Metabolismo das lipoproteínas (1).pdf

# Introdução às lipoproteínas plasmáticas As lipoproteínas plasmáticas são complexos macromoleculares essenciais para o transporte de lípidos na corrente sanguínea, apresentando uma estrutura diversificada e funções biológicas cruciais [5](#page=5) [6](#page=6). ### 1.1 Diversidade estrutural e funcional dos lípidos Os lípidos compreendem uma vasta gama de moléculas, incluindo colesterol, ácidos gordos, acilgliceróis, esfingolípidos, prostaglandinas e terpenos complexos. Estes compostos desempenham múltiplas funções, atuando como precursores de biomoléculas, agentes de sinalização celular, mantendo a integridade das membranas celulares, servindo como reserva energética, auxiliando na manutenção da temperatura corporal, estimulando a secreção de biomoléculas e modulando o processo digestivo. Alguns lípidos, como a testosterona e o estradiol, também interagem com receptores acoplados a proteínas G [3](#page=3) [4](#page=4). > **Tip:** É fundamental compreender a diversidade dos lípidos para apreciar o papel das lipoproteínas no seu transporte [3](#page=3) [4](#page=4). ### 1.2 Lipoproteínas: introdução #### 1.2.1 Definição Lipoproteínas são complexos macromoleculares formados por lípidos e proteínas, projetados para transportar estas biomoléculas na corrente sanguínea. A sua estrutura é caracterizada por um núcleo hidrofóbico, composto por lípidos apolares como triglicerídeos e ésteres de colesterol, e uma superfície hidrofílica, que contém grupos polares de fosfolípidos e colesterol livre, além de proteínas específicas chamadas apoproteínas ou apolipoproteínas. Esta organização em micela-like confere-lhes uma estrutura aproximadamente esférica [3](#page=3) [5](#page=5). > **Example:** A estrutura de uma lipoproteína, como a VLDL, demonstra a organização com um núcleo de lípidos apolares e uma monocamada de lípidos anfipáticos na superfície [3](#page=3). #### 1.2.2 Classificação As lipoproteínas plasmáticas são classificadas com base em vários critérios, incluindo densidade, diâmetro e a razão lípidos:proteína. As principais classes, em ordem decrescente de tamanho e crescente de densidade, são [10](#page=10) [9](#page=9): * **Quilomícrons:** Os maiores e menos densos, com uma razão lípidos:proteína de 99:1. Transportam predominantemente triglicerídeos (TG) de origem exógena [10](#page=10) [9](#page=9). * **VLDL (Very Low-Density Lipoprotein):** Menores que os quilomícrons, com uma razão lípidos:proteína de 90:10. Produzidas no fígado e transportam TG de origem endógena [10](#page=10) [12](#page=12) [9](#page=9). * **IDL (Intermediate-Density Lipoprotein):** Lipoproteínas de densidade intermédia, com uma razão lípidos:proteína de 85:15. São remanescentes das VLDL após hidrólise dos TG [10](#page=10) [13](#page=13) [9](#page=9). * **LDL (Low-Density Lipoprotein):** Com menor teor de TG e maior de ésteres de colesterol, apresentam uma razão lípidos:proteína de 80:20. São o produto final do metabolismo das VLDL e transportam colesterol para os tecidos [10](#page=10) [12](#page=12) [9](#page=9). * **HDL (High-Density Lipoprotein):** As menores e mais densas, com uma razão lípidos:proteína de 50:50. Transportam fosfolípidos e são cruciais no retorno do colesterol dos tecidos periféricos para o fígado [10](#page=10) [12](#page=12) [9](#page=9). * **Lp(a):** Uma lipoproteína modificada com características de LDL e plasminogénio, com uma razão lípidos:proteína variável [10](#page=10) [9](#page=9). > **Tip:** As diferenças em tamanho e densidade refletem a composição lipídica e proteica, que por sua vez determinam as suas funções [10](#page=10) [11](#page=11) [9](#page=9). #### 1.2.3 Funções biológicas As lipoproteínas desempenham funções fisiológicas