Pneumo_les 3-4 behandeling longkanker-Prof Surmont_2024.pdf

# Diagnostiek en classificatie van longkanker Dit onderwerp omvat de initiële stappen bij verdenking op longkanker, de diagnostische methoden zoals weefselanalyse en stagering, en de histologische classificatie van longtumoren. ### 1.1 Diagnostiek bij verdenking op longkanker Bij een verdenking op longkanker zijn de twee cruciale stappen de diagnostiek om vast te stellen dat het om longkanker gaat, en de stagering om de uitgebreidheid van de ziekte in kaart te brengen [1](#page=1). #### 1.1.1 Vaststellen van longkanker Het definitief vaststellen van longkanker vereist een weefseldiagnose, oftewel pathologie [1](#page=1). #### 1.1.2 Stagering van longkanker De stagering omvat het zo nauwkeurig mogelijk in kaart brengen van de uitgebreidheid van de longkanker. Hierbij kunnen verschillende technieken ingezet worden, waaronder PET-CT, endoscopische echografie (EUS) en endobronchiale echografie (EBUS) [1](#page=1). ### 1.2 Histologische classificatie van longtumoren De histologische classificatie van longtumoren verdeelt deze in verschillende categorieën. De meest voorkomende maligniteit is een carcinoom. Andere categorieën omvatten carcinoiden tumoren, salivary gland-type tumoren, soft tissue tumoren, lymfoproliferatieve ziekten en metastasen [1](#page=1). #### 1.2.1 Longcarcinomen Longcarcinomen worden verder onderverdeeld. De twee belangrijkste groepen zijn niet-kleincellige longcarcinomen (NSCLC) en kleincellige longcarcinomen (SCLC) [1](#page=1). * **Niet-kleincellige longcarcinomen (NSCLC)**: Deze groep omvat onder andere spinocellulair carcinoom, adenocarcinoom, large cell carcinoom, large cell neuroendocrine carcinoom en adenosquameus carcinoom [2](#page=2). * **Kleincellig longcarcinoom (SCLC)**: Dit wordt gekenmerkt door een woest, ongestructureerd beeld [3](#page=3). #### 1.2.2 Subtypering van NSCLC De subtypering van NSCLC is van belang voor de keuze van targeted therapy [3](#page=3). ##### 1.2.2.1 Spinocellulair carcinoom * **Macroscopie**: Kan centraal of perifeer gelegen zijn [2](#page=2). * **Microscopie**: Kenmerkt zich door onregelmatige nesten en strengen van tumorcellen met pleomorfe kernen en tekenen van squameuze differentiatie, zoals intercellulaire brugjes en keratinisatie [2](#page=2). * **Precursor**: Squameuze dysplasie [2](#page=2). Immuunhistochemisch kan een voorkeur voor spinocellulair carcinoom worden aangetoond met p63-expressie [3](#page=3). ##### 1.2.2.2 Adenocarcinoom * **Microscopie**: Wordt gekenmerkt door verschillende groeipatronen, waaronder lepidisch, acinair, papillair, micropapillair en solide [2](#page=2). * **Precursor**: Atypische adenomateuze hyperplasie [2](#page=2). Immuunhistochemisch is TTF-1 expressie een marker die sterk wijst op een tumor van longherkomst, met name adenocarcinomen [3](#page=3). ##### 1.2.2.3 Andere NSCLC-varianten * **Large cell carcinoom** [2](#page=2). * **Large cell neuroendocrine carcinoom** [2](#page=2). * **Adenosquameus carcinoom** [2](#page=2). * **Sarcomatoid carcinoom** [2](#page=2). Wanneer er sprake is van weinig gedifferentieerd NSCLC, kan immuunhistochemie helpen om een voorkeur voor adenocarcinoom (met TTF-1+) of spinocellulair carcinoom (met p63+) aan te tonen. Tumoren kunnen ook afkomstig zijn uit speekselklieren, wat onderscheiden moet worden van longtumoren [3](#page=3). > **Tip:** Het belang van histologische subtypering voor het bepalen van behandelstrategieën, met name voor targeted therapy bij NSCLC, kan niet genoeg benadrukt worden. Zorg dat je de belangrijkste kenmerken per subtype kent [3](#page=3). > **Tip:** Onthoud dat TTF-1 een sterke indicator is voor een longadenocarcinoom, terwijl p63 meer wijst op een spinocellulair carcinoom [3](#page=3). --- # Prognose en behandeling van longkanker De prognose en behandeling van longkanker worden primair bepaald door de stagering van de ziekte, met name de TNM-classificatie, en omvatten diverse modaliteiten zoals chirurgie, radiotherapie en chemotherapie, aangepast aan het specifieke stadium. ### 2.1 Factoren die de prognose beïnvloeden De prognose van longkanker wordt sterk beïnvloed door diverse factoren, waarvan de TNM-status (Tumor, Nodus, Metastasen) de meest bepalende is [4](#page=4). #### 2.1.1 TNM-classificatie De TNM-status is cruciaal voor zowel de prognose als de behandelingsstrategie [4](#page=4). * **T (Tumor):** Beschrijft de grootte en ligging van de primaire tumor [4](#page=4). * **N (Nodus):** Duidt op de aanwezigheid en locatie van lymfekliermetastasen [4](#page=4). * N0: Geen klieraantasting [5](#page=5). * N1: Ipsilateraal peribronchiaal of hilair [5](#page=5). * N2: Ipsilateraal mediastinaal of subcarinaal [5](#page=5). * N3: Contralateraal mediastinaal/hilair of supraclaviculair [5](#page=5). > **Voorbeeld:** Een tumor in de rechter hoofdbronchus (RBK) met aantasting van de ipsilaterale hilaire klieren rechts wordt geclassificeerd