H8

# Belang van aminozuurmetabolisme en stikstofbalans Het aminozuurmetabolisme is fundamenteel voor het behoud van de homeostase van het lichaam, aangezien aminozuren niet alleen de bouwstenen van eiwitten zijn, maar ook essentiële rollen spelen in de synthese van talrijke biomoleculen en in de stikstofuitscheiding. ## 1. Belang van het aminozuurmetabolisme Het aminozuurmetabolisme is van cruciaal belang voor diverse fysiologische processen. Naast hun rol in de eiwitsynthese, vormen aminozuren de basis voor de productie van belangrijke biomoleculen zoals purines, pyrimidines, porfyrines en lipiden. Ze zijn betrokken bij cel-cel communicatie en spelen een rol in cellulaire energiestofwisseling. De 'aminozuurpool' in het lichaam vertegenwoordigt een dynamisch reservoir van aminozuren, afkomstig uit de voeding, de afbraak van lichaamseigen eiwitten en de novo synthese. ### 1.1 Oorsprong van aminozuren Amino'suren kunnen op verschillende manieren verkregen worden: * **Voeding:** Eiwitten uit de voeding worden verteerd tot aminozuren. * **Afbraak lichaamseigen eiwitten:** Endogene eiwitten worden continu afgebroken en de vrijgekomen aminozuren worden gerecycled. * **De novo synthese:** Het lichaam kan zelf aminozuren synthetiseren. ### 1.2 Essentiële versus niet-essentiële aminozuren Een onderscheid wordt gemaakt tussen essentiële en niet-essentiële aminozuren: * **Essentiële aminozuren:** Deze kunnen niet door het lichaam zelf gesynthetiseerd worden en moeten dus via de voeding worden opgenomen. Een tekort aan zelfs één essentieel aminozuur kan leiden tot problemen met de eiwitsynthese. Voorbeelden zijn fenylalanine, valine, threonine, tryptofaan, methionine, leucine, isoleucine, lysine en histidine. * **Niet-essentiële aminozuren:** Deze kan het lichaam zelf synthetiseren. Voorbeelden zijn alanine, arginine, asparagine, aspartaat, cysteïne, glutamaat, glutamine, glycine, proline, serine en tyrosine. Tyrosine wordt echter een essentieel aminozuur bij patiënten met fenylketonurie (PKU) door een defect enzym. ### 1.3 Stikstofbalans De stikstofbalans verwijst naar de verhouding tussen de opname en uitscheiding van stikstof in het lichaam. Stikstof is voornamelijk aanwezig in eiwitten en aminozuren. * **Positieve stikstofbalans:** De stikstofopname is groter dan de uitscheiding. Dit treedt op tijdens groei, zwangerschap en herstelperioden, wanneer eiwitten worden opgebouwd. * **Nul stikstofbalans:** De opname en uitscheiding zijn gelijk, wat kenmerkend is voor een gezonde volwassene in evenwicht. * **Negatieve stikstofbalans:** De stikstofuitscheiding is groter dan de opname. Dit kan voorkomen bij ondervoeding, ziekte, stress of brandwonden, waarbij eiwitten worden afgebroken voor energie of als gevolg van ziekteprocessen. Een langdurige negatieve stikstofbalans leidt tot spierverlies en andere gezondheidsproblemen. Een voorbeeld van ondervoeding die leidt tot een negatieve stikstofbalans is kwashiorkor, gekenmerkt door oedeem en groeistilstand. #### 1.3.1 De rol van ammoniak Ammoniak ($NH_3$) is een giftig bijproduct van het aminozuurmetabolisme. Dieren synthetiseren ammonium ($NH_4^+$) uit voeding of uit de afbraak van lichaamseigen eiwitten. De omzetting van stikstof uit voeding naar ammonium is een essentieel proces. Micro-organismen en planten zijn in staat om atmosferische stikstof ($N_2$) te fixeren tot ammonium. In dieren wordt overtollig ammonium primair omgezet en uitgescheiden via de ureumcyclus. ## 2. Biosynthese van aminozuren De synthese van aminozuren is een complex proces dat de oorsprong van de $\alpha$-aminogroep en de vorming van het koolstofskelet omvat. ### 2.1 Oorsprong van de $\alpha$-aminogroep De $\alpha$-aminogroep van aminozuren wordt voornamelijk verkregen via transaminering, waarbij de aminogroep van een donoraminozuur (meestal glutamaat) wordt overgedragen op een $\alpha$-ketozuur. Dit wordt gekatalyseerd door aminotransferasen (transaminasen). * **Transaminering:** Dit is een éénstapsreactie die omkeerbaar is en waarbij een $\alpha$-ketozuur wordt omgezet in een aminozuur, en glutamaat wordt omgezet in $\alpha$-ketoglutaraat. $$ \text{Acceptor}\ \alpha\text{-ketozuur} + \text{Glutamaat} \rightleftharpoons \text{Donoraminozuur} + \alpha\text{-ketoglutaraat} $$ Pyridoxaal fosfaat (vitamine B6) is een essentiële cofactor voor deze reacties. * **Glutamaat dehydrogenase:** Dit enzym kan ammonium fixeren op $\alpha$-ketoglutaraat om glutamaat te vormen, waarbij $NADH$ (of $NADPH$) en $H^+$ worden gebruikt. $$ \alpha\text{-ketoglutaraat} + NH_4^+ + NADH + H^+ \rightleftharpoons \text{Glutamaat} + NAD^+ + H_2O $$ Dit proces is cruciaal voor het behouden van glutamaatniveaus en het wegvangen van overtollig ammonium. * **Glutamine synthetase:** Dit enzym synthetiseert glutamine uit glutamaat en ammonium in een $ATP$-afhankelijke reactie. Glutamine is een belangrijke drager van ammoniak in het bloed. $$ \text{Glutamaat} + NH_4^+ + ATP \rightarrow \text{Glutamine} + ADP + P_i + H_2O $$ ### 2.2 Vorming van het koolstofskelet De koolstofskeletten van aminozuren zijn afgeleid van intermediairen uit de glycolyse, de citroenzuurcyclus en de pentosefosfaatroute. * **Niet-essentiële aminozuren:** * **Glutamaat als precursor:** Glutamaat is een belangrijke precursor voor de synthese van proline en arginine. De reductie van glutamaat tot $\gamma$-glutamaat-semialdehyde, gevolgd door cyclisatie, leidt tot proline. Arginine wordt gevormd via ornithine, een intermediair in de ureumcyclus. * **Serine en glycine:** Serine wordt gesynthetiseerd vanuit 3-fosfoglyceraat, een intermediair uit de glycolyse. Serine kan vervolgens worden omgezet naar glycine door verlies van een koolstofatoom, waarbij tetrahydrofolaat betrokken is. * **Aspartaat en asparagine:** Aspartaat wordt gesynthetiseerd door transaminering van oxaalacetaat. Asparagine wordt gevormd uit aspartaat door amidatie, waarbij glutamine als aminogroepdonor dient. * **Cysteïne:** Cysteïne wordt gesynthetiseerd uit serine en homocysteïne. Homocysteïne kan worden gevormd uit methionine. ### 2.3 Dragers van één-koolstofeenheden Tetrahydrofolaat (THF) en S-adenosylmethionine (SAM) zijn essentiële co-enzymen die een-koolstofeenheden transporteren, welke nodig zijn voor de biosynthese van diverse biomoleculen, waaronder aminozuren. * **Tetrahydrofolaat (THF):** Dit afgeleide van foliumzuur (vitamine B9) fungeert als een reservoir voor één-koolstofeenheden in verschillende oxidatietoestanden (methyl, methyleen, formyl). THF is cruciaal voor de synthese van glycine uit serine, de remethylering van homocysteïne tot methionine, en de synthese van purine- en pyrimidinedelen. Foliumzuurdeficiëntie kan leiden