfactoren C2 en C4, TNF). #### 3.1.3 Peptide-bindingsgroeve en polymorfisme * De **peptide-bindingsgroeve** van MHC-moleculen is de regio waar peptiden aan binden. * **Allotypische variatie (polymorfisme)** in MHC-moleculen is geconcentreerd in of rond deze bindingsgroeve. Dit beïnvloedt welke peptiden door een specifiek MHC-allotype kunnen worden gebonden. * Het **bindingsmotief** beschrijft de sequentie-eisen waaraan een peptide moet voldoen om in de groeve van een bepaald MHC-eiwit te passen. Deze kennis is belangrijk voor de ontwikkeling van peptide-vaccins. * Verschillende MHC-allotypen kunnen verschillende peptiden binden, wat de kans vergroot dat een pathogeen opgemerkt wordt door het immuunsysteem van de populatie. ### 3.2 Antigeenpresentatie en herkenning door TCR * **Antigeenverwerking (processing):** Dit is het proces waarbij intacte eiwitten worden afgebroken tot peptidefragmenten. * **Antigeenpresentatie:** Dit is het proces waarbij deze peptidefragmenten op het celoppervlak worden weergegeven in de context van MHC-moleculen. * **TCR-herkenning:** T-celreceptoren (TCRs) herkennen een complex van zowel het MHC-molecuul als het gebonden peptide. De TCR-herkenning is dus **MHC-restricted**, wat betekent dat een T-cel slechts reageert op een specifiek peptide wanneer dit gebonden is aan een specifiek MHC-molecuul. * MHC-moleculen binden peptiden niet met extreem hoge specificiteit, maar kunnen een breed scala aan peptiden binden en stabiliseren. #### 3.2.1 Pathways van antigeenverwerking en -presentatie Er zijn twee hoofdcompartimenten in de cel die leiden tot verschillende presentatiepaden: 1. **Cytosolische pathway (voor MHC klasse I):** * Eiwitten in het cytosol (bv. virale eiwitten of lichaamseigen eiwitten) worden afgebroken tot peptiden door het **proteasoom**. * Deze peptiden worden via de ATP-afhankelijke transportmoleculen **TAP (transporters associated with antigen processing)** naar het endoplasmatisch reticulum (ER) getransporteerd. * In het ER worden de peptiden gebonden aan MHC klasse I moleculen, die daar worden gesynthetiseerd. * Het MHC klasse I-peptidecomplex wordt vervolgens getransporteerd naar het celoppervlak. * **Cross-presentation:** Sommige APC's (zoals dendritische cellen) kunnen extracellulaire antigenen via de cytosolische pathway presenteren op MHC klasse I moleculen, zelfs als ze niet zelf geïnfecteerd zijn. Dit is cruciaal voor het induceren van CD8+ T-celresponsen tegen antigenen die normaal gesproken in het extracellulaire milieu circuleren. 2. **Endosomale/Lysosomale pathway (voor MHC klasse II):** * Antigenen die extracellulair worden opgenomen (bv. bacteriën, eiwitten) komen in endosomen terecht. * In verzurende endosomen en gefuseerde lysosomen worden deze antigenen afgebroken tot peptiden door proteasen. * MHC klasse II moleculen worden gesynthetiseerd in het ER. Om te voorkomen dat ze prematuur peptiden binden in het ER, worden ze geassocieerd met de **invariant chain (Ii)**. Deze keten blokkeert de peptide-bindingsgroeve en begeleidt het MHC klasse II molecuul naar de endosomale compartimenten. * In de endosomen wordt de invariant chain afgebroken, waarbij een klein fragment (CLIP: Class II associated invariant chain peptide) achterblijft in de groeve. * De uitwisseling van CLIP met peptide uit het endosoom wordt gefaciliteerd door het **HLA-DM** molecuul. * Het MHC klasse II-peptidecomplex wordt vervolgens getransporteerd naar het celoppervlak voor presentatie aan CD4+ T-cellen. #### 3.2.2 Interactie tussen TCR, MHC