H8

# Types synapsen en hun structuur Dit topic behandelt de fundamentele verschillen tussen elektrische en chemische synapsen, inclusief hun structurele componenten en de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij signaaloverdracht. ## 1. Soorten synapsen Er zijn twee hoofdtypes synapsen die communicatie tussen neuronen mogelijk maken: elektrische synapsen en chemische synapsen. ### 1.1 Elektrische synapsen Elektrische synapsen maken directe, snelle elektrische koppeling tussen cellen mogelijk. Ze worden gekenmerkt door de aanwezigheid van **gap junctions**. #### 1.1.1 Gap junctions * Gap junctions zijn clusters van **connexonkanalen**. * Een connexon bestaat uit twee **hemikanalen**. * Deze kanalen vormen een porie met een diameter van ongeveer $2$ nanometer. * De opening en sluiting van deze kanalen kan gereguleerd worden door factoren zoals intracellulaire calciumconcentratie ($[Ca^{2+}]_i$), pH en membraanspanning. * Omdat beide hemikanalen een verschillende samenstelling kunnen hebben, spreekt men van **heterotypische kanalen**. * Meestal faciliteren elektrische synapsen **bidirectionele transmissie** (reciproke synapsen). * Soms vindt transmissie unidirectioneel plaats van de pre- naar de postsynaptische cel door middel van **rectificatiegedrag** (rectificerende synapsen). ### 1.2 Chemische synapsen Chemische synapsen gebruiken de vrijstelling van chemische moleculen, **neurotransmitters**, om signalen over te dragen. #### 1.2.1 Structuur van een chemische synaps Een typische chemische synaps bestaat uit: * **Presynaptisch membraan**: Het membraan van de axon terminal van het verzendende neuron. * **Synaptische spleet**: De ruimte (ongeveer $30$ tot $50$ nanometer breed) tussen het presynaptische en postsynaptische membraan. Neurotransmitters diffunderen door deze spleet. * **Postsynaptisch membraan**: Het membraan van het ontvangende neuron, dat receptoren voor de neurotransmitters bevat. #### 1.2.2 Neurotransmitter accumulatie en vrijstelling * **Vesikel oplading**: Neurotransmitters worden opgeslagen in synaptische vesikels in het presynaptische uiteinde. * Een **V-type $H^+$-ATPase** pompt protonen ($H^+$) in de vesikels, waardoor een $H^+$ gradiënt ontstaat. * Een **$H^+$-afhankelijke neurotransmitter transporter** (een antiporter) gebruikt deze gradiënt om neurotransmitters, zoals acetylcholine (ACh), tegen hun concentratiegradiënt in te transporteren en zo te concentreren in het vesikel. De activiteit van deze pomp stopt bij een specifieke protonenconcentratie. * **Stimulus voor vrijstelling**: Een stimulus, zoals een actiepotentiaal, leidt tot het openen van spanningsafhankelijke calciumkanalen (N-type en P/Q-type $Ca^{2+}$ kanalen) in het presynaptische membraan. * **Calcium influx**: De toename van intracellulaire calciumconcentratie ($[Ca^{2+}]_i$) detecteert de **synaptotagmin**, een calciumsensor op het vesikel. * **Vesikel fusie (exocytose)**: Calcium-gebonden synaptotagmin initieert de fusie van het vesikel met het presynaptische membraan, waardoor neurotransmitters in de synaptische spleet worden vrijgesteld. Dit proces is afhankelijk van de vorming van een **SNARE complex** tussen vesicle-geassocieerde eiwitten (v-SNAREs, zoals synaptobrevin) en membraangeassocieerde eiwitten (t-SNAREs, zoals syntaxin en SNAP-25). Het SNARE complex verankert het vesikel aan het presynaptische membraan en faciliteert de fusie. Calcium-gebonden synaptotagmin verdringt complexin en initieert de vorming van een fusieporie. * **Kiss & Run mechanisme**: Een alternatief mechanisme waarbij het vesikel niet volledig fuseert, maar een tijdelijke porie vormt waardoor neurotransmitters worden vrijgesteld, waarna het vesikel recycleert. **Synaptophysin** is betrokken bij dit mechanisme door kanalen te vormen. #### 1.2.3 Receptoren en postsynaptische responsen Postsynaptische receptoren