als N1. Aantasting van de mediastinale klieren aan dezelfde zijde is N2, terwijl contralaterale of supraclaviculaire aantasting N3 is [6](#page=6). * **M (Metastasen):** Geeft aan of er uitzaaiingen zijn naar andere delen van het lichaam [4](#page=4). Hoe hoger het stadium (combinatie van T, N, M), hoe slechter de prognose [7](#page=7). #### 2.1.2 Andere prognostische factoren Naast de TNM-status kunnen ook factoren zoals patiëntkenmerken (leeftijd, algemene conditie, comorbiditeiten) en moleculaire kenmerken van de tumor (bv. KRAS-, EGFR-, ALK- of ROS1-mutaties) de prognose beïnvloeden [4](#page=4). ### 2.2 Behandelingsmodaliteiten per stadium De behandeling van longkanker is stadiumafhankelijk en kan curatief of palliatief zijn [7](#page=7). #### 2.2.1 Vroege stadia (Stadium I en II) Voor stadium I en II is chirurgie de primaire behandelingsoptie, met als doel de tumor volledig te verwijderen [7](#page=7). * **Chirurgie:** * **Soorten longresecties:** Variëren van een lobectomie (verwijdering van een longkwab) tot een pneumonectomie (verwijdering van een gehele long). Soms is een thoraxwandresectie of reconstructie van omringende structuren nodig [8](#page=8) [9](#page=9). * **Lymfeklierdissectie:** Een standaardonderdeel na resectie om het pathologisch TNM-stadium nauwkeurig te bepalen en eventuele uitzaaiingen te identificeren [9](#page=9). * **Methoden:** Klassieke thoracotomie is een meer invasieve benadering met langdurig postoperatief herstel. Thoracoscopie (VATS) is een minimaal invasieve kijkoperatie die snellere revalidatie mogelijk maakt [10](#page=10). * **Postoperatieve zorg:** Omvat adequate pijnstilling, thoraxdrainage, revalidatiekinesitherapie en een ziekenhuisverblijf van ongeveer 7 tot 14 dagen [9](#page=9). * **Complicaties:** Mogelijke complicaties zijn bloeding, infectie (longontsteking), trombose (longembolie), hartritmestoornissen, atelectase (slijmprop), luchtlekkage en bronchopleurale fistels [9](#page=9). * **Radicale radiotherapie:** Kan een alternatief zijn voor patiënten die niet chirurgisch behandeld kunnen worden [7](#page=7). * **Adjuvante chemotherapie:** Studies zoals IALT, JBR.10, CALGB 9633 en ANITA tonen aan dat adjuvante chemotherapie na chirurgie de incidentie van metastasen kan verminderen en de 5-jaarsoverleving kan verbeteren, zelfs bij vroege stadia. Dit benadrukt de noodzaak van systemische controle, aangezien herval vaak op afstand plaatsvindt [8](#page=8). #### 2.2.2 Lokaal gevorderde longkanker (Stadium III) Stadium III wordt gekenmerkt door klieraantasting en vereist een multimodale behandeling [7](#page=7). * **Chemo-radiotherapie (CRT):** Combinatie van chemotherapie en radiotherapie is vaak de standaard. * **Concomitante CRT:** Gelijktijdige toediening van chemotherapie en radiotherapie kan synergistische effecten hebben en de prognose verbeteren, maar is geassocieerd met meer bijwerkingen (slikklachten, dyspnoe, vermoeidheid) en is enkel geschikt voor patiënten met een goede performance status (PS) [18](#page=18). * **Sequentiële CRT:** Toediening van chemotherapie gevolgd door radiotherapie, of vice versa. Dit kan langer duren maar resulteert vaak in minder bijwerkingen [19](#page=19). * **Timing:** De volgorde van chemotherapie en radiotherapie kan variëren (CRT, CT→RT, RT→CT) [18](#page=18). * **Chirurgie met chemotherapie:** In geselecteerde gevallen kan chirurgie gevolgd door chemotherapie een optie zijn [7](#page=7). * **Radiotherapie alleen:** Kan overwogen worden voor medisch inoperabele patiënten of voor symptoomcontrole [13](#page=13). #### 2.2.3 Gemetastaseerde longkanker (Stadium IV) Bij stadium IV is de ziekte uitgezaaid en is de behandeling gericht op palliatie, met als doelen het verlengen van de overleving, vertragen van progressie, en verbeteren van symptoomcontrole, performantiestatus en levenskwaliteit [19](#page=19). * **Systemische behandeling:** * **Chemotherapie:** Cisplatine-gebaseerde chemotherapie kan de mediane overleving met 1-2 maanden verlengen en de 1-jaarsoverleving met 10% verbeteren. Gemcitabine chemotherapie kan de kwaliteit van leven verbeteren vergeleken met best supportive care (BSC) [20](#page=20). * **Immuuntherapie:** Wordt steeds belangrijker en wordt ingezet bij stadium IV, III en II longkanker [20](#page=20). * **Doelgerichte therapie:** Voor patiënten met specifieke moleculaire afwijkingen [7](#page=7). ### 2.3 Specifieke behandelingsmodaliteiten #### 2.3.1 Radiotherapie Radiotherapie maakt gebruik van ioniserende stralen om kankercellen te vernietigen of hun groei te remmen [10](#page=10). * **Indicaties:** Medisch inoperabele patiënten, onderdeel van combinatie therapie, na onvolledige resectie (R1), of voor lokale palliatie (pijn, slikklachten) [13](#page=13). * **Bijwerkingen:** Kunnen variëren van droge hoest, kortademigheid en longontsteking tot sliklast, pijn, pericarditis en huidreacties (#page=11 page=12). Corticosteroïden kunnen