Toledo H3 farmaco DO(1) (1).pptx

# Farmacologische fasen van een geneesmiddel Dit onderwerp behandelt de opeenvolgende fasen die een geneesmiddel doorloopt vanaf inname tot het moment dat het zijn effect uitoefent en uit het lichaam verdwijnt, met aandacht voor de factoren die deze processen beïnvloeden. ## 1. De drie farmacologische fasen Na inname doorloopt een geneesmiddel (GM) drie hoofdfasen: de farmaceutische fase, farmacokinetiek en farmacodynamiek. ### 1.1 De farmaceutische fase De farmaceutische fase is de eerste stap waarbij het geneesmiddel beschikbaar wordt gesteld voor opname in het lichaam. Dit proces is vooral relevant bij vaste toedieningsvormen zoals tabletten en capsules. #### 1.1.1 Proces bij orale inname * **Passage door het maag-darmkanaal:** Na orale inname reist het geneesmiddel via de slokdarm naar de maag. * **Desintegratie en oplossing:** In de maag valt de tablet of capsule uiteen (desintegratie), waarna het actieve bestanddeel oplost in het maagvocht. Dit proces maakt de actieve stof beschikbaar voor opname. * **Transport naar de dunne darm:** Het opgeloste geneesmiddel wordt via de voedselbrij naar de proximale dunne darm (duodenum of jejunum) getransporteerd voor absorptie. #### 1.1.2 Farmaceutische beschikbaarheid Het resultaat van de farmaceutische fase is de **farmaceutische beschikbaarheid**: de mate waarin de actieve stof uit de toedieningsvorm vrijkomt en beschikbaar is voor absorptie. #### 1.1.3 Factoren die de farmaceutische fase beïnvloeden * **Inname met water:** Inname met een glas water en op een nuchtere maag kan het proces versnellen. * **Opgeloste vormen:** Geneesmiddelen die reeds opgelost zijn (bv. vloeibare preparaten of bruistabletten) zullen sneller werken omdat deze fase grotendeels wordt overgeslagen. > **Voorbeeld:** Dafalgan bruistabletten werken sneller dan Dafalgan vaste tabletten. * **Vertraagde afgifte:** Sommige geneesmiddelen hebben een beschermlaag die ervoor zorgt dat desintegratie pas plaatsvindt in de alkalische omgeving van de dunne darm, in plaats van de zure maag. Dit vertraagt de afgifte. * **Voeding:** Het innemen van medicatie met voeding kan soms de absorptie beïnvloeden, zowel positief als negatief. * **Maagbeschadiging:** Medicatie die het maagslijmvlies kan beschadigen (bv. aspirine) mag niet op een lege maag worden ingenomen. ## 2. Farmacokinetiek: Wat doet het lichaam met het geneesmiddel? Farmacokinetiek beschrijft de processen die een geneesmiddel ondergaat nadat het het lichaam is binnengekomen, samengevat met het acroniem ADME: Absorptie, Distributie, Metabolisatie en Excretie. ### 2.1 Absorptie Absorptie is het proces waarbij het geneesmiddel vanuit de toedieningsplaats in de systemische bloedcirculatie terechtkomt. #### 2.1.1 Toedieningswegen en absorptiesnelheid De toedieningsweg heeft een significante invloed op de snelheid en mate van absorptie: * **Enterale toediening (via maag-darmkanaal):** * **Oraal:** Vanuit het maag-darmkanaal (vooral dunne darm) via de poortader naar de lever, daarna naar de grote circulatie. * **Rectaal:** Gedeeltelijk via de poortader (leverpassage), gedeeltelijk via rectale venen die de lever omzeilen. Snellere absorptie dan oraal. * **Parenterale toediening (systemisch):** * **Intraveneus (IV):** Rechtstreeks in de ader. Maximale concentratie wordt onmiddellijk bereikt, wat leidt tot een direct effect. * **Intramusculair (IM):** Absorptie vanuit de spier naar de bloedbaan. Bij goed doorbloede spieren is dit relatief snel. Depot-preparaten zorgen voor geleidelijke afgifte. * **Subcutaan (SC):** Trager dan IM, omdat onderhuids vetweefsel slecht doorbloed is. Ideaal voor geneesmiddelen die in de maag afgebroken zouden worden (bv. insuline). * **Sublinguaal (SL) / Buccale:** Snelle absorptie via het mondslijmvlies, omzeilt de leverpassage (geen first-pass effect). **Algemene volgorde van absorptiesnelheid (traag naar snel):** Oraal < Rectaal < SC < SL < IM < IV. #### 2.1.2 Factoren die de absorptiesnelheid beïnvloeden * **Toedieningsvorm:** Vloeibare vormen hebben een snellere absorptie (kortere $T_{max}$) dan vaste vormen. * **Farmaceutische beschikbaarheid:** Een hogere farmaceutische beschikbaarheid (meer oplossen uit de toedieningsvorm) leidt tot meer beschikbaarheid voor absorptie. * **Eigenschappen van het maag-darmkanaal:** * **Membraanoppervlak:** De dunne darm heeft een veel groter oppervlak dan de maag, wat gunstig is voor absorptie. * **Doorbloeding:** Een goede doorbloeding van het darmslijmvlies bevordert absorptie. * **Maag- en darmlediging:** Snellere lediging geeft minder tijd voor absorptie. * **pH:** De pH kan geneesmiddelen afbreken, wat soms beschermende coatings vereist. * **Membraantransport:** * **Passieve diffusie:** Voor lipofiele geneesmiddelen, transport van hoge naar lage concentratie door de lipofiele darmwand. * **Paracellulair transport:** Voor zeer kleine, wateroplosbare geneesmiddelen via spleten en poriën tussen cellen. * **Carrier-gemedieerd transport:** Via transporteiwitten/carriers, vooral voor hydrofiele geneesmiddelen. * **Eerste barrières:** * **Darmslijmvlies:** Afbraak door CYP-enzymen in de darmwand en terugpompen door effluxpompen zoals P-glycoproteïne (P-gp). * **Lever (First-pass effect):** Geneesmiddelen die via de poortader naar de lever gaan, kunnen al deels worden afgebroken vóór ze de systemische circulatie bereiken. Dit vermindert de beschikbaarheid. #### 2.1.3 Biologische beschikbaarheid ($F$) De biologische beschikbaarheid ($F$) is de fractie van de toegediende