Respiratoire infecties les 1

# Inleiding tot respiratoire infecties en afweermechanismen Dit gedeelte introduceert respiratoire infecties en de gelaagde afweermechanismen van de luchtwegen, van fysiologische barrières tot specifieke immunologische reacties [1](#page=1) [3](#page=3) [4](#page=4). ### 1.1 Normale verdedigingsmechanismen De normale verdediging van de luchtwegen is opgedeeld in drie hoofdcomponenten: fysiologische afweer, aspecifieke afweer en specifieke afweer [6](#page=6). #### 1.1.1 Fysiologische mechanismen De fysiologische afweer omvat een reeks mechanismen die fysiek de penetratie en retentie van pathogenen in de luchtwegen voorkomen [7](#page=7). * **Mucociliair transport:** Slijm, geproduceerd door de luchtwegen, vangt partikels op en de trilharen op het epitheel transporteren dit slijm naar boven om uitgescheiden te worden [7](#page=7). * **Bevo প্রাকৃতিকing:** De luchtwegen bevochtigen de ingeademde lucht, wat essentieel is voor de juiste werking van de cilia [7](#page=7). * **Partikelverwijdering:** Verschillende groottes van ingeademde partikels worden op verschillende niveaus van de luchtwegen onderschept: grotere partikels (>10 µm) in de nasofarynx, middelgrote partikels (5-10 µm) bij de carina, en kleinere partikels (<1 µm), die "airborne" zijn, bereiken de alveoli [7](#page=7). * **Luchtwegsecreties:** Deze secreties bevatten antimicrobiële stoffen en helpen bij het verwijderen van ingeademde deeltjes [7](#page=7). * **Partikelexpulsie:** Respiratoire reflexen zoals niezen, hoesten en bronchospasmen helpen bij het actief verdrijven van irriterende stoffen en pathogenen [7](#page=7). * **Respiratoir microbioom:** De longen herbergen een complex microbioom dat, mits in evenwicht, de kolonisatie door opportunistische pathogenen tegengaat. Dit impliceert dat het gebruik van antibiotica met voorzichtigheid moet gebeuren [7](#page=7). * **Microbiële immigratie, lokale groeifactoren en microbiële eliminatie:** Deze processen dragen bij aan het handhaven van een gezonde microbiële balans in de luchtwegen [7](#page=7). #### 1.1.2 Aspecifieke afweer De aspecifieke afweer omvat zowel opgeloste factoren als cellulaire componenten die breed gericht zijn tegen een breed scala aan pathogenen [8](#page=8) [9](#page=9). ##### 1.1.2.1 Soluble factoren Dit zijn eiwitten en andere moleculen in de luchtwegsecreties en weefsels die antimicrobiële eigenschappen bezitten [8](#page=8). * **Alfa-1-antitrypsine:** Een protease-inhibitor die de luchtwegen beschermt tegen schade door enzymen. Een deficiëntie kan leiden tot luchtweg- of leverstoornissen, met name relevant in de neonatale periode [8](#page=8). * **Antioxidantia:** Neutraliseren reactieve zuurstofspecies die schade aan cellen en weefsels kunnen veroorzaken [8](#page=8). * **Lysozyme:** Een enzym dat celwanden van bacteriën kan afbreken [8](#page=8). * **Lactoferrine:** Bindt ijzer, wat essentieel is voor bacteriegroei, en remt zo de replicatie van micro-organismen [8](#page=8). * **Interferonen:** Worden door geïnfecteerde cellen geproduceerd en helpen bij de antivirale afweer [8](#page=8). * **Complement (C3 en C5):** Een systeem van eiwitten dat helpt bij het opsoniseren (gemakkelijker herkenbaar maken voor fagocyten) en lyseren van bacteriën, en bij het aantrekken van immuuncellen [8](#page=8). * **Surfactant protein A:** Speelt een rol in de immuunrespons in de lagere luchtwegen [8](#page=8). * **Defensines:** Kleine antimicrobiële peptiden die poriën in bacteriële celmembranen kunnen vormen [8](#page=8). * **Dimeer secretoir IgA:** Een belangrijk antilichaam dat aanwezig is in de slijmvliezen en helpt bij het neutraliseren van pathogenen [8](#page=8). ##### 1.1.2.2 Cellulaire afweer De cellulaire componenten van de aspecifieke afweer omvatten fagocyten die pathogenen en celresten opruimen [9](#page=9). * **Alveolaire macrofagen:** Deze fagocyten bevinden zich in de alveoli en zijn de eerste verdedigingslinie tegen ingeademde pathogenen en amorf materiaal [9](#page=9). * **Neutrofiele granulocyten:** Deze witte bloedcellen worden snel naar de plaats van infectie gemobiliseerd en fagocyteren bacteriën en ander vreemd materiaal. Ze produceren ook pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-⍺ en IL-1, en chemokines die andere immuuncellen aantrekken [9](#page=9). #### 1.1.3 Specifieke afweer De specifieke afweer is gericht tegen specifieke pathogenen en berust op het geheugen van het immuunsysteem [10](#page=10). * **Humorale afweer:** Gemedieerd door antilichamen. Proximaal in de luchtwegen is secretoir IgA dominant, terwijl distaal, met name in de alveoli, IgG (vooral IgG2) belangrijker is [10](#page=10). * **Cellulaire afweer:** Gemedieerd