kunnen leiden tot snelle of trage responsen. * **Snelle respons**: Geïnduceerd door **ionotrope receptoren**, die zelf ionkanalen zijn. Binding van de neurotransmitter opent het kanaal direct. * **Nicotinische acetylcholine receptor (nAChR)**: Een voorbeeld van een ionotrope receptor die wordt geactiveerd door ACh. Het is een pentameer structuur bestaande uit subeenheden (bv. $\alpha$, $\beta$, $\gamma$/$\epsilon$, $\delta$). De $\alpha$-subunit bindt ACh. Deze receptoren zijn **kationselectief** en laten zowel $Na^+$ als $K^+$ door. De evenwichtspotentiaal hiervoor ligt rond $0$ mV. * **Trage respons**: Geïnduceerd door **metabotrope receptoren**, die gekoppeld zijn aan G-eiwitten en indirect effecten hebben op ionkanalen. #### 1.2.4 De neuromusculaire junctie als voorbeeld De neuromusculaire junctie (NMJ) is een perifere synaps tussen een motorneuron en spiercellen, en is een goed bestudeerd voorbeeld van een chemische synaps. * **Neurotransmitter**: Acetylcholine (ACh) is de neurotransmitter bij de NMJ. * **End-plate potentiaal (EPP)**: De depolarisatie van het postsynaptische membraan van de spiercel, gemeten als gevolg van de binding van ACh aan nAChRs. * Een fysiologische EPP bij de NMJ veroorzaakt een depolarisatie van $20-40$ mV ten opzichte van de rustmembraanpotentiaal. Dit komt overeen met de vrijstelling van ongeveer $100$ vesikels, waarbij elk vesikel ongeveer $6000-10000$ ACh moleculen bevat. * Er is een initiële vertraging van ongeveer $1$ ms tussen de aankomst van het actiepotentiaal en de EPP, bestaande uit de tijd voor neurotransmittervrijstelling, diffusie en receptoractivatie. * **Miniature End-Plate Potential (MEPP)**: Zonder presynaptische stimulatie kunnen zeldzame, spontane depolarisaties worden gemeten. Deze hebben een amplitude van ongeveer $0.4$ mV en komen overeen met de spontane fusie van één enkel vesikel, waarbij één "quantum" ACh wordt vrijgesteld. MEPPs zijn meetbaar wanneer de intracellulaire calciumconcentratie laag is, wat de vesikelfusie vermindert. * **Excitatoire postsynaptische potentiaal (EPSP)**: Een depolarisatie van het postsynaptische membraan die kan leiden tot het genereren van een actiepotentiaal indien de depolarisatie voldoende sterk is. De nAChR bij de NMJ veroorzaakt een EPSP. #### 1.2.5 Beëindiging van neurotransmitter actie De actie van neurotransmitters moet beëindigd worden om nieuwe signalen mogelijk te maken. * **Heropname (re-uptake)**: Neurotransmitters worden terug opgenomen in het presynaptische neuron. * **Afbraak (cleavage)**: Neurotransmitters worden afgebroken door enzymen. * Bij de NMJ wordt ACh afgebroken door **acetylcholinesterase (AChE)** in de synaptische spleet. AChE katalyseert de hydrolyse van ACh tot choline en acetaat. Choline wordt vervolgens heropgenomen en gerecycled voor de synthese van nieuw ACh. #### 1.2.6 Toxines en drugs die synaptische transmissie beïnvloeden Verschillende toxines en drugs kunnen de synaptische transmissie verstoren. * **Curare (d-tubocurarine)**: Een ACh antagonist die bindt aan de nAChR, waardoor de receptor niet geactiveerd kan worden. Dit leidt tot verminderde spieractiviteit. * **Bacteriële toxines (bv. botuline toxine, tetanus toxine)**: Deze toxines zijn proteasen die essentiële eiwitten van het SNARE complex afbreken, waardoor vesikelfusie en neurotransmittervrijstelling worden voorkomen. Botuline toxine veroorzaakt spierzwakte, terwijl tetanus toxine kan leiden tot pijnlijke spiersamentrekkingen. > **Tip:** Begrijpen van de structurele componenten van zowel elektrische als chemische synapsen is cruciaal. Let op de specifieke eiwitten die betrokken zijn bij vesikeltransport en -fusie bij chemische synapsen, en de rol van ionkanalen en receptoren bij signaaltransductie. > **Example:** De nicotinische acetylcholine receptor is een pentameer kationselectief kanaal. Bij binding