Purines en pyrimidines_AJO(1).pdf

# Purines: structuur, functie en pathway Purines vormen de bouwstenen voor essentiële moleculen in het lichaam, waaronder DNA, RNA, en energiedragers zoals ATP. ### 1.1 Chemische structuur van purines De term "purine" is afgeleid van het Latijnse "acidum uricum", wat "urinezuur" betekent, en verwijst naar de oorsprong van de ontdekking als zuivere verbinding. Purines zijn organische basen die voornamelijk stikstofatomen bevatten, welke protonen kunnen accepteren. Chemisch gezien bestaan purines uit een combinatie van een pyrimidine-ring en een imidazoolring [3](#page=3). De belangrijkste purinebasen zijn adenine (Ade of A) en guanine (Gua of G) [4](#page=4). * **Adenine**: Gekenmerkt door een aminegroep (-NH2) aan de structuur [4](#page=4). * **Guanine**: Gekenmerkt door een carbonylgroep (O) en een aminegroep (-NH2) [4](#page=4). Wanneer een purinebase zich bindt aan een ribosesuiker, ontstaat een **nucleoside** [4](#page=4). * Adenosine (Ado of A) bestaat uit adenine gebonden aan ribose [4](#page=4). * Guanozine (Guo of G) bestaat uit guanine gebonden aan ribose [4](#page=4). De toevoeging van een of meerdere fosfaatgroepen aan een nucleoside resulteert in een **nucleotide** [4](#page=4). * Adenylaat is de term voor adenine-bevattende nucleotiden, waaronder AMP (adenosinemonofosfaat), ADP (adenosinedifosfaat), ATP (adenosinetrifosfaat) en c-AMP (cyclisch adenosinemonofosfaat) [4](#page=4). * Guanylaat is de term voor guanine-bevattende nucleotiden, waaronder GMP (guanosinemonofosfaat), GDP (guanosinedifosfaat) en GTP (guanosinetrifosfaat) en c-GTP (cyclisch guanosinetrifosfaat) [4](#page=4). ### 1.2 Functies van purines Purines vervullen diverse cruciale rollen in cellulaire processen: * **Energietransfer**: ATP (adenosinetrifosfaat) is de primaire energiedrager van de cel. De energierijke fosfaatgroepen in ATP worden gebruikt om energie te leveren voor tal van cellulaire reacties [4](#page=4) [8](#page=8). * **Signaalmoleculen**: Cyclische nucleotiden, zoals cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP), fungeren als belangrijke signaalmoleculen (second messengers) in celcommunicatie en signaltransductie. cAMP is de meest voorkomende cyclische adenosine monofosfaat [4](#page=4) [6](#page=6) [7](#page=7). * **Nucleïnezuursynthese**: Purines zijn essentiële componenten voor de opbouw van RNA en DNA [3](#page=3) [6](#page=6). ### 1.3 De purine pathway De synthese, afbraak en hergebruik van purines verloopt via een specifieke metabolische pathway die uit drie hoofdfasen bestaat [5](#page=5): #### 1.3.1 Biosynthese van purines De *de novo* biosynthese van purines start vanuit ribose-5-fosfaat, een intermediair uit de pentosefosfaat pathway. Via een reeks enzymatische reacties wordt eerst inosinemonofosfaat (IMP) gevormd. IMP is een cruciaal intermediair dat vervolgens kan worden omgezet in de belangrijke purine nucleotiden AMP (adenosinemonofosfaat) en GMP (guanosinemonofosfaat). Vanuit AMP en GMP worden vervolgens de energievormen ADP, ATP, GDP, GTP en de cyclische second messengers cAMP en c-GTP gevormd [4](#page=4) [6](#page=6). #### 1.3.2 Afbraak van purines De afbraak van purines leidt uiteindelijk tot de vorming van urinezuur. Dit proces is met name relevant voor de pathologie van jicht wanneer de afbraak te hoog is of de uitscheiding van urinezuur beperkt is [6](#page=6). #### 1.3.3 Salvage pathway (terugwinning) Naast *de novo* synthese kunnen purinebasen en -nucleotiden ook worden teruggewonnen uit afgebroken nucleïnezuren via de salvage pathway. Dit bespaart energie en grondstoffen voor de cel [5](#page=5). > **Tip:** Het begrijpen van de connectie tussen de pentosefosfaat pathway en de purinebiosynthese is cruciaal. Ribose-5-fosfaat levert de 'ruggengraat' waar de purinering op wordt gebouwd [6](#page=6). > **Voorbeeld:** ATP functioneert als een soort 'batterij' van de cel, waarbij de bindingen