Neurotransmitters cursus.pdf

# Neurotransmitters en hun receptoren Hier is een gedetailleerde studiegids over neurotransmitters en hun receptoren, gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 1. Neurotransmitters en hun receptoren Dit deel behandelt de diverse soorten neurotransmitters, hun classificatie, de criteria die gebruikt worden om ze te identificeren, en de verschillende receptoren (ionotrope en metabotrope) waarmee ze interageren om hun effecten in het zenuwstelsel te bewerkstelligen. ### 1.1 Inleiding tot neurotransmissie Het menselijk brein bevat ongeveer 86 miljard neuronen en een vergelijkbaar aantal gliacellen, wat neerkomt op zo'n 200 miljard cellen. Elk neuron staat gemiddeld in verbinding met zo'n 700 andere neuronen, wat resulteert in triljoenen synapsen. In deze synapsen vindt signaaloverdracht plaats via neurotransmitters, die via exocytose worden vrijgegeven. Meer dan 100 neurotransmitters zijn momenteel bekend. Neurotransmitters interageren met twee hoofdtypen receptoren: ionotrope (ligand-gestuurde ionkanalen) en metabotrope (G-proteïne gekoppelde receptoren, GPCRs). Dezelfde ligand kan meerdere receptoren binden en zo verschillende responsen opwekken [2](#page=2). #### 1.1.1 Ontdekking van neurotransmitters De ontdekking van chemische synaptische transmissie werd mogelijk gemaakt door het experiment van Otto Loewi, die een stof ("Vagusstoff") uit de nervus vagus isoleerde die, wanneer toegevoegd aan een donorhart, het hartritme vertraagde. Deze stof bleek later acetylcholine te zijn, wat het eerste bewijs leverde van het bestaan van neurotransmitters [2](#page=2). #### 1.1.2 Criteria voor neurotransmitter substanties De "klassieke criteria" voor het identificeren van een neurotransmitter omvatten: * Synthese in het presynaptische neuron of axon-uiteinde [3](#page=3). * Presynaptische lokalisatie in de synaptische spleet in voldoende hoeveelheden en vrijgave via exocytose [3](#page=3). * Nabootsing van synaptische effecten bij exogene toediening (agonisten) [3](#page=3). * Onderdrukking van effecten door blokkering van postsynaptische receptoren (antagonisten) [3](#page=3). * Specifieke mechanismen voor verwijdering uit de synaptische spleet (afbraak of reuptake) [3](#page=3). Er zijn echter ook complexere mechanismen ontdekt, zoals neuropeptiden (synthese in soma), ATP (non-vesiculaire vrijgave), cannabinoïden (postsynaptische synthese als retrograde neurotransmitter), en NO (geen receptor) [3](#page=3). #### 1.1.3 Belangrijkste klassieke neurotransmitters De negen belangrijkste klassieke neurotransmitters zijn: * Acetylcholine [3](#page=3). * Biogene amines (afkomstig van aminozuren): Adrenaline, Noradrenaline, Dopamine (uit tyrosine), Serotonine (uit tryptofaan), Histamine (uit histidine) [3](#page=3). * Aminozuren: Glutamaat, GABA (uit glutamaat via decarboxylatie), Glycine [3](#page=3). ### 1.2 Neurotransmitters en hun functies Hieronder volgt een gedetailleerde beschrijving van de belangrijkste neurotransmitters, hun systemen, receptoren en functies. #### 1.2.1 Acetylcholine (ACh) Acetylcholine speelt een cruciale rol in zowel het perifere als het centrale zenuwstelsel, met name bij de neuromusculaire junctie en in cholinerge synapsen [4](#page=4). ##### 1.2.1.1 Cholinerge synapsen in het CZS In het centrale zenuwstelsel bevinden zich twee belangrijke cholinerge systemen: * **Nucleus basalis van Meynert**: Gelegen in de basale voorhersenen, maakt deel uit van het reticulaire activeringssysteem (RAS) en projecteert naar de neocortex, amygdala en hippocampus. Degeneratie van deze nucleus wordt geassocieerd met de ziekte van Alzheimer [4](#page=4). * **Tegmentale nuclei**: Bevatten ook cholinerge neuronen [4](#page=4). ##### 1.2.1.2 Functies van acetylcholine Acetylcholine is betrokken bij: * **Arousal** (alertheid) [5](#page=5). * **Aandacht** (salience, selectieve aandacht) [5](#page=5). * **Perceptie** [5](#page=5). * **Geheugen** [5](#page=5). * **Cognitie** (kennisverwerving) [5](#page=5). * **REM slaap** (dromen) [5](#page=5). ##### 1.2.1.3 Formatio reticularis en thalamusregulatie De formatio reticularis (RF) stuurt reflexmatige handelingen aan en heeft een activerend deel (RAS) en een inhiberend deel. De thalamus fungeert als een "poort" voor sensorische input, die doorgaans onder inhibitie staat van de thalamische reticulaire kern (via GABA). Het RAS kan de thalamische reticulaire kern inhiberen met ACh, waardoor de poort van de thalamus openstaat en sensorische informatie de cortex kan bereiken [5](#page=5) [6](#page=6). * **Slaap**: Thalamische reticulaire kern inhibeert de relay kern → geen input naar cortex [6](#page=6). * **Wakker**: RAS inhibeert reticulaire kern → relay kern wordt geactiveerd → input naar cortex [6](#page=6). ##### 1.2.1.4 Cholinerge receptoren Er zijn twee hoofdtypen cholinerge receptoren: * **Nicotine receptor (N)**: Een ionotrope receptor, onderverdeeld in: * **Neuromusculaire nicotine receptor (Nm)**: Een pentameer (2 α, 1 β, 1 γ, 1 δ subunit) met twee bindingsplaatsen voor ACh. Binding van 2 ACh opent het kanaal, waardoor Na+ en K+ doorstromen, leidend tot een excitatoir postsynaptisch potentiaal (EPSP) en depolarisatie. Nicotine is een agonist [6](#page=6). * **Neuronale nicotine receptor (Nn)**: Een pentameer met diverse subunit-samenstellingen (α en β) en mogelijke andere bindingsplaatsen naast die voor ACh. Nicotine is ook hier een agonist [6](#page=6). * **Muscarine receptor (M)**: Een GPCR met 5 subtypes (M1-M5) [6](#page=6). * M1, M3, M5: Stimuleren fosfolipase C → IP3 [6](#page=6). * M2, M4: Inhiberen adenylcyclase → verminderd cAMP [6](#page=6). * M2, M4: Hebben directe invloed op K+-ionkanalen [6](#page=6). ##### 1.2.1.5 Pathologie geassocieerd met acetylcholine * **Alzheimer**: Degeneratie van neuronen in de nucleus basalis leidt tot een afname van acetylcholine, wat bijdraagt aan cognitieve achteruitgang. Farmacologische behandelingen richten zich op het verhogen van acetylcholine door cholinesterase-inhibitoren te gebruiken, wat de afbraak van ACh remt [7](#page=7). * Behandeling omvat cholinesterase-inhibitoren (Rivastigmine, Galantamine, Donezepil), Memantine en Aducanumab [7](#page=7). #### 1.2.2 Noradrenaline (NOR) Noradrenaline, een catecholamine afkomstig van tyrosine, speelt een rol in arousal, aandacht, stemming en stressrespons [8](#page=8) [9](#page=9). ##### 1.2.2.1 Synthese Synthese begint bij tyrosine, dat via DOPA en dopamine wordt omgezet in noradrenaline. Deze omzetting tot noradrenaline vindt plaats in "dense core vesikels" [8](#page=8). ##### 1.2.2.2 Noradrenerge systemen De belangrijkste noradrenerge systemen in de hersenen zijn: * **Locus caeruleus**: Gelegen in de pons, deel van het RAS. Projecteert breed naar o.a. hippocampus, amygdala, neocortex, thalamus en cerebellum [8](#page=8). * **Lateraal tegmentaal noradrenerg systeem**: Vormt het ventrale systeem en omvat de dorsale motor nucleus van de nervus vagus en de nucleus tractus solitarius [8](#page=8). ##### 1.2.2.3 Functies van noradrenaline * **Arousal/aandacht**: Waakzaamheid bij onverwachte prikkels en stress, mobilisatie van de hersenen voor actie [9](#page=9). * **Stemming en gemoedstoestand**: Connecties met het limbisch systeem [9](#page=9). * **Modulatie van