60 sec handboek deel lymfoproliferatie-plasmacel.docx

# Ontstaan en mechanismen van lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfoproliferatieve aandoeningen ontstaan door ongeremde groei en deling van lymfocyten, vaak als gevolg van genetische veranderingen die de normale regulatie van celgroei en -dood verstoren. ## 1. Ontstaan en mechanismen van lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfocyten spelen een cruciale rol in het immuunsysteem door het herkennen van antigenen en het uitvoeren van immuunresponsen. Om de immense diversiteit aan antigenen te kunnen waarnemen, ondergaan lymfocyten unieke genetische processen. Deze processen verhogen echter ook de kans op genetische fouten, wat kan leiden tot lymfoproliferatieve aandoeningen. ### 1.1 Genetische rearrangementen in lymfocyten * **DNA-knippen en plakken:** Lymfocyten beschikken over de capaciteit om hun eigen DNA te herschikken. Dit gebeurt door het combineren van verschillende DNA-fragmenten (V, D, J) om een breed scala aan receptoren te creëren, zoals immunoglobulinen op B-cellen en T-celreceptoren op T-cellen. * **Amplificatie van diversiteit:** * **TdT (terminal deoxynucleotidyltransferase):** Dit enzym voegt willekeurige nucleotiden toe tijdens het VDJ-rearrangement proces in het beenmerg, wat de diversiteit verder vergroot. * **AICD (activation-induced cytidine deaminase):** Dit enzym is betrokken bij somatische hypermutatie en klasse-switch in het kiemcentrum van lymfeklieren, en draagt bij aan de verdere modificatie en diversificatie van genen. * **Hoge mutatiekans:** Door deze intensieve genetische activiteit is de mutatiekans in lymfocyten significant hoger (tot 10$^6$x) dan in andere somatische cellen. ### 1.2 Verdedigingsmechanismen en risico's Om de potentiële gevaren van deze hoge mutatiekans te beperken, hebben lymfocyten twee belangrijke verdedigingsmechanismen: 1. **Apoptose (geprogrammeerde celdood):** De meeste lymfocyten hebben een korte levensduur (ongeveer 10 dagen, met uitzondering van geheugencellen) en sterven doelgericht af om de accumulatie van potentieel schadelijke cellen te voorkomen. 2. **Gecontroleerde omgeving (kiemcentrum):** Mutatieprocessen vinden plaats in een gecontroleerde omgeving, het kiemcentrum van de lymfeklier. Hier worden de permissieve mutatiestatus gereguleerd. ### 1.3 Ontregelingen na DNA-rearrangement Ondanks deze verdedigingsmechanismen kunnen fouten optreden tijdens het DNA-knippen en plakken, wat leidt tot drie hoofdtypen ontregelingen die ten grondslag liggen aan lymfoproliferatieve aandoeningen: * **Verhoogde overleving van lymfocyten:** * **Mechanisme:** Immunoglobulinedomeinen worden verlengd met de regulatoire domeinen van anti-apoptotische genen. Een voorbeeld hiervan is de translocatie tussen Ig-genen (chromosoom 14) en het $bcl-2$ gen (chromosoom 18) bij folliculair non-Hodgkin lymfoom. Dit leidt tot constante activatie van $bcl-2$, wat de overleving van geheugencellen verlengt. * **Gevolg:** Langlevende lymfocyten hopen zich op, wat de basis vormt voor indolente lymfomen (zoals folliculair NHL en CLL). Langlevende cellen zijn vatbaarder voor verdere genetische schade, wat kan leiden tot transformatie naar een agressievere vorm. * **Ongecontroleerde celproliferatie:** * **Mechanisme:** Immunoglobulinedomeinen worden verlengd met de regulatoire domeinen van proliferatieve genen, zoals het $c-Myc$ gen bij Burkitt lymfoom. * **Gevolg:** Dit leidt tot een ongecontroleerde celdeling en vormt de basis van agressieve lymfomen. * **Beschadiging van DNA-herstel- en regulatiemechanismen:** * **Mechanisme:** Genen die verantwoordelijk zijn voor DNA-herstel, of genen die het openen en sluiten van de kiemcentrumreactie reguleren, worden beschadigd of gerecombineerd. * **Gevolg:** Dit resulteert in therapie-resistente lymfomen. ### 1.4 Oorsprong van non-Hodgkin lymfomen * **B-cellen versus T-cellen:** B-cellen ondergaan meerdere rondes van DNA-knippen en plakken (somatische hypermutatie en klasse-switch) in het kiemcentrum, in tegenstelling tot T-cellen. Dit verklaart waarom 85% van de non-Hodgkin lymfomen van B-cel oorsprong is en 15% van T-cel oorsprong. ### 1.5 Historische context van lymfoomdiagnostiek * **Vroege beschrijvingen:** Klieropzetting kon infectieus, inflammatoir of maligne zijn. Vroeger was tuberculose een veelvoorkomende oorzaak van chronische klieropzetting. * **Thomas Hodgkin (1832):** Beschreef een lymfeklierziekte die zich van klier naar klier verspreidde, wat destijds niet paste bij tuberculose. * **Samuel Wilks (1865):** Maakte onderscheid tussen Amyloïdose en de "ziekte van Hodgkin", waarmee de naam van Hodgkin aan deze lymfoomvorm verbonden bleef. * **Sternberg en Reed (eind 19e/begin 20e eeuw):** Beschreven karakteristieke binucleaire cellen (Sternberg-Reed cellen), wat de weg vrijmaakte voor microscopische diagnostiek van de ziekte van Hodgkin. * **Classificatie van lymfomen:** De herkenning van de Sternberg-Reed cel leidde tot de indeling van maligne klieropzettingen in de ziekte van Hodgkin en de non-Hodgkin lymfomen (NHL), met uiteindelijk 18 erkende subtypes van NHL. ### 1.6 De ziekte van Hodgkin * **Epidemiologie:** Kenmerkend bifasisch leeftijdsverloop (20-30 jaar en boven 50 jaar), zeldzaam (1-2/10$^5$ per jaar), vaker bij mannen. * **Kliniek:** Begint meestal met traag groeiende, pijnloze, rubberachtige klieren (vaak supra-diafragmatisch). Mediastinale klieren kunnen compressieverschijnselen veroorzaken. B-symptomen (vermagering, nachtzweten, koorts) komen frequent voor. * **Pathologie:** Gekenmerkt door maligne CD30+ Sternberg-Reedcellen, omgeven door lymfocyten en een inflammatoir infiltraat. Ontstaat vermoedelijk uit defectieve B-cellen, geïmmortaliseerd door EBV, met mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95 pathway en opregulatie van het PD1 gen. ### 1.7 Indeling van lymfoïde maligniteiten: de non-Hodgkin lymfomen (NHL) * **Historische classificaties (jaren '70):** Kiel, Lukes-Collins, Rappaport classificaties gebaseerd op morfologie. * **Working Formulation (1982):** Een poging om classificaties converteerbaar te maken, gebaseerd op celgrootte (klein/rustig versus groot/proliferatief) en klierarchitectuur (follikulair bewaard versus diffuus). Dit leidde tot gradaties zoals laaggradig, intermediair en hooggradig. * **Moderne classificatie (WHO):** Ontwikkeld vanaf de jaren '90, gebaseerd op het maturatiestadium van de oorsprongscel, met updates in 1997, 2008 en 2017. Deze omvat naast NHL ook de ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemieën en plasmacelmaligniteiten. * **Belangrijke principes:** * Er zijn B-cel en T-cel lymfomen. B-cel lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose. * Het maturatiestadium bepaalt de lokalisatie (beenmerg, klieren, milt, mucosaal lymfeweefsel) en het klinisch gedrag (nodale vs. extranodale lymfomen). * Lymfomen van kiemcentrum-oorsprong zijn frequent (bv. folliculair NHL, diffuus grootcellig NHL (DLBCL)). ### 1.8 Kliniek van lymfomen De kliniek wordt bepaald door: 1. **Klier-, milt- en orgaanopzetting:** Pijnloze, mals tot rubberachtige klieren; milt- of leververgroting; extranodale manifestaties. Groeisnelheid varieert, indolente lymfomen kunnen stabiel blijven. Snel groeiende tumoren kunnen compressieverschijnselen veroorzaken. 2. **Inflammatoire en metabole gevolgen:** Vermagering, koorts, nachtzweten (B-symptomen), moeheid, jeuk. Verhoogde CRP, BSE, LDH kunnen wijzen op een inflammatoire reactie. 3. **Beenmerginfiltratie:** Kan leiden tot anemie en trombopenie (door directe invasie, auto-immuunreacties of hypersplenisme). 4. **Specifieke extranodale presentaties:** * **Huidlymfomen:** Meestal T-cel oorsprong (bv. mycosis fungoides), presenteren als erytheem, plaques, nodulaire of excrescente massa's. * **Primaire hersenlymfomen:** Meestal diffuus grootcellig NHL, behandeling vereist door de bloed-hersenbarrière. * **MALT lymfomen:** Vaak indolent, in maag-darmtractus, bronchiën (BALT), speeksel- of traanklieren. ### 1.9 Aanpak van de patiënt met verdenking op lymfoom 1. **Type lymfoom:** Gerichte biopsie en pathologisch onderzoek (architectuur, immunochemie, flowcytometrie, moleculair/cytogenetisch onderzoek). 2. **Uitgebreidheid (stagering):** PET-CT scan is de gouden standaard. De Ann-Arbor classificatie wordt gebruikt (Stadium I-IV), met subcategorieën zoals 'E' voor extranodale invasie en 'S' voor miltinfiltratie. Beenmerginvasie wordt onderzocht met beenmergpunctie/biopt. 3. **Biologische impact:** Aan- of afwezigheid van B-symptomen, LDH, $\beta_2$-microglobuline. Algemeen klinisch-biologisch bilan (nier-, leverfunctie). 