Hoofdstuk VI std.pdf

# De gluconeogenese: synthese van glucose Gluconeogenese is de de novo synthese van glucose uit niet-koolhydraatprecursoren zoals aminozuren, lactaat en pyruvaat, wat essentieel is voor het handhaven van de bloedglucosespiegels [2](#page=2). ### 1.1 De noodzaak van gluconeogenese Nieuwsynthese van glucose is soms noodzakelijk om het bloedglucoseniveau op peil te houden en een hypoglycemie te voorkomen. Dit is cruciaal om vitale organen zoals de hersenen en spierweefsel van brandstof te voorzien [2](#page=2). * Bij zware spierbelasting wordt glucose voornamelijk gesynthetiseerd uit lactaat in de lever [2](#page=2). * Bij chronisch voedselgebrek wordt glucose gevormd uit glycerol en aminozuren [2](#page=2). ### 1.2 Locatie van gluconeogenese De gluconeogenese vindt plaats in de lever en de niercortex. Hersencellen kunnen geen glucose de novo synthetiseren [3](#page=3). ### 1.3 Verband met glycolyse Gluconeogenese is geen omgekeerde reactie van glycolyse, omdat de netto Gibbs-vrijgave van glycolyse, $\\Delta G° = +20$ kcal/mol, energetisch ongunstig is voor de omgekeerde richting. De eigenlijke gluconeogenese heeft een netto $\\Delta G°$ van $-9$ kcal/mol [3](#page=3). ### 1.4 Energetische balans van gluconeogenese Gluconeogenese is een sterk endergonisch proces dat energie vereist in de vorm van ATP en GTP. De algemene reactie voor de omzetting van twee moleculen pyruvaat naar glucose is [7](#page=7): $$2 \\text{ pyruvaat} + 4 \\text{ ATP} + 2 \\text{ GTP} + 2 \\text{ NADH} + 6 \\text{ H}\_2\\text{O} \\rightarrow \\text{glucose} + 4 \\text{ ADP} + 2 \\text{ GDP} + 6 \\text{ Pi} + 2 \\text{ NAD}^+ + 2 \\text{ H}^+$$ [7](#page=7). ATP en GTP zijn nodig om de energetisch ongunstige stappen in het metabole pad te kunnen laten doorgaan [7](#page=7). > **Tip:** Begrijp dat gluconeogenese niet simpelweg glycolyse in omgekeerde richting is. Er zijn specifieke enzymatische stappen nodig om de thermodynamische barrières te overwinnen. * * * # Reacties en omzeiling van irreversibele stappen Dit deel van de studiehandleiding behandelt de specifieke enzymatische reacties die nodig zijn om de drie irreversibele stappen van de glycolyse te omzeilen tijdens de gluconeogenese [4](#page=4). ### 2.1 Omzeiling van de irreversibele stappen in de glycolyse De glycolyse bevat drie enzymatische reacties die thermodynamisch zeer gunstig zijn en daardoor in de fysiologische richting vrijwel irreversibel verlopen. Voor de gluconeogenese, het proces van glucoseaanmaak, moeten deze stappen worden omzeild door alternatieve reactiewegen. Dit vereist nieuwe enzymen en/of een meertrapsreactie die netto energie kost (in de vorm van ATP of GTP) om de thermodynamische barrière te overwinnen [4](#page=4). ### 2.2 Omzetting van pyruvaat naar fosfoënolpyruvaat De irreversibele omzetting van pyruvaat naar fosfoënolpyruvaat (PEP) in de glycolyse wordt in de gluconeogenese in twee stappen omzeild: 1. **Carboxylering van pyruvaat tot oxaalacetaat:** Deze reactie vindt plaats in de mitochondriën en wordt gekatalyseerd door pyruvaatcarboxylase. Het vereist CO$\_{2}$ (bicarbonaat), ATP en biotine als co-factor [5](#page=5). $$ \\text{Pyruvaat} + \\text{HCO}\_3^- + \\text{ATP} \\rightarrow \\text{Oxaalacetaat} + \\text{ADP} + \\text{Pi} + \\text{H}^+ $$ De structuurformules zijn als volgt: * Pyruvaat: $$ \\text{CH}\_3-\\text{C}(=\\text{O})-\\text{COO}^- $$ * Oxaalacetaat: $$ \\text{COO}^- - \\text{CH}\_2 - \\text{C}(=\\text{O}) - \\text{COO}^- $$ Deze reactie kan plaatsvinden in de mitochondriën of het cytoplasma, afhankelijk van de specifieke celtypen. In de mitochondriën wordt eerst malaat gevormd uit oxaalacetaat en NADH, wat vervolgens naar het cytoplasma wordt getransporteerd en weer wordt geoxideerd tot oxaalacetaat en NADH [5](#page=5). 