door T-lymfocyten. Bij virale infecties spelen T-helpercellen en cytotoxische T-cellen een cruciale rol, waarbij ze interferonen (type I en type III) produceren om de virusverspreiding te beperken [10](#page=10). --- # Pathogenese en predisponerende factoren voor infecties Dit gedeelte behandelt de mechanismen achter respiratoire infecties, inclusief hoe pathogenen schade aanrichten en de verschillende factoren die de vatbaarheid voor deze infecties verhogen. ### 2.1 Pathogenese van respiratoire infecties De ontwikkeling van een infectie is een dynamische balans tussen het pathogeen en de gastheer, die kan worden samengevat met de volgende formule [12](#page=12): Infectie = $\frac{\text{Inoculum} \times \text{Virulentie}}{\text{Netto status van immuunsuppressie}}$ [12](#page=12). Hierbij staat 'inoculum' voor de hoeveelheid van een pathogeen die wordt geïnhaleerd, en 'virulentie' voor de agressiviteit van het kiem. De netto status van immuunsuppressie weerspiegelt de afweercapaciteit van de gastheer. Het is zelden een 'alles of niets' fenomeen [12](#page=12). #### 2.1.1 Mechanismen van pathogenen Pathogenen kunnen op verschillende manieren schade aanrichten en infecties veroorzaken: * **Adhesie aan epitheelcellen:** Veel pathogenen hechten zich aan de epitheelcellen van de luchtwegen met behulp van structuren zoals pili, proteasen, of door ciliaire toxiciteit te induceren. Ze kunnen ook specifieke receptoren op de celoppervlakken gebruiken voor aanhechting [13](#page=13). * **Rechtstreekse pathogeniciteit:** Sommige pathogenen produceren direct toxines of enzymen die de gastheercellen beschadigen [13](#page=13). * **Vermindering van afweermechanismen:** Pathogenen kunnen de natuurlijke afweermechanismen van de luchtwegen, zoals de mucociliaire klaring, verstoren [13](#page=13). Het defect in de verdediging van de gastheer bepaalt vaak welk agens een infectie kan veroorzaken [13](#page=13). ### 2.2 Predisponerende factoren voor infectie Er zijn diverse factoren die de vatbaarheid voor infecties, met name respiratoire infecties, verhogen. Deze kunnen worden ingedeeld in drie hoofdcategorieën [14](#page=14) [17](#page=17) [19](#page=19) [29](#page=29): 1. Epidemiologie en expositie 2. Kolonisatie/onderliggende aandoeningen a) Immuundeficiënties b) Onderliggend (structureel) longlijden 3. Iatrogene risicofactoren a) Immuunsuppressie b) Verbroken barrières #### 2.2.1 Epidemiologie en expositie Micro-organismen zijn alomtegenwoordig (ubiquitair). Sommige pathogenen zijn intrinsiek virulent, zoals *Streptococcus pneumoniae* en *Mycobacterium tuberculosis*, wat betekent dat een kleine inoculatie al tot ziekte kan leiden. Andere pathogenen zijn opportunistisch, zoals *Pneumocystis jirovecii* en *Cryptococcus neoformans*, en treden vooral op wanneer de gastheer verzwakt is [15](#page=15). Expositie aan micro-organismen kan plaatsvinden via: * **Specifieke omgevingsbronnen:** Dit omvat zowel nosocomiale infecties (binnen het ziekenhuis) als community-acquired infecties, zoals *Legionella pneumophila* en *Francisella tularensis* [15](#page=15). * **Geografisch beperkte organismen:** Endemische mycosen, zoals *Histoplasma capsulatum*, zijn gebonden aan specifieke regio's [15](#page=15). * **Epidemische uitbraken:** Virussen zoals influenza en SARS-CoV-2 kunnen zich snel verspreiden in de bevolking [15](#page=15). * **Latente infecties:** Sommige organismen, waaronder *M. tuberculosis*, endemische mycosen en bepaalde virussen (Herpesviridae), kunnen langdurig latent aanwezig zijn in de gastheer [15](#page=15). De epidemiologische landschappen van infecties, met name schimmelinfecties, zijn aan het veranderen, mede door factoren zoals het gebruik van fungiciden in de landbouw, wat kan leiden tot verhoogde incidentie en resistentie [16](#page=16). #### 2.2.2 Kolonisatie/onderliggende aandoeningen ##### 2.2.2.1 Immuundeficiënties Immuundeficiënties, zowel cellulair als humoraal, verhogen significant de vatbaarheid voor infecties. * **Cellulaire immuundeficiëntie:** * **Neutrofielenstoornissen:** Neutropenie, vaak optredend na chemotherapie of door immuunsuppressie, kan leiden tot abcessen, schimmelinfecties (zoals *Aspergillus fumigatus*) en pneumonie veroorzaakt door bacteriën als *Staphylococcus aureus*, *Escherichia coli*, en *Pseudomonas aeruginosa* [18](#page=18). * **Lymfocytenstoornissen:** Aandoeningen zoals HIV, na orgaantransplantatie, of bij lymfomen, verzwakken de cellulaire immuniteit. Dit maakt patiënten vatbaar voor opportunistische infecties door virussen zoals RSV en CMV, en bacteriën zoals *Mycobacterium spp.*, *Pneumocystis jirovecii*, en *Legionella spp.