4. **Algemene conditie en comorbiditeit:** WHO of Karnofsky score. ### 1.10 Prognose en behandeling van lymfomen * **Prognostische scores:** * **IPI (International Prognostic Index) / NCCN-IPI:** Voor DLBCL, gebaseerd op stadium, leeftijd, LDH, extranodale lokalisatie en performance status. * **FLIPI:** Voor folliculair NHL. * **MIPI:** Voor mantelcellymfoom. * **Behandeling:** * **Ziekte van Hodgkin:** Goed behandelbaar met chemotherapie (ABVD of BEACOPP) en radiotherapie. Curatieve behandeling mogelijk, maar met risico op lange-termijn toxiciteit. Monoclonale antistoffen (anti-PD1, anti-CTLA4) en immunotoxines (brentuximab) worden in latere lijnen ingezet. * **Non-Hodgkin Lymfomen:** * **GELokaliseerde indolente NHL:** Lokale radiotherapie kan curatief zijn. Bij uitgebreidere ziekte, "watch and wait" tot er noodzaak is voor behandeling. * **Behandeling:** Vaak immunochemotherapie (bv. R-CHOP: rituximab + chemotherapie) gevolgd door onderhoudsbehandeling. * **Agressieve NHL (bv. DLBCL):** R-CHOP behandeling. Bij refractaire ziekte of recidief: hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie. * **Immunotherapie:** Een paradigmaverschuiving. Inclusief bispecifieke antistoffen, CART-cellen, inhibitie van 'don't find me' en 'don't eat me' signalen. Potentieel voor langdurige tumorcontrole maar met risico op cytokine release syndrome (CRS) en neurotoxiciteit (ICANS). ### 1.11 Monoklonale gammopathieën Dit zijn afwijkingen waarbij een enkele klonale plasmacel of B-cel een overmatige hoeveelheid immunoglobuline (M-piek) produceert. * **Oorsprong:** Verworven genetische afwijkingen in precursor B-cellen leiden tot onafhankelijkheid van micro-omgevingsfactoren. * **Spectrum:** Van MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) en smouldering myeloma tot multipel myeloom en plasmacelziekten zoals amyloïdose. Ook geassocieerd met B-cel lymfomen zoals Waldenström macroglobulinemie. * **Diagnostiek:** * **Serum eiwit elektroforese met densitometrie:** Opsporen van de M-piek. * **Immunofixatie:** Bepaling van het type immunoglobuline (IgG, IgA, IgM, kappa, lambda). * **Dosering lichte ketens (kappa/lambda):** Belangrijk bij hypogammaglobulinemie en amyloïdose. Bence-Jones proteïnurie bij overschrijding van de resorptiecapaciteit in de nieren. * **Beenmergonderzoek:** Beoordeling van het percentage plasmacellen. * **Cytogenetisch onderzoek:** Identificatie van prognostisch belangrijke afwijkingen. * **Beeldvorming:** RX totaal skelet, CT whole body, PET-CT, MRI voor detectie van botletsels en tumormassa. ### 1.12 Multipel myeloom (Ziekte van Kahler) * **Definitie:** Multipele plasmacel proliferatie met aan- of afwezigheid van SLiM-CRAB criteria (Sixty percent plasma cells, Light Chain Ratio, MRI lesions, Calcium elevation, Renal failure, Anemia, Bone lesions). * **Kliniek:** Botpijn, anemie, infecties, hypercalcemie, nierfalen, extramedullaire lokalisaties. * **Prognose:** Bepaald door myeloommassa, nierfalen, groeisnelheid, therapiegevoeligheid en cytogenetische afwijkingen (R-ISS score). * **Behandeling:** Combinatie van systemische therapie (proteasoom-inhibitoren, immunomodulatoren, anti-CD38 antistoffen) en ondersteunende maatregelen (bisfosfonaten, radiotherapie). Autologe stamceltransplantatie is een optie bij fitte patiënten. ### 1.13 Macroglobulinemie van Waldenström * **Definitie:** Monoklonale proliferatie van Ig M producerende lymfoplasmocyten. * **Kliniek:** Lymfoom-achtige kenmerken (klier-, lever-, miltopzetting), moeheid, nachtzweten. Hoge IgM-spiegels leiden tot hyperviscositeitssyndroom (hoofdpijn, visusstoornissen, bloedingen) en neuropathie (Bing-Neel syndroom). * **Diagnostiek:** Hoog IgM paraproteïne, Bence-Jones proteïnurie, normochrome anemie met rouleaux-vorming, clonale lymfocytose/plasmocytose in beenmerg. MyD88 mutatie is frequent. * **Behandeling:** Afwachtend beleid, rituximab, Btk-inhibitoren (eerste lijn), chemo-immunotherapie, Imids/PI. Plasmaferese bij ernstige hyperviscositeit. ### 1.14 Amyloïdose * **Definitie:** Afzetting van fibrillaire eiwitaggregaten in diverse organen. * **AL-amyloïdose:** Veroorzaakt door foutief geplooide clonale immunoglobuline lichte ketens. Wordt beschouwd als een monoklonale gammopathie. * **Kliniek:** Afhankelijk van orgaanaantasting (hartfalen, nefrotisch syndroom, nierinsufficiëntie, hepatomegalie, glossomegalie, neuropathie). * **Behandeling:** Volgt de behandeling van multipel myeloom (stamceltransplantatie, combinatietherapie). Doel is het stillegen van de plasmacel kloon om orgaanherstel mogelijk te maken. Opgespeurd met lichte ketendosering en orgaanfunctieonderzoek. --- # Historische ontwikkeling en classificatie van lymfomen Dit deel behandelt de historische achtergrond van de diagnose en classificatie van lymfomen, van de vroege beschrijvingen tot moderne indelingen zoals de WHO-classificatie. ### 2.1 Ontstaan van lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfocyten zijn cruciaal voor het immuunsysteem en ontwikkelen gespecialiseerde receptoren om antigenen te herkennen. Dit proces van receptorontwikkeling, met name bij B- en T-lymfocyten, omvat DNA-recombinatie (V(D)J-rearrangement) en somatische hypermutatie. Deze processen verhogen de kans op DNA-mutaties significant, waardoor lymfocyten gevoeliger zijn voor ontregelingen. Om dit risico te beperken, zijn lymfocyten kortlevend en onderhevig aan apoptose. Bovendien is het kiemcentrum van de lymfeklier een gecontroleerde micro-omgeving waar deze processen gereguleerd worden. Fouten tijdens het DNA-knip- en plakproces kunnen leiden tot: * **Indolente lymfomen:** Activering van anti-apoptose genen, zoals *bcl-2* door translocatie met Ig-genen. Dit resulteert in langlevende lymfocyten die zich ophopen. * **Agressieve lymfomen:** Verlenging van immunoglobuline-domeinen met regulatoire domeinen van proliferatieve genen, zoals *c-Myc*. * **Refractaire lymfomen:** Schade aan DNA-herstelmechanismen of genen die de kiemcentrum-reactie reguleren. B-cellen ondergaan meer rondes van DNA-aanpassingen in het kiemcentrum dan T-cellen, wat verklaart waarom de meeste non-Hodgkin-lymfomen (NHL) van B-celoorsprong zijn. ### 2.2 Historische context van lymfoomdiagnostiek Historisch werd klieropzetting vaak toegeschreven aan infecties, zoals tuberculose. * **1832:** Thomas Hodgkin beschreef een lymfeklieraandoening die zich van klier naar klier verspreidde en de milt kon aantasten, en die niet paste bij tuberculose. Zijn bevindingen werden aanvankelijk niet breed erkend. * **1865:** Samuel Wilks herkende de ziekte die hij later de "ziekte van Hodgkin" noemde, en onderscheidde deze van andere aandoeningen. * **1898/1902:** Sternberg en Dorothy Reed beschreven de karakteristieke binucleaire Sternberg-Reedcel, cruciaal voor de microscopische diagnose van de ziekte van Hodgkin. * **Vroege 20e eeuw:** De identificatie van de Sternberg-Reedcel leidde tot de opdeling van maligne lymfoïde maligniteiten in de ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin-lymfomen (NHL). #### 2.2.1 De ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin kenmerkt zich door een bifasisch leeftijdsverloop, een zeldzame incidentie, en een specifieke histologie met Sternberg-Reedcellen omgeven door een inflammatoir infiltraat. De oorsprong van de Sternberg-Reedcel werd uiteindelijk teruggebracht tot defectieve B-cellen, mogelijk geïmmortaliseerd door het Epstein-Barr-virus (EBV). Belangrijke factoren in de pathogenese zijn mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95-pathway, en de opregulatie van het PD1-gen. ### 2.3 Classificatie van lymfoïde maligniteiten De classificatie van lymfoïde maligniteiten heeft een aanzienlijke evolutie doorgemaakt: * **Jaren '70:** Morfologische classificaties (Kiel, Lukes-Collins, Rappaport) gebaseerd op celkenmerken. Deze waren echter moeilijk onderling vertaalbaar. * **1982:** De **Working Formulation** werd geïntroduceerd om deze classificaties onderling converteerbaar te maken. Deze maakte onderscheid tussen grote (proliferatieve) en kleine (rustige) cellen, en behouden of diffuse folliculaire architectuur, wat leidde tot gradaties als laaggradig, intermediair of hooggradig. * **Jaren '90:** De opkomst van immunohistochemie (IHC) en flowcytometrie verbeterde het begrip van de oorsprongscel en onderliggende mutaties. Dit leidde tot de **REAL (Revised European American Lymphoma) classification**. * **Vanaf 1997:** De WHO-classificatie, met updates in 2008 en 2017, nam de REAL-classificatie over en breidde deze uit met de ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemie (CLL) en plasmacelmaligniteiten. De WHO-classificatie is gebaseerd op het maturatiestadium van de lymfocyt waaruit het lymfoom ontstaat. #### 2.3.1 Indeling binnen de WHO-classificatie * **B- en T-lymfomen:** Lymfomen worden onderverdeeld in B-cel- en T-cel-afgeleide tumoren. B-cel-lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose. * **Nodale en extranodale lymfomen:** Het maturatiestadium bepaalt de lokalisatie van het lymfoom (beenmerg, klieren, milt, mucosaal lymfeweefsel). Lymfomen van kiemcentrum-oorsprong zijn het meest frequent onder de nodale lymfomen, met folliculair NHL en diffuus grootcellig NHL (DLBCL) als prototypische voorbeelden. ### 2.4 Lymfoomkliniek De klinische presentatie van lymfomen wordt bepaald door: 1. **Opzetting van klieren, milt, lever en extranodale locaties:** Vaak pijnloze, mals tot rubberachtige, opgezette klieren. Groeisnelheid varieert van dagen tot maanden. Indolente lymfomen kunnen lang stabiel blijven, terwijl snel groeiende tumoren compressiesymptomen kunnen veroorzaken. 2. **Inflammatoire en/of metabole gevolgen:** Vermagering, koorts, en nachtzweten (B-symptomen), die ook bij chronische infecties kunnen voorkomen. Vermoeidheid en jeuk zijn eveneens frequent. Biologische markers zoals verhoogd CRP, bezinking, en LDH kunnen wijzen op een inflammatoire reactie. 3. **Beenmerginfiltratie:** Kan leiden tot anemie en trombopenie, hetzij door directe invasie, auto-immune reacties, of hypersplenisme. 4. **Specifieke extranodale presentaties:** * **Huidlymfomen:** Meestal T-cel-oorsprong, zoals mycosis fungoides. Kliniek varieert van erytheem tot nodulaire massa's. * **Primaire hersenlymfomen:** Meestal diffuus grootcellig NHL. Behandeling is anders door de bloed-hersenbarrière. * **MALT-lymfomen:** Vaak indolent, voorkomend in de maag-darmtractus, bronchiën (BALT), speeksel- of traanklieren. ### 2.5 Aanpak van de patiënt met lymfoom De aanpak omvat: 1. **Precisering van het lymfoomtype:** Vereist gerichte biopsie en analyse door pathologen, geassisteerd door klinische biologie en cytogenetica (architectuur, IHC, flowcytometrie, moleculair en cytogenetisch onderzoek). 2. **Bepaling van de uitgebreidheid (stagering):** Met behulp van beeldvorming, met name PET-CT scans. De **Ann Arbor classificatie** wordt gebruikt voor stagering (Stadium I-IV). 3. **Evaluatie van de biologische impact:** Aan- of afwezigheid van B-symptomen, LDH, en $\beta_2$-microglobuline. 