pijn** [9](#page=9). * **Regulatie hypothalamus/hypofyse as hormonen** [9](#page=9). ##### 1.2.2.4 Noradrenerge receptoren Alle noradrenerge receptoren zijn GPCRs: * **α1**: Stimuleert fosfolipase C → IP3, DAG ↑ [9](#page=9). * **α2**: Inhibeert adenylaat cyclase → cAMP ↓. Dit is vaak een presynaptische autoreceptor die de afgifte remt [9](#page=9). * **β1**: Stimuleert adenylaat cyclase → cAMP ↑ [9](#page=9). * **β2**: Stimuleert adenylaat cyclase → cAMP ↑ [9](#page=9). Elektrische prikkelbaarheid kan gemoduleerd worden door effecten van kalium of calcium [9](#page=9). ##### 1.2.2.5 Noradrenaline en de neocortex Diffuse corticale afferente vezels, waaronder monoaminerge (noradrenerge) vezels van de locus caeruleus, vertakken over alle 6 lagen van de neocortex en spelen een rol bij wakker worden en verschieten [10](#page=10) [11](#page=11). ##### 1.2.2.6 Noradrenerge activatie in het visueel systeem Noradrenaline kan de aandacht richten, bijvoorbeeld in het visuele systeem. Activatie van β1 receptoren op neuronen in laag IV van de visuele cortex door noradrenaline sluit Ca-geactiveerde K+-kanalen, waardoor de exciteerbaarheid van het neuron toeneemt en stimuli sneller worden verwerkt. Dit verklaart waarom we bij plotselinge gebeurtenissen onze aandacht spitsen [11](#page=11). #### 1.2.3 Dopamine Dopamine is cruciaal voor beweging, motivatie, beloning en stemming, en speelt een sleutelrol in het beloningssysteem van de hersenen. Verstoringen in de dopaminebalans worden geassocieerd met Parkinson, verslaving en schizofrenie [12](#page=12). ##### 1.2.3.1 Dopaminerge systemen * **Mesocorticale baan**: Mesencefalon → (prefrontale) cortex (gedrag) [12](#page=12). * **Nigrostriatale baan**: Substantia nigra → striatum (motoriek) [12](#page=12). * **Mesolimbische baan (verslavingsbaan)**: Mesencefalon (VTA) → limbisch systeem (nucleus accumbens) (gedrag) [12](#page=12). * Daarnaast ook aanwezig in de retina en hypothalamus (als PIF) [12](#page=12). ##### 1.2.3.2 Dopaminerge receptoren Alle dopaminerge receptoren zijn GPCRs en worden ingedeeld in twee families: * **D1 familie (D1, D5)**: "Exciterend", stimuleren adenylcyclase (cAMP ↑) en fosfolipase C (IP3 ↑, Ca2+ ↑) [12](#page=12). * **D2 familie (D2, D3, D4)**: "Inhiberend", inhiberen adenylcyclase (cAMP ↓), onderdrukken spanningsgevoelige Ca2+-kanalen (Ca2+ ↓) en stimuleren K+-stromen [12](#page=12). ##### 1.2.3.3 Dopaminerge synapsen MAO (monoamine oxidase) breekt dopamine af, en DAT (dopamine transporter) zorgt voor presynaptische heropname. MAO-remmers worden gebruikt bij dopamine-tekorten, zoals bij Parkinson (MAO-B remmers: Safinamide, Selegiline, Rasagiline). Cocaïne blokkeert DAT, wat leidt tot een verhoogde synaptische dopamineconcentratie. Amfetamines veroorzaken dopamineafgifte via reverse transport door DAT [13](#page=13). ##### 1.2.3.4 Effecten van dopamine Dopamine kan zowel EPSPs als IPSPs opwekken, en ook metabotrope effecten met lange-termijn consequenties, zoals bij depressie [14](#page=14). * **Snelle signalisatie ("werkpaarden")**: Glutamaat, GABA, ACh, glycine [14](#page=14). * **Modulatorische neurotransmitters (trage effecten)**: ACh, monoamines, sommige peptiden [14](#page=14). ##### 1.2.3.5 Het "reward" systeem Het beloningssysteem, gelinkt aan dopaminerge transmissie in de mesolimbische baan (VTA → nucleus accumbens), is cruciaal voor verslavingsmechanismen. Het dient evolutionaire doelen zoals voedselinname en voortplanting, maar kan leiden tot verslaving wanneer de balans tussen "willing" en "wanting" verstoord raakt. Verslavende substanties (nicotine, opiaten, cannabinoïden, alcohol, psychostimulantia) activeren dit systeem op verschillende manieren [14](#page=14) [15](#page=15). ##### 1.2.3.6 De executieve functie Dopamine speelt een belangrijke rol in de prefrontale cortex, verantwoordelijk voor planning, beslissingen, foutcorrectie en het onderdrukken van habituele responsen. Verstoringen hiervan worden gezien bij impulse control diseases en alcoholisme [15](#page=15). ##### 1.2.3.7 Pathologie geassocieerd met dopamine * **Verslaving, Novelty seeking, Impulse control diseases**: Gerelateerd aan dopaminerge dysfunctie [15](#page=15). * **ADHD**: Hypoactiviteit van dopamine, behandeld met methylfenidaat (dopamine reuptake inhibitor) [15](#page=15). * **Schizofrenie**: Een gemodificeerde hypothese suggereert een overactiviteit van dopamine in het mesolimbische systeem (positieve symptomen zoals hallucinaties en wanen) en een tekort in de prefrontale cortex (negatieve symptomen zoals apathie en anhedonie) [15](#page=15). * **Ziekte van Parkinson**: Degeneratie van neuronen in de substantia nigra leidt tot een tekort aan dopamine in de nigrostriatale baan, met motorische symptomen (tremor, bradykinesie, rigiditeit, posturale instabiliteit) tot gevolg. Behandeling omvat dopamine agonisten, L-DOPA en MAO-B remmers [16](#page=16) [17](#page=17). #### 1.2.4 Serotonine Serotonine, afkomstig van L-tryptofaan, wordt afgebroken door MAO-A en kan worden heropgenomen via presynaptische SERT (serotonine transporter) [18](#page=18). ##### 1.2.4.1 Synthese en afbraak L-tryptofaan wordt omgezet in 5-HTP (5-hydroxytryptofaan) en vervolgens in serotonine (5-HT). MAO-A breekt serotonine af tot 5-HIAA [18](#page=18). ##### 1.2.4.2 Serotonerge systemen Serotonerge vezels ontspringen in de raphe nuclei [18](#page=18). * **Rostrale raphe nuclei**: Projecteert breed over de hersenen, waaronder de cortex, hippocampus en amygdala [18](#page=18). * **Caudale raphe nuclei**: Projecteert naar het ruggenmerg en cerebellum [18](#page=18). ##### 1.2.4.3 Serotonerge receptoren Er zijn diverse serotonine receptoren (5-HT1 t/m 5-HT7), voornamelijk GPCRs, met uitzondering van 5-HT3 (ionotroop kanaal) [19](#page=19). * **5-HT1**: GPCR, inhibitie adenylcyclase (cAMP ↓). Subtypes 1A (angst, depressie), 1B (impulsiviteit, agressie), 1B/D/F (migrainebehandeling) [19](#page=19). * **5-HT2**: GPCR, stimulatie PLC (IP3, DAG ↑). 2A/C (psychose, hallucinaties), 2C (voedselinname, geheugen) [19](#page=19) [20](#page=20). * **5-HT3**: Ligand-gated ionkanaal (Na+, K+), depolarisatie. Betrokken bij braken (antagonist: Ondansetron) [19](#page=19) [20](#page=20). * **5-HT4, 5-HT6, 5-HT7**: GPCRs, stimuleren adenylcyclase (cAMP ↑). 