Lipiden 1

# Functies van lipiden Lipiden vervullen diverse cruciale rollen in biologische systemen, variërend van energieopslag en structurele ondersteuning tot signaaltransductie en het vormen van fysieke barrières. ## 1. Energiebron en energiereserve Lipiden, met name triacylglycerolen (triglyceriden), zijn een zeer efficiënte vorm van energieopslag in het lichaam. In vergelijking met glycogeen kunnen triacylglycerolen vrijwel watervrij worden opgeslagen, waardoor ze een hogere energiedichtheid hebben (9 kcal per gram vet versus 4 kcal per gram glycogeen). Dit verklaart waarom vetweefsel, bestaande uit vetcellen gevuld met triacylglycerolen, aanzienlijk meer energie kan opslaan dan bijvoorbeeld spierweefsel dat glycogeen opslaat. ### 1.1 Triacylglycerolen als opslagvorm van vet Triacylglycerolen zijn esters gevormd uit glycerol en drie vetzuurmoleculen. Ze worden hoofdzakelijk opgeslagen in adipocyten (vetcellen), die zich bevinden in subcutaan en visceraal vetweefsel. * **Wit vetweefsel:** Dit type vetweefsel dient voornamelijk voor energieopslag. Abdominaal of visceraal vet wordt geassocieerd met een verhoogd risico op bepaalde ziekten, terwijl subcutaan vet een beschermende functie kan hebben. * **Bruin vetweefsel:** Dit type vetweefsel is gespecialiseerd in warmteproductie (thermogenese), mede door de hoge concentratie aan mitochondriën, cytochroomen en thermogenines. De activiteit van bruin vetweefsel kan worden gestimuleerd door blootstelling aan koude. ### 1.2 Oorsprong van vetzuren Vetzuren in het lichaam komen voornamelijk uit twee bronnen: * **Opname uit de voeding:** Vetzuren worden via de darm opgenomen, getransporteerd via het lymfesysteem en de bloedbaan, en direct geïncorporeerd in weefsels. De voeding bepaalt mede de eigen vetzuursamenstelling. Chilomicronen zijn belangrijke lipoproteïnen die vet uit de voeding transporteren. * **Neosynthese (synthese van nieuwe vetzuren):** Vetzuren kunnen ook *de novo* worden gesynthetiseerd, met name uit koolhydraten. Het proces begint met glucose, dat wordt omgezet in pyruvaat en vervolgens in acetyl-CoA. Acetyl-CoA is de directe precursor voor vetzuursynthese. #### 1.2.1 Van suiker naar vet De omzetting van suikers naar vetzuren is een belangrijk anabool proces. Glucose wordt via glycolyse omgezet in pyruvaat, dat vervolgens door het pyruvaatdehydrogenase complex wordt omgezet in acetyl-CoA. Dit acetyl-CoA kan dan worden gebruikt voor de synthese van vetzuren. > **Tip:** De omzetting van acetyl-CoA naar pyruvaat is bij mensen en dieren *niet* reversibel, wat betekent dat vetzuren die uit suikers zijn gevormd, niet direct weer kunnen worden omgezet in glucose. #### 1.2.2 Vetzuursynthese Vetzuursynthese vindt plaats in het cytoplasma en is een complex proces dat de polymerisatie van acetyl-CoA eenheden behelst. * **Acetyl-CoA transport:** Omdat vetzuursynthese in het cytoplasma plaatsvindt en acetyl-CoA in de mitochondriën wordt gevormd, moet acetyl-CoA de mitochondriale membraan passeren. Dit gebeurt via een "citraat bypass": acetyl-CoA condenseert met oxaloacetaat tot citraat, dat naar het cytoplasma wordt getransporteerd. Daar wordt citraat weer gesplitst in acetyl-CoA en oxaloacetaat. * **Malonyl-CoA vorming:** De belangrijkste stap in de vetzuursynthese is de carboxylering van acetyl-CoA tot malonyl-CoA, gekatalyseerd door het enzym acetyl-CoA carboxylase. Dit is een sterk gereguleerde stap. $$ \text{Acetyl-CoA} + \text{ATP} + \text{HCO}_3^- \rightarrow \text{Malonyl-CoA} + \text{ADP} + \text{Pi} $$ * **Vetzuursynthase complex:** Dit is een groot, multifunctioneel enzymcomplex dat alle benodigde enzymatische activiteiten voor de ketenverlenging bevat. Het acyl carrier proteïne (ACP) component, met zijn fosfopantetheïne cofactor, is essentieel voor het transporteren van de groeiende vetzuurketen. * **Ketenverlenging:** Het proces van ketenverlenging omvat herhaaldelijke condensatie van een acetyl-CoA of verlengde acylketen met malonyl-CoA, gevolgd door reductie- en dehydratiestappen. Elke cyclus voegt twee koolstofatomen toe aan de keten. * **Eindproduct:** De synthese eindigt typisch met palmitinezuur (16 koolstofatomen). Kortere vetzuren kunnen worden geproduceerd door een oplosbaar thioesterase dat de keten van ACP afknipt voordat deze 16 koolstofatomen bereikt. * **Verlenging en onverzadiging:** Langere verzadigde vetzuren worden gevormd door de verlenging van palmitinezuur, met name aan het endoplasmatisch reticulum (ER). Onverzadigde vetzuren worden gevormd door desaturatie-enzymen (desaturases) die dubbele bindingen introduceren, ook voornamelijk aan het ER. Het stearoyl-CoA desaturase complex is verantwoordelijk voor de vorming van mono-onverzadigde vetzuren zoals oleïnezuur uit verzadigde vetzuren zoals stearinezuur. > **Regulatie van vetzuursynthese:** > * **Citraat:** Allosterische activator van acetyl-CoA carboxylase, wat de vetzuursynthese stimuleert wanneer er voldoende