vitais no transporte de lípidos [12](#page=12). * **Quilomícrons:** Produzidos no intestino delgado, transportam os lípidos da dieta, principalmente triglicerídeos (TG), para a corrente sanguínea [12](#page=12). * **VLDL:** Sintetizadas no fígado, transportam TG de origem endógena, muitas vezes derivados de hidratos de carbono da dieta [12](#page=12). * **IDL:** Formadas na circulação a partir das VLDL após a remoção de TG, podem ser endocitadas pelo fígado ou convertidas em LDL [12](#page=12) [13](#page=13). * **LDL:** Representam o produto final da degradação das VLDL e IDL. São ricas em colesterol (livre e esterificado) e são transportadas para o fígado e outros tecidos através da endocitose mediada por receptores [12](#page=12). * **HDL:** Sintetizadas no fígado e intestino, têm um papel crucial na troca de proteínas e lípidos com outras lipoproteínas e no transporte reverso de colesterol, ou seja, o retorno do colesterol dos tecidos periféricos para o fígado para excreção [12](#page=12) [14](#page=14). > **Example:** O estado pós-prandial ilustra a dinâmica do transporte lipídico, onde os quilomícrons e VLDL, após a ação da lipase lipoproteica (LPL), geram remanescentes que eventualmente se convertem em IDL e LDL. O HDL atua em paralelo, facilitando o retorno do colesterol para o fígado [13](#page=13) [14](#page=14). ### 1.3 Apoproteínas As apoproteínas são componentes proteicos essenciais das lipoproteínas. Cada classe de lipoproteína expressa várias apoproteínas em proporções distintas, com a exceção das LDL, que possuem predominantemente a apo B-100. Estas apoproteínas são geralmente trocadas entre as diferentes lipoproteínas, com exceções notáveis como a apo B100 e a apo B48. As apoproteínas possuem um caráter anfipático, permitindo a sua interação tanto com o núcleo lipídico hidrofóbico quanto com o meio aquoso do plasma [7](#page=7) [8](#page=8). As funções das apoproteínas incluem: * Montagem (assembly) e secreção das lipoproteínas [8](#page=8). * Manutenção da integridade estrutural da lipoproteína [8](#page=8). * Modulação da atividade enzimática [8](#page=8). * Ligação a receptores específicos, permitindo a internalização da lipoproteína ou do seu conteúdo lipídico [8](#page=8). > **Tip:** As apoproteínas são mais do que meros componentes estruturais; são mediadoras ativas das funções das lipoproteínas [8](#page=8). --- # Metabolismo das lipoproteínas O metabolismo das lipoproteínas é um processo complexo que envolve a digestão, absorção, transporte e remoção de lípidos no corpo, principalmente através das vias exógena e endógena, e o transporte reverso do colesterol [16](#page=16) [36](#page=36). ### 2.1 Via exógena do metabolismo das lipoproteínas A via exógena é responsável pelo transporte de lípidos provenientes da dieta, desde o intestino até aos tecidos periféricos e ao fígado [16](#page=16). #### 2.1.1 Digestão e absorção de lípidos da dieta * Os triglicerídeos (TG), colesterol (livre e ésteres) e fosfolípidos da dieta são hidrolisados por lipases no trato digestivo [16](#page=16). * A lipase lingual e a lipase gástrica iniciam a digestão dos TG no estômago [16](#page=16). * No intestino delgado, os sais biliares emulsionam os lípidos, e as lipases pancreáticas, colipase e colesterol esterase completam a digestão dos TG em monoglicerídeos (2-MG) e ácidos gordos (AG). O colesterol é hidrolisado a colesterol livre [16](#page=16) [17](#page=17). * Estes produtos de digestão, juntamente com os sais biliares, formam micelas, que facilitam a absorção pelas células epiteliais intestinais (enterócitos) [17](#page=17) [18](#page=18). > **Tip:** A concentração micelar crítica (CMC) é a concentração de sais biliares acima da qual as micelas se formam de forma