2. **Decarboxylering en fosforylering van oxaalacetaat tot fosfoënolpyruvaat:** Deze stap wordt gekatalyseerd door fosfoënolpyruvaat carboxykinase (PEPCK) en vindt plaats in het cytoplasma. Het vereist GTP als energiebron en produceert CO$\_{2}$. $$ \\text{Oxaalacetaat} + \\text{GTP} \\rightarrow \\text{Fosfoënolpyruvaat} + \\text{GDP} + \\text{CO}\_2 $$ Fosfoënolpyruvaat (PEP): $$ \\text{COO}^- - \\text{CH}\_2 - \\text{C}(=\\text{O}) - \\text{OPO}\_3^{2-} $$ > **Tip:** Deze tweestapsreactie, die start met pyruvaatcarboxylase in de mitochondriën en vervolgd wordt door fosfoënolpyruvaat carboxykinase in het cytoplasma, is essentieel om de hoge energiebarrière van de pyruvaat naar PEP-transformatie te overwinnen. Het nettoverbruik van ATP en GTP benadrukt de irreversibiliteit van de glycolytische stap [5](#page=5). ### 2.3 Omzetting van fructose-1,6-bisfosfaat naar fructose-6-fosfaat De irreversibele stap in de glycolyse waarbij fructose-1,6-bisfosfaat wordt gevormd uit fructose-6-fosfaat, wordt omzeild door een hydrolytische reactie. * **Defosforylering van fructose-1,6-bisfosfaat:** Fructose-1,6-bisfosfaat wordt direct gehydrolyseerd tot fructose-6-fosfaat door het enzym fructose-1,6-bisfosfatase. Hierbij komt anorganisch fosfaat (Pi) vrij en wordt geen ATP verbruikt. $$ \\text{Fructose-1,6-bisfosfaat} + \\text{H}\_2\\text{O} \\rightarrow \\text{Fructose-6-fosfaat} + \\text{Pi} $$ > **Tip:** Dit is een hydrolytische reactie die thermodynamisch gunstig is, wat het mogelijk maakt de irreversibele fosforyleringsstap van de glycolyse te omzeilen zonder direct energie te verbruiken [6](#page=6). ### 2.4 Omzetting van glucose-6-fosfaat naar glucose De laatste irreversibele stap in de glycolyse, de fosforylering van glucose tot glucose-6-fosfaat, wordt in de gluconeogenese ook omzeild door een hydrolytische reactie. * **Defosforylering van glucose-6-fosfaat:** Glucose-6-fosfaat wordt door glucose-6-fosfatase gehydrolyseerd tot glucose en anorganisch fosfaat (Pi). Deze reactie vindt plaats in het endoplasmatisch reticulum (ER) en het gevormde glucose wordt nadien naar het cytoplasma geëxporteerd [6](#page=6). $$ \\text{Glucose-6-fosfaat} + \\text{H}\_2\\text{O} \\rightarrow \\text{Glucose} + \\text{Pi} $$ > **Belangrijk:** Het enzym glucose-6-fosfatase is niet in alle weefsels aanwezig. Het ontbreekt in hersen- en spiercellen, wat hun afhankelijkheid van glucose vanuit de voeding of via de bloedbaan verklaart, aangezien zij geen significante glucoseproductie via gluconeogenese kunnen uitvoeren [6](#page=6). * * * # Regulatie van glycolyse en gluconeogenese Een nauwe afstemming tussen glycolyse en gluconeogenese is essentieel om energieverspilling te voorkomen [8](#page=8). ### 3.1 Substraatcycli en controlepunten Glycolyse en gluconeogenese zijn twee metabole routes die convergeren rond een specifiek controlepunt, wat resulteert in een substraatcyclus. Dit betekent dat er enige overlap tussen de twee routes kan optreden [8](#page=8). #### 3.1.1 Het voornaamste controlepunt Het voornaamste controlepunt tussen glycolyse en gluconeogenese bevindt zich rond de omzetting van fructose-6-fosfaat (F-6-P) naar fructose-1,6-bisfosfaat (F-1,6-biP) [8](#page=8). ### 3.2 De rol van oxaalacetaat en acetyl-CoA