dosis die onveranderd in de algemene bloedcirculatie terechtkomt. Het wordt uitgedrukt als een waarde tussen 0 en 1 (of 0% en 100%). * Voor IV-toediening is $F = 1$ (100%). * Voor andere toedieningswegen is $F < 1$. $$ F = \frac{\text{AUC}_{\text{oraal}}}{\text{AUC}_{\text{IV}}} $$ Waarbij AUC staat voor de Area Under the Curve (oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdscurve), wat een maat is voor de totale hoeveelheid geneesmiddel die in de bloedbaan is opgenomen. $C_{max}$ is de hoogste plasmaconcentratie die na toediening wordt bereikt. #### 2.1.4 Plasmaconcentratie-tijdscurve Deze curve illustreert het verloop van de geneesmiddelconcentratie in het plasma over tijd. * **MEC (Minimale Effectieve Concentratie):** De ondergrens voor een therapeutisch effect. * **MTC (Maximale Toelaatbare Concentratie):** De bovengrens waarbij ongewenste of toxische effecten kunnen optreden. * **Therapeutisch breedte:** Het gebied tussen MEC en MTC. Een smalle therapeutische breedte betekent een potentieel toxischer geneesmiddel, wat therapeutische drug monitoring vereist. * $T_{max}$: De tijd die nodig is om de maximale bloedspiegel ($C_{max}$) te bereiken, een maat voor de absorptiesnelheid. #### 2.1.5 Specifieke toedieningswegen * **Rectaal:** Deels first-pass effect, onvoorspelbare $F$ en tragere snelheid. * **Intraveneus:** Geen absorptiefase, geen first-pass effect, $F=1$, direct effect. * **Intramusculair:** Geen first-pass effect, absorptie via goed doorbloed spierweefsel. Depot-preparaten zorgen voor verlengde werking. * **Subcutaan:** Trage absorptie door slechte doorbloeding van onderhuids weefsel. * **Sublinguaal/Buccaal:** Rechtstreeks naar systemische circulatie, geen leverpassage. #### 2.1.6 Denkvraag: Ileostoma Bij een patiënt met een ileostoma die contramal retard 100mg tabletten in het stomazakje vindt, is de meest waarschijnlijke reden een probleem met de absorptie door het ileostoma, waardoor de tablet niet uiteenvalt en oplost. ### 2.2 Distributie Distributie beschrijft hoe het geneesmiddel vanuit de bloedbaan wordt verdeeld over de verschillende lichaamscompartimenten en weefsels. #### 2.2.1 Lichaamscompartimenten Geneesmiddelen verdelen zich in de extracellulaire ruimte, lichaamsvochten (plasma, interstitieel vocht, intracellulair vocht). #### 2.2.2 Eiwitbinding in plasma Een deel van het geneesmiddel in de bloedbaan is gebonden aan plasma-eiwitten (bv. albumine). Alleen de **vrije fractie** is farmaceutisch actief en kan zich naar weefsels verdelen. * **Hoge eiwitbinding:** GM blijft langer in het lichaam, lagere piekconcentratie, langer effect. * **Lage eiwitbinding:** Veel vrije fractie, hoge piekconcentratie na korte tijd, maar snelle eliminatie. **Problemen met eiwitbinding:** * **Hypoproteïnemie:** Minder eiwitten, dus meer vrije fractie, wat kan leiden tot toxische concentraties. * **Verdringing:** Een ander geneesmiddel kan de bindingsplaatsen bezetten, waardoor de vrije fractie van het eerste geneesmiddel stijgt. Dit is vooral van belang bij GM met een nauwe therapeutische marge. #### 2.2.3 Factoren die de distributie beïnvloeden * **Weefseldoorbloeding:** Geneesmiddelen verdelen zich eerst naar goed doorbloede organen (hersenen, hart, nieren, lever) en daarna naar minder doorbloede gebieden (vetweefsel, spieren). * **Vetoplosbaarheid (Lipofiliteit):** Lipofiele geneesmiddelen passeren celmembranen gemakkelijker en verdelen zich intracellulair. Hydrofiele geneesmiddelen blijven meer in de extracellulaire ruimte. * **Weefselbinding en ophoping:** Sommige geneesmiddelen (vooral lipofiele) kunnen zich ophopen in bepaalde weefsels (bv. vetweefsel). Dit wordt **depotvorming** genoemd. Bijvoorbeeld diazepam kan langdurig sufheid veroorzaken door vrijstelling uit vetweefsel. Tetracyclines binden aan calcium in bot en gebit, wat verkleuring kan veroorzaken. #### 2.2.4 Schijnbaar verdelingsvolume ($V_d$) Het verdelingsvolume ($V_d$) is een theoretische parameter die de verhouding aangeeft tussen de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam en de plasmaconcentratie. Het is géén fysiologisch volume. * **Klein $V_d$:** Geneesmiddel blijft voornamelijk in de bloedbaan. * **Groot $V_d$:** Geneesmiddel verspreidt zich veel in de weefsels en hoopt zich daar op. Dit leidt vaak tot een langere halfwaardetijd ($T_{1/2}$). Het $V_d$ is bepalend voor de benodigde oplaaddosis om snel een therapeutische plasmaconcentratie te bereiken, vooral bij geneesmiddelen die zich sterk in weefsels ophopen. #### 2.2.5 Distributie naar speciale weefsels * **Bloed-hersenbarrière (BHB):** Selectief doorlaatbaar, de meeste geneesmiddelen kunnen hier niet passeren. Passage kan leiden tot centrale bijwerkingen. Bij jonge kinderen is de BHB nog niet volledig ontwikkeld. * **Placenta en moedermelk:** De placenta is beter doordringbaar dan de BHB; inname van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap moet beperkt worden. Lipofiele geneesmiddelen kunnen in moedermelk terechtkomen, maar de dosis is meestal klinisch niet relevant. ### 2.3 Metabolisatie (Biotransformatie) Metabolisatie is de chemische omzetting van geneesmiddelen, voornamelijk in de lever, naar wateroplosbare metabolieten die gemakkelijker kunnen worden uitgescheiden. #### 2.3.1 Doel van metabolisatie * **Bio-inactivatie:** De meeste geneesmiddelen worden door metabolisatie minder actief of inactief, waardoor ze klaar zijn voor excretie. * **Bio-activatie (Prodrugs):** Sommige inactieve geneesmiddelen worden door metabolisatie omgezet in