5-HT6 en 5-HT7 zijn betrokken bij de regulatie van gemoed en stemming [19](#page=19) [20](#page=20). Serotonine receptoren bevinden zich presynaptisch (autoreceptoren), postsynaptisch en op gliacellen. Problemen met de serotonine transporter (SERT) worden geassocieerd met depressie, autisme, ADHD en eetstoornissen [20](#page=20). ##### 1.2.4.4 Hallucinogene substanties Sommige hallucinogene substanties (LSD, psilocybine, mescaline) werken via overactivatie van 5-HT2A/2C receptoren. MDMA (XTC) verhoogt ook de vrijlating van serotonine en noradrenaline [21](#page=21). ##### 1.2.4.5 Antidepressiva Depressie wordt vaak geassocieerd met een hypofunctie van het serotonerge systeem. Antidepressiva zoals SSRI's (bv. Fluoxetine) blokkeren SERT, waardoor de synaptische serotonineconcentratie verhoogd blijft. Eerdere behandelingen omvatten tricyclische antidepressiva en MAO-inhibitoren [21](#page=21). ##### 1.2.4.6 Depressie hypothese De depressie hypothese is complex en omvat meer dan alleen serotonerge neurotransmissie. Factoren zoals stress en BDNF (brain derived neurotrophic factor) spelen een rol [22](#page=22). #### 1.2.5 Histamine Histaminerge neuronen bevinden zich in de nucleus tuberomammilaris van de hypothalamus en projecteren breed in de hersenen [23](#page=23). ##### 1.2.5.1 Histamine receptor Er zijn vier subtypes: * **H1 receptor**: In de hersenen betrokken bij werkgeheugen, arousal en feeding/energiemetabolisme. Buiten de hersenen geassocieerd met hooikoorts [23](#page=23). * **H2 receptor**: Rol in leren en geheugen, betrokken bij schizofrenie [23](#page=23). * **H3 receptor**: Presynaptische autoreceptor [23](#page=23). * **H4 receptor**: Minder goed gekarakteriseerd [23](#page=23). ##### 1.2.5.2 Functies van histamine Histamine speelt een rol bij het RAS, betrokken bij de waaktoestand [24](#page=24). ##### 1.2.5.3 Samenvatting waak- en slaaptoestand * **Waaktoestand**: ACh, noradrenaline, dopamine, serotonine en histamine dragen bij aan wakefulness. ACh opent de thalamuspoort, de andere monoamines houden de cortex actief. Orexines (neuropeptide) stimuleren ook de waaktoestand [24](#page=24). * **Slaaptoestand**: Stijgende adenosine concentraties activeren de VLPO in de hypothalamus, die GABA en galanine vrijgeeft om arousal te onderdrukken en slaap te induceren [24](#page=24). #### 1.2.6 Glutamaat Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel [25](#page=25). ##### 1.2.6.1 Synthese Glutamaat is een aminozuur dat gesynthetiseerd kan worden door transaminatie van α-ketoglutaraat of *de novo* in astrocyten. GABA wordt uit glutamaat gesynthetiseerd via glutamaat decarboxylase [25](#page=25). ##### 1.2.6.2 Glutamerge neuronen Pyramidale neuronen en neuronen met dendritic spines zijn glutamerg [25](#page=25). ##### 1.2.6.3 Glutamerge synaps De glutamerge synaps is een tripartiet synaps (presynaptisch, postsynaptisch, astrocytaire uitlopers). Glutamaat wordt verwijderd uit de synaptische spleet via EAAT (excitatory amino-acid transporter) op astrocyten en postsynaptisch [26](#page=26). ##### 1.2.6.4 Glutamerge receptoren Er zijn ionotrope (NMDA, AMPA, Kainate) en metabotrope receptoren [27](#page=27). * **Ionotrope receptoren (AMPA, NMDA)**: Gekoppeld aan snelle excitatoire signalen (EPSPs) [27](#page=27). * **Metabotrope receptoren**: Gekoppeld aan trage, modulerende responsen [27](#page=27). ##### 1.2.6.5 AMPA- en NMDA-kanalen * **AMPA-kanalen**: Tetrameren (bv. GluR1/GluR2). GluR2-aanwezigheid maakt het kanaal Ca2+-impermeabel. GluR2-deficiënte kanalen zijn Ca2+-permeabel en betrokken bij excitotoxiciteit [27](#page=27). * **NMDA-kanalen**: Tetrameren (2 NR1, 2 NR2 subunits). Ze zijn Ca2+-permeabel en vereisen meerdere voorwaarden (glutamaat binding, D-serine binding, depolarisatie) om te openen, wat excitotoxiciteit tegengaat [28](#page=28) [29](#page=29). ##### 1.2.6.6 Pathofysiologie van glutamaat Overactiviteit van NMDA-receptoren leidt tot **excitotoxiciteit**, waarbij overmatige Ca2+-influx schade aan cellen veroorzaakt. Dit is relevant bij traumatisch hersenletsel, epilepsie, Alzheimer (Memantine is een NMDA-inhibitor), Parkinson (Amantadine is een NMDA-inhibitor) en ALS (Riluzole is een NMDA-inhibitor) [30](#page=30). Bij CVA's speelt excitotoxiciteit een rol in de penumbra zone. Drie mechanismen van celdood zijn Necrose, Apoptose en Parthanatos [31](#page=31) [32](#page=32). #### 1.2.7 GABA GABA (gamma-aminobutyric acid) is de belangrijkste inhibitorische neurotransmitter in de hersenen [36](#page=36). ##### 1.2.7.1 GABA-erge neuronen Deze neuronen zijn niet-pyramidaal en missen dendritic spines. Kenmerken zijn korte vertakkingen en lokale connecties (interneuronen) [36](#page=36). ##### 1.2.7.2 Synthese GABA wordt gesynthetiseerd uit glutamaat via het enzym glutamaatdecarboxylase (GAD) in de GABA-shunt pathway [36](#page=36). ##### 1.2.7.3 GABA-erge neurotransmissie GABA wordt opgeslagen in vesikels en vrijgegeven in de synaptische spleet. Verwijdering gebeurt via presynaptische of astrocytische opname via GAT (GABA transporter) [37](#page=37). ##### 1.2.7.4 GABA-receptoren * **GABA-A receptor**: Ionotroop chloorkanaal. Leidt tot influx van Cl-, hyperpolarisatie en IPSP. Heeft modulerende sites voor GABA, benzodiazepines, steroïden en barbituraten [38](#page=38). * **GABA-B receptor**: Metabotroop GPCR. Leidt tot hyperpolarisatie via meerdere effecten. Baclofen is een agonist [38](#page=38) [39](#page=39). ##### 1.2.7.5 Pathologie geassocieerd met GABA Epilepsie en convulsies worden gekenmerkt door een verstoorde glutamaat-GABA-balans, waarbij het remmende effect van GABA tekortschiet [39](#page=39). #### 1.2.8 Glycine Glycine is een inhibitoire neurotransmitter, hoofdzakelijk in de interneuronen van het ruggenmerg [40](#page=40). ##### 1.2.8.1 Schakeling in het ruggenmerg Glycine werkt als een interneuron in het ruggenmerg en zorgt voor recurrente en laterale inhibitie van spinale neuronen. Strychnine is een antagonist van glycine [40](#page=40). #### 1.2.9 Neuropeptiden Neuropeptiden verschillen van klassieke neurotransmitters qua opslag (large dense core vesicles vs. small synaptic vesicles), plaats van synthese (cellichaam vs. axonuiteinde) en voldoen niet aan alle klassieke criteria [42](#page=42). ##### 1.2.9.1 Opioïde neuropeptiden Endogene opioïden zoals endorfines (µ-receptor), enkefalines (δ-receptor) en dynorfines (κ-receptor) spelen een rol bij pijnonderdrukking. De µ-receptor is cruciaal voor de analgetische effecten [41](#page=41). ##### 1.2.9.2 Andere neuropeptiden * **Galanine**: Speelt een rol bij slaap- en waakritme, onderdrukt arousal [42](#page=42). * **Orexines**: Gekoppeld aan de slaap-waak cyclus en voedselinname [42](#page=42). #### 1.2.10 Andere neurotransmitters * **ATP**: Wordt beschouwd als neurotransmitter in de purinerge neurotransmissie. Werkt op P2X (ionotroop) en P2Y (metabotroop) receptoren. Betrokken bij pijnsignalen in het perifere zenuwstelsel. Adenosine, een afbraakproduct van ATP, speelt een rol bij slaapinductie. Cafeïne blokkeert adenosine receptoren [43](#page=43). * **Endogene cannabinoïden** (bv. Anandamide, 2-AG): Zijn retrograde neurotransmitters. Werken op CB1 (CZS) en CB2 (microglia) receptoren. Hebben kalmerende, pijnonderdrukkende en euforiserende effecten [44](#page=44). * **Gasvormige neurotransmitters** (NO, CO): Diffunderen vrij en binden niet op receptoren. NO activeert guanylaat cyclase, wat leidt tot een stijging van cGMP. CO heeft effecten op cGMP, met name in het gastro-intestinaal systeem [45](#page=45). ### 1.3 Receptoren: Ionotrope versus Metabotrope Er zijn twee hoofdtypen receptoren voor neurotransmitters [2](#page=2): * **Ionotrope receptoren**: Dit zijn ligand-gestuurde ionkanalen. Wanneer een neurotransmitter bindt, opent het kanaal zich direct, wat leidt tot een snelle verandering in de ionenpermeabiliteit van het membraan en dus tot snelle postsynaptische potentialen (EPSP of IPSP) binnen milliseconden. Voorbeelden zijn nicotine-receptoren voor acetylcholine, 5-HT3 receptoren voor serotonine, GABA-A receptoren en de ionotrope glutamaat receptoren (NMDA, AMPA) [19](#page=19) [27](#page=27) [2](#page=2) [38](#page=38) [6](#page=6). * **Metabotrope receptoren**: Dit zijn G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs). De binding van een neurotransmitter activeert