tussen de fosfaatgroepen veel energie bevatten die vrijkomt bij hydrolyse. Deze energie drijft cellulaire processen aan [8](#page=8). --- # Pyrimidines: structuur, functie en pathway Dit onderwerp verkent de chemische structuur van pyrimidines, hun fundamentele rol in de synthese van RNA en DNA, en de drie cruciale stappen van hun metabolisme: biosynthese, afbraak en salvage [10](#page=10) [12](#page=12). ### 2.1 Chemische structuur en nomenclatuur Pyrimidines zijn organische basen die protonen kunnen accepteren, voornamelijk via hun stikstofatomen, waardoor ze stikstofbasen worden genoemd. De term "pyrimidine" is afgeleid van het Oudgriekse "pur" (vuur) en "amidine" [10](#page=10). De belangrijkste pyrimidinebasen die relevant zijn voor nucleïnezuursynthese zijn cytosine (C), uracil (U) en thymine (T) [11](#page=11). * **Cytosine (C)**: Komt voor in zowel RNA als DNA. De nucleoside is cytidine (Cyd) en de nucleotide is cytidaat (CMP, CDP, CTP) [11](#page=11). * **Uracil (U)**: Wordt voornamelijk in RNA aangetroffen. De nucleoside is uridine (Urd) en de nucleotide is uridaat (UMP, UDP, UTP) [11](#page=11). * **Thymine (T)**: Wordt specifiek in DNA aangetroffen. De nucleoside is deoxythymidine (dThd) en de nucleotide is deoxythymidaat (dTMP, dTDP, dTTP). Deoxyribose is het suikercomponent in DNA [11](#page=11). De structuur van deze componenten kan worden weergegeven als volgt: * Base: De pyrimidine ring zelf [11](#page=11). * Nucleoside: De base gebonden aan (deoxy)ribose [11](#page=11). * Nucleotide: De (deoxy)ribose gebonden aan een of meer fosfaatgroepen [11](#page=11). > **Tip:** Onthoud dat uracil kenmerkend is voor RNA, terwijl thymine specifiek in DNA voorkomt [11](#page=11). ### 2.2 Functie De primaire functie van pyrimidines ligt in hun rol als bouwstenen voor de synthese van RNA (ribonucleïnezuur) en DNA (deoxyribonucleïnezuur). Deze macromoleculen zijn essentieel voor het opslaan en doorgeven van genetische informatie [10](#page=10) [13](#page=13). ### 2.3 De pyrimidine pathway Het metabolisme van pyrimidines kan worden onderverdeeld in drie belangrijke fasen: biosynthese, afbraak en salvage [12](#page=12). #### 2.3.1 Biosynthese van pyrimidines De *de novo* synthese van pyrimidines begint met carbamoylfosfaat. Dit proces wordt gekatalyseerd door het cytosolische carbamoylfosfaat synthetase II (CPS II), wat onderscheiden moet worden van CPS I, dat betrokken is bij de ureumcyclus en zich in de mitochondriën bevindt. Via het intermediair orootzuur worden de pyrimidines CMP (cytidinemonofosfaat), UMP (uridinemonofosfaat) en uiteindelijk TMP (thymidinemonofosfaat) opgebouwd. Deze route is cruciaal voor de aanmaak van RNA- en DNA-precursoren [13](#page=13). #### 2.3.2 Afbraak van pyrimidines De afbraak van pyrimidines leidt uiteindelijk tot producten die weer kunnen worden geïntegreerd in de Krebs-cyclus. Dit proces zorgt voor het recyclen van componenten en het verwijderen van overbodige of beschadigde pyrimidines [13](#page=13). #### 2.3.3 Salvage pathway Hoewel niet expliciet gedetailleerd op de verstrekte pagina's, verwijst de term "salvage" naar de mechanismen die reeds bestaande pyrimidines uit de cel of de omgeving hergebruiken om nucleotiden te synthetiseren. Dit is een efficiënte manier om energie te besparen in vergelijking met de *de novo* synthese [12](#page=12). --- # Nucleïnezuren en hun structuur Nucleïnezuren zijn essentiële macromoleculen die de genetische informatie van alle levende organismen opslaan, doorgeven en uitdrukken. Ze zijn opgebouwd uit repetitieve eenheden genaamd nucleotiden [17](#page=17). ### 3.1 Structuur van nucleosiden en nucleotiden Een nucleoside bestaat uit een stikstofbase en een suikermolecuul. Wanneer aan deze suikermolecuul één of meer fosfaatgroepen zijn gebonden, spreekt men van een nucleotide [15](#page=15). #### 3.1.1 Stikstofbasen Er zijn vijf belangrijke stikstofbasen die als bouwstenen