B24 Cancer immunology 2025.pdf

# Ontstaan en evolutie van kanker Kanker ontstaat door de accumulatie van willekeurige mutaties in cellen, wat leidt tot een Darwiniaanse evolutie van tumoren waarbij geselecteerde subclonen met gunstige eigenschappen de overhand krijgen [2](#page=2). ### 1.1 Het proces van maligne transformatie Het ontstaan van een maligne tumor is een langdurig proces dat meerdere jaren kan duren en een opeenstapeling van verschillende mutaties vereist. Uiteindelijk leidt dit tot invasiviteit, het vermogen om in gezond weefsel in te groeien, en metastasering, de verspreiding van de tumor naar andere delen van het lichaam [2](#page=2). #### 1.1.1 De rol van genen zoals p53 Tumorsuppressorgenen, zoals $p53$, spelen een cruciale rol in het voorkomen van kanker. $p53$ is bekend als de "beschermer van het genoom". Wanneer $p53$ geïnactiveerd of gedeleteerd wordt, verliest het genoom zijn stabiliteit, waardoor maligne cellen versneld muteren en een breed scala aan subclonen ontstaan. De accumulatie van mutaties, zelfs zonder dat deze tot kanker leiden, is een veelvoorkomend verschijnsel bij veroudering [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4). #### 1.1.2 Klonale proliferatie en Darwiniaanse evolutie Kanker evolueert volgens de principes van natuurlijke selectie, vergelijkbaar met de evolutie van virussen zoals HIV. Tumorcellen blijven muteren, en dit proces kan worden bestudeerd door middel van Whole Genome Sequencing (WGS). De evolutie van een tumor is patiëntspecifiek en wordt beïnvloed door factoren zoals de immuniteit van de patiënt en de toegepaste behandelingen [3](#page=3) [4](#page=4). > **Tip:** De Darwiniaanse evolutie van kanker betekent dat tumoren dynamische entiteiten zijn die in de loop van de tijd kunnen veranderen, vooral onder behandeling. Dit is een belangrijk aspect van gepersonaliseerde geneeskunde (PM). ##### 1.1.2.1 Hematopoëtische klonen en ouderdom Klonale proliferatie, de overname van bloedcelproductie door één specifieke kloon, komt vaker voor bij oudere individuen. Dit fenomeen is goed gedocumenteerd bij plasmacellen, waar een monoklonale band kan ontstaan op een elektroforese, wat wijst op de productie van één prominent immuunglobuline door een klonale proliferatie. Een vergelijkbaar fenomeen wordt waargenomen bij myeloïde bloedcellen, waarbij bij oudere mensen tot 50% van de witte bloedcellen door één enkele kloon kan worden gegenereerd. Hoewel deze klonale proliferaties potentieel kunnen leiden tot myelodysplastische syndromen of acute myeloïde leukemie, ontwikkelt niet iedereen deze ziekten [3](#page=3). > **Voorbeeld:** Een studie met Whole Genome Sequencing (WGS) van een patiënt toonde aan dat de eerste mutaties die werden waargenomen, gericht waren op $tp53$. Deze kloon groeide uit en ontwikkelde een subkloon met een 5q-deletie. Verdere mutaties leidden uiteindelijk tot een ongecontroleerde proliferatie: acute myeloïde leukemie (AML) [4](#page=4). ### 1.2 Immuno-editing Het immuunsysteem speelt een rol in het selecteren van maligne cellen door middel van immuno-editing, een proces vergelijkbaar met hoe het immuunsysteem reageert op HIV. Natuurlijke killercellen (NK-cellen), macrofagen, B-cellen en T-cellen zijn vaak actief in de tumoromgeving. Tumorcellen die bijvoorbeeld door mutaties bepaalde HLA-allelen niet meer tot expressie brengen, worden uitgeselecteerd [3](#page=3). > **Tip:** Het feit dat kanker voornamelijk een ouderdomsziekte is, verklaart waarom met het stijgen van de leeftijd meer mutaties worden gevonden. Echter, niet alle somatische mutaties leiden tot kanker. Dit maakt mutatieanalyse als screeningsmethode voor kanker complex ("tricky") ] [3](#page=3) [4](#page=4). ### 1.3 Belangrijke overwegingen Het is cruciaal te beseffen dat somatische mutaties niet per definitie gelijkstaan aan kanker. Het vroegtijdig opsporen van kanker is essentieel voor succesvolle behandeling, maar het screenen op mutaties is uitdagend gezien de complexiteit van de tumor-evolutie. Bovendien ontstaat niet elke tumor uit een unieke set mutaties, en de evolutie is sterk individueel bepaald [3](#page=3) [4](#page=4). --- # Immunologie van kanker en immuun-monitoring Dit onderwerp onderzoekt hoe het immuunsysteem kanker kan herkennen en bestrijden, inclusief de mechanismen van immuno-editing, inflammatie en de rol van verschillende immuuncellen. ### 2.1 Het immuunsysteem als verdediging