tot bloedarmoede en geboorteafwijkingen. * **S-adenosylmethionine (SAM):** SAM is een geactiveerde vorm van methionine en fungeert als methyldonor in tal van methyleringreacties, waaronder de synthese van creatine, choline en neurotransmitters zoals adrenaline. De synthese van methionine uit homocysteïne, met hulp van vitamine B12 en THF, is essentieel voor de aanmaak van SAM. ### 2.4 Vitamine B12 (Cobalamine) Vitamine B12 is essentieel voor twee belangrijke enzymatische reacties: de remethylering van homocysteïne tot methionine (katalyse door methionine synthase) en de omzetting van methylmalonyl-CoA naar succinyl-CoA (katalyse door methylmalonyl-CoA mutase). Beide reacties zijn cruciaal voor het metabolisme en de energiestofwisseling. ## 3. Katabolisme van aminozuren Het katabolisme van aminozuren bestaat uit twee hoofdonderdelen: de omzetting van de $\alpha$-aminogroep tot ammonium en de afbraak van het koolstofskelet. ### 3.1 Omzetting van de $\alpha$-aminogroep De $\alpha$-aminogroep wordt verwijderd via transaminering en desaminering. * **Transaminering:** Zoals eerder beschreven, brengt dit de aminogroep over naar $\alpha$-ketoglutaraat, wat leidt tot de vorming van glutamaat. Aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) zijn diagnostische enzymen die bij leverbeschadiging verhoogd zijn in het bloed. * **Oxidatieve desaminering van glutamaat:** Glutamaat dehydrogenase katalyseert de oxidatieve desaminering van glutamaat tot $\alpha$-ketoglutaraat en ammonium. Dit is een belangrijke route voor de vrijmaking van ammoniak. Het evenwicht van deze reactie ligt normaal gesproken naar de vorming van glutamaat, maar wordt verschoven naar desaminering bij een overschot aan stikstof. $$ \text{Glutamaat} + NAD^+ + H_2O \rightleftharpoons \alpha\text{-ketoglutaraat} + NH_4^+ + NADH + H^+ $$ * **Andere bronnen van ammonium:** Serine en threonine kunnen via dehydratatie en daaropvolgende afsplitsing van ammonium ook bijdragen aan de ammoniumpool. ### 3.2 Afbraak van de koolstofskeletten De koolstofskeletten van aminozuren worden afgebroken tot intermediairen die in de energieproductie (glycolyse, citroenzuurcyclus) kunnen worden ingevoerd, of omgezet tot glucose (glucogeen) of ketonlichamen (ketogeen). * **Glucogene aminozuren:** De afbraakproducten kunnen worden omgezet in pyruvaat of intermediairen van de citroenzuurcyclus, die op hun beurt glucose kunnen genereren (bv. alanine, serine, aspartaat, glutamaat, $\alpha$-ketoglutaraat, succinyl-CoA, fumaraat, oxaalacetaat). * **Ketoene aminozuren:** De afbraakproducten leiden tot de vorming van acetyl-CoA of acetoacetaat, die worden gebruikt voor de synthese van ketonlichamen en vetten (bv. leucine, lysine, fenylalanine, tyrosine, tryptofaan). * **Amfibole aminozuren:** Sommige aminozuren zijn zowel glucogeen als ketogeen (bv. isoleucine, fenylalanine, tyrosine, tryptofaan, threonine). ### 3.3 De ureumcyclus De ureumcyclus, die voornamelijk in de lever plaatsvindt, is essentieel voor de ontgifting van ammonium. Ammonium wordt omgezet in ureum, dat vervolgens via de urine wordt uitgescheiden. De cyclus bestaat uit meerdere stappen: 1. **Synthese van carbamoylfosfaat:** CO2 en ammonium worden met behulp van ATP omgezet in carbamoylfosfaat. Dit gebeurt in de mitochondriale matrix en vereist carbamoylfosfaat synthetase I. $$ CO_2 + NH_4^+ + 2ATP + H_2O \rightarrow \text{Carbamoylfosfaat} + 2ADP + P_i + 2H^+ $$ 2. **Synthese van citrulline:** Carbamoylfosfaat reageert met ornithine om citrulline te vormen. Dit is een reactie in het cytoplasma, gekatalyseerd door ornithine transcarbamoylase (OTC). 3. **Vorming van argininosuccinaat:** Citrulline reageert met aspartaat (dat de tweede aminogroep levert) om argininosuccinaat te vormen, waarbij ATP wordt verbruikt. Dit wordt gekatalyseerd door argininosuccinaat synthetase. 4. **Splitsing van argininosuccinaat:** Argininosuccinaat wordt gesplitst in arginine en fumaraat door argininosuccinaat lyase. Fumaraat is een intermediair van de citroenzuurcyclus. 5. **Vorming van ureum:** Arginine wordt door arginase gehydrolyseerd tot ureum en ornithine. Ornithine wordt gerecycled naar de cyclus. De totale reactie van de ureumcyclus is: $$ CO_2 + NH_4^+ + Aspartaat + 3ATP + 3H_2O \rightarrow \text{Ureum} + Fumaraat + 2ADP + AMP + 4P_i + 6H^+ $$ ### 3.4 Stofwisselingsziekten gerelateerd aan aminozuurmetabolisme Defecten in de enzymen betrokken bij het aminozuurmetabolisme kunnen leiden tot ernstige stofwisselingsziekten. * **Fenylketonurie (PKU):** Een autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door een defect in fenylalaninehydroxylase, het enzym dat fenylalanine omzet in tyrosine. Ophoping van fenylalanine kan leiden tot neurologische schade. Patiënten vereisen een dieet met een beperkte hoeveelheid fenylalanine en een verhoogde inname van tyrosine. * **Ureumcyclus defecten:** Defecten in de enzymen van de ureumcyclus leiden tot hyperammoniëmie (verhoogde ammoniumconcentratie in het bloed), wat toxisch is voor de hersenen en kan resulteren in lethargie, braken, psychomotorische retardatie en coma. Volledige blokkades zijn vaak letaal. * **Aandoeningen van de afbraak van vertakte keten aminozuren:** Ziekten zoals "maple syrup urine disease" worden veroorzaakt door defecten in de afbraak van vertakte keten aminozuren (valine, leucine, isoleucine), wat leidt tot de accumulatie van deze aminozuren en hun $\alpha$-ketoanalogen. ## 4. Aminozuren als precursoren van belangrijke biomoleculen Amino'suren zijn niet alleen bouwstenen, maar ook voorlopers van een breed scala aan essentiële biomoleculen: * **Nucleotiden:** Glycine, glutamine en aspartaat leveren atomen voor de synthese van purine- en pyrimidineringen. * **Heme:** Glycine en succinyl-CoA zijn precursors voor de heemring, een cruciaal onderdeel van hemoglobine en cytochromen. * **Neurotransmitters:** * Tyrosine is de precursor van catecholamines zoals dopamine, noradrenaline en adrenaline. * Tryptofaan is de precursor van serotonine (5-hydroxytryptamine) en melatonine. * Glutamaat is een excitatoire neurotransmitter, terwijl $\gamma$-aminoboterzuur (GABA), afgeleid van glutamaat, een belangrijke inhibitoire neurotransmitter is. * **Hormonen:** Tyrosine is de precursor van schildklierhormonen (T3 en T4). * **Creatine:** Arginine, glycine en methionine zijn betrokken bij de synthese van creatine, een energiereservoir in spierweefsel. * **Pigmenten:** Tyrosine is de precursor van melanine, het pigment verantwoordelijk voor huid-, haar- en oogkleur. * **Sfingosine:** Serine is een precursor voor sfingosine, een component van sfingolipiden. * **Histamine:** Histidine wordt omgezet in histamine, een vasoactieve