dienen voor nucleïnezuren. Deze basen zijn structurele derivaten van purine of pyrimidine [15](#page=15). * **Purines:** * Adenine (A) [15](#page=15). * Guanine (G) [15](#page=15). * **Pyrimidines:** * Cytosine (C) [15](#page=15). * Uracil (U) [15](#page=15). * Thymine (T) [15](#page=15). #### 3.1.2 Suikers De suikercomponent in nucleïnezuren is een pentose (een vijf-koolstof suiker) [15](#page=15). * **Ribose:** Aanwezig in RNA (ribonucleïnezuur) [15](#page=15). * **Desoxyribose:** Aanwezig in DNA (desoxyribonucleïnezuur). Het verschil met ribose is de afwezigheid van een hydroxylgroep op de 2'-koolstof van de suiker [15](#page=15) [18](#page=18). #### 3.1.3 Nucleosiden versus nucleotiden * **Nucleoside:** Een stikstofbase gebonden aan een suiker [15](#page=15). * **Nucleotide:** Een nucleoside waaraan één of meer fosfaatgroepen zijn gekoppeld [15](#page=15). > **Tip:** Onthoud dat het ontbreken van een fosfaatgroep het verschil maakt tussen een nucleoside en een nucleotide. ### 3.2 Nucleïnezuren als polymeren Nucleïnezuren, zoals RNA en DNA, zijn polymeren opgebouwd uit eenheden van nucleotiden [17](#page=17). #### 3.2.1 DNA (desoxyribonucleïnezuur) DNA fungeert als de drager van genetische informatie. Het bestaat uit twee complementaire strengen die een dubbele helix vormen. DNA bevat de basen Adenine (A), Guanine (G), Cytosine (C) en Thymine (T). De twee strengen worden bij elkaar gehouden door waterstofbruggen tussen de basen: Adenine paart met Thymine via twee waterstofbruggen, en Guanine paart met Cytosine via drie waterstofbruggen [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19). #### 3.2.2 RNA (ribonucleïnezuur) RNA is betrokken bij het proces van eiwitsynthese. Het bestaat meestal uit een enkelstrengige helix, hoewel het lokale vouwingen kan vertonen. RNA bevat de basen Adenine (A), Guanine (G), Cytosine (C) en Uracil (U). Uracil vervangt Thymine in RNA [18](#page=18). ### 3.3 Structuur van de polynucleotideketen De nucleotiden in een nucleïnezuurketen zijn met elkaar verbonden via fosfodiësterbruggen. Deze brug wordt gevormd tussen de 5'-koolstof van de suiker van het ene nucleotide en de 3'-koolstof van de suiker van het volgende nucleotide [18](#page=18). #### 3.3.1 Richting van de keten Nucleïnezuursequenties worden conventioneel geschreven van het 5'-uiteinde (links) naar het 3'-uiteinde (rechts). Het 5'-uiteinde wordt gekenmerkt door een vrije fosfaatgroep, terwijl het 3'-uiteinde een vrije hydroxylgroep op de suiker heeft [18](#page=18). #### 3.3.2 Verschillen tussen DNA en RNA * **Suiker:** DNA bevat desoxyribose, terwijl RNA ribose bevat [18](#page=18). * **Base:** DNA bevat Thymine (T), terwijl RNA Uracil (U) bevat [18](#page=18). * **Structuur:** DNA is meestal dubbelstrengig, terwijl RNA meestal enkelstrengig is [18](#page=18) [19](#page=19) [20](#page=20). > **Tip:** De dubbele helix structuur van DNA is essentieel voor zijn functie als stabiele informatiedrager en maakt betrouwbare replicatie mogelijk [17](#page=17). > **Example:** Een polynucleotide sequentie kan worden weergegeven als 5'-ATGC-3', wat aangeeft dat de keten begint met Adenine aan het 5'-uiteinde en eindigt met Guanine aan het 3'-uiteinde [18](#page=18). --- # Pathologische toepassingen van purine en pyrimidine metabolisme Afwijkingen in het metabolisme van purines en pyrimidines kunnen leiden tot diverse pathologische aandoeningen die klinisch significant zijn [21](#page=21). ### 4.1 Jicht Jicht is een aandoening die voortkomt uit een te hoog gehalte urinezuur in het bloed (hyperurikemie). Dit leidt tot de ophoping en neerslag van uraatkristallen, met name in de gewrichten, zoals het grote teengewricht. De aanwezigheid van deze kristallen activeert het afweersysteem, wat resulteert in een ontstekingsreactie [22](#page=22). Oorzaken van verhoogd urinezuur zijn divers en omvatten: * Overgewicht [22](#page=22). * Alcoholgebruik, dat zowel de aanmaak van