4. **Beoordeling van de algemene conditie en comorbiditeit:** WHO of Karnofsky score. ### 2.6 Prognose en behandeling De prognose en behandeling zijn afhankelijk van het specifieke lymfoomtype, de uitgebreidheid en de biologische kenmerken. * **Non-Hodgkin-lymfomen (NHL):** * **Agressieve lymfomen:** Kunnen curatief behandeld worden. * **Indolente lymfomen:** Meestal niet curatief, maar goed controleerbaar en recidieven kunnen vaak herbehandeld worden. * **Prognostische scores:** Zoals de **IPI (International Prognostic Index)** voor DLBCL, **FLIPI** voor folliculair NHL, en **MIPI** voor mantelcellymfoom, helpen bij het inschatten van de prognose. * **Ziekte van Hodgkin:** * Prognose wordt ingedeeld in early favourable, early unfavourable, en advanced disease. * Behandeling is evolueerd van radiotherapie en chemotherapie naar combinatieschema's (bv. ABVD, BEACOPP) gevolgd door gerichte therapieën zoals immunotherapie. * **Behandeling van NHL:** * **Folliculair NHL:** Gelokaliseerde ziekte kan lokaal behandeld worden met radiotherapie. Voor meer uitgebreide ziekte wordt vaak een "watch and wait" beleid gevolgd, met behandeling (bv. R-CHOP) indien klinische noodzaak ontstaat. * **Diffuus grootcellig NHL (DLBCL):** Behandeld met R-CHOP. Hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie is een optie voor refractaire of recidiverende ziekte bij fitte patiënten. * **Van chemotherapie naar immunotherapie:** De behandeling evolueert van chemotherapie naar immunotherapie met monoclonale antistoffen, bispecifieke antistoffen, en CAR T-celtherapie. Deze nieuwe modaliteiten bieden hoop voor patiënten met refractaire ziekte, maar brengen ook nieuwe uitdagingen met zich mee, zoals cytokine release syndrome (CRS) en neurotoxiciteit (ICANS). ### 2.7 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) B-CLL is de meest prevalente B-cel maligniteit, gekenmerkt door een opstapeling van niet-functionele B-cellen. * **Diagnose:** Gekenmerkt door lymfocytose (>10.000/µl) en specifieke markers via flowcytometrie (bv. CD5+, CD23+, zwakke sIg, CD79b+, FMC7-, CD10-). Monoclonale B-lymfocytose (MBL) wordt beschouwd als een voorstadium. * **Kliniek:** Meestal traag verloop met lymfocytose, klieropzetting, miltvergroting en beenmerginvasie. Auto-immune complicaties (bv. immuun trombopenie) komen frequent voor. * **Behandeling:** Geen curatieve behandeling beschikbaar. Behandeling wordt gestart bij symptomatische ziekte of progressie. Nieuwe therapieën omvatten Btk-inhibitoren en BCL-2 antagonisten, vaak in combinatie met anti-CD20 antilichamen. ### 2.8 Monoklonale Gammopathieën Dit zijn afwijkingen van plasmacellen of B-cellen die leiden tot de productie van een monoklonaal immunoglobuline (M-piek). * **Spectrum:** Variërend van Monoklonale Gammopathie van Onbepaalde Betekenis (MGUS) tot smouldering myeloma en multipel myeloom. * **Diagnose:** Serum eiwitelektroforese met immunofixatie om de M-piek te identificeren en kwantificeren. Lichte ketens en Bence Jones proteïnurie kunnen ook worden gedetecteerd. * **Fysiopathologie:** Verworven genetische afwijkingen leiden tot overleving en vermenigvuldiging van plasmacellen, met botdestructie, nierfalen, anemie en infecties als gevolg. * **Behandeling:** Afhankelijk van het stadium en de activiteit, met opties als chemotherapie, proteasoom-inhibitoren, immunomodulatoren en anti-CD38 antistoffen. ### 2.9 Macroglobulinemie (Ziekte van Waldenström) Een zeldzame lymfoplasmocytaire lymfoom gekenmerkt door de productie van monoklonaal IgM. * **Kliniek:** Kan gepaard gaan met klier-, lever- en miltopzetting, moeheid, nachtzweten, en hyperviscositeit van het plasma. * **Diagnose:** Hoge IgM paraproteïne, Bence Jones proteïnurie, en een clonale lymfocytose/plasmocytose in het beenmerg. Mutatie in *MyD88* is vaak geïmpliceerd. * **Behandeling:** Niet curatief, maar goed controleerbaar met een behandelingsstrategie die vergelijkbaar is met indolente lymfomen, met toenemend belang van Btk-inhibitoren. ### 2.10 Amyloïdose Depositie van fibrillaire eiwitten in diverse organen. * **AL-amyloïdose:** Veroorzaakt door fout geplooide clonale immunoglobuline lichte ketens en wordt beschouwd als een monoklonale gammopathie. * **Kliniek:** Afhankelijk van de orgaanaantasting (hart, nier, gastro-intestinaal, etc.). * **Behandeling:** Volgt de behandeling van multipel myeloom, gericht op het stilgelegd van de onderliggende plasmacel kloon. Herstel van eindorgaan schade is afhankelijk van de duur en ernst van de aantasting. --- # Ziekte van Hodgkin en Non-Hodgkin Lymfomen: Kliniek en Behandeling Dit onderwerp behandelt de klinische presentatie, prognose en behandelingsstrategieën voor zowel de ziekte van Hodgkin als de diverse subtypes van Non-Hodgkin lymfomen. ### 3.1 Pathogenese van lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfoproliferatieve aandoeningen ontstaan door ontregelingen in de normale functies van lymfocyten. Lymfocyten hebben de unieke eigenschap om hun DNA te herschikken (VDJ-rearrangement) en te muteren (somatische hypermutatie en klasse-switch) om een breed scala aan antigenen te kunnen herkennen. Deze processen, hoewel essentieel voor een effectieve immuunrespons, verhogen de mutatiekans aanzienlijk. Om de risico's te beperken, zijn lymfocyten kortlevend en ondergaan ze geprogrammeerde celdood (apoptose). Dit proces vindt plaats in de gecontroleerde omgeving van het kiemcentrum in lymfeklieren. Fouten tijdens het DNA-rearrangements- en mutatieproces kunnen leiden tot ontregelingen: * **Indolente lymfomen:** De immunoglobuline-domeinen worden gekoppeld aan regulatoire domeinen van anti-apoptose-genen (bv. bcl-2). Dit resulteert in blijvende activatie en langdurig overleven van lymfocyten, wat leidt tot accumulatie en de vorming van indolente lymfomen. Verdere genetische schade kan leiden tot transformatie naar agressievere vormen. * **Agressieve lymfomen:** De immunoglobuline-domeinen worden gekoppeld aan regulatoire domeinen van proliferatieve genen (bv. c-Myc), wat leidt tot snelle celgroei. * **Refractaire lymfomen:** Schade aan DNA-herstelmechanismen of genen die de kiemcentrumreactie reguleren, resulteert in lymfomen die resistent zijn tegen behandeling. Non-Hodgkin lymfomen (NHL) zijn overwegend van B-cel oorsprong (85%), aangezien B-cellen meerdere cycli van knippen en plakken ondergaan in het kiemcentrum. #### 3.1.1 Historische context Historisch gezien werden lymfeklieropzettingen toegeschreven aan infecties, ontstekingen of maligniteiten. Tuberculose was een veelvoorkomende oorzaak van chronische klieropzetting. In 1832 beschreef Thomas Hodgkin een lymfeklierziekte die zich van klier naar klier verspreidde en de milt kon aantasten, wat afweek van tuberculose. Samuel Wilks publiceerde in 1865 een beschrijving die de ziekte koppelde aan de naam Hodgkin. De kenmerkende Sternberg-Reed cel werd later, in 1898 door Sternberg en in 1902 door Dorothy Reed, beschreven. Dit leidde tot de onderverdeling van maligne lymfeklieropzettingen in de ziekte van Hodgkin en de Non-Hodgkin lymfomen (NHL), waarbij laatstgenoemde meer dan 18 subtypes kent. ### 3.2 De ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin kenmerkt zich door een bifasisch leeftijdsverloop (pieken rond 20-30 jaar en vanaf 50 jaar) en een specifieke histologie. Het is zeldzaam, maar valt op door de presentatie op jonge leeftijd. Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen. De ziekte begint meestal met traag tot matig snel groeiende, pijnloze, rubberachtige klieren, vaak supra-diafragmatisch (hals, oksel, mediastinum). Abdominale of inguinale lymfeklieren worden in 20% van de gevallen aangetast. Grote mediastinale klieren kunnen leiden tot hoest, drukgevoel, of compressie van trachea (stridor) of vena cava superior syndroom. #### 3.2.1 Klinische presentatie Patiënten met de ziekte van Hodgkin kunnen asymptomatisch zijn of geleidelijk B-symptomen ontwikkelen (ongeveer 40% bij presentatie): * **Vermagering:** meer dan 10% gewichtsverlies over 6 maanden. * **Profuse nachtzweten:** 'drenching night sweats'. * **Koorts:** temperatuur boven 38°C zonder duidelijke oorzaak. Andere frequente symptomen zijn jeuk, vermoeidheid en pijn in de klieren na alcoholgebruik. De ziekte van Hodgkin is fataal zonder behandeling, maar is een van de eerste maligniteiten die curatief behandeld kon worden. #### 3.2.2 Pathologie Kenmerkend is de aanwezigheid van maligne CD30+ Sternberg-Reedcellen, omgeven door een 'krans' van normale lymfocyten en een inflammatoir infiltraat met bindweefsel en eosinofielen. Er zijn vier pathologische subtypes. De Sternberg-Reedcel is afkomstig van een defectieve B-cel, geïmmortaliseerd door EBV, wat vatbaarheid voor chromosomale schade vergroot. Factoren in de pathogenese van de ziekte van Hodgkin zijn: * Mutaties in Ig-genen met stopcodons, leidend tot afwezigheid van oppervlakte-Ig. * Verandering in de CD95-pathway, verantwoordelijk voor de 'uilenogen'-morfologie. * Opregulatie van het PD1-gen (een 'don't find me'-signaal) door EBV of translocatie. Normaal gesproken zouden EBV-geïnfecteerde cellen door CD8+ cytotoxische cellen worden geruimd, maar dit faalt bij de ziekte van Hodgkin, waardoor Sternberg-Reedcellen omgeven blijven door CD8+ cellen zonder eliminatie. ### 3.3 Non-Hodgkin lymfomen (NHL) #### 3.3.1 Classificatie Historisch werden lymfomen ingedeeld op basis van morfologie (Kiel, Lukes-Collins, Rappaport classificaties). De 'Working Formulation' (1982) creëerde convergentie door te differentiëren tussen grote (proliferatieve) en kleine (rustige) cellen, en behoud of diffusie van de folliculaire architectuur. Dit leidde tot gradaties: laaggradig, intermediair en hooggradig. Met de toegenomen kennis over de oorsprongscel (door IHC en flowcytometrie) en onderliggende mutaties, volgde de REAL (Revised European American Lymphoma) classificatie, verfijnd door de WHO (1997, 2008, 2017). Deze classificaties omvatten ook de ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemie (CLL) en plasmacelmaligniteiten. De indeling is gebaseerd op het maturatiestadium van de lymfocyt waaruit het lymfoom ontstaat, wat het klinisch gedrag bepaalt. B-cel lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose dan T-cel lymfomen. Lymfomen kunnen nodale (kiemcentrum-origine, bv. folliculair NHL, DLBCL) of extranodale zijn. #### 3.3.2 Klinische presentatie De kliniek van lymfomen wordt bepaald door: 1. **Lymfeklier-, milt- en leveropzetting, en extranodale locaties:** Vaak pijnloze, malle tot rubberachtige opgezette klieren. Milt, lever en extranodale locaties worden meestal in een later stadium aangetast, maar kunnen ook de primaire locatie zijn. Groeisnelheid varieert van dagen tot maanden. Indolente lymfomen kunnen jaren stabiel blijven. Snelgroeiende lymfomen kunnen compressie veroorzaken (trachea, ureter, darm). 