B09_specifieke_immuniteit 2024.pptx

# Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem is een gespecialiseerd afweersysteem dat wordt gekenmerkt door zijn geheugen, trage initiële respons (ongeveer een week) en een bijna onbeperkt repertoire aan specificiteiten voor het herkennen van pathogenen. ### 1.1 Kenmerken van aangeboren en adaptieve immuniteit Het aangeboren immuunsysteem is snel en herkent algemene gevarenpatronen (DAMPs/PAMPs) zonder geheugen. Het adaptieve immuunsysteem daarentegen is specifiek, heeft geheugen en een trage eerste respons. Het aangeboren immuunsysteem faciliteert de activatie van B- en T-cellen door middel van inflammatie, cytokineproductie en expressie van costimulatoire moleculen. Het adaptieve immuunsysteem versterkt de effectorfuncties van het aangeboren systeem, zoals fagocytose en complementactivatie. ### 1.2 Lymfocyten en hun receptoren * **Aangeboren immuunsysteem:** Eén cel kan meerdere receptoren met verschillende specificiteiten tot expressie brengen. * **Adaptief immuunsysteem:** Eén cel brengt meerdere receptoren met dezelfde specificiteit tot expressie. Elke lymfocyt heeft een unieke specificiteit, wat resulteert in een lymfocytenreceptorrepertoire dat wordt gevormd door genherschikking. Dit leidt tot een gigantische proliferatie na antigene stimulatie, met de vorming van een klein aantal geheugencellen die een snellere respons bij herinfectie mogelijk maken. ### 1.3 Ontwikkeling en selectie van lymfocytenreceptoren Het immuunsysteem genereert receptoren voor vrijwel elke structuur, inclusief lichaamseigen moleculen. Om autoreactiviteit te voorkomen, ondergaan lymfocyten strenge selectieprocessen: * **Positieve selectie:** Behoudt lymfocyten met functionele receptoren. Dit vindt plaats in de thymus voor T-cellen en in de lymfeklieren voor B-cellen. * **Negatieve selectie:** Verwijdert lymfocyten met autoreactieve receptoren. Dit vindt plaats in de thymus voor T-cellen en in het beenmerg en lymfeklieren voor B-cellen. #### 1.3.1 Mechanisme van receptor diversiteit De enorme diversiteit aan B- en T-celreceptoren wordt gecreëerd door het combineren van genetische fragmenten (V, D, J segmenten) in plaats van één gen per receptor. Dit proces, genaamd V(D)J recombinatie, wordt gemedieerd door de RAG-1 en RAG-2 eiwitten, die afkomstig zijn van een oorspronkelijk transposon. Deze genherschikking vindt plaats in de DNA van B- en T-cellen en is niet aanwezig in het kiembaan-DNA. #### 1.3.2 Vorming van B- en T-celloci Een transposon dat zich integreerde in een gen van een voorouder heeft geleid tot de evolutie van RAG-genen (afgeleid van transposase) en Rearrangement Signal Sequences (RSS). Genfragmentatie en duplicatie van deze sequenties hebben vervolgens geleid tot de vorming van de loci voor T-cel receptoren (TCR) en immunoglobulinen (Ig). ### 1.4 Immunoglobulinen (Ig) en B-cel receptoren (BCR) * **Functie:** Immunoglobulinen kunnen membraangebonden zijn als B-cel receptor (BCR) op B-cellen, waarbij elke B-cel één specificiteit produceert. Gesecreteerde vormen, geproduceerd door plasmacellen, worden antilichamen (Ab) genoemd. * **Specificiteit:** BCRs en antilichamen herkennen specifieke antigenen (Ag), die meestal eiwitten of koolhydraten zijn. * **Antigeenbinding:** De BCR en het antilichaam binden aan antigenen via hun variabele regio (V-regio), wat leidt tot B-celactivatie. De constante regio (C-regio) van het membraangebonden BCR is transmembranair en draagt bij aan signaaltransductie via geassocieerde eiwitten (Ig$\alpha$/Ig$\beta$). ### 1.5 Structuur van antilichamen Antilichamen hebben een Y-vormige structuur bestaande uit zware (H) en lichte (L) ketens, verbonden door disulfidebruggen. * **Zware ketens:** Bepalen het isotype (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE). IgG is het meest voorkomende isotype, met vier subklassen bij de mens. Verschillen in de C-regio van de zware keten bepalen de functionele verschillen tussen isotypes. * **Lichte ketens:** Komen voor in twee isotypes: kappa ($\kappa$) en lambda ($\lambda$). * **Ig domein:** Zowel zware als lichte ketens bestaan uit Ig domeinen (ongeveer 110 aminozuren), wat resulteert in stabiele eiwitstructuren. * **Variabele regio (V-regio):** Bevat de meest variabele sequenties, verantwoordelijk voor antigeenbinding. * **Hypervariabele regio's (HV-regio's):** De meest variabele delen (ongeveer 10 aminozuren), aangeduid als HV1, HV2 en HV3. De HV3 regio is het meest variabel. * **Complementarity-Determining Regions (CDRs):** De HV-regio's vormen lussen die complementair zijn aan het epitoop van het antigeen. Er zijn zes CDRs per antilichaam (drie op de lichte keten, drie op de zware keten) die samen de antigeenbindingsplaats vormen. * **Constante regio (C-regio):** Bevat minder variabiliteit en is verantwoordelijk voor effectorfuncties. ### 1.6 Antigeenherkenning * **Epitoop:** Een antilichaam herkent slechts een klein oppervlaktegebied van een macromolecuul, het epitoop. Eiwitten en polysachariden kunnen meerdere epitopen dragen. * **Epitoop types:** * **Conformationeel (discontinu) epitoop:** Vereist specifieke driedimensionale structuur van het eiwit. * **Lineair (continu) epitoop:** Een specifiek segment van de polypeptideketen. * **Ab-Ag interactie:** Is gebaseerd op oppervlaktecomplementariteit en niet-covalente bindingen (elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten, hydrofobe interacties). Hoge zoutconcentraties, extreme pH, of hoge epitoopconcentraties kunnen deze interactie verbreken. * **Haptenen:** Kleine moleculen die, wanneer gebonden aan een eiwit, een epitoop kunnen vormen en antilichamen kunnen opwekken. Vrije haptenen kunnen binden maar geen immuunrespons induceren. ### 1.7 Functies van antilichamen De functies van antilichamen worden bepaald door hun variabele en constante regio's: * **Variabele regio:** Verantwoordelijk voor antigeenbinding en zorgt voor enorme diversiteit. * **Constante regio (Fc-fragment):** Verantwoordelijk voor effectorfuncties: 1. **Interactie met Fc-receptoren (FcR):** Activering van fagocytose (FcR$\gamma$) of mestcellen en basofielen (FcR$\epsilon$). 2. **Interactie met complement:** Activering van de complementcascade. 3. **Verdeling van antilichamen:** Specifieke distributie over het lichaam (bv. IgA in secreties, IgG transplacentair). ### 1.8 B-cel receptor (BCR) en signaaltransductie De BCR bestaat uit membraangebonden immunoglobuline, geassocieerd met Ig$\alpha$/Ig$\beta$ eiwitten. Na antigeenbinding aan de BCR, geven de cytoplasmatische staarten van Ig$\alpha$/Ig$\beta$ het signaal door aan het cytoplasma. De Ig-moleculen zelf signaleren niet. ### 1.9 T-cel receptor (TCR) De T-cel receptor (TCR) lijkt op een membraangebonden Fab-fragment en is een disulfide-gekoppeld heterodimeer. * **Samenstelling:** Bestaat uit twee ketens: * **$\alpha\beta$ TCR:** Gevormd door $\alpha$- en $\beta$-ketens, gedragen door de meeste T-cellen ($\alpha\beta$ T-lymfocyten). * **$\gamma\delta$ TCR:** Gevormd door $\gamma$- en $\delta$-ketens, gedragen door een kleinere subpopulatie (1-5%) van T-cellen ($\gamma\delta$ T-lymfocyten). * **Signaaltransductie:** Net als bij de BCR, is de TCR zelf niet-signalerend. Het signaal wordt doorgegeven via het geassocieerde CD3-complex (bestaande uit meerdere eiwitten), dat zowel voor transport naar het celmembraan als voor signaaltransductie zorgt. * **Antigenherkenning:** T-cellen herkennen antigenen in de context van MHC-moleculen. $\alpha\beta$ T-cellen herkennen peptiden gebonden aan MHC klasse I of II moleculen. $\gamma\delta$ T-cellen herkennen een breder scala aan antigenen, waaronder niet-peptidische moleculen en lipiden. ### 1.10 Vergelijking B-cel en T-cel respons | Kenmerk | B-cel (Humorale immuniteit) | T-cel (Cellulaire immuniteit) | | :------------------ | :-------------------------------------------------------- | :---------------------------------------------------------------- | | **Receptor** | Immunoglobuline (BCR) | T-cel receptor (TCR) | | **Antigeen type** | Oppervlakte-antigenen, extracellulair (suikers, eiwitten) | MHC-gebonden peptiden (intracellulair en extracellulair) | | **Effectoren** | Macrofagen, neutrofielen, NK-cellen, complement | T-cellen (cytotoxisch, helper) | | **Functie** | Bestrijding van bacteriën, preventie van virusinfecties | Bestrijding van virussen, intracellulaire bacteriën | | **MHC-afhankelijk** | Nee | Ja (voor $\alpha\beta$ T-cellen) | ### 1.11 Genereren van receptor diversiteit (B- en T-cellen) De enorme diversiteit van B- en T-cel receptoren wordt bereikt door drie mechanismen: 1. **Combinatorische diversiteit:** Willekeurige combinatie van V-(D)-J gensegmenten voor de variabele regio's van de zware en lichte ketens (B-cellen) of $\alpha$/$\beta$/$\gamma$/$\delta$ ketens (T-cellen). 2. **Junctionele diversiteit:** Toevoeging van willekeurige nucleotiden (P- en N-nucleotiden) op de grensvlakken van de V, D en J segmenten tijdens het RAG-gemedieerde herschikking. Dit proces is belangrijker voor T-cellen. Het TdT-enzym voegt hierbij ongetempelde nucleotiden toe. 3. **Somatische hypermutatie (SHM):** Introduceert puntmutaties in de variabele genen van reeds gevormde B-cellen na antigene stimulatie. Dit proces is uniek voor B-cellen en leidt tot affiniteitsmaturatie. **Verschillen tussen TCR en Ig diversiteit:** * TCRs ondergaan geen isotype switch of somatische hypermutatie. * De diversiteit van TCR CDR1 en CDR2 is beperkt tot de kiembaan V-gensegmenten. * CDR3 diversiteit wordt voornamelijk gegenereerd door junctionele diversiteit. ### 1.12 Verandering van Ig-isotype en somatische hypermutatie * **Isotype switching (Class Switch Recombination - CSR):** Een proces dat optreedt in B-cellen na stimulatie, waarbij de constante regio van het Ig-gen wordt veranderd om een ander isotype te produceren (bv. van IgM naar IgG, IgA of IgE). Dit proces is onomkeerbaar en vindt plaats via recombinatie tussen specifieke switch regio's, gemedieerd door het AID-enzym. * **Somatische hypermutatie (SHM):** Introduceert willekeurige puntmutaties in de variabele genen van B-cellen. Deze mutaties kunnen leiden tot een verhoogde affiniteit van de BCR voor het antigeen (affiniteitsmaturatie), wat cruciaal is voor het vormen van effectieve antilichamen. * **Activation-induced cytidine deaminase (AID):** Dit enzym speelt een sleutelrol bij zowel CSR als SHM. Het deamineert cytidines naar uridines, wat leidt tot DNA-breuken die vervolgens door DNA-reparatiemechanismen worden gerepareerd, met accumulatie van mutaties of genherschikkingen. **Tip:** Geheugen B-cellen dragen een BCR van een ander isotype (IgG, IgA, of IgE) dan naïeve B-cellen (IgM/IgD). ### 1.13 Major Histocompatibility Complex (MHC) / Human Leukocyte Antigen (HLA) Het MHC, bij mensen HLA genoemd, is een set genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die essentieel zijn voor antigeenpresentatie aan T-cellen. * **Functie:** MHC-moleculen presenteren peptidefragmenten van eiwitten aan T-cellen. * **Polymorfisme:** HLA-genen zijn extreem polymorf, wat betekent dat er veel verschillende allelen (vormen) van deze genen in de populatie voorkomen. Dit is cruciaal voor de herkenning van een breed scala aan pathogenen. * **Classes van MHC:** * **MHC klasse I:** Gecodeerd door HLA-A, -B, en -C genen. Aanwezig op bijna alle lichaamscellen. Presenteren peptiden van intracellulaire antigenen (bv. virale eiwitten) aan CD8+ T-cellen. * **MHC klasse II:** Gecodeerd door HLA-DP, -DQ, en -DR genen. Normaal gesproken alleen aanwezig op antigeenpresenterende cellen (APCs) zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen. Presenteren peptiden van extracellulaire antigenen (bv. gefagocyteerde bacteriën) aan CD4+ T-cellen. * **Haplotypes:** HLA-genen worden samen overgeërfd als een haplotype. Het vinden van een HLA-identieke donor voor transplantaties is het meest waarschijnlijk binnen broers en zussen. **Tip:** De diversiteit van MHC-moleculen draagt bij aan de populatie-immuniteit tegen een breed scala aan pathogenen. ### 1.14 Antigeenverwerking en -presentatie T-cellen herkennen geen intacte eiwitten of suikers, maar peptidefragmenten gepresenteerd door MHC-moleculen. * **MHC klasse I pathway:** Intracellulaire eiwitten (bv. viraal eiwit) worden in het cytosol afgebroken door het proteasoom tot peptiden. Deze peptiden worden via TAP (Transporters Associated with Antigen Processing) naar het endoplasmatisch reticulum getransporteerd, waar ze binden aan nieuw gevormde MHC klasse I moleculen. Het MHC-peptidecomplex wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd. * **MHC klasse II pathway:** Extracellulaire antigenen worden gefagocyteerd of opgenomen via pinocytose en komen in endosomen terecht. In verzurende endosomen worden de eiwitten afgebroken tot peptiden. Deze peptiden binden aan MHC klasse II moleculen, die ook in het endoplasmatisch reticulum worden gevormd en vervolgens via het vesiculaire systeem naar de celmembraan worden getransporteerd. De invariante keten (Ii) voorkomt dat MHC klasse II moleculen binden aan peptiden in het ER en wordt later verwijderd, waarna CLIP wordt vervangen door het antigenpeptide. **Cross-presentation:** Sommige dendritische cellen kunnen antigenen die extracellulair zijn opgenomen ook via MHC klasse I presenteren, waardoor ze CD8+ T-celresponsen kunnen induceren tegen antigenen die niet afkomstig zijn uit hun eigen cytosol. ### 1.15 T-celherkenning van antigeen De TCR herkent zowel het peptide als de MHC molecuul (MHC restrictie). * **CD4+ T-cellen:** Herkennen peptiden gebonden aan MHC klasse II moleculen. Deze T-cellen functioneren voornamelijk als helpercellen. * **CD8+ T-cellen:** Herkennen peptiden gebonden aan MHC klasse I moleculen. Deze T-cellen zijn cytotoxisch en kunnen geïnfecteerde cellen doden. ### 1.16 Alloreactiviteit en auto-immuniteit * **Alloreactiviteit:** Een immuunrespons tegen weefsels of cellen van een ander individu, voornamelijk veroorzaakt door verschillen in MHC-moleculen. Deze respons is zeer krachtig omdat vreemde MHC-moleculen een breed scala aan "vreemde" peptiden presenteren. * **Auto-immuniteit:** Ontstaat wanneer het immuunsysteem lichaamseigen structuren aanvalt. Genetische factoren, waaronder HLA-genen, spelen een belangrijke rol in de aanleg voor auto-immuunziekten. Verschillende HLA-allelen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op specifieke auto-immuunziekten (bv. HLA-DR4 en reumatoïde artritis). Factoren zoals post-translationele modificaties van eiwitten (bv. citrullinering) kunnen leiden tot de presentatie van peptiden die door het immuunsysteem als vreemd worden herkend, wat auto-immuniteit kan induceren. --- Het adaptieve immuunsysteem is een gespecialiseerd verdedigingsmechanisme dat gekenmerkt wordt door geheugen en een hoge mate van specificiteit, essentieel voor het begrijpen van vaccins, kankertherapieën en passieve immunisatie. Het adaptieve immuunsysteem onderscheidt zich van het aangeboren immuunsysteem door zijn **geheugen** en de mogelijkheid tot het ontwikkelen van een **onbeperkt aantal specificiteiten**. Hoewel de eerste respons traag is (ongeveer een week), zorgt de aanwezigheid van geheugencellen voor een snellere en effectievere respons bij herhaaldelijke blootstelling aan een pathogeen. Het aangeboren immuunsysteem initieert de adaptieve immuunrespons door de expressie van cytokines en co-stimulatoire moleculen. Het adaptieve immuunsysteem optimaliseert verder de effector-mechanismen van het aangeboren systeem, zoals fagocytose en complementactivatie. In tegenstelling tot het aangeboren immuunsysteem, waarbij één cel meerdere receptoren met verschillende specificiteiten tot expressie brengt, brengt elke lymfocyt binnen het adaptieve systeem meerdere receptoren van **dezelfde specificiteit** tot expressie. Deze unieke specificiteit per lymfocyt wordt het **lymforeceptor repertoire** genoemd en ontstaat door genherschikking. | Kenmerk | Aangeboren immuunsysteem (Innate IS) | Adaptief immuunsysteem (Specifiek