ingezet worden bij ontstekingsreacties door radiatie [11](#page=11) [12](#page=12). * **Nieuwe technieken:** Intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT) en stereotactische body radiotherapy (SBRT) bieden de mogelijkheid om de dosis conform de tumor toe te dienen en risico-organen te sparen, wat leidt tot minder bijwerkingen of hogere doses op de tumor [13](#page=13). * **IMRT:** Geschikt voor grotere letsels met klieraantasting [13](#page=13). * **SBRT:** Voor kleine letsels zonder klieraantasting, waarbij extreme hypofractionering wordt toegepast over een korte behandelingsduur. SBRT heeft in studies laten zien dat het de overleving verbetert [13](#page=13) [14](#page=14). * **Palliatieve radiotherapie:** Gericht op symptoomverlichting, zoals pijn bij botuitzaaiingen, hoofdpijn bij hersenmetastasen, of bloed ophoesten bij longmetastasen [15](#page=15). #### 2.3.2 Chemotherapie Chemotherapie gebruikt celremmende geneesmiddelen (cytostatica) die abnormale cellen vernietigen of hun groei belemmeren door schade aan DNA of enzymen [16](#page=16). * **Doelen:** * **Adjuvant:** Na chirurgie om micrometastasen te bestrijden [16](#page=16). * **Neo-adjuvant:** Voorafgaand aan chirurgie of radiotherapie [16](#page=16). * **Palliatief:** Bij uitzaaiingen op afstand om symptomen te beheersen en overleving te winnen [16](#page=16). * **Keuze van chemotherapie:** Hangt af van de behandelingslijn (eerste, tweede), het type tumorcel (kleincellig/grootcellig, adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom), moleculaire drivers, PD-L1 expressie en de algemene conditie van de patiënt [16](#page=16). * **Bijwerkingen:** Kunnen variëren van gastro-intestinale klachten (misselijkheid, braken, diarree, obstipatie), ontstekingen in de mond, vermoeidheid, haarverlies tot een verhoogd risico op infecties, bloedarmoede en lage bloedplaatjes door effecten op beenmergcellen. De ernst van bijwerkingen staat niet altijd in verband met het effect op de kanker en ze zijn meestal tijdelijk [17](#page=17). * **Bloed-hersenbarrière:** Chemotherapie passeert de bloed-hersenbarrière vaak slecht, waardoor radiotherapie soms nodig is voor hersenmetastasen [16](#page=16). #### 2.3.3 Moleculaire diagnostiek Moleculaire diagnostiek, zoals PCR en sequencing voor EGFR-mutaties of FISH voor ALK- en ROS1-translocaties, is essentieel voor de selectie van doelgerichte therapie [4](#page=4). #### 2.3.4 Patiëntselectie Bij de behandeling van stadium III NSCLC met chemo-radiotherapie is zorgvuldige patiëntselectie, met name op basis van de performance status (ECOG), cruciaal vanwege de potentiële toxiciteit (#page=17 page=18 page=19) [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19). * **ECOG performance status:** * 0: Geen symptomen, volledig actief. * 1: Symptomen, maar ambulant actief. * 2: Symptomen, ambulant maar meer dan 50% van de tijd niet actief. * 3: Ernstig ziek, merendeels bedlegerig. * 4: Zeer ernstig ziek, totaal hulpbehoevend. * 5: Overleden [17](#page=17). > **Tip:** ECOG status 2 kan een randgeval zijn voor het starten van chemotherapie en immunotherapie [17](#page=17). --- # Moleculaire pathologie en doelgerichte therapieën De rol van moleculaire diagnostiek, farmacodiagnostiek en de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van doelgerichte therapieën voor specifieke moleculaire afwijkingen in longkanker wordt besproken [4](#page=4). ### 3.1 Moleculaire diagnostiek en farmacodiagnostiek Moleculaire diagnostiek en farmacodiagnostiek zijn cruciaal geworden in de behandeling van longkanker, met name bij adenocarcinomen. Deze benaderingen maken het mogelijk om specifieke moleculaire afwijkingen in de tumor te identificeren, wat leidt tot de ontwikkeling van doelgerichte therapieën die effectiever zijn en minder bijwerkingen veroorzaken dan traditionele chemotherapie [27](#page=27) [33](#page=33). #### 3.1.1 Belangrijke moleculaire targets in longkanker Bij adenocarcinomen van de long zijn met name mutaties in het Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) gen en ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) fusies belangrijke targets voor gerichte therapieën [27](#page=27). * **EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)**: De EGFR receptor is aanwezig bij ongeveer 80% van de niet-kleincellige longkankers. Activering van deze receptor zet processen in gang die leiden tot tumorgroei, vermenigvuldiging en metastasering, inclusief bloedvatvorming. EGFR-mutaties komen voor bij 10-15% van de niet-kleincellige longkankers (NSCLC) [28](#page=28). * **ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)**: ALK fusies worden ook beschouwd als belangrijke drijfveren bij adenocarcinomen. Deze afwijkingen worden typisch gezien bij patiënten die nooit gerookt hebben, wat vaak voorkomt bij jongere patiënten [31](#page=31). Andere moleculaire alteraties die relevant zijn voor doelgerichte therapieën omvatten