* [18](#page=18). * **Humorale immuundeficiëntie:** * **Verworven:** Ziekten zoals chronische lymfatische leukemie (CLL) en multipel myeloom verstoren de productie van antilichamen [18](#page=18). * **Congenitaal:** * **IgA-deficiëntie:** Kan leiden tot terugkerende luchtweginfecties (BLWI) en chronische diarree, en wordt geassocieerd met auto-immuniteit. Respiratoire virussen zijn een veelvoorkomend probleem [18](#page=18). * **IgG-(subklasse-)deficiëntie:** Veroorzaakt terugkerende bacteriële sinopulmonaire infecties en bacteriële sepsis/meningitis, vaak door *Haemophilus influenzae* en *Streptococcus pneumoniae* [18](#page=18). * **Complementstoornis:** Congenitale stoornissen van het complementsysteem verhogen het risico op terugkerende bacteriële sepsis en meningitis, met name door *Neisseria meningitidis* [18](#page=18). * **Splenectomie:** Na verwijdering van de milt (chirurgisch of door trauma) is de patiënt vatbaarder voor infecties met gekapselde bacteriën, zoals *Streptococcus pneumoniae* en *Haemophilus influenzae*. Het wordt aangeraden patiënten te vaccineren vóór een geplande splenectomie, omdat de milt essentieel is voor een adequate immuunrespons tegen deze pathogenen [18](#page=18). ##### 2.2.2.2 Onderliggend (structureel) longlijden Structurele afwijkingen aan de longen creëren omstandigheden die infecties bevorderen. * **Bronchiëctasieën:** Dit zijn abnormale en permanent verwijde luchtwegen, gekenmerkt door verwijde bronchiën met verdikte wanden die groter zijn dan de naastliggende arteriën (zegelringteken). Ze vormen sacs of reservoirs waar slijmen zich kunnen ophopen (stase), wat een ideale voedingsbodem creëert voor infecties [20](#page=20). * **Pathogenese:** Bronchiëctasieën worden vaak gekenmerkt door een vicieuze cirkel: dysfunctionele mucociliaire klaring, voornamelijk neutrofiele inflammatie, bacteriële kolonisatie en recidiverende infecties, en verdere luchtwegschade [21](#page=21). * **Oorzaken:** De aandoening is heterogeen en kan idiopathisch of post-infectieus zijn. Andere oorzaken zijn onderliggend long- of systeemlijden. Wereldwijd is tuberculose de meest frequente oorzaak [21](#page=21). * **Specifieke etiologieën:** COPD, gastro-oesofagale reflux met aspiratie, post-infectieuze sequelae (waaronder tuberculose), immuundeficiënties (zoals CVID), geassocieerd met systeemlijden (bv. reumatoïde arthritis), immunologische overrespons zoals allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA), graft-versus-host disease (GvHD), en gestoorde mucociliaire klaring. Tractiebronchiëctasieën, veroorzaakt door fibrose in het interstitieel longweefsel, zijn een ander mechanisme zonder de typische klachten van verhoogde luchtwegsecretie [22](#page=22). * **Primaire ciliaire dyskinesie (PCD):** Dit is een aangeboren ciliaire dysfunctie (1 op 10.000) waarbij de trilhaartjes immotiel zijn (immotiel cilia syndroom). Klinische manifestaties omvatten respiratoire distress bij de geboorte, productieve hoest, recidiverende luchtweginfecties en bronchiëctasieën. Het kan ook leiden tot chronische rhinitis/sinusitis, recidiverende otitis, en gehoorsdaling. In 50% van de gevallen presenteert het zich als het Kartagener syndroom met dextrocardie en situs inversus. Fertiliteitsproblemen komen voor, met amotiele spermatozoën bij mannen en een risico op extra-uteriene zwangerschap bij vrouwen door ciliaire dysfunctie in de voortplantingsorganen [23](#page=23). * **Cystic fibrosis (CF) / Mucoviscidose:** Dit is een autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door mutaties in het CFTR-gen op chromosoom 7. Het defecte CFTR-eiwit leidt tot een verstoorde chloor- en zoutbalans, met verhoogde absorptie van natrium en water uit de luchtwegvloeistoffen (airway surface liquid - ASL). Dit resulteert in uitgedroogde secreties en verminderde ciliaire motiliteit, wat infectie en neutrofiele inflammatie bevordert. CF is een multisysteemziekte die naast de longen ook het gastro-intestinaal systeem, endocriene en hepatobiliaire systemen, en de voortplanting treft. Screening vindt plaats via een zweettest en genetisch onderzoek [24](#page=24) [25](#page=25). * **Klinische symptomen van bronchiëctasieën:** Deze omvatten chronische hoest, sputumproductie, hemoptoe, dyspnoe, vermoeidheid en thoracale pijn. Een chronische productieve hoest en recidiverende luchtweginfecties zijn belangrijke alarmsignalen [26](#page=26). * **Diagnostische uitwerking van bronchiëctasieën:** Dit omvat een HRCT van de thorax (RX thorax is vaak normaal), sputumculturen voor kolonisatie, immunologische evaluatie (immunoglobulines, respons op pneumokokkenvaccinatie), uitsluiting van auto-immuunlijden, en specifieke tests zoals totaal IgE en Aspergillus-specifiek IgE voor ABPA, nasaal