2. **Inflammatoire en/of metabole gevolgen:** Vermagering (10% over 6 maanden), koorts en profuse nachtzweten (B-symptomen) komen voor bij 25-30% van de gevallen. Dit is geen uniek kenmerk van lymfomen en kan ook bij chronische infecties voorkomen. Verder kunnen jeuk en vermoeidheid optreden. Biologische B-symptomen (verhoogd CRP, ESR, LDH) hebben prognostische waarde. 3. **Mergpenetratie:** Leidt tot anemie en trombopenie, door directe invasie, auto-immune reacties of hypersplenisme. 4. **Specifieke extranodale presentaties:** * **Huidlymfomen:** Meestal T-cel origine (bv. mycosis fungoides). Presenteren als erytheem, plaques, nodulaire of excrescente massa's. Lokale behandeling is mogelijk zolang de huid beperkt is. Systemische uitzaaiing heeft een slechte prognose. * **Primaire hersenlymfomen:** Meestal diffuus grootcellig NHL (DLBCL). Behandeling is aangepast vanwege de bloed-hersenbarrière. * **MALT-lymfomen:** Vaak indolent, voorkomend in het maag-darmkanaal, bronchiën (BALT), speeksel- of traanklieren. #### 3.3.3 Aanpak van de patiënt met lymfoom De diagnostische aanpak omvat: 1. **Type lymfoom:** Gerichte biopsie en analyse door patholoog, klinisch bioloog en cytogeneticus (architectuur, IHC, flowcytometrie, CISH, moleculair en cytogenetisch onderzoek). Dunne naald aspiraten en tru-cut biopten leveren minder informatie. T-NHL heeft een slechtere prognose dan B-NHL. 2. **Uitbreiding (stagering):** Beeldvorming (PET-CT scan) om het aantal en de locatie van aangetaste klierstations en orgaaninvasie te bepalen. De **Ann-Arbor classificatie** wordt gebruikt: * Stadium I: 1 of meer aangrenzende klieren in 1 station aan één zijde van het diafragma. * Stadium II: Meerdere niet-aangrenzende klierstations aan één zijde van het diafragma. * Stadium III: Meerdere klierstations aan beide zijden van het diafragma. * Stadium IV: Orgaaninvasie (inclusief beenmerg). * 'E' voor solitaire extranodale lokalisatie, 'S' voor miltinname. Beenmergpunctie en botbiopt worden uitgevoerd bij verdenking op beenmerginvasie, wat zeldzaam is bij Hodgkin en DLBCL, maar frequent bij indolente lymfomen. 3. **Biologische impact:** Beoordeling van B-symptomen (stadium A/B), LDH en/of $\beta_2$-microglobuline. Algemeen klinisch en biologisch bilan voor nier- en leverfunctie. 4. **Algemene conditie en comorbiditeit:** WHO of Karnofsky score. #### 3.3.4 Prognose en behandeling van Non-Hodgkin lymfomen De stagering en prognostische indexen (bv. IPI voor DLBCL, FLIPI voor folliculair NHL, MIPI voor mantelcellymfoom) helpen bij het inschatten van de prognose. Deze indexen houden rekening met factoren zoals leeftijd, LDH-niveau, extranodale lokalisaties en performance status. * **Agressieve lymfomen** kunnen curatief behandeld worden. * **Indolente lymfomen** zijn meestal niet curatief, maar recidieven zijn goed te behandelen. **Behandeling van Ziekte van Hodgkin:** * **Initieel (vóór 1990):** Hoge dosis radiotherapie (beperkt stadium) of systemische chemotherapie (uitgebreid stadium). Dit gaf echter veel late toxiciteit (hypothyreoidie, longfibrose, cardiovasculaire problemen, secundaire maligniteiten). * **Huidige strategie:** Korte duur combinatiechemotherapie (bv. ABVD) gevolgd door beperkte dosis radiotherapie in het vroege stadium, of langere duur chemotherapie (ABVD of BEACOPP) in het uitgebreide stadium. Dit resulteert in meer dan 90% overleving. Bij recidief: hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie. * **Biologische behandelingen:** Checkpoint-inhibitoren (anti-PD1, anti-CTLA4) en anti-CD30 immunotoxines (brentuximab) worden ingezet in latere lijnen. **Behandeling van Non-Hodgkin Lymfomen:** * **Folliculair NHL:** Curatieve behandeling is mogelijk bij gelokaliseerde ziekte met lokale radiotherapie (40% langdurig ziektevrij). Bij uitgebreide ziekte wordt vaak gewacht ('watch and wait') tot er een klinische noodzaak is (bv. symptomen, anemie, snelle groei). Indien behandeling nodig is: R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison) gedurende 6 maanden, gevolgd door 2 jaar onderhoudsbehandeling met rituximab. Negatieve PET-CT na 30 maanden geeft uitstekende prognose voor 80% van de patiënten. * **Diffuus grootcellig NHL (DLBCL):** Behandeling met R-CHOP (zonder onderhoud). Overlevingskansen variëren van 40% tot 85%, afhankelijk van leeftijd en IPI. Bij refractaire ziekte of recidief: hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie (bij patiënten <65-70 jaar). Voor oudere patiënten zijn er beperktere opties, met een 'unmet need' die wordt aangepakt met immunotoxines, CART-cellen en bispecifieke antilichamen. #### 3.3.5 Van chemotherapie naar immunotherapie: paradigmaverschuiving De behandeling van lymfomen evolueerde van radiotherapie (vanaf 1915) naar chemotherapie (vanaf 1960), intensivering en stamceltransplantatie (jaren '90). Moleculaire inzichten leidden tot specifieke inhibitoren. Monoclonale antilichamen hebben de overleving verbeterd. Passieve immunisatie, met name met CD20-antilichamen, is effectief. Nieuwe ontwikkelingen in cel- en antilichaamtherapie: * **Bispecifieke antilichamen en BiTEs:** Herkennen tumorantigenen (bv. CD19, CD20) en T-cellen (CD3), waardoor T-cellen naar de tumor worden gelokt. * **CAR T-cellen:** Genetisch gemodificeerde T-cellen die tumorantigenen (bv. CD19) herkennen. Ze fungeren als een 'living drug'. * **Inhibitie van 'don't find me' en 'don't eat me' signalen:** Blokkeren immuun checkpoints (bv. PD-1, CTLA-4) om herkenning en fagocytose te bevorderen. * **Combinaties:** Met small molecule inhibitoren of immuunmodulatoren. Deze therapieën kunnen leiden tot cytokine release syndrome (CRS) en immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS), die management vereisen. * **Immunotoxines / Antibody-Drug Conjugates (ADCs):** Antilichamen als dragers van chemotherapeutische toxines, gericht op tumorcellen (bv. brentuximab vedotin voor CD30, polatuzumab vedotin voor CD79b). ### 3.4 Chronische Lymfatische Leukemie (B-CLL) B-CLL is de meest prevalente B-cel maligniteit, gekenmerkt door de accumulatie van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. De diagnose wordt gesteld bij meer dan 10.000 circulerende lymfocyten/µl of meer dan 5.000 clonale B-cellen/µl. #### 3.4.1 Genetische kenmerken en pathogenese Genetisch wordt B-CLL gekenmerkt door deleties, mogelijk waaronder microRNA's die bcl-2 translatieregularie onderdrukken, wat leidt tot celoverleving. CLL-cellen prolifere in pseudofollikels en migreren tussen circulerende en niet-circulerende fracties. Circulerende CLL-cellen zijn kwetsbaarder en kunnen bij uitstrijken gemakkelijk fragmenteren tot zogenaamde Gumprechtse schaduwen. De diagnose kan worden bevestigd met flowcytometrie op basis van specifieke markers (CLL-score: CD5+/CD19+, CD23+, sIg zwak, CD79b+, FMC7-, CD10-). Dit heeft geleid tot de herkenning van Monoclonale B-lymfocytose (MBL), een voorstadium van CLL. #### 3.4.2 Kliniek van B-CLL B-CLL heeft typisch een traag verloop met lymfocytose, algemene klieropzetting, miltvergroting en beenmerginvasie. Dit kan leiden tot anemie of trombopenie. Compressie is minder frequent door de weke textuur van de klieren. Auto-immune hemopathieën (immuun trombopenie, hemolytische anemie) komen vaak voor. B-symptomen en vermoeidheid kunnen het dagelijks leven beïnvloeden. Stagering (Rai en Binet) is gebaseerd op klieropzetting, splenomegalie en cytopenieën. Veel patiënten worden gediagnosticeerd in een vroeg stadium (Binet A of Rai 0). In het laboratorium wordt een leuko-lymfocytose waargenomen, vaak met Gumprechtse schaduwen. Anemie en trombopenie kunnen auto-immuun van aard zijn. #### 3.4.3 Behandeling van B-CLL Niet alle patiënten met B-CLL hebben onmiddellijk behandeling nodig. Curatieve behandeling bestaat niet; vroegtijdige behandeling kan resistentie bevorderen. De standaardbehandeling was immuno-chemotherapie, nu vervangen door 'small molecules' en antilichamen. * **Huidige behandelingen:** Btk-inhibitoren (bv. ibrutinib, acalabrutinib) of Bcl-2 antagonisten (venetoclax), vaak in combinatie met anti-CD20 antilichamen. * **Btk-inhibitoren:** Mobiliseren CLL-cellen uit klieren, milt en beenmerg naar bloed, waar ze afnemen maar niet volledig verdwijnen. Continue behandeling is nodig. * **Bcl-2 antagonisten met anti-CD20:** Leiden tot MRD-negativiteit en zijn tijdgebonden (momenteel 12 maanden). Behandelingsnood ontstaat bij symptomatische ziekte, snelle progressie, compressie, of significante anemie/trombopenie. ### 3.5 Monoclonale Gammopathieën Dit betreft afwijkingen van plasmacellen en hun immuunglobulineproductie. Ze variëren van goedaardige (MGUS) tot maligne vormen (multipel myeloom). #### 3.5.1 Indeling en diagnose * **Monoclonale Gammopathieën van plasmacel oorsprong:** MGUS, smoldering myeloma, multipel myeloom, light chain disease, heavy chain disease, amyloïdose. * **Monoclonale Gammopathieën van B-cel oorsprong:** Ziekte van Waldenström, CLL/B-NHL (minderheid). Secundaire monoclonale gammopathieën kunnen voorkomen bij carcinomen, koude agglutininen, cryoglobulinemie en auto-immuunziekten. **Diagnostische methoden:** * **Serum eiwit elektroforese:** Detecteert de M-piek (monoclonale immunoglobuline). * **Immuunfixatie elektroforese:** Bepaalt de aard van het monoklonale eiwit (IgG, IgA, IgM, kappa/lambda). * **Nefelometrische dosering:** Kwantificeert totale Ig G, A, M. * **Lichte keten dosering:** Meet specifieke kappa en lambda lichte ketens. * **Bence-Jones proteïnurie:** Lichte