actieve metabolieten (bv. codeïne wordt morfine). #### 2.3.2 Fasen van metabolisatie * **Fase I reacties:** Kleine chemische veranderingen (oxidatie, reductie, hydrolyse) aan het oorspronkelijke molecuul, vaak door cytochroom-P450 (CYP450) enzymen. Dit maakt het molecuul meer reactief en wateroplosbaar. * **Fase II reacties (conjugatie):** Grote, wateroplosbare groepen worden gebonden aan de metabolieten uit fase I, wat resulteert in goed wateroplosbare metabolieten, klaar voor excretie. #### 2.3.3 Het CYP450 systeem De meeste metabolisatie wordt verzorgd door iso-enzymen van de cytochroom-P450 superfamilie. #### 2.3.4 Factoren die metabolisatie beïnvloeden * **Genetische factoren (Polymorfisme):** * **Poor metabolizers:** Langzame afbraak van geneesmiddelen, risico op stapeling en toxiciteit. Pro-drugs worden minder effectief omgezet. * **Rapid metabolizers (ultrasnelle):** Snelle afbraak, verminderde effectiviteit van geneesmiddelen. Dosisverhoging kan nodig zijn. * **Leeftijd:** Bij pasgeborenen en ouderen is de leverfunctie en enzymactiviteit vaak verminderd. * **Leverfunctiestoornissen:** Verminderde activiteit van enzymen leidt tot stapeling van geneesmiddelen. * **Enzyminductie:** Sommige stoffen (inductoren) verhogen de aanmaak of activiteit van metabolisme-enzymen, wat leidt tot versnelde afbraak van geneesmiddelen en verlies van effect. Dit is een langzaam proces. * **Enzyminhibitie:** Sommige stoffen (inhibitoren) remmen de enzymactiviteit, wat leidt tot verminderde afbraak, stapeling en mogelijke toxiciteit. Dit heeft een direct effect. ### 2.4 Excretie Excretie is het verwijderen van geneesmiddelen en hun metabolieten uit het lichaam. #### 2.4.1 Uitscheidingswegen * **Nieren:** Actieve en passieve uitscheiding via de urine (vooral wateroplosbare stoffen en metabolieten). * **Lever:** Via de gal naar de feces (vooral vetoplosbare stoffen). * **Longen:** Via de uitgeademde lucht (bv. anesthesie-gassen). * **Huid:** Via zweet (minimaal). #### 2.4.2 Renale excretie Dit omvat drie processen: 1. **Glomerulaire filtratie:** Passief proces. 2. **Tubulaire reabsorptie:** Terugresorptie naar het bloed. 3. **Tubulaire secretie:** Actief transport van bloedbaan naar urine (bv. via P-glycoproteïne). Bij nierinsufficiëntie is de renale klaring verminderd, wat kan leiden tot accumulatie. #### 2.4.3 Enterohepatische kringloop Vetoplosbare geneesmiddelen die via de gal worden uitgescheiden, kunnen in de darm opnieuw worden geabsorbeerd en terugkeren naar de lever. Dit verlengt de verblijftijd van het geneesmiddel in het lichaam. #### 2.4.4 Klaring (Cl)** Klaring ($Cl$) is een farmacokinetische parameter die het volume bloed per tijdseenheid aangeeft dat volledig geklaard wordt van het geneesmiddel (uitgedrukt in ml/min). #### 2.4.5 Halfwaardetijd ($T_{1/2}$)** De halfwaardetijd is de tijd die nodig is om de plasmaconcentratie van een geneesmiddel te halveren. * Een langere $T_{1/2}$ betekent dat het langer duurt voordat het geneesmiddel uit het lichaam is verwijderd. * De eliminatie wordt als volledig beschouwd na 4-5 halfwaardetijden. * $T_{1/2}$ is evenredig met het verdelingsvolume ($V_d$) en omgekeerd evenredig met de klaring ($Cl$). #### 2.4.6 Denkvraagjes * Geneesmiddelen met een korte $T_{1/2}$ moeten frequent worden ingenomen om een therapeutische concentratie te behouden. * Om snel effect te bereiken met een geneesmiddel, kan een oplaaddosis worden gegeven. * Bij geneesmiddelen met een korte $T_{1/2}$ en een smalle therapeutische breedte (bv. morfine) kan therapieontrouw optreden bij frequente inname. Oplossingen zijn preparaten met vertraagde afgifte (CR), depot-preparaten of pleisters. ## 3. Farmacodynamiek: Wat doet het geneesmiddel met het lichaam? Farmacodynamiek beschrijft hoe het geneesmiddel interacties aangaat met receptoren en andere moleculaire doelen in het lichaam om zijn therapeutisch effect of bijwerkingen te produceren. Dit aspect wordt verder uitgediept in de volgende sectie (H4). ## 4. Plasmaconcentratie-tijdscurves bij herhaalde toediening Bij herhaalde toediening (extravasculair) kan een plasmaconcentratie-tijdscurve leiden tot: * **Geen cumulatie:** Als het doseringsinterval langer is dan 4-5 $T_{1/2}$. * **Cumulatie:** Als het doseringsinterval korter is dan 4-5 $T_{1/2}$, waardoor de concentratie stijgt en het risico op toxiciteit toeneemt. ### 4.1 Steady state concentratie Na herhaalde toediening wordt een **steady state concentratie** bereikt, waarbij de hoeveelheid toegediend geneesmiddel gelijk is aan de uitgescheiden hoeveelheid. Dit duurt ongeveer 5 $T_{1/2}$. Bij continu infuus worden ook steady state concentraties bereikt. ### 4.2 Therapeutische drug monitoring Het meten van "dalspiegels" (net voor toediening) en "piekspiegels" (net na toediening) helpt om de dosering of het doseringsinterval aan te passen zodat de concentraties binnen het therapeutisch venster blijven. --- # Farmacokinetiek: Absorptie Zeker, hier is de studiehandleiding voor Farmacokinetiek: Absorptie, gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 2. Farmacokinetiek: Absorptie Absorptie beschrijft het proces waarbij een geneesmiddel vanuit de plaats van toediening in de systemische bloedcirculatie terechtkomt. ### 2.1 Het proces van absorptie Na toediening van een geneesmiddel, vooral bij orale inname in vaste vorm (tablet of capsule), doorloopt het de volgende stappen: 1. **Farmaceutische fase:** * Het uiteenvallen van de tablet of capsule. * Het oplossen van de actieve stof in het waterige milieu van het maag-darmkanaal, waardoor het beschikbaar wordt voor absorptie. Dit resultaat wordt de farmaceutische beschikbaarheid genoemd. * Deze fase wordt overgeslagen bij geneesmiddelen die reeds opgelost zijn voor toediening. 