NO voor PCD, en zweettest met genetica voor CFTR-mutaties voor CF [27](#page=27). * **Behandeling van bronchiëctasieën:** De hoeksteen is luchtwegklaringstechnieken, zoals ademhalingskinesitherapie met autogene drainage. Muco-actieve agentia (bv. hypertoon zout aërosols) en anti-inflammatoire behandelingen (bv. azithromycine op immunomodulerende dosis) worden ook toegepast. Corticosteroïden worden alleen gebruikt bij geassocieerd astma. Behandeling van infectieuze exacerbaties en complicaties is cruciaal [28](#page=28). #### 2.2.3 Iatrogene risicofactoren Medische interventies kunnen de vatbaarheid voor infecties verhogen: * **Immuunsuppressie:** Medicijnen die het immuunsysteem onderdrukken, zoals immunosuppressiva na transplantatie of corticosteroïden, verzwakken de afweer van de patiënt [14](#page=14) [17](#page=17). * **Verbroken barrières:** Medische procedures die natuurlijke barrières doorbreken, zoals intubatie, centrale lijn plaatsing, of chirurgische ingrepen, kunnen pathogenen toegang geven tot het lichaam [14](#page=14) [29](#page=29). > **Tip:** Het is cruciaal om deze predisponerende factoren te herkennen, omdat ze de keuze van diagnostische onderzoeken en de behandeling van respiratoire infecties sterk kunnen beïnvloeden. Bijvoorbeeld, het type infectie dat men verwacht, hangt sterk af van het type immuundeficiëntie [17](#page=17). --- # Diagnostiek en klinische beelden van luchtweginfecties Dit deel behandelt de diagnostische methoden voor luchtweginfecties, zowel microbiologisch als radiologisch, en beschrijft de klinische presentatie van verschillende infectietypes, zoals tracheobronchitis, griepaal syndroom, influenza, en opkomende infecties. ### 3.1 Diagnostiek van luchtweginfecties #### 3.1.1 Microbiologische diagnostiek Het aantonen van de verwekker in relevant klinisch materiaal is cruciaal voor het identificeren van de oorzaak en het mogelijk maken van een gerichte behandeling [32](#page=32). ##### 3.1.1.1 Materiaal voor diagnostiek Diverse klinische materialen kunnen worden gebruikt voor microbiologische diagnostiek [32](#page=32): * **Sputum:** Voor het aantonen van verwekkers zoals *Streptococcus pneumoniae*. * **Nasofaryngeale wisser (NFS) of keelwisser:** Vaak gebruikt voor respiratoire virussen. * **Bloed:** Voor hemoculturen, met name bij verdenking op bacteriëmie. * **Endotracheaal secreet:** Verkregen na bronchoscopie. * **Bronchoalveolaire lavage (BAL):** Uitgevoerd tijdens bronchoscopie, nuttig voor het identificeren van pathogenen in de diepere luchtwegen. * **Longbiopt:** Verkregen via video-assisted thoracic surgery (VATS) of open chirurgie voor het verkrijgen van weefsel. ##### 3.1.1.2 Direct microscopisch onderzoek Direct microscopisch onderzoek van klinisch materiaal kan snelle aanwijzingen geven over de aard van de infectie [33](#page=33). * **Gramkleuring:** Identificeert bacteriën op basis van hun celwandstructuur. * **Zuurvaste kleuring (Ziehl-Neelsen, auramine):** Wordt gebruikt voor de detectie van mycobacteriën, zoals *Mycobacterium tuberculosis* [33](#page=33). * **Calcofluorkleuring, zilverkleuring:** Nuttig voor de identificatie van gisten en schimmels, zoals *Aspergillus fumigatus* [33](#page=33). Bij de beoordeling van Gram-preparaten uit sputum wordt gelet op het aantal neutrofielen en epitheelcellen per veld. Meer dan 25 neutrofielen en minder dan 10 plaveiselepitheelcellen per veld zijn indicatief voor een inflammatoire respons. Aanwezigheid van plaveiselepitheel met commensale orale flora kan wijzen op contaminatie van het sputummonster [33](#page=33). ##### 3.1.1.3 Kweek Kweek van microbiologische monsters is een standaardmethode voor identificatie van pathogenen [34](#page=34). * **Bacteriële kweek:** Gebruikt specifieke voedingsbodems om bacteriële groei te stimuleren. * **Mycobacteriële kweek:** Vereist speciale media en langere incubatietijden voor de groei van mycobacteriën [34](#page=34). * **Schimmelkweek:** Wordt ingezet voor de identificatie van schimmels [34](#page=34). Het is belangrijk om gericht te vragen naar specifieke verwekkers, zoals tuberkelbacillen, omdat deze niet altijd op standaardkweken worden aangetoond [34](#page=34). ##### 3.1.1.4 Moleculaire diagnostiek Moleculaire technieken, met name (multiplex) PCR, zijn de gouden standaard geworden voor de diagnostiek van veel respiratoire infecties [35](#page=35). * **Toepassing:** Wordt uitgevoerd op monsters zoals nasofaryngeale wissers, aspiraten of BAL-vocht [35](#page=35). * **Verwekkers:** Zeer gevoelig voor de detectie van respiratoire virussen (zoals SARS-CoV-2, influenza, RSV) en atypische pathogenen (zoals *Mycoplasma pneumoniae* en *Chlamydophila