en peptide * De interactie tussen de $\alpha\beta$ TCR en het MHC:peptide complex is essentieel voor T-celactivatie. * Zowel de TCR als de CD4/CD8 co-receptoren spelen een rol in de binding en signaaltransductie. CD4 bindt aan de $\beta$-keten van MHC klasse II, terwijl CD8 bindt aan de niet-polymorfe domeinen van MHC klasse I. ### 3.3 Alloreactiviteit * **Alloreactiviteit** is de immuunreactie tussen cellen van verschillende individuen, voornamelijk gemedieerd door verschillen in MHC (HLA). * Vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) presenteren een andere set peptiden dan zelf-MHC. Zelfs peptiden van lichaamseigen eiwitten lijken "vreemd" wanneer ze gebonden zijn aan een allo-MHC molecuul. * Deze reactie is zeer krachtig, tot wel 1000 keer sterker dan een typische respons tegen een viraal peptide, en is de basis voor afstotingsreacties na orgaantransplantaties. * **Minor histocompatibility (H-Y) antigenen:** Naast MHC-verschillen kunnen ook verschillen in peptiden afkomstig van andere polymorfe eiwitten leiden tot immunologische reacties, zij het zwakker dan bij MHC-mismatches. Deze kunnen cel-gemedieerd zijn maar zelden leiden tot antistofvorming. ### 3.4 MHC en auto-immuniteit * Genetische aanleg speelt een belangrijke rol bij auto-immuunziekten, waarbij MHC/HLA-genen de belangrijkste genetische component vormen. * Specifieke HLA-allotypen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op bepaalde auto-immuunziekten (bv. HLA-DR4 met reumatoïde artritis). * **Mechanisme:** Auto-immuniteit kan ontstaan doordat bepaalde MHC-varianten specifieke auto-antigenen (of gemodificeerde lichaameigen peptiden) efficiënter presenteren aan T-cellen, wat leidt tot een immuunrespons tegen eigen weefsels. * Bijvoorbeeld, bij reumatoïde artritis is een specifieke sequentie in de peptide-bindingsgroeve van HLA-DR4 geassocieerd met de presentatie van peptiden die leiden tot T-celactivatie en auto-antistofproductie tegen gecitrullineerde eiwitten. * Omgevingsfactoren (zoals infecties door bepaalde bacteriën of roken) kunnen in combinatie met genetische predispositie de ontwikkeling van auto-immuniteit verder beïnvloeden, bijvoorbeeld door het induceren van enzymen (zoals peptidyl arginine deiminase - PAD) die lichaamseigen eiwitten modificeren. > **Tip:** Het verschil in herkenning door B-cellen (native antigenen, suikers) en T-cellen (peptiden in context van MHC) is fundamenteel en verklaart waarom verschillende immuunresponsen worden geactiveerd tegen verschillende soorten pathogenen en antigenen. > **Tip:** De enorme diversiteit van MHC-moleculen in de populatie is een evolutionair voordeel voor de soort, maar maakt orgaantransplantaties complex. Individuele genetische aanleg voor auto-immuniteit is sterk beïnvloed door de specifieke set MHC-allelen die iemand bezit. --- # Alloreactiviteit en auto-immuniteit Dit topic onderzoekt de mechanismen achter alloreactiviteit, de immuunrespons tegen vreemde individuen, en auto-immuniteit, waarbij het immuunsysteem lichaamseigen weefsels aanvalt, met nadruk op de rol van MHC-polymorfisme. ### 9.1 Alloreactiviteit Alloreactiviteit is de immuunreactie die optreedt tussen cellen van verschillende individuen. Deze reactie wordt voornamelijk gedreven door verschillen in het Major Histocompatibility Complex (MHC), ook wel bekend als Human Leukocyte Antigens (HLA) bij mensen. #### 9.1.1 MHC-verschillen en de immuunrespons * **MHC-polymorfisme:** MHC-moleculen zijn zeer polymorf, wat betekent dat er in de populatie veel verschillende