IS) | | ------------------- | --------------------------------- | ------------------------------------ | | Snelheid van respons | Snel | Traag (eerste respons) | | Geheugen | Nee | Ja | | Specificiteit | Beperkt (DAMP/PAMP herkenning) | Onbeperkt | | Celtypen | Vele celtypes | B-cellen en T-cellen | ### 1.2 Lymfocyten selectie en ontwikkeling Het proces van selectie van lymfocyten is cruciaal voor het ontwikkelen van een functioneel adaptief immuunsysteem. Dit omvat: * **Klonale expansie en differentiatie**: Na perifere stimulatie door een pathogeen, prolifereren lymfocyten met de juiste receptor-specificiteit om een immuunrespons op te zetten. De resulterende dochtercellen hebben dezelfde receptor-specificiteit. * **Geheugenvorming**: Een klein aantal van deze cellen overleeft na de resolutie van de infectie en vormt **geheugencellen**, die zorgen voor een snellere respons bij herhaaldelijke blootstelling. * **Receptor diversiteit**: Het lichaam kan receptoren aanmaken voor vrijwel elke structuur, inclusief lichaamseigen componenten, pathogenen en irrelevante structuren. * **Selectie op bruikbare receptoren**: * **Positieve selectie**: Lymfocyten met functionele receptoren worden behouden. Dit vindt plaats in de thymus voor T-cellen en in de lymfeknopen voor B-cellen. * **Negatieve selectie**: Schadelijke, autoreactieve receptoren worden verwijderd. Dit vindt plaats in de thymus voor T-cellen en in het beenmerg en de lymfeknopen voor B-cellen. * **Genetische mechanismen voor receptor diversiteit**: De enorme diversiteit aan receptoren wordt gegenereerd door het combineren van genfragmenten, wat vereist is voor de ontwikkeling van T-cel receptoren (TCR) en B-cel receptoren (BCR, immunoglobulinen). Dit proces is mogelijk dankzij de RAG-genen en RSS-sequenties, afgeleid van transposons. ## 2. Structuur van antilichamen (Immunoglobulinen) Immunoglobulinen (Ig), ook bekend als antilichamen (Ab), zijn eiwitten die geproduceerd worden door plasmacellen (gedifferentieerde B-cellen) en die essentieel zijn voor de humorale immuniteit. Ze kunnen membraangebonden zijn als B-cel receptor (BCR) op B-cellen, of gesecreteerd worden door plasmacellen. ### 2.1 Algemene structuur Een antilichaammolecuul heeft een Y-vormige structuur, bestaande uit: * **Twee identieke zware (H) ketens**: Deze ketens bepalen het isotype van het antilichaam (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE). * **Twee identieke lichte (L) ketens**: Deze kunnen van het lambda ($\lambda$) of kappa ($\kappa$) type zijn. * **Scharnierregio**: Verbindt de twee armen met het lichaam. Elke keten is opgebouwd uit meerdere **Ig-domeinen**, die stabiele eiwitstructuren vormen. ### 2.2 Variabele en constante regio's * **Variabele regio (V-regio)**: Bevindt zich aan de uiteinden van de armen van het Y-molecuul. Deze regio bevat de **hypervariabele regio's (HV)**, ook wel **complementary-determining regions (CDR)** genoemd, die specifiek binden aan antigenen. Er zijn zes HV-regio's (drie op de lichte keten en drie op de zware keten) die samen de antigen-bindingsplaats vormen. De CDR3-regio is de meest variabele. * **Constante regio (C-regio)**: Bepaalt de effectorfunctie van het antilichaam en de vijf Ig-klassen. De C-regio van de zware keten bepaalt het isotype. ### 2.3 Epitopen en affiniteit Een antilichaam bindt aan een specifiek deel van een antigeen, een **epitoop**. Dit kan een conformationeel (discontinu) of lineair (continu) epitoop zijn. De interactie tussen het antilichaam en het epitoop is gebaseerd op **oppervlaktecomplementariteit** en niet-covalente bindingen (elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waals-krachten, hydrofobe interacties). De **affiniteit** is de bindingssterkte van één bindingsplaats, terwijl de **aviditeit** de totale bindingssterkte van een multivalent antilichaammolecuul is. ### 2.4 Ig-isotypen Er zijn vijf isotypen van immunoglobulinen: * **IgM**: Geproduceerd als eerste antilichaam; vaak gesecreteerd als pentameer, wat zorgt voor hoge aviditeit. Beperkt tot bloedcirculatie. * **IgD**: Voornamelijk aanwezig op naïeve B-cellen als BCR. * **IgG**: Meest voorkomende isotype in serum; passeert de placenta en biedt foetale immuniteit. Heeft vier subklassen (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) met functionele verschillen. * **IgA**: Wordt gesecreteerd als dimeer in mucus, tranen en melk; belangrijk voor mucosale immuniteit. * **IgE**: Betrokken bij allergische reacties en bescherming tegen parasieten. ## 3. Functie van antilichamen Antilichamen vervullen twee hoofdfuncties: 1. **Antigeenbinding**: De V-regio zorgt voor de specifieke binding aan pathogenen of lichaamsvreemde moleculen. 2. **Effectorfuncties**: De C-regio is verantwoordelijk voor het rekruteren van immuuncellen en moleculen om het antigeen te neutraliseren of te elimineren. Dit gebeurt via interactie met: * **Fc-receptoren (FcR)** op immuuncellen (bv. fagocytose door macrofagen, degranulatie van mestcellen). * **Complementfactoren**, wat leidt tot de activatie van de complementcascade. * **Specifieke distributie**: Verschillende isotypen worden naar specifieke locaties in het lichaam getransporteerd (bv. IgA naar slijmvliezen, IgG door de placenta). ## 4. De B- en T-celreceptor ### 4.1 B-cel receptor (BCR) De BCR is een membraangebonden immunoglobuline op het oppervlak van B-cellen, geassocieerd met Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ eiwitten die zorgen voor signaaltransductie na antigeenbinding. De BCR is verantwoordelijk voor het herkennen van intacte antigenen, waaronder eiwitten, suikers en lipiden. ### 4.2 T-cel receptor (TCR) De TCR is een heterodieer membraangebonden receptor op T-cellen. Er zijn twee hoofdtypen: * **$\alpha\beta$ TCR**: De meest voorkomende type, associeert met het CD3-complex voor signaaltransductie. * **$\gamma\delta$ TCR**: Een kleinere subpopulatie van T-cellen. T-cellen herkennen geen intacte antigenen, maar **peptidefragmenten** die gepresenteerd worden door **Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen**. #### 4.2.1 Verschillen tussen BCR en TCR | Kenmerk | BCR (Immunoglobuline) | TCR | | --------------------- | --------------------------------------------------- | ------------------------------------------------- | | Antigenherkenning | Intacte antigenen (eiwitten, suikers, etc.) | Peptidefragmenten gebonden aan MHC moleculen | | Locatie | Membraangebonden (B-cel) of gesecreteerd (Ab) | Membraangebonden | | Signaaltransductie | Via Ig$\alpha$/Ig$\beta$ | Via CD3-complex | | Diversiteit | Combinatorische en junctionele diversiteit, SHM | Combinatorische en junctionele diversiteit | | Effectorfunctie | Directe neutralisatie, opsonisatie, complement | Celgemedieerde immuniteit (cytotoxisch, helper) | | Isotypen | Ja (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) | Nee | | Somatische hypermutatie | Ja | Nee | ## 5. Genereren van miljarden verschillende receptoren (T en B) De immense diversiteit van T- en B-celreceptoren wordt gegenereerd door drie belangrijke mechanismen: 1. **Combinatorische diversiteit**: Willekeurige combinatie van gensegmenten (V, (D), J) voor de variabele regio's van de ketens. * **Lichte ketens (Ig en TCR $\alpha$/$\gamma$)**: Combinatie van V en J gensegmenten. * **Zware ketens (Ig en TCR $\beta$/$\delta$)**: Combinatie van V, D en J gensegmenten. 2. **Junctionele diversiteit**: Tijdens de recombinatie van gensegmenten kunnen nucleotiden willekeurig worden toegevoegd (N-nucleotiden door TdT) of verwijderd, wat leidt tot variatie in de junctionele gebieden, met name CDR3. 3. **Somatische hypermutatie (SHM)**: Na de initiële genherschikking kunnen B-cellen extra mutaties ondergaan in de V-regio's van de immunoglobulinegenen. Dit proces, gemedieerd door AID (Activation-Induced Cytidine Deaminase), leidt tot affiniteitsmaturatie door selectie van B-cellen met hogere affiniteit voor het antigeen. SHM treedt niet op bij TCR's. ### 5.1 RAG-gemedieerde genherschikking De Rearrangement Activating Genes (RAG-1 en RAG-2) spelen een cruciale rol in de V(D)J-recombinatie. RAG-complexen herkennen en knippen DNA bij Recombination Signal Sequences (RSS) die naast de gensegmenten liggen. De daaropvolgende reparatie van deze dubbelstrengse breuken door Non-Homologous End Joining (NHEJ) leidt tot de vorming van functionele genen voor de receptor. ## 6. Veranderen van Ig-isotype en somatische hypermutatie ### 6.1 Isotype Switching (Class Switch Recombination - CSR) B-cellen beginnen hun ontwikkeling met de expressie van IgM en IgD. Tijdens een immuunrespons, onder invloed van T-cel cytokines, kunnen B-cellen hun isotype veranderen via Class Switch Recombination (CSR). Dit proces herschikt de V-regio naar een ander constant $(\text{C}_{\text{H}})$ gen (bv. $\text{C}_\gamma$, $\text{C}_\alpha$, $\text{C}_\epsilon$), wat resulteert in de productie van IgG, IgA of IgE. De V-regio blijft behouden, maar de effectorfunctie verandert. CSR vindt plaats in intronen en is productief en irreversibel. ### 6.2 Somatische Hypermutatie (SHM) SHM is een proces dat plaatsvindt in geactiveerde B-cellen en leidt tot een verhoogde mutatiesnelheid in de V-regio's van immunoglobulinegenen. Dit proces, ook gemedieerd door AID, verhoogt de affiniteit van het antilichaam voor het antigeen. Mutaties die de affiniteit verhogen, worden geselecteerd (affiniteitsmaturatie), terwijl mutaties die de structuur verstoren, leiden tot celdood. ## 7. Major Histocompatibility Complex (MHC) of HLA Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij mensen bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA), is een genoomregio die een cruciale rol speelt in het presenteren van antigenen aan T-cellen en in weefselcompatibiliteit. ### 7.1 MHC klasse I en II moleculen * **MHC klasse I moleculen (HLA-A, -B, -C)**: Worden tot expressie gebracht op bijna alle lichaamscellen (behalve rode bloedcellen). Ze presenteren peptiden afkomstig uit het **cytosol** (bv. virale eiwitten, tumorantigenen) aan **CD8$^+$ T-cellen** (cytotoxische T-lymfocyten). * **MHC klasse II moleculen (HLA-DR, -DQ, -DP)**: Worden voornamelijk tot expressie gebracht op antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden afkomstig uit het **vesiculaire systeem** (bv. gefagocyteerde bacteriën, extracellulaire eiwitten) aan **CD4$^+$ T-cellen** (helper T-lymfocyten). ### 7.2 Polymorfisme en alloreactiviteit Het MHC-complex is **extreem polymorf**, wat betekent dat er veel verschillende allelen in de populatie bestaan. Dit zorgt voor een brede diversiteit in peptidebinding en presentatie, wat essentieel is voor populatie-immuniteit tegen diverse pathogenen. Deze genetische verschillen in MHC-moleculen zijn ook de primaire oorzaak van **alloreactiviteit**, de sterke immuunrespons die optreedt bij transplantaties tussen individuen. ## 8. Antigenpresentatie en herkenning door TCR ### 8.1 Antigen processing Antigenen worden verwerkt tot peptiden voordat ze aan MHC-moleculen gebonden kunnen worden: * **Klasse I pathway**: Cytosolische eiwitten worden afgebroken door het proteasoom tot peptiden, die vervolgens via TAP (Transporters Associated with Antigen Processing) naar het endoplasmatisch reticulum worden getransporteerd, waar ze binden aan MHC klasse I moleculen. * **Klasse II pathway**: Extracellulaire antigenen worden opgenomen via endocytose/fagocytose, afgebroken in endosomen/lysosomen tot peptiden, en binden aan MHC klasse II moleculen die in het ER zijn gevormd en een invariante keten (CLIP) hebben. ### 8.2 Antigenpresentatie Verwerkte peptiden worden op het celoppervlak gepresenteerd in de context van MHC-moleculen. T-cellen herkennen dit **MHC:peptide complex**. * **Cross-presentation**: Sommige APC's, zoals dendritische cellen, kunnen antigenen uit het cytosolaire compartiment ook presenteren via MHC klasse II, of antigenen uit het vesiculaire compartiment via MHC klasse I, wat essentieel is voor het opwekken van CD8$^+$ responsen tegen virussen zonder dat de APC zelf geïnfecteerd is. ### 8.3 TCR-herkenning De TCR herkent aminozuurresiduen van zowel het MHC-molecuul als het gebonden peptide. De binding tussen TCR en MHC:peptide complex is specifiek, maar de binding van peptiden aan MHC is relatief breed. De expressiepatronen van MHC klasse I en II moleculen weerspiegelen de functies van de T-celpopulaties die ze herkennen (CD8$^+$ voor klasse I, CD4$^+$ voor klasse II). #### 8.3.1 MHC restrictie De T-celherkenning van antigenen is MHC-gerestricteerd, wat betekent dat een T-cel receptor een peptide alleen herkent wanneer het gepresenteerd wordt door een specifiek MHC-molecuul. Dit fenomeen is cruciaal voor de specificiteit van de T-celrespons. ## 9. Alloreactiviteit Alloreactiviteit is de immuunreactie tegen MHC-moleculen van een ander individu. Dit is een fundamenteel principe van de T-celbiologie en is verantwoordelijk voor orgaanafstoting bij transplantaties. Vreemde MHC-moleculen presenteren een andere set peptiden, wat leidt tot een krachtige immuunrespons. ## 10. MHC en autoimmuniteit Genetische aanleg, met name bepaalde HLA-allotypen, is een belangrijke factor in de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. Verschillende HLA-varianten kunnen de binding van specifieke peptiden beïnvloeden, wat leidt tot de presentatie van lichaamseigen peptiden aan T-cellen en het starten van een auto-immuunreactie. Omgevingsfactoren, zoals infecties, kunnen ook een rol spelen in het triggeren van auto-immuniteit. ### 10.1 Citrulline en RA Bij reumatoïde artritis (RA) is er een sterke associatie met specifieke HLA-DRB1-allotypen (bv. DRB1\*04). Dit suggereert dat deze genen de presentatie van gecitrullineerde peptiden bevorderen, wat leidt tot een immuunrespons tegen lichaamseigen eiwitten. Het enzym peptidyl arginine deiminase (PAD) kan arginine omzetten naar citrulline, wat de antigeenpresentatie kan beïnvloeden. Factoren zoals roken en mondbacteriën kunnen de PAD-activiteit verhogen en zo bijdragen aan de pathogenese van RA. Andere genetische factoren, zoals polymorfismen in PTPN22 en CTLA4, spelen ook een rol in de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. --- # Structuur en functie van antilichamen en B-celreceptoren Dit gedeelte verklaart de structuur van immunoglobulinen (antilichamen) en de B-celreceptor (BCR), hun variabiliteit, en hoe deze moleculen pathogenen herkennen en binden. ### 2.1 Immunoglobulinen en B-celreceptoren: overzicht Immunoglobulinen (Ig), ook wel antilichamen genoemd, zijn sleutelmoleculen in de humorale immuniteit en zijn primair verantwoordelijk voor de herkenning van specifieke antigenen op pathogenen en andere macromoleculen. Wanneer ze aan het celoppervlak van B-lymfocyten gebonden zijn, fungeren ze als de B-celreceptor (BCR). Na terminale differentiatie tot plasmacellen, worden ze gesecreteerd als oplosbare antilichamen. Elke B-cel produceert Ig van één specifieke antigeenbinding. Het geheel van alle Ig-moleculen in een individu vormt het immunoglobuline-repertoire. > **Tip:** Het fundamentele verschil tussen aangeboren en adaptieve immuniteit ligt in het geheugen en de specificiteit. De adaptieve immuniteit, waarbij B- en T-cellen een cruciale rol spelen, genereert miljarden verschillende receptoren met een ongekende specificiteit. ### 2.2 Structuur van antilichamen Antilichamen hebben een karakteristieke Y-vormige structuur, opgebouwd uit twee identieke zware (H) ketens en twee identieke lichte (L) ketens, verbonden door disulfidebruggen. Elke keten is opgebouwd uit Ig-domeinen, wat zeer stabiele eiwitstructuren zijn. #### 2.2.1 Variabele en constante regio's * **Variabele (V) domeinen (V_L en V_H):** Deze domeinen bevinden zich aan de uiteinden van de 'armen' van het antilichaam en vertonen een enorme variabiliteit in hun aminozuursequentie. Deze variabiliteit is essentieel voor de specificiteit van antigeenbinding. Binnen de variabele domeinen bevinden zich de hypervariabele regio's (HV regio's), ook wel complementaire-determinant regio's (CDR's) genoemd. Er zijn drie CDR's