pneumoniae*) [35](#page=35). * **Voordeel:** Biedt snelle resultaten, vaak binnen een uur [35](#page=35). ##### 3.1.1.5 Antigendetectie Antigeentesten zijn snelle tests die specifieke virale of bacteriële antigenen detecteren [35](#page=35). * **Voorbeelden:** * Pneumokokkenantigeen (in urine) [35](#page=35). * Legionellaantigeen (serotype 1, in urine) [35](#page=35). * SARS-CoV-2antigeen (op nasale wisser) [35](#page=35). ##### 3.1.1.6 Serologie Serologisch onderzoek detecteert antilichamen in het bloed [35](#page=35). * **Beperkingen:** Heeft vaak een beperkte plaats bij acute respiratoire infecties vanwege variabele sensitiviteit en specificiteit. Bovendien is de antilichaamrespons (zoals IgG of IgM) vaak nog niet detecteerbaar in de acute fase van de infectie, en er kan sprake zijn van kruisreacties [35](#page=35). #### 3.1.2 Radiologische diagnostiek Radiologische beeldvorming speelt een belangrijke rol bij de diagnose en follow-up van luchtweginfecties [36](#page=36). * **RX thorax (frontaal en profiel):** Een standaardonderzoek voor het beoordelen van de longen. Kan afwijkingen zoals lobaire pneumonie tonen. Het is belangrijk om na behandeling van een longontsteking een controlefoto te maken om de regressie van infiltraten te beoordelen. Infiltraten kunnen langdurig aanwezig blijven, dus een wachttijd van 6 weken tot 3 maanden kan aangewezen zijn [36](#page=36). * **(HR)CT thorax:** Biedt gedetailleerdere beelden van de longstructuren. Wordt gebruikt bij complexe gevallen of om specifieke aandoeningen te diagnosticeren, zoals: * Miliaire tuberculose [36](#page=36). * Aspergilloom (schimmelbal in een bestaande holte) [36](#page=36). * Pneumocystis pneumonie [36](#page=36). ### 3.2 Klinische beelden Luchtweginfecties worden pragmatisch ingedeeld in infecties van de bovenste en onderste luchtwegen, waarbij er vaak overlap is [38](#page=38). #### 3.2.1 Indeling van luchtweginfecties * **Bovenste luchtweginfecties (BLWI of URTI):** Omvatten infecties van de neus, keel, sinussen en middenoor. Voorbeelden zijn nasofaryngitis, sinusitis en tracheïtis (vaak aangeduid als "verkoudheid"). Deze infecties zijn doorgaans zelflimiterend, met een hogere kans op virale etiologie [38](#page=38). * **Onderste luchtweginfecties (OLWI of LRTI):** Betreffen infecties van de trachea, bronchiën en longen. Hieronder vallen tracheobronchitis, pneumonie en exacerbaties van chronische luchtwegaandoeningen. LRTI's kunnen eveneens zelflimiterend zijn, maar de kans op ernstige complicaties zoals pneumonie is groter [38](#page=38). #### 3.2.2 (Tracheo)bronchitis (Tracheo)bronchitis is een ontsteking van de trachea en/of bronchiën [40](#page=40). * **Symptomen:** * Hoesten is het meest prominente symptoom, aanvankelijk vaak onweerstaanbaar en niet-productief, later eventueel met mucoïde of purulente sputum [40](#page=40). * Mogelijk retrosternale pijn en kortdurende lichte koorts [40](#page=40). * **Kliniek:** Geringe afwijkingen bij lichamelijk onderzoek, soms met piepende of brommende rhonchi. Er zijn geen klinische tekenen van parenchymconsolidatie [39](#page=39) [40](#page=40). * **Etiologie:** Vaak veroorzaakt door virussen zoals respiratoir syncytieel virus (RSV), rhinovirus, humaan metapneumovirus, adenovirus, (para)influenzavirus, en SARS-CoV-2. Ook *Mycoplasma pneumoniae* kan een rol spelen [41](#page=41). * **Behandeling:** Primair symptomatisch, met antitussiva bij verstoorde nachtrust. Antibiotica zijn zelden noodzakelijk [41](#page=41). #### 3.2.3 Griepaal syndroom Het griepaal syndroom is een acute aandoening die symptomen veroorzaakt die lijken op influenza, maar niet noodzakelijk door het influenzavirus zelf wordt veroorzaakt [42](#page=42). * **Symptomen:** * Acuut begin met hoge koorts en rillingen [43](#page=43). * Hoofdpijn, spierpijn, algehele malaise en anorexie [43](#page=43). * Duur van de acute symptomen is doorgaans 3-4 dagen, maximaal een week [43](#page=43). * Hoest, wisselende neusverstopping en keelpijn [43](#page=43). * Postvirale asthenie (vermoeidheid) kan tot 14 dagen aanhouden [43](#page=43). * **Kliniek:** Soms geïnflammeerde farynxwand of tracheobronchitis [43](#page=43). * **Verwekkers:** Diverse virussen, waaronder influenzavirus, SARS-CoV-2, para-influenzavirus, RSV, adenovirus, humaan metapneumovirus en rhinovirus. Ook mazelen, varicella, CMV en HIV kunnen een griepaal syndroom veroorzaken [44](#page=44). * **Behandeling:** Hoofdzakelijk symptomatisch met paracetamol, voldoende vochtinname en antitussiva indien nodig. Antivirale middelen worden overwogen bij risicopatiënten met bewezen influenza of SARS-CoV-2 [44](#page=44). #### 3.2.4 Influenza Influenza is een specifieke respiratoire infectie veroorzaakt door het