Deel 2 Neurotransmitters_tekst_DEF.pdf

# Synthese en rol van noradrenaline Noradrenaline is een biogeen amine en catecholamine, essentieel als neurotransmitter in het autonome zenuwstelsel en de hersenen, en functioneert ook als hormoon [1](#page=1). ### 1.1 Synthese van noradrenaline De synthese van noradrenaline begint met het aminozuur tyrosine. Dit proces omvat de volgende stappen [1](#page=1): * **Hydroxylering van tyrosine:** Tyrosine wordt gehydroxyleerd door tyrosinehydroxylase, wat leidt tot de vorming van Dopa. Hierbij wordt een hydroxylgroep toegevoegd, wat resulteert in de vorming van de catecholgroep (een benzeenring met twee hydroxylgroepen) [1](#page=1). * **Decarboxylering van Dopa:** Dopa ondergaat een decarboxylering door Dopa decarboxylase, waarbij koolstofdioxide wordt afgesplitst en dopamine wordt gevormd. Dopamine is zelf een belangrijke neurotransmitter [1](#page=1). * **Hydroxylering van dopamine:** Binnen dense core vesicles (een microscopisch waarneembare structuur met een dichte kern ) wordt dopamine gehydroxyleerd door dopamine beta-hydroxylase, wat resulteert in de vorming van noradrenaline [1](#page=1) [2](#page=2). Noradrenaline kan, buiten het vesikel, verder worden omgezet tot adrenaline door het enzym methyltransferase, dat een methylgroep toevoegt [2](#page=2). > **Tip:** De enzymen betrokken bij de synthese van noradrenaline zijn belangrijke targets voor medicijnen. Het is essentieel om de samenhang tussen de verschillende stappen en enzymen te begrijpen [1](#page=1). ### 1.2 Lokalisatie van noradrenerge systemen in de hersenen De noradrenerge systemen in de hersenen zijn voornamelijk gelokaliseerd in twee hoofdgebieden: * **Locus caeruleus:** Deze kern bevindt zich ter hoogte van de pons, onder de vloer van het vierde ventrikel, en maakt deel uit van de formatio reticularis. De locus caeruleus is een gepigmenteerde kern, herkenbaar aan de hemelsblauwe kleur door neuromelanine. Het is een zeer belangrijke bron van noradrenerge projecties in de hersenen [2](#page=2) [3](#page=3). * **Lateraal tegmentaal noradrenerge systeem:** Dit systeem omvat twee belangrijke nuclei: de dorsale motor nucleus van de nervus vagus en de nucleus tractus solitarius [3](#page=3). ### 1.3 Projecties en rol van noradrenaline in de hersenen Noradrenaline heeft een brede modulerende rol in de neurotransmissie en kent uitgebreide projecties, met name vanuit de locus caeruleus, naar diverse hersengebieden [3](#page=3): * **Limbisch systeem:** Dit omvat structuren zoals de gyrus cinguli, hippocampus, amygdala en hypothalamus. Deze gebieden zijn betrokken bij emotie en geheugen [3](#page=3). * **Neocortex:** Noradrenerge vezels projecteren breed naar de neocortex, vergelijkbaar met acetylcholine [3](#page=3). * **Ruggemerg:** Projecties naar het ruggenmerg spelen een rol in pijnsystemen [3](#page=3). De noradrenerge vezels stimuleren de cortex, met name bij onverwachte stimuli. Dit effect is analoog aan de mobilisatie van het lichaam door het sympathische zenuwstelsel onder stress. Noradrenaline in de hippocampus versterkt het geheugen [4](#page=4) [5](#page=5). **Functionele aspecten van noradrenerge neurotransmissie:** * **Modulatie van arousal en aandacht:** Noradrenaline verhoogt de arousal en is cruciaal voor het alert reageren op onverwachte prikkels. Het verhoogt de exciteerbaarheid van corticale neuronen, wat leidt tot een betere verwerking van signalen [10](#page=10) [11](#page=11) [4](#page=4). * **Stemming en gemoedstoestand:** Noradrenaline heeft invloed op stemming en gemoedstoestand, mede door de connecties met het limbisch systeem [5](#page=5). * **Modulatie van pijn:** Noradrenaline moduleert pijnperceptie [5](#page=5). * **Hormonale regulatie:** Het reguleert hormonen van de hypothalamo-hypofysaire as [5](#page=5). * **Atonie tijdens REM-slaap:** Tijdens de REM-slaap is noradrenaline nagenoeg afwezig, wat bijdraagt aan de atonie om zelfverwonding te voorkomen [4](#page=4) [5](#page=5). #### 1.3.1 Rol in de neocortex De neocortex bestaat uit zes lagen, met verschillende functies en connectiviteit. Noradrenerge vezels, afkomstig van de locus caeruleus, projecteren diffuus over alle zes lagen van de neocortex [8](#page=8) [9](#page=9). * **Laag V:** Bevat grote piramidale cellen en is de outputlaag met projecties naar subcorticale targets [8](#page=8). * **Laag IV:** Is de inputlaag voor thalamocorticale