ROS-fusies, NTRK-fusies, RET-fusies, MET exon 14 skipping mutaties of MET amplificatie, BRAF V600 mutaties, HER2 mutaties en KRAS G12C mutaties [33](#page=33). #### 3.1.2 Diagnosemethoden Verschillende diagnostische methoden worden gebruikt om deze moleculaire afwijkingen te detecteren: * **EGFR mutaties**: Gediagnosticeerd middels PCR (Polymerase Chain Reaction) en sequencing [4](#page=4). * **ALK translocatie**: Gediagnosticeerd middels FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) [4](#page=4). * **ROS1 translocatie**: Gediagnosticeerd middels FISH [4](#page=4). > **Tip:** EGFR en ALK zijn de twee belangrijkste moleculaire targets om te onthouden bij de bespreking van doelgerichte therapieën bij longkanker [28](#page=28) [31](#page=31). ### 3.2 Doelgerichte therapieën (Targeted Therapies) Doelgerichte therapieën, ook wel targeted therapieën genoemd, richten zich op specifieke moleculaire afwijkingen in kankercellen. Deze medicijnen zijn vaak in tabletvorm en worden dagelijks ingenomen [28](#page=28) [29](#page=29). #### 3.2.1 EGFR-remmers EGFR-remmers zijn orale medicijnen die de activiteit van het EGFR-eiwit blokkeren. De meest voorkomende zijn: * Erlotinib (Tarceva) [29](#page=29). * Gefitinib (Iressa) [29](#page=29). * Afatinib (Giotrif) [29](#page=29). Deze medicijnen hebben een goede werkzaamheid bij patiënten met een EGFR-mutatie positief type EGFR-eiwit [29](#page=29). **Bijwerkingen van EGFR-remmers:** * Huiduitslag (roodheid, acne) [29](#page=29). * Diarree [29](#page=29). Er wordt voortdurend gewerkt aan het verbeteren van deze medicijnen, met als doel minder bijwerkingen, zoals huiduitslag en diarree, te veroorzaken [29](#page=29). **Klinische impact van EGFR-remmers:** * De medicijnen erlotinib, gefitinib en afatinib gaan goed door de hersenbarrière, wat gunstig is voor patiënten met hersenmetastasen [30](#page=30). * Deze middelen zijn geregistreerd en terugbetaald voor EGFR-mutatie positieve patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte [30](#page=30). * Ze worden ingezet op basis van verbeterde PFS (Progression-Free Survival) en QoL (Quality of Life) vergeleken met standaard chemotherapie [30](#page=30). > **Example:** Het "lazarus effect" is een term die soms wordt gebruikt om de dramatische verbetering in de conditie van een patiënt aan te duiden kort na de start van een EGFR-remmerbehandeling [29](#page=29). > **Tip:** De meeste moleculaire drijfveren (drivers) worden gezien bij jonge patiënten en vrouwen [29](#page=29). #### 3.2.2 ALK-inhibitoren ALK-inhibitoren zijn ontwikkeld om ALK-fusies te targeten. Deze medicijnen laten vaak een goede respons zien. Momenteel is lorlatinib een belangrijke ALK-inhibitor [31](#page=31). #### 3.2.3 Overzicht van doelgerichte therapieën per moleculaire alteratie Hieronder een overzicht van verschillende moleculaire alteraties en de bijbehorende doelgerichte therapieën: | Moleculaire alteratie | Doelgerichte therapie | | :-------------------- | :-------------------------------------------------------------- | | EGFR mutatie exon 19,21 | Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Dacomitinib, Osimertinib | [33](#page=33). | EGFR exon 20 insertie | Afatinib, Poziotinib, Mobocertinib, Amivantamab | [33](#page=33). | ALK-fusie | Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, Lorlatinib | [33](#page=33). | ROS-fusie | Crizotinib, Entrectinib | [33](#page=33). | NTRK-fusie | Entrectinib, Larotrectinib | [33](#page=33). | RET-fusie | Selpercatinib, Pralsetinib | [33](#page=33). | MET exon 14 skipping mutatie / MET amplificatie | Crizotinib, Tepotinib, Capmatinib | [33](#page=33). | BRAF V600 mutatie | Dabrafenib-trametinib | [33](#page=33). | HER2 mutatie | Afatinib, Poziotinib, Pyrotinib, Trastuzumab-deruxtecan | [33](#page=33). | KRAS G12C mutatie | Sotorasib | [33](#page=33). > **Tip:** De ontwikkeling van deze doelgerichte therapieën heeft plaatsgevonden met een snelle klinische ontwikkeling en succes in een korte tijd. Ze zijn ook terugbetaald, wat hun toegankelijkheid verbetert [32](#page=32). #### 3.2.4 Klinische ontwikkeling en toekomstperspectief De sequentie van therapieën is geassocieerd met een verlengde overleving. Vaak wordt een therapie toegediend, gevolgd door een respons van enkele maanden tot een jaar. Vervolgens wordt een biopt genomen om te onderzoeken waar de resistentie zit en de therapie aan te passen [32](#page=32). De behandeling van NSCLC is revolutionair veranderd door targeted therapies en cancer immunotherapies (CIT). De mediane overleving is aanzienlijk toegenomen door de jaren heen [33](#page=33): * Chemotherapie: ongeveer 3 maanden [33](#page=33). * Chemotherapie doublets: ongeveer 8-9 maanden [33](#page=33). * Anti-angiogenic therapies: ongeveer 12-13 maanden [33](#page=33). * 1e generatie EGFR/ALK TKIs: tot 19 maanden [33](#page=33). * 2e/3e generatie EGFR/ALK TKIs: ongeveer 10-19 maanden [33](#page=33). * CIT: ongeveer 18-19 maanden [33](#page=33). * CIT + chemo: nog hogere overlevingscijfers [33](#page=33). De toekomst van de behandeling ligt in verder onderzoek via klinische studies en onderzoek van tumorweefsel, met de nadruk op individuele therapie op maat, gericht op de specifieke kenmerken van de tumor en patiënt, wat leidt tot een betere overleving voor de longkankerpatiënt [33](#page=33). --- # Immunotherapie bij longkanker Hieronder volgt een gedetailleerd studieoverzicht over immunotherapie bij longkanker, gebaseerd op de verstrekte documenten. ## 4. Immunotherapie bij longkanker Immunotherapie bij longkanker omvat de principes, verschillende typen immuuncheckpointremmers, hun indicaties en het management van immuungerelateerde bijwerkingen, gericht op het verbeteren van de overleving en kwaliteit van leven bij patiënten in verschillende stadia van de ziekte. ### 4.1 Algemene principes van immunotherapie Immunotherapie wordt tegenwoordig toegepast in vrijwel elk stadium van longkanker. Het doel is om het eigen immuunsysteem van de patiënt te activeren om kankercellen te bestrijden. Dit staat in contrast met conventionele chemotherapie of doelgerichte therapieën die directer op kankercellen inwerken [20](#page=20) [23](#page=23) [26](#page=26). **Stadia van toepassing:** * **Stadium I-II:** Adjuvant (naast chemotherapie) [26](#page=26). * **Stadium II:** Neoadjuvant, gevolgd door resectie [26](#page=26). * **Stadium III:** Concomitant chemoradiotherapie, gevolgd door immunotherapie (1 jaar), of neoadjuvant gevolgd door resectie [26](#page=26). * **Stadium IV (gemetastaseerd):** Combinatie met chemotherapie [26](#page=26). Chemotherapie bij gemetastaseerd non-small cell lung cancer (NSCLC) stadium IV verbetert de mediane overleving (MST) met 1-2 maanden en de 1-jaarsoverleving met ongeveer 10% in vergelijking met best supportive care (BSC). De toevoeging van immunotherapie aan chemotherapie kan leiden tot een aanzienlijke verbetering van de overleving [20](#page=20) [25](#page=25). > **Tip:** Het is belangrijk om te beseffen dat een "one size fits all" therapie niet altijd effectief genoeg is voor stadium IV NSCLC. De juiste behandeling moet voor elke patiënt individueel worden bepaald [26](#page=26). ### 4.2 Immuuncheckpointremmers Immuuncheckpointremmers (ICIs) zijn een klasse van medicijnen die de natuurlijke remmende signalen op het immuunsysteem blokkeren, waardoor T-cellen effectiever kankercellen kunnen aanvallen. De belangrijkste targets zijn CTLA-4 en het PD-1/PD-L1 pathway [22](#page=22). #### 4.2.1 Doelwitten en werkingsmechanismen * **CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4):** Een receptor die de activiteit van T-cellen remt, vooral in de vroege stadia van immuunrespons. Blokkeren van CTLA-4 door antilichamen versterkt de T-cel activatie [22](#page=22). * **PD-1 (Programmed cell death protein 1) en PD-L1 (Programmed death-ligand 1):** PD-1 is een receptor op T-cellen, en PD-L1 is de ligand die hieraan bindt, vaak tot expressie gebracht door tumorcellen. De interactie tussen PD-1 en PD-L1 zorgt voor immuunsuppressie, waardoor tumoren het immuunsysteem ontwijken. Blokkeren van deze interactie herstelt de T-cel activiteit tegen de tumor [22](#page=22). #### 4.2.2 EMA-goedgekeurde immuuncheckpointremmers Verschillende ICIs zijn goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor de behandeling van diverse maligniteiten, waaronder longkanker. **Antilichamen gericht tegen PD-L1:** * **Atezolizumab:** Indicaties omvatten lokaal gevorderd/gemetastaseerd urotheelcarcinoom (UC) na eerdere platinum-bevattende chemotherapie of bij cisplatine-ineligible patiënten met PD-L1 expressie $\geq$ 5%. Ook voor adjuvante behandeling van NSCLC met hoge recidiverisico's (PD-L1 $\geq$ 50% TC) zonder EGFR/ALK-aberraties. Eerste-lijnsbehandeling voor uitgebreide kleincellige longkanker (ES-SCLC) in combinatie met carboplatine en etoposide [22](#page=22). * **Avelumab:** Indicaties omvatten gemetastaseerd merkelcelcarcinoom (MCC). Eerste-lijns onderhoudsbehandeling voor lokaal gevorderd/gemetastaseerd UC na platinum-bevattende chemotherapie [22](#page=22). * **Durvalumab:** Indicaties omvatten lokaal gevorderd, irresectabel NSCLC met PD-L1 expressie $\geq$ 1% na platinum-bevattende chemoradiotherapie. Eerste-lijnsbehandeling voor ES-SCLC in combinatie met etoposide en carboplatine of cisplatine [22](#page=22). **Antilichamen gericht tegen PD-1:** * **Cemiplimab:** Indicaties omvatten gemetastaseerd of lokaal gevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom (CSCC) bij patiënten die geen curatieve chirurgie of radiotherapie kunnen ondergaan. Eerste-lijnsbehandeling voor NSCLC met PD-L1 expressie $\geq$ 50% TC, zonder EGFR/ALK/ROS1-aberraties [22](#page=22). * **Nivolumab:** Diverse indicaties waaronder gemetastaseerd melanoom (monotherapie of in combinatie met ipilimumab). Adjuvante behandeling van melanoom met lymfeklier- of metastatische betrokkenheid