Oxaalacetaat is een belangrijk intermediair dat betrokken is bij zowel de Krebs-cyclus als de gluconeogenese. De regulatie van de keuze tussen deze routes is cruciaal [9](#page=9). #### 3.2.1 Regulatie door acetyl-CoA Acetyl-CoA fungeert als een allostere activator van pyruvaatcarboxylase (PC), wat een belangrijk controlemechanisme is. Pyruvaatcarboxylase reguleert indirect ook de hoeveelheid intermediairen in de Krebs-cyclus [9](#page=9). #### 3.2.2 Differentieële regulatie van pyruvaat-metaboliserende enzymen Het pyruvaatdehydrogenasecomplex (PDC) en pyruvaatcarboxylase (PC) worden verschillend gereguleerd. Dit zorgt ervoor dat beide enzymen niet tegelijkertijd maximaal actief zijn, wat energieverspilling zou veroorzaken [9](#page=9). ##### 3.2.2.1 Verband met vetzuurmetabolisme Er is een verband tussen de regulatie van glycolyse, gluconeogenese en vetzuurmetabolisme. De flux door de Krebs-cyclus, de aanmaak van vetzuren en de productie van ATP worden beïnvloed door de activiteit van enzymen zoals pyruvaatcarboxylase en het pyruvaatdehydrogenasecomplex [9](#page=9). * **Citraat:** Kan de synthese van vetzuren activeren [9](#page=9). * **NADH:** Een product van zowel de Krebs-cyclus als de oxidatie van pyruvaat [9](#page=9). * **ATP:** Vereist voor veel cellulaire processen, waaronder de vorming van fructose-1,6-bisfosfaat uit fructose-6-fosfaat via fosfofructokinase-1 [9](#page=9). * **ADP + Pi:** Componenten die nodig zijn voor ATP-synthese [9](#page=9). * **GTP/GDP:** Vergelijkbaar met ATP/ADP in energietransfer [9](#page=9). > **Tip:** Begrijp de substraatcycli en hoe tegengestelde enzymatische reacties op hetzelfde intermediair nauwkeurig gereguleerd worden om onnodig energieverbruik te vermijden. > > **Voorbeeld:** De omzetting van pyruvaat naar oxaalacetaat door pyruvaatcarboxylase (gluconeogenese) en de omzetting van fosfoënolpyruvaat naar pyruvaat door pyruvaatkinase (glycolyse) zijn voorbeelden van reacties die elkaar opheffen als ze beide actief zijn, wat duidt op energieverspilling. De regulatie door allostere activatoren zoals acetyl-CoA op pyruvaatcarboxylase is hierbij cruciaal. * * * # De Cori-cyclus en wisselwerking tussen lever en spieren De Cori-cyclus beschrijft de metabole weg waarbij lactaat geproduceerd door spieren tijdens zware inspanning wordt omgezet in glucose in de lever, met alanine als intermediair. ### 4.1 De vorming van lactaat in spieren Tijdens zware en langdurige spierbelasting is er behoefte aan anaerobe regeneratie van NAD⁺ om de glycolyse te laten voortduren. Lactaat is hierbij het eindpunt van dit proces. De vorming van lactaat fungeert als een soort "escape route" of tijdelijke oplossing om de glycolyse te ondersteunen onder anaerobe omstandigheden [10](#page=10). De reactie voor de omzetting van pyruvaat naar lactaat wordt gekatalyseerd door lactaat dehydrogenase: $$ \\text{pyruvaat} + \\text{NADH} + \\text{H}^+ \\xrightarrow{\\text{lactaat dehydrogenase}} \\text{lactaat} + \\text{NAD}^+ $$ Er bestaan verschillende iso-enzymen van lactaat dehydrogenase (LDH). De H-vorm, voornamelijk aanwezig in hartspierweefsel, zet lactaat efficiënter om naar pyruvaat voor aeroob metabolisme. De M-vorm, predominant in spierweefsel, bevordert juist de omzetting van pyruvaat naar lactaat, waardoor de glycolyse kan doorgaan in anaerobe condities [10](#page=10). ### 4.2 Voorkomen van aanzuring en de rol van alanine Om te sterke aanzuring in de spieren te vermijden, wat zou kunnen leiden tot lactaatacidose, worden meerdere mechanismen