ECM(1).pdf

# De extracellulaire matrix: samenstelling en functie De extracellulaire matrix (ECM) is een complex 3D netwerk dat weefsels organiseert en een cruciale rol speelt in celproliferatie, differentiatie, migratie en overleving, evenals in mechanische communicatie [3](#page=3). ### 1.1 Samenstelling van de ECM De ECM bestaat uit een gevarieerde samenstelling van moleculen die zowel met elkaar als met cellen interageren. De belangrijkste componenten omvatten [3](#page=3) [49](#page=49): * **Fibrillaire componenten:** * Collagenen: Vormen een complex netwerk van vezels [49](#page=49). * Elastine: Zorgt voor elasticiteit in de ECM [49](#page=49). * **Gespecialiseerde non-collagene glycoproteïnen:** Medieren interacties tussen verschillende ECM-moleculen en met het celoppervlak [49](#page=49). * **Proteoglycanen:** Vormen een gelatineuze matrix. Deze componenten, samen met de suikerketens die aan proteoglycanen gebonden zijn (glycosaminoglycanen), dragen bij aan de grote diversiteit in structuur en functie van de ECM in verschillende weefsels [49](#page=49). ### 1.2 Functie van de ECM De ECM heeft diverse functies, waaronder: * **Structurele organisatie en stabiliteit:** De interacties tussen ECM-componenten geven de matrix structuur, stabiliteit en elasticiteit [49](#page=49). * **Celcommunicatie:** De ECM functioneert als een kanaal voor communicatie tussen het intra- en extracellulaire milieu in weefsels. Dit gebeurt door middel van signalen, inclusief mechanische signalen die worden overgebracht door tractie en compressie van de ECM-componenten [3](#page=3) [49](#page=49) [4](#page=4). * **Regulatie van celgedrag:** De ECM beïnvloedt celproliferatie, differentiatie, migratie en overleving [3](#page=3). ### 1.3 Variatie in de ECM Er is een enorme variatie in de compositie en organisatie van de ECM, afhankelijk van factoren zoals ziekte en leeftijd. Deze heterogeniteit in zowel de eiwit- als de koolhydraatcomponenten zorgt voor grote diversiteit in de structuur en functie van de ECM in verschillende weefsels [3](#page=3) [49](#page=49). > **Tip:** Begrijpen hoe de specifieke samenstelling van de ECM in verschillende weefsels bijdraagt aan hun unieke functies is cruciaal. Let op de interacties tussen de componenten en hoe deze mechanische signalen doorgeven. ### 1.4 Leerdoelen gerelateerd aan ECM Volgens de samenvatting en leerdoelen van Baynes en extra omvat dit onderwerp onder andere [49](#page=49): * Beschrijving van de samenstelling, structuur en functie van de ECM en zijn componenten, waaronder collagenen, non-collagene eiwitten en glycosaminoglycanen/proteoglycanen. * Uitleg van de sequentie van stappen in de biosynthese en post-translationele modificatie van collagenen en elastine, inclusief de structuur en synthese van crosslinks. * Beschrijving van de pathways van biosynthese en omzet van proteoglycanen. * Beschrijving van de structuur en functie van integrines als receptoren voor ECM-componenten. * Beschrijving van de pathologie van belangrijke ziekten die geassocieerd zijn met defecten in ECM-componenten. --- # Collageen: structuur, synthese en ziekten Dit deel van het document beschrijft de structuur, synthese en gerelateerde ziekten van collageen, het meest voorkomende eiwit in het menselijk lichaam. ## 2. Collageen: structuur, synthese en ziekten Collageen is het meest voorkomende eiwit in het menselijk lichaam, goed voor ongeveer 30% van de totale hoeveelheid eiwit. Er bestaan ongeveer 25 verschillende types collageen die fibreuze structuren vormen en gedistribueerd zijn door het gehele lichaam, afhankelijk van het specifieke type. De belangrijkste functies van collageen omvatten het bieden van structuur, stevigheid, ondersteuning aan cellen, elasticiteit, flexibiliteit en mobiliteit. Daarnaast speelt het een cruciale rol in wondgenezing en regeneratie, de vorming van botten, de ondersteuning van bloedvaten, celfuncties