2. **Farmacokinetische fase (Absorptie):** * Transport van het geneesmiddel vanuit het maag-darmkanaal (voornamelijk de dunne darm) door celmembranen heen naar de bloedbaan. ### 2.2 Factoren die de farmaceutische fase beïnvloeden * **Toedieningsvorm:** Vloeibare geneesmiddelen of bruistabletten zullen sneller werken dan vaste tabletten of capsules omdat de farmaceutische fase grotendeels overgeslagen wordt. * **Voeding:** Inname met voedsel kan de absorptie beïnvloeden, soms vertragend. Nuchter innemen kan snellere absorptie bevorderen, tenzij het geneesmiddel het maagslijmvlies irriteert. * **Vertraagde afgifte:** Sommige geneesmiddelen hebben een beschermende coating die ervoor zorgt dat de desintegratie pas plaatsvindt in de meer alkalische omgeving van de dunne darm, wat leidt tot een vertraagde werking. ### 2.3 Toedieningswegen en impact op absorptiesnelheid De snelheid van absorptie wordt sterk beïnvloed door de gekozen toedieningsweg: * **Enterale toediening (via maag-darmkanaal):** * **Oraal:** Absorptie vanuit maag-darmkanaal naar bloedbaan, via de poortader naar de lever (first-pass effect), en dan naar de grote circulatie. * **Rectaal:** Deels via darmmembraan naar poortader (en lever), deels via rectale venen direct naar de grote circulatie. Dit kan leiden tot snellere absorptie dan oraal. * **Systemische parenterale toediening:** * **Subcutaan (SC):** Tragere opnamesnelheid omdat vetweefsel slecht doorbloed is; absorptie via capillairen. * **Sublinguaal (SL):** Snelle absorptie via het tongslijmvlies direct naar de grote circulatie, zonder leverpassage. * **Intramusculair (IM):** Geneesmiddel diffundeert van weefselvocht naar bloedbaan. Bij goed doorbloede spieren is de absorptie relatief snel. Depotpreparaten (opgelost in olie) zorgen voor geleidelijke afgifte en verlengde werking. * **Intraveneus (IV):** Direct in de ader; maximale concentratie wordt onmiddellijk bereikt, wat leidt tot een direct effect. Er is geen absorptiefase en geen first-pass effect. **Algemene volgorde van absorptiesnelheid (langzaam naar snel):** Oraal < Rectaal < SC < SL < IM < IV. > **Tip:** De tijd tot maximale bloedspiegel ($T_{max}$) is een maat voor de absorptiesnelheid. Voor IV-toediening is de absorptie afwezig, dus $T_{max}$ is onmiddellijk. ### 2.4 Farmaceutische beschikbaarheid en biologische beschikbaarheid * **Farmaceutische beschikbaarheid:** Dit is het resultaat van de farmaceutische fase en vertegenwoordigt de hoeveelheid actieve stof die vrijkomt uit de toedieningsvorm. Een hogere farmaceutische beschikbaarheid betekent meer stof die beschikbaar is voor absorptie. * **Biologische beschikbaarheid ($F$):** Dit is de fractie van de toegediende dosis die onveranderd in de algemene bloedcirculatie terechtkomt, inclusief de snelheid waarmee dit gebeurt. * $F$ varieert tussen 0 en 1 (of 0% en 100%). * Voor IV-toediening is $F = 1$ (100%). * Voor andere toedieningswegen is $F < 1$, deels door absorptiebeperkingen en het first-pass effect. * De biologische beschikbaarheid wordt bepaald door de verhouding van de AUC (Area Under the Curve) na orale toediening tot de AUC na IV-toediening: $$F = \frac{AUC_{oraal}}{AUC_{IV}}$$ > **Tip:** De AUC is de oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdscurve en is een maat voor de totale hoeveelheid geneesmiddel die in de bloedbaan is opgenomen. $C_{max}$ is de hoogste plasmaconcentratie die bereikt wordt. ### 2.5 Gastro-intestinaal transport en barrières Het geneesmiddel moet verschillende barrières passeren om geabsorbeerd te worden in de dunne darm: 1. **Celmembraan:** * Het celmembraan van de darmwand is een dubbele laag fosfolipiden met cholesterol en eiwitten. * **Passieve diffusie:** Lipofiele (vetoplosbare) geneesmiddelen passeren gemakkelijk door de lipofiele darmwand van een gebied met hoge concentratie naar een gebied met lage concentratie. Dit is de belangrijkste transportroute voor de meeste geneesmiddelen. * **Paracellulair transport:** Via spleten en poriën tussen de cellen, alleen voor zeer kleine, goed wateroplosbare geneesmiddelen. * **Carrier-gemedieerd transport:** Actief transport door specifieke intestinale transporteiwitten (carriers), vooral voor hydrofiele (wateroplosbare) geneesmiddelen. 2. **Darmslijmvlies:** * **Metabolisatie:** CYP-enzymen in de darmwand kunnen het geneesmiddel al deels afbreken. * **Effluxpompen:** Eiwitten zoals P-glycoproteïne (P-gp) pompen stoffen terug de darm in. 3. **Lever (First-pass effect):** * Alle bloedvaten rondom het maag-darmkanaal leiden eerst naar de lever via de poortader. * Tijdens de eerste passage door de lever kan een deel van het geneesmiddel worden afgebroken (metabolisatie). Dit vermindert de hoeveelheid geneesmiddel die de systemische circulatie bereikt, wat leidt tot een daling van de biologische beschikbaarheid. ### 2.6 Factoren die de absorptie beïnvloeden * **Oppervlakte van het celmembraan:** De dunne darm heeft een zeer groot oppervlak (ongeveer 200 m²) voor absorptie, veel groter dan de maag. * **Doorbloeding van de dunne darm:** Een goede doorbloeding van het darmslijmvlies bevordert de absorptie. * **Snelheid van maag- en darmlediging:** Snellere lediging geeft minder tijd voor absorptie. * **Gastro-intestinale pH:** Zure maagsappen kunnen sommige geneesmiddelen