amine die betrokken is bij allergische reacties en immuunrespons. Het goed functioneren van het aminozuurmetabolisme en het handhaven van een adequate stikstofbalans zijn dus essentieel voor gezondheid en overleving, aangezien aminozuren betrokken zijn bij vrijwel alle aspecten van het cellulaire leven. --- # Biosynthese van aminozuren Dit gedeelte van de studiehandleiding behandelt de mechanismen en precursors die betrokken zijn bij de aanmaak van aminozuren in organismen. ### 2.1 Algemene principes van aminozuursynthese Amino's zuren kunnen verkregen worden uit de voeding via vertering van eiwitten, uit de afbraak van lichaamseigen eiwitten, of via de novo synthese. Niet-essentiële aminozuren kunnen door het lichaam zelf worden gesynthetiseerd, vaak via eenvoudige, éénstapsreacties zoals transaminering. Essentiële aminozuren daarentegen kunnen niet door het lichaam worden aangemaakt en moeten via de voeding worden opgenomen. ### 2.2 De oorsprong van de $\alpha$-aminogroep De stikstofatomen die nodig zijn voor de aanmaak van aminozuren komen oorspronkelijk uit moleculaire stikstof ($N_2$) in micro-organismen en planten, waar deze wordt gefixeerd tot ammoniak ($NH_4^+$) met behulp van ATP en reductiekracht. Dieren verkrijgen de benodigde ammoniak uit de voeding. In dieren wordt de aminogroep van aminozuren primair overgedragen via transamineringsreacties, waarbij een $\alpha$-ketozuur reageert met een aminozuur, resulterend in een nieuw $\alpha$-ketozuur en een nieuw aminozuur. Glutamaat speelt hierbij een centrale rol, omdat het door glutamaat dehydrogenase zowel ammoniak kan opnemen om zelf gevormd te worden, als zijn aminogroep kan afstaan aan andere $\alpha$-keto zuren. ### 2.3 Het koolstofskelet van aminozuren De koolstofskeletten van de meeste aminozuren zijn afkomstig van intermediairen uit de glycolyse, de pentosefosfaatroute of de citroenzuurcyclus. ### 2.4 Synthese via éénstapsreacties Veel niet-essentiële aminozuren worden gesynthetiseerd via éénstapsreacties. Een belangrijk mechanisme is transaminering, waarbij de aminogroep van een aminozuur (vaak glutamaat) wordt overgedragen op een $\alpha$-ketozuur. * **Alanine** wordt gevormd door transaminering van pyruvaat met glutamaat. * **Aspartaat** wordt gevormd door transaminering van oxaalacetaat met glutamaat. * **Asparagine** wordt gevormd door amidatie van aspartaat, waarbij glutamine als donor van de amidogroep fungeert. Dit vereist ATP en glutamaat. * **Glutamine** wordt gevormd door de amidatie van glutamaat, gekatalyseerd door glutamine synthetase. Andere éénstapsreacties zijn onder meer hydroxylering. * **Tyrosine** wordt gevormd uit fenylalanine door hydroxylering van de aromatische ring, een reactie die wordt gekatalyseerd door fenylalanine hydroxylase en tetrahydrobiopterine ($\text{BH}_4$) als cofactor vereist. ### 2.5 Glutamaat als precursor voor specifieke aminozuren Glutamaat is een belangrijke precursor voor de synthese van meerdere aminozuren: * **Proline** wordt gesynthetiseerd uit glutamaat via een reductieve cyclus. Glutamaat wordt gereduceerd tot $\gamma$-glutamaat semialdehyde, wat spontaan cycliseert tot pyrroline-5-carboxylaat. Reductie van dit intermediair levert proline op. * **Arginine** synthese is nauw verbonden met de ureumcyclus en gebruikt ornithine als intermediair, dat op zijn beurt uit glutamaat kan worden gevormd via $\gamma$-glutamaat semialdehyde. ### 2.6 De synthese van serine en glycine * **Serine** wordt gesynthetiseerd uit 3-fosfoglyceraat, een intermediair uit de glycolyse. Via fosfoglyceraat dehydrogenase wordt dit geoxideerd tot fosfohydroxypyruvaat. Transaminering van dit intermediair levert fosfoserine op, dat na defosforylering serine oplevert. * **Glycine** kan worden gevormd uit serine door het verlies van een éénkoolstofeenheid, gekatalyseerd door serine hydroxymethyltransferase, waarbij tetrahydrofolaat als acceptor van de éénkoolstofgroep fungeert. ### 2.7 Dragers van één-koolstofeenheden: Tetrahydrofolaat en S-adenosylmethionine Co-enzymen spelen een cruciale rol in de aanmaak van aminozuren door specifieke groepen te transporteren. * **Tetrahydrofolaat (THF)**, afgeleid van foliumzuur (vitamine B9), is een drager van éénkoolstofeenheden in verschillende oxidatietoestanden (methyl, methyleen, formyl). Het is essentieel voor de synthese van glycine uit serine, de methylering van homocysteïne tot methionine, en de vorming van purines en pyrimidines. Foliumzuurdeficiëntie kan leiden tot diverse gezondheidsproblemen. * **S-adenosylmethionine (SAM)** is een geactiveerde vorm van methionine en fungeert als methyldonor in tal van methyleringsreacties. De vorming van SAM is gekoppeld aan de synthese van methionine uit homocysteïne. De "geactiveerde methylcyclus" zorgt voor de recyclage van methyldonoren en homocysteïne. ### 2.8 De biosynthese van cysteïne Cysteïne wordt gesynthetiseerd uit homocysteïne en serine. Het proces verloopt via de vorming van cystathionine, met behulp van cystathionine $\beta$-synthase, gevolgd door de splitsing van cystathionine tot cysteïne en $\alpha$-ketobutyraat, gekatalyseerd door cystathionine $\beta$-lyase. ### 2.9 Overzicht van de biosynthese van niet-essentiële aminozuren Een samenvattend overzicht toont de precursors en de resulterende niet-essentiële aminozuren, met de opmerking dat sommige aminozuren, hoewel hier als niet-essentieel vermeld, onder specifieke omstandigheden (bv. bij ziekte of in de vroege levensfase) essentieel kunnen worden. | Precursor | Niet-essentiële aminozuren | | :------------------ | :-------------------------------------------------------- | | $\alpha$-ketoglutaraat | Glutamaat, Proline, Arginine | | Oxaalacetaat | Aspartaat, Asparagine | | Pyruvaat | Alanine, Serine, Glycine, Cysteïne | | 3-fosfoglyceraat | Serine, Glycine | | Overige | Glutamine, Methionine, Cysteïne, Fenylalanine, Tyrosine | **Tip:** Het is belangrijk te onthouden dat de syntheseroutes van aminozuren vaak sterk vertakt zijn en intermediairen delen met andere metabole routes zoals de glycolyse en de citroenzuurcyclus. **Tip:** Begrip van de rol van co-enzymen zoals tetrahydrofolaat en S-adenosylmethionine is cruciaal, omdat deze niet alleen betrokken zijn bij aminozuursynthese maar ook bij de synthese van belangrijke biomoleculen. --- # Katabolisme van aminozuren en de ureumcyclus Dit hoofdstuk beschrijft de afbraak van aminozuren, waarbij de aminogroep wordt omgezet naar ammonium en vervolgens wordt ontgift via de ureumcyclus. Tevens wordt de afbraak van de koolstofskeletten tot intermediairen van de citroenzuurcyclus of ketonlichamen behandeld. ## 3.1 Algemene principes van aminozuurkatabolisme Amino zuren kunnen worden verkregen uit de voeding (via vertering van eiwitten) of door de afbraak van lichaamseigen eiwitten. Daarnaast kunnen aminozuren de novo worden gesynthetiseerd. De aminozuren vormen een 'aminozuur-pool' waaruit het lichaam zowel eiwitten als niet-eiwit verbindingen (zoals porfyrines, purines, pyrimidines en lipiden) kan synthetiseren. De afbraak van aminozuren kent twee hoofdonderdelen: 1. **Verwijdering van de aminogroep**: Dit resulteert in ammoniumionen ($\text{NH}_4^+$) en een koolstofskelet. 