per variabele domein (totaal zes per antilichaam) die samen de antigeenbindingsplaats vormen. De CDR3 is de meest variabele regio en speelt een cruciale rol bij de specificiteit. * **Constante (C) domeinen (C_L en C_H):** Deze domeinen vertonen weinig variatie en zijn verantwoordelijk voor de effectorfuncties van het antilichaam, zoals het binden aan immuuncellen of complementcomponenten. De constant regio van de zware keten bepaalt het isotype van het antilichaam. #### 2.2.2 Lichte en zware ketens * **Lichte ketens:** Er zijn twee types lichte ketens: kappa ($\kappa$) en lambda ($\lambda$). Deze hebben geen functioneel verschil. * **Zware ketens:** De aard van de zware keten bepaalt het immunoglobuline isotype. De vijf belangrijkste isotypes zijn: * IgM ($\mu$) * IgD ($\delta$) * IgG ($\gamma$) * IgA ($\alpha$) * IgE ($\epsilon$) IgG is het meest voorkomende isotype, met vier subklassen in mensen (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). De functionele verschillen tussen de isotypes zijn toe te schrijven aan variaties in het C-domein van de zware keten. #### 2.2.3 Epitopen en affiniteit Een antilichaam herkent een specifiek klein oppervlak van een macromolecuul, het zogenaamde epitoop of antigeen determinant. Epitopen kunnen lineair (een aaneengesloten sequentie van aminozuren) of conformationeel (aminozuren die in de driedimensionale structuur bij elkaar komen) zijn. De interactie tussen het antilichaam en het epitoop is gebaseerd op niet-covalente bindingen, zoals elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waals-krachten en hydrofobe interacties. De **affiniteit** is de bindingssterkte van één antigeen-bindingsplaats aan een epitoop. > **Tip:** Antilichamen kunnen niet alleen eiwitten herkennen, maar ook suikers en nucleïnezuren. Haptenen zijn kleine moleculen die, wanneer ze aan een groter eiwit zijn gebonden, een epitoop kunnen vormen en een immuunrespons kunnen opwekken. #### 2.2.4 Polymerisatie van antilichamen Sommige isotypes, zoals IgM en IgA, kunnen polymeriseren om multivalente structuren te vormen. * **IgM:** Wordt gesecreteerd als een pentameer, waarbij vijf IgM-monomeren verbonden zijn door disulfidebruggen en een J-keten. Deze polymerisatie verhoogt de **aviditeit**, de totale bindingssterkte van één antilichaammolecuul aan een oppervlak met meerdere epitopen. * **IgA:** Kan als dimeer voorkomen, wat cruciaal is voor transport door epitheelcellen en secretie in slijmvliezen, tranen en melk. ### 2.3 Functie van antilichamen De functies van antilichamen kunnen worden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën, die overeenkomen met de regio's van het molecuul: 1. **V-domein:** Verantwoordelijk voor de antigeenbinding en bepaalt de specificiteit. De enorme diversiteit in deze regio maakt herkenning van een breed scala aan pathogenen mogelijk. 2. **C-domein:** Verantwoordelijk voor de effectorfuncties. Het C-domein (Fc-regio) interageert met verschillende componenten van het immuunsysteem: * **Fc-receptoren (FcR):** Binding aan FcR op fagocyten (zoals macrofagen en neutrofielen) leidt tot fagocytose. Binding aan FcR op mestcellen en basofielen kan leiden tot de afgifte van mediatoren. * **Complementactivatie:** Het C-domein kan de complementcascade activeren, wat leidt tot lysis van pathogenen, opsonisatie en inflammatoire responsen. * **Verdeling door het lichaam:** Verschillende isotypes hebben een specifieke distributie. IgA is prominent in secreties, terwijl IgG de placenta kan passeren om de foetus te beschermen. > **Tip:** Verschillende micro-organismen, zoals *Staphylococcus* en *Haemophilus*, hebben mechanismen ontwikkeld om de effectorfuncties van antilichamen te neutraliseren of te omzeilen. ### 2.4 De B-celreceptor (BCR) en T-celreceptor (TCR) #### 2.4.1 De B-celreceptor (BCR) De BCR is in feite een membraangebonden immunoglobuline. Na binding van een antigeen op de V-regio, vindt signaaltransductie plaats via geassocieerde eiwitten, met name Ig$\alpha$ en Ig$\beta$. De Ig-moleculen zelf signaleren niet, maar de Ig$\alpha$/Ig$\beta$ complex zorgt voor de overdracht van het signaal naar het cytoplasma. Alle Ig-isotypes kunnen deel uitmaken van de BCR. #### 2.4.2 De T-celreceptor (TCR) De TCR is een membraangebonden structuur die sterk lijkt op een Fab-fragment van een antilichaam. De TCR is een heterodimeer, bestaande uit twee verschillende polypeptideketens: * **$\alpha\beta$ T-cellen:** De meest voorkomende T-celpopulatie, met $\alpha$- en $\beta$-ketens. * **$\gamma\delta$ T-cellen:** Een kleinere subpopulatie met $\gamma$- en $\delta$-ketens. Net als bij de BCR, is de TCR zelf niet in staat tot signaaltransductie. Dit gebeurt via het geassocieerde CD3-complex, dat na antigeenbinding een signaal naar het cytoplasma doorgeeft. De TCR werkt altijd in combinatie met MHC-moleculen (Major Histocompatibility Complex) voor antigeenherkenning. > **Tip:** B-cellen en hun Ig/BCR herkennen natieve antigenen (eiwitten, suikers), terwijl T-cellen en hun TCR's peptidefragmenten presenteren door MHC-moleculen. Dit is een cruciaal verschil in hun functionele filosofie. ### 2.5 Genereren van miljarden verschillende receptoren (T en B) De enorme diversiteit aan B-cel- en T-celreceptoren wordt gegenereerd door middel van genetische recombinatie en andere mechanismen: * **Combinatoire diversiteit:** Het V-domein van zowel Ig als TCR wordt gevormd door de recombinatie van meerdere genfragmenten: * Voor lichte ketens: Variabel (V) en Joining (J) segmenten. * Voor zware ketens: V, Diversity (D) en J segmenten. Deze segmenten worden willekeurig gecombineerd, wat leidt tot een groot aantal mogelijke V-domein combinaties. * **Junctionele diversiteit:** Tijdens de recombinatie van V, D en J segmenten kunnen er willekeurige nucleotide-toevoegingen (door TdT) en -verwijderingen optreden. Dit creëert variatie, met name in de CDR3-regio. Deze P- en N-nucleotiden zijn niet kiembaan-gecodeerd en dragen aanzienlijk bij aan de diversiteit, vooral bij TCR's. * **Somatische hypermutatie (SHM):** Dit proces vindt plaats in volwassen B-cellen na antigeenstimulatie en introduceert puntmutaties in de V-domeinen van immunoglobulinen. Dit leidt tot affiniteitsmaturatie, waarbij B-cellen met receptoren die een hogere affiniteit voor het antigeen hebben, worden geselecteerd. SHM is specifiek voor B-cellen en wordt gemedieerd door het AID-enzym. > **Tip:** De generatie van receptor-diversiteit is een proces dat plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen. RAG-gemedieerde processen (RAG-1 en RAG-2) zijn essentieel voor de V(D)J-recombinatie. ### 2.6 Veranderen van immunoglobuline-isotype en somatische hypermutatie * **Isotype Switching (Class Switch Recombination - CSR):** B-cellen beginnen hun ontwikkeling met het produceren van IgM en IgD. Onder invloed van T-cel cytokines kan het isotype van het antilichaam veranderen (bijvoorbeeld naar IgG, IgA of IgE). Dit proces, genaamd isotype switching, is een recombinatie tussen specifieke switchregio's, waarbij DNA wordt verwijderd en het C-domein van de zware keten verandert. De V-regio blijft behouden. Dit proces is onomkeerbaar en wordt ook gemedieerd door het AID-enzym. * **Somatische Hypermutatie (SHM):** Zoals eerder genoemd, vindt SHM plaats in volwassen, geactiveerde B-cellen en introduceert mutaties in de V-genen. Deze mutaties worden selectief versterkt als ze leiden tot een hogere affiniteit voor het antigeen (affiniteitsmaturatie). > **Tip:** Zowel isotype switching als somatische hypermutatie zijn essentiële processen voor het optimaliseren van de immuunrespons en vinden plaats in B-cellen na antigeenstimulatie, gemedieerd door AID. ### 2.7 Majeur Histocompatibiliteitscomplex (MHC) of HLA Het MHC, bij mensen bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA), is een complex van genen dat cruciaal is voor de presentatie van antigenen aan T-cellen. Het MHC is zeer polymorf, wat betekent dat er veel verschillende allelen bestaan in de populatie. * **MHC Klasse I:** Moleculen (HLA-A, -B, -C) die aanwezig zijn op vrijwel alle lichaamscellen (behalve rode bloedcellen). Ze presenteren peptiden van intracellulaire antigenen (zoals virussen) aan CD8+ T-cellen. * **MHC Klasse II:** Moleculen (HLA-DR, -DQ, -DP) die voornamelijk worden uitgedrukt op antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden van extracellulaire antigenen aan CD4+ T-cellen. De diversiteit van MHC-moleculen is geconcentreerd in de peptide-bindende groeve en beïnvloedt welk peptide kan binden. Dit is de basis van de 'MHC-restrictie' van T-celherkenning. > **Tip:** De genetische diversiteit van het MHC-systeem, hoewel een uitdaging voor orgaantransplantaties, zorgt ervoor dat de populatie als geheel beter bestand is tegen diverse pathogenen. ### 2.8 Antigenpresentatie en herkenning door TCR T-cellen herkennen geen intacte antigenen, maar peptidefragmenten die gepresenteerd worden door MHC-moleculen. Dit proces omvat twee stappen: antigeenverwerking en antigeenpresentatie. * **Antigeenverwerking:** Intacte eiwitten worden afgebroken tot peptidefragmenten. Cytoplasmatische antigenen worden verwerkt door het proteasoom en getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER) voor binding aan MHC klasse I. Extracellulaire antigenen worden opgenomen via endocytose, verwerkt in endosomen/lysosomen, en de peptiden worden gebonden aan MHC klasse II moleculen. * **Antigeenpresentatie:** MHC-peptidecomplexen worden getransporteerd naar het celoppervlak. De TCR op T-cellen herkent vervolgens dit complex. De interactie tussen de TCR en het MHC-peptidecomplex is specifiek en leidt tot T-celactivatie. > **Tip:** Het verschil in compartimenten (cytosol vs. endosomen) bepaalt of een peptide aan MHC klasse I of klasse II zal binden. Dit verklaart waarom CD8+ T-cellen voornamelijk intracellulaire pathogenen herkennen, terwijl CD4+ T-cellen extracellulaire pathogenen detecteren. Cross-presentatie is een uitzondering waarbij extracellulaire antigenen via MHC klasse I kunnen worden gepresenteerd. ### 2.9 Alloreactiviteit en MHC Alloreactiviteit is de immuunreactie tussen cellen van verschillende individuen, voornamelijk gedreven door verschillen in MHC-moleculen. Vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) kunnen peptiden presenteren die een sterke immuunrespons opwekken, zelfs bij MHC-identieke individuen. Deze alloreactiviteit is inherent aan de T-cel filosofie en is duizend keer krachtiger dan een antivirale respons. Dit verklaart de intensiteit van afstotingsreacties na orgaantransplantaties. ### 2.10 MHC en auto-immuniteit MHC-genen spelen een belangrijke rol in de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. Bepaalde HLA-allelen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van auto-immuunziekten, omdat ze mogelijk auto-antigene peptiden op een manier presenteren die een immuunrespons uitlokt. Dit kan leiden tot auto-immuniteit, waarbij het immuunsysteem lichaamseigen weefsels aanvalt. De interactie tussen genetische aanleg (MHC en andere genen) en omgevingsfactoren (zoals infecties) bepaalt uiteindelijk of iemand een auto-immuunziekte ontwikkelt. --- ### 2.1 Overzicht van antilichamen en B-celreceptoren Immunoglobulinen (Ig), beter bekend als antilichamen, zijn sleutelmoleculen van het adaptieve immuunsysteem. Ze kunnen zowel membraangebonden voorkomen op B-cellen als B-celreceptor (BCR), als gesecreteerde vormen, dan antilichamen (Ab) genoemd. Elke B-cel produceert Ig of BCR van één specifieke antigeenbinding. Het geheel van alle verschillende Ig in een individu vormt het immunoglobuline repertoire. Antilichamen binden specifieke moleculen van pathogenen, antigenen (Ag) genoemd, vaak eiwitten of koolhydraatsequenties, om deze te markeren voor vernietiging. De BCR, daarentegen, is een membraangebonden Ig dat, na binding van een antigeen, leidt tot B-celactivatie. > **Tip:** Het is cruciaal om het onderscheid te begrijpen tussen de membraangebonden BCR en de gesecreteerde antilichamen, aangezien beide afkomstig zijn van dezelfde B-celklonen en dezelfde antigeenspecificiteit delen, maar verschillende functies uitoefenen. Immunoglobulinen hebben een karakteristieke Y-vormige structuur, opgebouwd uit vier polypeptideketens: twee identieke zware ketens (H) en twee identieke lichte ketens (L), verbonden door disulfidebruggen. Elke keten bestaat uit meerdere Ig-domeinen, stabiele eiwitstructuren van ongeveer 110 aminozuren. * **Zware ketens (H):** Bepalen het isotype van het antilichaam. Er zijn vijf typen zware ketens ($\mu, \delta, \gamma, \alpha, \epsilon$), die corresponderen met de vijf immunoglobulineklassen: IgM, IgD, IgG, IgA en IgE. IgG is het meest voorkomende isotype en kent vier subklassen bij de mens (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). De functionele verschillen tussen de isotypes zijn primair te wijten aan variaties in het constante deel (C) van de zware keten. * **Lichte ketens (L):** Komen voor in twee isotypes: lambda ($\lambda$) en kappa ($\kappa$). Er is geen significant functioneel verschil tussen $\lambda$ en $\kappa$ lichte ketens. De verhouding $\kappa/\lambda$ is ongeveer 2:1 bij gezonde individuen. De structuur van een Ig-molecuul kan worden opgedeeld in variabele en constante regio's: * **Variabele regio (V):** Gelegen aan de uiteinden van de 'armen' van de Y-vorm, bevat het de antigeenbindingsplaats. Deze regio vertoont een enorme variabiliteit en wordt gecodeerd door V-, D- (alleen in zware ketens) en J-gensegmenten. Binnen de variabele regio bevinden zich drie hypervariabele regio's (HV1, HV2, HV3), ook wel complementaire-determining regions (CDRs) genoemd. De CDRs van zowel de lichte als de zware keten liggen dicht bij elkaar en vormen een oppervlak dat complementair is aan het antigeen-epitoop. CDR3 is de meest variabele CDR. * **Constante regio (C):** Vormt het 'lichaam' en de 'voeten' van de Y-vorm. Deze regio is relatief constant binnen een bepaald isotype en bepaalt de effectorfuncties van het antilichaam. Het proces van genherschikking (V(D)J recombinatie) en de willekeurige toevoeging van nucleotiden (junctionele diversiteit) genereren de immense diversiteit van de variabele regio's, waardoor het immuunsysteem receptoren kan aanmaken voor vrijwel elk denkbaar antigeen. > **Tip:** Visualiseer de Y-vorm van het antilichaam. De uiteinden van de armen (V-regio's) zijn waar het antigeen bindt, terwijl de basis (C-regio) de interactie aangaat met andere immuuncomponenten. Antilichamen hebben twee hoofdfuncties: antigeenbinding en het activeren van effectorfuncties om het pathogeen te elimineren. * **Antigeenbinding (V-domein):** De variabele regio's van antilichamen herkennen en binden specifiek aan kleine oppervlaktegebieden van antigenen, genaamd epitopen. Een antilichaam kan slechts één type epitoop herkennen. Dit kan een conformationeel (discontinu) of lineair (continu) epitoop zijn. De interactie is gebaseerd op oppervlaktecomplementariteit en wordt in stand gehouden door niet-covalente bindingen zoals elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten en hydrofobe interacties. Hoge concentraties van zout, extreme pH of een hoge epitoopconcentratie kunnen de interactie verbreken. * **Effectorfuncties (C-domein):** Het constante domein van het antilichaam speelt een cruciale rol in het rekruteren van andere immuuncellen en moleculen. De belangrijkste effectorfuncties zijn: 1. **Interactie met Fc-receptoren (FcR):** Binding van het Fc-deel van het antilichaam aan FcR op immuuncellen zoals macrofagen (voor fagocytose) of mestcellen en basofielen (voor de afgifte van mediatoren). 2. **Activatie van het complementsysteem:** Antilichamen kunnen de complementcascade activeren, wat leidt tot lysis van pathogenen, opsonisatie en ontsteking. 