afbreken. * **Lipofiliteit:** Lipofiele geneesmiddelen worden over het algemeen beter en sneller geabsorbeerd. * **Eiwitbinding in plasma:** Alleen de vrije fractie van het geneesmiddel kan diffunderen en geabsorbeerd worden. ### 2.7 Absorptie na verschillende toedieningswegen * **Rectaal:** Diffusie door het rectumwand naar de omliggende bloedvaten. De onderste venen passeren de lever niet, waardoor een deel van het first-pass effect vermeden wordt. Voorspelbaarheid van $F$ is moeilijk, en de snelheid is over het algemeen trager dan IV. * **Intraveneus (IV):** Geen absorptiefase, geen first-pass effect, $F=1$. * **Intramusculair (IM):** Absorptie via goed doorbloed spierweefsel kan snel zijn. Geen first-pass effect. Depotpreparaten zorgen voor geleidelijke absorptie. * **Subcutaan (SC):** Trage absorptie door slechte doorbloeding van onderhuids bindweefsel. * **Sublinguaal/Buccaal:** Rechtstreeks naar de systemische circulatie zonder leverpassage (geen first-pass effect). * **Speciale preparaten:** Contramal retard tabletten, bijvoorbeeld, zijn ontworpen voor vertraagde afgifte; als deze zichtbaar in een ileostoma zakje worden gevonden, duidt dit op een probleem met de absorptie. > **Tip:** Vloeibare toedieningsvormen bereiken bij gelijke dosering en toediening een kortere/snellere $T_{max}$ dan vaste toedieningsvormen. Parenterale toediening leidt over het algemeen tot een snellere therapeutische concentratie dan enterale toediening. --- # Farmacokinetiek: Distributie Dit hoofdstuk beschrijft hoe geneesmiddelen zich na absorptie door het lichaam verspreiden, waarbij factoren zoals eiwitbinding, weefseldoorbloeding, vetoplosbaarheid en weefselbinding aan bod komen. ## 3. Distributie Distributie omvat de verdeling van het geneesmiddel via de bloedbaan over het lichaam. Het beschrijft het verdwijnen van het geneesmiddel uit het bloed door verdeling in de lichaamsweefsels en het terugkeren vanuit de weefsels naar de bloedbaan, met uiteindelijk transport naar de klaringsorganen. ### 3.1 Lichaamscompartimenten en distributie Het lichaam bestaat uit verschillende compartimenten waar een geneesmiddel zich kan verdelen: * **Plasma:** Het bloedplasma, waar een deel van het geneesmiddel gebonden is aan plasma-eiwitten (bv. albumine). * **Interstitieel vocht:** Het vocht tussen de cellen. * **Intracellulair vocht:** Het vocht binnen de cellen. Wateroplosbare (hydrofiele) moleculen blijven voornamelijk in het extracellulaire milieu, terwijl vetoplosbare (lipofiele) geneesmiddelen gemakkelijker door celmembranen diffunderen en intracellulair terechtkomen. ### 3.2 Factoren die de mate van distributie beïnvloeden Verschillende factoren bepalen hoe een geneesmiddel zich door het lichaam verspreidt: #### 3.2.1 Eiwitbinding in het plasma Een deel van het geneesmiddel is gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. Er bestaat een evenwicht tussen de vrije en de gebonden fractie. * **Gebonden geneesmiddel:** Niet werkzaam en niet beschikbaar voor verdeling naar weefsels; blijft in de bloedbaan. * **Vrije fractie:** Kan diffunderen over de bloedvatwand van een plaats met hogere concentratie naar een plaats met lagere concentratie, zich verdelen over de weefsels tot er evenwicht is tussen ongebonden concentraties in weefsel en plasma. Dit is de fractie die farmacologisch effect heeft. > **Tip:** Een hoge eiwitbinding betekent dat een groter deel van het geneesmiddel in de bloedbaan blijft en minder snel wordt uitgescheiden, wat kan leiden tot een langere werkingsduur. **Mogelijke problemen met eiwitbinding:** * **Hypoproteïnemie:** Een tekort aan plasma-eiwitten leidt tot meer vrije fractie van het geneesmiddel, wat kan resulteren in een te hoge plasmaconcentratie en toxische effecten. Dit is vooral relevant bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge. * **Ververdringing:** Een ander geneesmiddel kan concurreren om dezelfde bindingsplaats, waardoor de vrije fractie van het eerste geneesmiddel toeneemt. Dit kan ongewenste effecten veroorzaken, met name bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge, zoals orale anticoagulantia of digoxine. Dit is vaak een tijdelijk fenomeen. #### 3.2.2 Weefseldoorbloeding Geneesmiddelen verdelen zich initieel naar de best doorbloede organen (hersenen, hart, nieren, lever) en daarna naar minder goed doorbloede organen (vetweefsel, skeletspieren, huid). #### 3.2.3 Vetoplosbaarheid (lipofiliteit) Lipofiele geneesmiddelen passeren celmembranen gemakkelijker en sneller dan hydrofiele geneesmiddelen. Ze kunnen zich daardoor gemakkelijker in vetweefsel ophopen. #### 3.2.4 Weefselbinding en weefselophoping Sommige geneesmiddelen hebben een voorkeur voor binding aan specifieke weefsels, wat kan leiden tot ophoping (depotvorming). * **Depotvorming:** Lipofiele geneesmiddelen kunnen zich ophopen in vetweefsel zonder directe werking. Bij daling van de bloedspiegel vindt langzame uitscheiding uit dit vetdepot plaats, wat langdurige effecten kan geven (bv. diazepam). * **Voorbeeld:** Tetracyclines binden zich aan calcium in bot en gebit, wat kan leiden tot verkleuring, vooral bij jonge kinderen vanwege de betere doorbloeding van tanden. ### 3.3 Schijnbaar verdelingsvolume (Vd) Het schijnbaar verdelingsvolume ($V_d$) is een theoretische parameter die de verhouding weergeeft tussen de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam ($A_b$) en de plasmaconcentratie ($C_p$). Het vertegenwoordigt niet een fysiologisch volume, maar geeft een indicatie van waar het geneesmiddel zich primair bevindt. $$ V_d = \frac{A_b}{C_p} $$ * **Klein $V_d$:** Het geneesmiddel blijft voornamelijk in de bloedbaan of het extracellulaire vocht. * **Groot $V_d$:** Het geneesmiddel verspreidt zich voornamelijk buiten de bloedbaan en hoopt zich op in de weefsels. Dit leidt vaak tot een langere halfwaardetijd. #### 3.3.1 Belang van het verdelingsvolume Het verdelingsvolume is belangrijk voor het bepalen van een eventuele oplaaddosis. Bij geneesmiddelen met een groot $V_d$ kan het lang duren om een therapeutische plasmaconcentratie te bereiken, waardoor een hogere startdosis nodig kan zijn. ### 3.4 Distributie in speciale weefsels #### 3.4.1 Bloed-hersenbarrière (BHB) De BHB is een selectieve barrière die de hersenen beschermt. De meeste geneesmiddelen kunnen deze barrière niet passeren. Geneesmiddelen die wel passeren, kunnen centrale bijwerkingen veroorzaken (bv. sedatie). De BHB is bij jonge kinderen nog niet volledig ontwikkeld. #### 3.4.2 Placenta en moedermelk De placenta is beter doordringbaar dan de BHB. Inname van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap moet daarom beperkt worden vanwege het risico op teratogeniteit (aangeboren afwijkingen). Lipofiele geneesmiddelen kunnen in moedermelk terechtkomen, maar de doseringen zijn meestal klinisch niet significant. Het advies is om medicatie direct na de borstvoeding in te nemen. --- # Farmacokinetiek: Metabolisatie en Excretie Dit deel behandelt de omzetting van geneesmiddelen in het lichaam (metabolisatie), voornamelijk in de lever, en de uitscheiding van geneesmiddelen en hun metabolieten uit het lichaam via verschillende organen. ### 4.1 Metabolisatie (biotransformatie) Metabolisatie, ook wel biotransformatie genoemd, is de chemische omzetting van farmaca (het substraat) door tussenkomst van enzymen, wat resulteert in de vorming van wateroplosbare metabolieten die makkelijker via urine of gal uitgescheiden kunnen worden. Dit proces vindt voornamelijk plaats in de lever, maar ook beperkt in andere plaatsen zoals de darmwand. Niet alle geneesmiddelen worden gemetaboliseerd; sommigen worden onveranderd uitgescheiden. #### 4.1.1 Gevolgen van biotransformatie Biotransformatie kan twee belangrijke gevolgen hebben voor de activiteit van een geneesmiddel: * **Bio-inactivatie:** Het geneesmiddel wordt door metabolisatie minder actief of inactief. De metabolieten zijn klaar voor excretie. Dit geldt voor de meeste geneesmiddelen. * **Bio-activatie:** De metaboliet is actief of actiever dan de moedermolecule. Dit is het geval bij prodrugs, die eerst door metabolisatie moeten worden omgezet in actieve metabolieten om effect te sorteren. #### 4.1.2 Fasen van metabolisatie De manier van metabolisatie in de levercellen kan worden onderverdeeld in twee soorten reacties: * **Fase I reacties:** Hierbij worden geneesmiddelen meer wateroplosbaar gemaakt door kleine chemische veranderingen aan de moedermolecule. Dit gebeurt door middel van oxidatie, reductie of hydrolyse. De enzymen die hiervoor verantwoordelijk zijn, behoren voornamelijk tot de cytochroom-P450 (CYP450) enzymfamilie. * **Fase II reacties:** Hierbij worden grote, wateroplosbare groepen (polair geladen moleculen) gebonden aan de metabolieten die door fase I reacties zijn gevormd. Dit proces heet conjugatie en leidt tot goed wateroplosbare metabolieten. De meeste geneesmiddelen doorlopen zowel fase I als fase II reacties, waarna het oorspronkelijk lipofiele substraat is omgezet in een zeer wateroplosbare metaboliet, klaar voor excretie. #### 4.1.3 Het CYP450-systeem De metaboliserende iso-enzymen zijn overwegend (75%) afkomstig van de cytochroom-P450 (CYP450) superfamilie. Dit systeem speelt een cruciale rol bij het first-pass effect na orale inname en bij geneesmiddelen die in de bloedbaan circuleren en uitgescheiden moeten worden. #### 4.1.4 Factoren die biotransformatie beïnvloeden Verschillende factoren kunnen de snelheid en efficiëntie van biotransformatie beïnvloeden: * **Genetische factoren (genetisch polymorfisme):** * **Poor metabolizers (langzame metaboliseerders):** De enzymwerking is sterk verminderd, waardoor geneesmiddelen heel traag of niet worden afgebroken. Dit kan leiden tot ernstige neveneffecten en accumulatie van het geneesmiddel. Prodrugs worden minder goed omgezet, met weinig effect tot gevolg. * **Rapid metabolizers (ultrasnelle metaboliseerders):** De enzymwerking is hoog of snel, waardoor geneesmiddelen heel snel worden afgebroken. Dit kan leiden tot verminderde effectiviteit en een dosisverhoging vereisen om therapeutisch effect te bereiken. * **Voorbeeld:** Een pasgeboren baby overlijdt door de inname van moedermelk van een moeder die codeïne gebruikte. De moeder bleek een ultrasnelle metaboliseerder te zijn van codeïne, wat leidde tot extreem hoge morfineconcentraties in de moedermelk door een genetische mutatie in CYP2D6. * **Leeftijd:** * **Ouderen:** Verminderde leverfunctie kan leiden tot een verminderde activiteit van iso-enzymen, wat stapeling van geneesmiddelen kan veroorzaken. * **Neonati (met name prematuren):** De enzymen betrokken bij metabolisatie (fase I en II reacties) zijn onvoldoende ontwikkeld, wat leidt tot verminderde biotransformatie. * **Leverfunctie:** Een verminderde leverfunctie leidt tot minder metabolisatie. * **Omgevingsgebonden factoren:** * **Enzyminductie:** Bepaalde geneesmiddelen of voedingsmiddelen kunnen de aanmaak van enzymen verhogen of de enzymwerking versterken, wat leidt tot versnelde afbraak van andere geneesmiddelen (substraten). Dit resulteert in onderdosering