tegen kanker Het immuunsysteem speelt een cruciale rol in het herkennen en bestrijden van kwaadaardige cellen, een proces dat bekend staat als immuno-editing. Dit is vergelijkbaar met de wijze waarop het immuunsysteem virussen zoals HIV bestrijdt. Verschillende immuuncellen, waaronder NK-cellen, macrofagen, B-cellen en T-cellen, zijn vaak actief in de tumoromgeving. Tumoren die mutaties ondergaan, bijvoorbeeld door het niet meer tot expressie brengen van bepaalde HLA-allelen, worden hierdoor onderdrukt door het immuunsysteem [3](#page=3). Kanker ontstaat als gevolg van willekeurige mutaties in een enkele cel die vervolgens ongecontroleerd gaat vermenigvuldigen. Deze tumorcellen evolueren vervolgens volgens Darwiniaanse principes van natuurlijke selectie, waarbij ze blijven muteren en subclonen vormen. De snelst groeiende en meest verspreidende cellen overleven en domineren. De instabiliteit van het genoom, vaak mede veroorzaakt door inactivatie van het gen *tp53*, versnelt dit mutatieproces [3](#page=3). Het is belangrijk op te merken dat niet elke somatische mutatie leidt tot kanker. Kanker is in belangrijke mate een ouderdomsziekte, wat duidelijk wordt bij hematologische maligniteiten. Bij ouderen kunnen klonale proliferaties, waarbij een deel van de bloedvorming door één kloon wordt overgenomen, toenemen. Dit fenomeen is bekend bij plasmacellen en kan leiden tot een monoklonale band op elektroforese, en kan potentieel aanleiding geven tot multiple myeloom. Een vergelijkbaar fenomeen treedt op bij myeloïde bloedcellen, waar bij ouderen tot 50% van de witte bloedcellen door één kloon kan worden gegenereerd [3](#page=3). #### 2.1.1 Overdracht van kanker via transplantatie Een frappant voorbeeld van de rol van het immuunsysteem in het onderdrukken van kanker wordt gezien bij orgaantransplantaties. In een casus werden twee nierpatiënten getransplanteerd met een nier van een donor die 16 jaar eerder behandeld was voor melanoom en toen als kanker-vrij werd beschouwd. Twee jaar na transplantatie ontwikkelden beide ontvangers melanoom. Dit suggereert dat de kwaadaardige cellen door het immuunsysteem van de donor onder controle werden gehouden en "reactivated" werden in de immuunonderdrukte omgeving van de ontvangers [5](#page=5). Dit mechanisme is ook bekend bij EBV-geïnduceerde "kwaadaardige" proliferaties. Patiënten met ernstige immuundeficiënties kunnen een B-cel lymfoproliferatief syndroom ontwikkelen geïnduceerd door EBV-transformatie van B-cellen. Bij gezonde, immuuncompetente individuen worden deze B-cellen onder controle gehouden, wat ook waargenomen wordt bij transplantatiepatiënten, AIDS-patiënten en patiënten met primaire immuundeficiënties [5](#page=5). #### 2.1.2 Immuun-gemedieerde groei-onderdrukking en afstoting Kwaadaardige tumoren zijn gevoelig voor immuun-gemedieerde groei-onderdrukking. Het immuunsysteem kan kwaadaardige tumoren effectief afstoten door middel van een zeer specifieke immuunrespons, die onder andere geïnduceerd kan worden door vaccinatie [5](#page=5) [6](#page=6). ### 2.2 De rol van inflammatie in immuunrespons tegen kanker Inflammatie is de reactie van het aangeboren immuunsysteem die de specifieke immuunrespons in staat stelt om te doden. Zonder inflammatie worden T- en B-cellen niet geactiveerd en zijn ze dus niet functioneel [7](#page=7). Inflammatie wordt geïnitieerd door een combinatie van "damage associated molecular patterns" (DAMPs) en "pathogen-associated molecular patterns" (PAMPs). Een bacteriële infectie veroorzaakt celdood, waardoor DAMPs (zoals ATP, lysosomale enzymen) vrijkomen. Bacteriën prolifereren en geven PAMPs af, zoals lipopolysaccharide en DNA. Deze lokale vrijgave van DAMPs en PAMPs zijn krachtige stimuli voor het initiëren van inflammatie [7](#page=7). Virale infecties die weinig celdood veroorzaken, zoals Hepatitis B virus en HIV, hebben de neiging chronisch te worden. Op een vergelijkbare manier ontstaat een tumor uit een enkele getransformeerde cel die langzaam groeit en na verloop van jaren een symptomatische massa vormt die anoxisch wordt en weefselschade veroorzaakt. Dit proces initieert aanvankelijk weinig inflammatie, en soms wordt een immuunonderdrukkend genezingsproces gestart. Dit kan een reden zijn waarom tumorcellen niet (altijd) door het immuunsysteem worden gedood [7](#page=7). Het induceren van inflammatie op de tumorlocatie kan anti-tumoreuze responsen opwekken. Bij