allelen (varianten van genen) bestaan. Elk individu erft twee sets van deze genen (één van elke ouder), wat resulteert in een unieke combinatie van MHC-moleculen op het celoppervlak. * **Peptidebinding:** De polymorfe variaties in MHC-moleculen zijn geconcentreerd in de peptide-bindende groeve. Deze variaties beïnvloeden welke peptiden (afkomstig van lichaamseigen eiwitten of pathogenen) door het MHC-molecuul kunnen worden gebonden. * **Herkenning door T-cellen:** T-celreceptoren (TCR's) herkennen een complex van MHC-molecuul en gebonden peptide. Wanneer een TCR een vreemd MHC-molecuul bindt, zelfs met een lichaamseigen peptide, kan dit een krachtige immuunrespons uitlokken. Dit komt doordat de vreemde structuur van het MHC-molecuul zelf als "vreemd" wordt herkend. * **Sterkte van de allorespons:** De immuunrespons tegen vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) is significant sterker, soms wel duizend keer krachtiger, dan een respons tegen bijvoorbeeld virale peptiden. Dit komt doordat de vreemde MHC-moleculen een compleet andere set peptiden presenteren dan wat het immuunsysteem gewend is. Zelfs normale lichaamseigen peptiden lijken "vreemd" wanneer ze gebonden zijn aan een allo-MHC-molecuul. * **MHC-restrictie:** T-cellen vertonen MHC-restrictie, wat betekent dat ze een peptide alleen kunnen herkennen wanneer het gepresenteerd wordt door een MHC-molecuul van een specifiek type. Bij een allorespons wordt deze restrictie omzeild doordat het vreemde MHC-molecuul zelf de "vreemde" factor is. #### 9.1.2 Histocompatibiliteit versus alloreactiviteit * **Histocompatibiliteit:** Verwijst naar de genetische compatibiliteit tussen donor en ontvanger, met name met betrekking tot MHC-moleculen. Een hoge mate van histocompatibiliteit vermindert de kans op afstoting. * **Alloreactiviteit:** Beschrijft de immuunrespons die optreedt als gevolg van MHC-verschillen. Dit leidt tot afstotingsreacties bij transplantaties. * **Minor histocompatibiliteitsantigenen:** Naast MHC-verschillen kunnen ook verschillen in andere, minder polymorfe peptiden (minor histocompatibiliteitsantigenen) een immuunrespons veroorzaken. Deze responsen zijn echter veel zwakker dan die tegen MHC-mismatched weefsel. Voorbeelden zijn H-Y antigenen, die specifiek zijn voor mannen. ### 9.2 Auto-immuniteit Auto-immuniteit is een aandoening waarbij het immuunsysteem lichaamseigen weefsels en cellen aanvalt. Dit wordt veroorzaakt door een falen van de tolerantie mechanismen die ervoor zorgen dat het immuunsysteem onderscheid kan maken tussen "zelf" en "vreemd". #### 9.2.1 De rol van MHC in auto-immuniteit * **Genetische predispositie:** MHC-genen spelen een cruciale rol bij de genetische aanleg voor auto-immuunziekten. Bepaalde HLA-allotypen zijn sterk geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van specifieke auto-immuunziekten. * **Binding van auto-antigenen:** Polymorfismen in MHC-moleculen, met name in de peptide-bindende groeve, bepalen welke peptiden kunnen binden. Als een specifiek MHC-molecuul (bijvoorbeeld HLA-DR4) gemakkelijk auto-antigene peptiden kan binden en presenteren, kan dit een auto-immuunrespons uitlokken. Dit is het geval bij reumatoïde artritis (RA), waar bepaalde DRB1-allotypen geassocieerd zijn met een verhoogd risico. * **Peptide-bindingsmotieven:** De specifieke aminozuursequentie die een peptide moet hebben om te binden aan een bepaald MHC-molecuul (het bindingsmotief) is cruciaal. Verschillen in deze motieven tussen vatbare en niet-vatbare individuen suggereren