influenzavirus [45](#page=45). * **Virustypes:** Influenza A (met subtypes zoals H3N2 en H1N1) en Influenza B (met lijnen zoals Victoria en Yamagata). De virussen worden verder gekarakteriseerd door hun oppervlakte-eiwitten hemagglutinine (H) en neuraminidase (N) [46](#page=46). * **Diagnostiek:** Bij gehospitaliseerde patiënten wordt een PCR op een nasofaryngeale wisser gebruikt [47](#page=47). * **Behandeling:** Voornamelijk supportief [47](#page=47). * **Antivirale middelen:** Oseltamivir (een neuraminidase-inhibitor) kan de duur van de symptomen verkorten met hooguit één dag indien binnen 48 uur na aanvang van de symptomen gestart. Er is geen overtuigend bewijs van een gunstig effect op ernstige complicaties of mortaliteit [47](#page=47). * **Complicaties:** Er dient gelet te worden op complicaties en bacteriële surinfecties, zoals pneumonie [47](#page=47). #### 3.2.5 Opkomende respiratoire infecties Dit zijn relatief nieuwe of herontdekte respiratoire infecties die potentieel significant zijn voor de volksgezondheid [48](#page=48). * **Historische voorbeelden:** Legionnaire's disease Hantavirus Pulmonary Syndrome Hendra virus infection H5N1 influenza Nipah virus encephalitis Human metapneumovirus SARS-CoV MERS-CoV en COVID-19 [49](#page=49). * **Humaan metapneumovirus (hMPV):** Een lid van de paramyxovirussen, verwant aan RSV. De klinische symptomen variëren van milde bovenste luchtweginfecties tot ernstige bronchiolitis en pneumonie, vaak gepaard gaand met ernstig hoesten, spierpijn en braken. hMPV is verantwoordelijk voor ongeveer 3% van acute respiratoire infecties [50](#page=50). * **Aviaire influenza (vogelgriep):** Zoals H5N1, H5N8 en H7N9. Een pandemie wordt gevreesd bij de juiste combinatie van factoren: gebrek aan immuniteit in de populatie, hoge virale virulentie in de menselijke gastheer en efficiënte mens-op-mens transmissie [51](#page=51) [52](#page=52). * **Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS):** Veroorzaakt door het SARS-coronavirus [53](#page=53). * **Middle-East Respiratory Syndrome (MERS):** Veroorzaakt door het MERS-coronavirus [54](#page=54). Deze opkomende infecties onderstrepen het belang van constante surveillance en aanpassing van diagnostische en behandelprotocollen [49](#page=49) [53](#page=53) [54](#page=54). --- # COVID-19: Epidemiologie, pathofysiologie en behandeling Deze sectie biedt een gedetailleerde uiteenzetting van de epidemiologie, transmisse, pathofysiologie, het ziektebeeld, risicofactoren, diagnostiek, beeldvorming, biochemische parameters en behandelstrategieën van COVID-19. ### 4.1 Epidemiologie van COVID-19 COVID-19, veroorzaakt door het SARS-CoV-2 virus, werd voor het eerst beschreven in Wuhan, China, eind 2019. Het virus verspreidde zich snel wereldwijd in het voorjaar van 2020. SARS-CoV-2 staat voor Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus type 2, en COVID-19 voor Coronavirus Disease 2019 [57](#page=57). Wereldwijd waren er tot 2023 meer dan 772 miljoen bevestigde gevallen en bijna 7 miljoen doden geregistreerd. In België waren er cumulatief 34.339 doden. Er werden vier grote golven van de pandemie waargenomen tussen de winter van 2020 en de winter van 2022, waarna er een drastische afname van hospitalisaties was, mede dankzij vaccinatie [58](#page=58) [59](#page=59). ### 4.2 Transmissie van SARS-CoV-2 De transmissie van SARS-CoV-2 evolueerde van 'droplet' en 'airborne' naar het concept van 'infectious respiratory particles'. Het virus kan zich verspreiden via de lucht door deze deeltjes. Het virus infecteert menselijke bronchiale epitheelcellen [60](#page=60) [61](#page=61). ### 4.3 Pathofysiologie van COVID-19 Het SARS-CoV-2 virus bindt aan de ACE2-receptor op menselijke cellen. Bij COVID-19 is er een verhoogde inflammatie en immuunrespons. Sinds 2023 is er een evolutie naar een ongecompliceerde (bovenste) luchtweginfectie [62](#page=62) [64](#page=64). #### 4.3.1 SARS-CoV-2 varianten van zorg (VOC) Er zijn verschillende varianten van SARS-CoV-2 (Variants of Concern - VOC) ontstaan [63](#page=63). ### 4.4 Ziektebeeld van COVID-19 Het ziektebeeld van COVID-19 kent een breed spectrum [65](#page=65). #### 4.4.1 Klinische presentatie van mild-matige COVID-19 De incubatieperiode bedraagt gemiddeld 4-5 dagen, met een bereik van 2 tot 14 dagen. Symptomen omvatten koorts, hoest, keelpijn, malaise en myalgieën. Soms treden gastro-intestinale symptomen op zoals anorexie, misselijkheid en diarree. Geur- en smaakverlies (anosmie en dysgoesie) komen ook voor. Dyspneu, vaak 5-8 dagen na de initiële symptomen, is een alarmsymptoom. Extrapulmonale manifestaties kunnen optreden [66](#page=66). #### 4.4.2 Klassiek ziekteverloop van COVID-19 Het klassieke