vezels [8](#page=8). * **Laag I, II, III en VI:** Bevatten neuronale schakelingen voor signaalverwerking. Laag II en III bevatten piramidale cellen met cortico-corticale efferenten, inclusief commissurale verbindingen tussen de hersenhelften [9](#page=9). * **Diffuse corticale afferente vezels:** Monoaminerge vezels, waaronder noradrenerge vezels, vertakken zich over alle lagen, wat leidt tot brede activatie ("wakker worden" door acetylcholine, "verschieten" door noradrenaline) [9](#page=9). > **Voorbeeld:** In het visuele systeem kan noradrenaline de verwerking van visuele informatie moduleren. Wanneer er arousal is, verhoogt noradrenaline de exciteerbaarheid van neuronen in de primaire visuele cortex, waardoor signalen van de retina beter kunnen worden doorgestuurd. Dit wordt bereikt door activatie van beta-1 receptoren, die de sluiting van calcium-geactiveerde K+-kanalen induceren, wat leidt tot een verminderde after-hyperpolarisatie en dus hogere exciteerbaarheid [10](#page=10) [11](#page=11). ### 1.4 De noradrenerge synaps Noradrenerge synapsen, net als andere mono-amine synapsen, hebben een presynaptisch en postsynaptisch uiteinde [6](#page=6). * **Presynaptische receptoren:** In de noradrenerge synaps bevindt zich de alfa-2 receptor presynaptisch. Activering van deze autoreceptor remt de verdere vrijlating van noradrenaline, wat zorgt voor feedbackcontrole. Clonidine is een agonist op dit subtype receptor en werkt als een centraal werkend antihypertensivum [7](#page=7). * **Postsynaptische en extrasynaptische receptoren:** Er zijn verschillende subtypes van noradrenerge receptoren aanwezig [7](#page=7). * **Reuptake:** Noradrenaline wordt na vrijlating snel terug opgenomen in het presynaptische uiteinde via reuptake-pompen [6](#page=6). * **Gliacellen:** Astrocyt-en spelen een rol in de synaptische omgeving, hoewel hun rol bij noradrenaline minder uitgebreid wordt besproken dan bij glutamaat [6](#page=6). > **Tip:** Amfetamines beïnvloeden de reuptake van noradrenaline, waardoor er meer noradrenaline in de synaptische spleet blijft en de effecten versterkt worden [7](#page=7). Noradrenaline oefent wisselende (inhiberende of stimulerende) modulerende effecten uit via metabole receptoren (GPCR's), aangezien er geen ionotrope receptoren in de hersenen zijn. Beta-blockers, die perifere effecten hebben op bloeddruk, kunnen bij lipofiele varianten centrale bijwerkingen veroorzaken zoals vermoeidheid en depressie, doordat ze de REM-slaap verstoren [7](#page=7). --- # Dopaminerge systemen en hun functies Dit onderwerp behandelt de vier belangrijkste dopamineroutes, de dopamine receptoren en hun rol bij schizofrenie en medicatieontwikkeling [12](#page=12) [15](#page=15) [27](#page=27). ### 2.1 De vier belangrijkste dopamineroutes Er zijn vier hoofdroutes voor dopamine in de hersenen geïdentificeerd [12](#page=12): 1. **De nigrostriatale baan:** Deze baan loopt van de substantia nigra naar het striatum. Dit systeem is cruciaal voor motorische controle en is significant aangedaan bij de ziekte van Parkinson [12](#page=12) [13](#page=13) [29](#page=29). 2. **De mesocorticale baan:** Deze route verbindt de ventrale tegmentale area (VTA) met de cortex. Verstoringen in deze baan worden geassocieerd met de negatieve symptomen van schizofrenie [12](#page=12) [15](#page=15). 3. **De mesolimbische baan (VTA-NA baan):** Deze baan loopt van de VTA naar de nucleus accumbens (NA). Het is een belangrijk onderdeel van het beloningssysteem en speelt een rol bij verslavingsgedrag. Overactiviteit in deze route wordt gelinkt aan de positieve symptomen van schizofrenie [12](#page=12) [15](#page=15) [19](#page=19) [20](#page=20). 4. **De tubero-infundibulaire baan:** Deze route verbindt de hypothalamus met de hypofyse [12](#page=12). #### 2.1.1 De substantia nigra De substantia nigra is een deel van de basale ganglia en is essentieel voor de nigrostriatale baan. Degeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra pars compacta leidt tot de ziekte van Parkinson. Neuromelanine, een pigment dat in de substantia nigra voorkomt, dient als een opvangsysteem voor overtollige dopamine [13](#page=13) [29](#page=29) [30](#page=30). ### 2.2 Dopamine receptoren Dopamine werkt in op twee grote families van receptoren, beide behorend tot de G proteïne-coupled receptors (GPCRs) met zeven transmembraandomeinen. Deze receptoren hebben specifieke