acetyl-CoA en energierijke precursors aanwezig zijn. > * **Palmitoyl-CoA:** Allosterische inhibitor van acetyl-CoA carboxylase, wat negatieve feedback geeft wanneer er voldoende vetzuren zijn gesynthetiseerd. > * **Hormonale regulatie:** Insuline stimuleert vetzuursynthese door de expressie van acetyl-CoA carboxylase en vetzuursynthase te verhogen, terwijl glucagon (bij lage bloedsuikerspiegel) de synthese remt door fosforylering van acetyl-CoA carboxylase. ## 2. Structurele functie Lipiden zijn essentiële bouwstenen voor celmembranen en weefsels. ### 2.1 Celmembranen Fosfolipiden en glycolipiden vormen de dubbele lipidenlaag van celmembranen. Deze structuren scheiden de celinhoud van de buitenomgeving en reguleren de doorgang van stoffen. Cholesterol speelt ook een belangrijke rol in membraanfluiditeit en stabiliteit. ### 2.2 Weefsels Verschillende lipiden dragen bij aan de structurele integriteit van weefsels. Galactocerebrosiden en andere lipiden komen bijvoorbeeld voor in zenuwweefsel en dragen bij aan de isolatie van axonen. ## 3. Signaalmoleculen Lipiden fungeren als belangrijke signaalmoleculen, zowel intracellulair als extracellulair. ### 3.1 Steroïden Steroïden, zoals hormonen (bv. oestrogeen, testosteron, cortisol) en cholesterol, zijn afgeleid van een karakteristieke steroïde kernstructuur. Ze spelen een cruciale rol in de regulatie van tal van fysiologische processen, waaronder groei, metabolisme en voortplanting. ### 3.2 Eicosanoïden Eicosanoïden zijn lipide signaalmoleculen die worden afgeleid van arachidonzuur (een 20-koolstof onverzadigd vetzuur). Voorbeelden zijn prostaglandines, thromboxanen en leukotriënen. Deze moleculen zijn betrokken bij ontstekingsreacties, bloedstolling, pijnperceptie en andere lokale fysiologische processen. ### 3.3 Fosfoinositiden Fosfoinositiden zijn lipiden die een rol spelen in intracellulaire signaaltransductie, onder andere bij de regulatie van celgroei en differentiatie. ## 4. Fysische barrière Lipiden vormen natuurlijke barrières die bescherming bieden en het lichaam helpen de homeostase te handhaven. ### 4.1 Huidbarrière Lipiden in de huid, zoals ceramiden en vrije vetzuren, vormen een essentiële barrière tegen uitdroging en de penetratie van schadelijke stoffen. ### 4.2 Thermische isolatie De opeenhoping van vetweefsel onder de huid fungeert als een isolerende laag, die helpt de lichaamstemperatuur te reguleren en warmteverlies te minimaliseren. ### 4.3 Schokabsorptie Vetweefsel rond organen en in de huid dient ook als een beschermende laag die schokken en fysieke impact kan absorberen. --- # Chemische structuur en eigenschappen van vetzuren Dit gedeelte behandelt de moleculaire opbouw van vetzuren, hun classificatie, naamgeving en de kenmerken van essentiële vetzuren. ### 2.1 Algemene structuur van vetzuren Vetzuren zijn biologische moleculen die oplosbaar zijn in apolaire solventen en overwegend hydrofoob van aard zijn. Ze zijn meestal afgeleid van het concept van een vetzuurgroep, ook wel een acylgroep genoemd. Dit onderscheidt ze van de acetylgroep, die afkomstig is van azijnzuur. Een vetzuur bestaat uit een lange koolwaterstofketen (de apolaire staart) en een carboxylgroep (-COOH) aan het uiteinde (de polaire kop). Deze structuur maakt vetzuren amfipatisch, hoewel de lange koolwaterstofketen overheerst, wat resulteert in een overwegend hydrofoob karakter. ### 2.2 Classificatie van vetzuren Vetzuren kunnen worden geclassificeerd op basis van de aanwezigheid van dubbele bindingen in hun koolwaterstofketen: #### 2.2.1 Verzadigde vetzuren Verzadigde vetzuren hebben een koolwaterstofketen die volledig is verzadigd met waterstofatomen, wat betekent dat er geen dubbele bindingen tussen de koolstofatomen in de keten aanwezig zijn. De algemene formule voor een verzadigd vetzuur is $C_nH_{2n+1}COOH$. Enkele veelvoorkomende verzadigde vetzuren, met hun triviale namen en aantal koolstofatomen ($n$), zijn: * $n=2$: azijnzuur (acetaat) * $n=3$: propionzuur (propionaat) * $n=4$: boterzuur (butyraat) * $n=6$: capronzuur (capronaat) * $n=8$: caprilinezuur (caprylaat) * $n=10$: caprinezuur (capraat) * $n=12$: laurinezuur (lauraat) * $n=14$: myristinezuur (myristaat) * $n=16$: palmitinezuur (palmitaat) * $n=18$: stearinezuur (stearaat) * $n=20$: arachidezuur (arachidaat) * $n=22$: beheenzuur (beheenaat) #### 2.2.2 Onverzadigde vetzuren Onverzadigde vetzuren bevatten één of meer dubbele bindingen tussen de koolstofatomen in hun koolwaterstofketen. De aanwezigheid van dubbele bindingen introduceert knikken in de keten, wat invloed heeft op de fysische eigenschappen zoals vloeibaarheid. * **Enkelvoudig onverzadigde vetzuren:** Bevatten één dubbele binding. * **Meervoudig onverzadigde vetzuren:** Bevatten twee of meer dubbele bindingen. De dubbele bindingen in natuurlijke, biologisch voorkomende onverzadigde vetzuren zijn vrijwel altijd in de **cis**-configuratie. Dit in tegenstelling tot transvetzuren, die