na volledige resectie. Eerste-lijnsbehandeling voor gemetastaseerd NSCLC (mNSCLC) na voorafgaande chemotherapie of in combinatie met ipilimumab en chemotherapie bij patiënten zonder sensitiserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie. Ook geïndiceerd voor lokaal gevorderd/gemetastaseerd UC na eerdere platinum-bevattende therapie, en als adjuvante behandeling voor spierinvasief UC met PD-L1 expressie $\geq$ 1% [22](#page=22). * **Pembrolizumab:** Indicaties omvatten gemetastaseerd melanoom bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder. Adjuvante behandeling van melanoom stadium IIB, IIC of III na resectie. Eerste-lijnsbehandeling voor gemetastaseerd NSCLC met PD-L1 TPS $\geq$ 50% zonder EGFR/ALK-mutaties. In combinatie met pemetrexed en platinumchemie voor mNSCLC zonder EGFR/ALK-mutaties. Lokaal gevorderd/gemetastaseerd NSCLC met PD-L1 TPS $\geq$ 1% na ten minste één eerdere chemotherapie. Ook voor urotheelcarcinoom bij volwassenen die eerdere platinum-bevattende chemotherapie hebben ontvangen of cisplatine-ineligible zijn met PD-L1 CPS $\geq$ 10 [22](#page=22). **Antilichamen gericht tegen CTLA-4:** * **Ipilimumab:** Indicaties omvatten gemetastaseerd melanoom bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar. In combinatie met nivolumab voor gemetastaseerd melanoom, intermediair/poor-risk gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC), en eerste-lijns mNSCLC. Ook voor mesothelioom, mismatch repair deficient (dMMR) of microsatelliet instabiliteit-high (MSI-H) gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC) na eerdere fluoropyrimidine-bevattende therapie [22](#page=22). #### 4.2.3 Combinatietherapieën Combinaties van ICIs, of ICI met chemotherapie, worden steeds vaker toegepast om de effectiviteit te verhogen. Bijvoorbeeld, de combinatie van nivolumab en ipilimumab wordt gebruikt voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom en mNSCLC. Ook combinaties van PD-1/PD-L1 remmers met chemotherapie worden ingezet als eerste-lijnsbehandeling voor NSCLC [22](#page=22). ### 4.3 Immuungerelateerde bijwerkingen (irAEs) Een belangrijke consequentie van immunotherapie is het risico op immuungerelateerde bijwerkingen (irAEs). Deze treden op wanneer het geactiveerde immuunsysteem ook gezonde weefsels aanvalt [23](#page=23). #### 4.3.1 Algemene kenmerken van irAEs * **Orgaanbetrokkenheid:** Elk orgaan kan aangetast worden [23](#page=23). * **Timing:** irAEs kunnen zelfs optreden na het stopzetten van de immunotherapie. Monitoring is essentieel gedurende minimaal 5 maanden na de laatste dosis [23](#page=23). * **Ernst:** Hoewel de meeste irAEs mild zijn (graad 1-2), kunnen ze ernstig of levensbedreigend zijn indien niet vroegtijdig geïdentificeerd. Hogere aantallen ernstige (graad 3-4) irAEs worden gezien bij combinatietherapieën zoals NIVO + IPI, met name in de combinatiefase [23](#page=23). * **Symptoomherkenning:** Vroege herkenning van symptomen, patiënteneducatie en snelle interventie zijn cruciaal [23](#page=23). * **Voordeel:** Paradoxaal genoeg kunnen irAEs soms duiden op een effectievere tumorcontrole, aangezien ze de activiteit van het immuunsysteem weerspiegelen [23](#page=23). #### 4.3.2 Veelvoorkomende organen en bijwerkingen | Orgaan/Systeem | Specifieke bijwerkingen | Symptomen/Tekenen | | :-------------------- | :--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | :--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Huid** | Dermatitis, erythroderma, psoriasis, vitiligo, toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom | Pruritus, uitslag | [23](#page=23). | **Gastro-intestinaal** | Colitis, ileitis, pancreatitis, gastritis, gastro-intestinale perforatie | Diarree, buikpijn, bloed of slijm in ontlasting, darmperforatie, peritoneale tekenen, ileus | [23](#page=23). | **Pulmonaal** | Pneumonitis, pleuritis, interstitiële longziekte | Radiografische veranderingen, kortademigheid, pijn op de borst, nieuwe hoest | [23](#page=23). | **Endocrien** | Hypo- of hyperthyreoïdie, hypofysitis, hypopituïtarisme, bijnierinsufficiëntie, type 1 diabetes | Vermoeidheid, hoofdpijn, veranderingen in mentale status, buikpijn, hypotensie, abnormale schildklierfunctie tests en/of serumchemie | [23](#page=23). | **Renal** | Nefritis, lupus-achtige glomerulonefritis | Geleidelijk stijgende creatinine, hematurie, enkeloedeem | [23](#page=23). | **Hepatic** | Hepatitis | Abnormale leverfunctietesten (bv. AST, ALT) of totaal bilirubine | [23](#page=23). | **Neurologisch** | Neuropathie, myelopathie, Guillain-Barré syndroom, myasthenia gravis-achtig syndroom, encefalitis, meningitis | Unilaterale of bilaterale zwakte, sensorische veranderingen, paresthesie | [23](#page=23). | **Musculoskeletaal** | Artralgie, artritis, myalgie, myositis | Gewrichtspijn/zwelling/erytheem, spierongemak, spierzwakte | [23](#page=23). | **Cardiotoxiciteit** | Myocarditis, pericarditis, vasculitis | Non-specifieke