oppervlakkige blaaskanker wordt bijvoorbeeld het BCG-vaccin in de blaas toegediend om inflammatie te induceren. Bacille Calmette Guérin (BCG) is een verzwakte *Mycobacterium bovis* stam die gebruikt wordt om gedissemineerde tuberculose te voorkomen en is een zeer krachtige inductie van inflammatie. In deze behandeling wordt inflammatie geïnduceerd op de locatie van de kwaadaardige cellen, wat T-cellen in staat stelt een tumorspecifieke immuunrespons te induceren [7](#page=7). #### 2.2.1 Mechanismen van inflammatie-inductie RNA- en DNA-sensoren spelen een rol in pathogeenherkenning (PAMP) en in het herkennen van celnecrose (DAMPs). Necrose leidt tot het vrijkomen van onder andere DNA (DAMPs). DNA-sensoren in macrofagen, zoals het cGAS-STING pathway, leiden tot interferonproductie. Dit resulteert in verhoogde neutrofiele en monocyteninfiltratie, wat inflammatie veroorzaakt. Deze inflammatie kan leiden tot verhoogde schade aan het myocard, maar ook tot een verhoogde specifieke immuunrespons (T-cellen) met verlengde overleving [1](#page=1) [2](#page=2) [8](#page=8). Blokkade van DNA-sensoren leidt tot verhoogde overleving na een hartinfarct, terwijl activatie van DNA-sensoren in tumoren kan leiden tot tumorregressie [8](#page=8). ### 2.3 Immuun-monitoring en tumorgroei Immuun-infiltraten worden in veel kankertypen aangetroffen en deze infiltraten worden geassocieerd met een betere prognose. Dit suggereert dat onder fysiologische omstandigheden het immuunsysteem voorkomt dat tumorcellen uitgroeien. Het immuunsysteem beschermt ons dus niet alleen dagelijks tegen pathogenen, maar ook tegen maligniteiten [19](#page=19). Recent is er sterk bewijs geleverd dat het immuunsysteem continu communiceert met kwaadaardige cellen. Tumoren die uiteindelijk uitgroeien en de patiënt doden, zijn tumoren die óf genegeerd worden door het immuunsysteem, óf wel herkend worden maar waarbij de immuunrespons door diverse mechanismen wordt onderdrukt [19](#page=19). #### 2.3.1 Checkpoint-remmers Checkpoint-remmers zijn remmers van negatieve feedbackmechanismen op de immuunrespons. Twee belangrijke negatieve feedbackmechanismen die bij patiënten worden aangepakt, zijn CTLA-4-B7 en PD-L1/2-PD1. Deze therapieën zijn de eerste anti-kankertherapieën die niet gericht zijn op de kankercellen zelf. Ipilimumab blokkeert CTLA-4-remming, terwijl Nivolumab PD-1-remming blokkeert [19](#page=19). ### 2.4 Immuunrespons en tumorafstoting Kwaadaardige tumoren kunnen door het immuunsysteem worden afgestoten. Dit onderstreept de intrinsieke capaciteit van het immuunsysteem om oncologische processen te herkennen en te elimineren [25](#page=25) [5](#page=5) [6](#page=6). --- # Therapeutische benaderingen van kankerimmunotherapie Kankerimmunotherapie maakt gebruik van het immuunsysteem om kankercellen te bestrijden door middel van diverse therapeutische benaderingen [10](#page=10). ### 3.1 Allogene stamceltransplantatie en donor lymfocyteninfusie Allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) is een vroege vorm van actieve immuuntherapie die gebaseerd is op het richten van kankercellen door het gebruik van donor T-cellen. Naast stamcellen die bloedaanmaak herstellen, bevat het transplantaat ook T-cellen die allo-reacties kunnen initiëren, resulterend in Graft-versus-Host Disease (GvHD). Hoewel GvHD de belangrijkste oorzaak van mortaliteit is, zijn deze donor T-cellen ook effectief in het doden van leukemische cellen (Graft-versus-Leukemia, GvL). Om het therapeutische effect te versterken, werden donor lymfocyteninfusies (DLI) geïntroduceerd, waarbij gedoseerde CD3-positieve lymfocyten van de donor worden toegediend. Het concept werd verder ontwikkeld door de realisatie dat T-cellen, en niet zozeer de preparatieve behandeling (conditioning), de genezende factor zijn. Stamceltransplantatie is essentieel om tolerantie te induceren voor de te infunderen T-cellen, een principe dat werd aangetoond door Medawar in de jaren 1950 via hematopoëtische stamcelchimerisme [11](#page=11). ### 3.2 Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) zijn een vorm van adoptieve celtherapie waarbij autologe T-cellen die zich reeds in de tumor bevinden, worden geïsoleerd, geëxpandeerd en vervolgens teruggegeven aan de patiënt. Het proces omvat het verteren van een resecteerd tumormateriaal tot een enkele-cel suspensie of meerdere tumorfragmenten, die vervolgens worden gekweekt in aanwezigheid van