2. **Afbraak van het koolstofskelet**: Dit leidt tot intermediairen die opgenomen kunnen worden in de citroenzuurcyclus of die kunnen worden omgezet in ketonlichamen of glucose. ### 3.1.1 Rol van de aminogroep De aminogroep ($\text{-NH}_2$) van aminozuren wordt verwijderd en uiteindelijk omgezet in ureum, dat via de urine wordt uitgescheiden. Deze omzetting is cruciaal omdat hoge concentraties ammoniumionen toxisch zijn voor het lichaam, met name voor de hersenen. #### 3.1.1.1 Transaminering Transaminering is een reactie waarbij de aminogroep van een aminozuur wordt overgedragen op een $\alpha$-ketozuur, meestal $\alpha$-ketoglutaraat. Hierbij wordt een nieuw aminozuur en een nieuw $\alpha$-ketozuur gevormd. * De reactie wordt gekatalyseerd door aminotransferasen (ook wel transaminasen genoemd). * Een belangrijk co-enzym voor deze reactie is pyridoxaal-fosfaat, een afgeleide van vitamine B6. Een voorbeeld van een transamineringsreactie is de omzetting van alanine naar pyruvaat, waarbij de aminogroep wordt overgedragen op $\alpha$-ketoglutaraat om glutamaat te vormen: $$ \text{Alanine} + \alpha\text{-ketoglutaraat} \rightleftharpoons \text{Pyruvaat} + \text{Glutamaat} $$ * **Diagnostische relevantie**: De enzymen aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) zijn belangrijk voor de diagnose van leverbeschadiging, omdat hun concentraties in het bloed stijgen bij schade aan levercellen. #### 3.1.1.2 Desaminering Desaminering is het proces waarbij de aminogroep direct als ammoniumion wordt afgesplitst. * **Oxidatieve desaminering van glutamaat**: Glutamaat kan door het enzym glutamaat dehydrogenase geoxideerd worden, waarbij $\alpha$-ketoglutaraat en een ammoniumion worden gevormd. Deze reactie is reversibel, maar het evenwicht ligt normaal gezien naar de vorming van glutamaat. $$ \text{Glutamaat} + \text{NADH} + \text{H}^+ \rightleftharpoons \alpha\text{-ketoglutaraat} + \text{NH}_4^+ + \text{NAD}^+ $$ * **Andere bronnen van ammonium**: Serine en threonine kunnen ook gedesamineerd worden via dehydratatiereacties gevolgd door ammoniakafsplitsing. ### 3.1.2 De ureumcyclus De ureumcyclus (ook wel de ornithinecyclus genoemd) is de belangrijkste route voor de ontgifting van ammoniumionen in zoogdieren. Deze cyclus vindt plaats in de lever en zet toxisch ammonium om in het minder toxische ureum. #### 3.1.2.1 Locatie en belang * De ureumcyclus vindt plaats in de lever, deels in de mitochondriale matrix en deels in het cytoplasma. * Het belang ligt in het voorkomen van hyperammoniëmie, een gevaarlijke ophoping van ammonium in het bloed. #### 3.1.2.2 Stappen van de ureumcyclus De ureumcyclus omvat vijf enzymatische stappen: 1. **Synthese van carbamoylfosfaat**: CO$_2$ en $\text{NH}_4^+$ worden met behulp van 2 moleculen ATP omgezet in carbamoylfosfaat. Dit gebeurt in de mitochondriale matrix en wordt gekatalyseerd door carbamoylfosfaatsynthase I (CPS I). $$ \text{CO}_2 + \text{NH}_4^+ + 2 \text{ATP} \rightarrow \text{Carbamoylfosfaat} + 2 \text{ADP} + \text{P}_i + 2 \text{H}^+ $$ 2. **Synthese van citrulline**: Carbamoylfosfaat reageert met ornithine, waarbij citrulline en anorganisch fosfaat ($\text{P}_i$) worden gevormd. Deze reactie vindt plaats in de mitochondriale matrix en wordt gekatalyseerd door ornithinetranscarbamoylase (OTC). $$ \text{Carbamoylfosfaat} + \text{Ornithine} \rightarrow \text{Citrulline} + \text{P}_i $$ 3. **Vorming van argininosuccinaat**: Citrulline wordt in het cytoplasma gecondenseerd met aspartaat onder verbruik van ATP, waarbij argininosuccinaat wordt gevormd. Deze reactie wordt gekatalyseerd door argininosuccinaatsynthase. Het aspartaat levert een tweede $\text{NH}_2$-groep voor de ureummolecuul. $$ \text{Citrulline} + \text{Aspartaat} + \text{ATP} \rightarrow \text{Argininosuccinaat} + \text{AMP} + \text{PP}_i $$ 4. **Splitsing van argininosuccinaat**: Argininosuccinaat wordt gesplitst door argininosuccinase in arginine en fumaraat. Fumaraat is een intermediair van de citroenzuurcyclus. $$ \text{Argininosuccinaat} \rightarrow \text{Arginine} + \text{Fumaraat} $$ 5. **Vorming van ureum en ornithine**: Arginine wordt door arginase gehydrolyseerd tot ureum en ornithine. Ornithine wordt teruggetransporteerd naar de mitochondriën om de cyclus opnieuw te starten. $$ \text{Arginine} + \text{H}_2\text{O} \rightarrow \text{Ureum} + \text{Ornithine} $$ #### 3.1.2.3 Totaalreactie van de ureumcyclus De netto-reactie van de ureumcyclus, waarbij de omzetting van $\text{NH}_4^+$, $\text{CO}_2$ en aspartaat tot ureum en fumaraat wordt weergegeven, is: $$ \text{NH}_4^+ + \text{CO}_2 + \text{Aspartaat} + 3 \text{ATP} + 2 \text{H}_2\text{O} \rightarrow \text{Ureum} + \text{Fumaraat} + 2 \text{ADP} + \text{AMP} + 4 \text{P}_i + 6 \text{H}^+ $$ #### 3.1.2.4 Transport van ammoniak Ammonium wordt vanuit perifere weefsels naar de lever getransporteerd, voornamelijk gebonden aan glutamine (via glutamine synthetase in spieren) en alanine. In de lever wordt glutamine weer omgezet tot glutamaat en ammonium door glutaminase. #### 3.1.2.5 Erfelijke aandoeningen van de ureumcyclus Defecten in de enzymen van de ureumcyclus kunnen leiden tot ernstige hyperammoniëmie en neurologische schade. Voorbeelden zijn deficiënties van carbamoylfosfaatsynthase I en ornithinetranscarbamoylase. ### 3.1.3 Afbraak van de koolstofskeletten van aminozuren De $\alpha$-koolstofskeletten van aminozuren worden na verwijdering van de aminogroep afgebroken tot verschillende intermediairen die kunnen worden ingevoerd in de centrale metabole routes. * **Glucogene aminozuren**: Deze aminozuren worden afgebroken tot intermediairen die kunnen worden gebruikt voor gluconeogenese (aanmaak van glucose). Dit zijn onder andere pyruvaat, $\alpha$-ketoglutaraat, succinyl-CoA, fumaraat en oxaalacetaat. * **KetoGene aminozuren**: Deze aminozuren worden afgebroken tot acetyl-CoA of acetoacetyl-CoA, die kunnen worden gebruikt voor de aanmaak van ketonlichamen of vetzuren. * **Amphibole aminozuren**: Sommige aminozuren kunnen zowel glucogeen als ketogeen zijn. #### 3.1.3.1 Afbraak tot pyruvaat * **C-3 familie**: Alanine, serine, cysteïne, glycine en threonine worden afgebroken tot pyruvaat. * Glycine