distributies in de hersenen [13](#page=13). * **D1-achtige familie:** Omvat de D1 en D5 receptoren [13](#page=13). * **D2-achtige familie:** Omvat de D2, D3 en D4 receptoren [13](#page=13). #### 2.2.1 Belangrijke receptoren en hun locatie * **D1 en D2 receptoren:** Beide zijn prominent aanwezig in het striatum en spelen een rol in de nigrostriatale baan [13](#page=13). * **D3 receptor:** Gevonden ter hoogte van de nucleus accumbens, met een rol in drugsverslaving [15](#page=15). * **D2 receptor:** De belangrijkste doelwit voor neuroleptica (antipsychotica) [15](#page=15). > **Tip:** Dopamine bindt aan zijn receptoren en veroorzaakt metabotrope effecten, die zowel op korte als lange termijn kunnen inwerken door signalering naar de celkern [16](#page=16). ### 2.3 Dopamine en schizofrenie Schizofrenie wordt gekenmerkt door positieve symptomen (hallucinaties, wanen), negatieve symptomen (verminderde motivatie, expressiviteit) en cognitieve stoornissen. Het verband met dopamine werd ontdekt door de effectiviteit van dopamine D2-receptorblokkers bij het verlichten van psychotische symptomen [15](#page=15). * **Positieve symptomen:** Worden vermoedelijk veroorzaakt door overmatige dopamineactiviteit in de mesolimbische route [15](#page=15). * **Negatieve symptomen:** Kunnen verband houden met verlaagde dopamineniveaus in de mesocorticale route [15](#page=15). Er is een vertraging van weken tussen de piekblokkade van D2-receptoren door antipsychotica en de klinische respons, wat suggereert dat secundaire neurochemische mechanismen een rol spelen [15](#page=15) [16](#page=16). ### 2.4 Dopaminerge systemen en verslaving Het VTA-NA circuit vormt een cruciaal onderdeel van het beloningssysteem (hedonisch systeem), dat bijdraagt aan het behoud van het individu door middel van gedragingen zoals voedselinname en seksueel gedrag. Misbruik van dit systeem kan leiden tot verslavingsgedrag, waarbij de controle over het systeem verloren gaat [19](#page=19) [20](#page=20). #### 2.4.1 Verslavende substanties en hun werking op het dopaminerge systeem Verschillende drugs activeren de VTA-NA baan [22](#page=22): * **Nicotine:** Werkt in op nicotine acetylcholine receptoren op dopaminerge neuronen in de VTA, wat leidt tot verhoogde dopamineafgifte [22](#page=22). * **Opiaten:** Binden aan $\mu$-receptoren op GABA-erge interneuronen in de VTA, waardoor de remming van dopaminerge neuronen vermindert (desinhibitie) [22](#page=22). * **Cannabinoïden:** Remmen ook GABA-erge interneuronen [22](#page=22). * **Alcohol:** Stimuleert presynaptische GABA-A receptoren, wat de GABA-afgifte remt, en werkt als antagonist van de NMDA receptor [22](#page=22). * **Stimulantia (cocaïne, amfetamines):** Blokkeren de presynaptische dopamine heropnametransporter (DAT) [22](#page=22). **Cocaïne** blokkeert de DAT, waardoor meer dopamine in de synaps beschikbaar blijft. **Amfetamines** komen via de DAT de dopaminerge neuronen binnen en interageren met de vesiculaire monoamine transporter (VMAT), wat leidt tot meer dopamineafgifte via reverse transport door de DAT. Psychotische effecten, vergelijkbaar met schizofrenie, kunnen optreden bij het gebruik van psychostimulantia [23](#page=23). > **Voorbeeld:** Een dier dat op een hefboom drukt voor zelfstimulatie van hersenregio's geassocieerd met het beloningssysteem (zoals de VTA), zal minder vaak drukken in de aanwezigheid van cocaïne, omdat de stimulatie een langer positief effect heeft en dus efficiënter is [21](#page=21). ### 2.5 Dopaminerge systemen en executieve functies Dopamine is een belangrijke neurotransmitter in de prefrontale cortex (PFC) en is essentieel voor het reguleren van executieve functies. Executieve functies omvatten intelligente planning van toekomstige acties, foutcorrectie en controle over gewoontegedrag. Schade aan de PFC kan leiden tot veranderingen in gedrag, zoals geïllustreerd door de casus van Phineas Gage [25](#page=25) [26](#page=26). * **Impulse control diseases:** Personen met deze aandoeningen geven de voorkeur aan kleinere, onmiddellijke beloningen boven grotere, latere beloningen [25](#page=25) [27](#page=27). * **Alcoholgebruik:** Zowel acuut als chronisch alcoholgebruik is geassocieerd met verstoorde executieve functies [25](#page=25). * **ADHD:** Gekenmerkt door hypactiviteit van de dopaminerge neurotransmissie. Methylfenidaat, een dopamine- en noradrenaline reuptake inhibitor, wordt