ingezet. Ten eerste kan het enzym pyruvaat dehydrogenase geïnhibeerd worden door pyruvaat. Ten tweede wordt een deel van het pyruvaat omgezet tot lactaat. Ten derde wordt een deel van het pyruvaat omgezet in alanine [11](#page=11). Spieren scheiden hierdoor pyruvaat, lactaat en alanine uit. Levercellen nemen vervolgens alanine en lactaat op en zetten deze weer om tot pyruvaat. Dit pyruvaat kan vervolgens in de lever verder worden omgezet tot glucose [11](#page=11). Deze cyclus, waarbij lactaat van de spieren in de lever wordt omgezet tot glucose, wordt de Cori-cyclus genoemd. De Cori-cyclus is van belang voor zowel erytrocyten (die alleen anaeroob kunnen glycolyseren) als voor spieren tijdens intensieve inspanning [11](#page=11). > **Example:** Tijdens een sprintrace produceren de spieren grote hoeveelheden lactaat als gevolg van anaerobe glycolyse. Dit lactaat wordt afgegeven aan het bloed. De lever neemt dit lactaat op en gebruikt het, via de Cori-cyclus, om glucose te synthetiseren. Deze glucose kan vervolgens opnieuw door de spieren worden gebruikt als energiebron. * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Gluconeogenese | De de novo synthese van glucose uit niet-koolhydraatprecursoren zoals aminozuren, lactaat en pyruvaat, essentieel voor het handhaven van de bloedglucosespiegels, met name tijdens perioden van vasten of zware inspanning. | | Glycolyse | Een metabool pad dat glucose (een zes-koolstofsuiker) afbreekt tot pyruvaat (een drie-koolstofverbinding), waarbij energie wordt geproduceerd in de vorm van ATP en NADH. Dit is het omgekeerde proces van gluconeogenese. | | Hypoglycemie | Een aandoening waarbij het glucosegehalte in het bloed abnormaal laag is, wat kan leiden tot symptomen zoals duizeligheid, zwakte en verwarring. Gluconeogenese is cruciaal om dit te voorkomen. | | Lactaat | Een organisch zuur dat wordt geproduceerd tijdens anaerobe glycolyse, vooral in spierweefsels tijdens intensieve inspanning. Het kan in de lever worden omgezet in glucose via de Cori-cyclus. | | Pyruvaat | Een sleutelmolecuul in de stofwisseling, het eindproduct van glycolyse. Het kan verder worden gemetaboliseerd via aerobe respiratie (in de citroenzuurcyclus) of worden omgezet in lactaat of alanine. | | Oxaalacetaat | Een vier-koolstofdicarbonzuur dat een intermediair is in zowel de citroenzuurcyclus als gluconeogenese. Het wordt gevormd uit pyruvaat door het enzym pyruvaatcarboxylase. | | Fosfoënolpyruvaat (PEP) | Een energierijk intermediair in de gluconeogenese, gevormd uit oxaalacetaat door het enzym fosfoënolpyruvaat carboxykinase (PEPCK). Het is betrokken bij de omzetting van pyruvaat. | | Fructose 1,6-bisfosfaat | Een intermediair in de glycolyse en gluconeogenese. De omzetting naar fructose-6-fosfaat door fructose-1,6-bisfosfatase is een van de gereguleerde stappen in de gluconeogenese. | | Glucose 6-fosfatase | Een enzym dat een sleutelrol speelt in de gluconeogenese en glycogenolyse door het katalyseren van de defosforylering van glucose-6-fosfaat naar glucose. Het is voornamelijk aanwezig in de lever en niercortex. | | Substraatcyclus | Een metabool mechanisme waarbij twee wegen deels overlappen, waardoor er continue verbruik van energie plaatsvindt, zelfs als de netto flux minimaal is. Dit kan nuttig zijn voor precieze regulatie. | | Cori-cyclus | Een biochemische cyclus die de stofwisseling van koolhydraten tussen de spieren en de lever beschrijft. Lactaat geproduceerd in spieren wordt naar de lever getransporteerd en daar omgezet in glucose. |