wordt omgezet naar serine en vervolgens naar pyruvaat. * Serine kan direct worden omgezet naar pyruvaat en ammonium. * Threonine kan worden omgezet naar pyruvaat of naar $\alpha$-ketobutyraat. #### 3.1.3.2 Afbraak tot intermediairen van de citroenzuurcyclus * **C-4 familie**: Aspartaat en asparagine worden afgebroken tot oxaalacetaat. * **C-5 familie**: Glutamaat, glutamine, proline, arginine en histidine worden afgebroken tot $\alpha$-ketoglutaraat. * Proline wordt omgezet via pyrroline-5-carboxylaat naar glutamaat-semialdehyde, wat verder wordt afgebroken. * Arginine wordt omgezet naar ornithine, wat een intermediair is van de ureumcyclus en ook naar glutamaat-semialdehyde kan leiden. * Histidine kan worden omgezet naar N-formiminoglutamaat, waarbij de formimino-groep wordt overgedragen op tetrahydrofolaat. #### 3.1.3.3 Afbraak tot acetyl-CoA en acetoacetyl-CoA * **KetoGene aminozuren**: Leucine wordt afgebroken tot acetyl-CoA en acetoacetaat. Lysine wordt voornamelijk afgebroken tot acetyl-CoA. * **Amphibole aminozuren**: Isoleucine wordt afgebroken tot propionyl-CoA en acetyl-CoA. Fenylalanine en tyrosine worden afgebroken tot acetoacetaat en fumaraat. Tryptofaan wordt ook afgebroken tot acetyl-CoA en alanine. #### 3.1.3.4 Afbraak van vertakte aminozuren * **Valine**: Wordt afgebroken tot propionyl-CoA. * **Isoleucine**: Wordt afgebroken tot propionyl-CoA en acetyl-CoA. * **Leucine**: Wordt afgebroken tot acetyl-CoA en acetoacetaat. Deze afbraakwegen vereisen vaak complexe reacties en co-factoren, waaronder vitamine B12. Defecten in de afbraak van vertakte aminozuren kunnen leiden tot aandoeningen zoals de 'maple syrup urine disease' (vertakte-ketozurenacidose), gekenmerkt door een ophoping van valine, leucine en isoleucine. #### 3.1.3.5 De werking van vitamine B12 Vitamine B12 (cobalamine) is een essentieel co-enzym voor twee belangrijke reacties in het metabolisme van aminozuren en vetzuren: * **Methylmalonyl-CoA mutase**: Katalyseert de omzetting van methylmalonyl-CoA naar succinyl-CoA. Dit is cruciaal voor de afbraak van bepaalde aminozuren (valine, isoleucine, threonine, methionine) en vetzuren met een oneven aantal koolstofatomen. Een tekort aan vitamine B12 leidt tot accumulatie van methylmalonyl-CoA, wat toxisch is en kan leiden tot neurologische symptomen. * **Methionine synthase**: Katalyseert de methylering van homocysteïne tot methionine, met methyltetrahydrofolaat (een derivaat van foliumzuur) als methylgroep-donor. Dit is een belangrijke stap in de recyclage van tetrahydrofolaat en de synthese van methionine. #### 3.1.3.6 Katabolisme van aromatische aminozuren * **Fenylalanine en Tyrosine**: Fenylalanine wordt eerst gehydroxyleerd tot tyrosine. Tyrosine wordt vervolgens verder afgebroken via een reeks stappen tot acetoacetaat en fumaraat. Defecten in deze route leiden tot ziekten zoals fenylketonurie (PKU) en tyrosinemie. * **Tryptofaan**: Wordt afgebroken tot alanine en acetoacetaat. Tryptofaan is ook een precursor voor neurotransmitters zoals serotonine en melatonine. #### 3.1.3.7 Katabolisme van lysine en methionine * **Lysine**: Wordt voornamelijk afgebroken tot acetyl-CoA. * **Methionine**: Wordt afgebroken tot propionyl-CoA, wat vervolgens kan worden omgezet naar succinyl-CoA. Methionine is ook een precursor voor S-adenosylmethionine (SAM), een belangrijke methylgroep-donor. ## 3.2 Stofwisselingsziekten gerelateerd aan aminozuurkatabolisme Defecten in de enzymen betrokken bij het aminozuurkatabolisme kunnen leiden tot ernstige stofwisselingsziekten. * **Hyperaminozuururemie**: Een algemene term voor verhoogde concentraties aminozuren in bloed en urine. * **Fenylketonurie (PKU)**: Een genetische aandoening waarbij het enzym fenylalaninehydroxylase defect is. Dit leidt tot een ophoping van fenylalanine, wat toxisch is voor de hersenen. Behandeling bestaat uit een dieet arm aan fenylalanine, waarbij tyrosine een essentieel aminozuur wordt. * **Tyrosinemie**: Diverse vormen van tyrosinemie bestaan, afhankelijk van welk enzym in de afbraakroute van tyrosine defect is. * **Alkaptonurie**: Een defect in homogentisaatdioxygenase leidt tot de accumulatie van homogentisaat, wat donker verkleurt bij oxidatie en neergeslagen kan worden in bindweefsel, wat leidt tot ochronose. * **Ziekten van de ureumcyclus**: Zoals eerder genoemd, kunnen deficiënties van de enzymen van de ureumcyclus leiden tot hyperammoniëmie. * **Ziekten van de vertakte ketozuren**: Defecten in de afbraak van valine, leucine en isoleucine, zoals bij 'maple syrup urine disease', leiden tot ophoping van deze aminozuren en hun $\alpha$-ketozuren. ## 3.3 Aminozuren als precursoren van belangrijke biomoleculen Naast hun rol in eiwitsynthese en energieproductie, dienen aminozuren als bouwstenen voor diverse belangrijke biomoleculen. * **Purines en pyrimidines**: Glycine, glutamine en aspartaat leveren atomen voor de synthese van purine- en pyrimidinebasen, essentiële componenten van nucleïnezuren. * **Hemegroep en cobalamine**: Glycine is een precursor voor de hemegroep in hemoglobine en cytochromen, en ook voor vitamine B12. * **Creatine**: Arginine, glycine en methionine zijn betrokken bij de synthese van creatine, een energiereservoir in spieren. * **Neurotransmitters**: * Glutamaat is een excitatoire neurotransmitter. * Glycine en $\gamma$-aminoboterzuur (afgeleid van glutamaat) zijn inhibitoire neurotransmitters. * Tyrosine is de precursor van catecholamines zoals dopamine, noradrenaline en adrenaline. * Tryptofaan is de precursor van serotonine en melatonine. * **Hormonen**: Tyrosine is de precursor van schildklierhormonen (T3 en T4) en de catecholamines. * **Pigmenten**: Tyrosine is een precursor van melanine, het pigment dat verantwoordelijk is voor huid-, haar- en oogkleur. * **Sfingosine en choline**: Serine is een precursor voor sfingosine, een component van sfingolipiden. Choline, essentieel voor celmembranen en neurotransmissie, kan ook uit serine worden gesynthetiseerd. --- # Afbraak van specifieke aminozuurfamilies en stofwisselingsziekten Dit onderdeel behandelt de afbraakroutes van verschillende groepen aminozuren en de metabolische ziekten die voortkomen uit defecten in deze afbraakprocessen. ## 4. Afbraak van specifieke aminozuurfamilies en stofwisselingsziekten ### 4.1 Algemene principes van aminozuurafbraak De afbraak van aminozuren kent twee hoofdonderdelen: de omzetting van de α-aminogroep tot ammonium en de afbraak van het koolstofskelet. Het vrijgekomen ammonium wordt voornamelijk via de ureumcyclus ontgift tot ureum. Het koolstofskelet van aminozuren kan worden omgezet in intermediairen van het glucosemetabolisme (glucogeen aminozuren) of het