therapeutisch ingezet [27](#page=27) [28](#page=28). ### 2.6 Medicatieontwikkeling en dopamine De ontwikkeling van neuroleptica, zoals haloperidol door Paul Janssen, was een belangrijke stap in de behandeling van psychotische symptomen [17](#page=17). * **Antipsychotica van de eerste generatie:** Werken voornamelijk door blokkade van D2-receptoren, met name in de mesolimbische pathway. Bijwerkingen kunnen bewegingsstoornissen en verhoogd prolactine omvatten [17](#page=17). * **Antipsychotica van de tweede generatie (atypische antipsychotica):** Kenmerken zich door bijkomende antagonisme op serotonine-2A (5-HT2A) receptoren, naast D2-blokkade. Ze hebben een hoger risico op metabool syndroom [17](#page=17). > **Tip:** Dopamine werkt niet als een snelle ionotrope neurotransmitter, maar veroorzaakt metabotrope effecten, wat resulteert in tragere reacties dan bij bijvoorbeeld glutamaat of GABA [16](#page=16) [18](#page=18). ### 2.7 Dopaminerge transmissie en de ziekte van Parkinson Bij de ziekte van Parkinson is er sprake van degeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra, wat de nigrostriatale baan verstoort. De cardiale motorische symptomen zijn tremor, bradykinesie, rigiditeit en posturale instabiliteit [29](#page=29) [30](#page=30). #### 2.7.1 Behandelingsopties bij Parkinson * **L-DOPA:** De precursor van dopamine, die in de hersenen wordt omgezet. Het is een symptomatische behandeling. L-DOPA wordt vaak gecombineerd met dopa decarboxylase remmers (benserazide, carbidopa) of COMT-remmers (entacapone) om perifere afbraak te voorkomen [32](#page=32) [33](#page=33). * **Dopamine agonisten:** Stoffen zoals pramipexol, rotigotinen en ropinirol die rechtstreeks op postsynaptische D1 en D2 receptoren inwerken. Deze kunnen echter gedragsgerelateerde bijwerkingen veroorzaken zoals impulscontrole stoornissen en verhoogd novelty seeking gedrag [28](#page=28) [33](#page=33). * **MAO-B remmers:** Medicatie zoals safinamide, selegiline en rasagiline remmen de afbraak van dopamine door monoamineoxidase B, waardoor de beschikbaarheid van dopamine toeneemt [29](#page=29) [33](#page=33). #### 2.7.2 Diagnostiek van Parkinson De **DAT scan** (dopamine transporter scan) is een SPECT-onderzoek dat de dopamine transporter op presynaptische neuronuiteinden van de nigrostriatale baan visualiseert. Bij Parkinson wordt een asymmetrisch verlies van DAT-binding waargenomen [31](#page=31). ### 2.8 Spelers in de dopaminerge transmissie De belangrijkste componenten van de dopaminerge transmissie zijn [29](#page=29): * **Dopamine:** De neurotransmitter zelf. * **Dopamine receptoren:** D1 en D2. * **Presynaptische dopamine transporter (DAT):** Verantwoordelijk voor heropname van dopamine [28](#page=28) [29](#page=29). * **Monoamine oxidase A en B (MAO-A en MAO-B):** Enzymen die dopamine afbreken en de synaptische concentratie verlagen. MAO-B remmers worden gebruikt bij Parkinson [29](#page=29). --- # Het beloningssysteem en verslavingsgedrag Het beloningssysteem van de hersenen, met name het VTA-NA circuit en de rol van dopamine, kan, wanneer misbruikt, leiden tot verslavingsgedrag. ### 3.1 Het VTA-NA circuit: een overzicht Het ventrale tegmentale area (VTA) en de nucleus accumbens (NA) vormen een cruciaal onderdeel van het beloningssysteem in de hersenen. Dit systeem, ook wel het hedonisch systeem genoemd, heeft als fysiologische doel het behoud en de voortzetting van het individu, bijvoorbeeld door de stimulering van voedingsinname en seksueel gedrag [19](#page=19) [20](#page=20). #### 3.1.1 Neurotransmissie in het beloningssysteem Naast dopamine zijn ook glutamaat en GABA belangrijke neurotransmitters betrokken bij dit circuit. Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter, terwijl GABA de belangrijkste inhibitorische neurotransmitter is. Acetylcholine en glycine fungeren als 'werkpaarden' voor snelle neuronale signalering, terwijl acetylcholine, monoamines en bepaalde neuropeptiden modulatorische neurotransmitters zijn die langzamere effecten mediëren [20](#page=20). #### 3.1.2 Connectiviteit van het VTA-NA circuit De NA ontvangt excitatoire input van de hippocampus (geheugen), de amygdala (angst) en de mediale prefrontale cortex (cognitie). In de VTA bevinden zich GABA-erge interneuronen [20](#page=20). ### 3.2 Zelfstimulatie en de invloed van middelen Experimenten met proefdieren tonen aan dat stimulatie van specifieke hersenregio's, waaronder