3. **Transport en distributie:** Het Fc-deel bepaalt ook de specifieke distributie van antilichamen door het lichaam. Zo wordt IgA aangetroffen in secreties zoals melk, traanvocht en mucus, terwijl IgG de placenta kan passeren om foetale immuniteit te bieden. Sommige pathogenen, zoals *Staphylococcus* en *Haemophilus* soorten, hebben mechanismen ontwikkeld om de effectorfunctie van het Fc-fragment te neutraliseren. > **Tip:** Antilichamen binden antigenen met hoge affiniteit, wat de bindingssterkte van één bindingsplaats aanduidt. Polymerisatie van IgM en IgA verhoogt de aviditeit, de totale bindingssterkte van het gehele molecuul, wat belangrijk is voor de herkenning van repetitieve epitopen op pathogenen. De B-celreceptor (BCR) is in feite een membraangebonden immunoglobuline (IgM of IgD bij naïeve B-cellen), geassocieerd met de Ig$\alpha$/Ig$\beta$ signaaltransductie-eiwitten. Deze associatie is essentieel voor signaaloverdracht naar het cytoplasma na antigeenbinding aan de BCR. De BCR bindt native antigenen, waaronder eiwitten, suikers en lipiden. De T-celreceptor (TCR) is een membraangebonden complex dat structureel lijkt op een Fab-fragment van een antilichaam. TCRs zijn heterodimeren, bestaande uit een $\alpha$- en een $\beta$-keten (TCR$\alpha\beta$) of een $\gamma$- en een $\delta$-keten (TCR$\gamma\delta$). Elke T-cel tot expressie komt één type TCR, en alle TCRs op een enkele T-cel zijn identiek. In tegenstelling tot BCRs, herkennen TCRs geen native antigenen. In plaats daarvan herkennen ze peptidefragmenten die op het celoppervlak worden gepresenteerd in de context van Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen. * **TCR$\alpha\beta$ lymfocyten:** Dit is de meest voorkomende subpopulatie van T-cellen en speelt een centrale rol in zowel de cellulaire als de humorale immuniteit. Ze herkennen peptiden gepresenteerd door MHC klasse I (door CD8+ T-cellen) of MHC klasse II (door CD4+ T-cellen). * **TCR$\gamma\delta$ lymfocyten:** Deze vormen een kleinere subpopulatie en hun functie is minder goed begrepen, maar ze spelen mogelijk een rol in de vroege immuunrespons en weefselbewaking. Net als de BCR, signaleren TCRs niet op zichzelf. Ze zijn geassocieerd met het CD3-complex, dat de signaaltransductie naar het cytoplasma faciliteert bij antigeenbinding. | Kenmerk | B-cel / Ig (Humorale immuniteit) | T-cel / TCR (Cellulaire immuniteit) | | :------------------ | :------------------------------- | :---------------------------------- | | Antigeenherkenning | Oppervlakte-antigenen/extracellulair (suikers, eiwitten, haptenen) | HLA-afhankelijk, (niet-)oppervlakte en extra-/intracellulair (enkel eiwitten) | | Antigeenverwerking | Geen (herkent native structuur) | Vereist MHC-presentatie (peptidefragmenten) | | Effectoren | Macrofagen, neutrofielen, NK-cellen, complement | T-cellen (cytotoxische T-cellen, helper T-cellen) | | Rol | Vooral effectief tegen bacteriën, preventief tegen virussen (voordat ze cel binnendringen) | Vooral effectief tegen virus-geïnfecteerde cellen en intracellulaire bacteriën | > **Tip:** Het fundamentele verschil in antigeenherkenning (native antigenen door BCR vs. peptide-MHC complexen door TCR) verklaart de complementaire rollen van B-cellen en T-cellen in het immuunsysteem. ### 2.5 Genereren van een diversiteit aan receptoren Het immuunsysteem moet een enorm aantal verschillende antigeenreceptoren genereren, veel meer dan het aantal genen dat hiervoor beschikbaar is. Dit wordt bereikt door genherschikking, een proces dat plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen. * **Genetische Loci:** De genen die coderen voor Ig (zware keten, $\kappa$ lichte keten, $\lambda$ lichte keten) en TCR ( $\alpha$, $\beta$, $\gamma$, $\delta$ ketens) zijn georganiseerd in verschillende genetische loci. Deze loci bevatten verscheidene V (variabele), D (diversity, alleen voor zware ketens en TCR $\beta$/$\delta$) en J (joining) gensegmenten, die door recombinatie met elkaar worden verbonden. * **V(D)J recombinatie:** Dit proces wordt gemedieerd door de genen RAG-1 en RAG-2 (Recombination Activating Genes), die essentieel zijn voor de overleving en functie van lymfocyten. RAG-eiwitten herkennen en knippen specifieke sequenties (Recombination Signal Sequences - RSS) nabij de V, D en J segmenten. De segmenten worden vervolgens aan elkaar geligeerd. * **Junctionele diversiteit:** Tijdens de V(D)J recombinatie kunnen willekeurig nucleotiden worden toegevoegd (door TdT - Terminal deoxynucleotidyl Transferase) of verwijderd (door exonucleasen). Deze P-nucleotiden (palindromische) en N-nucleotiden (niet-kiembaan gecodeerd) leiden tot aanzienlijke variabiliteit, met name in de CDR3 regio. Deze junctionele diversiteit draagt significant bij aan het totale antigeenbindingsrepertoire. * **Combinatoire diversiteit:** De uiteindelijke diversiteit wordt gegenereerd door de willekeurige combinatie van verschillende V-, D- en J-segmenten, evenals door de combinatie van zware en lichte ketens (voor Ig) of $\alpha$/$\beta$ of $\gamma$/$\delta$ ketens (voor TCR). De totale potentiële diversiteit van het TCR- en BCR-repertoire is astronomisch groot, geschat op $10^{13}$ tot $10^{18}$ verschillende receptoren. Het effectieve repertoire, dat daadwerkelijk in een individu aanwezig is, is kleiner ($10^7$ tot $10^8$), maar nog steeds enorm. > **Tip:** Genherschikking is een proces dat plaatsvindt op DNA-niveau en is een eenmalige gebeurtenis per lymfocytair voorlopercel. Het is een irreversibel proces dat leidt tot permanente veranderingen in het genoom van de lymfocyten. ### 2.6 Verandering van immunoglobuline-isotype en somatische hypermutatie Naast de initiële generatie van diversiteit tijdens de ontwikkeling van B-cellen, kunnen reeds geactiveerde B-cellen hun antilichamen verder aanpassen door middel van isotype switching en somatische hypermutatie. * **Isotype Switching (Class Switch Recombination - CSR):** B-cellen produceren aanvankelijk IgM en IgD. Onder invloed van T-cel cytokines en via een proces genaamd Class Switch Recombination (CSR), kunnen B-cellen de constante regio van hun zware keten veranderen, waardoor de productie van IgG, IgA of IgE mogelijk wordt. Hierbij blijft de V-regio, en dus de antigeenbinding, behouden, maar de effectorfunctie van het antilichaam wordt aangepast aan de aard van de infectie. CSR vindt plaats in specifieke 'switch' regio's in het DNA en is een irreversibel proces. * **Somatische Hypermutatie (SHM):** Dit proces, gemedieerd door het enzym Activation-induced cytidine deaminase (AID), introduceert puntmutaties in de V-regio's van de antilichamen. Deze mutaties kunnen leiden tot veranderingen in de affiniteit van het antilichaam voor het antigeen. B-cellen met mutaties die leiden tot een hogere affiniteit worden bevoordeeld en ondergaan klonale expansie, wat resulteert in affiniteitsmaturatie. SHM vindt alleen plaats in reeds geactiveerde B-cellen tijdens een immuunrespons. > **Tip:** Isotype switching verandert de effectorfunctie (bv. van IgM naar IgG), terwijl somatische hypermutatie de affiniteit voor het antigeen verhoogt. Beide processen worden gemedieerd door AID en leiden tot irreversibele veranderingen in het DNA van B-cellen. ### 2.7 Major Histocompatibility Complex (MHC) of HLA Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij mensen bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA), is een reeks genen die een cruciale rol spelen bij de presentatie van antigenen aan T-cellen en bij weefselcompatibiliteit. MHC-moleculen zijn polymorf, wat betekent dat er veel verschillende allelen (varianten) in de populatie voorkomen. Dit genetische polymorfisme is essentieel voor de collectieve afweer tegen diverse pathogenen. * **MHC Klasse I moleculen (HLA-A, -B, -C):** Deze worden tot expressie gebracht op bijna alle lichaamscellen (met uitzondering van rode bloedcellen). Ze presenteren peptiden afkomstig uit het cytosol, zoals virale eiwitten of tumor-specifieke antigenen, aan CD8+ cytotoxische T-cellen. * **MHC Klasse II moleculen (HLA-DR, -DQ, -DP):** Deze worden voornamelijk tot expressie gebracht op antigeen-presenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden afkomstig van extracellulaire antigenen, die via fagocytose of endocytose zijn opgenomen, aan CD4+ helper T-cellen. Het MHC-complex bevat niet alleen genen voor klasse I en II moleculen, maar ook voor klasse III moleculen, die betrokken zijn bij andere immunologische functies, zoals complementfactoren. > **Tip:** Het MHC-systeem is de basis van weefselcompatibiliteit bij transplantaties. Hoe groter het verschil in MHC-allelen tussen donor en ontvanger, hoe groter de kans op afstoting. T-cellen kunnen antigenen niet direct herkennen. Ze herkennen peptidefragmenten die op het celoppervlak worden gepresenteerd door MHC-moleculen. Dit proces omvat twee stappen: antigenverwerking en antigeenpresentatie. * **Antigeenverwerking:** Intracellulaire pathogenen (zoals virussen) worden afgebroken door het proteasoom in het cytosol. De resulterende peptiden worden via de Transporters Associated with Antigen Processing (TAP) naar het endoplasmatisch reticulum getransporteerd. Extracellulaire pathogenen die worden opgenomen door fagocytose worden in endosomen afgebroken tot peptiden, die vervolgens worden geladen op MHC klasse II moleculen. * **Antigeenpresentatie:** In het endoplasmatisch reticulum worden MHC klasse I moleculen gevormd. Peptiden uit het cytosol worden in de groeve van MHC klasse I geladen. In endosomen worden MHC klasse II moleculen, na dissociatie van de invariante keten (CLIP), voorzien van peptiden afkomstig uit de endosomen/lysosomen. Vervolgens worden de MHC-peptidecomplexen naar het celoppervlak getransporteerd voor herkenning door T-cellen. De TCR bindt zowel aan het peptide als aan specifieke delen van het MHC-molecuul. Deze MHC-restrictie betekent dat een T-cel specifiek is voor een bepaald peptide *en* een bepaald MHC-molecuul. > **Tip:** De route van het antigeen (cytosol vs. extracellulair/endosomaal) bepaalt of het peptide wordt gepresenteerd via MHC klasse I (door CD8+ T-cellen) of MHC klasse II (door CD4+ T-cellen). ### 2.9 Alloreactiviteit Alloreactiviteit is de immuunrespons van een individu tegen de MHC-moleculen van een ander individu van dezelfde soort. Dit fenomeen is inherent aan de T-celrespons en is duizenden keren krachtiger dan een respons tegen een 'zelf'-MHC gepresenteerd peptide. De grote diversiteit aan MHC-allelen in de populatie zorgt ervoor dat zelfs peptiden die structureel vergelijkbaar zijn met lichaamseigen peptiden, als 'vreemd' worden herkend wanneer ze gebonden zijn aan een allogeen MHC-molecuul. Dit verklaart waarom transplantaten die MHC-verschillen vertonen, vaak heftige immuunreacties uitlokken en worden afgestoten. MHC-polymorfisme speelt ook een belangrijke rol bij auto-immuunziekten. Bepaalde MHC-allelen zijn geassocieerd met een verhoogde vatbaarheid voor specifieke auto-immuunziekten. Dit komt doordat de specifieke peptide-bindende groeven van deze MHC-allelen peptiden kunnen binden die lijken op lichaamseigen peptiden, of peptiden die zijn gemodificeerd (bv. door citrullinering) en daardoor auto-reactiviteit kunnen uitlokken. De combinatie van genetische aanleg (o.a. MHC-allelen) en omgevingsfactoren (zoals infecties of roken) bepaalt uiteindelijk of iemand een auto-immuunziekte ontwikkelt. --- # T-celreceptoren en antigenpresentatie via MHC Dit onderwerp beschrijft de structuur en functie van T-celreceptoren (TCRs) en de essentiële rol van het Major Histocompatibility Complex (MHC), ook wel Human Leukocyte Antigen (HLA) genoemd, bij antigeenpresentatie aan T-cellen. ## 3. T-celreceptoren en antigenpresentatie via MHC T-celreceptoren (TCRs) zijn cruciaal voor de herkenning van antigenen die worden gepresenteerd door het Major Histocompatibility Complex (MHC). Dit proces is essentieel voor zowel humorale als cellulaire immuniteit. ### 3.1 Structuur en functie van T-celreceptoren (TCRs) T-cellen dragen een T-celreceptor (TCR) op hun oppervlak, die uniek is voor elke T-cel en een gigantische diversiteit aan specifieke antigenen kan herkennen. * **Structuur:** De TCR is een membraangebonden heterodimeer, meestal bestaande uit een $\alpha$- en een $\beta$-keten, of een $\gamma$- en een $\delta$-keten ($\gamma\delta$ T-cellen). Elke keten bezit een variabele (V) en een constante (C) domein, vergelijkbaar met immunoglobulines (Ig). * **Antigeenbinding:** De TCR herkent specifieke peptidefragmenten gebonden aan MHC-moleculen. De variabele domeinen van de TCR, met name de complementaire-determining regions (CDRs), vormen de antigeenbindingsplaats. * **Signaaltransductie:** De TCR-ketens zelf zenden geen signaal door. Dit gebeurt via het geassocieerde CD3-complex, dat bestaat uit niet-variabele eiwitten die bij antigeenbinding een signaal naar het cytoplasma doorgeven. Dit is analoog aan de B-celreceptor (BCR), die ook afhankelijk is van Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ voor signaaltransductie. ### 3.2 Het Major Histocompatibility Complex (MHC) en antigeenpresentatie Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij mensen bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA), speelt een centrale rol in het presenteren van antigenen aan T-cellen. * **Functie:** MHC-moleculen presenteren peptidefragmenten van (pathogene) eiwitten aan T-cellen. Dit proces, genaamd antigeenpresentatie, is essentieel voor de activering van T-cellen en het initiëren van een immuunrespons. * **Klassen van MHC:** Er zijn twee hoofdklassen van MHC-moleculen: * **MHC klasse I:** Deze moleculen worden tot expressie gebracht op vrijwel alle lichaamscellen (behalve erytrocyten) en presenteren peptiden afkomstig uit het cytoplasma (endogene antigenen), zoals virale eiwitten of tumor-specifieke eiwitten. MHC klasse I-moleculen interageren met CD8${^+}$ T-cellen (cytotoxische T-lymfocyten). * **MHC klasse II:** Deze moleculen worden voornamelijk gepresenteerd op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APCs), zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen, en presenteren peptiden afkomstig uit extracellulaire pathogenen die via fagocytose of endocytose zijn opgenomen (exogene antigenen). MHC klasse II-moleculen interageren met CD4${^+}$ T-cellen (helper T-lymfocyten). * **Genetische basis:** De MHC/HLA-genen zijn sterk polymorf en polygenisch. Dit betekent dat er veel verschillende allelen (varianten) van deze genen in de populatie bestaan, en dat een individu meerdere genen voor zowel klasse I als klasse II MHC-moleculen bezit. Deze diversiteit is cruciaal voor de collectieve immuunrespons van een populatie tegen een breed scala aan pathogenen. * **Haplotypes:** MHC-genen worden vaak samen overgeërfd als een haplotype. #### 3.2.1 Antigeenprocessing voor MHC-presentatie De verwerking van antigenen verschilt afhankelijk van de MHC-klasse waaraan ze worden gepresenteerd. * **MHC klasse I pathway:** Cytoplasmatische eiwitten worden afgebroken door het proteasoom tot peptiden. Deze peptiden worden vervolgens actief getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER) via de Transporters Associated with Antigen Processing (TAP). In het ER worden de peptiden gebonden aan MHC klasse I-moleculen, die vervolgens naar het celoppervlak worden getransporteerd. * **MHC klasse II pathway:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen via fagocytose of endocytose en afgebroken in endosomen en lysosomen tot peptiden. Deze peptiden worden vervolgens gebonden aan MHC klasse II-moleculen in speciale vesikels. De invariant chain (Ii) beschermt de peptide-bindende groef van MHC klasse II-moleculen totdat het in het zure endosomale compartiment komt, waar CLIP (een fragment van de invariant chain) wordt vervangen door een peptide. MHC klasse II-moleculen met gebonden peptide worden vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd. #### 3.2.2 MHC-restrictie Een cruciale eigenschap van T-celherkenning is MHC-restrictie. Dit betekent dat een TCR alleen een peptide kan herkennen wanneer dit peptide wordt gepresenteerd door een MHC-molecuul van een specifiek type (afhankelijk van het MHC-allotype van het individu). * **Alloreactiviteit:** De hoge mate van polymorfisme in