dat de binding van specifieke auto-antigene peptiden aan een bepaald MHC-molecuul een auto-immuunrespons kan initiëren. * **Citrullinering:** Bij RA is de aanwezigheid van antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten een belangrijke marker. Het enzym peptidyl arginine deiminase (PAD) kan arginine in eiwitten omzetten naar citrulline. Als deze gecitrullineerde peptiden door een HLA-DR4 molecuul worden gepresenteerd, kan dit leiden tot een T-celrespons en de productie van auto-antistoffen. * **Andere genetische factoren:** Naast MHC zijn er andere genen die de vatbaarheid voor auto-immuunziekten beïnvloeden, zoals genen die betrokken zijn bij T-celactivatie en -regulatie (bijvoorbeeld PTPN22, CTLA4). Omgevingsfactoren, zoals infecties (bijvoorbeeld Porphyromonas gingivalis) en roken, kunnen ook bijdragen aan het ontstaan van auto-immuniteit door bijvoorbeeld PAD-activiteit te induceren. #### 9.2.2 Mechanismen van auto-immuniteit * **Falende negatieve selectie:** Tijdens de ontwikkeling van T- en B-cellen worden cellen die reageren tegen lichaamseigen antigenen normaal gesproken verwijderd (negatieve selectie). Falen van dit proces kan leiden tot de circulatie van autoreactieve immuuncellen. * **Moleculaire mimicry:** Pathogenen kunnen structuren hebben die lijken op lichaamseigen antigenen. Een immuunrespons tegen een pathogeen kan daardoor per ongeluk ook lichaamseigen weefsels aanvallen. * **Blootstelling van verborgen antigenen:** Trauma of infectie kan leiden tot de vrijlating van antigenen die normaal gesproken in immunologisch bevoorrechte plaatsen zitten en daardoor niet worden herkend door het immuunsysteem. * **Cross-reactiviteit:** Antilichamen of T-cellen die zijn gericht tegen antigenen van pathogenen kunnen ook reageren met lichaamseigen antigenen die structureel vergelijkbaar zijn. > **Tip:** Begrijp de fundamentele rol van MHC-polymorfisme. Dit is de sleutel tot het verklaren van zowel alloreactiviteit als de genetische aanleg voor auto-immuunziekten. Focus op hoe verschillen in MHC-peptidingsgroeven de immuunrespons beïnvloeden. > **Voorbeeld:** Een transplantatie van een nier tussen twee genetisch niet-identieke personen zal waarschijnlijk leiden tot afstoting, primair door verschillen in hun HLA-moleculen (alloreactiviteit). Bij een patiënt met een specifiek HLA-type (bijvoorbeeld HLA-DR4) is er een verhoogd risico op het ontwikkelen van reumatoïde artritis, omdat dit HLA-type effectiever auto-antigene peptiden kan presenteren aan T-cellen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Adaptief immuunsysteem | Een gespecialiseerd deel van het immuunsysteem dat zich aanpast aan specifieke pathogenen en geheugen opbouwt na blootstelling, wat resulteert in een snellere en effectievere respons bij herhaalde blootstelling. | | Aangeboren immuunsysteem | Het niet-specifieke, directe verdedigingsmechanisme van het lichaam tegen pathogenen, gekenmerkt door snelle respons, het herkennen van algemene moleculaire patronen (PAMPs) en geen immunologisch geheugen. | | Alloreactiviteit | Een immuunreactie die optreedt wanneer de cellen van verschillende individuen met elkaar in contact komen, voornamelijk gemedieerd door verschillen in het Major Histocompatibility Complex (MHC). | | Allotype | Een van de verschillende vormen van een eiwit die gecodeerd worden door allelen van een bepaald gen, wat leidt tot variaties in eiwitstructuur binnen een populatie. | | Antigeen | Een molecuul, meestal een eiwit of koolhydraat, dat een immuunrespons