estável, situando-se entre 5-15 mM [18](#page=18). #### 2.1.2 Montagem e secreção de quilomicrons * No interior dos enterócitos, os 2-MG e AG são reesterificados para formar TG novamente. O colesterol livre é esterificado pelo colesterol esterase [16](#page=16) [18](#page=18). * A proteína de transferência de TG microssomal (MTP) é crucial para o empacotamento dos TG e ésteres de colesterol com fosfolípidos e a apolipoproteína B-48 (apoB-48) [18](#page=18) [20](#page=20). * A apoB-48 é sintetizada exclusivamente nos enterócitos, através de transcrição e edição do mRNA do gene apoB, resultando numa proteína mais curta (4536 aminoácidos) comparada com a apoB-100 (2152 aminoácidos) produzida no fígado [18](#page=18). * A montagem dos quilomicrons ocorre no retículo endoplasmático rugoso (RER) e complexo de Golgi, onde a apoB-48 se liga aos lípidos, formando partículas "nascentes" [20](#page=20). * Os quilomicrons nascentes são secretados dos enterócitos para a linfa através de exocitose [20](#page=20). * O defeito na MTP leva à abetalipoproteinemia (Síndrome de Bassen-Kornzweig), caracterizada por má absorção de gorduras, esteatorreia, vómitos, défices visuais e neurológicos. Inibidores da MTP têm potencial terapêutico em doenças como a esteatose hepática [20](#page=20) [21](#page=21). > **Exemplo:** A composição de um quilomícron nascente é aproximadamente 80-90% TG, 5-10% fosfolípidos (PPL), 1-3% colesterol livre (C), 1-3% ésteres de colesterol (CE) e 1-2% proteínas, sendo a apoB-48 a principal proteína [19](#page=19). #### 2.1.3 Circulação e catabolismo dos quilomicrons * Os quilomicrons nascentes entram na circulação linfática e, subsequentemente, no sangue [22](#page=22). * Na circulação, os quilomicrons nascentes adquirem apolipoproteínas apoE e apoCII (e apoA) a partir das HDL, tornando-se quilomicrons "maduros" [22](#page=22). * A apoCII é essencial para ativar a enzima lipoproteína lipase (LPL), que está ligada ao endotélio dos capilares em tecidos como o adiposo e muscular [23](#page=23). * A LPL hidrolisa os TG dos quilomicrons maduros em AG e glicerol, permitindo que estes lípidos sejam captados pelos tecidos [23](#page=23). * À medida que os TG são removidos, os quilomicrons encolhem e tornam-se quilomicrons "remanescentes". Estes remanescentes perdem a apoCII e retêm a apoE [23](#page=23). * Os quilomicrons remanescentes, ricos em colesterol, são rapidamente captados pelo fígado através de receptores que reconhecem a apoE [23](#page=23). * No fígado, os quilomicrons são internalizados e degradados nos lisossomas, libertando AG, colesterol e glicerol para reutilização [23](#page=23). ### 2.2 Via endógena do metabolismo das lipoproteínas A via endógena transporta lípidos sintetizados no fígado para os tecidos periféricos [26](#page=26). #### 2.2.1 Síntese e secreção de VLDL * No fígado, os TG são sintetizados a partir de AG e glicerol (derivado da glicose) [24](#page=24). * As proteínas (apoB-100) são sintetizadas no RER [26](#page=26). * Os TG e outros lípidos são empacotados com as apolipoproteínas no complexo de Golgi, formando as VLDL (Very Low-Density Lipoproteins) nascentes [26](#page=26). * A apoB-100 é uma proteína muito maior (4536 aminoácidos) sintetizada no fígado, diferente da apoB-48 dos quilomicrons [18](#page=18). * As VLDL nascentes são transportadas para a membrana celular em vesículas e libertadas para a circulação por exocitose [26](#page=26). > **Exemplo:** A composição das VLDL é aproximadamente 45-55% TG, 15-20% proteínas (principalmente apoB-100), 15-20% fosfolípidos, 8-10% colesterol livre e 3-7% ésteres de colesterol [25](#page=25). #### 2.2.2 Transformação de VLDL em IDL e LDL * No sangue, as VLDL nascentes adquirem apoCII e apoE das HDL [26](#page=26). * A