symptomen zoals vermoeidheid, spierpijn | [23](#page=23). | **Oculair** | Conjunctivitis, uveïtis, iritis, retinitis, scleritis, episcleritis, blefaritis | - | [23](#page=23). > **Tip:** Bij colitis zijn de bijwerkingen meestal mild, maar kunnen ernstig zijn. #### 4.3.3 Management van irAEs Het management van irAEs verschilt van dat van bijwerkingen van conventionele therapieën en is primair gebaseerd op het gebruik van corticosteroïden [23](#page=23). * **Stap 1: Steroïden:** Bij optreden van irAEs wordt gestart met corticosteroïden [23](#page=23). * **Stap 2: Alternatieve immunosuppressie:** Indien de bijwerking niet reageert op steroïden (na 48-72 uur), worden andere immunosuppressieve medicijnen overwogen [23](#page=23). * **Stap 3: Langzame taper van steroïden:** Steroïden moeten langzaam worden afgebouwd over 4-6 weken, alleen bij verbetering naar graad 1 of lager. Snel afbouwen kan leiden tot verergering van de irAE [23](#page=23). Het langdurig gebruik van hoge doses steroïden kan de effectiviteit van immunotherapie tegenwerken. Echter, in de context van immuungemedieerde events en behoud van overleving, is een actieve aanpak van bijwerkingen voordelig voor tumorbestrijding [23](#page=23). > **Tip:** Bij graad 3 of 4 bijwerkingen moet de immuuntherapie gestopt worden [23](#page=23). ### 4.4 Nieuwere ontwikkelingen en perspectieven Naast de bestaande therapieën worden continu nieuwere doelgerichte tumorbehandelingen ontwikkeld die werken op specifieke eigenschappen of eiwitten van kankercellen en andere bijwerkingenprofielen hebben dan klassieke chemotherapie. Het gepersonaliseerde benaderen van de behandeling voor elke patiënt is een belangrijk streven [26](#page=26). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Longkanker | Kwaadaardig gezwel dat ontstaat in de luchtwegen of longen, waarvan 80% niet-kleincellig is. | | Histologische classificatie | De indeling van tumoren op basis van hun microscopische structuur en celsamenstelling, wat essentieel is voor de diagnose en behandeling. | | Kleincellig longcarcinoom (SCLC) | Een agressieve vorm van longkanker die snel groeit en zich kenmerkt door kleine cellen, vaak gezien bij rokers. | | Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) | De meest voorkomende vorm van longkanker, onderverdeeld in subtypes zoals adenocarcinoom en spinocellulair carcinoom, waarvoor specifieke doelgerichte therapieën beschikbaar zijn. | | Adenocarcinoom | Een type niet-kleincellig longcarcinoom dat ontstaat uit kliercellen die slijm produceren, vaak op perifere locaties in de longen. | | Spinocellulair carcinoom | Een type niet-kleincellig longcarcinoom dat ontstaat uit plaveiselcellen in de luchtwegen, vaak geassocieerd met roken en meestal centraal gelegen. | | TNM-status | Een classificatiesysteem dat de uitgebreidheid van kanker beschrijft: T (Tumor grootte en locatie), N (Nodus/lymfeklierstatus) en M (Metastasen/uitzaaiingen), cruciaal voor prognose en behandelingsplanning. | | Staging | Het proces van het nauwkeurig in kaart brengen van de uitgebreidheid van de ziekte (inclusief tumor grootte, lymfeklierbetrokkenheid en uitzaaiingen), wat essentieel is voor de behandelkeuze. | | Moleculaire pathologie | Een tak van de pathologie die zich richt op de moleculaire veranderingen in cellen en weefsels, zoals DNA-mutaties, die de ontwikkeling en progressie van kanker kunnen beïnvloeden. | | Farmacodiagnostiek | Het gebruik van diagnostische tests om te bepalen welke medicijnen het meest effectief zullen zijn voor een specifieke patiënt, gebaseerd op de moleculaire kenmerken van de tumor. | | Doelgerichte therapie | Een type kankerbehandeling dat zich richt op specifieke moleculaire afwijkingen of eiwitten in kankercellen, met als doel de groei en verspreiding van de tumor te remmen met minder schade aan gezonde cellen. | | EGFR-mutatie | Een genetische verandering in de Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), die vaak voorkomt bij adenocarcinomen van de long en kan leiden tot de selectie van specifieke doelgerichte therapieën. | | ALK-fusie | Een chromosomale herschikking die leidt tot de fusie van het ALK-gen met een ander gen, wat een drijvende factor kan zijn bij bepaalde typen longkanker, vooral bij niet-rokers. | | Immunotherapie | Een vorm van behandeling die het eigen immuunsysteem van het lichaam stimuleert om kankercellen te herkennen en te bestrijden. | | Immuuncheckpointremmers (ICI's) | Een klasse van medicijnen die immuuntherapie mogelijk maakt door de "remmen" op het immuunsysteem te blokkeren, waardoor T-cellen kankercellen effectiever kunnen aanvallen. | | CTLA-4 | Een immuuncheckpointreceptor die de activiteit van T-cellen remt; remmers van CTLA-4 worden gebruikt om het immuunsysteem te activeren tegen kanker. | | PD-1 / PD-L1 | PD-1 (Programmed cell death protein 1) is een receptor op T-cellen, en PD-L1 is de ligand ervan; hun interactie remt de