interleukine-2 (IL-2). De prolifererende lymfocyten doden de tumorcellen binnen twee tot drie weken, waarna pure culturen van lymfocyten ontstaan die getest kunnen worden op reactiviteit. Deze culturen worden verder geëxpandeerd met bestraalde feederlymfocyten, OKT3 en IL-2, wat kan leiden tot tot wel $10^{11}$ lymfocyten voor infusie [12](#page=12) [13](#page=13). > **Tip:** De effectiviteit van TIL-therapie kan mede afhangen van de preparatieve behandeling, zoals chemotherapie al dan niet in combinatie met totale lichaamsbestraling (TBI) [14](#page=14) [15](#page=15). ### 3.3 Checkpointremmers Checkpointremmers zijn geneesmiddelen die de negatieve feedbackmechanismen op de immuunrespons blokkeren, waardoor T-cel reacties tegen tumoren worden versterkt. Twee belangrijke negatieve feedbackmechanismen die worden aangepakt zijn CTLA-4-B7 en PD-L1/2-PD-1 [16](#page=16) [19](#page=19). * **CTLA-4:** Dit molecuul moduleert de activatiefase van de immuunrespons. Geactiveerde T-cellen brengen na 24 uur CTLA-4 tot expressie om verdere activatie te voorkomen. CTLA-4 bindt aan CD80 en CD86, waardoor deze niet meer beschikbaar zijn voor CD28-gemedieerde activatie. Blokkeren van CTLA-4, zoals met ipilimumab, kan leiden tot zware auto-immuniteit zoals enterocolitis, hypophysitis en hepatitis, wat suggereert dat laag-reactieve auto-immune T-cellen normaal geen schade aanrichten tenzij CTLA-4 geremd wordt [17](#page=17). * **PD-1/PD-L1:** PD-1 moduleert de effectorfase van de immuunrespons door het T-celreceptor (TCR) signaal te verzwakken. PD-L1 komt op veel lichaamscellen en kankercellen voor, terwijl PD-1 laat tot expressie komt na activatie, wat wijst op uitputting van de T-celklonen. Interferon-gamma, geproduceerd door CD4 Th1 en CD8 T-cellen, stimuleert de PD-L1 expressie op lichaamscellen. Anti-PD-1 en anti-PD-L1 antistoffen activeren het immuunsysteem. De Ziekte van Hodgkin is een voorbeeld waarbij amplificatie van het CD274 (PD-L1) gen of EBV-infectie leidt tot verhoogde PD-L1 expressie, waardoor behandeling met anti-PD-1 antistoffen bij uitbehandelde patiënten tot remissie kan leiden in 90% van de gevallen [17](#page=17) [18](#page=18) [22](#page=22). > **Tip:** Checkpointremmers worden gezien als de eerste kankertherapie die niet direct de kankercellen aanvalt. Ze zijn bijzonder effectief bij tumoren met een hoge mutatiebelasting, zoals melanoom en longkanker, en kunnen leiden tot langdurige overleving bij 20-60% van de patiënten [19](#page=19) [33](#page=33). ### 3.4 Kankervaccins Kankervaccins maken gebruik van tumor-specifieke antigenen (TSA) om een immuunrespons op te wekken tegen kankercellen. TSA ontstaan door genetische en epigenetische veranderingen in kankercellen [22](#page=22) [23](#page=23). * **Neoantigenen:** Dit zijn antigenen die ontstaan door mutaties, met name single-nucleotide varianten (SNVs) en inserties/deleties (indels). Deze mutaties zijn vaak willekeurig en tumorspecifiek. Tumoren met veel mutaties, vaak veroorzaakt door carcinogenen zoals UV-straling of sigarettenrook, hebben een grotere kans om een immuunrespons te activeren, omdat mutaties leiden tot aminozuurveranderingen in peptiden die passen in de HLA-groeven. Kanker exoom-sequencing kan worden gebruikt om nonsynonieme somatische mutaties te identificeren, die vervolgens kunnen worden gebruikt om neoantigenen te voorspellen en T-cel responsen te induceren [23](#page=23) [24](#page=24) [26](#page=26) [27](#page=27) [29](#page=29). * **Aberrant expressie van antigenen:** Epigenetische veranderingen kunnen leiden tot de aberrante expressie van endogene retroelementen (EREs), die niet-gemuteerde, cancerspecifieke peptiden produceren met een hoog immunogeen potentieel. Ook post-translationele modificaties (PTMs) en aberrante splicingdragen bij aan de generatie van cancerspecifieke peptiden geassocieerd met MHC klasse I [23](#page=23). Vaccinatie met neo-epitopen toont veelbelovende resultaten, zoals aangetoond in de MIDRIXNEO trial. Bij immunogene tumoren zijn er momenteel drie benaderingen beschikbaar: immuuncheckpointblokkade (ICB) om uitgeputte T-cellen te reactiveren, TIL + IL-2 therapie voor cellen die resistent zijn tegen ICB, en vaccinatie [28](#page=28) [32](#page=32). > **Tip:** Voor tumoren met een hoge mutatiebelasting kunnen benaderingen die de immunogeniciteit van mutaties verhogen, zoals presentatie op dendritische cellen (DC's) of isolatie en expansie