apoCII ativa a LPL, que hidrolisa os TG das VLDL em AG e glicerol, fornecendo energia e substrato para armazenamento nos tecidos [23](#page=23) [27](#page=27). * À medida que os TG são removidos, as VLDL transformam-se em remanescentes de VLDL, que são maioritariamente captados pelo fígado [28](#page=28). * Uma parte dos remanescentes de VLDL não é internalizada pelo fígado e continua a perder TG pela ação da LPL, formando as IDL (Intermediate-Density Lipoproteins) [28](#page=28). * As IDL perdem mais TG e algumas apoE devido à ação da lipase hepática, resultando na formação das LDL (Low-Density Lipoproteins). A apoB-100 é a proteína principal das IDL e LDL [28](#page=28). #### 2.2.3 Catabolismo das LDL * As LDL são ricas em colesterol e são a principal forma de transporte de colesterol para os tecidos periféricos [28](#page=28). * As LDL ligam-se a receptores específicos nas células, os receptores de LDL (LDLR), que reconhecem a apoB-100 [29](#page=29). * Após a ligação, as LDL são internalizadas por endocitose através de vesículas revestidas (coated pits) [29](#page=29). * No interior da célula, as vesículas fundem-se com os endossomas, e as LDL são libertadas para o lisossoma, onde são degradadas. * O colesterol livre libertado da LDL pode ser utilizado pela célula (síntese de membranas, hormonas esteróides, sais biliares) ou esterificado para armazenamento pela enzima ACAT (Acil-CoA:Cholesterol Acyltransferase) [29](#page=29). * Os receptores de LDL na membrana celular são reciclados [29](#page=29). > **Tip:** A expressão dos receptores de LDL não é regulada por um mecanismo de feedback negativo nos macrófagos. Isto leva à internalização contínua de LDL oxidadas, promovendo a formação de células espumosas e o início da aterosclerose [30](#page=30). ### 2.3 Transporte reverso do colesterol O transporte reverso do colesterol (TRC) remove o excesso de colesterol dos tecidos periféricos, incluindo a parede arterial, e transporta-o de volta para o fígado para excreção ou reutilização [32](#page=32). * As HDL (High-Density Lipoproteins) são as principais mediadoras do TRC. As HDL são as lipoproteínas mais pequenas e densas, com uma menor relação lípidos:proteínas. Existem duas subclasses: HDL2 e HDL3. A apoAI é uma proteína chave nas HDL [31](#page=31). * As HDL adquirem colesterol livre dos tecidos periféricos através de transportadores como a ABCA1 (ATP Binding Cassete protein 1) e ABCG1 [32](#page=32). * O colesterol livre nas HDL é esterificado pela enzima LCAT (Lecithin-Cholesterol Acyltransferase), formando ésteres de colesterol. Estes ésteres de colesterol acumulam-se no interior das HDL, tornando-as mais hidrofóbicas e permitindo a sua maturação para HDL2 [31](#page=31) [32](#page=32). * As HDL podem ligar-se a receptores específicos, como o SR-B1 (Scavenger Receptor class B type 1), tanto em tecidos hepáticos como extra-hepáticos [32](#page=32) [33](#page=33). * Através do SR-B1, o colesterol esterificado das HDL é seletivamente transferido para o fígado, onde pode ser excretado na bílis [32](#page=32). * As HDL também interagem com outras lipoproteínas, como as VLDL, através da CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein), transferindo ésteres de colesterol das HDL para as VLDL em troca de TG [34](#page=34). ### 2.4 Integração do metabolismo das lipoproteínas O metabolismo das lipoproteínas é um sistema interligado onde as diferentes classes de lipoproteínas (quilomicrons, VLDL, IDL, LDL e HDL) interagem e se transformam umas nas outras para garantir o transporte e a homeostase dos lípidos no organismo [35](#page=35) [36](#page=36). **Acrónimos Utilizados:** * AG: Ácido gordo [17](#page=17). * apo: Apolipoproteína [16](#page=16). * CE: Éster de colesterol [19](#page=19). * C: Colesterol [19](#page=19). * DHAP: Di-hidroxiacetona fosfato [24](#page=24). * HDL: Lipoproteína de alta densidade [22](#page=22). * IDL: Lipoproteína de densidade intermédia [27](#page=27). * LDL: Lipoproteína de baixa densidade [27](#page=27). * LCAT: Lecitina-colesterol aciltransferase [32](#page=32). * LPL: Lipoproteína lipase [23](#page=23). * MTP: Proteína de transferência de triglicerídeos microssomal [18](#page=18). * PPL: Fosfolípidos [19](#page=19). * RER: Retículo endoplasmático rugoso [20](#page=20). * SB: Sais biliares [17](#page=17). * SR-B1: Scavenger Receptor class B type 1 [32](#page=32). * TG: Triglicerídeos [16](#page=16). * TRC: Transporte reverso do colesterol [32](#page=32). * VLDL: Lipoproteína de muito baixa densidade [24](#page=24). --- # Alterações genéticas e doença aterosclerótica As alterações genéticas no metabolismo das lipoproteínas desempenham um papel crucial no desenvolvimento da doença aterosclerótica [15](#page=15). ### 4.1 Introdução ao metabolismo das lipoproteínas As lipoproteínas são complexos macromoleculares responsáveis pelo transporte de lípidos insolúveis no sangue, como colesterol e triglicerídeos. Elas são classificadas com base na sua densidade e são essenciais para diversas funções biológicas, incluindo a manutenção da integridade das membranas celulares e o transporte de precursores de biomoléculas e agentes de sinalização [15](#page=15) [4](#page=4). ### 4.2 Vias do metabolismo das lipoproteínas O metabolismo das lipoproteínas envolve várias vias: * **Via exógena:** Processa os lípidos provenientes da dieta. * **Via endógena:** Metaboliza os lípidos sintetizados pelo fígado. * **Transporte intracelular de colesterol:** Movimentação do colesterol dentro das células. * **Transporte reverso de colesterol:** Processo pelo qual o colesterol é removido dos tecidos periféricos e transportado de volta para o fígado [15](#page=15). ### 4.3 Receptores de lipoproteínas e a aterosclerose #### 4.3.1 O receptor das LDL (LDLR) O receptor das LDL (LDLR) desempenha um papel fundamental na captação de partículas de LDL da circulação sanguínea. A endocitose das LDL envolve a ligação destas partículas ao LDLR, seguida pela formação de vesículas revestidas (clathrin-coated pits) que são internalizadas na célula. Dentro da célula, as LDL são degradadas em lisossomas, libertando colesterol livre e outros componentes. O LDLR pode ser reciclado para a membrana celular [29](#page=29). #### 4.3.2 Receptores scavenger e o desenvolvimento de células espumosas Um aspeto crucial na aterosclerose é o comportamento dos receptores de lipoproteínas, particularmente nos macrófagos. Ao contrário do LDLR, os receptores scavenger (como SR-A1, SR-A2 e SR-B1) nos macrófagos não estão sujeitos a um mecanismo de feedback regulatório. Isto significa que os macrófagos continuam a expressar e internalizar LDL oxidadas, mesmo quando a concentração intracelular de colesterol é elevada. Esta acumulação excessiva de colesterol nos macrófagos leva à formação de células espumosas (foam cells), um evento inicial chave no processo aterosclerótico [30](#page=30). > **Tip:** A desregulação dos receptores scavenger nos macrófagos, que leva à sobrecarga de colesterol e formação de células espumosas, é um mecanismo central na patogénese da aterosclerose. ### 4.4 Definições e acrónimos importantes Para uma compreensão integrada do metabolismo das lipoproteínas, é útil conhecer os seguintes acrónimos e definições [36](#page=36): * **C:** Colesterol * **FA:** Ácido gordo * **MTTP:** Microssomal TG transfer protein * **CM:** Quilomicron * **LPL:** Lipoproteína lipase * **CMR:** Quilomicrons remanescentes * **TG:** Triglicerídeos * **LDLR:** Receptor das LDL * **CETP:** Cholesterol