immuunrespons. Remmers van deze interactie worden gebruikt in kankertherapie. | | IrAEs (immune-related adverse events) | Bijwerkingen die optreden als gevolg van een overactieve immuunrespons door immuuntherapie, die verschillende orgaansystemen kunnen aantasten. | | Palliatieve behandeling | Zorg gericht op het verlichten van symptomen en het verbeteren van de levenskwaliteit van patiënten met een ernstige ziekte, zonder de intentie om de ziekte te genezen. | | Curatieve behandeling | Behandeling met de intentie om de ziekte volledig te genezen of te elimineren. | | Adjuvante therapie | Behandeling die wordt gegeven na de primaire behandeling (zoals chirurgie) om resterende kankercellen te vernietigen en het risico op terugval te verminderen. | | Neo-adjuvante therapie | Behandeling die wordt gegeven vóór de primaire behandeling (zoals chirurgie of radiotherapie) om de tumor te verkleinen en de effectiviteit van de latere behandeling te vergroten. | | Radiotherapie | Behandeling met ioniserende straling om kankercellen te doden of hun groei te remmen. | | Chemotherapie | Behandeling met cytostatica (celremmende medicijnen) die gericht zijn op het vernietigen of remmen van de groei van kankercellen. | | Stereotactische radiotherapie (SBRT) | Een geavanceerde vorm van radiotherapie die een hoge dosis straling nauwkeurig op de tumor richt in een beperkt aantal behandelingen, met minimale schade aan omliggend weefsel. | | Intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT) | Een techniek voor radiotherapie die de dosis straling nauwkeurig kan moduleren om de tumor te bestralen en gezonde weefsels te sparen. | | Longresectie | Chirurgische verwijdering van een deel of de gehele long om een tumor te verwijderen. | | Thoracotomie | Een chirurgische procedure waarbij de borstkas wordt geopend door een incisie te maken tussen de ribben, vaak gebruikt voor longchirurgie. | | VATS (Video-Assisted Thoracoscopic Surgery) | Een minimaal invasieve chirurgische techniek waarbij via kleine incisies en een camera operaties in de borstkas worden uitgevoerd, inclusief longresecties. | | Lymfeklierdissectie | Chirurgische verwijdering van lymfeklieren die mogelijk door kanker zijn aangetast om de verspreiding van de ziekte te beoordelen en te behandelen. | | Bronchopleurale fistel | Een abnormale verbinding tussen een bronchus (luchtweg) en de pleurale ruimte (ruimte tussen longen en borstwand), een mogelijke complicatie na longchirurgie. | | Atelactase | Een aandoening waarbij een deel van de long (of de hele long) inklapt of niet volledig uitzet, vaak veroorzaakt door een blokkade van de luchtwegen of druk van buitenaf. | | Pericarditis | Ontsteking van het hartzakje, het vlies dat het hart omgeeft. | | Trombose | De vorming van een bloedstolsel in een bloedvat. | | Longembolie | Een bloedstolsel dat zich in een bloedvat in de longen bevindt. | | Klierstagering | Het proces van het beoordelen van de uitgebreidheid van de aantasting van de lymfeklieren door kanker. | | Tumor | Een abnormale massa van weefsel die ontstaat door ongecontroleerde celgroei. | | Metastasen | Uitzaaiingen van kanker naar andere delen van het lichaam vanuit de primaire tumor. | | Cellulaire differentiatie | Het proces waarbij cellen zich ontwikkelen van een minder gespecialiseerde naar een meer gespecialiseerde staat, wat de mate van normaliteit van een tumor aangeeft. | | Cytostatica | Medicijnen die worden gebruikt in de chemotherapie om de groei en deling van kankercellen te remmen of te vernietigen. | | ECOG performance status | Een schaal die de algemene fysieke conditie van een patiënt aangeeft, variërend van volledig actief tot volledig bedlegerig, gebruikt om de geschiktheid voor behandelingen te bepalen. | | Bloed-hersenbarrière | Een fysieke barrière die de hersenen beschermt tegen potentieel schadelijke stoffen in de bloedbaan, wat de effectiviteit van sommige medicijnen kan beperken. | | Adjuvant | Een stof die wordt toegevoegd om de effectiviteit van een ander medicijn of behandeling te verhogen. | | Neo-adjuvant | Een behandeling die wordt gegeven vóór de belangrijkste behandeling, met als doel deze effectiever te maken. | | Resectie | Chirurgische verwijdering van een deel van een orgaan of weefsel. | | Revalidatiekinesitherapie | Fysiotherapie gericht op het herstellen van de functie en mobiliteit van de patiënt na een medische ingreep of ziekte. | | Luchtlekkage | Ongecontroleerde doorgang van lucht uit de longen naar de borstholte. | | Kanker | Een ziekte gekenmerkt door ongecontroleerde celgroei en de mogelijkheid om andere delen van het lichaam binnen te dringen en te beschadigen. | | Moleculaire drivers | Specifieke genetische mutaties of veranderingen die de groei en progressie van kanker aansturen. | | PD-L1 expressie | De mate waarin het PD-L1 eiwit op tumorcellen of immuuncellen aanwezig is; een hogere expressie kan wijzen op een betere respons op immuuntherapie. |