minder voorkomend zijn in de natuur en een andere ruimtelijke structuur hebben. Enkele belangrijke onverzadigde vetzuren (te kennen): * linoleenzuur: $[18:3(9,12,15)]$ (C18, 3 dubbele bindingen op positie 9, 12 en 15) * arachidonzuur: $[20:4(5,8,11,14)]$ (C20, 4 dubbele bindingen op positie 5, 8, 11 en 14) > **Tip:** De notatie $[ \text{a} : \text{b} ( \text{c}_1, \text{c}_2, \dots ) ]$ geeft het aantal koolstofatomen (a), het aantal dubbele bindingen (b) en de posities van de dubbele bindingen (c) aan. ### 2.3 Naamgeving van vetzuren De naamgeving van vetzuren kan op verschillende manieren gebeuren, waaronder triviale namen en systematische namen. Systematische namen worden vaak gebruikt in de wetenschappelijke literatuur. Een veelgebruikte manier om onverzadigde vetzuren aan te duiden, is door gebruik te maken van de omega ($\omega$) notatie. Hierbij wordt geteld vanaf het methy-uiteinde (het eind van de koolwaterstofketen dat geen carboxylgroep bevat). * **$\omega$-3 vetzuren:** De eerste dubbele binding bevindt zich op het derde koolstofatoom vanaf het $\omega$-uiteinde. Voorbeelden zijn $\alpha$-linoleenzuur. * **$\omega$-6 vetzuren:** De eerste dubbele binding bevindt zich op het zesde koolstofatoom vanaf het $\omega$-uiteinde. Voorbeelden zijn linolzuur. ### 2.4 Essentiële vetzuren Essentiële vetzuren zijn vetzuren die het lichaam niet zelf kan synthetiseren en die daarom via de voeding moeten worden verkregen. Deze vetzuren zijn cruciaal voor diverse fysiologische processen. * $\alpha$-linoleenzuur en linolzuur zijn voorbeelden van essentiële vetzuren. * Ze dienen als startpunt voor de aanmaak van langere, complexere vetzuren die nodig zijn in onder andere de retina en de hersenen. * Er is een gunstig effect van $\omega$-3 vetzuren op hart- en vaatziekten. Dit heeft te maken met de omzetting van deze vetzuren in eicosanoïden, zoals prostaglandines, die een rol spelen in ontstekings- en bloedstollingprocessen. ### 2.5 Eigenschappen van vetzuren en lipiden #### 2.5.1 Energieopslag Lipiden, in het bijzonder triacylglycerolen (triglyceriden), zijn een zeer efficiënte manier voor het lichaam om energie op te slaan. * Vetten zijn beter oxideerbaar dan koolhydraten zoals glucose. De lange koolwaterstofketens van vetzuren kunnen volledig worden geoxideerd, wat leidt tot de vrijgave van veel energie. * Eén gram vet levert ongeveer 9 kcal energie op, terwijl één gram glycogeen ongeveer 4 kcal levert. * Triacylglycerolen kunnen nagenoeg watervrij worden opgeslagen, in tegenstelling tot glycogeen, waarbij elke gram glycogeen 2-3 gram water bindt. Dit maakt vetopslag veel compacter. * Vetweefsel is de primaire opslagplaats voor energie in de vorm van triacylglycerolen. #### 2.5.2 Structurele rol Lipiden spelen een cruciale structurele rol in celmembranen en weefsels. Fosfolipiden zijn bijvoorbeeld belangrijke componenten van celmembranen. #### 2.5.3 Signaalmoleculen Sommige lipiden fungeren als signaalmoleculen, zoals fosfoinositiden en steroïden. Eicosanoïden, zoals prostaglandines, thromboxanen en leukotriënen, zijn afgeleid van vetzuren en spelen een rol in diverse cellulaire processen, waaronder ontsteking en bloedstolling. #### 2.5.4 Fysische barrière Lipiden vormen een fysische barrière en bieden bescherming. * Vetten absorberen schokken, bijvoorbeeld rond organen en in de huid. * Ze fungeren als thermische isolatie, waardoor lichaamswarmte wordt vastgehouden. ### 2.6 Synthese en Afbraak van Vetzuren #### 2.6.1 Van Suiker naar Vet De omzetting van koolhydraten naar vetzuren is mogelijk in het lichaam. * **Glucose** wordt via glycolyse omgezet in **pyruvaat**. * Pyruvaat wordt vervolgens omgezet in **acetyl-CoA**. * Acetyl-CoA is het startpunt voor de vetzuursynthese. #### 2.6.2 Irreversibiliteit van Pyruvaat Dehydrogenase De omzetting van pyruvaat naar acetyl-CoA, gekatalyseerd door het pyruvaat dehydrogenase complex, is een irreversibele reactie in mensen en dieren. $$ \text{Pyruvaat} + \text{NAD}^+ + \text{CoA-SH} \rightarrow \text{acetyl-CoA} + \text{CO}_2 + \text{NADH} + \text{H}^+ $$ Deze irreversibiliteit betekent dat acetyl-CoA niet direct kan worden omgezet in pyruvaat, en daarmee ook niet direct terug kan worden omgezet naar glucose via gluconeogenese. #### 2.6.3 Vetzuursynthese: De rol van Acetyl-CoA en Malonyl-CoA Vetzuursynthese vindt plaats in het cytoplasma, terwijl acetyl-CoA wordt gevormd in de mitochondriën. Acetyl-CoA kan de mitochondriale membraan niet zomaar passeren. De transport van acetyl-CoA naar het cytoplasma gebeurt via de **citraat-bypass**: 1. Acetyl-CoA condenseert met oxaloacetaat in de mitochondriale matrix tot citraat. 2. Citraat wordt getransporteerd naar het cytoplasma. 