van neoantigeen-specifieke T-cellen, de respons verbeteren. DC's, met hoge expressie van HLA en costimulatoire liganden, kunnen worden beladen met peptiden en intraveneus worden geïnjecteerd om specifieke T-cellen te induceren [33](#page=33). Kankerimmunotherapie kent grofweg twee strategieën: actieve immunisatie (vaccins, TIL-therapie, checkpointremmers) en passieve immunisatie (bijvoorbeeld CAR-T-cellen). Een uitdaging bij actieve immunisatie is het opwekken van een therapeutische respons, terwijl bij passieve immunisatie de keuze van het doelwitantigeen cruciaal is [34](#page=34). --- # Tumor-specifieke antigenen en neoantigenen Tumor-specifieke antigenen (TSA's) zijn moleculen die door het immuunsysteem herkend kunnen worden en die exclusief of in significant hogere mate tot expressie komen op tumorcellen in vergelijking met normale cellen. Deze antigenen spelen een cruciale rol in de immuunrespons tegen kanker, met name neoantigenen die ontstaan door somatische mutaties [23](#page=23) [24](#page=24). ### 4.1 Bronnen van tumor-specifieke antigenen TSA's kunnen op verschillende manieren ontstaan binnen tumorcellen [23](#page=23): * **Neoantigenen (mutaties):** * **Single-Nucleotide Variants (SNVs):** Deze leiden tot veranderingen in het DNA die resulteren in een aminozuurwijziging in een peptide, wat kan leiden tot de vorming van immunogene neoantigenen [23](#page=23) [24](#page=24). * **Insertions/Deletions (indels) en genfusies:** Deze genetische veranderingen kunnen leiden tot frameshifts, waardoor peptiden ontstaan die afkomstig zijn uit out-of-frame translatie van coderende exonen. Dit vergroot de immunogeniciteit van de tumor [23](#page=23). * **Aberrant tot expressie gebrachte antigenen (zonder mutaties):** * **Epigenetische alteraties:** Deze kunnen leiden tot de abnormale expressie van endogene retro-elementen (EREs), wat resulteert in niet-gemuteerde, kankerspecifieke peptiden met een hoog immunogeen potentieel [23](#page=23). * **Post-translationele modificaties (PTMs):** Naast genomische veranderingen kunnen PTMs, kanker-specifieke gebeurtenissen zoals aberrante splicing, ribosomale translatie en PTMs, bijdragen aan de generatie van kankerspecifieke Major Histocompatibility Complex klasse I (MHC I)-geassocieerde peptiden [23](#page=23). ### 4.2 Erkenning van TSA's door het immuunsysteem Tumor-specifieke antigenen, vooral die welke voortkomen uit mutaties, kunnen door tumor-infiltrerende lymfocyten (T-cellen) herkend worden. De mate waarin een tumor immunogeen is, is vaak gerelateerd aan het aantal mutaties. Tumoren met een hoge mutatiebelasting, vaak geïnduceerd door carcinogenen zoals UV-straling of sigarettenrook, hebben een grotere kans op het produceren van mutaties die leiden tot aminozuurveranderingen. Deze veranderingen kunnen resulteren in peptiden die passen in de HLA-groeven, waardoor ze herkend worden door T-cellen. Er is een verband tussen het aantal mutaties, het aantal CD8+ tumor-infiltrerende T-cellen en PD-1 expressie, wat de prognose kan beïnvloeden [24](#page=24). ### 4.3 Identificatie en karakterisering van neoantigenen De identificatie van neoantigenen is een complex proces dat gebruik maakt van geavanceerde moleculaire technieken: * **Exoomsequencing:** Tumorweefsel wordt geanalyseerd op niet-synonieme somatische mutaties door exoomsequencing van tumorcellen en normaal DNA van dezelfde patiënt te vergelijken [26](#page=26) [33](#page=33). * **RNA-sequencing:** Indien beschikbaar, wordt RNA-sequencing gebruikt om mutaties in tot expressie komende genen te prioriteren [26](#page=26). * **In silico generatie van peptiden:** Peptide-strengen die de geïdentificeerde niet-synonieme mutaties bevatten, worden in silico gegenereerd. Deze kunnen ongefilterd blijven of gefilterd worden met behulp van voorspellingsalgoritmen, die de waarschijnlijkheid inschatten dat een peptide gebonden wordt aan MHC-moleculen en herkend wordt door T-cellen [26](#page=26). * **Voorspellingsalgoritmen:** Deze algoritmen helpen bij het selecteren van de meest immunogene peptiden, rekening houdend met het HLA-type van de patiënt [26](#page=26) [33](#page=33). * **Modellering van peptide-MHC interacties:** Modellering van het effect van mutaties op het resulterende peptide-MHC complex kan gebruikt worden als aanvullende filter [26](#page=26). * **Massaspectrometrie:** De geïdentificeerde peptiden kunnen ook worden gebruikt om