ziekteverloop kan, afhankelijk van de ernst, leiden tot opname in het ziekenhuis en intensieve zorg [67](#page=67). ### 4.5 Risicofactoren voor ernstige ziekte Anno 2020-2021 golden "klassieke" risicogroepen. Sinds 2022 zijn dit met name ernstig immuungecompromitteerden, waaronder patiënten met hematologische maligniteiten, solide tumoren onder cytotoxische behandeling, orgaan- of stamceltransplantatie, b-celdepleterende therapie, primaire immuundeficiëntie, CAR-T-celtherapie, HIV met lage CD4-tellingen, patiënten die immuunsuppressiva gebruiken, en dialysepatiënten [68](#page=68). ### 4.6 Diagnostiek bij vermoeden COVID-19 De gouden standaard voor laboratoriumdiagnostiek is de moleculaire detectie van SARS-CoV-2 op een nasofaryngeale swab (NFS) via PCR. Dit biedt een zeer hoge gevoeligheid en specificiteit, mits de kwaliteit van de staalafname goed is. Snelle PCR-testen met een doorlooptijd van minder dan een uur zijn beschikbaar. Antigentesten bieden een snelle screening, maar hebben een lagere sensitiviteit. Antilichaamtesten zijn niet bruikbaar in de acute setting en hun performantie varieert sterk [69](#page=69). ### 4.7 Beeldvorming bij ernstige COVID-19 Bij ernstige COVID-19 kan beeldvorming met een CT-thorax nuttig zijn. Typische bevindingen zijn matglasopaciteiten, vergrote bloedvaten, bilaterale afwijkingen met betrokkenheid van de onderkwabben en een voorkeur voor posterieure lokalisatie. Deze bevindingen zijn sensitief maar niet specifiek en kunnen wijzen op andere pneumonieën, gedecompenseerd hartfalen of longembolieën (waarvoor een angio-CT overwogen moet worden). Een RX-thorax kan perifere longinfiltraten aantonen [70](#page=70). ### 4.8 Biochemie bij ernstige COVID-19 Bij ernstige COVID-19 kunnen verschillende laboratoriumparameters afwijkend zijn. Parameters zoals lymfopenie (<1500/µL), trombopenie (<150.000/µL), leukopenie en een CRP-stijging (>10 mg/L) kunnen optreden. Minder frequent zijn verhoogde ALT, AST, CK en D-dimeren. Bij ernstigere ziekte kunnen lymfo- en leukopenie prominenter zijn, en ferritine en LDH kunnen verhoogd zijn [71](#page=71). ### 4.9 Behandelstrategieën voor COVID-19 De behandeling van COVID-19 kent verschillende pijlers: supportieve zorg, antivirale therapie en anti-inflammatoire therapie [72](#page=72). #### 4.9.1 Supportieve zorg Supportieve zorg omvat antipyretica, optimalisatie van de behandeling van onderliggende aandoeningen, en profylaxe met laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) bij gehospitaliseerde patiënten [72](#page=72). #### 4.9.2 Antivirale therapie Antivirale middelen richten zich op het virus zelf. Hieronder vallen 'small molecule antivirals' [72](#page=72). ##### 4.9.2.1 Virale targets De antivirale therapie kan zich richten op virale targets zoals de main protease (M pro) en de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). Monoclonale antilichamen waren ook een behandeloptie, maar worden minder gebruikt [74](#page=74). ##### 4.9.2.2 Small molecule antivirals * **Nirmatrelvir + ritonavir (Paxlovid®)**: Oraal in te nemen, is een inhibitor van de main protease (M pro) en een CYP3A4 inhibitor. Dit middel wordt vroegtijdig (<5 dagen) ingezet bij ernstig immuungecompromitteerden. Er dient rekening gehouden te worden met mogelijke drug-drug interacties [75](#page=75) [77](#page=77). * **Remdesivir (Veklury®)**: Intraveneus toe te dienen, is een inhibitor van de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). Het wordt vroegtijdig (<5 dagen) ingezet bij ambulante hoogrisicopatiënten voor een duur van 3 dagen. Bij gehospitaliseerde patiënten met matig-ernstige COVID-19 (<7 dagen) is de behandeling 5 dagen [75](#page=75). #### 4.9.3 Anti-inflammatoire therapie Anti-inflammatoire therapie richt zich op de gastrespons [72](#page=72). * **Dexamethason**: Dit corticosteroïd verhoogt de immunomodulatie en wordt ingezet bij ernstige en kritieke COVID-19. Het heeft geen plaats in de ambulante setting [76](#page=76). * **Tocilizumab**: Een IL-6 inhibitor die ingezet kan worden bij snelle progressie van ernstige COVID-19 [76](#page=76). * **Baricitinib**: Een JAK inhibitor die ook gebruikt wordt bij ernstige en kritieke COVID-19 [76](#page=76). ### 4.10 Behandeling van mild-matige COVID-19 De behandeling is voornamelijk symptomatisch. Patiënten met een hoog risico op progressie naar ernstige ziekte en hospitalisatie (ernstig immuungecompromitteerden) komen in aanmerking voor small molecule antivirale middelen zo vroeg mogelijk na start van de symptomen. Dit betreft nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid®) gedurende 5 dagen, of remdesivir (Veklury®) intraveneus gedurende 3 dagen bij contra-indicatie voor