een G-proteïne, wat op zijn beurt een cascade van intracellulaire gebeurtenissen in gang zet, vaak via second messengers (zoals cAMP, IP3, DAG). Deze processen leiden tot langzamere en meer duurzame effecten, variërend van honderden milliseconden tot minuten of langer. Voorbeelden zijn muscarine-receptoren voor acetylcholine, alle dopaminerge receptoren, de meeste adrenerge receptoren (α1, α2, β1, β2), de meeste serotonine receptoren (5-HT1, 5-HT2, 5-HT4-7), GABA-B receptoren en purinerge P2Y receptoren [12](#page=12) [19](#page=19) [27](#page=27) [2](#page=2) [38](#page=38) [43](#page=43) [6](#page=6) [9](#page=9). --- # Functies en pathologieën van specifieke neurotransmitters Dit onderwerp verkent de essentiële rollen van sleutelneurotransmitters in hersenfuncties en de gevolgen van hun disfunctie bij neurologische en psychiatrische aandoeningen. ## 2. Acetylcholine (ACh) Acetylcholine (ACh) is cruciaal in zowel het perifere als centrale zenuwstelsel [4](#page=4). ### 2.1 Cholinerge synapsen In het centrale zenuwstelsel maken cholinerge synapsen gebruik van ACh. Twee belangrijke systemen zijn [4](#page=4): * **Nucleus basalis van Meynert**: Gelegen in de basale voorhersenen, vormt het deel van het reticulair activeringssysteem (RAS). Axonen projecteren naar de neocortex, amygdala en hippocampus, en passeren soms de thalamus. Degeneratie van deze nucleus is kenmerkend voor Alzheimer [4](#page=4). * **Cholinerge neuronen in de tegmentale nuclei** [4](#page=4). ### 2.2 Pathologie van acetylcholine * **Alzheimer**: Neuronen van de nucleus basalis zijn kwetsbaar bij Alzheimer, wat leidt tot een afname van ACh en cognitieve achteruitgang. Behandelingen richten zich op het compenseren hiervan met cholinesterase-inhibitoren (bv. rivastigmine, galantamine, donepezil) die de afbraak van ACh remmen. Memantine (een NMDA-kanaal inhibitor) en aducanumab worden ook gebruikt [7](#page=7). ## 3. Noradrenaline (NOR) Noradrenaline (NOR) behoort samen met adrenaline en dopamine tot de catecholamines, biogene amines afgeleid van tyrosine [8](#page=8). ### 3.1 Synthese De synthese begint met tyrosine, dat via DOPA wordt omgezet in dopamine. Dopamine ondergaat vervolgens hydroxylatie tot noradrenaline in dense core vesikels [8](#page=8). ### 3.2 Noradrenerge systemen De belangrijkste noradrenerge systemen zijn: * **Locus caeruleus**: Gelegen in de pons, maakt deel uit van het dorsale systeem en het RAS. Projecteert breed naar de hippocampus, amygdala, neocortex, gyrus cinguli, thalamus, cerebellum, hypothalamus en ruggenmerg [8](#page=8). * **Lateraal tegmentaal noradrenerg systeem**: Vormt het ventrale systeem en omvat de dorsale motor nucleus van de nervus vagus en de nucleus tractus solitarius [8](#page=8). ### 3.3 Functies NOR is betrokken bij: * **Arousal, aandacht en waakzaamheid**: Vooral bij onverwachte prikkels en stress. Het mobiliseert de hersenen voor actie, vergelijkbaar met het sympathische zenuwstelsel [11](#page=11) [9](#page=9). * **Stemming en gemoedstoestand**: Connecties met het limbisch systeem [9](#page=9). * **Modulatie van pijn** [9](#page=9). * **Regulatie van de hypothalamus-hypofyse as** [9](#page=9). ### 3.4 Noradrenerge receptoren Vier GPCR-subtypes bestaan: * **α1**: Stimuleert fosfolipase C (PLC), verhoogt IP3 en DAG [9](#page=9). * **α2**: Inhibeert adenylaatcyclase, verlaagt cAMP. Vaak een presynaptische autoreceptor die de neurotransmittervrijlating remt [9](#page=9). * **β1**: Stimuleert adenylaatcyclase, verhoogt cAMP [9](#page=9). * **β2**: Stimuleert adenylaatcyclase, verhoogt cAMP [9](#page=9). ### 3.5 Noradrenerge activatie in het visueel systeem NOR kan de aandacht richten door de exciteerbaarheid van neuronen te vergroten, bijvoorbeeld in de visuele cortex via β1-receptoren die Ca-geactiveerde K-kanalen sluiten, waardoor een stimulus sneller wordt verwerkt [11](#page=11). ## 4. Dopamine Dopamine speelt een cruciale rol in beweging, motivatie, beloning en stemming. Verstoringen zijn gerelateerd aan Parkinson, verslaving en schizofrenie [12](#page=12). ### 4.1 Dopaminerge systemen * **Mesocorticale baan**: Mesencefalon naar prefrontale cortex (gedrag) [12](#page=12). * **Nigrostriatale baan**: Substantia nigra naar striatum (motoriek) [12](#page=12). * **Mesolimbische baan (verslavingsbaan)**: VTA naar limbisch systeem (nucleus accumbens) (gedrag) [12](#page=12). Dopamine is ook aanwezig in de retina en hypothalamus (als prolactine-remmende factor) [12](#page=12). ### 4.2 Dopaminerge receptoren Alle dopaminerge receptoren zijn GPCR's, onderverdeeld in twee families: * **D1 familie (D1, D5)**: "Exciterend". Stimuleren adenylaatcyclase (cAMP ↑) en PLC (IP3 ↑, Ca²⁺ ↑) [12](#page=12). * **D2 familie (D2, D3, D4)**: "Inhiberend". Inhiberen adenylaatcyclase (cAMP ↓), onderdrukken spanningsgevoelige Ca²⁺-kanalen (Ca²⁺ ↓) en stimuleren K⁺-stromen [12](#page=12). ### 4.3 Executieve functie Dopamine is belangrijk voor executieve functies in de prefrontale cortex, waaronder planning, besluitvorming, foutcorrectie en het onderdrukken van habituele responsen. Verstoringen kunnen leiden tot impulse control diseases en alcoholisme [15](#page=15). ### 4.4 Pathologie van dopamine * **Verslaving, novelty seeking, impulse control diseases (kleptomanie, pyromanie)**: Gelinkt aan dopamine disfunctie [15](#page=15). * **ADHD**: Veronderstelde hypoactiviteit van dopamine, behandeld met dopamine reuptake inhibitoren zoals methylfenidaat [15](#page=15). * **Schizofrenie**: De gemodificeerde dopamine-hypothese stelt een overactiviteit van dopamine in het mesolimbische systeem (positieve symptomen zoals hallucinaties, wanen) en een tekort in de prefrontale cortex (negatieve symptomen zoals emotionele vlakheid, anhedonie) voor [16](#page=16). * **Ziekte van Parkinson**: Degeneratie van substantia nigra neuronen leidt tot verminderde dopamine in de nigrostriatale baan, wat resulteert in motorische symptomen (tremor, bradykinesie, rigiditeit, posturale instabiliteit). Behandeling met dopamine-agonisten of L-DOPA (dat in de substantia nigra wordt omgezet in dopamine) [16](#page=16) [17](#page=17). ## 5. Serotonine Serotonine wordt uit L-tryptofaan gemaakt en afgebroken door monoamine oxidasen (MAO) [18](#page=18). ### 5.1 Synthese en afbraak L-tryptofaan wordt via hydroxylatie (5-HTP) en decarboxylatie (5-HT) omgezet in serotonine. Afbraak gebeurt door MAO-A, resulterend in 5-HIAA, dat wordt uitgescheiden. Serotonine kan ook presynaptisch worden heropgenomen (reuptake) [18](#page=18). ### 5.2 Serotonerge systemen Serotonerge vezels ontspringen in de raphe nuclei [18](#page=18): * **Rostrale raphe nuclei**: Deel van het RAS, projecteert breed over de hersenen (hypothalamus, thalamus, striatum, hippocampus, amygdala, gyrus cinguli, neocortex) [18](#page=18). * **Caudale raphe nuclei**: Projecteert naar het ruggenmerg en cerebellum [18](#page=18). ### 5.3 Serotonerge receptoren Verschillende subtypes bestaan, waaronder GPCR's (5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7) en een ligand-gated ionkanaal (5-HT3) [19](#page=19). * **5-HT1A/1B**: Betrokken bij angst, depressie, impulsiviteit, agressie. Agonisten (triptanen) worden gebruikt bij migraine [19](#page=19). * **5-HT2A/2C**: Overactivatie kan psychotische toestanden en hallucinaties