vetmetabolisme (ketogeen aminozuren), of beide. #### 4.1.1 Omzetting van de α-aminogroep tot ammonium De α-aminogroep wordt verwijderd via transaminering en desaminering. * **Transaminering:** Hierbij wordt de aminogroep van een aminozuur overgedragen op een α-ketozuur, waarbij een nieuw aminozuur en een nieuw α-ketozuur ontstaan. Dit proces wordt gekatalyseerd door aminotransferasen, die pyridoxalfosfaat (vitamine B6) als co-enzym gebruiken. Enzymen zoals aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) zijn hierbij betrokken en hun activiteit in het bloed kan wijzen op leverbeschadiging. Transaminering is een reversibel proces. * **Desaminering:** Dit proces leidt tot de directe vrijgave van ammonium. Oxidatieve desaminering van glutamaat door glutamaat dehydrogenase is een belangrijke route. Ook de dehydratatie van serine en threonine leidt tot de vorming van ammonium. #### 4.1.2 De ureumcyclus De ureumcyclus, die plaatsvindt in de lever, ontgift het toxische ammonium door het om te zetten in ureum. De cyclus vereist energie (ATP) en verschillende enzymen: 1. **Synthese van carbamoylfosfaat:** Koolstofdioxide en ammonium worden, met verbruik van 2 ATP, omgezet tot carbamoylfosfaat door carbamoylfosfaatsynthetase I. 2. **Synthese van citrulline:** Carbamoylfosfaat reageert met ornithine tot citrulline. 3. **Vorming van argininosuccinaat:** Citrulline reageert met aspartaat, onder verbruik van ATP, tot argininosuccinaat. 4. **Splitsing van argininosuccinaat:** Argininosuccinaat wordt gesplitst in arginine en fumaraat. Fumaraat is een intermediair van de citroenzuurcyclus. 5. **Vorming van ureum:** Arginine wordt door arginase gehydrolyseerd tot ureum en ornithine. Ornithine wordt gerecycled om de cyclus te continueren. De totale reactie van de ureumcyclus is: $$ \text{NH}_4^+ + \text{CO}_2 + 3\text{ATP} + \text{aspartaat} + 3\text{H}_2\text{O} \rightarrow \text{ureum} + \text{fumaraat} + 2\text{ADP} + \text{AMP} + 4\text{Pi} + 6\text{H}^+ $$ #### 4.1.3 Afbraak van het koolstofskelet van aminozuren De koolstofskeletten van aminozuren worden afgebroken tot intermediairen van het centrale metabolisme. Deze intermediairen bepalen of een aminozuur glucogeen (leidt tot glucose) of ketogeen (leidt tot acetyl-CoA of acetoacetaat) is, of beide. * **Glucogene aminozuren:** De afbraakproducten kunnen worden omgezet in pyruvaat, α-ketoglutaraat, succinyl-CoA, fumaraat of oxaalacetaat. * **Ketoogene aminozuren:** De afbraakproducten leiden tot acetyl-CoA of acetoacetaat. Enkele specifieke afbraakroutes: * **C-3 familie:** Alanine, serine en cysteïne worden onder andere afgebroken tot pyruvaat. Glycine wordt omgezet naar serine, wat vervolgens wordt afgebroken tot pyruvaat. * **C-4 familie:** Asparagines en aspartaat worden omgezet in oxaalacetaat. Threonine kan leiden tot propionyl-CoA en acetyl-CoA. * **C-5 familie:** Glutamine en glutamaat worden omgezet in α-ketoglutaraat. Proline, arginine en histidine leiden ook tot intermediairen die in de citroenzuurcyclus worden opgenomen. * **Vertakte keten aminozuren (Valine, Isoleucine, Leucine):** * Valine leidt tot propionyl-CoA. * Isoleucine leidt tot propionyl-CoA en acetyl-CoA. * Leucine leidt tot acetyl-CoA en acetoacetaat. Defecten in de afbraak van vertakte keten aminozuren kunnen leiden tot aandoeningen zoals Maple Syrup Urine Disease. * **Aromatische aminozuren (Fenylalanine, Tyrosine, Tryptofaan):** Fenylalanine wordt omgezet in tyrosine. De afbraak van tyrosine kan leiden tot acetoacetaat en fumaraat. * **Lysine:** De afbraak leidt tot acetyl-CoA. * **Methionine:** De afbraak leidt tot propionyl-CoA en succinyl-CoA. * **Cysteïne:** De afbraak kan via cystathionine tot pyruvaat of tot een deel van de citroenzuurcyclus leiden. #### 4.1.4 De rol van vitamine B12 (Cobalamine) Vitamine B12 is essentieel als co-enzym in twee belangrijke reacties: * **Omzetting van methylmalonyl-CoA naar succinyl-CoA:** Dit is cruciaal voor de afbraak van bepaalde aminozuren (zoals valine en isoleucine) en vetzuren met een oneven aantal koolstofatomen. * **Omzetting van homocysteïne naar methionine:** Dit is onderdeel van de methionine-synthese en de geactiveerde methylcyclus. #### 4.1.5 S-adenosylmethionine en de geactiveerde methylcyclus S-adenosylmethionine (SAM) is een belangrijke methyldonor in vele biochemische reacties, zoals de synthese van creatine, choline en adrenaline. De recycling van homocysteïne naar methionine, waarbij methylcobalamine (een vitamine B12 co-enzym) en tetrahydrofolaat (THF) een rol spelen, is essentieel voor deze cyclus. #### 4.1.6 Tetrahydrofolaat (THF) Tetrahydrofolaat (vitamine B9) fungeert als drager van één-koolstofeenheden (zoals methyl, methyleen en formyl groepen). Het speelt een rol bij: * De omzetting van serine naar glycine. * De omzetting van homocysteïne naar methionine. * De afbraak van histidine tot glutamaat. * De synthese van purines en pyrimidines. Een tekort aan foliumzuur kan leiden tot bloedarmoede en geboorteafwijkingen (bv. spina bifida). ### 4.2 Stofwisselingsziekten door defecte aminozuurafbraak Defecten in enzymen die betrokken zijn bij de aminozuurafbraak kunnen leiden tot accumulatie van substraten of tekorten aan producten, met ernstige gezondheidsproblemen tot gevolg. Dit leidt vaak tot hyperaminozuururemie (verhoogde concentratie aminozuren in bloed en urine) en afwijkende metabolieten. #### 4.2.1 Fenylketonurie (PKU) * **Oorzaak:** Defect in het enzym fenylalaninehydroxylase, dat fenylalanine omzet in tyrosine. * **Gevolg:** Accumulatie van fenylalanine in het bloed. * **Symptomen:** Neurologische schade, intellectuele beperking indien onbehandeld. Tyrosine wordt een essentieel aminozuur omdat het niet meer uit fenylalanine kan worden aangemaakt. * **Behandeling:** Een streng dieet arm aan fenylalanine, met adequate inname van tyrosine. Een populatietest (screening bij pasgeborenen) is cruciaal voor vroege detectie. #### 4.2.2 Erfelijke tyrosinemieën Dit zijn ziekten die voortkomen uit defecten in de afbraak van tyrosine. Er zijn verschillende typen, waaronder: * **Erfelijke tyrosinemie I:** Defect in fumarylacetoacetaathydrolase, wat leidt tot accumulatie van toxische intermediairen die lever- en nierfalen veroorzaken. * **Erfelijke tyrosinemie II (Richner-Hanhart syndroom):** Defect in tyrosinetransaminase, wat leidt tot oog- en huidafwijkingen en intellectuele beperking. * **Erfelijke tyrosinemie III:** Defect in p-hydroxyfenylpyruvaatdioxygenase, met minder ernstige neurologische symptomen. #### 4.2.3 Alkaptonurie * **Oorzaak:** Defect in homogentisaatdioxygenase. * **Gevolg:** Accumulatie van homogentisaat, dat in de urine wordt uitgescheiden en donker