kan opwekken, zoals de productie van antistoffen of de activatie van T-cellen. | | Antigeenpresentatie | Het proces waarbij peptiden, afkomstig van eiwitten, worden gebonden aan MHC-moleculen en vervolgens aan het oppervlak van een cel worden getoond, zodat ze door T-cellen herkend kunnen worden. | | Antilichaam (Ab) | Een Y-vormig eiwit, geproduceerd door B-cellen (plasmacellen), dat specifiek bindt aan een antigeen en helpt bij de eliminatie van pathogenen of toxines. | | Auto-immuniteit | Een aandoening waarbij het immuunsysteem van een individu per ongeluk zijn eigen gezonde cellen en weefsels aanvalt. | | Aviditeit | De totale bindingssterkte tussen een antilichaammolecule en zijn antigeen, die rekening houdt met de bindingskracht van alle bindingsplaatsen. | | B cel receptor (BCR) | Een membraangebonden immuunglobuline op het oppervlak van B-cellen dat, na binding met een antigeen, de B-cel activeert tot proliferatie en differentiatie. | | Cellulaire immuniteit | Een deel van de adaptieve immuunrespons dat voornamelijk door T-cellen wordt gemedieerd, gericht op het bestrijden van intracellulaire pathogenen en geïnfecteerde cellen. | | CD4 T-cel | Een type T-helpercel dat MHC klasse II-moleculen met peptiden herkent en helpt bij het coördineren van immuunresponsen. | | CD8 T-cel | Een type cytotoxische T-cel dat MHC klasse I-moleculen met peptiden herkent en direct geïnfecteerde of abnormale cellen doodt. | | Combinatoire diversiteit | Een mechanisme voor het genereren van een breed scala aan receptoren door willekeurig te combineren van verschillende genfragmenten (V, (D), J) en combinaties van lichte en zware ketens. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed die, wanneer geactiveerd, helpen bij de eliminatie van pathogenen via lysis, opsonisatie en inflammatie. | | CDR (Complementary Determining Region) | De hypervariabele regio's binnen de variabele domeinen van antilichamen en T-celreceptoren die direct betrokken zijn bij de binding aan het antigeen of peptide-MHC complex. | | Cytokine | Signaalmoleculen die door immuuncellen worden geproduceerd om de communicatie tussen cellen te reguleren en immuunresponsen te sturen. | | Cytosol | Het vloeibare deel van het cytoplasma van een cel, waarin veel intracellulaire processen plaatsvinden, inclusief de verwerking van eiwitten voor presentatie via MHC klasse I. | | Depot | Ophoping of neerslag van immuuncomplexen die, indien niet adequaat geklaard, kunnen leiden tot ontstekingsreacties en weefselschade. | | Effector functie | De specifieke rol die een immuuncel of molecuul speelt in het bestrijden van een ziekteverwekker, zoals het doden van geïnfecteerde cellen of het neutraliseren van toxines. | | Endoplasmatisch reticulum (ER) | Een netwerk van membranen binnen de cel, betrokken bij de synthese en vouwing van eiwitten, en essentieel voor de assemblage van MHC klasse I-moleculen. | | Epitoop | Het specifieke deel van een antigeen waaraan een antilichaam of T-celreceptor bindt. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen (zoals macrofagen) vreemde deeltjes, zoals bacteriën of celresten, "opeten" en afbreken. | | Genherschikking (V(D)J recombinatie) | Een proces dat plaatsvindt in B- en T-cellen, waarbij genfragmenten (V, D, J) worden herschikt om een unieke variabele receptor te creëren. | | Geheugencel | Een langdurige lymfocyt die na een eerste blootstelling aan een antigeen ontstaat en zorgt voor een snellere en sterkere immuunrespons bij herhaalde blootstelling. | | Glomerulonefritis | Een ontstekingsreactie in de glomeruli van de nieren, vaak veroorzaakt door neerslag van immuuncomplexen. | | Grote immuuncomplexen | Complexen gevormd door de binding van antistoffen aan antigenen, die, indien groot en onoplosbaar, kunnen neerslaan en ontstekingsreacties kunnen induceren. | | Haplo-identiek | Een donor die slechts één van de twee MHC-haplotypen van de ontvanger deelt, wat transplantatie mogelijk maakt met specifieke technieken. | | Haploïde | Een organisme of cel die slechts één set chromosomen bevat. | | Haplotype | Een set van allelen op verschillende genen die op hetzelfde chromosoom liggen en samen worden overgeërfd. | | Haptén | Een klein molecuul dat zelf geen immuunrespons kan opwekken, maar dat, wanneer het gebonden is aan een drager (zoals een eiwit), een immuunrespons kan induceren. | | H-Y antigeen | Kleine histocompatibiliteitsantigenen die verschillen tussen mannelijke en vrouwelijke individuen, voornamelijk afkomstig van eiwitten die alleen in mannen tot expressie komen en een cellulaire respons opwekken. | | Humorale immuniteit | Het deel van de adaptieve immuunrespons dat gemedieerd wordt door antilichamen, die extracellulaire pathogenen bestrijden. | | Hybride B/T receptoren | Experimentele receptoren die kenmerken van zowel B-celreceptoren als T-celreceptoren combineren, waarvan sommige genetische experimenten in de evolutie mogelijk hadden kunnen plaatsvinden. | | Hypervariabele regio (HV regio) | De meest variabele segmenten binnen de variabele domeinen van immuunglobulinen en T-celreceptoren, die de specificiteit van antigeenbinding bepalen. | | Immuuncomplex | Een complex gevormd door de binding van een antigeen aan een antilichaam. | | Immunoglobuline (Ig) | Een familie van eiwitten (antilichamen) geproduceerd door B-cellen die specifiek antigenen herkennen en binden. | | Inteeltstam | Een populatie van dieren of planten die genetisch identiek zijn, verkregen door herhaaldelijk terugkruisen met een gemeenschappelijke voorouder. | | Intercellulair | Gebeurtenissen die plaatsvinden tussen cellen. | | Intracellulair | Gebeurtenissen die plaatsvinden binnen een cel. | | Isotype | Een klasse van antilichamen (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE) die wordt bepaald door de structuur van de constante regio van de zware keten en geassocieerd is met specifieke functies. | | Junctionele diversiteit | Variatie die wordt geïntroduceerd tijdens genherschikking door de willekeurige toevoeging of verwijdering van nucleotiden aan de verbindingsplaatsen van genfragmenten. | | Kiembaan DNA | Het genetische materiaal dat wordt doorgegeven aan de volgende generatie. | | Klonaliteit | Het principe dat elke lymfocyt een unieke receptor heeft die specifiek is voor één antigeen. | | Leucocyteninfiltratie | De instroom van witte bloedcellen naar een ontstoken weefsel. | | Lineair epitoop | Een epitoop dat bestaat uit een opeenvolgende reeks aminozuren in een polypeptideketen. | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat een centrale rol speelt in het adaptieve immuunsysteem, inclusief B-cellen en T-cellen. | | Lysozoom | Een celorganel dat enzymen bevat voor de afbraak van biomoleculen en pathogenen. | | Macrofaag | Een type fagocyterende cel die een belangrijke rol speelt in het aangeboren en adaptieve immuunsysteem door pathogenen te fagocyteren en antigenen te presenteren. | | Macropinocytose | Een vorm van endocytose waarbij de cel grote hoeveelheden vloeistof en daarin opgeloste deeltjes opneemt. | | Major