MHC/HLA-genen leidt tot aanzienlijke verschillen tussen individuen. Dit kan leiden tot een krachtige immuunrespons tegen transplantaten van een andere individu (alloreactiviteit), omdat de vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) met vreemde peptiden worden gepresenteerd, wat een sterke T-celrespons kan uitlokken. ### 3.3 Generatie van T-cel receptor diversiteit Net als bij B-cellen, wordt de enorme diversiteit van TCRs gegenereerd door genetische herschikking. * **Genherschikking:** Het proces van V(D)J-recombinatie, gemedieerd door de RAG-genen (Recombination-Activating Genes), voegt segmenten uit V, D (voor $\beta$- en $\delta$-ketens) en J genen samen om de variabele domeinen van TCR-ketens te creëren. * **Junctionele diversiteit:** Toevoeging of verwijdering van nucleotiden op de verbindingsplaatsen (junctions) tussen de V, D en J segmenten (junctionele diversiteit), met name door het enzym TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase), draagt significant bij aan de diversiteit van de TCR, vooral in het CDR3-gebied. * **Potentieel repertoire:** De combinatie van combinatorische diversiteit (verschillende V(D)J segmenten) en junctionele diversiteit resulteert in een gigantisch potentieel TCR-repertoire, geschat op $10^{13}$ tot $10^{18}$ unieke receptoren. Het effectieve repertoire, het aantal daadwerkelijk aanwezige T-cellen, is kleiner. ### 3.4 MHC en autoimmuniteit MHC/HLA-genen zijn sterk geassocieerd met auto-immuunziekten. Bepaalde HLA-allotypes kunnen de vatbaarheid voor specifieke auto-immuunziekten verhogen. * **Mechanisme:** Dit kan te wijten zijn aan verschillen in de peptide-bindende groef van specifieke MHC-moleculen, waardoor ze efficiënter peptiden van lichaamseigen eiwitten presenteren die een auto-immuunrespons kunnen opwekken. Ook post-translationele modificaties, zoals citrullinering, kunnen, in combinatie met specifieke HLA-allotypes, leiden tot de presentatie van neo-antigenen die een immuunrespons uitlokken. > **Tip:** Het begrijpen van de interactie tussen TCR, MHC en peptiden is fundamenteel voor het begrijpen van vaccins, kankertherapie en immuundeficiënties. > **Voorbeeld:** HLA-DR4 is sterk geassocieerd met reumatoïde artritis. Specifieke aminozuursubstituties in het peptide-bindende deel van het HLA-DR4 molecuul maken de presentatie van bepaalde gemodificeerde peptiden (bv. gecitrullineerde eiwitten) mogelijk, wat kan leiden tot een auto-immuunrespons. --- Dit onderwerp beschrijft de structuur en functie van T-celreceptoren (TCRs) en de essentiële rol van het Major Histocompatibility Complex (MHC) bij antigeenpresentatie aan T-cellen. ### 3.1 De T-celreceptor (TCR) De T-celreceptor (TCR) is een membraangebonden receptor die tot expressie komt op T-lymfocyten. Het immuunsysteem kan receptoren voor vrijwel elke structuur aanmaken, waaronder 'zelf'-moleculen, pathogenen en irrelevante structuren. Lymfocyten ondergaan strenge selectieprocessen om bruikbare receptoren te behouden en schadelijke (autoreactieve) receptoren te verwijderen. #### 3.1.1 Structuur van de TCR Een TCR bestaat uit een heterodimeer, typisch samengesteld uit een $\alpha$- en een $\beta$-keten ($\alpha\beta$ T-lymfocyten) of een $\gamma$- en een $\delta$-keten ($\gamma\delta$ T-lymfocyten). Elke keten is opgebouwd uit twee immunoglobuline-domeinen: een variabel (V) domein en een constant (C) domein. * **Variabele domeinen (V$\alpha$, V$\beta$, V$\gamma$, V$\delta$):** Deze domeinen bevatten de antigeen-bindingsplaats. Binnen de variabele domeinen bevinden zich hypervariabele regio's (HV-regio's), ook wel complementaire-determining regions (CDR's) genoemd. Deze CDR's vormen de specifieke structuur die complementair is aan het epitoop van een antigeen. * **Constante domeinen (C$\alpha$, C$\beta$, C$\gamma$, C$\delta$):** Deze domeinen dragen bij aan de stabiliteit van de receptor. In tegenstelling tot immunoglobulines (Ig's), die als membraangebonden B-celreceptoren (BCR's) en gesecreteerde antilichamen voorkomen, komen TCR's uitsluitend voor als membraangebonden receptoren. Elke T-cel drukt één type TCR uit met een unieke specificiteit. De TCR associeert met het **CD3-complex**. Dit complex, bestaande uit verschillende eiwitten (zoals CD3$\gamma$, CD3$\delta$, CD3$\epsilon$ en CD3$\zeta$), is essentieel voor de signaaltransductie naar het cytoplasma na antigeenbinding aan de TCR. De TCR-ketens zelf signaleren niet; dit wordt verzorgd door de cytoplasmatische staarten van de CD3-eiwitten. Dit mechanisme is vergelijkbaar met de BCR, die ook associeert met Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ voor signaaloverdracht. Er zijn twee hoofdklassen van TCR's: * **$\alpha\beta$ TCR:** Dit is de meest voorkomende klasse en wordt geassocieerd met de conventionele cellulaire immuniteit. * **$\gamma\delta$ TCR:** Dit is een kleinere subpopulatie die een rol speelt in meer primitieve afweermechanismen. ### 3.2 Genereren van TCR-diversiteit De enorme diversiteit van TCR-receptoren wordt gegenereerd door genetische processen die vergelijkbaar zijn met die van immunoglobulines: 1. **Combinatoire diversiteit:** De variabele domeinen van de TCR-ketens worden gevormd door de combinatie van meerdere gensegmenten: V (Variable), (D) Diversity en J (Joining). Voor de $\beta$- en $\delta$-ketens is er ook een D-gensegment. * Lichte keten ( $\alpha$, $\gamma$): V en J segmenten. * Zware keten ( $\beta$, $\delta$): V, D en J segmenten. 2. **Junctionele diversiteit:** Tijdens de recombinatie van V, D en J segmenten worden willekeurig nucleotiden toegevoegd (door TdT) of verwijderd, wat leidt tot variaties in de junctionele regio's, met name CDR3. 3. **RAG-gemedieerde recombinatie:** De genen voor TCR's ondergaan V(D)J recombinatie, een proces gemedieerd door de Recombination Activating Genes (RAG-1 en RAG-2). Deze genen zijn cruciaal voor de vorming van de TCR- en Ig-loci en zijn waarschijnlijk geëvolueerd uit een transposon. 4. **Niet-homologe eindverbinding (NHEJ):** De dubbelstrengige DNA-breuken die door RAG-eiwitten worden geïnduceerd, worden hersteld via NHEJ. Defecten in dit proces leiden tot immunodeficiënties. ### 3.3 Major Histocompatibility Complex (MHC) en Antigenpresentatie T-cellen herkennen antigenen niet direct, maar alleen wanneer deze worden gepresenteerd door moleculen van het Major Histocompatibility Complex (MHC), ook wel bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA) bij mensen. Dit proces, genaamd antigenpresentatie, is cruciaal voor de activatie van T-cellen en de initiatie van een adaptieve immuunrespons. #### 3.3.1 Structuur en functie van MHC-moleculen MHC-moleculen zijn membraaneiwitten die bestaan uit een variabele $\alpha$-keten en een niet-variabele $\beta$-keten. Ze hebben een groeve waarin peptidefragmenten kunnen binden. Er zijn twee hoofdklassen van MHC-moleculen: * **MHC klasse I:** * Bestaan uit een $\alpha$-keten (gecodeerd door MHC-genen) en een $\beta$-2-microglobuline ($\beta_2$m)-keten (gecodeerd door een gen op een ander chromosoom). * Worden tot expressie gebracht op vrijwel alle lichaamscellen (behalve rode bloedcellen). * Presenteren peptiden afkomstig van intracellulaire eiwitten, zoals virale eiwitten of afwijkende tumor-eiwitten. * Worden herkend door CD8+ T-cellen (cytotoxische T-lymfocyten). * **MHC klasse II:** * Bestaan uit een $\alpha$-keten en een $\beta$-keten, beide gecodeerd door MHC-genen. * Worden normaal gesproken voornamelijk tot expressie gebracht op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Expressie kan worden geïnduceerd op andere cellen door interferonen. * Presenteren peptiden afkomstig van extracellulaire eiwitten die door de cel zijn opgenomen (bijvoorbeeld via fagocytose of endocytose). * Worden herkend door CD4+ T-cellen (helper T-lymfocyten). #### 3.3.2 Het MHC-locus en polymorfisme Het MHC-locus op chromosoom 6 bij mensen is extreem polymorf en polygenisch. * **Polygenisch:** Het MHC-complex bevat meerdere genen die coderen voor zowel klasse I (HLA-A, -B, -C) als klasse II (HLA-DP, -DQ, -DR) moleculen. Elk individu heeft een set van deze genen, die samen een haplotype vormen. * **Polymorf:** In de populatie bestaan er zeer veel verschillende allelen (varianten) voor elk van deze MHC-genen. Dit betekent dat elk individu een unieke combinatie van MHC-moleculen tot expressie brengt. Dit polymorfisme is essentieel voor de collectieve afweer van een populatie tegen diverse pathogenen. De allotypische variatie in MHC-moleculen is geconcentreerd in de peptide-bindingsgroeve, wat leidt tot verschillen in de peptiden die door verschillende MHC-allotypen kunnen worden gebonden. Dit vormt de basis voor MHC-restrictie en alloreactiviteit. #### 3.3.3 Antigenverwerking en -presentatie Het proces van antigenverwerking en -presentatie verschilt voor MHC klasse I en II: * **MHC klasse I pathway:** 1. Intracellulaire pathogenen (zoals virussen) of afwijkende celcomponenten worden afgebroken in het cytosol door het proteasoom tot peptiden. 2. Deze peptiden worden via het **TAP (Transporters Associated with Antigen Processing)** eiwit actief getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER). 3. In het ER binden de peptiden aan nieuw gesynthetiseerde MHC klasse I moleculen. 4. Het MHC-peptidecomplex wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd. * **MHC klasse II pathway:** 1. Extracellulaire pathogenen of antigenen worden opgenomen door APC's via fagocytose of endocytose, resulterend in fagolysosomen. 2. In de zure omgeving van endosomen en lysosomen worden de eiwitten afgebroken tot peptiden. 3. MHC klasse II moleculen worden in het ER gesynthetiseerd en in de groeve gebonden aan een **invariant chain (Ii)**, die voorkomt dat vroege peptiden binden. 4. De Ii wordt afgebroken in de endosomen, waarbij een klein fragment (CLIP) achterblijft, dat vervolgens wordt uitgewisseld met een peptide afkomstig van het extracellulaire antigeen. 5. Het MHC klasse II-peptidecomplex wordt naar het celoppervlak getransporteerd. **Cross-presentation** is een uitzonderlijk proces waarbij APC's (met name dendritische cellen) extracellulaire antigenen kunnen verwerken en presenteren via de MHC klasse I pathway, wat leidt tot de activatie van CD8+ T-cellen. #### 3.3.4 TCR-herkenning van het MHC-peptidecomplex De $\alpha\beta$ TCR herkent niet alleen het peptide, maar ook het MHC-molecuul dat het peptide presenteert. Dit wordt **MHC-restrictie** genoemd. Een specifieke TCR zal alleen reageren op een peptide dat wordt gepresenteerd door een MHC-molecuul met een complementaire structuur en bindingsmotief. * **CD8+ T-cellen** herkennen peptiden gepresenteerd door MHC klasse I moleculen. * **CD4+ T-cellen** herkennen peptiden gepresenteerd door MHC klasse II moleculen. ### 3.4 Belang van MHC en TCR in klinische contexten #### 3.4.1 Alloreactiviteit en transplantatie De extreme polymorfie van MHC-moleculen is de belangrijkste oorzaak van **alloreactiviteit**: de immuunrespons van een individu tegen weefsel van een ander individu. Vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) presenteren een breed scala aan peptiden die als vreemd worden herkend door de T-cellen van de ontvanger, wat leidt tot een krachtige afstotingsreactie. Donorselectie voor transplantaties richt zich daarom op HLA-identieke of -compatibele individuen. #### 3.4.2 MHC en auto-immuniteit MHC-genen zijn sterk geassocieerd met de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. Bepaalde MHC-allelen kunnen peptiden van lichaamseigen eiwitten op een manier presenteren die een auto-reactieve T-celrespons uitlokt. Post-translationele modificaties van eiwitten (zoals citrullinatie) kunnen ook leiden tot de vorming van peptiden die efficiënter door specifieke MHC-moleculen worden gepresenteerd, wat bijdraagt aan auto-immuniteit. > **Tip:** Het begrijpen van de interactie tussen TCR, MHC, en peptiden is fundamenteel voor het begrijpen van vaccins, kankertherapie en auto-immuunziekten. > **Voorbeeld:** Een persoon met een specifiek HLA-allel kan een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van reumatoïde artritis, omdat dit allel bepaalde gecitrullineerde peptiden efficiënter presenteert, wat een auto-immuunrespons triggert. --- # Genetische mechanismen voor diversiteit en modificatie van immuunreceptoren Dit onderwerp behandelt de genetische processen die leiden tot de enorme diversiteit van B- en T-celreceptoren en de aanpassing van antilichamen, met focus op genherschikking, somatische hypermutatie en klasse-schakeling. ### 4.1 Overzicht van immuunreceptor diversiteit Het adaptieve immuunsysteem kenmerkt zich door een enorm en specifiek receptorrepertoire dat het mogelijk maakt om miljarden verschillende structuren te herkennen. Deze diversiteit wordt genetisch gegenereerd door middel van genherschikking, wat leidt tot unieke B-celreceptoren (BCR) en T-celreceptoren (TCR) op elke lymfocyt. Dit staat in contrast met het aangeboren immuunsysteem, waar cellen meerdere receptoren met verschillende specificiteiten tot expressie brengen. #### 4.1.1 Generatie van diversiteit De enorme diversiteit van B- en T-celreceptoren wordt voornamelijk gecreëerd door een proces dat V(D)J-recombinatie wordt genoemd, wat resulteert in: * **Combinatoire diversiteit:** Willekeurige combinaties van verschillende V, (D) en J gensegmenten voor de variabele domeinen van zowel de lichte als de zware ketens (of de $\alpha$ en $\beta$ ketens van de TCR). * **Junctionele diversiteit:** Variaties die ontstaan door het toevoegen van willekeurige nucleotiden (N-nucleotiden) en de aanwezigheid van palindromische nucleotiden (P-nucleotiden) aan de grensvlakken tussen de gensegmenten tijdens de recombinatie. Dit proces wordt gemedieerd door de recombinatie-activerende genen RAG-1 en RAG-2, die specifieke DNA-breuken induceren die vervolgens gerepareerd worden via het non-homologous end joining (NHEJ) mechanisme. Het TdT-enzym speelt een cruciale rol bij de toevoeging van N-nucleotiden. #### 4.1.2 RAG-gemedieerde processen De RAG-genen (RAG-1 en RAG-2) zijn lymfocyt-specifieke eiwitten die essentieel zijn voor de V(D)J-recombinatie. Ze herkennen en binden aan Recombination Signal Sequences (RSS) die naast de V, (D) en J gensegmenten liggen. RAG-1 en RAG-2 induceren dubbelstrengs DNA-breuken op specifieke locaties, waarna de celmachinerie van NHEJ de gensegmenten aan elkaar koppelt. Dit proces vindt plaats tijdens de differentiatie van B- en T-lymfocyten. > **Tip:** Falen van functionele RAG-genen leidt tot het ernstig gecombineerd immunodeficiëntie (SCID) fenotype, wat het cruciale belang van deze genen voor het immuunsysteem onderstreept. ### 4.2 Immunoglobulinen (Ig) en B-celreceptoren (BCR) #### 4.2.1 Structuur van antilichamen Immunoglobulinen (Ig), ook wel antilichamen (Ab) genoemd, zijn Y-vormige eiwitmoleculen die bestaan uit twee identieke zware (H) ketens en twee identieke lichte (L) ketens, verbonden door disulfidebruggen. Elke keten is opgebouwd uit Ig-domeinen, die stabiele eiwitstructuren zijn. * **Variabele domeinen ($V_L$, $V_H$):** Deze domeinen bevinden zich aan de uiteinden van de "armen" van het Y-molecuul en zijn verantwoordelijk voor de antigeenbinding. Ze vertonen een hoge mate van variabiliteit, voornamelijk in de hypervariabele regio's (HV-regio's), ook wel complementaire-determinerende regio's (CDR's) genoemd. De zes CDR's (drie van de lichte keten en drie van de zware keten) vormen samen de antigeenbindingsplaats. * **Constante domeinen ($C_L$, $C_H$):** Deze domeinen vormen het "lichaam" van het Y-molecuul en bepalen de effectorfunctie van het antilichaam. Er zijn vijf klassen (isotypen) van immunoglobulinen: IgM, IgD, IgG, IgA en IgE, die verschillen in de structuur van het constante domein van de zware keten ($\mu$, $\delta$, $\gamma$, $\alpha$, $\epsilon$). IgG kent vier subklassen bij de mens (IgG1-4). #### 4.2.2 Functies van antilichamen Antilichamen hebben twee hoofdfuncties: * **Antigeenbinding:** De variabele regio bindt specifiek aan een klein deel van