en communicatie, en de samentrekking of vervorming van weefsels zoals de huid [8](#page=8). ### 2.1 Structuur van collageen De basale structuur van collageen bestaat uit een lange, rigide structuur die wordt gevormd door drie polypeptiden, ook wel bekend als een triple helix. Deze triple helix is een 'right-handed' superhelix, opgebouwd uit drie 'left-handed' alfa-ketens. Elke alfa-keten heeft een herhalende sequentie van aminozuren: glycine, X en Y. Glycine, het kleinste aminozuur, is essentieel omdat het in de centrale kern van de helix past. De aminozuren X en Y zijn doorgaans proline en hydroxyproline, die bijdragen aan de rigiditeit van de structuur door hun grootte en beperking van rotatie. De laterale ketens van deze aminozuren steken naar buiten, wat interactie met andere eiwitten mogelijk maakt [9](#page=9). #### 2.1.1 Fibrillair collageen Fibrillair collageen vormt de belangrijkste structuur die verantwoordelijk is voor de treksterkte van bindweefsels. Het meest voorkomende type is type I collageen, dat bestaat uit twee $\alpha1$-ketens en één $\alpha2$-keten, wat resulteert in een zeer sterke en stijve structuur. Type II collageen, daarentegen, bestaat uit drie $\alpha1$-ketens en is flexibeler. De triple helix structuur beslaat bijna de gehele lengte van de collageenmoleculen, wat betekent dat een groot aantal aminozuren bijdraagt aan deze specifieke vouwing. De stabilisatie van de vezels wordt bereikt door een combinatie van non-covalente krachten, zoals waterstofbruggen tussen de ketens, en covalente verbindingen, met name via lysine residuen. Collageenvezels zijn georganiseerd in een 'quarter staggered pattern', waarbij de moleculen elkaar voor een kwart overlappen, wat bijdraagt aan de stabiliteit [11](#page=11). #### 2.1.2 Niet-fibrillair collageen Niet-fibrillair collageen vormt flexibele, gaas-achtige netwerken, voornamelijk in basaalmembranen. Basaalmembranen zijn dunne lagen extracellulaire matrix (ECM) die zich aan de basolaterale zijde van epitheelcellen en andere celtypen zoals myocyten, Schwann-cellen en adipocyten bevinden; ze verankeren cellen aan het bindweefsel. Collageen type IV is een voorbeeld van niet-fibrillair collageen en kenmerkt zich door een lange triple-helix structuur die onderbroken wordt door niet-collagene sequenties. Deze collagenen kunnen associëren met andere moleculen en vormen een heterogene groep met variabele lengtes van triple-helix segmenten, onderbroken door niet-helix segmenten. Niet-fibrillaire collagenen verbinden zich met fibrillaire collagenen om microfibrillen, netwerken of gaas-achtige structuren te vormen. In sommige gevallen kan niet-fibrillair collageen minder dan 10% bijdragen aan de triple helix [12](#page=12) [13](#page=13) [14](#page=14). ### 2.2 Synthese van collageen De synthese van collageen is een complex, meerstaps proces dat begint met de transcriptie van collageen $\alpha$-keten mRNA. Dit mRNA wordt vervolgens getransporteerd naar het cytoplasma, waar het, na associatie met het ruw endoplasmatisch reticulum (RER), wordt getransleerd tot polypeptiden, bekend als preprocollageen. Aan de amino- en carboxy-uiteinden van deze preprocollageenmoleculen bevinden zich propeptiden die essentieel zijn voor stabiliteit en correcte vouwing [15](#page=15). #### 2.2.1 Posttranslationele modificaties Een cruciale posttranslationele modificatie is de hydroxylatie van proline en lysine residuen, een proces dat afhankelijk is van vitamine C. Dit wordt gekatalyseerd door prolylhydroxylase en lysylhydroxylase. Daarnaast vindt glycosylatie plaats. O-linked glycosylatie omvat de toevoeging van een galactosyl residu aan de hydroxylgroep van lysine door galactosyltransferase, gevolgd door de toevoeging van glucose aan het galactosylhydroxylysine door glucosyltransferase. N-linked glycosylatie vindt plaats op asparagine in niet-fibrillaire gedeelten. Glycosylatie is doorgaans meer aanwezig