nirmatrelvir/ritonavir (enkel in ziekenhuissetting) [77](#page=77). ### 4.11 Behandeling van ernstige COVID-19 De behandeling omvat optimale supportieve zorg in het ziekenhuis of op de ICU, waaronder zuurstoftherapie, high-flow of non-invasieve ventilatie, en zo nodig invasieve mechanische ventilatie. LMWH wordt profylactisch gebruikt. Er wordt aan antimicrobieel stewardship gedaan om onnodige antibiotica te vermijden. Anti-inflammatoire therapie met dexamethason (6 mg eenmaal daags gedurende minder dan 10 dagen) en eventueel IL-6 blokkade (bv. tocilizumab) bij snelle progressie is geïndiceerd. Antivirale therapie met remdesivir (Veklury®) intraveneus gedurende 5-10 dagen wordt overwogen bij patiënten die geen high-flow zuurstof krijgen [78](#page=78). ### 4.12 "Long COVID" "Long COVID" omvat de post-acute sequellen van COVID-19 en is niet hetzelfde als het Post-ICU-syndroom (PICS) na ernstige of kritieke COVID-19. Long COVID kan alle orgaansystemen beïnvloeden en vereist een geïntegreerde aanpak. Het kan ook optreden bij patiënten die nooit gehospitaliseerd zijn geweest. Hypothetische mechanismen voor Long COVID zijn onderzocht [80](#page=80) [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Respiratoire infecties | Infecties die de luchtwegen aantasten, van de neus tot de longen. Deze kunnen worden veroorzaakt door diverse pathogenen zoals virussen, bacteriën en schimmels. | | Mucociliair transport | Een afweermechanisme van de luchtwegen waarbij slijm en ingesloten deeltjes door de beweging van trilhaartjes (cilia) naar buiten worden getransporteerd. | | Aspecifieke afweer | Een algemeen immuunsysteem dat reageert op een breed scala aan pathogenen zonder specifieke herkenning. Dit omvat zowel cellulaire (bv. macrofagen) als humorale (bv. lysozyme) componenten. | | Specifieke afweer | Het deel van het immuunsysteem dat specifiek gericht is tegen bepaalde antigenen van pathogenen, geleid door lymfocyten (T- en B-cellen) en resulterend in immunologisch geheugen. | | Pathogenese | Het mechanisme of de wijze waarop een ziekte ontstaat en zich ontwikkelt binnen een gastheer. | | Predisponerende factoren | Omstandigheden of kenmerken die de vatbaarheid van een individu voor het ontwikkelen van een ziekte vergroten. | | Epidemiologie | De studie van de distributie en de determinanten van gezondheidsgerelateerde toestanden of gebeurtenissen in gespecificeerde populaties, en de toepassing van deze studie op de beheersing van gezondheidsproblemen. | | Kolonisatie | De aanwezigheid en vermenigvuldiging van micro-organismen op een oppervlak, zoals de huid of slijmvliezen, zonder noodzakelijkerwijs ziekte te veroorzaken. | | Iatrogene risicofactoren | Risico’s of complicaties die ontstaan als gevolg van medische behandeling of interventie. | | Bronchiëctasieën | Permanente verwijding van de luchtwegen (bronchi) als gevolg van beschadiging van de luchtwegwand, wat leidt tot ophoping van slijm en herhaalde infecties. | | Primaire ciliaire dyskinesie (PCD) | Een zeldzame, erfelijke aandoening waarbij de trilhaartjes in de luchtwegen niet goed functioneren, wat leidt tot problemen met het klaren van slijm en frequente luchtweginfecties. | | Cystic fibrosis (CF) | Een erfelijke multisysteemziekte die wordt gekenmerkt door abnormale transmembraanconductantieregulator (CFTR)-eiwitfunctie, wat leidt tot dik slijm in verschillende organen, waaronder de longen. | | Tracheobronchitis | Een ontsteking van de luchtpijp (trachea) en de grotere luchtwegen (bronchi), vaak veroorzaakt door virussen, en gekenmerkt door hoesten. | | Griepaal syndroom | Een verzameling symptomen, waaronder koorts, hoofdpijn, spierpijn en hoest, die typisch geassocieerd zijn met virale infecties zoals influenza, maar ook door andere virussen kunnen worden veroorzaakt. | | Influenza | Een besmettelijke luchtwegaandoening veroorzaakt door influenzavirussen, gekenmerkt door acuut begin van koorts, hoesten, spierpijn en algemene malaise. | | Opkomende respiratoire infecties | Nieuwe of opnieuw opduikende infectieziekten van de luchtwegen die een potentieel bedreigen voor de volksgezondheid vormen, zoals SARS, MERS en COVID-19. | | COVID-19 | Een besmettelijke ziekte die wordt veroorzaakt door het SARS-CoV-2 virus, gekenmerkt door een breed spectrum aan symptomen, variërend van mild griepachtig tot ernstige ademhalingsinsufficiëntie. | | SARS-CoV-2 | Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus type 2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt. | | Long COVID | Post-acute sequellen van COVID-19, waarbij symptomen kunnen aanhouden of zich ontwikkelen lang nadat de initiële infectie is genezen, en die verschillende orgaansystemen kunnen beïnvloeden. |