3. In het cytoplasma wordt citraat gesplitst door citraat lyase tot acetyl-CoA en oxaloacetaat. De synthetische route van vetzuren berust op de polymerisatie van "azijnzuurgroepen". Echter, de directe condensatie van twee acetyl-CoA moleculen is energetisch ongunstig. De essentiële stap in vetzuursynthese is de vorming van **malonyl-CoA** uit acetyl-CoA: $$ \text{Acetyl-CoA} + \text{ATP} + \text{HCO}_3^- \rightarrow \text{Malonyl-CoA} + \text{ADP} + \text{P}_i $$ Deze reactie wordt gekatalyseerd door het **acetyl-CoA carboxylase**, het eerste en sterk gereguleerde enzym van de vetzuursynthese. #### 2.6.4 Het Vetzuur Synthase Complex Vetzuren worden gesynthetiseerd door het **vetzuur synthase complex**, een multifunctioneel enzymcomplex dat bestaat uit meerdere enzymatische domeinen. Dit complex is een homodimeer en de intermediairen van de reacties blijven gebonden op het complex, wat de efficiëntie maximaliseert. Belangrijke domeinen van het vetzuur synthase complex zijn: * **Acyl Carrier Protein (ACP):** Bevat de cofactor fosfopantetheïne, die een thiolgroep (-SH) levert voor het binden van acylketens. * **Ketoacyl Synthase (KS):** Katalyseert de condensatiereactie waarbij een acylketen wordt verlengd. Het syntheseproces omvat meerdere cycli van: 1. **Condensatie:** Acetyl-CoA (of een verlengde acylketen) condenseert met malonyl-CoA. 2. **Reductie:** De gevormde $\beta$-keto-groep wordt gereduceerd tot een $\beta$-hydroxy-groep. 3. **Dehydratatie:** Water wordt verwijderd, wat resulteert in een dubbele binding. 4. **Reductie:** De dubbele binding wordt gereduceerd, wat leidt tot een verlengde, verzadigde acylketen gebonden aan ACP. Het vetzuur wordt uiteindelijk vrijgegeven van het complex door het thioesterase domein, meestal als palmitinezuur (16 koolstofatomen). De totale reactie voor de vorming van palmitaat is: $$ 8 \text{ Acetyl-CoA} + 7 \text{ ATP} + 14 \text{ NADPH} + 14 \text{ H}^+ \rightarrow \text{Palmitaat} + 8 \text{ CoA-SH} + 7 \text{ ADP} + 7 \text{ P}_i + 6 \text{ H}_2\text{O} + 14 \text{ NADP}^+ $$ #### 2.6.5 Regulatie van de Vetz Synthesis De regulatie van vetzuursynthese is cruciaal voor het energiebalans van de cel: * **Acetyl-CoA carboxylase:** Dit enzym is sterk gereguleerd. * **Citraat:** Een allosterische activator, wat aangeeft dat er voldoende bouwstenen en energie aanwezig zijn. * **Palmitoyl-CoA:** Een negatieve regulator, wat aangeeft dat er voldoende vetzuur aanwezig is. * **Fosforylering:** Gereguleerd door hormonen en energieniveaus (bv. AMP-kinase kan inhiberen). * **Hormonale regulatie:** * **Insuline (hoge bloedsuikerspiegel):** Stimuleert de expressie van acetyl-CoA carboxylase en vetzuur synthase, bevordert vetzuursynthese. * **Glucagon (lage bloedsuikerspiegel):** Verhoogt cAMP, wat leidt tot fosforylering en inhibitie van acetyl-CoA carboxylase, remt vetzuursynthese. #### 2.6.6 Synthese van langere en onverzadigde vetzuren * **Verlenging van vetzuurketens:** Nadat palmitaat is gevormd, kan het worden verlengd tot langere verzadigde vetzuren door elongatie-enzymen, voornamelijk in het endoplasmatisch reticulum (ER). Dit proces is vergelijkbaar met de vetzuursynthese, waarbij opnieuw acetyl-CoA of malonyl-CoA wordt gebruikt. * **Synthese van onverzadigde vetzuren:** Het introduceren van dubbele bindingen gebeurt door desaturase-enzymen, voornamelijk op het ER. * **Stearoyl-CoA desaturase-complex:** Zet verzadigde vetzuren om in enkelvoudig onverzadigde vetzuren. Een voorbeeld is de omzetting van stearinezuur naar oliezuur. Deze reactie vereist een waterstofdonor (NADH of NADPH) en zuurstof, waarbij water wordt gevormd. * **Verdere desaturatie en verlenging:** Enzymen zoals $\Delta^6$ en $\Delta^5$ desaturases, samen met elongatiestappen, zijn nodig voor de synthese van meervoudig onverzadigde vetzuren zoals arachidonzuur. > **Tip:** De mens kan niet alle dubbele bindingen introduceren. Vetzuurketens met dubbele bindingen op de posities 3 en 6 vanaf het $\omega$-uiteinde (zoals $\alpha$-linoleenzuur en linolzuur) kunnen niet door het menselijk lichaam worden gesynthetiseerd en zijn daarom essentieel. --- # Biosynthese van vetzuren Dit hoofdstuk beschrijft het proces van vetzuursynthese, beginnend bij de omzetting van glucose naar acetyl-CoA, de mechanismen van het vetzuursynthasecomplex en de regulering van dit proces. ## 3.1 Functies van lipiden Lipiden vervullen diverse cruciale functies in het lichaam: * **Energiebron/reserve:** Vetten zijn een efficiënte manier om energie op te slaan, voornamelijk als triacylglycerolen (TAG's) in vetweefsel. De energieopslagcapaciteit in vet is aanzienlijk groter dan die in glycogeen. * **Structurele functie:** Lipiden vormen structurele componenten van celmembranen en weefsels. * **Signaalmoleculen:** Verschillende lipiden, zoals fosfoinositiden en steroïden, fungeren als signaalmoleculen. Eicosanoïden (prostaglandines, thromboxanen, leukotriënen) zijn ook belangrijke signaalmoleculen, afgeleid van arachidonzuur. * **Fysische barrière:** Lipiden dragen bij aan het vormen van een fysieke barrière, onder andere in de huid, en bieden bescherming tegen schokken en thermische isolatie. ## 3.2 Chemische structuur