MHC-geassocieerde neoantigenen te identificeren in massaspectrometrie-data [26](#page=26). ### 4.4 Validatie van voorspelde neoantigenen Voorspelde neoantigenen moeten gevalideerd worden om hun immunogeniteit in vivo te bevestigen: * **MHC multimer-gebaseerde screenings:** Deze methode wordt gebruikt om fysiologisch optredende neoantigeen-specifieke T-celresponsen te identificeren, zowel in CD8+ als CD4+ T-celpopulaties [26](#page=26). * **Functionele assays:** Functionele assays worden ingezet om de T-celrespons tegen de voorspelde neoantigenen te meten [26](#page=26). * **T-cel inductiestrategieën:** Alternatief kunnen strategieën gericht op T-celinductie gebruikt worden om voorspelde neoantigenen te valideren [26](#page=26). * **Cocultuur met autologe APCs:** T-cellen van de patiënt kunnen worden gecocultureerd met autologe antigeen-presenterende cellen (APCs) die gemodificeerde peptiden of minigenes tot expressie brengen. Dit maakt het mogelijk om alle gemuteerde peptiden te identificeren die worden verwerkt en gepresenteerd in de context van de MHC-moleculen van de patiënt [27](#page=27) [29](#page=29). * **Activatiemarkers:** De herkenning van specifieke mutaties door T-cellen wordt gedetecteerd door de expressie van activatiemarkers, zoals 41BB (voor CD8+ T-cellen) en OX40 (voor CD4+ T-cellen). Geselecteerde T-cellen kunnen vervolgens worden gezuiverd en geëxpandeerd voor re-infusie [27](#page=27) [29](#page=29). ### 4.5 Klinische toepassingen en strategieën De kennis over tumor-specifieke antigenen en neoantigenen wordt benut in de ontwikkeling van nieuwe kankertherapieën: * **Neoantigeen-vaccinatie:** Vaccinatie met neo-epitopen heeft veelbelovende resultaten laten zien in klinische studies, zoals de MIDRIXNEO trial. Dit is een strategie om het immuunsysteem te activeren tegen tumor-specifieke antigenen [28](#page=28) [30](#page=30) [31](#page=31). * **Immuunactivatie:** Voor tumoren met een hoge mutatiebelasting, zoals melanoom en longcarcinomen, kunnen immuunactivatie strategieën worden ingezet [33](#page=33). * **Checkpoint Inhibitors (ICB):** De toediening van PD-1 en/of anti-CTLA-4 antagonisten kan reeds uitgeputte T-cellen reactiveren en leiden tot langdurige overleving bij een deel van de patiënten. Hogere responsen worden gezien bij patiënten met PD-L1 expressie en een hoge mutatiebelasting [33](#page=33). * **Tumor-infiltrerende Lymfocyten (TILs) + IL-2:** TIL-therapie kan T-cellen reactiveren die resistent zijn tegen ICB [32](#page=32). * **Vaccinatie:** Gecontroleerde klinische studies met vaccinatie zijn in publicatie [32](#page=32). * **Combinatietherapieën:** De effectiviteit van immuuntherapieën kan mogelijk verhoogd worden door deze te combineren met chemotherapie, gerichte therapie of meer verfijnde immunotherapeutische benaderingen [33](#page=33). * **Verbeteren van immunogeniciteit:** Als gemuteerde eiwitten arme antigenen genereren, kan de immunogeniciteit verbeterd worden door ze te presenteren op dendritische cellen (DCs) of door T-cellen die gericht zijn tegen neoantigenen te isoleren en te expanderen [33](#page=33). * **Monocyt-afgeleide dendritische cellen (moDCs):** Monocyten kunnen worden geïsoleerd en gedifferentieerd tot moDCs, die hoog expressief zijn voor MHC klasse I en II moleculen en costimulatoire liganden (CD80, CD86). Deze cellen kunnen beladen worden met geselecteerde peptiden en intraveneus worden toegediend om specifieke T-cellen te induceren [33](#page=33). * **In vitro expansie van T-cellen:** moDCs kunnen ook gebruikt worden om in vitro T-cellen te isoleren en te expanderen die gericht zijn tegen de neoantigenen, waarna deze T-cellen worden gelocalScale en toegediend [33](#page=33). > **Tip:** Het verband tussen het aantal mutaties, de aanwezigheid van T-cellen in de tumor en de expressie van immuunsuppressieve moleculen zoals PD-1 is cruciaal voor het succes van immuuntherapieën. Tumoren met veel mutaties bieden meer potentiële neoantigenen voor het immuunsysteem om te herkennen. > **Voorbeeld:** Bij een patiënt met melanoom, een kanker bekend om zijn hoge mutatiebelasting, kan exoomsequencing gebruikt worden om specifieke mutaties te identificeren. Deze mutaties kunnen vervolgens worden gebruikt om een gepersonaliseerd vaccin te creëren dat het immuunsysteem van de patiënt traint om de tumorcellen te bestrijden. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Maligne transformatie | Het proces waarbij normale cellen ontaarden tot kankercellen, gekenmerkt door ongecontroleerde groei, invasie van omliggend weefsel en de mogelijkheid tot uitzaaiing. | | Mutaties | Veranderingen in de genetische code van een cel die kunnen leiden tot abnormale celgroei en functie, en een belangrijke rol spelen in het ontstaan van kanker. | | Tumor suppressor genen | Genen die normaal gesproken de celgroei remmen en DNA-schade herstellen; inactivatie ervan kan bijdragen aan de ontwikkeling van kanker. | | Invasiviteit | Het vermogen van kankercellen om het omringende gezonde weefsel binnen te dringen en te beschadigen. | | Metastaserung | Het proces waarbij kankercellen zich losmaken van de primaire tumor, via de bloedbaan of lymfebaan reizen en zich elders in het lichaam vestigen om nieuwe tumoren te vormen. | | Subclones | Populaties van tumorcellen binnen een primaire tumor die genetisch van elkaar verschillen door verdere mutaties, wat kan leiden tot heterogeniteit in eigenschappen en behandelingsresistentie. | | Immuun eigenschappen | Kenmerken van tumorcellen die interageren met het immuunsysteem, zoals de expressie van antigenen die herkend kunnen worden door immuuncellen. | | HLA allelen | Menselijke leukocytenantigenen die een rol spelen bij de presentatie van antigenen aan T-cellen; variaties hierin kunnen invloed hebben op de herkenning van tumorcellen door het immuunsysteem. | | Adaptief en specifiek immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat antigeen-specifieke reacties genereert en zich aanpast aan nieuwe bedreigingen, met name de rol van T- en B-cellen. | | Somatische mutaties | Genetische veranderingen die optreden in lichaamscellen na de conceptie en niet erfelijk zijn; deze zijn een belangrijke oorzaak van kanker. | | Klonale proliferaties | Groei van een populatie cellen die afkomstig is van één enkele voorlopercel die ongecontroleerd deelt. | | Myeloïde bloedcellen | Een type witte bloedcel dat ontstaat uit myeloïde stamcellen, inclusief granulocyten, monocyten en macrofagen, die een rol spelen in het immuunsysteem en de bloedstolling. | | Acute myeloïde leukemie (AML) | Een agressieve vorm van bloedkanker die ontstaat uit onrijpe myeloïde cellen in het beenmerg. | | Driver mutaties | Mutaties die de groei en overleving van kankercellen direct bevorderen en essentieel zijn voor de ontwikkeling van de tumor. | | Immuno-editing | Een proces waarbij het immuunsysteem tumoren kan elimineren, maar ook de evolutie van tumoren kan beïnvloeden door selectieve druk uit te oefenen op tumorcellen. | | Innate immuunsysteem | Het aangeboren immuunsysteem, dat een snelle, niet-specifieke respons biedt tegen pathogenen en cellenschade, inclusief de rol van macrofagen en NK-cellen. | | Specifieke immuunsysteem | Het adaptieve immuunsysteem, dat antigeen-specifieke reacties genereert, voornamelijk door T- en B-cellen. | | Damage associated molecular patterns (DAMPs) | Moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende cellen en een ontstekingsreactie kunnen uitlokken. | | Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) | Moleculen die kenmerkend zijn voor pathogenen, zoals bacteriën en virussen, en die door receptoren op immuuncellen herkend worden om een immuunrespons te activeren. | | Inflammatie | Een complexe biologische respons van weefsels op schadelijke stimuli zoals pathogenen, beschadigde cellen of irritatie, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn. | | Tumor-specifieke immuunrespons | Een immuunreactie die specifiek gericht is tegen antigenen die alleen op tumorcellen voorkomen. | | Necrose | Ongecontroleerde celdood die leidt tot celverval en ontstekingsreacties, vaak als gevolg van schade of ziekte. | | Interferon productie | De aanmaak van interferonen, een groep eiwitten die een cruciale rol spelen in de antivirale en immuunrespons van het lichaam. | | Neutrofiel en monocyteninfiltratie | De opname van neutrofielen en monocyten in weefsel, vaak als reactie op ontsteking of infectie. | | Tumorregressie | De afname in grootte of verdwijning van een tumor als gevolg van een immuunrespons of behandeling. | | Klassieke triad (chirurgie, radiotherapie, chemotherapie) | De traditionele behandelingsmethoden voor kanker die al decennia lang worden toegepast. | | Gerichte therapie | Behandelingen die specifiek gericht zijn op moleculaire afwijkingen in kankercellen, zoals