een antigeen, het epitoop. Dit kan een conformationeel (discontinu) of lineair (continu) epitoop zijn. De interactie is gebaseerd op oppervlaktecomplementariteit en niet-covalente bindingen (elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten en hydrofobe interacties), die samen de affiniteit bepalen. * **Effectorfunctie:** Het constante domein (Fc-fragment) is verantwoordelijk voor het rekruteren van immuuncellen en moleculen. Dit omvat interactie met Fc-receptoren op immuuncellen (bijv. fagocyten, mestcellen) en de activatie van het complementsysteem. Bovendien zorgt het Fc-fragment voor de specifieke verdeling van antilichamen in het lichaam (bijv. IgA in secreties, IgG transplacentair). #### 4.2.3 De B-celreceptor (BCR) De BCR is een membraan-gebonden immunoglobuline die specifiek is voor een bepaald antigeen. Wanneer een B-cel wordt geactiveerd, wordt het BCR-signaal via geassocieerde eiwitten (Ig$\alpha$ en Ig$\beta$) doorgegeven aan het cytoplasma. Na terminale differentiatie tot plasmacellen worden antilichamen gesecreteerd met dezelfde antigeen-specificiteit als de oorspronkelijke BCR. ### 4.3 T-celreceptoren (TCR) #### 4.3.1 Structuur van de TCR TCR's zijn ook heterodi- of tetrameren bestaande uit een $\alpha$/$\beta$- of $\gamma$/$\delta$-ketenpaar, vergelijkbaar met het Fab-fragment van een antilichaam. Ze bevatten variabele en constante Ig-domeinen en vormen één antigeenbindingsplaats. De TCR-ketens zijn geassocieerd met het CD3-complex, dat essentieel is voor signaaltransductie na antigeenbinding. Net als BCR's is elke T-cel drager van slechts één type TCR met een unieke specificiteit. #### 4.3.2 Functie van de TCR TCR's herkennen peptiden die gebonden zijn aan Major Histocompatibility Complex (MHC)-moleculen op het oppervlak van andere cellen. Dit proces is MHC-beperkt, wat betekent dat een TCR een peptide alleen kan herkennen in de context van een specifiek MHC-molecuul. * **CD4 T-cellen** herkennen peptiden gebonden aan MHC klasse II moleculen, die voornamelijk worden gepresenteerd door antigeen-presenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Deze peptiden zijn afkomstig van extracellulaire pathogenen of eiwitten. * **CD8 T-cellen** herkennen peptiden gebonden aan MHC klasse I moleculen, die aanwezig zijn op vrijwel alle lichaamscellen. Deze peptiden zijn afkomstig van intracellulaire pathogenen (zoals virussen) of eigen cel-eiwitten. ### 4.4 Genetische mechanismen voor diversiteit en modificatie van immuunreceptoren De enorme diversiteit van BCR's en TCR's wordt verkregen door een combinatie van genetische processen: #### 4.4.1 V(D)J recombinatie Dit is het primaire proces voor het genereren van diversiteit in de variabele domeinen van Ig en TCR. Het omvat de recombinatie van V, (D) en J gensegmenten, wat resulteert in combinatorische en junctionele diversiteit. De genloci voor de zware keten van immunoglobulinen en de $\beta$-keten van de TCR bevatten V-, D- en J-segmenten, terwijl de loci voor de lichte keten van immunoglobulinen en de $\alpha$-keten van de TCR V- en J-segmenten bevatten. #### 4.4.2 Somatische hypermutatie (SHM) Nadat een B-cel is gestimuleerd door een antigeen, ondergaan de variabele domeinen van de uitgedrukte immunoglobulinegenen somatische hypermutatie. Dit proces, gemedieerd door het Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID)-enzym, introduceert puntmutaties in de DNA-sequentie. Deze mutaties verhogen de affiniteit van de BCR voor het antigeen. Mutaties die de affiniteit verhogen, worden door selectie begunstigd, wat leidt tot affiniteitsmaturatie. Dit proces vindt plaats in de kiemcentra van lymfoïde organen. > **Tip:** Somatische hypermutatie treedt alleen op bij B-cellen en is cruciaal voor het optimaliseren van de antigeenbinding van antilichamen na een eerste contact met een pathogeen. #### 4.4.3 Klasse-schakeling (Class Switch Recombination - CSR) Naast SHM kunnen B-cellen ook klasse-schakeling ondergaan, waarbij het constante deel van de zware keten van de immunoglobuline wordt veranderd. Dit proces, eveneens AID-gemedieerd, resulteert in de productie van IgG, IgA of IgE in plaats van het aanvankelijk geproduceerde IgM (en IgD). Bij CSR worden specifieke switch-regio's in het DNA gebruikt om recombinatie te induceren, wat leidt tot een nieuw VDJ-exondeel dat direct na een ander C$\_H$-gen komt te liggen. Hierdoor wordt de isotype van de antilichaamproductie veranderd, wat de effectorfunctie aanpast aan de specifieke pathogenen en de locatie van de infectie. > **Voorbeeld:** Een B-cel die een infectie met een extracellulaire bacterie bestrijdt, kan zijn IgM omzetten naar IgG om complementactivatie te versterken of naar IgA om secreties te beschermen. ### 4.5 Major Histocompatibility Complex (MHC) of Human Leukocyte Antigen (HLA) #### 4.5.1 Structuur en functie Het MHC-complex, bij mensen bekend als HLA, is een groep genen die coderen voor eiwitten die essentieel zijn voor de presentatie van peptiden aan T-cellen. MHC-moleculen zijn polymorf en polygenisch, wat leidt tot een hoge diversiteit binnen de populatie. * **MHC Klasse I:** Gecodeerd door HLA-A, -B, en -C genen. Ze presenteren peptiden afkomstig uit het cytoplasma aan CD8 T-cellen. Ze zijn aanwezig op vrijwel alle kernhoudende cellen. * **MHC Klasse II:** Gecodeerd door HLA-DP, -DQ, en -DR genen. Ze presenteren peptiden afkomstig uit endosomen en lysosomen aan CD4 T-cellen. Ze zijn voornamelijk aanwezig op APC's. #### 4.5.2 Polymorfisme en alloreactiviteit Het extreme polymorfisme van de MHC-genen zorgt ervoor dat elk individu een unieke set MHC-moleculen tot expressie brengt. Dit is cruciaal voor het effectief presenteren van een breed scala aan peptiden van pathogenen aan de T-celpopulatie van de populatie. Echter, dit leidt ook tot alloreactiviteit, waarbij T-cellen van een individu reageren op MHC-moleculen van een ander individu. Dit is de basis voor transplantatieafstoting. De sterke alloreactiviteit wordt deels verklaard doordat allo-MHC moleculen een compleet andere set peptiden presenteren, wat een zeer krachtige immuunrespons kan uitlokken. #### 4.5.3 MHC en auto-immuniteit MHC-genen spelen ook een belangrijke rol bij auto-immuniteit. Bepaalde HLA-allelen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op auto-immuunziekten, omdat ze specifieke peptiden kunnen presenteren die leiden tot een immuunrespons tegen eigen weefsels. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren wanneer lichaamseigen eiwitten post-translationeel worden gemodificeerd, waardoor ze door de TCR als 'vreemd' worden herkend in de context van het MHC-molecuul. ### 4.6 Verschillen tussen B-cel en T-cel receptoren diversiteit Hoewel beide receptoren diversiteit genereren via genherschikking, zijn er belangrijke verschillen: * **Somatische hypermutatie:** T-cellen ondergaan geen somatische hypermutatie. Hun repertoirevariabiliteit wordt dus voornamelijk bepaald door combinatorische en junctionele diversiteit. * **Isotype switch:** TCR's kennen geen klasse-schakeling of isotype switches zoals immunoglobulinen. * **Effectorfunctie:** De effectorfunctie van antilichamen wordt bepaald door het C-domein, terwijl de TCR zelf voornamelijk antigeenherkenning verzorgt, en de signaaltransductie via het CD3-complex verloopt. * **Antigeenherkenning:** BCR's herkennen intacte antigenen, terwijl TCR's peptiden in de context van MHC-moleculen herkennen. Het potentiële TCR-repertoire is gigantisch, schattingen lopen uiteen van $10^{13}$ tot $10^{18}$ verschillende receptoren, terwijl het effectieve repertoire dat daadwerkelijk aanwezig is in een individu kleiner is, rond de $10^7$ tot $10^8$ verschillende klonen. --- Dit onderwerp verkent de genetische processen die leiden tot de enorme diversiteit van B- en T-celreceptoren en de aanpassing van antilichamen, met name genherschikking, somatische hypermutatie en klasse-schakeling. ### 4.1 De oorsprong van immuunreceptor diversiteit Het adaptieve immuunsysteem kenmerkt zich door een gigantisch repertoire aan receptoren, wat tot stand komt door genetische mechanismen die de diversiteit van immuunreceptoren enorm vergroten met een relatief beperkt aantal genen. In tegenstelling tot het aangeboren immuunsysteem, waar elke cel meerdere receptoren met verschillende specificiteiten tot expressie brengt, brengt elke B- en T-cel meerdere receptoren met *dezelfde* specificiteit tot expressie. Een belangrijke verklaring voor deze diversiteit ligt in de evolutionaire oorsprong van de genen die coderen voor immunoglobulines (Ig) en T-celreceptoren (TCR). Men neemt aan dat de genen voor genherschikking (rearrangement) en de bijbehorende signaalsequenties (RSS) afkomstig zijn van transposons. Een transposon, een mobiel genetisch element, integreerde in een voorouderlijk gen. Dit transposon bevatte een transposase-enzym en specifieke DNA-sequenties (terminale repeats). In de loop van de evolutie evolueerden deze terminale repeats tot de Rearrangement Signal Sequences (RSS), essentieel voor de genherschikking. De transposase-genen evolueerden tot de Rearrangement Activating Genes (RAG-genen), waarvan RAG-1 en RAG-2 cruciaal zijn voor de immuunfunctie. Patiënten met een defect in RAG-genen vertonen het ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (SCID) fenotype. Na de initiële genfragmentatie volgden duplicaties van genfragmenten, waarbij mutaties leidden tot de huidige TCR- en Ig-loci. #### 4.1.1 Genetische organisatie van immunoglobuline (Ig) genen De genen die coderen voor immunoglobulines (Ig) zijn gelokaliseerd in drie genetische clusters: * **$\lambda$ locus:** codeert voor de $\lambda$ lichte keten. * **$\kappa$ locus:** codeert voor de $\kappa$ lichte keten. * **Zware keten locus (H locus):** codeert voor de zware ketens van de verschillende Ig-isotypen (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE). De variabele (V) regio van Ig-moleculen wordt gecodeerd door meerdere gensegmenten: * **Voor lichte ketens:** Variabel (V) gensegment (codeert voor de eerste 95-101 aminozuren) en Joining (J) gensegment (codeert voor maximaal 13 aminozuren). * **Voor zware ketens:** Variabel (V) gensegment, Joining (J) gensegment, en Diversity (D) gensegment (codeert voor ongeveer 6 aminozuren). Het leader peptide (L) sequentie, dat zich voor de V-segmenten bevindt, stuurt het eiwit naar de secretoire pathway of celmembraan en wordt na translatie verwijderd. #### 4.1.2 Genetische organisatie van T-celreceptor (TCR) genen De TCR $\alpha\beta$ gensegmenten zijn gelokaliseerd in twee clusters: * **$\alpha$ locus:** bevat V en J segmenten. * **$\beta$ locus:** bevat V, D en J segmenten. Net als bij Ig zijn er RSS-sequenties aanwezig en worden P- en N-nucleotiden toegevoegd, wat leidt tot junctionele diversiteit. De RAG-1 en RAG-2 eiwitten zijn ook essentieel voor TCR-genherschikking. ### 4.2 Genereren van miljarden verschillende receptoren (B en T) De enorme diversiteit van B- en T-celreceptoren wordt gegenereerd door twee belangrijke mechanismen: combinatorische diversiteit en junctionele diversiteit. #### 4.2.1 Combinatorische diversiteit Dit mechanisme ontstaat door de willekeurige combinatie van de V, (D), en J gensegmenten tijdens de genherschikking. * **Herschikking van lichte ketens:** Een V-segment wordt gecombineerd met een J-segment. De tussenliggende DNA-sequenties worden uitgeloopd en vormen een extrachromosomale cirkel die verloren gaat. Dit resulteert in een VJ coderend gensegment. * **Herschikking van zware ketens:** Eerst vindt een D-J herschikking plaats, gevolgd door een V-DJ herschikking. #### 4.2.2 Junctionele diversiteit Tijdens de genherschikking kunnen de zogenaamde "coding joints" en "signal joints" ontstaan. Junctionele diversiteit wordt gecreëerd door: * **Toevoeging van P-nucleotiden:** Palindroomsequenties, ontstaan door het knippen van het DNA, kunnen worden gebruikt als template voor het toevoegen van nucleotiden. * **Toevoeging van N-nucleotiden:** Het enzym Terminal Deoxynucleotidyl Transferase (TdT) voegt willekeurig nucleotiden toe aan de DNA-uiteinden zonder template. Dit enzym is met name actief tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen in het beenmerg en de thymus. * **Verwijdering van nucleotiden:** Exonucleasen kunnen nucleotiden verwijderen. Deze P- en N-nucleotiden zijn niet kiembaan-gecodeerd en hun willekeurige sequentie en lengte dragen significant bij aan de diversiteit, vooral in het CDR3-gebied van de receptor. #### 4.2.3 Relatie tussen TCR en Ig diversiteit Hoewel beide receptoren gebruik maken van genherschikking, zijn er verschillen: * **Combinatorische diversiteit:** Is ongeveer gelijk voor B- en T-cellen. * **Junctionele diversiteit:** Is groter bij T-cellen dan bij B-cellen, met name door de activiteit van TdT. * **Somatische hypermutatie (SHM):** Dit mechanisme treedt *niet* op bij TCR-genen, maar wel bij Ig-genen van mature B-cellen (zie hieronder). Het potentiële TCR-repertoire is gigantisch (ongeveer $10^{13}$ tot $10^{18}$ unieke receptoren), terwijl het effectieve repertoire (het aantal klonen dat daadwerkelijk aanwezig is in het lichaam) kleiner is (ongeveer $10^7$ tot $10^8$). ### 4.3 Modificatie van immuunreceptoren na de initiële generatie Naast de initiële generatie van de receptoren door genherschikking, ondergaan B-cellen nog verdere modificaties die de specificiteit en functionaliteit van de antilichamen kunnen aanpassen. #### 4.3.1 Klasse-schakeling (Class Switch Recombination - CSR) Na activatie door een antigeen en met hulp van T-cellen, kunnen B-cellen hun antilichaam-isotype veranderen. Dit proces, klasse-schakeling genaamd, is een irreversibele herschikking van de DNA-sequenties. * **Mechanisme:** Het gen dat codeert voor IgM en IgD (die zich het dichtst bij de J-segmenten bevinden) wordt als eerste tot expressie gebracht in naïeve B-cellen. Tijdens klasse-schakeling wordt DNA tussen het VDJ-exoon en een ander C_H-gen (bijvoorbeeld C$\gamma$, C$\alpha$, of C$\epsilon$) verwijderd door middel van herschikking tussen specifieke switch (S) regio's. * **Resultaat:** De B-cel gaat nu een ander isotype produceren (IgG, IgA, of IgE) met behoud van dezelfde V-regio (antigeenbindingsspecificiteit). * **Enzym betrokken:** Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID) speelt een sleutelrol. AID deamineert cytidines naar uridines, wat leidt tot dubbelstrengs DNA-breuken die vervolgens worden hersteld via non-homologous end joining (NHEJ). * **Functionaliteit:** De verschillende isotypes hebben verschillende effectorfuncties, wat de immuunrespons kan optimaliseren voor specifieke pathogenen. #### 4.3.2 Somatische hypermutatie (SHM) Somatische hypermutatie is een proces dat optreedt in mature, geactiveerde B-cellen tijdens een immuunrespons en leidt tot puntmutaties in de variabel V-regio van de Ig-genen. * **Mechanisme:** AID zet cytidines om in deoxy-uridines (U). Tijdens DNA-replicatie wordt de U vervangen door een T. Andere mechanismen, zoals het verwijderen van U door uracil DNA-glycosylases (UNG) gevolgd door DNA-herstel, kunnen ook tot mutaties leiden. * **Doel:** De mutaties worden grotendeels geconcentreerd in de hypervariabele regio's (CDR's), met name CDR3. Dit proces verhoogt de affiniteit van de antilichamen voor het antigeen. * **Selectie:** B-cellen met gemuteerde receptoren die een hogere affiniteit hebben voor het antigeen worden selectief bevorderd (affiniteitsmaturatie). Mutaties in framework regio's leiden vaker tot structurele problemen en worden weg geselecteerd. * **Irreversibel:** De mutaties worden permanent in het DNA van de B-cel opgenomen. ### 4.4 De B-celreceptor (BCR) en het Antilichaam De B-celreceptor (BCR) is een membraangebonden immunoglobuline dat functioneert als receptor voor antigenen. * **Structuur:** Een BCR bestaat uit een Ig-molecuul geassocieerd met twee niet-variabele eiwitten, Ig$\alpha$ en Ig$\beta$. Deze eiwitten zijn essentieel voor signaaltransductie na antigeenbinding. * **Functie:** Binding van een antigeen aan de V-regio van de BCR activeert de B-cel, wat leidt tot proliferatie, differentiatie en productie van antilichamen (antilichamen zijn gesecreteerde BCR's). * **Antigeen binding:** De antigeenbindingsplaats wordt gevormd door de hypervariabele regio's (CDR's) van zowel de lichte als de zware keten. Deze regio's zijn complementair aan het epitoop van het antigeen. * **Antilichaam functies:** * **V-domein:** Verantwoordelijk voor antigenbinding en de grote diversiteit. * **C-domein:** Bepaalt het isotype en de effectorfunctie, zoals interactie met Fc-receptoren (FcR) op immuuncellen (activatie van fagocytose, mestcellen) en activatie van het complementsysteem. Het C-domein regelt ook de verdeling van antilichamen in het lichaam (bv. IgA in slijmvliezen, IgG transplacentair). ### 4.5 De T-celreceptor (TCR) De T-celreceptor (TCR) is essentieel voor cellulaire immuniteit en herkent antigenen die gepresenteerd worden door MHC-moleculen. * **Structuur:** Een TCR is een heterodimeer, meestal bestaande uit een $\alpha$- en een $\beta$-keten ($\alpha\beta$ TCR), of een $\gamma$- en een $\delta$-keten ($\gamma\delta$ TCR). Beide ketens hebben Ig-achtige domeinen (variabel en constant). * **Functie:** Elke T-cel brengt identieke TCR's tot expressie. Net als bij BCR's, kan de TCR zelf geen signaal doorgeven; dit gebeurt via een geassocieerd CD3-complex. * **Specificiteit:** TCR's herkennen peptidefragmenten van antigenen die gebonden zijn aan MHC-moleculen op de celmembraan. * **Verschillen met Ig:** TCR's hebben geen isotypes en ondergaan geen klasse-schakeling of somatische hypermutatie. De variabiliteit van CDR1 en CDR2 is beperkt tot de kiembaan V-gensegmenten, terwijl CDR3 variabiliteit wordt gegenereerd door junctionele diversiteit. ### 4.6 Samenvatting van mechanismen voor immuunreceptor diversiteit De drie belangrijkste mechanismen die bijdragen aan de diversiteit van immunoglobulines zijn: 1. **Combinatorische diversiteit:** Willekeurige combinatie van V-(D)-J gensegmenten en de combinatie van lichte en zware ketens. 