de VTA, prefrontale cortex en NA, leidt tot zelfstimulatiegedrag. Dit gedrag kan worden uitgelokt door elektrische stimulatie in deze beloningsgerelateerde gebieden [21](#page=21). #### 3.2.1 Effecten van cocaïne en nicotine op zelfstimulatie In de aanwezigheid van cocaïne en nicotine vertoonden proefdieren een lagere frequentie van zelfstimulatie. Dit suggereert dat deze middelen de effecten van elektrische stimulatie versterken, waardoor een kleinere elektrische input volstaat voor een bevredigend effect. Cocaïne beïnvloedt de beschikbaarheid van dopamine, en zowel cocaïne als nicotine versterken de effecten van het beloningssysteem [21](#page=21). ### 3.3 Werking van verslavende substanties op het VTA-NA circuit Verschillende verslavende substanties activeren de VTA-NA baan, hetgeen bijdraagt aan verslavingsgedrag [22](#page=22). #### 3.3.1 Nicotine Nicotine werkt in op nicotine-acetylcholine receptoren op dopaminerge neuronen in de VTA. Dit leidt tot een verhoogde afgifte van dopamine, wat op zijn beurt de NA-neuronen beïnvloedt en bijdraagt aan de verslaving aan roken [22](#page=22). #### 3.3.2 Opiaten Opiaten binden aan de $\mu$-receptor op GABA-erge inhibitorische interneuronen in de VTA. Door deze interneuronen te onderdrukken, treedt desinhibitie op van het dopaminerge neuron in de VTA ("min en min is plus"). Bovendien activeren opiaten het dopaminerge neuron ook direct [22](#page=22). #### 3.3.3 Cannabinoïden Cannabinoïden, afkomstig van cannabis sativa, remmen ook GABA-erge interneuronen [22](#page=22). #### 3.3.4 Alcohol en benzodiazepines De effecten van alcohol zijn complexer. Alcohol stimuleert een presynaptische GABA-A receptor, wat leidt tot een remmend effect op de afgifte van GABA door het interneuron. Benzodiazepines hebben een vergelijkbaar effect op het GABA-erge interneuron als alcohol [22](#page=22). #### 3.3.5 Alcohol en NMDA receptoren Alcohol werkt ook als antagonist van de NMDA receptor, een effect dat PCP (angel dust) eveneens vertoont [22](#page=22). #### 3.3.6 Stimulantia Stimulantia, zoals cocaïne en amfetamines, blokkeren de presynaptische dopamine reuptake transporter (DAT) [22](#page=22). ### 3.4 Specifieke stimulantia en hun werking Psychostimulantia die inwerken op dopamine neurotransmissie, zoals cocaïne en amfetamines, hebben specifieke werkingsmechanismen [23](#page=23). #### 3.4.1 Cocaïne Cocaïne blokkeert de dopamine transporter (DAT), die normaal gesproken dopamine presynaptisch terug opneemt. Hierdoor blijft er meer dopamine in de synaps beschikbaar [23](#page=23). #### 3.4.2 Amfetamines Amfetamines komen dopaminerge neuronen binnen via reuptake transporters en interageren met de vesiculaire monoamine transporter (VMAT). Dit leidt tot een verhoogde dopamineafgifte in de synaptische spleet via 'reverse transport' door de DAT [23](#page=23). #### 3.4.3 Psychotische effecten De effecten van deze psychostimulantia kunnen leiden tot psychotische symptomen, vergelijkbaar met die bij schizofrenie, met name via de mesolimbische baan [23](#page=23). ### 3.5 Tabel van verslavende substanties Een tabel vat de belangrijkste klassen van verslavende substanties samen [24](#page=24). ### 3.6 Dopamine, executieve functies en prefrontale cortex Dopamine speelt een essentiële rol in de prefrontale cortex (PFC) voor het reguleren van executieve functies. Deze functies omvatten intelligente planning en beslissingvorming voor toekomstige acties, foutcorrectie na negatieve ervaringen, en controle over gewoontegedrag [25](#page=25). #### 3.6.1 Substructuren van de PFC De PFC omvat meerdere substructuren, waaronder de dorsomediale PFC, dorsolaterale PFC, orbitofrontale cortex en ventromediale PFC. De PFC fungeert als een deliberatieruimte [25](#page=25). #### 3.6.2 Link met impulscontrole en alcohol Er is een link tussen de PFC en 'impulse control diseases', waarbij voorkeur wordt gegeven aan kleinere, directere beloningen boven grotere, latere beloningen. Zowel acuut als chronisch alcoholgebruik wordt geassocieerd met verstoorde executieve functies. Overmatig alcoholgebruik kan leiden tot een deels verlies van oordeel en een verminderd vermogen om impulsieve reacties bij te sturen. Chronisch alcoholisme kan leiden tot aanhoudende problemen met executieve functies [25](#page=25). > **Tip:** Begrijpen hoe verslavende middelen de balans van neurotransmitters, met name dopamine, in het