en eigenschappen van vetzuren Vetzuren zijn alifatische koolwaterstofketens met een carboxylgroep aan het uiteinde. ### 3.2.1 Classificatie van vetzuren Vetzuren kunnen worden ingedeeld op basis van het aantal koolstofatomen en de aanwezigheid van dubbele bindingen: * **Verzadigde vetzuren:** Bevatten geen dubbele bindingen tussen de koolstofatomen. Bekende voorbeelden zijn: * Azijnzuur (C2) * Propionzuur (C3) * Boterzuur (C4) * Capronzuur (C6) * Caprilinezuur (C8) * Caprinezuur (C10) * Laurinezuur (C12) * Myristinezuur (C14) * Palmitinezuur (C16) * Stearinezuur (C18) * Arachidezuur (C20) * Beheenzuur (C22) * **Onverzadigde vetzuren:** Bevatten één of meer dubbele bindingen. Deze dubbele bindingen zijn altijd in de *cis*-configuratie. Enkele belangrijke onverzadigde vetzuren zijn: * Palmitoleïnezuur (C16:1(9)) * Oleïnezuur (C18:1(9)) * Linolzuur (C18:2(9,12)) * Linoleenzuur (C18:3(9,12,15)) * Arachidonzuur (C20:4(5,8,11,14)) #### Essentiële vetzuren Essentiële vetzuren zijn vetzuren die het lichaam niet zelf kan aanmaken en via de voeding moeten worden verkregen. Linolzuur en $\alpha$-linoleenzuur zijn voorbeelden van essentiële vetzuren. Ze zijn precursors voor de aanmaak van langere, complexere vetzuren die essentieel zijn voor diverse lichaamsfuncties. ### 3.2.2 Naamgeving De naamgeving van vetzuren kan plaatsvinden op basis van het aantal koolstofatomen en de positie van de dubbele bindingen. De $\omega$ (omega) aanduiding geeft de positie van de dubbele binding aan ten opzichte van het methyl-uiteinde (het niet-carboxyl uiteinde) van de vetzuurketen. * **$\omega$-3 vetzuren:** De eerste dubbele binding bevindt zich op de derde koolstofatoom vanaf het $\omega$-uiteinde (bv. $\alpha$-linoleenzuur). * **$\omega$-6 vetzuren:** De eerste dubbele binding bevindt zich op de zesde koolstofatoom vanaf het $\omega$-uiteinde (bv. linolzuur). ## 3.3 Triacylglycerolen (triglyceriden) Triacylglycerolen zijn esters gevormd uit glycerol en drie vetzuurmoleculen. Ze vormen de primaire vorm van energieopslag in het lichaam. * Een triacylglycerol (TAG) bestaat uit een glycerolruggengraat waarbij elke hydroxylgroep is veresterd met een vetzuur. * Afhankelijk van de vetzuren die gebonden zijn, kunnen TAG's variëren in eigenschappen. * TAG's kunnen quasi watervrij worden opgeslagen, wat ze energetisch efficiënter maakt dan glycogeenopslag, waarbij aanzienlijke hoeveelheden water worden meegebonden. ## 3.4 Vetweefsel Vetweefsel is gespecialiseerd in de opslag van energie in de vorm van triacylglycerolen. ### 3.4.1 Wit vetweefsel Wit vetweefsel is het meest voorkomende type vetweefsel en dient voornamelijk voor energieopslag. * **Abdominaal/visceraal vet:** Vetweefsel in de buikholte, geassocieerd met een verhoogd risico op kanker en hart- en vaatziekten. Mannen hebben typisch meer visceraal vet in de buik. * **Subcutaan vet:** Vetweefsel onder de huid, dat ook beschermende functies heeft. Vrouwen slaan doorgaans meer subcutaan vet op in de billen, dijen en heupen. ### 3.4.2 Bruin vetweefsel Bruin vetweefsel is gespecialiseerd in warmteproductie (thermogenese). Het bevat veel mitochondriën, cytochromen en thermogenines, die de protonengradiënt ontkoppelen om warmte te genereren. Activering van bruin vetweefsel kan worden waargenomen bij blootstelling aan koude. ## 3.5 Oorsprong van vetzuren in het lichaam Vetzuren in het lichaam zijn afkomstig uit twee hoofdbronnen: * **Opname uit de voeding:** Vetten uit de voeding worden via het darmstelsel opgenomen, getransporteerd via de lymfe en bloedbaan, en direct geïncorporeerd in weefsels. Dit draagt bij aan de vetzuursamenstelling van het lichaam. Chilomicronen zijn lipoproteïnen die vetten uit de voeding transporteren. * **Neosynthese (de novo synthese):** Het lichaam kan zelf vetzuren synthetiseren, met name uit koolhydraten en aminozuren. ## 3.6 Biosynthese van vetzuren De biosynthese van vetzuren, oftewel *de novo* lipogenese, is het proces waarbij vetzuren worden opgebouwd uit kleinere precursors. ### 3.6.1 Vetzuren uit suikers: van glucose naar acetyl-CoA Glucose kan worden omgezet in vetzuren via de volgende stappen: 1. **Glycolyse:** Glucose wordt afgebroken tot pyruvaat. 2. **Vorming van acetyl-CoA:** Pyruvaat wordt in de mitochondriën door het pyruvaat dehydrogenase complex omgezet in acetyl-CoA. Deze reactie is thermodynamisch irreversibel: $$ \text{Pyruvaat} + \text{NAD}^+ + \text{CoA-SH} \longrightarrow \text{acetyl-CoA} + \text{CO}_2 + \text{NADH} + \text{H}^+ $$ De $\Delta G^\circ'$ waarde van deze reactie is ongeveer -8 kcal/mol, wat de irreversibiliteit verklaart. **Belangrijke opmerking:** De omzetting van vetzuren naar pyruvaat is bij mensen en dieren niet mogelijk via dit pad, aangezien de reactie van pyruvaat dehydrogenase irreversibel is. ### 3.6.2 Transport van acetyl-CoA naar het cytosol Acetyl-CoA wordt gesynthetiseerd in de mitochondriale matrix, terwijl vetzuursynthese plaatsvindt in het cytosol. Omdat acetyl-CoA de mitochondriale membraan niet direct kan passeren, wordt de "citraat bypass" gebruikt: 1. In de mitochondriën condenseert acetyl-CoA met oxaloacetaat tot citraat (katalyse door citraat synthase). 