op niet-helix gedeelten en in niet-fibrillaire collagenen, en kan de vezelstructuur beïnvloeden, vezelvorming onderbreken, of de interactie tussen ketens bevorderen om een netwerkstructuur te vormen [16](#page=16). #### 2.2.2 Vorming van procollageen en secretie Inter- en intrachain disulfideverbindingen worden gevormd met behulp van disulfide-isomerase. Vervolgens worden de $\alpha$-keten polypeptiden geassocieerd tot triple-stranded procollageenmoleculen, gestabiliseerd door waterstofbruggen. In dit stadium is het collageen nog wateroplosbaar en bezit het niet-helicale uiteinden. Procollageen wordt vervolgens getransporteerd naar het Golgi-complex en verpakt in secretoire vesikels voor exocytose naar de extracellulaire matrix (ECM) [17](#page=17) [18](#page=18). #### 2.2.3 Maturation en cross-linking in de ECM Eenmaal in de ECM worden de N- en C-terminale propeptiden van de non-helicale uiteinden van procollageen verwijderd door N- en C-terminal procollagene proteinasen. De collageenmoleculen assembleren vervolgens spontaan tot onoplosbare collageenvezels. Stabilisatie vindt plaats door de vorming van covalente verbindingen, gevolgd door cross-linking [18](#page=18). #### 2.2.4 Cross-linking proces Cross-linking wordt geïnitieerd door de deaminatie van (hydroxy-)lysine residuen door het koperafhankelijke enzym lysyloxidase. Dit proces vormt een aldehyde, namelijk (hydroxy)allysine, dat gemakkelijk kan reageren met andere moleculen. De aldehydegroep vormt een cross-link door te binden aan een andere aldehydegroep of aan de aminogroep van een niet-geoxideerd (hydroxy)lysine residu [19](#page=19). ### 2.3 Ziekten geassocieerd met collageenafwijkingen #### 2.3.1 Osteogenesis imperfecta Osteogenesis imperfecta (OI) is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door botten die extreem broos zijn. Deze aandoening ontstaat wanneer glycine-aminozuren in de collageenstructuur worden vervangen door grotere, 'bulky' aminozuren. Dit verstoort de vorming van een strakke alfa-helix, wat leidt tot een verzwakte structuur. Klinische manifestaties van OI omvatten broze botten, osteopenie (verminderde botdichtheid), kleine gestalte, blauwverkleuring van de sclerae, en gehoorvermindering bij osteosclerose. Een röntgenfoto van de linkeronderarm kan typische fracturen vertonen bij klinisch type IV [10](#page=10). #### 2.3.2 Scheurbuik Scheurbuik is een ziekte die wordt veroorzaakt door een ernstig tekort aan vitamine C. Vitamine C is essentieel voor de hydroxylatie van proline en lysine, een cruciale stap in de collageensynthese. Een tekort aan vitamine C leidt tot afwijkende prolyl/lysyl hydroxylatie, wat resulteert in beperkte interchain waterstofbruggen en het ontbreken van een stabiele triple helix. Bovendien wordt cross-linking van collageenvezels verhinderd, wat leidt tot structurele integriteitsproblemen. Symptomen van scheurbuik zijn malaise, lethargie, psychische verschijnselen, kortademigheid, botpijn, myalgie (door lage carnitineproductie), huidafwijkingen zoals ruwheid en bloedingen, mucositis, tandverlies, slechte wondgenezing, droge slijmvliezen, geelzucht, gegeneraliseerd oedeem, neuropathie, koorts, convulsies en in ernstige gevallen overlijden. James Lind's historische experiment in 1747 toonde aan dat het consumeren van citrusvruchten (sinaasappels en citroenen) een effectieve behandeling was voor scheurbuik [20](#page=20) [21](#page=21). #### 2.3.3 Ziekte van Menkes De ziekte van Menkes is een X-gebonden aandoening die wordt veroorzaakt door mutaties in het ATP7A-gen, dat codeert voor een transmembraan, koper-transporterende ATPase. Dit leidt tot een tekort aan koper, wat op zijn beurt de activiteit van lysyl oxidase vermindert. Lysyl oxidase is een koper-afhankelijk enzym dat cruciaal is voor de cross-linking van collageen. Gevolgen zijn een ziekte van het centrale zenuwstelsel en bindweefsel, gekenmerkt door 'kinky