veroorzaken; antagonisten hebben een antipsychotisch effect. Hallucinogene substanties zoals LSD en psilocybine werken hierop in. Betrokken bij voedingsinname en geheugen (5-HT2C) [20](#page=20) [21](#page=21). * **5-HT3**: Betrokken bij braken; antagonisten zoals ondansetron zijn anti-emetica [20](#page=20). * **5-HT6, 5-HT7**: Spelen een rol in het limbisch systeem en de regulatie van stemming [20](#page=20). ### 5.4 Pathologie van serotonine * **Depressie**: Vaak gelinkt aan een hypofunctie van het serotonerge systeem. Behandeld met antidepressiva, zoals SSRI's (selectieve serotonine reuptake inhibitoren) die de SERT blokkeren. Eerdere hypothesen focusten ook op noradrenaline. Tianeptine (reuptake enhancer) en de trage onset van SSRI's suggereren complexere mechanismen dan enkel snelle neurotransmissie. Stress en BDNF (brain-derived neurotrophic factor) spelen ook een rol [21](#page=21) [22](#page=22). * **Autisme, ADHD, eetstoornissen**: Betrokken bij problemen met de serotonine transporter (SERT) [20](#page=20). * **Alcoholisme, agressie, angst, antisociaal gedrag**: Gekoppeld aan MAO-A activiteit [20](#page=20). ## 6. Histamine Histaminerge neuronen bevinden zich in de nucleus tuberomammilaris van de hypothalamus en projecteren breed [23](#page=23). ### 6.1 Histamine receptoren Vier subtypes: H1, H2, H3 (presynaptisch autoreceptor) en H4 (niet goed gekarakteriseerd) [23](#page=23). * **H1 receptor**: Buiten de hersenen betrokken bij allergieën (antihistaminica kunnen slaperigheid veroorzaken). In de hersenen: werkgeheugen, arousal, voedings- en energiemetabolisme [23](#page=23). * **H2 receptor**: Rol in leren en geheugen, betrokken bij schizofrenie [23](#page=23). ### 6.2 Functies Histamine is, net als ACh, NOR en serotonine, betrokken bij het reticulair activeringssysteem (RAS) en speelt een rol in waakzaamheid [24](#page=24). * **Waaktoestand**: ACh opent de thalamuspoort; NOR, dopamine, serotonine en histamine houden de cortex actief. Orexines stimuleren de waaktoestand [24](#page=24). * **Slaaptoestand**: Adenosineaccumulatie triggert activatie van de VLPO, die GABA en galanine vrijgeeft om arousal te onderdrukken [24](#page=24). ## 7. Glutamaat Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel [25](#page=25). ### 7.1 Synthese Glutamaat is een aminozuur en kan gesynthetiseerd worden door transaminatie van α-ketoglutaraat of de novo in astrocyten. GABA wordt uit glutamaat gesynthetiseerd door glutamaat decarboxylase [25](#page=25). ### 7.2 Glutamerge neuronen Pyramidale neuronen en neuronen met dendritic spines zijn glutamerg (bv. in laag II, III, V, VI van de cortex). Neuronen zonder dendritic spines zijn meestal GABA-erg [25](#page=25). ### 7.3 Glutamerge synaps De glutamerge synaps wordt ook wel een tripartiete synaps genoemd vanwege de presynaptische, postsynaptische componenten en astrocytaire uitlopers. Glutamaat wordt verwijderd uit de synaptische spleet door excitatory amino-acid transporters (EAAT), voornamelijk op astrocyten (EAAT1/2) en deels postsynaptisch (EAAT3) [26](#page=26). ### 7.4 Glutamerge receptoren Twee hoofdtypen: * **Ionotrope receptoren**: NMDA-receptor, AMPA-receptor (en Kainate receptor). Verantwoordelijk voor snelle, excitatoire signalen (EPSP's) [27](#page=27). * **Metabotrope receptoren**: Gelinkt aan trage, modulatoire responsen [27](#page=27). ### 7.5 AMPA- en NMDA-kanalen * **AMPA-kanalen**: Tetrameren, meestal bestaande uit GluR1 en GluR2 subunits. Wanneer GluR2 afwezig is (GluR2-defficiënt), zijn ze permeabel voor Ca²⁺ en betrokken bij excitotoxiciteit [27](#page=27). * **NMDA-kanalen**: Tetrameren (2x NR1, 2x NR2A/B/C/D). Altijd Ca²⁺-permeabel. Vereisen binding van glutamaat en D-serine, en depolarisatie (opheffen Mg²⁺-blok) om te openen [28](#page=28). ### 7.6 Pathofysiologie van glutamaat * **Excitotoxiciteit**: Schade door overmatige activatie van glutamaat-receptoren, met name NMDA-receptoren. Dit speelt een rol bij Alzheimer, Parkinson, ALS en CVA's (ischemische beroertes). Cellen sterven door necrose, apoptose of parthanatos [30](#page=30) [31](#page=31) [32](#page=32). ## 8. GABA GABA (gamma-aminobutyric acid) is de belangrijkste inhibitorische neurotransmitter in de hersenen [36](#page=36). ### 8.1 GABA-erge neuronen Niet-pyramidale neuronen zonder dendritic spines, zoals chandelier cells, aspiny stellate cells en basket cells. Ze hebben korte vertakkingen en functioneren als lokale interneuronen [36](#page=36). ### 8.2 Synthese GABA wordt gesynthetiseerd uit glutamaat door glutamaatdecarboxylase (GAD) in een proces dat de GABA-shunt wordt genoemd [36](#page=36). ### 8.3 GABA-erge neurotransmissie GABA wordt in synaptische vesikels opgeslagen en vrijgegeven. Heropname gebeurt via GABA transporters (GAT) op presynaptische neuronen of astrocyten [37](#page=37). ### 8.4 GABA-receptoren * **GABA-A**: Ionotroop chloorkanaal. Influx van Cl⁻ leidt tot hyperpolarisatie (IPSP). Heeft meerdere modulerende sites (GABA, benzodiazepine, steroïde, barbituraat) [38](#page=38). * **GABA-B**: Metabotrope GPCR, leidt ook tot hyperpolarisatie [38](#page=38). ### 8.5 Pathologie van GABA * **Epilepsie en convulsies**: Gekenmerkt door een verstoorde balans tussen glutamaat en GABA. Falen van het remmende systeem leidt tot ongecontroleerde neuronale activiteit [39](#page=39). ## 9. Glycine Glycine is een inhibitorische neurotransmitter, voornamelijk in interneuronen van het ruggenmerg [40](#page=40). ### 9.1 Schakeling in het ruggenmerg Glycine werkt als interneuron in het ruggenmerg, onder andere in Renshaw cellen, en zorgt voor recurrente en laterale inhibitie van spinale neuronen. Een antagonist is strychnine, een giftige stof die convulsies veroorzaakt [40](#page=40). ## 10. Neuropeptiden Neuropeptiden zijn ketens van aminozuren die fungeren als neurotransmitters of neuromodulatoren [41](#page=41). ### 10.1 Opioïde neuropeptiden Endogene opioïden, zoals endorfines, enkefalines en dynorfines, binden aan opioïde receptoren (µ, δ, κ), die GPCR's zijn. Ze moduleren pijnverwerking door presynaptische remming van Ca²⁺-kanalen en postsynaptische activatie van K⁺-kanalen, wat leidt tot pijnverlichting [41](#page=41). ## 11. ATP (Adenosine Trifosfaat) ATP functioneert als een neurotransmitter (purinerge neurotransmissie) en werkt in op P2X (ionotroop) en P2Y (metabotroop) receptoren. In het perifere zenuwstelsel is het betrokken bij pijnsignalen. Adenosine, een afbraakproduct van ATP, heeft een centraal dempend effect en induceert slaap. Caffeïne blokkeert adenosine receptoren [43](#page=43). ## 12. Endogene cannabinoïden Endogene cannabinoïden zoals anandamide en 2-AG werken als retrograde neurotransmitters. Ze binden aan CB1-receptoren (GPCR's) op presynaptische neuronen, wat leidt tot verminderde neurotransmittervrijlating. Ze hebben kalmerende, pijnonderdrukkende en euforiserende effecten [44](#page=44). ## 13. Gasvormige neurotransmitters * **NO (Stikstofoxide)**: Wordt gevormd door nNOS, geactiveerd door glutamaatbinding op de NMDA-receptor. Activeert guanylaatcyclase, wat leidt tot een stijging van cGMP [45](#page=45). * **CO (Koolstofmonoxide)**: Analoge gasvormige neurotransmitter afkomstig van haem metabolisme. Effecten op cGMP, gastro-intestinaal systeem en zenuwstelsel zijn deels onbekend [45](#page=45). NO en CO