urinezuur in de lever verhoogt als de uitscheiding ervan door de nieren vermindert [22](#page=22). * Consumptie van purinerijk voedsel, zoals orgaanvlees, peulvruchten, vis en zeevruchten [22](#page=22). * Verminderde nierfunctie, wat mogelijk een rol speelt bij patiënten met glycoproteïnose type 1 (GSD 1) [22](#page=22). * Medicatie, waaronder chemotherapie, diuretica en ciclosporine [22](#page=22). De behandeling van jicht richt zich vaak op het remmen van de urinezuurproductie, bijvoorbeeld met allopurinol, een inhibitor van xanthine oxidase [23](#page=23). ### 4.2 Adenosine deaminase (ADA) deficiëntie Adenosine deaminase (ADA) deficiëntie leidt tot ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (SCID). Bij deze aandoening accumuleren adenosine en deoxyadenosine in het lichaam. Deze accumulatie remt de aanmaak van DNA, wat resulteert in de destructie van B- en T-cellen, met name omdat deze cellen een hoge omzetsnelheid hebben en veel DNA-aanmaak vereisen. Zonder tijdige behandeling is deze aandoening fataal; behandeling kan bestaan uit beenmergtransplantatie (BMT) of enzymtherapie. Daarom is opname in de neonatale screening van belang [24](#page=24). ### 4.3 AMP deaminase (AMP-DA) deficiëntie (myoadenylate deaminase deficiëntie) AMP deaminase deficiëntie kan leiden tot inspanningsgeïnduceerde spierpijn, krampen en snelle vermoeidheid. Echter, een groot deel van de dragers is asymptomatisch en de deficiëntie lijkt eerder synergistisch te werken met andere ziekten. Deze aandoening erft autosomaal recessief over; het allel c.34C>T is frequent bij Kaukasiërs, waarbij ongeveer 10% heterozygoot en 1,8% homozygoot is. Behandeling met ribose, ter ondersteuning van de spieren, is mogelijk maar wordt niet als een wondermiddel beschouwd [25](#page=25). ### 4.4 Lesch-Nyhan syndroom Het Lesch-Nyhan syndroom wordt veroorzaakt door een deficiëntie van hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase (HGPRT). HGPRT is essentieel voor het purine salvage pathway [26](#page=26). De klinische manifestaties omvatten: * Vertraagde ontwikkeling, spasticiteit en chorea [26](#page=26). * Zelfmutilatie [26](#page=26). * Hyperurikemie met nierstenen [26](#page=26). De oorzaak van de hyperurikemie ligt in een verhoogde de novo synthese van purines. Dit komt doordat een overvloed aan PRPP (fosforibosylpyrofosfaat) niet wordt gerecycleerd door HGPRT, waardoor de feedbackremming wegvalt. Dit verhoogt de purinesynthese tot wel 200 keer [26](#page=26). ### 4.5 Adenylosuccinase deficiëntie Adenylosuccinase (adenylosuccinate lyase) deficiëntie presenteert zich met een breed klinisch spectrum. Dit varieert van een ernstige neonatale vorm met convulsies en vroege sterfte tot milde verstandelijke beperkingen, hypotonie en autistisch gedrag. Behandeling met adenine heeft geen effect aangetoond. Deze deficiëntie betreft het purine synthesepad [28](#page=28). ### 4.6 Folaat deficiëntie en de impact op nucleïnezuursynthese Folaat (vitamine B9) is een essentiële voedingsstof die een cruciale rol speelt in de synthese van zowel purines als pyrimidines. #### 4.6.1 Folaatdeficiëntie in de purine synthese Een tekort aan folaat remt de purinesynthese. Eén koolstofeenheid voor deze synthese komt van formyltetrahydrofolaat. De inhibitie leidt tot een accumulatie van AICAR (amino-imidazol-carboxamide-ribonucleotide) en remt vervolgens de DNA-synthese, met name in snel delende cellen. Klinische gevolgen zijn megaloblastaire anemie en, bij foetussen, neurale buisdefecten zoals spina bifida [29](#page=29). #### 4.6.2 Folaatdeficiëntie in de pyrimidine synthese Tetrahydrofolaat fungeert als co-factor voor thymidylaatsynthase, dat de omzetting van dUMP naar dTMP (thymidylaat) katalyseert. Een tekort aan folaat remt dus de DNA-synthese doordat de aanmaak van thymidylaat stagneert. Net als bij de purinesynthese worden snel delende cellen het eerst getroffen [30](#page=30). ### 4.7 