van acetylcholine opent het kanaal, wat een influx van $Na^+$ en een efflux van $K^+$ toelaat, resulterend in een netto depolarisatie van het postsynaptische membraan (EPP). De grootte van deze EPP bepaalt of er een actiepotentiaal wordt gegenereerd. --- # De neuromusculaire junctie en neurotransmissie Dit onderwerp behandelt de neuromusculaire junctie als een sleutelvoorbeeld van perifere synaptische transmissie, met een focus op acetylcholine als neurotransmitter en de moleculaire processen van neurotransmitteraccumulatie, vrijlating en signaalbeëindiging. ### 2.1 Inleiding tot synaptische transmissie Synapsen maken neuronale communicatie mogelijk en kunnen worden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën: elektrisch en chemisch. Elektrische synapsen maken gebruik van gap junctions, die directe ionenstroom tussen cellen toelaten, wat leidt tot snelle, vaak bidirectionele communicatie. Chemische synapsen daarentegen maken de vrijlating van chemische signaalmoleculen, neurotransmitters, mogelijk die binden aan receptoren op de postsynaptische cel om een respons te genereren. Deze respons kan snel of traag zijn, afhankelijk van het type receptor. ### 2.2 De neuromusculaire junctie als perifere synaps De neuromusculaire junctie (NMJ) is een specifiek type chemische synaps dat wordt gevormd tussen een motorneuron en een skeletspiercel. Dit vormt de verbinding die nodig is voor spiercontractie. #### 2.2.1 Acetylcholine (ACh) als neurotransmitter Bij de NMJ is acetylcholine (ACh) de primaire neurotransmitter. ACh wordt gesynthetiseerd in het presynaptische neuron en opgeslagen in synaptische vesikels in het axonale uiteinde. #### 2.2.2 Accumulatie van neurotransmitter in vesikels De accumulatie van ACh in synaptische vesikels is een actief proces dat afhankelijk is van een protonengradiënt. * **V-type H+-ATPase**: Deze pomp in het vesiculaire membraan transporteert protonen ($H^+$) in het vesikel, waardoor de vesiculaire pH daalt en een elektrochemische gradiënt ontstaat. * **H+-afhankelijke ACh-transporter**: Dit is een antiporter die de protonengradiënt gebruikt om ACh tegen zijn concentratiegradiënt in het vesikel te transporteren. Dit proces zorgt ervoor dat elk vesikel een relatief uniforme en hoge concentratie van ACh bevat. #### 2.2.3 Vrijlating van neurotransmitter (exocytose) Wanneer een actiepotentiaal het presynaptische axonale uiteinde bereikt, leidt dit tot de opening van spanningsafhankelijke calciumkanalen (N-type en P/Q-type). De instroom van calciumionen ($Ca^{2+}$) in het presynaptische terminal is cruciaal voor de exocytose van synaptische vesikels. * **Calcium sensing**: Synaptotagmin, een integraal membraaneiwit van het vesikel, fungeert als de primaire calcium sensor. Bij binding van calcium versterkt synaptotagmin de interactie tussen het vesikel en het presynaptische membraan. * **SNARE complex**: De fusie van het vesikel met het presynaptische membraan wordt gemedieerd door het SNARE-complex. Dit complex bestaat uit: * **v-SNAREs (vesicle SNAREs)**: Zoals synaptobrevin, die op het vesiculaire membraan zit. * **t-SNAREs (target SNAREs)**: Zoals syntaxine en SNAP-25, die op het presynaptische membraan zitten. Het SNARE-complex verankert het vesikel aan het presynaptische membraan en faciliteert de membraanfusie. * **Fusieporie vorming**: Na calcium-binding en interactie met het SNARE-complex, wordt een fusieporie gevormd, waardoor de inhoud van het vesikel, inclusief ACh, in de synaptische spleet vrijkomt. #### 2.2.4 Mechanisme van vesikel recycling: Full Fusion versus Kiss-and-Run Er zijn twee hoofdmodellen voor vesikelafgifte: * **Full Fusion**: Hierbij versmelt het vesikel volledig met het presynaptische membraan, waarbij de vesikelmembraan wordt opgenomen in de plasmamembraan. Dit proces wordt sterk gestimuleerd door synaptotagmin I (SytI). * **Kiss-and-Run**: In dit mechanisme wordt slechts een tijdelijke fusieporie gevormd, waardoor neurotransmitter kan ontsnappen, maar het vesikelmembraan intact blijft en snel recycleert. Dit proces kan gemedieerd worden door synaptotagmin IV (SytIV) en synaptophysin (SypI) speelt een rol bij het vormen van kanalen voor dit mechanisme. #### 2.2.5 De postsynaptische respons: De Nicotine Acetylcholine Receptor en End-Plate Potentiaal Bij de NMJ bindt ACh aan nicotine acetylcholine receptoren (nAChRs) op het postsynaptische membraan van de spiercel. * **Structuur van nAChR**: De nAChR is een ligand-gated ionkanaal en heeft een pentamerische structuur, bestaande uit vijf subeenheden ($\alpha$, $\beta$, $\gamma$/$\epsilon$, $\delta$). Alleen de $\alpha$-subeenheid bindt ACh. * **Ionselectiviteit**: De nAChR is een kation-selectief kanaal dat doorlaatbaar is voor zowel natrium ($Na^+$) als kalium ($K^+$) ionen. Het is echter niet strikt selectief voor een specifiek kation. * **Openingsmechanisme**: Binding van twee moleculen ACh aan de $\alpha$-subeenheden veroorzaakt een conformatieverandering die het kanaal opent. * **End-Plate Potentiaal (EPP)**: De instroom van $Na^+$ ionen, die elektrochemisch sterker gedreven is dan de uitstroom van $K^+$ ionen door het openen van de nAChR, zorgt voor een depolarisatie van het postsynaptische membraan. Deze depolarisatie wordt de end-plate potentiaal (EPP) genoemd. De reversal potentiaal voor de nAChR ligt rond $0 mV$, wat aangeeft dat beide ionen stromen bij deze potentiaal elkaar opheffen. * **Excitatoire aard**: De EPP is een excitatoire postsynaptische potentiaal (EPSP), omdat het het postsynaptische membraan depolariseert, wat dichter bij de drempel voor het genereren van een actiepotentiaal ligt. Bij de NMJ is de EPP sterk genoeg om vrijwel altijd een actiepotentiaal in de spiervezel te initiëren, wat leidt tot spiercontractie. #### 2.2.6 Miniature End-Plate Potentials (MEPPs) Onder rustomstandigheden, zonder presynaptische stimulatie, worden spontaan kleine depolarisaties waargenomen, genaamd miniature end-plate potentials (MEPPs). Deze worden veroorzaakt door de spontane vrijlating van een enkele synaptische vesikel, wat overeenkomt met één "quantum" ACh. De amplitude van een MEPP is ongeveer 0.4 mV. * **Quantale aard van neurotransmitterafgifte**: De fysiologische EPP, met een amplitude van 20-40 mV, is het gevolg van de simultane vrijlating van ongeveer 100 vesikels. Elk vesikel bevat een vast aantal ACh-moleculen (ongeveer 6000-10000), wat de quantale aard van de neurotransmitterafgifte onderstreept. ### 2.3 Beëindiging van neurotransmissie De actie van ACh in de synaptische spleet moet snel worden beëindigd om herhaaldelijke stimulatie mogelijk te maken en om te voorkomen dat de spier constant geactiveerd blijft. * **Afbraak door acetylcholinesterase (AChE)**: In de neuromusculaire junctie wordt ACh efficiënt afgebroken door het enzym acetylcholinesterase (AChE), dat zich in de synaptische spleet bevindt. AChE + ACh $\rightarrow$ Choline + AChE-acetyl $\rightarrow$ AChE + Acetaat * **Heropname van Choline**: Het product van de afbraak, choline, wordt vervolgens terug opgenomen in het presynaptische neuron. Choline wordt samen met acetyl-CoA (geproduceerd in de mitochondria) gebruikt om opnieuw ACh te synthetiseren. Dit gerecycleerde ACh wordt vervolgens verpakt in synaptische vesikels. ### 2.4 Toxines en medicijnen die synaptische transmissie beïnvloeden Verschillende toxines en medicijnen kunnen de neuromusculaire transmissie verstoren door in te grijpen op verschillende stadia van het proces. * **Curare (d-tubocurarine)**: Een ACh-antagonist die bindt aan nAChRs zonder ze te activeren, waardoor de werking van ACh wordt geblokkeerd en spierzwakte of verlamming kan optreden. * **Bacteriële toxines (bv. Botuline toxine, Tetanus toxine)**: Deze toxines