2. **Junctionele diversiteit:** Toevoeging van P- en N-nucleotiden tijdens de herschikking van gensegmenten. 3. **Somatische hypermutatie (SHM):** Introduceren van puntmutaties in de variabele regio's van reeds herschikte genen, leidend tot affiniteitsmaturatie. Bij T-cellen zijn combinatorische en junctionele diversiteit de primaire mechanismen. #### 4.6.1 Repertoire grootte en selectie Het totale potentiële immuunreceptorrepertoire is astronomisch groot ($10^{13}$ tot $10^{18}$). Het effectieve repertoire, dat daadwerkelijk aanwezig is, is kleiner ($10^7$ tot $10^8$) en wordt mede bepaald door het aantal T- en B-cellen in het lichaam. Een verder aangesproken repertoire van geheugencellen is nog kleiner. ### 4.7 Belang van genetische mechanismen voor diversiteit en modificatie De genetische mechanismen die leiden tot de diversiteit en modificatie van immuunreceptoren zijn fundamenteel voor het adaptieve immuunsysteem: * **Omgaan met een breed scala aan pathogenen:** De enorme diversiteit stelt het immuunsysteem in staat om vrijwel elke mogelijke antigeenstructuur te herkennen. * **Efficiënte immuunrespons:** Klasse-schakeling en somatische hypermutatie stellen het immuunsysteem in staat om de antilichamen te optimaliseren voor specifieke bedreigingen, wat cruciaal is voor vaccinontwikkeling, kankertherapie en de bestrijding van infecties. * **Zelf-tolerantie:** Hoewel de processen van genherschikking en mutatie een potentieel risico vormen voor autoreactiviteit, zorgen selectieprocessen (positieve en negatieve selectie) ervoor dat de meeste autoreactieve lymfocyten worden verwijderd. > **Tip:** Begrip van deze genetische mechanismen is essentieel om de werking van vaccins, de mechanismen achter allergieën en auto-immuunziekten, en de rationale achter immunotherapie te doorgronden. De genetische aanpassingen die de diversiteit en specificiteit van antilichamen en T-celreceptoren mogelijk maken, vormen de kern van adaptieve immuniteit. --- # Alloreactiviteit en auto-immuniteit Alloreactiviteit en auto-immuniteit onderzoeken de immuunreacties tussen individuen en de mechanismen waarbij het immuunsysteem eigen weefsels aanvalt. ## 5. Alloreactiviteit en auto-immuniteit ### 5.1 Introductie tot alloreactiviteit en auto-immuniteit Alloreactiviteit beschrijft immuunreacties tussen individuen, voornamelijk veroorzaakt door verschillen in het Major Histocompatibility Complex (MHC). Auto-immuniteit verwijst naar situaties waarin het immuunsysteem lichaamseigen weefsels aanvalt. ### 5.2 Alloreactiviteit #### 5.2.1 De rol van MHC-verschillen Alloreactiviteit is een inherente eigenschap van het immuunsysteem, met name door de filosofie achter T-celherkenning. Verschillen in MHC-moleculen tussen individuen leiden tot krachtige immuunreacties. Vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) presenteren een andere set peptiden dan de lichaamseigen MHC-moleculen. Dit kan zelfs leiden tot reacties tegen lichaamseigen eiwitten zoals histonen of albumine, die door het allogene MHC als "vreemd" worden herkend. De alloreactie is significant krachtiger, naar schatting 1000 keer sterker dan een antivirale respons. #### 5.2.2 Histocompatibiliteit versus alloreactiviteit Bij transplantaties is histocompatibiliteit, de mate van weefselovereenkomst, cruciaal. Verschillen in MHC-loci leiden tot afstoting. Deze verschillen kunnen experimenteel worden bepaald; er zijn ongeveer 20 histocompatibiliteitsloci, waarvan één een zeer sterke afstotingsreactie veroorzaakt. Dit is het Major Histocompatibility Complex (MHC). Bij mensen wordt dit het Human Leukocyte Antigen (HLA) complex genoemd. #### 5.2.3 Minor histocompatibiliteitsantigenen Naast de major histocompatibiliteitsloci, zijn er ook minor histocompatibiliteitsantigenen. Dit zijn polymorfe peptiden die aan MHC-moleculen binden en immunogeen zijn. Een voorbeeld hiervan zijn de H-Y antigenen, die verschillen tussen mannen en vrouwen en een cellulaire respons opwekken in HLA-identieke vrouwen. Deze alloresponsen zijn aanzienlijk zwakker dan responsen tegen HLA-mismatched donorweefsel. ### 5.3 Auto-immuniteit #### 5.3.1 Genetische predispositie en MHC Auto-immuunziekten hebben een significante genetische component, waarbij HLA-genen de belangrijkste genetische factor zijn. Familiale studies tonen een associatie tussen specifieke HLA-typen en de vatbaarheid voor auto-immuunziekten zoals insuline-afhankelijke diabetes mellitus (IDDM). > **Tip:** HLA-polymorfisme kan de gevoeligheid voor auto-immuunziekten beïnvloeden doordat specifieke HLA-allotypes bepaalde peptiden efficiënter binden en presenteren aan T-cellen, wat kan leiden tot een auto-immuunrespons. #### 5.3.2 Voorbeelden van MHC-associaties met auto-immuunziekten * **Reumatoïde Artritis (RA):** De genetische linkage met RA is het sterkst met de coderende sequentie voor aminozuren 67, 70 en 71 van het DRB1-gen. Specifieke sequenties, zoals LQ gevolgd door een basisch aminozuur, geassocieerd met HLA-DRB1\*0401/0404/0405/0408, verhogen de vatbaarheid voor RA. Dit suggereert dat de binding van bepaalde peptiden in de groef van deze specifieke DR-eiwitten een immuunrespons tegen lichaamseigen componenten kan induceren. Patiënten met antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten zijn vaak DR4-positief. * **Andere genetische factoren:** Naast HLA zijn er andere genen die de vatbaarheid voor RA verhogen, zoals PTPN22 (een fosfatase dat T-celactivatie remt) en CTLA4 (betrokken bij costimulatie). Milieufactoren spelen ook een rol in de ontwikkeling van auto-immuunziekten. #### 5.3.3 Mechanisme van auto-immuniteit Het proces van auto-immuniteit is multifactorieel. Factoren zoals genetica, omgevingsfactoren (bijvoorbeeld roken dat de aanmaak van gecitrullineerde eiwitten kan induceren) en de balans tussen T-celactivatie en -inactivatie dragen bij aan het ontstaan van auto-immuunziekten. ### 5.4 Major Histocompatibility Complex (MHC) / Human Leukocyte Antigen (HLA) #### 5.4.1 Structuur en genetica Het MHC is een genetisch locus dat codeert voor eiwitten op het celoppervlak die essentieel zijn voor immuunherkenning. Bij mensen worden deze eiwitten HLA-antigenen genoemd. * **MHC klasse I:** Gecodeerd door HLA-A, -B en -C genen. Deze moleculen presenteren peptiden van intracellulaire antigenen (bijvoorbeeld virussen) aan CD8+ T-cellen. Ze komen tot expressie op vrijwel alle lichaamscellen, behalve rode bloedcellen. * **MHC klasse II:** Gecodeerd door HLA-DR, -DQ en -DP genen. Deze moleculen presenteren peptiden van extracellulaire antigenen (bijvoorbeeld bacteriën) aan CD4+ T-cellen. Ze worden voornamelijk tot expressie gebracht op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. #### 5.4.2 Polymorfisme en polygenie HLA-genen zijn extreem polymorf, wat betekent dat er vele allelen in de populatie bestaan. Dit zorgt voor een grote diversiteit in peptidebinding. Daarnaast is het HLA-systeem polygenisch, waarbij een individu meerdere klasse I en klasse II isotypes heeft. Elk individu erft twee sets van HLA-genen (haplotypes) van de ouders. #### 5.4.3 Peptidebinding en presentatie De peptide-bindingsgroef van MHC-moleculen is cruciaal voor de presentatie van peptiden aan T-cellen. Variaties in de aminozuursequentie van deze groef bepalen welke peptiden gebonden en gepresenteerd kunnen worden. Elk HLA-allotype heeft een specifiek bindingsmotief dat de sequentie van peptiden dicteert die efficiënt kunnen binden. * **MHC klasse I pathway:** Cytoplasmatische eiwitten worden afgebroken door het proteasoom en de peptiden worden via het TAP-transportmolecule naar het endoplasmatisch reticulum getransporteerd, waar ze op MHC klasse I moleculen worden geladen. * **MHC klasse II pathway:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen via fagocytose of pinocytose, afgebroken in endosomen en geladen op MHC klasse II moleculen. De invariante keten (Ii) voorkomt vroegtijdige peptidebinding in het ER. #### 5.4.4 MHC-restrictie van T-celherkenning T-cellen herkennen peptiden alleen in de context van MHC-moleculen. Dit wordt MHC-restrictie genoemd. CD8+ T-cellen herkennen peptiden gebonden aan MHC klasse I, terwijl CD4+ T-cellen peptiden gebonden aan MHC klasse II herkennen. Deze specificiteit is essentieel voor het onderscheiden van extracellulaire en intracellulaire bedreigingen. > **Tip:** B-cellen en antilichamen herkennen daarentegen intacte, native eiwitten of suikers, zonder de noodzaak van MHC-presentatie. #### 5.4.5 Cross-presentation Cross-presentation is een fenomeen waarbij antigenen die normaal gesproken via de MHC klasse II pathway worden gepresenteerd, toch via de MHC klasse I pathway worden getransporteerd. Dit stelt CD8+ T-cellen in staat om te reageren op antigenen van pathogenen die niet door de cel zelf worden geïnfecteerd, wat cruciaal is voor het opwekken van CD8+ responsen tegen virussen. ### 5.5 Antigeenpresentatie en T-celreceptor (TCR) herkenning #### 5.5.1 Antigen processing en presentatie T-cellen herkennen geen intacte eiwitten, maar peptidefragmenten die worden gepresenteerd op MHC-moleculen. Dit proces omvat: 1. **Antigeen processing:** Het afbreken van het intacte eiwit in peptidefragmenten. 2. **Antigeen presentatie:** Het beschikbaar stellen van deze peptiden op het celoppervlak in de context van MHC-moleculen. #### 5.5.2 Twee compartimenten in de cel De cel bevat twee belangrijke compartimenten die de antigeenpresentatie beïnvloeden: * **Cytosol:** In contact met de kern, waar eiwitten worden afgebroken door het proteasoom en peptiden worden getransporteerd naar het ER voor presentatie via MHC klasse I. * **Vesiculair systeem:** Inclusief endosomen en lysosomen, waar extracellulaire antigenen worden afgebroken en gepresenteerd via MHC klasse II. #### 5.5.3 Interactie tussen TCR, MHC en peptide De T-celreceptor (TCR) herkent specifieke aminozuurresiduen van zowel het MHC-molecuul als het gebonden peptide. De binding van een peptide stabiliseert de expressie van het MHC-molecuul op het celoppervlak. Hoewel MHC-moleculen een breed scala aan peptiden kunnen binden, bepaalt het specifieke bindingsmotief van het MHC-allotype welke peptiden voorkeur hebben. #### 5.5.4 Diversiteit van het TCR-repertoire Net als B-cellen genereren T-cellen een gigantisch repertoire aan unieke T-celreceptoren (TCRs) door middel van V(D)J-recombinatie en junctionele diversiteit. Dit zorgt ervoor dat T-cellen een breed scala aan potentiële antigenen kunnen herkennen. Het effectieve repertoire is echter kleiner dan het potentiële repertoire en wordt beïnvloed door selectieprocessen. ### 5.6 Veranderen van Ig-isotype en somatische hypermutatie #### 5.6.1 Isotype switching (Class Switch Recombination - CSR) Tijdens een immuunrespons kunnen B-cellen, onder invloed van T-cel cytokines, hun immunoglobuline-isotype veranderen. Dit proces, bekend als Class Switch Recombination (CSR), omvat de herschikking van DNA-segmenten, waardoor de zware-keten constante (C) regio verandert, terwijl de variabele (V) regio behouden blijft. Dit leidt tot de productie van IgG, IgA, of IgE in plaats van de initiële IgM/IgD. CSR is een irreversibel proces dat plaatsvindt in specifieke switch-regio's. #### 5.6.2 Somatische hypermutatie (SHM) Somatische hypermutatie (SHM) is een proces dat plaatsvindt in mature, geactiveerde B-cellen en leidt tot accumulatie van puntmutaties in de variabele genen van immunoglobulines. Dit proces, gemedieerd door het Activation-induced cytidine deaminase (AID) enzym, verhoogt de affiniteit van het antilichaam voor het antigeen. Mutaties die leiden tot een verhoogde affiniteit worden bevorderd via selectie, wat resulteert in affiniteitsmaturatie. > **Tip:** De combinatie van combinatorische diversiteit, junctionele diversiteit en somatische hypermutatie creëert een enorm divers immunoglobuline-repertoire. #### 5.6.3 Rol van AID/APOBEC enzymen De Activation-induced cytidine deaminase (AID) en andere APOBEC-eiwitten zijn cytidine deaminasen die een sleutelrol spelen bij zowel somatische hypermutatie als isotype switching in B-cellen. Deze enzymen zetten cytidines om in uridines, wat leidt tot mutaties of dubbelstrengs DNA-breuken die essentiële stappen zijn in deze immuunprocessen. --- ## 5 Alloreactiviteit en auto-immuniteit Dit onderwerp onderzoekt immuunreacties tussen individuen (alloreactiviteit), voornamelijk door MHC-verschillen, en de mechanismen achter auto-immuunziekten waarbij het immuunsysteem eigen weefsels aanvalt. ### 5.1 Alloreactiviteit Alloreactiviteit verwijst naar een immuunreactie tussen cellen van verschillende individuen. Deze reactie wordt voornamelijk gedreven door verschillen in het Major Histocompatibility Complex (MHC), ook wel Human Leukocyte Antigen (HLA) genoemd bij mensen. * **MHC-verschillen:** MHC-moleculen presenteren peptiden aan T-cellen. Wanneer de MHC-moleculen van twee individuen verschillen, worden peptiden die normaal door het eigen lichaam worden geproduceerd, als 'vreemd' herkend door de T-cellen van het andere individu. Dit komt doordat de peptiden die door allo-MHC moleculen worden gepresenteerd, een andere sequentie hebben dan de peptiden die door self-MHC moleculen worden gepresenteerd. * **Kracht van de allorespons:** De immuunreactie tegen allo-MHC moleculen is significant sterker dan een typische respons tegen bijvoorbeeld virale peptiden. Dit wordt toegeschreven aan het feit dat allo-MHC moleculen een veel grotere diversiteit aan peptiden kunnen presenteren, waaronder 'vreemde' peptiden zoals eigen histonen of albumine die door het recipiënte immuunsysteem als vreemd worden beschouwd. Deze respons kan duizendmaal krachtiger zijn dan een antivirale respons. * **Transplantatieafstoting:** Alloreactiviteit is de basis van transplantatieafstoting. Verschillen in MHC-loci tussen donor en ontvanger leiden tot een immuunrespons die het getransplanteerde orgaan of weefsel aanvalt. Er zijn meerdere histocompatibiliteitsloci, waarvan één (de "majeure" locus, d.w.z. MHC) de sterkste afstotingsreactie