hair', convulsies, verstandelijke beperking, hypotonie, falen van groei en ontwikkeling (FTT), verlaagde botdichtheid, frequente fracturen, en arteriele kronkeligheid met vasculaire rupturen. Sommige patiënten reageren op vroege behandeling met koperhistidine [22](#page=22). ### 2.4 Recycling van collageen Collageen is een stabiel eiwit met een levensduur van vele jaren, maar het is ook dynamisch en ondergaat remodeling. De afbraak van collageen wordt uitgevoerd door collagenases, ook wel matrix metalloproteinases (MMPs) genoemd. Naast extracellulaire afbraak door MMPs en extracellulaire cathepsines, vindt er ook intracellulaire degradatie plaats via fagocytose, macropinocytose of receptor-gemedieerde endocytose van collageen [23](#page=23). --- # Elastine: structuur, synthese en klinische manifestaties Dit onderwerp bespreekt de structuur, synthese en klinische implicaties van elastine, een essentieel eiwit voor de elasticiteit van weefsels [24](#page=24). ### 3.1 Structuur en functie van elastine Elastine is een cruciaal component van de extracellulaire matrix (ECM) dat weefsels hun elasticiteit en veerkracht geeft. Het wordt vaak omschreven als een "rubberachtige structuur" die in alle richtingen uitgerekt kan worden. In de ECM wordt elastine omgeven door fibrilline, dat zich organiseert in microfibrillen. Deze microfibrillen vormen een rasterachtige structuur die de stevigheid en stabiliteit van elastinevezels ondersteunt. In tegenstelling tot collageen ondergaat elastine geen posttranslationele modificaties zoals hydroxylering van proline en lysine, maar wel andere belangrijke modificaties voor de vorming van crosslinks [25](#page=25). ### 3.2 Synthese van elastine De synthese van elastine is een complex proces dat begint met de translatie van tropoelastine, het oplosbare precursor-eiwit. Tropoelastine wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd met behulp van een elastine-bindend eiwit. Eenmaal aan het celoppervlak, genereert het koper-afhankelijke lysyl oxidase allysine in specifieke aminozuursequenties. De belangrijkste sequenties hiervoor zijn Lys-Ala-Ala-Lys en Lys-Ala-Ala-Ala-Lys. Deze allysine-residuen ondergaan vervolgens condensatiereacties, wat leidt tot de vorming van pyridinium crosslinks. Deze crosslinks zijn essentieel voor het creëren van een sterk en elastisch netwerk [25](#page=25). ### 3.3 Klinische manifestaties van elastine defecten Defecten in het elastine-eiwit kunnen leiden tot diverse klinische syndromen, voornamelijk gerelateerd aan verlies van weefselelasticiteit [26](#page=26). #### 3.3.1 Cutis laxa Cutis laxa type I is een autosomaal dominante elastineopathie die wordt veroorzaakt door mutaties in het *ELN*-gen, wat resulteert in een defect elastine-eiwit [26](#page=26). * **Fenotype:** Kenmerkend is een slappe, inelastische huid. In sommige gevallen kunnen cardiovasculaire complicaties optreden, zoals aneurysma's [26](#page=26). * **Mechanisme:** Het structurele defect in elastine verhindert de correcte vorming van de vezels, waardoor de huid en andere weefsels hun elasticiteit verliezen [26](#page=26). > **Tip:** Cutis laxa onderstreept de vitale rol van intact elastine voor de structurele integriteit van huid en bloedvaten. #### 3.3.2 Williams (Beuren) syndroom Het Williams-Beuren syndroom wordt veroorzaakt door een deletie op chromosoom 7q11.23, waarbij onder andere het elastine-gen is betrokken [27](#page=27). * **Symptomen:** De symptomen omvatten supravalvulaire aortastenose, hypotonie, diverse neurologische problemen en problemen met de urinewegen [27](#page=27). > **Voorbeeld:** Het Williams-Beuren syndroom illustreert hoe een genetisch defect dat de elastineproductie beïnvloedt, systemische gevolgen kan hebben, met name op het cardiovasculaire systeem (aortastenose). --- # Glycosaminoglycanen en proteoglycanen: structuur, functie en ziekten Proteoglycanen zijn essentiële componenten van de