beloningssysteem verstoren, is cruciaal voor het verklaren van verslavingsgedrag. Let specifiek op de rol van de VTA, NA en de prefrontale cortex. > **Tip:** Oefen het uitleggen van de mechanismen waarmee verschillende substanties (nicotine, opiaten, alcohol, stimulantia) het VTA-NA circuit beïnvloeden. De interactie met interneuronen en specifieke receptoren is hierbij essentieel. --- # Dopamine en de prefrontale cortex Dopamine speelt een cruciale rol bij executieve functies in de prefrontale cortex, wat essentieel is voor planning, foutcorrectie en controle over impulsief gedrag [25](#page=25). ### 4.1 De rol van dopamine in executieve functies De prefrontale cortex (PFC) functioneert als een "deliberatieruimte" waar intelligente planning en beslissingen voor toekomstige acties plaatsvinden. Hier wordt ook foutcorrectie toegepast na gedrag dat tot negatieve ervaringen leidt, en wordt automatisch of gewoontegedrag gecontroleerd [25](#page=25). Substructuren binnen de prefrontale cortex die hierbij betrokken zijn, omvatten onder andere de dorsomediale PFC, de dorsolaterale PFC, de orbitofrontale cortex en de ventromediale PFC [25](#page=25). ### 4.2 Gevolgen van beschadiging van de prefrontale cortex Schade aan de prefrontale cortex leidt niet tot bewustzijnsverlies, maar heeft wel significante gevolgen voor het gedrag van een persoon [26](#page=26). > **Example:** Een bekend voorbeeld hiervan is de casus van Phineas Gage. In 1848 doorboorde een staaf na een explosie per ongeluk zijn voorhoofd, dwars door de prefrontale cortex. Hoewel hij het ongeval overleefde, beschreef zijn huisarts hoe zijn gedrag veranderde door het wegvallen van de executieve functies [26](#page=26). ### 4.3 Gerelateerde concepten Er is een verband tussen verstoorde executieve functies en "impulse control diseases", waarbij men de voorkeur geeft aan kleinere, directe beloningen boven grotere, latere beloningen [25](#page=25). Bovendien is zowel acuut als chronisch alcoholgebruik geassocieerd met verstoorde executieve functies. Overmatig alcoholgebruik kan leiden tot impulsieve reacties en verminderd oordeelsvermogen, omdat de executieve functie deels wordt aangetast. Chronisch alcoholisme wordt gekenmerkt door aanhoudende problemen met executieve functies [25](#page=25). > **Tip:** Begrijpen hoe dopamine de prefrontale cortex beïnvloedt, is cruciaal voor het verklaren van gedrag, besluitvorming en de impact van stoornissen en middelen. --- # Ziekte van Parkinson en dopaminerge transmissie De ziekte van Parkinson is een neurodegeneratieve aandoening die gekenmerkt wordt door de degeneratie van dopaminerge neuronen, met specifieke symptomen en behandelingsstrategieën gericht op het herstellen van de dopaminerge transmissie [29](#page=29). ### 5.1 De dopaminerge transmissie Dopamine is een neurotransmitter die betrokken is bij verschillende hersenbanen, waaronder de nigrostriatale, mesocorticale, mesolimbische (VTA-NA) en tubero-infundibulaire banen. De dopaminerge transmissie omvat dopamine zelf, dopamine receptoren (D1 en D2), de presynaptische dopamine transporter (DAT), en enzymen zoals monoamine oxidase A en B (MAO-A en MAO-B) die dopamine afbreken. Dopamine wordt opgeslagen in vesikels en vrijgegeven in de synaptische spleet, waar het kan binden aan postsynaptische receptoren of presynaptisch weer opgenomen kan worden door de DAT, of afgebroken kan worden door MAO-enzymen [12](#page=12) [28](#page=28) [29](#page=29). > **Tip:** Het begrijpen van de 'spelers' en hun interacties in de dopaminerge transmissie is cruciaal voor het begrijpen van de pathofysiologie en behandeling van Parkinson. ### 5.2 De ziekte van Parkinson: pathologie en symptomen De ziekte van Parkinson wordt gekenmerkt door de degeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra (pars compacta), wat leidt tot een verstoorde nigrostriatale baan. Dit verlies van neuronen en projecties naar het striatum resulteert in motorische symptomen. De exacte fysiopathologie is nog niet volledig bekend, maar diverse mechanismen zijn voorgesteld. De cardiale motorische symptomen zijn tremor (vaak gelateraliseerd), bradykinesie (traag bewegen), rigiditeit (stijfheid) en posturale instabiliteit (sneller evenwicht verliezen) [29](#page=29) [30](#page=30). Neuromelanine speelt een rol als afbraak- en opvangsysteem voor excessieve dopamine in de substantia nigra, wat bijdraagt aan de pigmentatie. Bij