kleurt bij blootstelling aan lucht. * **Symptomen:** Pigmentafzetting in bindweefsel (ochronose) en gewrichtsproblemen op latere leeftijd. #### 4.2.4 Maple Syrup Urine Disease (MSUD) * **Oorzaak:** Defect in het vertakte keten α-ketoacid dehydrogenase complex. * **Gevolg:** Accumulatie van de vertakte keten aminozuren valine, leucine en isoleucine, en hun corresponderende α-ketozuren in bloed en urine. De urine krijgt een kenmerkende geur van esdoornsiroop. * **Symptomen:** Neurologische achteruitgang, lethargie, braken, acidose, en in ernstige gevallen coma en overlijden. * **Behandeling:** Een strikt dieet met beperkte inname van deze aminozuren. #### 4.2.5 Zuururemieën van de vertakte ketozuren Defecten in het methylmalonyl-CoA metabolisme, die gerelateerd zijn aan vitamine B12-afhankelijkheid, kunnen leiden tot de accumulatie van methylmalonaat en organische acidose. #### 4.2.6 Homocystinurie * **Oorzaak:** Defecten in enzymen betrokken bij het methionine metabolisme, met name cystathionine β-synthase of cystathionine β-lyase. * **Gevolg:** Accumulatie van homocysteïne. * **Symptomen:** Schedelafwijkingen, lensluxatie, botafwijkingen en verhoogd risico op trombo-embolische gebeurtenissen. #### 4.2.7 Erfelijke aandoeningen van de ureumcyclus Volledige blokkades in de ureumcyclus zijn meestal letaal. Gedeeltelijke blokkades leiden tot hyperammoniëmie, met symptomen als zwakzinnigheid, lethargie, braken en hersenbeschadiging door de toxische effecten van ammonium en verhoogd glutamine in het hersenvocht. Voorbeelden zijn deficiënties in carbamoylfosfaatsynthetase I of ornithine transcarbamoylase. > **Tip:** Bij stofwisselingsziekten die aminozuurafbraak betreffen, is het essentieel om zowel de accumulatie van de "verkeerde" moleculen als het tekort aan de "juiste" moleculen te beschouwen. > **Voorbeeld:** Bij fenylketonurie leidt de ophoping van fenylalanine tot toxische effecten, terwijl de verminderde aanmaak van tyrosine tyrosine tot een essentieel aminozuur maakt dat via het dieet moet worden aangevuld. --- # Aminozuren als precursors van biomoleculen Dit thema onderzoekt hoe aminozuren dienen als fundamentele bouwstenen voor de synthese van diverse essentiële biomoleculen in het lichaam. ### 5.1 Overzicht van aminozuren als precursors Aminozuren vormen niet alleen de bouwstenen voor eiwitten, maar zijn ook cruciaal voor de aanmaak van een breed scala aan niet-eiwitgebonden verbindingen. Deze verbindingen hebben diverse functies, variërend van signaaloverdracht tot de vorming van genetisch materiaal en energieopslag. De "aminozuurpool" in de cel levert aminozuren voor zowel de eiwitsynthese als de biosynthese van deze andere belangrijke moleculen. > **Tip:** Hoewel de meeste aminozuren zelf gesynthetiseerd kunnen worden (niet-essentiële aminozuren), is een constante aanvoer van zowel essentiële als niet-essentiële aminozuren via de voeding essentieel voor het handhaven van de "aminozuurpool" en de biosynthese van afgeleide biomoleculen. ### 5.2 Biosynthese van specifieke biomoleculen uit aminozuren Verschillende aminozuren dienen als precursors voor specifieke, vitaal belangrijke biomoleculen: #### 5.2.1 Purines en pyrimidines Aminozuren leveren essentiële atomen voor de ringstructuren van purines en pyrimidines, de bouwstenen van nucleïden en nucleïnen (DNA en RNA). * **Glycine** is een precursor voor verschillende atomen in de purinering. * **Glutamine** levert stikstofatomen voor zowel purines als pyrimidines. * **Aspartaat** levert eveneens stikstofatomen, met name voor de pyrimidinering. * **Koolstofdioxide** ($CO_2$) levert een koolstofatoom voor de purinering. * **Carbamoylfosfaat**, gevormd uit glutamine, $CO_2$ en ATP, is een belangrijke precursor voor de pyrimidinering. #### 5.2.2 Creatine Creatine is een energiereservemolecuul, voornamelijk aanwezig in spierweefsel, dat essentieel is voor snelle energievoorziening. De biosynthese van creatine omvat de volgende stappen: 1. **Glycine** en **arginine** zijn de initiële aminozuurprecursors. 2. L-Arginine:glycine amidinotransferase katalyseert de vorming van **guanidinoacetaat** uit glycine en arginine. 3. **Methionine** (via S-adenosylmethionine als methylgroepdonor) levert een methylgroep aan guanidinoacetaat, wat resulteert in de vorming van **creatine**. #### 5.2.3 Neurotransmitters Neurotransmitters zijn chemische boodschappers die signalen overdragen tussen zenuwcellen. Verschillende aminozuren zijn precursors voor belangrijke neurotransmitters: * **Tyrosine** is de precursor voor catecholamines: * **Dopamine**: gevormd door decarboxylering van DOPA (dihydroxyphenylalanine), dat weer uit tyrosine wordt gevormd. * **Noradrenaline**: gevormd uit dopamine. * **Adrenaline**: gevormd door methylering van noradrenaline. * **Tryptofaan** is de precursor voor: * **Serotonine** (5-hydroxytryptamine): een belangrijke neurotransmitter die betrokken is bij stemming, slaap en eetlust. * **Melatonine**: een hormoon dat de slaap-waakcyclus reguleert. * **Glutamaat** is een belangrijke exciterende neurotransmitter. * **Gamma-aminoboterzuur** (GABA), afgeleid van glutamaat, is een belangrijke inhiberende neurotransmitter. * **Histidine** is de precursor voor **histamine**, een signaalmolecule betrokken bij immuunreacties en vasodilatatie. #### 5.2.4 Schildklierhormonen **Tyrosine** is de directe precursor voor de schildklierhormonen thyroxine ($T_4$) en tri-iodothyronine ($T_3$). Deze hormonen worden gesynthetiseerd door iodering van tyrosine en koppeling van gejodeerde tyrosine-residuen binnen het thyreoglobuline-eiwit. #### 5.2.5 Pigmenten **Tyrosine** is ook een precursor voor **melanine**, het pigment dat verantwoordelijk is voor de kleur van huid, haar en ogen. Het syntheseroute omvat de vorming van dopaquinone uit tyrosine, gevolgd door complexere reacties die uiteindelijk leiden tot de vorming van melanine en gerelateerde pigmenten zoals pheomelanine. Deficiënties in deze route kunnen leiden tot aandoeningen zoals albinisme. #### 5.2.6 Andere afgeleiden * **Serine** is een precursor voor **chiline** en **ethanolamine**, die op hun beurt weer betrokken zijn bij de synthese van fosfolipiden en neurotransmitters zoals acetylcholine. * **Cysteïne** kan betrokken zijn bij de synthese van **sfingosines**, belangrijke lipidencomponenten van celmembranen. > **Voorbeeld:** De biosynthese van catecholamines uit tyrosine illustreert de stap-voor-stap omzetting waarbij enzymen opeenvolgend specifieke reacties uitvoeren om de uiteindelijke neurotransmitter te vormen. Een defect in een van deze enzymen kan leiden tot neurologische stoornissen. > **Tip:** Het onthouden van de directe aminozuurprecursor voor elke