Therapeutische toepassingen van inhibitie van DNA-synthese (chemotherapie) De inhibitie van purine- en pyrimidinesynthese wordt therapeutisch ingezet, met name in de chemotherapie, omdat kankercellen zich snel delen. * **Aminopterine en methotrexaat:** Deze foliumzuuranaloog bindt krachtiger aan tetrahydrofolaat-afhankelijke enzymen dan foliumzuur zelf. Ze remmen hierdoor purine- en pyrimidinesynthese, alsook de synthese van histidine en methionine. Het beoogde effect is het remmen van snel delende kankercellen, maar dit gaat gepaard met bijwerkingen door invloed op andere snel delende cellijnen, zoals haarfollikels (haaruitval), hematopoëtische cellen (anemie, leukopenie, trombopenie) en epitheelcellen van het maag-darmstelsel (GI-bijwerkingen) [31](#page=31). * **Fluorouracil:** Dit is een inhibitor van thymidylaatsynthase en remt daardoor specifiek de pyrimidinesynthese. Het wordt gebruikt bij de behandeling van onder andere borst-, colorectale, gastrische en uteriene kankers [31](#page=31). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Purines | Organische basen afgeleid van het Latijnse purum (acidum) uricum, die protonen kunnen accepteren en meestal een stikstofatoom bevatten. Ze bestaan uit een pyrimidine- en een imidazoolring en spelen een cruciale rol in energietransfer (ATP), metabole regulatie en de aanmaak van RNA/DNA. | | Pyrimidines | Organische basen afgeleid van het Oudgriekse pur (vuur) en amidine. Ze fungeren als protonacceptoren, voornamelijk via een stikstofatoom, en zijn essentieel voor de synthese van RNA en DNA. | | Nucleoside | Een structuur die bestaat uit een purine- of pyrimidinebase gekoppeld aan een suiker, meestal ribose of desoxyribose, zonder een fosfaatgroep. | | Nucleotide | Een structuur die is opgebouwd uit een purine- of pyrimidinebase, een suiker (ribose of desoxyribose), en ten minste één fosfaatgroep. Nucleotiden zijn de bouwstenen van nucleïnezuren. | | cAMP (cyclisch adenosine monofosfaat) | Een cyclisch adenosine monofosfaat dat fungeert als een belangrijke secundaire boodschapper in de cel, betrokken bij diverse signaaltransductiewegens. | | ATP (adenosinetrifosfaat) | Een energierijke molecule die dienst doet als de primaire energiedrager in cellen en betrokken is bij vrijwel alle cellulaire processen die energie vereisen. | | DNA (desoxyribonucleïnezuur) | Een dubbelstrengige helixstructuur die de genetische informatie van organismen draagt. DNA bestaat uit polymeren van desoxyribonucleotiden en bevat de basen adenine, guanine, cytosine en thymine. | | RNA (ribonucleïnezuur) | Een enkelstrengige molecule die diverse rollen vervult in de cel, waaronder het doorgeven van genetische informatie van DNA naar eiwitsynthese. RNA bestaat uit ribo-nucleotiden en bevat de basen adenine, guanine, cytosine en uracil. | | Jicht | Een ontstekingsziekte die wordt veroorzaakt door een te hoog urinezuurgehalte in het bloed, wat leidt tot de neerslag van uraatkristallen in gewrichten, met hevige pijn en ontstekingen tot gevolg. | | SCID (severe combined immunodeficiency) | Een groep zeldzame, ernstige genetische aandoeningen die leiden tot een ernstig tekort aan functionerende B- en T-lymfocyten, waardoor het immuunsysteem ernstig wordt aangetast. | | Lesh-Nyhan syndroom | Een zeldzame genetische aandoening veroorzaakt door een deficiëntie in het HGPRT-enzym, wat leidt tot hyperuricemie, neurologische afwijkingen zoals spasticiteit en zelfverminkend gedrag, en cognitieve stoornissen. | | Folaat | Vitamine B9, essentieel voor de synthese van nucleïnezuren (purines en pyrimidines) en de omzetting van aminozuren. Een tekort kan leiden tot megaloblastaire anemie en neurale defecten bij foetussen. | | Chemotherapie | Een medische behandeling die gebruik maakt van medicijnen (cytostatica) om kankercellen te doden of hun groei te remmen. Vaak gericht op snel delende cellen, inclusief kankercellen en bepaalde normale cellen. |