Histocompatibility Complex (MHC) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die een cruciale rol spelen bij de presentatie van antigenen aan T-cellen en het reguleren van immuunresponsen. | | Maligne ontaarding | Het proces waarbij normale cellen veranderen in kankercellen. | | Membraangebonden | Verankerd aan of deel uitmakend van de celmembraan. | | Monomeer | Een molecuul dat uit één enkel eenheid bestaat. | | MHC klasse I | MHC-moleculen die peptiden van intracellulaire pathogenen (zoals virussen) presenteren aan CD8 T-cellen. Ze komen op vrijwel alle lichaamscellen voor. | | MHC klasse II | MHC-moleculen die peptiden van extracellulaire pathogenen presenteren aan CD4 T-cellen. Ze komen voornamelijk voor op antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals macrofagen en dendritische cellen. | | MHC restrictie | Het fenomeen waarbij T-cellen alleen een antigeen kunnen herkennen wanneer het wordt gepresenteerd door een MHC-molecuul van een specifieke klasse en allel. | | Multicatalytisch protease complex | Een complex enzymsysteem (het proteasoom) dat eiwitten afbreekt tot peptiden, voornamelijk voor presentatie via MHC klasse I. | | Mutatie | Een permanente verandering in de DNA-sequentie van een gen. | | Natief eiwit | Een eiwit in zijn oorspronkelijke, driedimensionale structuur, voordat het wordt afgebroken tot peptiden. | | Negatieve selectie | Een proces in de thymus of het beenmerg waarbij lymfocyten die reageren op lichaamseigen antigenen worden geëlimineerd om auto-immuniteit te voorkomen. | | NK cel (Natural Killer cel) | Een type lymfocyt dat deel uitmaakt van het aangeboren immuunsysteem en geïnfecteerde of tumorcellen kan doden zonder eerdere sensibilisatie. | | N-nucleotiden | Willekeurig toegevoegde nucleotiden tijdens junctionele diversiteit, die niet gecodeerd zijn in het kiembaan DNA. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden bedekt met moleculen (zoals antilichamen of complementfactoren) die hun herkenning door fagocyten vergemakkelijken. | | P-nucleotiden | Palindromische nucleotiden die ontstaan tijdens genherschikking en bijdragen aan junctionele diversiteit. | | Pan-genoom | De complete set van alle genen die aanwezig zijn in alle stammen van een bepaalde bacteriesoort. | | Passieve immunisatie | Het toedienen van antistoffen of antilichaam-producerende cellen aan een individu om onmiddellijke, tijdelijke immuniteit te bieden. | | Pathogeen | Een micro-organisme dat ziekte kan veroorzaken. | | Peptide | Een korte keten van aminozuren, vaak een fragment van een groter eiwit. | | Perifeer circulatie | De bloedbaan en lymfestelsel buiten de primaire lymfoïde organen (thymus en beenmerg). | | Pluripotente stamcel | Een stamcel die in staat is zich te differentiëren tot elk type cel van het embryo, maar niet tot de placenta. | | Polypeptide keten | Een lineaire sequentie van aminozuren verbonden door peptidebindingen. | | Polymorfisme | Het voorkomen van meerdere allelen van een gen in een populatie, wat leidt tot genetische variatie. | | Positieve selectie | Een proces in de thymus waarbij T-cellen die in staat zijn MHC-moleculen te herkennen, worden behouden, wat essentieel is voor de herkenning van antigenen in de context van MHC. | | Proteasoom | Een complex van proteases in de cel dat eiwitten afbreekt tot peptiden, voornamelijk voor presentatie via MHC klasse I. | | Recombination signal sequence (RSS) | Specifieke DNA-sequenties die herkend worden door de RAG-enzymen en betrokken zijn bij genherschikking voor