biomolecuul is cruciaal. Probeer de functionele relatie te begrijpen, zoals hoe een neurotransmitter werkt of hoe een hormoon functioneert, om de relevantie van de aminozuurprecursor beter te plaatsen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Amino zuurmetabolisme | Het geheel van biochemische processen waarbij aminozuren worden gesynthetiseerd (anabolisme) of afgebroken (katabolisme), en waarbij hun koolstofskeletten en stikstofatomen worden omgezet. Dit metabolisme is cruciaal voor eiwitsynthese, energieproductie en de aanmaak van diverse biomoleculen. | | Aminozuurpool | Een functionele pool van vrij aminozuren in de cel of het lichaam die beschikbaar is voor diverse doeleinden, zoals eiwitsynthese, de aanmaak van andere verbindingen of als energiebron na afbraak. | | Biosynthese | Het proces waarbij levende organismen complexe organische moleculen produceren uit eenvoudigere voorlopers. In de context van aminozuren verwijst dit naar hun aanmaak door het lichaam zelf (niet-essentiële aminozuren) of door micro-organismen. | | Katabolisme | Het metabole proces waarbij complexe moleculen worden afgebroken tot eenvoudigere eenheden, waarbij energie vrijkomt. Bij aminozuren betreft dit de afbraak van hun koolstofskeletten en de verwijdering van de stikstofgroep. | | Stikstofbalans | De verhouding tussen de opname van stikstof (voornamelijk via eiwitten in voeding) en de uitscheiding ervan (voornamelijk via ureum en andere stikstofhoudende afvalproducten). Een positieve balans betekent dat er meer stikstof wordt opgenomen dan uitgescheiden, wat typisch is voor groei of herstel; een negatieve balans wijst op weefselafbraak. | | Essentiële aminozuren | Aminozuren die het menselijk lichaam niet zelf kan synthetiseren en die dus via de voeding moeten worden opgenomen. | | Niet-essentiële aminozuren | Aminozuren die het menselijk lichaam wel zelf kan synthetiseren, waardoor ze niet strikt noodzakelijk zijn om via de voeding te verkrijgen. | | Transaminering | Een biochemische reactie waarbij een aminogroep ($-\text{NH}_2$) wordt overgedragen van een aminozuur naar een alfa-ketozuur, resulterend in de vorming van een nieuw aminozuur en een nieuw alfa-ketozuur. Dit is een sleutelreactie in zowel de biosynthese als het katabolisme van aminozuren. | | Alfa-ketozuur | Een organisch zuur dat een keton-groep ($> \text{C=O}$) en een carboxylgroep ($-\text{COOH}$) bevat op het alfa-koolstofatoom (het koolstofatoom direct naast de carboxylgroep). Alfa-ketozuren zijn intermediairen in het metabolisme van aminozuren en koolhydraten. | | Tetrahydrofolaat (THF) | Een co-enzym afgeleid van foliumzuur (vitamine B9) dat een cruciale rol speelt als drager van éénkoolstofeenheden (zoals methyl-, methyleen-, formylgroepen) in diverse biochemische reacties, waaronder de synthese van purines en thymidylate. | | S-adenosylmethionine (SAM) | Een belangrijke methyl-donor in vele biochemische reacties, met name in de methylering van DNA, RNA, eiwitten en lipiden. Het wordt gevormd uit methionine en ATP en is essentieel voor tal van biosynthetische processen. | | Ureumcyclus | Een reeks enzymatische reacties die plaatsvinden in de lever, waarbij ammoniak ($ \text{NH}_4^+ $) wordt omgezet in ureum. Dit is de belangrijkste route voor de ontgifting van stikstofverbindingen in zoogdieren. | | Ammoniak ($ \text{NH}_4^+ $) | Een gasvormige verbinding die ontstaat bij de afbraak van aminozuren en andere stikstofhoudende verbindingen. Het is toxisch voor het centrale zenuwstelsel en moet worden omgezet in minder toxische verbindingen zoals ureum. | | Ketonlichaampjes | Een groep van drie wateroplosbare moleculen (acetoacetaat, bèta-hydroxybutyraat en aceton) die door de lever worden geproduceerd uit vetzuren wanneer de glucosebeschikbaarheid laag is, zoals tijdens vasten of langdurige inspanning. Ze dienen als alternatieve energiebron voor het brein en andere weefsels. | | Glucogeen aminozuur | Een aminozuur waarvan het koolstofskelet kan worden omgezet in pyruvaat of een intermediair van de citroenzuurcyclus, en dus bijdraagt aan de glucoseproductie (gluconeogenese). | | Ketogeen aminozuur | Een aminozuur waarvan het koolstofskelet kan worden omgezet in acetyl-CoA of acetoacetyl-CoA, die vervolgens kunnen worden gebruikt voor de aanmaak van ketonlichaampjes of vetten. | | Stofwisselingsziekte | Een ziekte die wordt veroorzaakt door een genetisch defect in een specifiek enzym of eiwit dat betrokken is bij metabole processen, wat leidt tot de accumulatie van toxische stoffen of het tekort aan essentiële producten. | | Fenylketonurie (PKU) | Een erfelijke stofwisselingsziekte waarbij het enzym fenylalaninehydroxylase deficiënt is, wat leidt tot de ophoping van fenylalanine in het bloed en de urine. Dit kan leiden tot ernstige neurologische schade als het niet vroegtijdig wordt behandeld met een dieet arm aan fenylalanine. | | Maple syrup urine disease (MSUD) | Een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte die wordt gekenmerkt door de ophoping van vertakte-keten aminozuren (leucine, isoleucine, valine) en hun overeenkomstige alfa-ketozuren in het bloed en de urine, wat een kenmerkende zoete geur geeft. | | Purines | Een klasse van heterocyclische aromatische organische verbindingen die twee stikstofhoudende ringen bevatten. Purines zijn essentiële componenten van nucleïnezuren (DNA en RNA), energiedragers zoals ATP, en signaalmoleculen zoals cAMP. | | Pyrimidines | Een klasse van heterocyclische aromatische organische verbindingen die één stikstofhoudende ring bevatten. Pyrimidines zijn essentiële componenten van nucleïnezuren (DNA en RNA), met name als basen cytosine, thymine en uracil. | | Creatine | Een stikstofhoudende organische zuur dat voornamelijk in spierweefsel wordt aangetroffen en een rol speelt bij de energievoorziening van spiercellen door de opslag van hoog-energetische fosfaatgroepen (via fosfocreatine). | | Neurotransmitter | Een chemische boodschapper die signalen overbrengt tussen zenuwcellen (neuronen) of van een neuron naar een doelcel, zoals een spiercel of kliercel. | | Schildklierhormonen (T3 en T4) | Hormonen geproduceerd door de schildklier die essentieel zijn voor de regulatie van de stofwisseling, groei en ontwikkeling in het lichaam. Thyroxine (T4) en tri-joodthyronine (T3) zijn de belangrijkste schildklierhormonen. | | Melanine | Een pigment dat verantwoordelijk is voor de kleur van huid, haar en ogen bij mensen en dieren. Het wordt gesynthetiseerd uit het aminozuur tyrosine. | | Albinisme | Een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door een tekort aan melanine, wat resulteert in een gebrek aan pigmentatie in huid, haar en ogen. |