ketens in urine bij overschrijding van resorptiecapaciteit. * **Beenmergonderzoek:** Beoordeelt percentage plasmacellen en cytogenetische afwijkingen. * **Beeldvorming:** RX skelet, CT whole body, PET-CT, MRI voor botletsels. #### 3.5.2 Fysiopathologie en gradatie Monoclonale gammopathieën ontstaan door genetische afwijkingen in precursor B-cellen. * **MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance):** Laag percentage beenmergplasmacellen (<10%), lage M-piek (<30 g/l), geen anemie of botletsel. Risico op progressie naar myeloom is 1-2% per jaar. * **Smoldering Multiple Myeloma (SMM):** Hogere M-piek of beenmergplasmacellen (10-60%) dan MGUS, maar nog geen myeloom-definiërende criteria. * **Solitair plasmocytoom:** Unieke lokale plasmaceltumor. * **Multipel Myeloom (Ziekte van Kahler):** Gedefinieerd door aanwezigheid van myeloom-definiërende SLiM-CRAB criteria (Sixty, Light Chain Ratio, MRI, Calcium, Renal failure, Anemia, Bone lesions). Kenmerkt zich door botdestructie, nierfalen, anemie, infecties, hypercalciëmie en extramedullaire lokalisaties. * **R-ISS (Revised International Scoring System):** Stadiëring gebaseerd op $\beta_2$-microglobuline, albumine, cytogenetica en LDH. #### 3.5.3 Behandeling van Multipel Myeloom De behandeling is afhankelijk van ziekte-activiteit, leeftijd en comorbiditeit: * **Systemische therapie:** Hoge dosis dexamethasone, chemotherapie (vooral voor stamceltransplantatie), proteasoom-inhibitoren (PIs), immuunmodulatoren (IMiDs), anti-CD38 antilichamen. * **Ondersteunende maatregelen:** Radiotherapie (antalgisch), bisfosfonaten (botprotectie, bv. zoledronaat), antibiotica, antivirale middelen, immunoglobuline-substitutie, erytropoëtine, dialyse. Myeloom is nog niet geneesbaar; het doel is langdurige, kwalitatieve overleving met minimale complicaties. Behandeling kan bestaan uit inductietherapie (bv. Dara-Len-Dexa) gevolgd door stamceltransplantatie bij fitte patiënten, of orale combinaties bij minder fitte/oudere patiënten. #### 3.5.4 Macroglobulinemie (Ziekte van Waldenström) Dit is een zeldzame, lymfoplasmocytaire maligniteit gekenmerkt door de productie van monoklonaal IgM. Kenmerkend zijn klier-, lever- en miltopzetting, vermoeidheid, nachtzweten en beenmerginvasie. Hoog IgM kan leiden tot hyperviscositeit (hoofdpijn, oorsuizen, visusstoornissen) en bloedingsneigingen. Sensorische neuropathie kan voorkomen (Bing-Neel syndroom). De MyD88-mutatie is een belangrijke factor. Behandeling is niet curatief, maar langdurig controleerbaar met een prognose van >10 jaar mediaan. Behandeling lijkt op die van indolent lymfoom (bv. Btk-inhibitoren, rituximab). #### 3.5.5 Amyloïdose Dit is een ziekte waarbij fibrillaire eiwitdeposities in diverse organen optreden. * **AL amyloïdose:** Veroorzaakt door clonale immunoglobuline lichte ketens. Wordt beschouwd als een monoclonale gammopathie. * **Kliniek:** Wisselend, afhankelijk van orgaanaantasting (hart, nieren, lever, maag-darmkanaal, zenuwstelsel). * **Behandeling:** Volgt die van multipel myeloom (stamceltransplantatie, combinatietherapie). Spontaan herstel van eindorganen is mogelijk na stilleging van de clonale plasmacelpopulatie. Opvolging gebeurt via lichte keten dosering, GFR en NT-proBNP. --- # Chronische lymfatische leukemie (CLL) en monoclonale gammopathieën Dit deel gaat in op de kenmerken, diagnose, behandeling en prognose van chronische lymfatische leukemie en verschillende vormen van monoclonale gammopathieën. ## 4. Chronische lymfatische leukemie (CLL) en monoclonale gammopathieën ### 4.1 Inleiding tot lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfoproliferatieve aandoeningen ontstaan door ontregelingen in de ontwikkeling en functie van lymfocyten, cellen die cruciaal zijn voor het immuunsysteem. Het DNA van lymfocyten ondergaat door het knip- en plakproces van genen voor receptoren (immunoglobulinen en T-celreceptoren) een hogere mutatiekans dan andere lichaamscellen. Dit proces, geoptimaliseerd voor diversiteit, brengt risico's met zich mee. Twee belangrijke verdedigingsmechanismen zijn de korte levensduur van de meeste lymfocyten, die geprogrammeerd zijn voor apoptose, en de gecontroleerde omgeving van het kiemcentrum waar deze processen plaatsvinden. Fouten in het DNA-reparatie- of knip- en plakproces kunnen leiden tot: * **Langdurige activatie van anti-apoptotische genen**: Dit resulteert in langlevende lymfocyten, de basis van indolente lymfomen zoals folliculair NHL en CLL. Verdere genetische schade kan leiden tot transformatie naar een agressiever lymfoom. * **Verlenging van genen met proliferatieve domeinen**: Dit is de basis van agressieve lymfomen, zoals bij het Burkitt lymfoom met c-Myc. * **Beschadiging van DNA-herstelmechanismen of genen die de kiemcentrumreactie reguleren**: Dit leidt tot refractaire lymfomen. B-cellen ondergaan meer knip- en plakprocessen dan T-cellen, wat verklaart waarom 85% van de non-Hodgkin lymfomen van B-celafkomst is. #### 4.1.1 Historische context van lymfoïde maligniteiten Historisch werd klieropzetting vaak toegeschreven aan infecties zoals tuberculose. In 1832 beschreef Thomas Hodgkin een maligne aandoening van de lymfeklieren die zich verspreidde, verschillend van tuberculose. Samuel Wilks koppelde deze ziekte in 1865 aan Hodgkin's naam. Pas in 1898 en 1902 werden de karakteristieke Sternberg-Reedcellen beschreven door Sternberg en Dorothy Reed, wat leidde tot de indeling van lymfoïde maligniteiten in Hodgkin lymfoom en non-Hodgkin lymfomen (NHL). #### 4.1.2 De ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin is een zeldzaam lymfoom met een bifasisch verloop (pieken rond 20-30 jaar en vanaf 50 jaar). Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van CD30+ Sternberg-Reedcellen, omgeven door een inflammatoir infiltraat. Minstens drie factoren spelen een rol in de pathogenese: mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95 pathway en opregulatie van het PD1-gen. Hoewel potentieel dodelijk, is het een van de eerste maligniteiten met curatieve behandelingsmogelijkheden. #### 4.1.3 Indeling van lymfoïde maligniteiten: non-Hodgkin lymfomen (NHL) Vroege classificaties waren gebaseerd op morfologie, wat leidde tot de Working Formulation in 1982, die uitging van celgrootte (klein vs. groot) en architectuur (folliculair vs. diffuus). Dit resulteerde in indelingen als laaggradig, intermediair en hooggradig. Met de verbeterde kennis van oorsprongscellen (immuunhistochemie, flowcytometrie) en onderliggende mutaties, ontwikkelde zich de REAL classificatie, later overgenomen door de WHO. De huidige WHO-classificatie (laatste updates in 2008 en 2017) deelt lymfomen in op basis van het maturatiestadium van de lymfocyt waaruit het lymfoom ontstaat. B-cel lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose dan T-cel lymfomen. #### 4.1.4 Kliniek van lymfomen De klinische presentatie van lymfomen wordt bepaald door: 1. **Opzetting van klieren, milt, lever en extranodale locaties**: Pijnloze, mals tot rubberachtige klieren zijn klassiek. Groeisnelheid varieert van dagen tot jaren. Indolente lymfomen kunnen lang stabiel blijven, terwijl snelle groei kan leiden tot compressie van organen. 2. **Inflammatoire en/of metabole gevolgen**: Vermagering, koorts en nachtzweten (B-symptomen) komen voor in 25-30% van de gevallen. Vermoeidheid en jeuk kunnen ook optreden. Biologische B-symptomen zoals verhoogd CRP, BSE of LDH zijn prognostisch relevant. 3. **Aan- of afwezigheid van beenmerginfiltratie**: Dit kan leiden tot anemie en trombopenie, mede door auto-immune reacties of hypersplenisme. 4. **Specifieke extranodale types**: Huidlymfomen (meestal T-cel), primaire hersenlymfomen en MALT-lymfomen (mucosa-associated lymphoid tissue). #### 4.1.5 Aanpak van de patiënt met lymfoom Bij verdenking op lymfoom zijn de volgende vragen cruciaal: 1. **Precisie type lymfoom**: Diagnose middels gerichte biopsie, immuunhistochemie, flowcytometrie, cytogenetica. 2. **Uitgebreidheid van het lymfoom (stagering)**: Volgens de Ann-Arbor classificatie (Stadium I-IV), met behulp van beeldvorming zoals PET-CT scans. Beenmerginvasie wordt onderzocht met beenmergpunctie en botbiopt. 3. **Biologische impact**: Aanwezigheid van B-symptomen, LDH, of $\beta_2$-microglobuline. 4. **Algemene conditie en comorbiditeit**: Beoordeeld met WHO of Karnofsky score. #### 4.1.6 Prognose en behandeling van non-Hodgkin lymfomen (NHL) De prognose wordt deels bepaald door stagering en risicoscores zoals de IPI (International Prognostic Index) voor DLBCL, FLIPI voor folliculair NHL, en MIPI voor mantelcellymfoom. Agressieve lymfomen kunnen curatief behandeld worden, indolente meestal niet, maar recidieven kunnen vaak herbehandeld worden. * **Ziekte van Hodgkin**: Behandeling bestaat uit combinatiechemotherapie (bv. ABVD) en radiotherapie. Overleving kan meer dan 90% bedragen. Biologische behandelingen zoals checkpoint-inhibitoren worden in latere lijnen ingezet. * **Folliculair NHL**: Curatieve behandeling is mogelijk in gelokaliseerde stadia met radiotherapie. Bij uitgebreidere ziekte wordt vaak "watch and wait" toegepast tot er een behandelingsnood is. Indien behandeling nodig is, wordt immunochemotherapie (bv. R-CHOP) met onderhoudsbehandeling met anti-CD20 antistoffen (rituximab) gebruikt. * **Diffuus grootcellig NHL (DLBCL)**: Behandeling met R-CHOP. Bij refractaire of recidiverende ziekte kan hoge dosis chemotherapie met stamceltransplantatie overwogen worden. Nieuwe behandelingen zoals immunotoxines, CART-cellen en bispecifieke antilichamen zijn in ontwikkeling. #### 4.1.7 Van chemotherapie naar immunotherapie: een paradigmaverschuiving De behandeling van lymfomen evolueerde van radiotherapie naar chemotherapie, intensivering van chemotherapie en stamceltransplantatie, en nu naar doelgerichte therapieën en immunotherapie. Monoclonale antistoffen spelen hierin een sleutelrol, met verbeterde overlevingskansen in combinatie met chemotherapie. Recente ontwikkelingen omvatten bispecifieke antistoffen, CART-cellen, en inhibitie van immuun checkpoints (PD-1, CTLA-4). Deze behandelingen kunnen echter gepaard gaan met het cytokine release syndrome (CRS) en neurotoxiciteit (ICANS). Combinaties met chemotherapie (immunochemotherapie) en immunotoxines (ADC's) worden ook toegepast. ### 4.2 Chronische lymfatische leukemie (CLL) Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een chronische, indolente maligniteit van B-lymfocyten die voornamelijk voorkomt op middelbare tot oudere leeftijd. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 72 jaar. Ondanks een relatief lage incidentie is B-CLL de meest prevalente B-cel maligniteit door de langdurige overleving van patiënten. #### 4.2.1 Kenmerken van CLL CLL wordt gekenmerkt door de opstapeling van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. De diagnose wordt gesteld bij meer dan 10.000 circulerende lymfocyten of meer dan 5.000 clonale B-cellen per microliter. Genetisch wordt CLL gekenmerkt door deleties, waaronder microRNA's die de translatie van bcl-2 onderdrukken, wat bijdraagt aan de lange levensduur van de B-CLL cel. Deze cellen prolifereren in pseudofollikels in de lymfeklieren en migreren tussen circulerende en niet-circulerende fracties. Circulerende CLL-cellen zijn gevoeliger voor apoptose en kunnen in bloeduitstrijkjes leiden tot chromatinevlekken, bekend als Gumprechtse schaduwen. #### 4.2.2 Diagnostiek van CLL De diagnose wordt bevestigd met flowcytometrie, waarbij een specifieke reeks markers (CLL-score) wordt gebruikt: CD5-CD19 dubbel positief, CD23, surface Ig zwak, CD79b+, FMC7- en CD10 negatief. Een score van 4 of 5/5 duidt op typische CLL. Flowcytometrie heeft ook geleid tot de identificatie van Monoclonale B-lymfocytose (MBL), een voorstadium dat kan variëren van low count (<300/µl) tot waarschijnlijk premaligne high count MBL. #### 4.2.3 Kliniek van CLL CLL heeft typisch een traag verloop met: * Lymfocytose, veralgemeende, zachte klieropzetting. * Later splenomegalie en beenmerginvasie, wat leidt tot anemie of trombopenie door beenmerginvasie en hypersplenisme. * Compressieklachten bij zeer grote klieren, maar dit is minder frequent door de zachte textuur. * Orgaaninvasie, zoals het Mickulicz syndroom bij speekselklieraantasting. * Vaak geassocieerde auto-immune hemopathieën zoals immuuntrombopenie of hemolytische anemie. * B-symptomen en vermoeidheid. De stadiëring (Rai en Binet) is gebaseerd op klieropzetting, splenomegalie en cytopenieën. Vaak wordt de diagnose gesteld in een vroeg stadium (Binet A of Rai 0). Anemie of trombopenie kan ook wijzen op auto-immune fenomenen (Coombs test, beenmergonderzoek). #### 4.2.4 Behandeling van CLL Niet elke patiënt met CLL behoeft behandeling. Circa een derde evolueert nooit naar behandelingsnood. Er bestaat geen curatieve behandeling; vervroegde behandeling kan leiden tot resistente klonen. De standaardbehandeling is recent volledig verschoven van immunochemotherapie naar small molecules en antilichamen. Belangrijke behandelingsstrategieën zijn: * **Btk-inhibitoren (bv. ibrutinib, acalabrutinib)**: Remmen de signaaltransductie van de B-cel receptor. Mobiliseren CLL-cellen naar het bloed, waar ze gevoeliger zijn voor apoptose. Worden continu gegeven. * **Bcl-2 antagonisten (bv. venetoclax)**: In combinatie met anti-CD20 antilichamen kunnen deze leiden tot MRD-negativiteit en worden ze gedurende een beperkte tijd (momenteel 12 maanden) gegeven. * **Combinatieschema's**: Tijdgebonden combinaties met Btk-inhibitoren en bcl-2 antagonisten, al dan niet met anti-CD20 antilichamen, worden steeds meer standaard. * **Behandelingsnood**: Ontstaat bij symptomatische ziekte, snel evoluerende of compressieve klieren, forse anemie of trombopenie. * **Nieuwe ontwikkelingen**: Btk- en bcl-2 degraders die de oncogenen targeten voor proteasomale afbraak. ### 4.3 Monoclonale gammopathieën Monoclonale gammopathieën zijn een groep aandoeningen die gekenmerkt worden door de productie van een abnormaal hoge hoeveelheid van één specifiek immunoglobuline (M-piek) door een kloon van plasmacellen of B-cellen. #### 4.3.1 Oorsprong en classificatie Plasmacellen, de eindfase van B-celdifferentiatie, produceren grote hoeveelheden antistoffen. Maligne transformatie van een plasmacel kan leiden tot verschillende afwijkingen, waaronder: * **Monoclonale gammopathieën van plasmacel origine**: * Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) * Smouldering myeloma * Multipel myeloom (waaronder light chain disease, heavy chain disease) * Amyloidose (AL amyloidose) * **Monoclonale gammopathieën van B-cel origine**: * Ziekte van Waldenström * CLL of B-NHL (in een minderheid) Daarnaast kunnen monoclonale gammopathieën secundair voorkomen bij carcinomen, koude agglutinine, cryoglobulinemie en auto-immuunziekten. #### 4.3.2 Diagnostiek en kwantificatie van de M-piek * **Serum eiwit elektroforese (SPEP)**: Scheidt serumeiwitten en identificeert de M-piek in het gammaglobulinegebied. * **Immunofixatie elektroforese (IFE)**: Bepaalt het type van het monoclonaal immunoglobuline (IgG, IgA, IgM, kappa, lambda). * **Nefelometrie**: Meet de totale hoeveelheid IgG, IgA en IgM. * **Dosering van lichte ketens**: Essentieel bij hypogammaglobulinemie en amyloidose. Verhoogde monoclonale lichte ketens duiden op een verstoorde verhouding kappa/lambda. * **Bence-Jones proteïnurie**: Monoclonale lichte ketens in de urine, wijzend op overschrijding van de resorptiecapaciteit van de nieren. #### 4.3.3 Fysiopathologie van MGUS tot multple myeloom Monoclonale gammopathieën ontstaan door verworven genetische afwijkingen in B-cellen, waardoor ze minder afhankelijk worden van de micro-omgeving. * **MGUS**: Een frequent prekursorstadium met een laag risico op progressie naar myeloom (1-2% per jaar). Kenmerken: beenmergplasmocytose <10%, M-piek <30 g/l, geen anemie of botletsels. * **Smouldering multiple myeloma (SMM)**: Een tussenvorm met hogere M-piek of beenmergplasmocytose, maar zonder myeloma-definiërende criteria. * **Multipel myeloom (Ziekte van Kahler)**: Gedefinieerd door specifieke criteria (SLiM-CRAB: Sixty % plasmacellen in beenmerg, Light Chain Ratio >30, MRI lésions, Calcium stijging, Renal failure, Anemie, Bot lesions). Karakteristieken: botdestructie (punched-out lesions), botpijn, pathologische fracturen, anemie, trombopenie, hypercalcemie, nierinsufficiëntie, verhoogde vatbaarheid voor infecties. Maligne plasmacellen kunnen leiden tot plasmacelleukemie of extramedullaire plasmacytomen. #### 4.3.4 Beeldvorming bij monoclonale gammopathieën * **RX totaal skelet**: Toont lytische botafwijkingen ("punched out lesions") en spontane fracturen. * **CT whole body**: Gevoelig voor diagnose, minder voor follow-up activiteit. * **PET-CT en MRI**: Informeren over aanwezigheid en activiteit van letsels, maar PET-CT is minder gestandaardiseerd en MRI kan belastend zijn. #### 4.3.5 Gradatie en prognose van monoclonale gammopathieën * **MGUS**: Incidentie van 3% bij >70-jarigen, met een levenslang transformatierisico van 15-25%. Prognostische factoren zijn Ig-type, onderdrukking van niet-betrokken Ig's, en ratio lichte ketens. * **SMM**: Intermediaire prognose. * **Multipel myeloom**: Prognose afhankelijk van ziekteactiviteit, nierfalen, groeisnelheid en therapiegevoeligheid. De R-ISS (Revised International Scoring System) gebruikt $\beta_2$-microglobuline, albumine, cytogenetica en LDH voor stadiering. #### 4.3.6 Behandeling van multipel myeloom De behandeling is gericht op het controleren van de ziekteactiviteit en het verbeteren van de levenskwaliteit. De behandeling is multifactorieel en omvat: * **Systemische therapieën**: Hoge dosis dexamethason, chemotherapie (vooral voor stamceltransplantatie), proteasoom-inhibitoren (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), immuunmodulatoren (thalidomide, lenalidomide, pomalidomide), en anti-CD38 antistoffen (daratumumab, isatuximab). * **Ondersteunende maatregelen**: Radiotherapie (antalgisch), bisfosfonaten (preventie botletsels), antibiotica/antivirale middelen, immunoglobuline-substitutie, erytropoëtine, anti-emetica, en dialyse bij nierinsufficiëntie. De aanpak is afhankelijk van de geschiktheid voor autologe stamceltransplantatie. Nieuwe therapieën zoals CART- en bispecifieke antistoffen winnen aan terrein. #### 4.3.7 De macroglobulinemie of Ziekte van Waldenström Een zeldzame lymfoplasmocytaire maligniteit gekenmerkt door de productie van monoclonaal IgM. Komt voor op iets jongere leeftijd dan myeloom (60-65 jaar). Klinische presentatie omvat klier-, lever- en miltopzetting, vermoeidheid, nachtzweten, beenmerginvasie, en hyperviscositeitssyndroom (hoofdpijn, oorsuizen, visusstoornissen) door het hoge IgM. Sensorische neuropathie (Bing-Neel syndroom) kan voorkomen. Behandeling is langdurig controleerbaar, met een redelijke prognose. De behandeling is vergelijkbaar met indolent lymfoom en omvat Btk-inhibitoren, rituximab, en eventueel Imids of PI's. #### 4.3.8 Amyloidose Een aandoening waarbij fibrillaire eiwitafzettingen in diverse organen ontstaan. Bij AL amyloidose zijn deze eiwitten clonale immunoglobuline lichte ketens. De kliniek is afhankelijk van de orgaanaantasting (hart, nieren, lever, gastro-intestinaal tractus, zenuwstelsel). Behandeling volgt die van multipel myeloom, met als doel de onderliggende plasmacel aan te pakken en orgaanherstel te stimuleren. Dit wordt gemonitord via lichte ketendosages, GFR en NT-proBNP. --- # Vooruitgang in immunotherapie voor lymfoombehandeling Dit onderdeel behandelt de vooruitgang in immunotherapie voor lymfoombehandeling, waarbij de evolutie van traditionele chemotherapie naar moderne immunotherapiën zoals monoklonale antistoffen en celtherapieën wordt belicht. ## 5. Vooruitgang in immunotherapie voor lymfoombehandeling De behandeling van lymfomen heeft een significante transformatie ondergaan, evoluerend van chemotherapie naar steeds specifiekere en effectievere immunotherapeutische benaderingen. Deze evolutie is gedreven