voldoen niet aan de klassieke criteria van neurotransmitters omdat ze niet op receptoren binden en niet in vesikels worden opgeslagen [45](#page=45). --- # Cellulaire en moleculaire mechanismen van neurotransmissie Dit deel van de cursus verschaft een diepgaand inzicht in de cellulaire en moleculaire processen die ten grondslag liggen aan neurotransmissie, van de synthese en opslag van neurotransmitters tot hun vrijlating, interactie met receptoren en uiteindelijke verwijdering uit de synaptische spleet [2](#page=2). ### 3.1 Algemene principes van neurotransmissie Neurotransmissie is het proces waarbij neuronen signalen aan elkaar doorgeven, voornamelijk via chemische boodschappers, de neurotransmitters. Elk neuron staat gemiddeld in contact met ongeveer 700 andere neuronen, wat resulteert in biljoenen synapsen in het brein [2](#page=2). #### 3.1.1 Criteria voor neurotransmitters (klassiek) Historisch gezien werden de volgende criteria gehanteerd om een stof als neurotransmitter te classificeren: * Synthese in het presynaptische neuron of axon uiteinde [3](#page=3). * Presynaptische lokalisatie en vrijlating in voldoende hoeveelheid via exocytose [3](#page=3). * Nabootsing van synaptische effecten bij exogene toediening (agonisten) [3](#page=3). * Onderdrukking van effecten bij blokkade van postsynaptische receptoren (antagonisten) [3](#page=3). * Specifieke mechanismen voor verwijdering uit de synaptische spleet (afbraak of opname) [3](#page=3). Tegenwoordig zijn er echter ook neurotransmitters bekend die deze klassieke criteria niet volledig volgen, zoals neuropeptiden (synthese in soma), ATP (non-vesiculaire vrijlating), cannabinoïden (postsynaptische synthese) en NO (geen receptor) [3](#page=3). #### 3.1.2 Belangrijkste klassieke neurotransmitters De negen belangrijkste klassieke neurotransmitters zijn: * **Acetylcholine (ACh)** [3](#page=3). * **Biogene amines:** Adrenaline, Noradrenaline, Dopamine (uit tyrosine), Serotonine (uit tryptofaan), Histamine (uit histidine) [3](#page=3). * **Aminozuren:** Glutamaat, GABA (uit glutamaat), Glycine [3](#page=3). #### 3.1.3 Receptortypes voor neurotransmitters Neurotransmitters binden aan twee hoofdtypen receptoren: * **Ionotrope receptoren:** Dit zijn ligand-gebonden ionkanalen die direct een elektrische respons veroorzaken [2](#page=2). * **Metabotrope receptoren:** Dit zijn G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCR's) die indirecte, langzamere effecten mediëren via signaaltransductiecascades [2](#page=2). Eén neurotransmitter kan aan meerdere receptortypes binden, wat leidt tot verschillende postsynaptische effecten [2](#page=2). ### 3.2 Specifieke Neurotransmitters en hun Mechanismen #### 3.2.1 Acetylcholine (ACh) Acetylcholine (ACh) is betrokken bij arousal, aandacht, perceptie, geheugen en cognitie. Het wordt voornamelijk vrijgegeven door de formatio reticularis (RF) en speelt een rol in de modulatie van thalamische poorten voor sensorische input [5](#page=5). ##### 3.2.1.1 Cholinerge receptoren Er zijn twee hoofdtypen cholinerge receptoren: * **Nicotine receptoren (N):** * **Ionotroop:** Ligand-gestuurd ionkanaal [6](#page=6). * **Subtypes:** Neuromusculaire (Nm) en neuronale (Nn) nicotine receptoren [6](#page=6). * **Nm receptor:** Pentameer (2 α, 1 β, 1 γ, 1 δ subunits). Binding van 2 ACh opent het kanaal voor Na+ en K+ influx, wat leidt tot een EPSP (excitatoir postsynaptisch potentiaal). Nicotine is een agonist [6](#page=6). * **Nn receptor:** Pentameer (diverse subunit samenstellingen, α en β subunits). Ook andere bindingsplaatsen dan die voor ACh. Nicotine is een agonist [6](#page=6). * **Muscarine receptoren (M):** * **Metabotroop:** GPCR's met 5 subtypes (M1-M5) [6](#page=6). * **Signaaltransductie:** * M1, M3, M5: Stimulatie van fosfolipase C → second messenger IP3 [6](#page=6). * M2, M4: Inhibitie van adenylcyclase → minder cAMP [6](#page=6). * M2, M4: Directe invloed op K+-ionkanalen [6](#page=6). #### 3.2.2 Noradrenaline (Norepinefrine) Noradrenaline (NOR) is essentieel voor arousal, aandacht, waakzaamheid bij stress, stemming en gemoedstoestand. Het activeert de hersenen voor actie, vergelijkbaar met hoe het sympathische zenuwstelsel het lichaam mobiliseert. Het wordt geproduceerd in de locus caeruleus [9](#page=9). ##### 3.2.2.1 Noradrenerge receptoren Alle vier de receptoren voor noradrenaline in de hersenen zijn GPCR's: * **α1:** Stimuleert fosfolipase C → verhoogt IP3 en DAG [9](#page=9). * **α2:** Inhibeert adenylaat cyclase → verlaagt cAMP. Dit subtype fungeert vaak als een presynaptische autoreceptor met een inhiberend effect op verdere neurotransmittervrijlating [9](#page=9). * **β1:** Stimuleert adenylaat cyclase → verhoogt cAMP [9](#page=9). * **β2:** Stimuleert adenylaat cyclase → verhoogt cAMP [9](#page=9). #### 3.2.3 Dopamine Dopamine is cruciaal voor beweging, motivatie, beloning en stemming, en staat bekend om zijn rol in het beloningssysteem. Verstoringen in de dopaminebalans worden geassocieerd met Parkinson, verslaving en schizofrenie [12](#page=12). ##### 3.2.3.1 Dopaminerge systemen Belangrijke dopaminerge banen zijn: * **Mesocorticale baan:** Mesencefalon → (prefrontale) cortex (gedrag) [12](#page=12). * **Nigrostriatale baan:** Substantia nigra → striatum (motoriek) [12](#page=12). * **Mesolimbische baan (verslavingsbaan):** Mesencefalon (VTA) → limbisch systeem (nucleus accumbens) (gedrag) [12](#page=12). Dopamine fungeert ook als prolactine-inhibiting factor (PIF) in de hypothalamus [12](#page=12). ##### 3.2.3.2 Dopaminerge receptoren Alle dopaminerge receptoren zijn GPCR's, onderverdeeld in twee families: * **D1 familie (D1, D5):** "Exciterend". Stimuleert adenylcyclase (cAMP ↑) en fosfolipase C (IP3 ↑, Ca2+ ↑) [12](#page=12). * **D2 familie (D2, D3, D4):** "Inhiberend". Inhibeert adenylcyclase (cAMP ↓), onderdrukt spanningsgevoelige Ca2+-kanalen (Ca2+ ↓) en stimuleert K+-stromen [12](#page=12). ##### 3.2.3.3 Dopaminerge synaps Belangrijke moleculen in de dopaminerge synaps zijn MAO (monoaminoxidase) A en B, die dopamine afbreken, en DAT (dopamine transporter) voor presynaptische heropname. MAO-remmers worden gebruikt bij dopamine-tekort aandoeningen zoals Parkinson. Cocaïne blokkeert DAT, waardoor dopamine in de spleet blijft. Amfetamines bevorderen via VMAT de vrijlating van dopamine via reverse transport door DAT [13](#page=13) [14](#page=14). ##### 3.2.3.4 Effecten en reward systeem Dopamine kan leiden tot EPSP's en IPSP's, maar ook tot metabotrope langetermijneffecten. Het "reward" systeem, gelinkt aan dopaminerge transmissie in de mesolimbische baan, is cruciaal voor verslavingsmechanismen en hedonisch gedrag [14](#page=14). #### 3.2.4 Serotonine Serotonine (5-HT) is betrokken bij stemming, slaap, eetlust en cognitie [19](#page=19). ##### 3.2.4.1 Serotonerge receptoren De meeste serotonerge receptoren zijn GPCR's, met één uitzondering: * **5-HT1:** Inhibeert adenylcyclase → cAMP ↓ [19](#page=19). * **5-HT1A:** Betrokken bij angst en depressie [19](#page=19). * **5-HT1B:** Betrokken bij impulsiviteit en agressie bij alcoholisme [19](#page=19). * **5-HT1B/D/F agonisten (triptanen):** Gebruikt bij migraine [19](#page=19). * **5-HT2:** Stimuleert PLC → IP3 ↑ en DAG ↑ [19](#page=19). * **5-HT3:** Ligand-gated Na+ en K+ ionkanaal → depolarisatie [19](#page=19). * **5-HT4:** Stimuleert adenylcyclase → cAMP ↑ [19](#page=19). * **5-HT5:** Inhibeert adenylcyclase → cAMP ↓ [19](#page=19). * **5-HT6:** Stimuleert adenylcyclase → cAMP ↑ [19](#page=19). * **5-HT7:** Stimuleert adenylcyclase → cAMP ↑ [19](#page=19). #### 3.2.5 Glutamaat Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel. Het wordt gesynthetiseerd via transaminatie van α-ketoglutaraat of *de novo* in astrocyten. Pyramidale neuronen en neuronen met dendritische spines zijn doorgaans glutamaterg. De glutamaterge synaps is een tripartiete synaps, met een presynaptisch deel, postsynaptisch deel en astrocytaire uitlopers. EAAT (excitatory amino-acid transporter) speelt een cruciale rol bij de verwijdering van glutamaat uit de synaptische spleet, voornamelijk via astrocyten [25](#page=25) [26](#page=26). ##### 3.2.5.1 Glutamerge receptoren Glutamaat bindt aan ionotrope en metabotrope receptoren: * **Ionotrope receptoren:** * **NMDA-receptor:** Lid van de NMDA-kanalen. Vereist meerdere condities voor activatie: glutamaatbinding, D-serinebinding en depolarisatie (-40 mV). Calcium-permeabel, met diverse "rempedalen" zoals een magnesium block. Kan leiden tot excitotoxiciteit bij overactiviteit [27](#page=27) [28](#page=28) [29](#page=29) [30](#page=30). * **AMPA-receptor:** Lid van de AMPA-kanalen. Tetrameren, bestaande uit verschillende subunits (GluR1-4). In de aanwezigheid van GluR2 is het kanaal Ca2+-impermeabel; zonder GluR2 is het Ca2+-permeabel (GluR2-defficiënte kanalen). Verantwoordelijk voor snelle, excitatoire signalen (EPSP) [27](#page=27). * **Kainate receptor:** Wordt ook genoemd als ionotrope glutamaat receptor [27](#page=27). * **Metabotrope receptoren:** Gelinkt aan trage, modulerende, zowel inhibitoire als excitatoire responsen [27](#page=27). ##### 3.2.5.2 Excitotoxiciteit Overmatige activatie van NMDA-receptoren door glutamaat kan leiden tot excitotoxiciteit, met schadelijke calcium influx en celdood tot gevolg. Dit speelt een rol bij traumatisch hersenletsel, epilepsie, Alzheimer, Parkinson en CVA's. De behandeling richt zich op NMDA-inhibitoren [30](#page=30) [31](#page=31) [32](#page=32). #### 3.2.6 GABA Gamma-aminobutyric acid (GABA) is de belangrijkste inhibitorische neurotransmitter in de hersenen. GABA-erge neuronen zijn doorgaans niet-pyramidaal en bezitten geen dendritische spines. GABA wordt gesynthetiseerd uit glutamaat door glutamaatdecarboxylase (GAD) [36](#page=36). ##### 3.2.6.1 GABA-erge neurotransmissie Na synthese wordt GABA opgeslagen in synaptische vesikels en vrijgegeven in de synaptische spleet. Verwijdering uit de spleet gebeurt via GABA transporters (GAT) door presynaptische heropname of opname in astrocyten [37](#page=37). ##### 3.2.6.2 GABA-receptoren Er zijn twee hoofdtypen GABA-receptoren: * **GABA-A:** * **Ionotroop:** Chloorkanaal. Verhoogde conductantie voor Cl- influx leidt tot hyperpolarisatie en IPSP (inhibitoir postsynaptisch potentiaal). Pentameer, met diverse bindingsplaatsen voor modulerende stoffen zoals benzodiazepines en barbituraten [38](#page=38). * **GABA-B:** * **Metabotroop:** GPCR. Activeert adenylcyclase met diverse effecten die leiden tot hyperpolarisatie. Baclofen is een agonist die spasticiteit vermindert [38](#page=38) [39](#page=39). ##### 3.2.6.3 Pathologie Een verstoorde balans tussen glutamaat en GABA kan leiden tot epilepsie en convulsies [39](#page=39). #### 3.2.7 Glycine Glycine is, net als GABA, een inhibitorische neurotransmitter, voornamelijk gelokaliseerd in interneuronen van het ruggenmerg. De glycine receptor is een heteropentameer ionkanaal dat permeabel is voor chloorionen. In het ruggenmerg speelt glycine een rol bij recurrente en laterale inhibitie van spinale neuronen. Strychnine is een antagonist van glycine [40](#page=40). #### 3.2.8 Neuropeptiden Neuropeptiden zijn peptide neurotransmitters die synthese ondergaan in het cellichaam en worden opgeslagen in *large dense core vesicles*. Ze voldoen niet aan de klassieke criteria voor neurotransmitters [42](#page=42). ##### 3.2.8.1 Opioïde neuropeptiden Endogene opioïde peptiden zoals endorfines, enkefalines en dynorfines werken als pijnonderdrukkende moleculen. Ze binden aan GPCR's (µ, δ, κ receptoren) [41](#page=41). ##### 3.2.8.2 Andere neuropeptiden * **Galanine:** Speelt een rol bij het slaap- en waakritme [42](#page=42). * **Orexines (hypocretines):** Betrokken bij voedselinname en de slaap-waak cyclus [42](#page=42). #### 3.2.9 ATP ATP wordt steeds meer erkend als een neurotransmitter (purinerge neurotransmissie). Het werkt in op ionotrope (P2X) en metabotrope (P2Y) receptoren. ATP speelt een rol bij pijnsignalen (nociceptie). Adenosine, een afbraakproduct van ATP, heeft ook effecten, zoals slaapinductie. Cafeïne blokkeert adenosine receptoren, wat een stimulerend effect heeft [43](#page=43). #### 3.2.10 Endogene cannabinoïden Endogene cannabinoïden, zoals anandamide en 2-AG, zijn lichaamseigen liganden voor cannabinoïdereceptoren (CB1 en CB2). Ze fungeren als retrograde neurotransmitters, aangemaakt in het postsynaptische neuron en diffunderend naar het presynaptische neuron om de neurotransmittervrijlating te moduleren. Ze hebben kalmerende, pijnonderdrukkende en euforiserende effecten [44](#page=44). #### 3.2.11 Gasvormige neurotransmitters * **Stikstofoxide (NO):** Gevormd door nNOS (neuronal NO synthase) bij stijging van intracellulair calcium na glutamaatbinding op de NMDA-receptor. Activeert guanylaat cyclase, wat leidt tot een stijging van cGMP [45](#page=45). * **Koolstofmonoxide (CO):** Afkomstig van haem metabolisme, heeft effecten op cGMP [45](#page=45). NO en CO binden niet op een receptor en worden niet in vesikels opgeslagen, waardoor ze niet voldoen aan de klassieke neurotransmittercriteria [45](#page=45). ### 3.3 Functionele MRI (fMRI) en Energiemetabolisme fMRI meet hersenactiviteit door de lokale hoeveelheid deoxyhemoglobine te detecteren. Hersenactivatie met glutamaatvrijlating leidt tot omzetting van glutamaat naar glutamine in astrocyten, wat energie vereist en de astrocyt-neuron lactaat shuttling activeert. Dit proces, de neurometabole koppeling, toont een lineair verband tussen oxidatieve afbraak van glucose en de omzetting van glutamaat naar glutamine [34](#page=34). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Neurotransmitters | Chemische boodschappers die signalen overbrengen tussen neuronen in de synaptische spleet, essentieel voor neuronale communicatie en hersenfunctie. | | Ionotrope receptoren | Receptoren die direct gekoppeld zijn aan een ionkanaal. Bij binding van een neurotransmitter opent het kanaal onmiddellijk, wat leidt tot een snelle verandering in de ionenpermeabiliteit van de celmembraan. | | Metabotrope receptoren | Receptoren die gekoppeld zijn aan G-proteïnen (GPCR's). Hun activatie leidt tot de activatie van intracellulaire signaalcascades via second messengers, wat resulteert in langzamere en meer langdurige effecten dan ionotrope receptoren. | | Presynaptisch neuron | Het neuron dat aan de ene kant van de synaps zit en de neurotransmitters vrijgeeft in de synaptische spleet. | | Postsynaptisch neuron | Het neuron dat aan de andere kant van de synaps zit en de neurotransmitters ontvangt op zijn receptoren. | | Exocytose | Een proces waarbij intracellulaire vesikels fuseren met de celmembraan om hun inhoud, zoals neurotransmitters, buiten de cel vrij te geven. | | Vesikels | Kleine blaasjes in de cel die neurotransmitters of andere moleculen bevatten voor transport en afgifte. | | Synaps | De functionele verbinding tussen twee neuronen, waar de communicatie plaatsvindt, meestal via chemische signalen. | | Acetylcholine (ACh) | Een neurotransmitter die een rol speelt bij neuromusculaire transmissie, arousal, aandacht, perceptie, geheugen en REM-slaap. | | Cholinerge synapsen | Synapsen die acetylcholine als neurotransmitter gebruiken. | | Nicotine receptor | Een ionotrope receptor voor acetylcholine, die te vinden is in neuromusculaire juncties en neuronale synapsen. | | Muscarine receptor | Een metabotrope receptor (GPCR) voor acetylcholine, met verschillende subtypes die diverse intracellulaire effecten mediëren. | | Formatio reticularis (RF) | Een netwerk van neuronen in de hersenstam dat betrokken is bij het reguleren van bewustzijn, slaap-waak cycli en reflexen. | | Reticular activating system (RAS) | Het activerende deel van de formatio reticularis, cruciaal voor arousal en alertheid. | | Noradrenaline (NOR) | Een catecholamine neurotransmitter die betrokken is bij arousal, aandacht, waakzaamheid bij stress, stemming en pijnmodulatie. | | Catecholamines | Een klasse van neurotransmitters, waaronder dopamine, noradrenaline en adrenaline, die een catecholgroep bevatten. | | Locus caeruleus | Een nucleus in de pons die de belangrijkste bron van noradrenaline in de hersenen is. | | Dopamine | Een catecholamine neurotransmitter die cruciaal is voor beweging, motivatie, beloning, stemming en cognitieve functies. | | Nigrostriatale baan | Een dopaminerge baan die van de substantia nigra naar het striatum loopt en belangrijk is voor motoriek. | | Mesolimbische baan | Een dopaminerge baan die van de ventrale tegmentale area naar het limbisch systeem loopt en betrokken is bij gedrag en beloning. | | Serotonine | Een monoamine neurotransmitter die een rol speelt bij stemming, slaap, eetlust en cognitie. | | Raphe nuclei | Kernen in de hersenstam die de bron zijn van serotonerge projecties naar de rest van de hersenen. | | Glutamaat | De belangrijkste exciterende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, essentieel voor leren en geheugen. | | GABA (Gamma-aminobutyric acid) | De belangrijkste inhiberende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, die kalmeert en convulsies voorkomt. | | GABA-shunt | Een metabole route die glutamaat omzet in GABA, essentieel voor de synthese van deze inhiberende neurotransmitter. | | Glycine | Een inhiberende neurotransmitter die voornamelijk in het ruggenmerg en de hersenstam voorkomt, en betrokken is bij motorische controle en reflexen. | | Neuropeptiden | Korte ketens van aminozuren die functioneren als neurotransmitters of neuromodulatoren, vaak met langzamere en meer langdurige effecten dan klassieke neurotransmitters. | | Opioïde neuropeptiden | Endogene peptiden die binden aan opioïde receptoren en pijn moduleren, en gevoelens van euforie kunnen veroorzaken. | | µ-receptor | De belangrijkste opioïde receptor, geassocieerd met analgetische effecten en verslavingsgedrag. | | ATP (Adenosinetrifosfaat) | Wordt ook beschouwd als een neurotransmitter (purinerge neurotransmissie) en speelt een rol bij pijnsignalen en neuronale activiteit. | | Adenosine | Een metaboliet van ATP die centrale remmende effecten heeft, slaap induceert en de cholinerge activiteit remt. | | Endogene cannabinoïden | Lichaamseigen cannabinoïden, zoals anandamide en 2-AG, die als retrograde neurotransmitters fungeren en modulerende effecten hebben op pijn, stemming en slaap. | | Retrograde neurotransmitter | Een neurotransmitter die wordt gesynthetiseerd in het postsynaptische neuron en terugdiffundeert naar het presynaptische neuron om de neurotransmitterafgifte te moduleren. | | Gasvormige neurotransmitters | Neurotransmitters, zoals stikstofmonoxide (NO) en koolmonoxide (CO), die niet worden opgeslagen in vesikels en niet via receptoren werken, maar direct door celmembranen diffunderen. | | NMDA-receptor | Een ionotrope glutamaatreceptor die essentieel is voor synaptische plasticiteit, leren en geheugen, maar ook bijdraagt aan excitotoxiciteit. | | AMPA-receptor | Een ionotrope glutamaatreceptor die betrokken is bij snelle excitatoire synaptische transmissie en EPSP's genereert. | | Excitotoxiciteit | Schade aan neuronen veroorzaakt door overmatige stimulatie door exciterende neurotransmitters, met name glutamaat, wat leidt tot overmatige Ca2+-influx. | | fMRI (Functionele MRI) | Een beeldvormingstechniek die hersenactiviteit meet door veranderingen in bloedoxygenatie te detecteren, gebaseerd op het principe van neurometabole koppeling. | | Neurometabole koppeling | Het verband tussen neuronale activiteit en het energiemetabolisme, waarbij neuronale activiteit leidt tot een toegenomen vraag naar energie, wat de bloeddoorstroming en glucosemetabolisme beïnvloedt. | | Neurovasculaire koppeling | De synchronisatie tussen neuronale activiteit en cerebrale bloeddoorstroming, waarbij verhoogde neuronale activiteit leidt tot arteriolaire vasodilatatie en verhoogde bloedtoevoer. | | GABA-A receptor | Een ionotrope receptor voor GABA die een chloorkanaal reguleert, leidend tot hyperpolarisatie en remming van neuronale activiteit. | | GABA-B receptor | Een metabotrope receptor voor GABA die via G-proteïnen werkt en ook leidt tot remming van neuronale activiteit. | | Synaptische plasticiteit | Het vermogen van synapsen om in sterkte te veranderen als gevolg van activiteit, wat de basis vormt voor leren en geheugen. | | Epigenetica | Veranderingen in genexpressie die niet worden veroorzaakt door veranderingen in de DNA-sequentie zelf, maar door factoren zoals DNA-methylering en histonmodificatie. | | Epigenetische modificaties | Structurele veranderingen aan het DNA of de bijbehorende eiwitten die de genexpressie beïnvloeden zonder de DNA-sequentie te veranderen. | | Methylering | Het toevoegen van een methylgroep (-CH3) aan DNA, wat vaak leidt tot geninactivatie. | | Acetylering | Het toevoegen van een acetylgroep aan histonen, wat meestal leidt tot een lossere chromatine-structuur en verhoogde genexpressie. | | Histonen | Eiwitten rondom welke DNA wordt gewikkeld om chromatine te vormen; hun modificatie beïnvloedt de toegankelijkheid van genen. | | Neurogenese | Het proces van vorming van nieuwe neuronen. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een gecontroleerd proces waarbij cellen zichzelf vernietigen. | | Necrose | Ongecontroleerde celdood als gevolg van beschadiging of ziekte, vaak leidend tot ontsteking. | | Parthanatos | Een vorm van geprogrammeerde celdood die geactiveerd wordt door een sterke energie-depletie, vaak geassocieerd met verhoogde PARP-activiteit. | | Orexines | Neuropeptiden die een rol spelen bij de slaap-waak cyclus en het reguleren van voedselinname. | | Galanine | Een neuropeptide dat betrokken is bij het onderdrukken van arousal en het induceren van slaap, samen met GABA. | | Purinerge neurotransmissie | Neurotransmissie waarbij ATP als neurotransmitter wordt gebruikt, werkend op P2X (ionotrope) en P2Y (metabotrope) receptoren. |