2. Citraat wordt via een specifieke transporter uit de mitochondriën naar het cytosol getransporteerd. 3. In het cytosol wordt citraat door citraat lyase gesplitst in acetyl-CoA en oxaloacetaat: $$ \text{Citraat} + \text{ATP} + \text{CoA-SH} \longrightarrow \text{acetyl-CoA} + \text{oxaloacetaat} + \text{ADP} + \text{Pi} $$ Dit proces vereist ATP. Het gevormde acetyl-CoA in het cytosol is nu beschikbaar voor vetzuursynthese. ### 3.6.3 Het vetzuursynthasecomplex De kern van de vetzuursynthese is het vetzuursynthasecomplex (FAS). Dit is een groot, multifunctioneel eiwitcomplex dat bestaat uit meerdere domeinen die de verschillende enzymatische reacties katalyseren. Het vetzuursynthase is typisch een homodimeer complex, waarbij de monomeren coöperatief werken. Belangrijke domeinen van het vetzuursynthasecomplex zijn: * **Acyl Carrier Protein (ACP):** Bevat een prosthetische groep, fosfopantetheïne (afgeleid van vitamine B5), die een flexibele "arm" vormt om substraten naar de verschillende actieve centra te transporteren. * **Ketoacyl synthase (KS):** Katalyseert de condensatiereactie. * **Malonyl/acetyltransferase (MAT):** Transfereert acetyl-CoA en malonyl-CoA naar de ACP-arm. * **Ketoacyl reductase (KR):** Reduceert de $\beta$-keto groep. * **Dehydratase (DH):** Verwijdert water. * **Enoyl reductase (ER):** Reduceert de $\alpha$,$\beta$-onverzadigde carbonylgroep. * **Thioesterase (TE):** Maakt het voltooide vetzuur vrij van het complex. ### 3.6.4 Synthese van vetzuren: de cyclische elongatie De synthese van vetzuren is een cyclisch proces waarbij koolstofeenheden worden toegevoegd aan een groeiende vetzuurketen. Het meest voorkomende product van de vetzuursynthese is palmitinezuur (C16:0). Het proces omvat de volgende stappen, die zeven keer herhaald worden voor de synthese van palmitinezuur: 1. **Initiatie:** * Acetyl-CoA wordt overgedragen op de ACP-arm via MAT. * Malonyl-CoA wordt gevormd uit acetyl-CoA en $\text{CO}_2$ door het enzym **acetyl-CoA carboxylase (ACC)**. Deze reactie vereist ATP en biotine (vitamine B7) als cofactor. Dit is de snelheidsbepalende stap in de vetzuursynthese. $$ \text{acetyl-CoA} + \text{ATP} + \text{HCO}_3^- \longrightarrow \text{malonyl-CoA} + \text{ADP} + \text{Pi} + \text{H}_2\text{O} $$ * Het acetylgroep wordt getransfereerd van ACP naar een thiolgroep op het KS-domein. * De malonylgroep wordt overgedragen van het MAT-domein naar de ACP-arm. 2. **Elongatiecycli (7x):** Elke cyclus bestaat uit drie reacties: * **Condensatie:** De acetyl- of groeiende vetzuurketen (gebonden aan KS) condenseert met de malonylgroep (gebonden aan ACP). Dit resulteert in de vorming van een $\beta$-ketoacyl-ACP en de afsplitsing van $\text{CO}_2$. $$ \text{Acyl-ACP} + \text{malonyl-ACP} \longrightarrow \beta\text{-ketoacyl-ACP} + \text{ACP} + \text{CO}_2 $$ (Hier wordt de 2-koolstofeenheid van malonyl-CoA in feite de 3e, 4e, etc. koolstof van de groeiende keten.) * **Reductie:** De $\beta$-keto groep wordt gereduceerd tot een $\beta$-hydroxy acyl-ACP met behulp van NADPH als reductans. $$ \beta\text{-ketoacyl-ACP} + \text{NADPH} + \text{H}^+ \longrightarrow \beta\text{-hydroxyacyl-ACP} + \text{NADP}^+ $$ * **Dehydratatie:** Water wordt afgesplitst, wat resulteert in een $\alpha$,$\beta$-onverzadigd acyl-ACP. $$ \beta\text{-hydroxyacyl-ACP} \longrightarrow \alpha,\beta\text{-enoyl-ACP} + \text{H}_2\text{O} $$ * **Reductie:** De dubbele binding wordt gereduceerd met NADPH als reductans, wat resulteert in een verzadigd acyl-ACP met twee koolstofatomen meer dan het startsubstraat voor de cyclus. $$ \alpha,\beta\text{-enoyl-ACP} + \text{NADPH} + \text{H}^+ \longrightarrow \text{acyl-ACP} + \text{NADP}^+ $$ De gevormde acylketen wordt vervolgens getransfereerd naar het KS-domein, en een nieuwe malonylgroep wordt gebonden aan de ACP-arm om de volgende cyclus te starten. 3. **Terminatie:** Na zeven cycli is palmitoyl-ACP gevormd (C16:0). Het thioesterase (TE) domein hydrolyseert de esterbinding tussen palmitoyl en ACP, waardoor vrij palmitinezuur ontstaat. $$ \text{Palmitoyl-ACP} + \text{H}_2\text{O} \xrightarrow{\text{thioesterase}} \text{palmitinezuur} + \text{ACP} $$ **Totaalreactie voor palmitinezuurvorming:** $$ \text{acetyl-CoA} + 7 \text{malonyl-CoA} + 14 \text{NADPH} + 14 \text{H}^+ \longrightarrow \text{palmitinezuur} + 7 \text{CO}_2 + 8 \text{CoA-SH} + 14 \text{NADP}^+ + 6 \text{H}_2\text{O} $$ De vorming van malonyl-CoA vereist ATP: $$ 7 \text{acetyl-CoA} + 7 \text{ATP} + 7 \text{CO}_2 \longrightarrow 7 \text{malonyl-CoA} + 7 \text{ADP} + 7 \text{Pi} + 7 \text{H}_2\text{O} $$ De netto reactie, inclusief de vorming van malonyl-CoA, is: $$ 8 \text{acetyl-CoA} + 7 \text{ATP} + 14 \text{NADPH} + 14 \text{H}^+ \longrightarrow \text{palmitinezuur} + 8 \text{CoA-SH} + 7 \text{ADP} + 7 \text{Pi} + 14 \text{NADP}^+ + 6 \text{H}_2\text{O} $$ De energie-equivalente kosten van de synthese van één molecuul palmitinezuur worden geschat op ongeveer 35 ATP. ### 3.6.5 Synthese van kortere of vertakte vetzuren * **Kortere vetzuren:** Kortere vetzuren (minder dan 16 koolstofatomen) kunnen worden gevormd wanneer een oplosbaar thioesterase-enzym tussenkomt en de vetzuurketen van ACP afknipt voordat de volledige 16 koolstofatomen zijn opgebouwd. * **Vertakte vetzuren:** De synthese van vertakte vetzuren kan plaatsvinden wanneer precursor moleculen zoals methylmalonyl-CoA worden gebruikt. ### 3.6.6 Elongatie en desaturatie van vetzuren Na de initiële synthese kunnen vetzuren worden aangepast: * **Verlenging (elongatie):** Vetzuurketens, zoals palmitinezuur, kunnen worden verlengd door de toevoeging van acetyl-CoA eenheden. Dit proces vindt plaats aan het cytoplasmatische uiteinde van het endoplasmatisch reticulum (ER) en vereist NADPH als reductans. * **Desaturatie:** Het introduceren van dubbele bindingen in verzadigde vetzuren wordt desaturatie genoemd. Dit proces vindt ook plaats in het ER, gekatalyseerd door desaturase-enzymen. Bijvoorbeeld, stearoyl-CoA desaturase zet stearinezuur (C18:0) om in oleïnezuur (C18:1(9)). Dit proces vereist zuurstof en NADH of NADPH als waterstofdonor. Voorbeeld: Synthese van onverzadigde vetzuren * Palmitinezuur (16:0) $\rightarrow$ Palmitoleïnezuur (16:1(9)) * Stearinezuur (18:0) $\rightarrow$ Oleïnezuur (18:1(9)) Essentiële vetzuren zoals linolzuur en $\alpha$-linoleenzuur kunnen niet door het lichaam worden gesynthetiseerd en moeten uit de voeding komen. Deze kunnen vervolgens door elongatie en desaturatie worden omgezet in andere belangrijke vetzuren, zoals arachidonzuur. ## 3.7 Regulering van de vetzuursynthese De vetzuursynthese wordt strak gereguleerd om te voldoen aan de energiebehoeften van het lichaam. De belangrijkste regulatiestappen vinden plaats op het acetyl-CoA carboxylase (ACC) en het vetzuursynthasecomplex. ### 3.7.1 Allostere regulatie * **Citraat:** Een hoge concentratie citraat in het cytosol (wat aangeeft dat er voldoende acetyl-CoA en energiereserves zijn) allostere activeert ACC, en stimuleert zo de vetzuursynthese. * **Palmitoyl-CoA:** Een hoge concentratie palmitoyl-CoA (het eindproduct van de synthese) remt ACC allostere, wat negatieve feedback uitoefent op de synthese. ### 3.7.2 Covalente modificatie (fosforylering) * **AMP-kinase:** In tijden van energiegebrek (hoge AMP-niveaus) fosforyleert AMP-kinase ACC, wat leidt tot inhibitie van de vetzuursynthese. * **Insuline:** Een hoge bloedsuikerspiegel leidt tot insulinesecretie. Insuline bevordert de synthese van ACC en vetzuursynthase en activeert fosfatases die ACC demethyleren, waardoor de vetzuursynthese wordt gestimuleerd. * **Glucagon:** Een lage bloedsuikerspiegel leidt tot glucagonsecretie. Glucagon verhoogt de cAMP-niveaus, wat via cAMP-afhankelijk kinase leidt tot fosforylering en inhibitie van ACC. ### 3.7.3 Hormonale regulatie * **Insuline:** Bevordert de vetzuursynthese door het stimuleren van de expressie van genen voor ACC en vetzuursynthase, en door het deactiveren van ACC via demethylering. * **Glucagon/Adrenaline:** Remmen de vetzuursynthese door het activeren van de fosforylering van ACC. **Tip:** De regulering van de vetzuursynthese weerspiegelt de energetische status van de cel. In omstandigheden van hoge energielading (veel ATP, citraat) wordt vetzuursynthese gestimuleerd, terwijl bij lage energielading de afbraak van vetzuren (vetzuuroxidatie) wordt bevorderd. > **Tip:** Onthoud dat vetzuursynthese een anabolisch proces is dat NADPH en ATP verbruikt, terwijl vetzuuroxidatie katabolisch is en NADH en FADH$_2$ produceert. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Lipiden | Biologische moleculen die oplosbaar zijn in apolaire solventen en overwegend hydrofoob zijn. Ze zijn meestal afgeleid van vetzuren en spelen diverse rollen in het lichaam zoals energieopslag, structurele functies en signaaloverdracht. | | Triacylglycerol | Ook wel triglyceride genoemd; dit is de vorm waarin vetten hoofdzakelijk worden gestockeerd in het lichaam. Het is een ester van glycerol met drie vetzuren. | | Vetzuren | Lange koolwaterstofketens met aan het ene uiteinde een carboxylgroep. Ze kunnen verzadigd (geen dubbele bindingen) of onverzadigd (met één of meerdere dubbele bindingen) zijn. | | Cholesterol | Een type sterol dat een belangrijke component is van celmembranen en dient als precursor voor de synthese van steroïde hormonen, galzuren en vitamine D. | | Energiebron/reserve | Lipiden, met name triacylglycerolen, zijn een zeer efficiënte manier om energie op te slaan in het lichaam, veel efficiënter dan glycogeen. | | Structurele functie in de cel en in weefsels | Lipiden vormen de basiscomponenten van celmembranen (fosfolipiden en cholesterol) en dragen