extracellulaire matrix (ECM) die, tezamen met hun glycosaminoglycaan (GAG) zijtakken, cruciaal zijn voor de hydratatie, elasticiteit en celcommunicatie van weefsels, terwijl afwijkingen in hun metabolisme leiden tot ernstige ziekten zoals mucopolysaccharidoses [33](#page=33) [34](#page=34). ### 4.1 Proteoglycanen #### 4.1.1 Structuur Proteoglycanen zijn opgebouwd uit een centraal kerneiwit waaraan glycosaminoglycanen (GAGs) zijn gebonden, waarbij de GAGs doorgaans meer dan 95% van het molecuulgewicht vertegenwoordigen. De hoeveelheid GAGs varieert aanzienlijk, van slechts één GAG-keten bij decorine tot meer dan 200 bij aggrecaan. Deze moleculen zijn wijdverspreid in het lichaam, bijvoorbeeld in kraakbeen waar ze door middel van linkproteïnen worden verbonden aan hyaluronzuur, waardoor een geleiachtige substantie ontstaat die ook collageen en glycoproteïnen bevat [34](#page=34). #### 4.1.2 Functie Proteoglycanen dragen bij aan de structuur van de ECM. Door hun negatieve lading kunnen ze diverse ionen binden, wat op zijn beurt water aantrekt en leidt tot zwelling en stijfheid van de ECM. De interactie tussen proteoglycanen en collagenen zorgt voor flexibiliteit en maakt compressie mogelijk, wat de torsie- en schokabsorberende eigenschappen van weefsels verbetert [35](#page=35). #### 4.1.3 Synthese De synthese van proteoglycanen begint in het ruw endoplasmatisch reticulum (RER) met de synthese van het kerneiwit. In het Golgi-apparaat wordt de eerste suiker van de GAG-keten aan een serine (Ser) residu gebonden. Glycosyltransferasen brengen vervolgens suikers van UDP-suikers over naar de groeiende GAG-keten. UDP-suikers worden in het cytoplasma gesynthetiseerd en vervolgens via een antiporter en UMP naar het Golgi-apparaat getransloceerd [38](#page=38). Sulfatatie van de GAGs vindt plaats door het transport van sulfaat de cel in via de SLC26A2 transporter. Het sulfaat wordt geactiveerd door PAPS synthase (PAPSS) tot 3′-phosphoadenosine 5′-phosphosulfate (PAPS), dat via PAPS transporter (PAPST) in het Golgi wordt gebracht en als sulfaa donor dient voor sulfotransferases. Na deze stappen worden de proteoglycanen uitgescheiden in de ECM [39](#page=39). ### 4.2 Glycosaminoglycanen (GAGs) #### 4.2.1 Structuur GAGs zijn lineaire, onvertakte ketens van herhaalde disacchariden. Deze disacchariden bestaan uit [36](#page=36): * Een uronzuur: D-glucuronzuur (GlcUA) of iduronzuur (IdUA) [36](#page=36). * Een aminosuiker: glucosamine (GlcNH$_2$) of galactosamine (GalNH$_2$) [36](#page=36). Meestal is de aminosuiker N-geacetyleerd (GlcNAc/GalNAc), en soms gesulfateerd. De negatieve lading wordt veroorzaakt door de carboxylgroep van het uronzuur en eventuele sulfaatgroepen op de aminogroep. GAGs zijn gebonden aan een kerneiwit via een kern-trisaccharide (Gal-Gal-Xyl), behalve keratan sulfaat dat via een N- of O-linked oligosaccharide is gebonden. Hyaluronzuur, de langste GAG-keten, is niet gebonden aan een kerneiwit [36](#page=36). #### 4.2.2 Negatieve lading en functie De hoge negatieve lading van GAGs is cruciaal voor hun functies [37](#page=37). * **Hydratatie:** De negatieve lading trekt positief geladen ionen, zoals natrium (Na$^+$), aan. GAGs zijn zeer hydrofiel en trekken daardoor water aan, wat resulteert in een gelachtige substantie in de ECM die dient als schokdemper en weefsels hydrateert, zoals kraakbeen [37](#page=37). * **Structuur en elasticiteit:** De negatieve ladingen binnen de GAG-ketens stoten elkaar af, waardoor de ketens zich kunnen uitstrekken. Dit draagt bij aan de flexibiliteit en elasticiteit van de ECM, waardoor mechanische eigenschappen zoals schokabsorptie mogelijk zijn [37](#page=37). * **Binding van eiwitten:** GAGs binden positief geladen eiwitten, wat helpt bij de organisatie van de ECM en de stabiliteit van bindweefsel [37](#page=37). * **Regulatie van ionenconcentratie:** De aantrekking van ionen zoals Na$^+$ en Ca$^{2+}$ is