Parkinson treedt neurodegeneratie en depigmentatie op in de substantia nigra [30](#page=30). > **Example:** Een DAT scan, een single-photon emission computerized tomography (SPECT) onderzoek, kan worden gebruikt voor de diagnose van Parkinson. Deze scan labelt de dopamine transporter op presynaptische neuronuiteinden. Bij gezonde personen ziet men een symmetrische binding, terwijl bij Parkinson-patiënten vaak een asymmetrisch verlies van putaminale DAT-binding wordt waargenomen [31](#page=31). ### 5.3 Behandelingsopties voor de ziekte van Parkinson De behandeling van de ziekte van Parkinson is gericht op het symptomatisch verbeteren van de dopaminerge transmissie, aangezien de ziekte progressief is en de dopaminerge neuronen geleidelijk degenereren [32](#page=32) [33](#page=33). #### 5.3.1 L-DOPA L-DOPA (levodopa) is een precursor die in de hersenen wordt omgezet in dopamine. L-DOPA kan de bloed-hersenbarrière passeren via de L1 of large amino acid transporter-1. Het wordt vaak toegediend in combinatie met een dopa decarboxylase remmer (zoals benserazide of carbidopa) om perifere afbraak te voorkomen, of met een COMT-inhibitor (zoals entacapone). L-DOPA zelf is symptomatisch en niet curatief. Het innemen van L-DOPA bij de maaltijd kan competitie met aminozuren veroorzaken voor de transporter [32](#page=32) [33](#page=33). > **Tip:** L-DOPA wordt perifeer snel afgebroken en heeft daarom combinatietherapie nodig met enzymremmers [33](#page=33). #### 5.3.2 Dopamine agonisten Dopamine agonisten zijn geneesmiddelen die direct inwerken op de postsynaptische D1 en D2 receptoren, en hebben zo een vergelijkbare werking als dopamine. Voorbeelden hiervan zijn pramipexole, rotigotine en ropinirol. Deze middelen kunnen echter bijwerkingen op gedragsniveau hebben, zoals impulse control disease (gokken, hypersexualiteit), verhoogd novelty seeking gedrag, en nieuw ontstane verslavingen [28](#page=28) [33](#page=33). #### 5.3.3 MAO-B remmers MAO-B remmers, zoals safinamide, selegiline en rasagiline, remmen de afbraak van dopamine door monoamine oxidase B. Door de afbraak te remmen, wordt de beschikbaarheid van dopamine in de synaptische spleet verhoogd [29](#page=29) [33](#page=33). **Merknamen van medicatie:** * Levodopa + benserazide = Prolopa® [33](#page=33). * Levodopa + carbidopa = Duodopa® [33](#page=33). * Levodopa + carbidopa + entacapone = Stalevo® [33](#page=33). * Pramipexole = Mirapexin® [33](#page=33). * Rotigotine = Neupro® [33](#page=33). * Ropinirol = Requip® [34](#page=34). * Rasagiline = Azilect® [34](#page=34). * Selegiline = Eldepryl® [34](#page=34). * Safinamide = Xadago® [34](#page=34). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Catecholamines | Een verzamelnaam voor dopamine, adrenaline en noradrenaline, behorend tot de groep van biogene amines. Ze spelen een cruciale rol als neurotransmitters en hormonen in het lichaam en de hersenen. | | Noradrenaline | Een belangrijke neurotransmitter in het autonome zenuwstelsel en de hersenen, die ook als hormoon wordt vrijgesteld door de bijnier. Het is betrokken bij arousal, stressreacties en geheugenprocessen. | | Dense core vesicles | Blaasjes in zenuwcellen waarin neurotransmitters, zoals noradrenaline, worden opgeslagen voor latere vrijlating in de synaptische spleet. Ze zijn herkenbaar onder de elektronenmicroscoop door hun donkere, dichte kern. | | Locus caeruleus | Een gepigmenteerde kern in de hersenstam, met name in de pons, die een belangrijke bron is van noradrenerge projecties naar diverse hersengebieden. Het is betrokken bij arousal en stressreacties. | | Limbisch systeem | Een verzameling hersenstructuren (waaronder de hippocampus, amygdala en hypothalamus) die voornamelijk betrokken zijn bij emotie, motivatie, leren en geheugen. Noradrenerge projecties naar dit systeem beïnvloeden deze functies. | | Corpus callosum | De hersenbalk, een grote verbinding van witte stof die de linker- en rechterhersenhelft met elkaar verbindt en de uitwisseling van informatie tussen de twee hemisferen mogelijk maakt. | | Neocortex | Het evolutionair nieuwste deel van de hersenen, verantwoordelijk voor hogere cognitieve functies zoals taal, redeneren en bewuste waarneming. Het is opgedeeld in zes lagen met specifieke functies. | | Synaps | De functionele verbinding tussen twee neuronen, waar de overdracht van signalen plaatsvindt, meestal via neurotransmitters. Het bestaat