ester transfer protein * **LCAT:** Lecithin-cholesterol acyltransferase * **SR-B1:** Scavenger Receptor class B type 1 > **Tip:** Familiarizar-se com estes acrónimos é essencial para compreender diagramas e discussões sobre o metabolismo das lipoproteínas e doenças cardiovasculares. --- ## Erros comuns a evitar - Revise todos os tópicos cuidadosamente antes dos exames - Preste atenção às fórmulas e definições chave - Pratique com os exemplos fornecidos em cada seção - Não memorize sem entender os conceitos subjacentes

| Termo | Definição | |------|------------| | Lípidos | Substâncias orgânicas insolúveis em água e solúveis em solventes orgânicos, que desempenham diversas funções biológicas como reserva energética, componentes de membranas e sinalização celular. | | Lipoproteínas | Complexos macromoleculares formados por lípidos e proteínas que circulam no plasma sanguíneo, responsáveis pelo transporte de lípidos insolúveis. | | Apoproteínas | Componentes proteicos das lipoproteínas, essenciais para a sua estrutura, estabilidade, função e reconhecimento por receptores celulares. | | Core apolar | Região central das lipoproteínas, composta predominantemente por lípidos apolares como triglicerídeos e ésteres de colesterol. | | Superfície polar | Camada externa das lipoproteínas, constituída por fosfolípidos, colesterol livre e apoproteínas, que interage com o meio aquoso plasmático. | | Quilomicrons | Lipoproteínas de maior diâmetro e menor densidade, sintetizadas no intestino delgado, que transportam triglicerídeos da dieta para os tecidos periféricos. | | VLDL (Lipoproteína de Muito Baixa Densidade) | Lipoproteínas sintetizadas no fígado, ricas em triglicerídeos endógenos, que transportam estes lípidos para os tecidos. | | IDL (Lipoproteína de Densidade Intermédia) | Lipoproteínas formadas a partir da hidrólise dos triglicerídeos das VLDL, precursoras das LDL. | | LDL (Lipoproteína de Baixa Densidade) | Lipoproteínas ricas em colesterol, resultantes da modificação das IDL, que transportam colesterol para os tecidos extra-hepáticos. | | HDL (Lipoproteína de Alta Densidade) | Lipoproteínas que transportam colesterol dos tecidos periféricos de volta para o fígado (transporte reverso do colesterol). | | Via exógena | Rota metabólica que descreve a absorção e o transporte dos lípidos da dieta, principalmente triglicerídeos, através da formação de quilomicrons. | | Via endógena | Rota metabólica que descreve a síntese e o transporte de lípidos endógenos, principalmente triglicerídeos e colesterol, a partir do fígado. | | Transporte reverso do colesterol | Processo pelo qual o colesterol em excesso dos tecidos periféricos é transportado de volta para o fígado para excreção ou reutilização, mediado principalmente pelas HDL. | | Aterosclerose | Doença crónica inflamatória que afeta as artérias, caracterizada pelo acúmulo de placas de gordura (ateromas) nas paredes arteriais, levando ao seu estreitamento. | | Receptor LDLR | Receptor de superfície celular responsável pela internalização de LDL através de endocitose mediada por receptor, desempenhando um papel crucial na regulação dos níveis de colesterol plasmático. | | LPL (Lipase Lipoproteica) | Enzima localizada nas paredes dos capilares, responsável pela hidrólise dos triglicerídeos presentes nos quilomicrons e VLDL, libertando ácidos gordos para os tecidos. | | MTP (Microsomal TG Transfer Protein) | Proteína de transferência de triglicerídeos microssomal, essencial para a montagem e secreção de lipoproteínas contendo apoB (quilomicrons e VLDL) no fígado e intestino. | | Esteatose hepática | Acúmulo excessivo de gordura (triglicerídeos) nos hepatócitos, uma condição comum associada a várias doenças metabólicas e hepáticas. |