essentieel voor veel cellulaire functies. Dit draagt bij aan de osmotische balans en reguleert de ionenconcentratie, wat belangrijk is voor weefselherstel en groei [37](#page=37). * **Signaaltransductie:** GAGs spelen een rol in signaaltransductie door het binden van signaleringsmoleculen zoals groeifactoren, wat processen als proliferatie, differentiatie en weefselherstel beïnvloedt [37](#page=37). #### 4.2.3 Recycling Er is informatie over het recyclingproces van GAGs maar de specifieke details hiervan zijn niet verder uitgewerkt in het verstrekte document [40](#page=40) [41](#page=41). #### 4.2.4 Afwijkingen in afbraak: Mucopolysaccharidoses (MPS) Defecten in de afbraak van GAGs kunnen leiden tot mucopolysaccharidoses (MPS), een groep lysosomale stapelingsziekten. Dit wordt veroorzaakt door een tekort aan enzymen die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van GAGs [42](#page=42) [43](#page=43). ##### 4.2.4.1 Klinische manifestaties en diagnose MPS-fenotypes leiden tot multiorgaan dysfunctie. De klinische presentatie kan variëren [43](#page=43). > **Voorbeeld:** Een patiënt met een grote gestalte en een vergrote lever op 9 maanden leeftijd, met een kyfose bij lichamelijk onderzoek, kon na onderzoek van glycosaminoglycanen en oligosacchariden in de urine, en enzymdiagnostiek, gediagnosticeerd worden met Mucopolysaccharidosis type II. Therapie met enzymtherapie werd gestart, met beloop van langzame wisselinspanning, obstructief slaapapneu syndroom (OSAS), en intellectuele disfunctie (ID) [44](#page=44). Een ander voorbeeld is een kind met ontwikkelingsregressie en gedragsproblemen, waarbij klinisch onderzoek dysmorfe gelaatstrekken aantoonde, zoals een grof gelaat. Onderzoek naar glycosaminoglycanen, oligosacchariden en andere markers leidde tot de diagnose MPS IIIc [45](#page=45). ##### 4.2.4.2 Defecte enzymen en geaccumuleerde GAGs Verschillende types MPS worden gekenmerkt door defecten in specifieke genen die leiden tot een tekort aan bepaalde enzymen, met accumulatie van specifieke GAGs tot gevolg [43](#page=43). | MPS Type | Geassocieerd Gen | Deficiënt Enzym | GAG Accumulatie | | :------- | :---------------- | :-------------------------------- | :-------------- | | MPS I | IDUA | $\alpha$-L-iduronidase | HS, DS | | MPS II | IDS | Iduronidase-2-sulfatase | HS, DS | | MPS IIIA | SGSH | Heparan-N-sulfatase | HS | | MPS IIIB | NAGLU | $\alpha$-N-acetylglucosaminidase | HS | | MPS IIIC | HGSNAT | $\alpha$-glucosaminidase acetyltransferase | HS | | MPS IIID | GNS | N-acetylglucosamine-6-sulfatase | HS | | MPS IVA | GALNS | N-acetylglucosamine-6-sulfate sulfatase | KS, DS | | MPS IVB | GLB1 | $\beta$-galactosidase | KS | | MPS VI | ARSB | N-acetylglucosamine-4-sulfatase | DS | | MPS VII | GUSB | $\beta$-glucuronidase | HS, DS, CS | | MPS IX | HYAL1 | Hyaluronidase | Hyaluronan | | MPS X | ARSK | Arylsulfatase K | DS | | MPS plus | VPS33A | | HS, DS | | MPS like | VPS16 | | | HS: heparansulfaat, DS: dermatan sulfaat, KS: keratan sulfaat, CS: chondroïtine sulfaat. ### 4.3 Verdere verdieping #### 4.3.1 Glycosaminoglycanen en ECM Er zijn aanwijzingen dat problemen in de extracellulaire matrix, zoals accumulatie of afwijkende structuren van GAGs, belangrijke gevolgen kunnen hebben. Dit benadrukt het belang van GAGs in de context van de ECM [46](#page=46) [47](#page=47). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Extracellulaire matrix (ECM) | Een complex netwerk van moleculen buiten de cellen, bestaande uit fibrillaire eiwitten, proteoglycanen en glycoproteïnen, dat structuur, stabiliteit en elasticiteit aan weefsels verleent en zorgt voor communicatie tussen intra- en extracellulaire omgevingen. | | Collageen | Het meest voorkomende eiwit in het menselijk lichaam, dat structurele ondersteuning en stevigheid biedt aan weefsels zoals botten, pezen en huid. Het bestaat uit een triple helix-structuur van drie polypeptideketens, voornamelijk samengesteld uit glycine, proline en hydroxyproline. | | Fibrilline-1 | Een belangrijk structureel glycoproteïne dat microfibrillen vormt in de extracellulaire matrix. Deze microfibrillen omgeven elastine en dragen bij aan de elasticiteit van weefsels zoals de aorta, ligamenten en huid. Mutaties in het FBN1-gen leiden tot het syndroom van Marfan. | | Syndroom van Marfan | Een erfelijke bindweefselaandoening veroorzaakt door mutaties in het FBN1-gen, die leidt tot problemen met de structuur van het bindweefsel, met name in de aorta, de ogen en het skelet. Symptomen variëren van hyperlaxiteit en lensdislocatie tot levensbedreigende aorta-aneurysma's. | | Osteogenesis imperfecta | Een groep erfelijke bindweefselaandoeningen die worden gekenmerkt door broze botten die gemakkelijk breken. Dit wordt meestal veroorzaakt door defecten in het collageen, waardoor de structuur van het bot wordt aangetast. | | Proline | Een essentieel aminozuur dat een belangrijke rol speelt in de stabiliteit en structuur van collageen. Hydroxyproline, een gemodificeerde vorm, is cruciaal voor de vorming van de triple helix van collageen. | | Glycine | Het kleinste aminozuur, essentieel voor de vorming van de triple helix van collageen, omdat het in de centrale kern van de helix past en de strakke winding mogelijk maakt. | | Elastine | Een eiwit dat weefsels elasticiteit en rekbaarheid verleent, waardoor ze na vervorming terug kunnen keren naar hun oorspronkelijke vorm. Het is een belangrijk bestanddeel van de wanden van bloedvaten, longen en huid. | | Tropoelastine | De oplosbare precursor van elastine die na secretie in de extracellulaire matrix polymeeriseert en cross-links vormt om volwassen elastinevezels te creëren. | | Lysyl oxidase | Een koper-afhankelijk enzym dat cruciaal is voor de cross-linking van elastine en collageenvezels. Het deamineert lysine-residuen tot aldehydegroepen, die vervolgens covalente bindingen vormen tussen eiwitmoleculen, wat de stabiliteit en sterkte van de vezels verhoogt. | | Fibronectine | Een glycoproteïne in de extracellulaire matrix en in plasma die een rol speelt bij celadhesie, celmigratie, stolling en weefselherstel. Het heeft bindingsplaatsen voor collageen, heparine en celmembraanreceptoren zoals integrines. | | Integrine | Celmembraanreceptoren die fungeren als receptoren voor extracellulaire matrixcomponenten zoals fibronectine. Ze spelen een sleutelrol in celadhesie en de communicatie tussen de cel en de ECM. | | Laminine | Een familie van niet-collagene glycoproteïnen die een belangrijk bestanddeel vormen van het basaalmembraan. Het is cruciaal voor de structuur en functie van epitheel-, spier-, vet- en zenuwcellen en is betrokken bij celadhesie, migratie en differentiatie. | | Proteoglycanen | Grote moleculen bestaande uit een kerneiwit waaraan glycosaminoglycanen (GAGs) zijn gebonden. Ze vormen de grondsubstantie van de ECM, binden water en ionen, en spelen een rol bij het handhaven van de weefselstructuur, elasticiteit en hydratatie. | | Glycosaminoglycanen (GAGs) | Lange, lineaire, onvertakte polysacchariden die bestaan uit herhalende disacchariden. Ze zijn sterk negatief geladen en trekken water aan, waardoor ze essentieel zijn voor de hydratatie, viscositeit en mechanische eigenschappen van de ECM, zoals in kraakbeen. | | Hyaluronzuur | Een specifiek glycosaminoglycaan dat niet aan een kerneiwit is gebonden en een belangrijke rol speelt bij het hydrateren en smeren van gewrichten, en bij wondgenezing. Het kan grote hoeveelheden water binden, wat bijdraagt aan de schokabsorberende eigenschappen van weefsels. | | Mucopolysaccharidoses (MPS) | Een groep zeldzame erfelijke ziekten die worden veroorzaakt door deficiënties in enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van glycosaminoglycanen. Dit leidt tot de accumulatie van GAGs in cellen en weefsels, met multiorgaan disfunctie tot gevolg. |