door een dieper begrip van de moleculaire mechanismen achter lymfomen en het immuunsysteem. ### 5.1 Van chemotherapie naar gerichte therapie Traditionele behandelingsmodaliteiten voor lymfomen omvatten radiotherapie en chemotherapie. Hoewel deze effectief waren, brachten ze vaak aanzienlijke lange-termijn toxiciteit met zich mee, zoals hypothyreoïdie, longfibrose, cardiovasculaire problemen en een verhoogd risico op secundaire maligniteiten. De vooruitgang in het moleculair inzicht in de pathologie van lymfomen heeft geleid tot de ontwikkeling van meer gerichte therapieën. **Historische ontwikkeling:** * **Radiotherapie:** Werd vanaf 1915 toegepast, initieel met hoge doses die aanzienlijke bijwerkingen veroorzaakten. * **Chemotherapie:** Werd vanaf de jaren 1960 tot 1985 geïntroduceerd en werd later geïntensiveerd, gecombineerd met stamceltransplantatie in de jaren 90. * **Moleculaire inzichten:** Het begrijpen van de pathways die verantwoordelijk zijn voor oncogenese heeft de weg vrijgemaakt voor specifieke inhibitoren. In het geval van lymfomen zijn de onderliggende translocaties vaak geen fusiegenen, maar ontregelingen van intacte genen, wat de ontwikkeling van specifieke inhibitoren complexer maakt. ### 5.2 De opkomst van immunotherapie Immunotherapie vertegenwoordigt een paradigmaverschuiving in de behandeling van kanker, met als doel het immuunsysteem van de patiënt te activeren om de tumor aan te vallen. #### 5.2.1 Monoklonale antistoffen De ontwikkeling van (recombinante) monoklonale antistoffen heeft de immunotherapie revolutionair veranderd. Initiële muizenantistoffen waren vaak immunogeen, maar de introductie van chimere, gehumaniseerde en volledig humane antistoffen heeft dit probleem grotendeels opgelost. * **Chimere antistoffen:** Combineren humane Fc-sequenties met murien variabele delen. * **Gehumaniseerde antistoffen:** Bevatten enkel de bindende sequenties van muizenantistoffen in een humaan frame. * **Volledig humane antistoffen:** Geproduceerd in gehumaniseerde muizen. De aanwezigheid van het humane Fc-deel maakt complement-gemedieerde lyse en binding met NK-cellen en fagocyten mogelijk. De introductie van anti-CD20 antistoffen (zoals rituximab) heeft de overleving bij lymfomen, in combinatie met chemotherapie, significant verbeterd. #### 5.2.2 Passieve versus Actieve Immunisatie * **Passieve immunisatie:** Maakt gebruik van toegediende antistoffen om de tumor aan te vallen, maar activeert niet direct de krachtigere T-cellen van het immuunsysteem. * **Actieve immunisatie:** De droom om patiënten te immuniseren tegen tumoren, zoals bij infectieziekten, wordt bemoeilijkt doordat het immuunsysteem van nature tolerant is voor tumorantigenen. #### 5.2.3 Nieuwe technologische doorbraken in T-cel gerichte therapie Recente ontwikkelingen hebben de technologie voor T-celactivering en -productie aanzienlijk verbeterd: * **Bispecifieke antistoffen en BiTE's (Bispecific T-cell Enhancers):** Deze antistoffen herkennen twee epitopen: aan de ene zijde een tumordoelwit (bv. CD19 of CD20 bij lymfomen) en aan de andere zijde een T-cel (CD3) of NK-cel epitoop. Dit trekt niet alleen fagocyten, maar vooral T-cellen aan naar de tumor, wat leidt tot een significant beter effect. * **CAR-T celtherapie (Chimeric Antigen Receptor T-cellen):** Hierbij worden T-cellen van de patiënt afgenomen en genetisch gemodificeerd met een lentiviraal construct. Dit construct bevat een antilichaamdeel dat de tumor herkent (bv. CD19 bij lymfomen) gekoppeld aan de CD3ζ-keten en een costimulatoir domein (bv. CD28 of BB4.1). Het voordeel is dat er geen recombinatie met de eigen TCR plaatsvindt, waardoor een "levende therapie" ontstaat die de tumor duurzaam kan aanvallen. * **Inhibitie van 'don't find me' en 'don't eat me' signalen:** Tumoren worden soms niet herkend of gefagocyteerd door het immuunsysteem door specifieke signalen. Het blokkeren van 'don't find me' signalen (bv. PD-1/PD-L1, CTLA-4 checkpoints) met checkpoint-inhibitoren helpt de herkenbaarheid van tumoren te vergroten. 'Don't eat me' signalen (bv. CD47) worden nog onderzocht. * **Combinatie met small molecule inhibitoren of immuunmodulatoren:** Synergetische effecten worden bereikt door deze therapieën te combineren met klassieke chemotherapie (immunochemotherapie, bv. R-CHOP) of met immunotoxines. #### 5.2.4 Cytokine Release Syndrome (CRS) en ICANS Een belangrijke bijwerking van bispecifieke antistoffen en CAR-T celtherapie is het cytokine release syndrome (CRS), gekenmerkt door koorts, tachycardie, kortademigheid en bloeddrukdaling door cytokinevrijlating. Daarnaast kan immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) optreden, variërend van tremor tot bewustzijnsdaling. Beide syndromen kunnen vaak worden beheerst met anti-IL6 (tocilizumab), maar vereisen soms intensieve zorg. #### 5.2.5 Immunotoxines (Antibody-Drug Conjugates - ADCs) Immunotoxines, ook wel ADCs genoemd, koppelen antistoffen aan chemotherapeutische toxines die anders niet systemisch toegediend kunnen worden. Dit resulteert in een hoge concentratie chemotherapie direct in de tumorcel, met minder gegeneraliseerde bijwerkingen. Voorbeelden zijn brentuximab vedotin (anti-CD30) voor Hodgkinlymfoom en polatuzumab vedotin (anti-CD79b) voor DLBCL. ### 5.3 Toepassing in specifieke lymfomen en maligniteiten #### 5.3.1 Ziekte van Hodgkin Hoewel chemotherapie (ABVD of BEACOPP) en radiotherapie zeer effectief zijn voor de ziekte van Hodgkin, worden biologische behandelingen zoals checkpoint-inhibitoren (anti-PD-1 en anti-CTLA-4 antilichamen zoals pembrolizumab, nivolumab) en anti-CD30 immunotoxines (brentuximab vedotin) ingezet in latere lijnen van behandeling. #### 5.3.2 Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) * **Folliculair NHL:** Lokale radiotherapie kan bij een gelokaliseerd stadium curatief zijn. Bij meer uitgebreide ziekte wordt vaak een "watch and wait" strategie gehanteerd tot er een klinische noodzaak is. Indien behandeling nodig is, is de standaard R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison) gedurende 6 maanden, gevolgd door een onderhoudsbehandeling met rituximab. * **Diffuus grootcellig NHL (DLBCL):** Behandeling met R-CHOP, zonder onderhoudsbehandeling. Bij refractaire of recidiverende ziekte wordt hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie overwogen bij patiënten jonger dan 65-70 jaar. Voor oudere patiënten met een 'unmet need' zijn CAR-T cellen, bispecifieke antistoffen en immunotoxines veelbelovend. #### 5.3.3 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) De behandeling van CLL is recentelijk gedreven door de opkomst van targeted therapies. * **Btk-inhibitoren (bv. ibrutinib, acalabrutinib):** Remmen de signaaltransductie van de B-cel receptor. Deze therapie wordt vaak continu gegeven. * **Bcl-2 antagonisten (bv. venetoclax):** In combinatie met anti-CD20 antilichamen kunnen deze leiden tot MRD-negativiteit en een tijdgebonden behandeling van momenteel 12 maanden. #### 5.3.4 Monoklonale Gammopathieën en Multipel Myeloom Hoewel niet strikt lymfomen, delen deze plasmacel- en B-celafwijkingen mechanismen en behandelingsstrategieën. * **Nieuwe immunotherapeutische middelen:** Anti-CD38 antistoffen (daratumumab, isatuximab) worden nu routinematig ingezet bij de behandeling van multipel myeloom. * **CART- en bispecifieke antistoffen:** Worden ontwikkeld met doelwitten zoals GPRC5D of BCMA voor de behandeling van myeloom. #### 5.3.5 Macroglobulinemie van Waldenström Deze ziekte, gekenmerkt door de productie van monoclonaal IgM, wordt behandeld met een aanpak die lijkt op die van indolent lymfoom, met een afwachtend beleid indien asymptomatisch. Behandeling met Btk-inhibitoren is nu een eerstelijnsoptie geworden, mede door de implicatie van MyD88-mutaties. #### 5.3.6 Amyloïdose (AL-amyloïdose) De behandeling van AL-amyloïdose volgt die van multipel myeloom, aangezien de onderliggende plasmacelkloon de drijvende kracht is. Stamceltransplantatie bij fitte patiënten en combinatietherapie met proteasoom-inhibitoren en anti-CD38 antilichamen bij oudere patiënten zijn standaard. De focus ligt op het stilleggen van de kloon om spontaan herstel van eindorganen mogelijk te maken. > **Tip:** Het is cruciaal om de specifieke moleculaire kenmerken van een lymfoom te begrijpen, aangezien dit de keuze voor de meest effectieve immunotherapeutische benadering sterk kan beïnvloeden. > **Tip:** Houd rekening met de potentiële bijwerkingen van immunotherapie, met name cytokine release syndrome (CRS) en neurotoxiciteit (ICANS) bij CAR-T en bispecifieke antistoffen, en vereisen nauwkeurige monitoring. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Lymfocyten | Witte bloedcellen die een cruciale rol spelen in het immuunsysteem, betrokken bij zowel de aangeboren als de verworven immuniteit, en die specifieke antigenen herkennen. | | Antigenen | Moleculen die door het immuunsysteem worden herkend als lichaamsvreemd, wat leidt tot een immuunrespons, zoals de productie van antistoffen of de activatie van T-cellen. | | B-lymfocyten | Een type lymfocyt dat verantwoordelijk is voor de humorale immuniteit, waarbij ze antistoffen produceren om specifieke antigenen te neutraliseren of te markeren voor vernietiging. | | T-helpercellen | Een type T-lymfocyt dat helpt bij het coördineren van de immuunrespons door cytokines te produceren en B-cellen en cytotoxische T-cellen te activeren. | | Cytotoxische T-lymfocyten | Een type T-lymfocyt dat geïnfecteerde of abnormale cellen direct kan herkennen en vernietigen door middel van cel-naar-celcontact. | | DNA-rearrangement | Een proces waarbij DNA-segmenten worden geknipt en geplakt, wat bij lymfocyten leidt tot de grote diversiteit aan receptoren die nodig zijn om een breed scala aan antigenen te herkennen. | | VDJ-rearrangement | Een specifiek type DNA-rearrangement dat optreedt in de genen voor T-celreceptoren (TCR) en B-celreceptoren (immunoglobulines) om een grote diversiteit aan receptoren te creëren. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat plaatsvindt in de kiemcentra van lymfeklieren waarbij de immunoglobuline-genen van B-cellen worden gemuteerd om de affiniteit van de antistoffen voor het antigeen te verbeteren. | | Klasse-switch | Een proces waarbij B-cellen de klasse van immunoglobulinen die ze produceren kunnen veranderen, bijvoorbeeld van IgM naar IgG, wat resulteert in verschillende functionele eigenschappen. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel proces om overtollige of beschadigde cellen te verwijderen en de homeostase te handhaven, ook belangrijk bij de regulatie van lymfocytenpopulaties. | | Kiemcentrum | Een gespecialiseerd gebied in lymfeklieren waar B-cellen door middel van antigene stimulatie en selectie prolifereren, muteren en differentiëren tot plasmacellen en geheugen B-cellen. | | Translocatie | Een chromosomale afwijking waarbij een deel van een chromosoom wordt overgedragen naar een ander chromosoom, wat kan leiden tot de activering van oncogenen of de ontregeling van genexpressie. | | Indolente lymfomen | Lymfomen die langzaam groeien en vaak langdurig asymptomatisch blijven, kenmerkend voor bepaalde subtypes zoals folliculair lymfoom en chronische lymfatische leukemie. | | Agressieve lymfomen | Lymfomen die snel groeien en vaak ernstige symptomen veroorzaken, wat een snelle diagnose en behandeling vereist, zoals diffuus grootcellig B-cel lymfoom en Burkitt lymfoom. | | Refractaire lymfomen | Lymfomen die niet goed reageren op de standaardbehandeling of die na een initiële respons snel terugkomen. | | Sternberg-Reedcel | Een karakteristieke grote, binucleaire of multinucleaire maligniteits cel die kenmerkend is voor de ziekte van Hodgkin, en die oorspronkelijk werd beschouwd als een inflammatoire cel. | | Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) | Een heterogene groep maligniteiten die ontstaan uit B- of T-lymfocyten, gekenmerkt door diverse histologische subtypes, klinische presentaties en prognoses. | | Folliculair lymfoom | Een indolent type Non-Hodgkin Lymfoom dat ontstaat uit B-cellen in de kiemcentra van lymfeklieren, gekenmerkt door een folliculaire architectuur. | | Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL) | Een agressief type Non-Hodgkin Lymfoom dat ontstaat uit grote B-cellen, gekenmerkt door een diffuse infiltratie van lymfeklieren en een snelle groeisnelheid. | | Mantelcellymfoom | Een agressief subtype van Non-Hodgkin Lymfoom dat ontstaat uit B-cellen van de mantelzone van lymfefollikels, gekenmerkt door specifieke genetische afwijkingen zoals t(11;14). | | REAL classificatie | De Revised European American Lymphoma classificatie, een systeem dat werd ontwikkeld om de indeling van lymfoide maligniteiten te harmoniseren en te verfijnen op basis van celherkomst en biologische kenmerken. | | WHO classificatie | De World Health Organization (WHO) classificatie van hematopoëtische en lymfoïde tumoren, die wordt beschouwd als de gouden standaard voor de diagnose en classificatie van lymfomen en leukemieën. | | B-symptomen | Een set van constitutionele symptomen die geassocieerd zijn met lymfomen en andere maligniteiten, bestaande uit onverklaarbaar gewichtsverlies, nachtzweten en koorts. | | PET-CT scan | Een gecombineerde beeldvormingstechniek die Positron Emissie Tomografie (PET) en Computertomografie (CT) integreert, gebruikt voor de diagnose, stagering en responsbeoordeling van lymfomen en andere kankers. | | Ann Arbor classificatie | Een classificatiesysteem dat wordt gebruikt om de uitgebreidheid (stadium) van Hodgkin lymfoom en Non-Hodgkin lymfoom te bepalen, gebaseerd op de locatie en het aantal aangetaste lymfeklierstations. | | IPI (International Prognostic Index) | Een score die wordt gebruikt om de prognose van patiënten met Non-Hodgkin Lymfomen te evalueren, gebaseerd op klinische en biologische factoren. | | FLIPI | Een prognostische index specifiek voor folliculair lymfoom, vergelijkbaar met de IPI voor andere NHL-typen. | | MIPI | Een prognostische index specifiek voor mantelcellymfoom. | | Immunotherapie | Een vorm van kankerbehandeling die gebruik maakt van het immuunsysteem van de patiënt om kankercellen te bestrijden, bijvoorbeeld door middel van monoklonale antistoffen, checkpoint-inhibitoren of celtherapie. | | Monoklonale antistoffen | Antistoffen die geproduceerd worden door één enkele kloon van B-cellen en die specifiek binden aan een bepaald antigeen op kankercellen, wat kan leiden tot hun vernietiging. | | CD20 | Een eiwit dat voorkomt op het oppervlak van B-cellen, en dat een belangrijk doelwit is voor de behandeling van B-cel lymfomen met monoklonale antistoffen zoals rituximab. | | Checkpoint-inhibitoren | Een klasse van immunotherapieën die de "remmen" op het immuunsysteem, zoals PD-1 en CTLA-4, blokkeren, waardoor T-cellen de tumor beter kunnen aanvallen. | | Bispecifieke antistoffen | Monoklonale antistoffen die twee verschillende epitopen kunnen binden, bijvoorbeeld aan een kankercel en aan een immuuncel (zoals een T-cel), wat de immuunrespons tegen de tumor versterkt. | | CAR T-cellen | Chimere Antigen Receptor T-cellen; T-cellen die genetisch gemanipuleerd zijn om een kunstmatige receptor (CAR) te produceren die specifieke tumoreiwitten herkent en aanvalt. | | Cytokine Release Syndrome (CRS) | Een potentieel levensbedreigende bijwerking van bepaalde immunotherapieën, met name CAR T-celtherapie, gekenmerkt door een overmatige immuunrespons en de vrijlating van grote hoeveelheden cytokines. | | ICANS (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) | Een neurologische bijwerking die kan optreden na immunotherapie, met name CAR T-celtherapie, variërend van lichte symptomen zoals tremor tot ernstige bewustzijnsdaling. | | Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) | Een veelvoorkomende, indolente vorm van leukemie die ontstaat uit B-lymfocyten, gekenmerkt door een opstapeling van functioneel incompetente B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. | | Gumprechtse schaduwen | Fragiele lymfocyten die gemakkelijk worden beschadigd tijdens het prepareren van bloeduitstrijkjes, kenmerkend voor CLL en ook wel schollen genoemd. | | Monoclonale B-lymfocytose (MBL) | Een aandoening waarbij een verhoogd aantal klonale B-lymfocyten in het bloed wordt aangetoond, maar die nog niet voldoet aan de diagnosecriteria voor CLL. | | Monoclonale gammopathie | Een groep bloedziekten die wordt gekenmerkt door de overmatige productie van een enkel type immunoglobuline (M-piek) door een klonale populatie van plasmacellen of B-cellen. | | Plasmacel | Een gedifferentieerde B-lymfocyt die gespecialiseerd is in de productie en secretie van grote hoeveelheden antistoffen. | | IgA, IgG, IgM | Verschillende klassen van immunoglobulinen (antistoffen) die verschillen in hun structuur, functie en distributie in het lichaam. | | Lichte ketens (kappa, lambda) | Kleinere polypeptideketens die, samen met zware ketens, de structuur van antistoffen vormen; hun overmatige productie kan wijzen op een monoclonale gammopathie. | | M-piek | Een scherpe piek in de eiwit-elektroforese curve die duidt op de aanwezigheid van een monoklonaal immunoglobuline, geproduceerd door een klonale populatie van B-cellen of plasmacellen. | | Immuunfixatie | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om de specifieke aard (isotype en lichte keten) van een monoklonaal eiwit te identificeren. | | Bence-Jones proteïnurie | De aanwezigheid van vrije lichte ketens (kappa of lambda) in de urine, wat kan wijzen op een maligniteit van plasmacellen of B-cellen. | | MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) | Een preklinisch stadium van monoclonale gammopathie waarbij een M-piek wordt gedetecteerd, maar zonder de kenmerken van een maligne aandoening zoals myeloom. | | Multipel myeloom | Een maligniteit van plasmacellen die wordt gekenmerkt door de infiltratie van het beenmerg door plasmacellen, botletsels, anemie, nierfunctiestoornissen en/of hypercalcemie. | | Ziekte van Waldenström | Een zeldzame lymfoplasmocytaire maligniteit die wordt gekenmerkt door de productie van een monoklonaal IgM paraproteïne, vaak geassocieerd met symptomen van hyperviscositeit en lymfadenopathie. | | Amyloidose | Een ziekte die wordt veroorzaakt door de afzetting van abnormaal gevouwen eiwitten (amyloïde fibrillen) in diverse weefsels en organen, leidend tot orgaandisfunctie. | | AL amyloidose | Een vorm van amyloidose die wordt veroorzaakt door de afzetting van amyloïde fibrillen die afkomstig zijn van monoklonale immunoglobuline lichte ketens, en die geassocieerd is met plasmacelafwijkingen. | | Proteasoom-inhibitoren (PI) | Een klasse van medicijnen die het proteasoom remmen, een complex in de cel dat verantwoordelijk is voor de afbraak van eiwitten; deze worden gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom. | | Immunomodulatoren (Imids) | Een klasse van medicijnen die de immuunrespons moduleren, zoals thalidomide en lenalidomide, die worden gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom en andere bloedkankers. | | Anti-CD38 antistoffen | Monoklonale antistoffen gericht tegen het CD38-eiwit op plasmacellen, gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom. | | Bisfosfonaten | Medicijnen die de botafbraak remmen en worden gebruikt bij de behandeling van botletsels geassocieerd met multipel myeloom en andere botziekten. | | Stamceltransplantatie | Een medische procedure waarbij beschadigde hematopoëtische stamcellen worden vervangen door gezonde stamcellen, vaak na hoge dosis chemotherapie, gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom en lymfomen. | | MyD88 mutatie | Een genetische mutatie in het MyD88-gen die is geïmpliceerd in de pathogenese van de ziekte van Waldenström en die therapeutische mogelijkheden biedt met Btk-inhibitoren. | | Plasmaferese | Een procedure waarbij bloedplasma wordt gescheiden en afwijkende componenten, zoals een hoog gehalte aan IgM, worden verwijderd. |