uit een presynaptisch neuron, een synaptische spleet en een postsynaptisch neuron. | | Autoreceptor | Een receptor die zich op het presynaptische neuron bevindt en gevoelig is voor de neurotransmitter die dat neuron zelf vrijgeeft. Activering van autoreceptoren remt doorgaans verdere vrijlating van de neurotransmitter, wat zorgt voor feedbackcontrole. | | Agonist | Een stof die bindt aan een receptor en een biologische respons opwekt, vergelijkbaar met de natuurlijke ligand van die receptor. Clonidine is een agonist op de alfa-2 receptor. | | Beta-blockers | Medicijnen die de werking van bèta-adrenerge receptoren blokkeren. Ze worden gebruikt bij aandoeningen zoals hoge bloeddruk, maar kunnen ook centrale bijwerkingen hebben. | | Dopamine | Een belangrijke catecholamine neurotransmitter die betrokken is bij beweging, beloning, motivatie en cognitieve functies. Disbalansen in dopamine zijn geassocieerd met aandoeningen zoals Parkinson en schizofrenie. | | Nigrostriatale baan | Een belangrijke dopaminerge route in de hersenen, die loopt van de substantia nigra naar het striatum. Deze baan is cruciaal voor de motorische controle en is sterk aangedaan bij de ziekte van Parkinson. | | Mesolimbische baan | Een dopaminerge route die loopt van de ventrale tegmentale area (VTA) naar limbische structuren. Deze baan is betrokken bij beloning, motivatie en speelt een rol bij verslavingsgedrag en de positieve symptomen van schizofrenie. | | Ventrale tegmentale area (VTA) | Een hersengebied in de middenhersenen dat een belangrijke bron is van dopaminerge neuronen die projecteren naar de nucleus accumbens (mesolimbische baan) en de prefrontale cortex (mesocorticale baan). Het is een kerngebied in het beloningssysteem. | | Nucleus accumbens (NA) | Een hersenstructuur in het limbisch systeem die deel uitmaakt van het beloningssysteem. Het ontvangt dopaminerge input van de VTA en speelt een centrale rol bij verslavingsgedrag. | | Schizofrenie | Een complexe psychiatrische stoornis gekenmerkt door positieve symptomen (zoals hallucinaties en wanen), negatieve symptomen (zoals verminderde motivatie) en cognitieve stoornissen. Dopamine speelt een belangrijke rol in de pathogenese van deze ziekte. | | Neuroleptica | Een klasse van medicijnen, ook wel antipsychotica genoemd, die voornamelijk worden gebruikt voor de behandeling van psychotische stoornissen zoals schizofrenie. Ze werken vaak door dopamine D2-receptoren te blokkeren. | | Metabotrope receptoren | Receptoren die, na binding van een ligand, een signaaltransductieketen activeren via G-proteïnen en second messengers. Dit leidt tot langzamere, maar langer durende effecten dan ionotrope receptoren. Dopamine receptoren zijn typisch metabotroop. | | Ionotrope receptoren | Receptoren die direct gekoppeld zijn aan ionenkanalen. Binding van een ligand opent of sluit het kanaal, wat leidt tot snelle veranderingen in de membraanpotentiaal van de cel, kenmerkend voor snelle synaptische transmissie. | | Executieve functies | Een reeks hogere cognitieve processen die worden uitgevoerd in de prefrontale cortex. Deze functies omvatten planning, besluitvorming, probleemoplossing, werkgeheugen en impulscontrole. | | Ziekte van Parkinson | Een neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door het verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra, wat leidt tot motorische symptomen zoals tremor, rigiditeit en bradykinesie. | | Substantia nigra | Een gebied in de middenhersenen dat een belangrijke bron is van dopaminerge neuronen die projecteren naar het striatum (nigrostriatale baan). Degeneratie van deze neuronen is kenmerkend voor de ziekte van Parkinson. | | L-DOPA | Een precursor van dopamine die therapeutisch wordt gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. Het kan de bloed-hersenbarrière passeren en in de hersenen worden omgezet in dopamine. | | Dopamine Transporter (DAT) | Een eiwit op het presynaptische neuron dat verantwoordelijk is voor het terug transporteren van dopamine uit de synaptische spleet naar het neuron. Het is een belangrijk doelwit voor drugs zoals cocaïne en wordt gebruikt bij de diagnose van Parkinson. | | MAO-B remmers | Medicijnen die het enzym monoamine oxidase B (MAO-B) remmen. Dit enzym breekt dopamine af, dus remming ervan verhoogt de beschikbaarheid van dopamine. MAO-B remmers worden gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. |