en verlies van effect. Inductie is een langzaam proces en vereist chronische toediening van de inductor. * **Enzyminhibitie:** Bepaalde geneesmiddelen of voedingsmiddelen kunnen de enzymactiviteit remmen door competitie voor de enzymplaats of door het enzym te veranderen. De afbraak van het substraat-geneesmiddel wordt hierdoor gehinderd, wat leidt tot een langer verblijf in de bloedbaan en mogelijke toxiciteit. Inhibitie heeft een direct effect op de plasmaconcentraties. > **Tip:** Enzyminductie en -inhibitie zijn cruciale interactiemechanismen die de effectiviteit en veiligheid van geneesmiddelen aanzienlijk kunnen beïnvloeden. Dit heeft belangrijke implicaties voor de dosering en de combinatie van medicatie. ### 4.2 Excretie Excretie is het uitscheiden van geneesmiddelen (onveranderd of als metaboliet) uit het lichaam. De belangrijkste uitscheidingswegen zijn: * **Nieren:** via urine (voor wateroplosbare stoffen en metabolieten). * **Lever:** via gal naar de feces (voor vetoplosbare stoffen). * **Longen:** via uitademingslucht (bijvoorbeeld anesthetica). * **Huid:** via zweet (minimaal). #### 4.2.1 Renale excretie De uitscheiding van hydrofiele farmaca en/of hun wateroplosbare metabolieten via de nieren wordt renale klaring genoemd. Dit proces bestaat uit drie onderdelen: 1. **Glomerulaire filtratie:** Een passief proces waarbij geneesmiddelen uit het bloed in de nierfilters worden geperst. 2. **Tubulaire reabsorptie:** Terugresorptie van geneesmiddelen vanuit de tubuli naar het bloed. 3. **Tubulaire secretie:** Actief transport van geneesmiddelen vanuit het bloed naar de urine, vaak door specifieke transporteiwitten zoals P-glycoproteïne. Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de glomerulaire filtratie verminderd, wat kan leiden tot accumulatie van actieve stoffen of metabolieten. #### 4.2.2 Biliaire excretie en enterohepatische kringloop Vetoplosbare geneesmiddelen of hun (inactieve) metabolieten kunnen via de lever in de gal worden uitgescheiden. Deze stoffen worden dan uitgescheiden via de feces. Echter, ze kunnen ook in de darm worden gereabsorbeerd en opnieuw in de vena porta terechtkomen, wat leidt tot een **enterohepatische kringloop**. Dit proces kan de uitscheiding vertragen en de halfwaardetijd van het geneesmiddel verlengen. #### 4.2.3 Klaring (Clearance, Cl) Klaring is een farmacokinetische parameter die het volume bloed aangeeft dat per tijdseenheid volledig geklaard wordt van een geneesmiddel. De eenheid is typisch milliliters per minuut (ml/min). Klaring is een maat voor de efficiëntie waarmee het lichaam een geneesmiddel verwijdert. #### 4.2.4 Halfwaardetijd (T½) De halfwaardetijd is de tijd die nodig is om de plasmaconcentratie van een geneesmiddel met de helft te verminderen. Deze parameter geeft aan hoelang de eliminatiefase duurt en hoe lang het duurt voordat het geneesmiddel uit het lichaam is geklaard. * De eliminatie wordt als volledig beschouwd na 4 tot 5 halfwaardetijden. * De halfwaardetijd is evenredig met het verdelingsvolume (Vd) en omgekeerd evenredig met de klaring (Cl). $$ T\frac{1}{2} \propto \frac{Vd}{Cl} $$ * Een groot verdelingsvolume of een lage klaring resulteert in een langere halfwaardetijd. * Een klein verdelingsvolume of een hoge klaring resulteert in een kortere halfwaardetijd. #### 4.2.5 Factoren die excretie beïnvloeden Verschillende factoren beïnvloeden de renale eliminatie en daarmee de halfwaardetijd: * **Nierfunctie:** De nierfunctie neemt fysiologisch af met de leeftijd, wat leidt tot een langere halfwaardetijd. Pasgeborenen en jonge zuigelingen hebben nog niet volgroeide lever- en nierfuncties, wat de metabolisatie en excretie minder efficiënt maakt. * **Plasma-eiwitbinding:** Geneesmiddelen die sterk gebonden zijn aan eiwitten worden minder goed glomerulair gefiltreerd, wat resulteert in een langere halfwaardetijd. * **Vetoplosbaarheid:** Lipofiele geneesmiddelen worden gemakkelijker gereabsorbeerd in de tubuli, wat de uitscheiding vertraagt en de halfwaardetijd verlengt. * **Inname van diuretica:** Diuretica kunnen de excretiesnelheid verhogen, wat leidt tot een kortere halfwaardetijd. #### 4.2.6 Plasmaconcentratie-tijdscurves bij herhaalde toediening Na herhaalde toediening van een geneesmiddel kan accumulatie optreden als de nieuwe dosis wordt toegediend voordat de vorige dosis volledig is uitgewerkt. Dit kan leiden tot concentraties boven de maximale toelaatbare concentratie (MTC) en toxiciteit. * **Steady state concentratie:** Na een bepaalde periode (ongeveer 5 halfwaardetijden) wordt een evenwichtsconcentratie bereikt, waarbij de hoeveelheid toegediend geneesmiddel gelijk is aan de uitgescheiden hoeveelheid. Dit geldt voor zowel herhaalde intraveneuze bolustoedieningen als continue intraveneuze infusies. > **Tip:** Bij geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd kan het frequent innemen leiden tot therapieontrouw. Preparaten met vertraagde afgifte (CR), depotpreparaten of pleisters kunnen dit voorkomen door een geleidelijke afgifte van de dosis. #### 4.2.7 Therapeutische drug monitoring Voor geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd en/of een smalle therapeutische breedte is therapeutische drug monitoring belangrijk. Hierbij worden 'dalspiegels' (vlak voor de volgende dosis, maat voor MEC) en 'piekspiegels' (korte tijd na de dosis, maat voor MTC) gemeten om de dosering of het doseringsinterval aan te passen en de concentraties binnen het therapeutisch venster te houden. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Farmaceutische fase | Dit is de initiële fase na inname van een geneesmiddel in vaste vorm, waarbij het geneesmiddel uiteenvalt en het actieve bestanddeel oplost in het maag-darmkanaal, zodat het beschikbaar is voor opname in het bloed. | | Farmacokinetiek | Dit omvat de processen die het lichaam met het geneesmiddel uitvoert: absorptie (opname), distributie (verdeling), metabolisatie (omzetting) en excretie (uitscheiding), vaak samengevat als ADME. | | Farmacodynamiek | Dit beschrijft de effecten die het geneesmiddel op het lichaam heeft, inclusief de interactie met receptoren en de uiteindelijke therapeutische of toxische effecten. | | Absorptie | Het proces waarbij een geneesmiddel vanuit de toedieningsplaats in de systemische bloedcirculatie terechtkomt. De snelheid en mate van absorptie zijn cruciaal voor het effect van het geneesmiddel. | | Distributie | De verdeling van een geneesmiddel vanuit de bloedbaan naar verschillende weefsels en organen in het lichaam, waar het zijn werking kan uitoefenen. | | Metabolisatie (Biotransformatie) | De chemische omzetting van geneesmiddelen in het lichaam, voornamelijk door enzymen in de lever, resulterend in actievere of inactieve metabolieten die gemakkelijker uitgescheiden kunnen worden. | | Excretie | De uitscheiding van geneesmiddelen of hun metabolieten uit het lichaam, voornamelijk via de nieren (urine) en de lever (gal en faeces). | | MEC (Minimale effectieve concentratie) | De laagste concentratie van een geneesmiddel in het plasma die nodig is om een therapeutisch effect te bereiken. Onder deze concentratie is het effect onvoldoende. | | MTC (Maximale toelaatbare concentratie) | De hoogste concentratie van een geneesmiddel in het plasma waarbij nog geen ongewenste of toxische effecten optreden. Boven deze grens kan toxiciteit ontstaan. | | Therapeutische breedte | Het bereik tussen de MEC en de MTC. Een smalle therapeutische breedte betekent dat de marge tussen effectiviteit en toxiciteit klein is, wat nauwkeurige monitoring vereist. | | Plasmaconcentratie-tijdscurve | Een grafische weergave die de concentratie van een geneesmiddel in het bloedplasma toont over de tijd na toediening, wat inzicht geeft in absorptie, distributie, eliminatie en halfwaardetijd. | | AUC (Area Under the Curve) | Het oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdscurve. Dit is een maat voor de totale hoeveelheid van het geneesmiddel die in de bloedbaan is opgenomen en beschikbaar is voor distributie en eliminatie. | | Cmax | De maximale plasmaconcentratie van een geneesmiddel die na toediening wordt bereikt. Deze waarde geeft zowel de mate van absorptie als de snelheid waarmee deze plaatsvindt aan. | | Biologische beschikbaarheid (F) | Het percentage van de toegediende dosis van een geneesmiddel dat onveranderd de systemische bloedcirculatie bereikt. Voor intraveneuze toediening is F = 1 (100%). | | First-pass effect | De afbraak van een geneesmiddel in de lever of darmwand voordat het de systemische circulatie bereikt na orale inname. Dit kan de biologische beschikbaarheid aanzienlijk verminderen. | | Halfwaardetijd (T1/2) | De tijd die nodig is om de plasmaconcentratie van een geneesmiddel te halveren. Deze parameter is essentieel voor het bepalen van het doseringsinterval en de duur van de behandeling. | | Klaring (Cl) | Een maat voor de efficiëntie waarmee een geneesmiddel uit het lichaam wordt verwijderd. Het vertegenwoordigt het volume bloed dat per tijdseenheid volledig van het geneesmiddel gezuiverd wordt. | | Renale excretie | De uitscheiding van geneesmiddelen en hun metabolieten via de nieren, bestaande uit glomerulaire filtratie, tubulaire reabsorptie en tubulaire secretie. | | Enterohepatische kringloop | Een proces waarbij een geneesmiddel na uitscheiding in de gal in de darm wordt gereabsorbeerd en opnieuw via de poortader naar de lever wordt getransporteerd, wat de eliminatie kan vertragen. | | Bloed-hersenbarrière (BHB) | Een selectieve barrière die de hersenen beschermt tegen schadelijke stoffen in het bloed. Veel geneesmiddelen kunnen deze barrière niet passeren, wat hun effectiviteit in de hersenen kan beperken. | | CYP-enzymen (Cytochroom P450) | Een belangrijke familie van enzymen, voornamelijk in de lever en darmwand, die betrokken zijn bij de metabolisatie van veel geneesmiddelen. Ze spelen een cruciale rol bij fase I reacties. | | Enzyminductie | Het proces waarbij bepaalde stoffen de aanmaak of activiteit van metaboliserende enzymen verhogen, wat leidt tot een versnelde afbraak van geneesmiddelen en potentieel verminderde effectiviteit. | | Enzyminhibitie | Het proces waarbij bepaalde stoffen de activiteit van metaboliserende enzymen remmen, wat leidt tot een vertraagde afbraak van geneesmiddelen, accumulatie en potentieel toxiciteit. | | Steady state concentratie | De evenwichtsconcentratie van een geneesmiddel in het bloedplasma die wordt bereikt na herhaalde toediening, wanneer de hoeveelheid toegediend geneesmiddel gelijk is aan de uitgescheiden hoeveelheid. | | Oplaaddosis | Een hogere initiële dosis van een geneesmiddel die wordt gegeven om snel een therapeutische concentratie te bereiken, vooral bij geneesmiddelen met een lange halfwaardetijd of een groot verdelingsvolume. | | Verdelingsvolume (Vd) | Een theoretische parameter die aangeeft hoe het geneesmiddel zich over het lichaam verdeelt. Een groot Vd suggereert dat het geneesmiddel zich voornamelijk in de weefsels bevindt, terwijl een klein Vd duidt op concentratie in de bloedbaan. |