veroorzaakt. * **Minor histocompatibility antigenen:** Naast MHC-verschillen kunnen ook verschillen in 'minor' histocompatibility antigenen een immuunrespons opwekken. Dit zijn polymorfe peptiden die aan MHC-moleculen binden en immunogeen zijn, zoals bijvoorbeeld H-Y antigenen (verschillen tussen mannelijke en vrouwelijke individuen). Deze responsen zijn doorgaans zwakker dan de responsen tegen MHC-mismatched weefsel. ### 5.2 Auto-immuniteit Auto-immuniteit is een aandoening waarbij het immuunsysteem eigen weefsels en cellen aanvalt. Dit ontstaat wanneer de normale tolerantie tegenover 'zelf'-antigenen verloren gaat. * **Genetische predispositie:** Auto-immuunziekten hebben vaak een genetische component. HLA-genen spelen hierbij een cruciale rol. Bepaalde HLA-allotypen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van specifieke auto-immuunziekten. * **Voorbeeld:** De geassocieerde HLA-DRB1*04 allelen, met name de varianten *0401, *0404, *0405 en *0408, zijn sterk gelinkt aan reumatoïde artritis (RA). Deze associatie lijkt verband te houden met specifieke aminozuursubstituties in de peptide-bindende groeve van het HLA-DR4 molecuul, die de binding van bepaalde peptiden beïnvloeden. * **Mechanismen van auto-immuniteit:** Verschillende mechanismen dragen bij aan het ontstaan van auto-immuniteit: * **Herkenning van gemodificeerde zelf-antigenen:** Zelf-antigenen kunnen post-translationeel worden gemodificeerd, bijvoorbeeld door citrullinering (omzetting van arginine naar citrulline door het enzym peptidyl arginine deiminase, PAD). In het geval van RA kunnen deze gecitrullineerde eiwitten, zoals collageen, binden aan specifieke HLA-moleculen (zoals HLA-DR4) en zo een T-cel immuunrespons uitlokken. * **Moleculaire mimicry:** Pathogenen kunnen antigenen hebben die sterk lijken op zelf-antigenen. Een immuunrespons tegen zo'n pathogeen kan per ongeluk ook leiden tot een reactie tegen eigen weefsels. * **Verlies van tolerantie:** Normaal gesproken worden autoreactieve T- en B-cellen verwijderd tijdens de positieve en negatieve selectie in de thymus en het beenmerg. Falen van dit selectieproces, of de activatie van autoreactieve cellen in de periferie, kan auto-immuniteit veroorzaken. * **Omgevingsfactoren:** Naast genetische factoren spelen omgevingsfactoren een rol. Roken is bijvoorbeeld een bekende risicofactor voor RA en kan bijdragen aan de inductie van PAD. * **Andere genetische factoren:** Naast HLA-genen zijn er ook andere genen die vatbaarheid voor auto-immuunziekten beïnvloeden. Regulatie van T-cel activatie, bijvoorbeeld door tyrosine kinases en fosfatases (zoals PTPN22), of co-stimulatoire moleculen (zoals CTLA4), kunnen een rol spelen. Een disbalans in deze regulatie kan leiden tot overmatige immuunactivatie en auto-immuniteit. **Tip:** Het begrijpen van de rol van MHC bij alloreactiviteit is cruciaal voor het begrijpen van transplantatie. De associatie van specifieke HLA-types met auto-immuunziekten benadrukt de complexe interactie tussen genetica en immuunrespons. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Adaptief immuunsysteem | Een gespecialiseerd deel van het immuunsysteem dat zich aanpast aan specifieke pathogenen, waarbij het een immunologisch geheugen opbouwt na blootstelling. Dit systeem omvat B- en T-lymfocyten. | | Aangeboren immuunsysteem | Het eerste, snelle verdedigingsmechanisme van het lichaam tegen pathogenen. Het reageert op algemene kenmerken van ziekteverwekkers en bezit geen geheugen. | | Alloreactiviteit | Een immuunreactie die optreedt wanneer het immuunsysteem reageert op antigenen die afkomstig zijn van een ander individu, vaak gezien bij transplantatie. | | Antigeen | Een molecuul, meestal een eiwit of een koolhydraatstructuur, dat door het immuunsysteem kan worden herkend en een immuunrespons kan opwekken. | | Antigeenpresentatie | Het proces waarbij antigenen worden afgebroken tot peptiden en gepresenteerd op het celoppervlak, gebonden aan MHC-moleculen, zodat T-cellen ze kunnen herkennen. | | Antilichaam (Ab) | Een Y-vormig eiwit dat door plasmacellen wordt geproduceerd en specifiek bindt aan antigenen, wat helpt bij het neutraliseren of elimineren van pathogenen. | | Auto-immuniteit | Een aandoening waarbij het immuunsysteem ten onrechte het eigen lichaamsweefsel aanvalt, wat leidt tot chronische ontsteking en schade. | | Aviditeit | De totale bindingssterkte van een multivalent antilichaam (of receptor) aan een antigeen, wat het resultaat is van de sommatie van de affiniteiten van individuele bindingsplaatsen. | | B-celreceptor (BCR) | Een membraangebonden immunoglobuline (Ig) op het oppervlak van B-cellen die fungeert als receptor voor specifieke antigenen, wat leidt tot B-celactivatie. | | CDR (Complementary Determining Regions) | De hypervariabele regio's binnen de variabele domeinen van antilichamen en T-celreceptoren die direct betrokken zijn bij de binding van het antigeen. | | CD4 T-cel | Een type T-helpercel dat MHC klasse II-moleculen herkent en helpt bij het coördineren van immuunreacties, met name tegen extracellulaire pathogenen. | | CD8 T-cel | Een type cytotoxische T-cel dat MHC klasse I-moleculen herkent en rechtstreeks geïnfecteerde cellen kan doden, voornamelijk bij virale infecties en tumoren. | | Combinatoire diversiteit | De diversiteit die wordt gecreëerd door de willekeurige combinatie van verschillende genfragmenten (V, D, J) bij de aanmaak van B- en T-celreceptoren. | | Complement | Een systeem van plasma-eiwitten die een cascade van reacties ondergaan om pathogenen te bestrijden, lysis te induceren en ontstekingen te bevorderen. | | Cytokine | Signaalmoleculen die door immuuncellen worden geproduceerd om te communiceren en de immuunrespons te reguleren, zoals interleukines en interferonen. | | Cytosol | Het vloeibare gedeelte van het cytoplasma van een cel, exclusief de organellen. Het is de locatie waar intracellulaire antigenen worden verwerkt voor presentatie via MHC klasse I. | | DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) | Moleculen die vrijkomen uit beschadigde lichaamseigen cellen en het aangeboren immuunsysteem kunnen activeren. | | Endoplasmatisch reticulum (ER) | Een netwerk van membranen binnen eukaryote cellen dat betrokken is bij de eiwitsynthese, vouwing en modificatie. MHC klasse I-moleculen worden hier gevormd en beladen met peptiden. | | Epitoop | Het specifieke deel van een antigeen waaraan een antilichaam of T-celreceptor bindt. Een antigeen kan meerdere epitopen bevatten. | | Fagocytose | Het proces waarbij een cel, zoals een macrofaag, een deeltje of een andere cel omringt en opneemt. | | Genherschikking (V(D)J recombination) | Een genetisch proces dat plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen, waarbij variabele (V), diversiteit (D) en joining (J) genfragmenten willekeurig worden gecombineerd om de unieke receptoren te vormen. | | Geheugencel | Een langlevende lymfocyt die na een eerste infectie wordt gevormd. Bij een herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen zorgt deze cel voor een snellere en sterkere immuunrespons. | | Haplo-identiek | Verwijst naar een donor die voor de helft genetisch compatibel is met de ontvanger, wat betekent dat ze één haplotype van MHC-genen delen. | | Haplotype | Een set van allelen op naburige loci op een chromosoom die samen worden overgeërfd. In de context van MHC verwijst dit naar de specifieke combinatie van HLA-genen van één ouder. | | Haptent | Een klein molecuul dat zelf geen immuunrespons kan opwekken, maar dat wel kan binden aan een antilichaam nadat het is geconjugeerd met een groter eiwit (een drager). | | HLA (Human Leukocyte Antigen) | De menselijke benaming voor het Major Histocompatibility Complex (MHC), een groep genen die een cruciale rol spelen bij immuunregulatie en weefselcompatibiliteit. | | Humorale immuniteit | Een deel van het adaptieve immuunsysteem dat voornamelijk door B-cellen en de door hen geproduceerde antilichamen wordt uitgevoerd, gericht op extracellulaire pathogenen. | | Hypervariabele regio's (HV) | Gebieden in de variabele domeinen van antilichamen en TCR's die een hoge mate van aminozuurvariatie vertonen en verantwoordelijk zijn voor de specificiteit van antigenbinding. | | Ig | Afkorting voor Immunoglobuline, de wetenschappelijke term voor antilichamen. | | Immunocomplex | Een complex dat wordt gevormd wanneer een antigeen bindt aan een antilichaam. Dit complex kan vervolgens complement activeren en door fagocyten worden opgeruimd. | | Immunoglobuline (Ig) | Zie Antilichaam. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een antigeen, wat kan leiden tot activatie van immuuncellen, productie van antilichamen en eliminatie van de ziekteverwekker. | | Innate immunity | Zie Aangeboren immuunsysteem. | | Intracellulair | Binnenin een cel. | | Isotype | Een klasse van antilichamen (bijvoorbeeld IgG, IgM, IgA, IgD, IgE) gekenmerkt door verschillen in het constante deel van de zware keten, wat resulteert in verschillende functionele eigenschappen. | | Junctionele diversiteit | De diversiteit die ontstaat door de willekeurige toevoeging of verwijdering van nucleotiden (N-nucleotiden) en de aanwezigheid van palindroomsequenties (P-nucleotiden) tijdens de V(D)J-recombinatie. | | Kiembaan DNA | Het genetisch materiaal in de geslachtscellen (sperma en eicellen) dat kan worden doorgegeven aan de volgende generatie. | | Lichte keten (L-keten) | Een van de twee typen polypeptideketens waaruit een immunoglobuline- of T-celreceptormolecuul is opgebouwd; het is korter dan de zware keten. | | Lymfocyt | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het adaptieve immuunsysteem. De twee belangrijkste soorten zijn B-cellen en T-cellen. | | Macropinocytose | Een vorm van endocytose waarbij grote volumes extracellulaire vloeistof en opgeloste stoffen worden opgenomen door de cel. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Zie Major Histocompatibility Complex (MHC). | | MHC klasse I | Moleculen die op het oppervlak van de meeste lichaamscellen worden aangetroffen en geassocieerd zijn met CD8 T-cellen. Ze presenteren peptiden afkomstig uit het cytosol, zoals virale peptiden. | | MHC klasse II | Moleculen die voornamelijk op antigenpresenterende cellen (APC's) worden aangetroffen en geassocieerd zijn met CD4 T-cellen. Ze presenteren peptiden afkomstig uit extracellulaire pathogenen. | | MHC restrictie | Het fenomeen waarbij een T-cel alleen kan reageren op een antigeenpeptide wanneer dit wordt gepresenteerd door een MHC-molecuul van een bepaald type of allel. | | Minor histocompatibility antigenen | Antigeenfragmenten die, hoewel ze niet direct worden gecodeerd door MHC-genen, wel worden gepresenteerd door MHC-moleculen en een immuunrespons kunnen opwekken, met name bij transplantatie. | | Monomeer | Een enkel molecuul. Immunoglobuline-monomeren zijn de basisbouwstenen van antilichamen. | | Mutatie | Een permanente verandering in de DNA-sequentie. | | Naïeve B-cel | Een B-cel die nog niet is blootgesteld aan een antigeen en nog geen immuunrespons heeft ondergaan. | | NHEJ (Non-Homologous End Joining) | Een DNA-reparatiemechanisme dat dubbelstrengs breuken in het DNA herstelt door de eindjes direct aan elkaar te verbinden, vaak met invoeging of verlies van nucleotiden. | | N-nucleotiden | Willekeurig toegevoegde nucleotiden tijdens de junctionele diversiteit van immuunreceptoren. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculen die kenmerkend zijn voor pathogenen en worden herkend door receptoren van het aangeboren immuunsysteem. | | PANGLOBALE immuniteit | Dit lijkt een typo te zijn, waarschijnlijk bedoeld als "Humorale immuniteit" of "Cellulaire immuniteit", gezien de context. | | Pangenoom | De complete verzameling van alle genen die in alle stammen van een bepaalde soort aanwezig zijn. | | Passieve immunisatie | Het toedienen van reeds gevormde antilichamen (bijvoorbeeld uit serum van een immuun persoon of dier) aan een individu om directe bescherming te bieden tegen een infectie. | | Peptide | Een korte keten van aminozuren. | | Peptide-binding groef | Het deel van een MHC-molecuul waarin een antigeenpeptide wordt gebonden voor presentatie aan een T-cel. | | Pluripotente stamcel | Een stamcel die het vermogen heeft om te differentiëren tot elk type cel in het lichaam, met uitzondering van de placenta. | | Polypeptide | Een keten van aminozuren, die de basisstructuur vormt van eiwitten. | | Polysacharide | Een complexe koolhydraatstructuur bestaande uit vele monosacharide-eenheden. | | Polymerisatie | Het proces waarbij meerdere monomeren zich verbinden tot een groter polymeer. In de context van immunoglobulinen kan IgM polymeriseren tot een pentameer en IgA tot een dimeer. | | Positieve selectie | Een proces in de thymus waarbij T-cellen die zwak interageren met zelf-MHC-moleculen worden behouden, wat zorgt voor een functioneel T-celrepertoire. | | Proteasoom | Een cellulair complex dat verantwoordelijk is voor de afbraak van ongeëtiketteerde of beschadigde eiwitten in de cel tot peptiden, die vervolgens via MHC klasse I worden gepresenteerd. | | RSS (Recombination Signal Sequences) | DNA-sequenties die als herkenningsplaatsen dienen voor de RAG-enzymen bij genherschikking van immuunreceptoren. | | RAG-genen (Recombination Activating Genes) | Genen (RAG-1 en RAG-2) die coderen voor enzymen die essentieel zijn voor de V(D)J-recombinatie tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen. | | Repertoire | Het gehele bereik van verschillende antigenen waartegen een individu een immuunrespons kan opwekken. | | Recombinatie | Een genetisch proces waarbij DNA-segmenten worden uitgewisseld of gecombineerd, zoals bij V(D)J-recombinatie. | | Rood bloedcel (RBC) | Een bloedcel die zuurstof transporteert; deze cel drukt geen MHC klasse I-moleculen uit. | | SCID (Severe Combined Immunodeficiency) | Een groep ernstige genetische aandoeningen waarbij zowel de B- als T-cel-immuunfuncties ernstig zijn aangetast, wat leidt tot een hoge vatbaarheid voor infecties. | | Serum | Het vloeibare deel van bloed dat overblijft nadat bloedstolling heeft plaatsgevonden. Het bevat antilichamen. | | Somatische hypermutatie (SHM) | Een proces dat plaatsvindt in volwassen B-cellen na antigenblootstelling, waarbij punctuele mutaties in de variabele regio's van immunoglobulinegenen de affiniteit van het antilichaam voor het antigeen kunnen verhogen. | | Somatische mutatie | Een verandering in het DNA die optreedt in lichaamscellen (niet in geslachtscellen) en niet wordt doorgegeven aan nakomelingen. | | Specifieke immuniteit | Zie Adaptief immuunsysteem. | | TCR (T-cell receptor) | Een receptor op het oppervlak van T-cellen die antigeenpeptiden bindt die worden gepresenteerd door MHC-moleculen. | | Thymus | Een primaire lymfoïde orgaan waar T-cellen rijpen en worden geselecteerd. | | Transposon | Een mobiel genetisch element dat zichzelf kan verplaatsen binnen het genoom. | | TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase) | Een enzym dat nucleotiden kan toevoegen aan de 3'-uiteinden van DNA-strengen, en een belangrijke rol speelt bij de junctionele diversiteit van immuunreceptoren. | | TAP (Transporters Associated with Antigen Processing) | Een transporteiwit dat betrokken is bij het transporteren van peptiden uit het cytosol naar het endoplasmatisch reticulum voor binding aan MHC klasse I-moleculen. | | Vacine | Een biologisch preparaat dat wordt gebruikt om immuniteit tegen een specifieke ziekte op te wekken. Het bevat meestal een verzwakte of geïnactiveerde vorm van een pathogeen, of delen daarvan. | | Variabel domein (V domein) | Het deel van een immunoglobuline- of T-celreceptormolecuul dat zeer variabel is en verantwoordelijk is voor de specifieke binding aan antigenen. | | V-region | Zie Variabel domein. | | Zware keten (H-keten) | Een van de twee typen polypeptideketens waaruit een immunoglobuline- of T-celreceptormolecuul is opgebouwd; het is langer dan de lichte keten en bepaalt mede het isotype van antilichamen. |