immuunreceptoren. | | RAG-genen | Genen (RAG-1 en RAG-2) die coderen voor enzymen die essentieel zijn voor V(D)J recombinatie, het proces van genherschikking voor B- en T-celreceptoren. | | Receptoren | Moleculen op het celoppervlak of binnen de cel die specifieke signalen of moleculen kunnen binden. | | Reumatoid artritis (RA) | Een chronische auto-immuunziekte die voornamelijk de gewrichten aantast, gekenmerkt door ontsteking en gewrichtsschade. | | Sacchariden | Koolhydraten, die ook als antigenen kunnen dienen. | | SCID fenotype (Severe Combined Immunodeficiency) | Een groep zeldzame genetische aandoeningen die leiden tot ernstige defecten in het immuunsysteem, waardoor patiënten zeer vatbaar zijn voor infecties. | | Serumziekte | Een type reactie op het inspuiten van vreemde eiwitten, zoals antiserums, die 7-10 dagen na toediening kan optreden en gekenmerkt wordt door symptomen zoals koorts en huiduitslag. | | Somatische hypermutatie (SHM) | Een proces dat plaatsvindt in B-cellen waarbij willekeurige mutaties worden geïntroduceerd in de variabele domeinen van het immunoglobulinegen, wat leidt tot affiniteitsmaturatie. | | Somatische mutatie | Een mutatie die optreedt in somatische cellen (niet-kiembaan cellen) en niet wordt doorgegeven aan de nakomelingen. | | Specificiteit | De mate waarin een immuunrespons gericht is op een specifiek antigeen. | | Stamcel | Een ongedifferentieerde cel die zich kan vermenigvuldigen en specialiseren tot verschillende celtypen. | | Thymus | Een primaire lymfoïde orgaan waar T-cellen rijpen en selectieprocessen ondergaan. | | T-cel receptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-cellen die een peptide presenteert in de context van een MHC-molecuul herkent. | | T-cel help | De ondersteuning die T-helpercellen bieden aan andere immuuncellen, zoals B-cellen, om een effectieve immuunrespons te genereren. | | Transplantatie | Het overbrengen van weefsel of een orgaan van de ene naar de andere plaats, vaak tussen individuen, wat immuunreacties kan uitlokken. | | Transposon | Een DNA-element dat zichzelf kan verplaatsen en repliceren binnen het genoom. | | TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase) | Een enzym dat nucleotiden willekeurig kan toevoegen aan de eindes van DNA-strengen, wat bijdraagt aan junctionele diversiteit in immuunreceptoren. | | Vaccin | Een preparaat dat antigene componenten bevat om het immuunsysteem te stimuleren en immuniteit tegen een specifieke ziekteverwekker op te wekken. | | Vasculitis | Ontsteking van bloedvaten, vaak veroorzaakt door immuuncomplexafzetting. | | V-domein | Het variabele domein van een immunoglobuline of T-cel receptor, dat direct betrokken is bij de binding van het antigeen. | | Virale partikel | Een complete virusdeeltje dat bestaat uit genetisch materiaal omgeven door een eiwitmantel. | | Vlakke weefsels | Weefsels die de binnenkant van lichaamsholtes bekleden, zoals de slijmvliezen. | | Vrije penicilline | Penicilline die niet gebonden is aan een eiwit; kan geen antistoffen opwekken. | | V-region | Het variabele gebied van een immuunglobuline- of T-celreceptor-gen, dat de aminozuursequentie codeert die verantwoordelijk is voor antigenherkenning. | | V-DJ herschikking | Het proces waarbij de V-, D- en J-genfragmenten van de zware keten van immunoglobulinen worden herschikt om de variabele regio te vormen. | | V-J herschikking | Het proces waarbij de V- en J-genfragmenten van de lichte keten van immunoglobulinen worden herschikt om de variabele regio te vormen. |