bij aan de structuur en integriteit van weefsels. | | Signaalmoleculen | Bepaalde lipiden, zoals fosfoinositiden en steroïden, fungeren als signaalmoleculen die betrokken zijn bij celcommunicatie en regulatie van fysiologische processen. | | Fysische barrière | Lipiden, opgeslagen als vet, bieden bescherming door schokken te absorberen en dienen als thermische isolatie, wat helpt bij het handhaven van de lichaamstemperatuur. | | Verzadigde vetzuren | Vetzuren die geen dubbele bindingen tussen de koolstofatomen in hun alifatische keten bevatten. Ze zijn vaak vast bij kamertemperatuur. | | Onverzadigde vetzuren | Vetzuren die één of meer dubbele bindingen bevatten in hun alifatische keten. Ze zijn vaak vloeibaar bij kamertemperatuur en komen vaak voor in cis-configuratie. | | Essentiële vetzuren | Vetzuren die het lichaam niet zelf kan synthetiseren en die via de voeding moeten worden verkregen. Voorbeelden zijn alfa-linoleenzuur (een omega-3 vetzuur) en linolzuur (een omega-6 vetzuur). | | Omega-3 vetzuur | Een type meervoudig onverzadigd vetzuur waarbij de eerste dubbele binding zich op de derde koolstofatoom vanaf de methyl-terminus bevindt. Wordt geassocieerd met gunstige effecten op hart- en vaatziekten. | | Omega-6 vetzuur | Een type meervoudig onverzadigd vetzuur waarbij de eerste dubbele binding zich op de zesde koolstofatoom vanaf de methyl-terminus bevindt. | | Arachidonzuur | Een omega-6 meervoudig onverzadigd vetzuur met 20 koolstofatomen en vier dubbele bindingen. Het is een precursor voor eicosanoïden. | | Eicosanoïden | Een groep signaalmoleculen afgeleid van arachidonzuur, waaronder prostaglandines, tromboxanen en leukotriënen. Ze spelen een rol bij inflammatie, bloedstolling en andere fysiologische processen. | | Neosynthese | Het proces van biochemische synthese van verbindingen in het lichaam, in deze context verwijzend naar de aanmaak van vetzuren uit niet-vetbronnen zoals suikers. | | Acetyl-CoA | Een molecuul dat een centrale rol speelt in het metabolisme. Het wordt gevormd uit de afbraak van koolhydraten, vetten en eiwitten, en is een belangrijke precursor voor vetzuursynthese en de citroenzuurcyclus. | | Pyruvaat dehydrogenase complex | Een enzymcomplex dat de irreversibele omzetting van pyruvaat naar acetyl-CoA katalyseert, een sleutelstap in de aerobe energiemetabolisme. | | Vetzuur synthase complex | Een groot, multifunctioneel enzymcomplex dat alle enzymatische stappen van de vetzuursynthese katalyseert, beginnend bij acetyl-CoA en malonyl-CoA tot langere vetzuurketens. | | Acyl carrier protein (ACP) | Een onderdeel van het vetzuur synthase complex dat een fosfopantetheïne-cofactor bevat en verantwoordelijk is voor het transporteren van de groeiende vetzuurketen tijdens de synthese. | | Fosfopantetheïne | Een derivaat van pantotheenzuur (vitamine B5) dat fungeert als een essentiële component van co-enzym A en acyl carrier protein (ACP) in vetzuurmetabolisme. | | Malonyl-CoA | Een 3-koolstof molecuul dat gevormd wordt uit acetyl-CoA door acetyl-CoA carboxylase. Het is de primaire C2-donor in de vetzuursynthese. | | Ketoacyl synthase (KS) | Een domein binnen het vetzuur synthase complex dat de eerste condensatiestap katalyseert, waarbij acetyl-CoA of een groeiende vetzuurketen wordt overgedragen aan malonyl-CoA. | | Thioesterase | Een enzym dat betrokken is bij het loskoppelen van de voltooide vetzuurketen van het acyl carrier protein (ACP) aan het einde van de vetzuursynthese. | | Palmitinezuur | Een verzadigd vetzuur met 16 koolstofatomen, het primaire product van de de novo vetzuursynthese bij de mens. | | Stearinezuur | Een verzadigd vetzuur met 18 koolstofatomen. | | Oleïnezuur | Een enkelvoudig onverzadigd vetzuur met 18 koolstofatomen en een dubbele binding op positie 9 (cis). | | Vetcel | Een cel die gespecialiseerd is in de opslag van vet (lipiden) in de vorm van lipidedruppels. Vetweefsel bestaat uit vetcellen. | | Wit vetweefsel | Het meest voorkomende type vetweefsel, dat voornamelijk dient voor energieopslag. Abdominaal vet wordt geassocieerd met verhoogde gezondheidsrisico's. | | Bruin vetweefsel | Een type vetweefsel dat gespecialiseerd is in het genereren van warmte door de oxidatie van vetzuren, een proces dat thermogenese wordt genoemd. | | Glucagon | Een hormoon dat wordt afgescheiden door de alvleesklier, dat de bloedsuikerspiegel verhoogt door de afbraak van glycogeen en gluconeogenese te stimuleren. Het remt vetzuursynthese. | | Insuline | Een hormoon dat wordt afgescheiden door de alvleesklier, dat de bloedsuikerspiegel verlaagt door de opname van glucose door cellen te bevorderen en de opslag van glucose als glycogeen te stimuleren. Het stimuleert vetzuursynthese. | | Stearoyl-CoA desaturase | Een enzymcomplex op het endoplasmatisch reticulum dat een verzadigd vetzuur (zoals stearinezuur) omzet in een enkelvoudig onverzadigd vetzuur (zoals oleïnezuur) door een dubbele binding te introduceren. |