tyrosinekinaseremmers. | | Immunotherapie | Behandelingen die het eigen immuunsysteem van de patiënt stimuleren om kankercellen te bestrijden. | | Tyrosinekinaseremmers | Medicijnen die specifieke enzymen (tyrosinekinasen) blokkeren die een rol spelen bij de celgroei en overleving van kankercellen. | | Monoklonale antistoffen | Antilichamen die specifiek één bepaald epitoop op een antigeen herkennen, gebruikt in immunotherapie voor gerichte behandeling. | | Checkpoint remmers | Medicijnen die negatieve remmende signalen op immuuncellen blokkeren, waardoor het immuunsysteem effectiever kankercellen kan aanvallen. | | CAR-therapie (Chimeric Antigen Receptor) | Een vorm van celtherapie waarbij patiënt-eigen T-cellen genetisch worden gemanipuleerd om specifieke antigenen op kankercellen te herkennen en te vernietigen. | | Allogene stamceltransplantatie | Een procedure waarbij stamcellen van een donor worden getransplanteerd naar een patiënt om het bloedvormende systeem te herstellen, vaak gebruikt bij de behandeling van leukemie. | | Donor lymfocyteninfusie (DLI) | Een behandeling waarbij lymfocyten (een type witte bloedcel) van de donor worden toegediend aan de patiënt na een stamceltransplantatie om de anti-kanker activiteit te versterken. | | Graft versus host disease (GvHD) | Een complicatie van allogene stamceltransplantatie waarbij de getransplanteerde immuuncellen van de donor het lichaam van de ontvanger aanvallen. | | Graft versus Leukemia (GvL) | Het gunstige effect waarbij de getransplanteerde immuuncellen van de donor leukemiecellen van de patiënt aanvallen en elimineren. | | Tumor infiltrating lymphocytes (TIL) | Lymfocyten die in het tumormassa zelf aanwezig zijn en gericht zijn tegen de tumorcellen; deze kunnen worden geëxtraheerd, vermeerderd en teruggegeven aan de patiënt als therapie. | | Adoptieve celtherapie | Een behandeling waarbij levende cellen, zoals immuuncellen, van een donor of de patiënt zelf worden gebruikt om ziekten, zoals kanker, te behandelen. | | Chimerisme | De aanwezigheid van twee of meer genetisch verschillende celpopulaties in één individu, zoals na een stamceltransplantatie. | | CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated protein 4) | Een immuuncheckpointreceptor die de activatie van T-cellen remt en een belangrijk doelwit is voor kankerimmunotherapie. | | PD-1 (Programmed cell Death protein 1) | Een immuuncheckpointreceptor die de activiteit van T-cellen remt, met name in de effectorfase van de immuunrespons; wordt vaak tot expressie gebracht op uitgeputte T-cellen. | | PD-L1 (Programmed cell Death-Ligand 1) | De ligand voor PD-1, die op verschillende lichaamscellen, inclusief kankercellen, kan voorkomen en de activiteit van T-cellen onderdrukt. | | Neoantigenen | Tumor-specifieke antigenen die ontstaan door nieuwe mutaties in de tumorcellen en die door het immuunsysteem herkend kunnen worden. | | Tumor-specifieke antigenen (TSA) | Antigenen die exclusief op tumorcellen voorkomen, in tegenstelling tot normale cellen, en die potentiële doelwitten zijn voor immuuntherapie. | | Epigenetische alteraties | Veranderingen in genexpressie die niet het gevolg zijn van veranderingen in de DNA-sequentie zelf, maar wel invloed hebben op de cel functie. | | Post-translationele modificaties (PTMs) | Chemische modificaties van eiwitten na de synthese, die hun structuur, functie en interacties kunnen beïnvloeden. | | Major histocompatibility complex class I (MHC I) | Moleculen op het celoppervlak die peptiden aan T-cytotoxische cellen presenteren; cruciaal voor de immuunherkenning van geïnfecteerde of tumorcellen. | | Kanker vaccins | Vaccins die zijn ontworpen om het immuunsysteem te stimuleren om kankercellen te herkennen en aan te vallen, vaak gericht op tumor-specifieke antigenen. | | Immunogeniciteit | Het vermogen van een stof of antigeen om een immuunrespons op te wekken. | | Actieve immunisatie | Een vorm van immunisatie waarbij het lichaam zelf een immuunrespons genereert na blootstelling aan een antigeen, zoals bij vaccinatie. | | Passieve immunisatie | Een vorm van immunisatie waarbij reeds gevormde antilichamen of immuuncellen aan de patiënt worden toegediend om directe bescherming te bieden. | | CAR-T (Chimeric Antigen Receptor) | een technologie waarbij T-cellen van de patiënt worden genetisch gemodificeerd om een receptor te produceren die specifieke antigenen op kankercellen kan herkennen en binden. |