zijn enzymen die specifieke eiwitten in het SNARE-complex afbreken (zoals synaptobrevin, syntaxine, SNAP-25), wat de vesikelfusie voorkomt en zo spierzwakte of spasticiteit kan veroorzaken. Botuline toxine veroorzaakt spierverslapping, terwijl tetanus toxine leidt tot spiersamentrekkingen door interferentie met inhiberende neuronen. > **Tip:** Begrijp de specifieke rol van calciumionen ($Ca^{2+}$) als intracellulaire signaalmolecuul die de fusie van synaptische vesikels initieert. Synaptotagmin is hierbij de sleutel-calciumsensor. > > **Tip:** De quantale aard van neurotransmitterafgifte verklaart de reproduceerbare amplitude van de postsynaptische responsen. Elk vesikel bevat een "quantum" aan neurotransmitter. > > **Tip:** De snelle afbraak van ACh door acetylcholinesterase is essentieel voor de correcte tijdsduur van het postsynaptische signaal. Zonder dit enzym zou de spier continu geactiveerd blijven. --- # Mechanismen van synaptische vesikelfusie en neurotransmitter vrijstelling Dit topic beschrijft de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de verankering, fusie en vrijstelling van synaptische vesikels, inclusief de rol van specifieke eiwitten en ionen. ### 3.1 Synaptische vesikelverankering en accumulatie Synaptische vesikels bevatten neurotransmitters en moeten voor vrijstelling worden voorbereid. Dit proces omvat zowel de accumulatie van neurotransmitters binnen het vesikel als de verankering aan het presynaptische membraan. #### 3.1.1 Neurotransmitter accumulatie in vesikels De concentratie van neurotransmitters in synaptische vesikels wordt actief bewerkstelligd. Dit mechanisme maakt gebruik van een protonengradiënt die wordt opgebouwd door een V-type H$^{+}$-ATPase aan de vesikelmembraan. Deze H$^{+}$-pomp verzorgt de acidificatie van het vesikel. De opgebouwde protonengradiënt wordt vervolgens benut door een H$^{+}$-afhankelijke neurotransmittertransporter, die fungeert als een antiporter. Deze transporter gebruikt de energiestroom van H$^{+}$-ionen die het vesikel uitdiffunderen om neurotransmittermoleculen tegen hun concentratiegradiënt in het vesikel te transporteren. Hierdoor wordt een hoge concentratie neurotransmitter binnen het vesikel bereikt. > **Tip:** Deze protonengradiënt is cruciaal voor het secundair actief transport van neurotransmitters en zorgt ervoor dat de hoeveelheid neurotransmitter in elk vesikel ruwweg constant is. #### 3.1.2 Vesikel verankering en de rol van SNARE-eiwitten Verankering van de synaptische vesikels aan het presynaptische membraan is een voorwaarde voor fusie. Dit proces wordt gecoördineerd door een set eiwitten genaamd SNAREs (Soluble NSF Attachment Protein REceptor). Deze eiwitten zijn cruciaal voor de interactie tussen het vesikel en het presynaptische membraan. * **v-SNAREs (vesicle SNAREs):** Synaptobrevin is een v-SNARE dat zich op de membraan van het synaptische vesikel bevindt. * **t-SNAREs (target SNAREs):** Syntaxin en SNAP-25 bevinden zich op het presynaptische membraan. De interactie tussen v-SNAREs en t-SNAREs leidt tot de vorming van een stabiel SNARE-complex. Dit complex brengt de vesikelmembraan en de presynaptische membraan dicht bij elkaar, waardoor het vesikel "gedockt" wordt aan het presynaptische membraan, klaar voor de volgende stap: fusie. > **Tip:** De termen v-SNARE en t-SNARE verwijzen naar respectievelijk het vesikel (v) en het doelwitmembraan (t) waarop ze interageren. ### 3.2 Synaptische vesikelfusie en neurotransmitter vrijstelling Nadat de vesikels zijn verankerd, kan de eigenlijke vrijstelling van neurotransmitters via exocytose plaatsvinden. Dit proces wordt sterk beïnvloed door calciumionen en gekoppeld aan verschillende fusiemodellen. #### 3.2.1 De rol van calcium en synaptotagmin Calciumionen ($Ca^{2+}$) spelen een centrale rol bij het initiëren van synaptische vesikelfusie. Een depolarisatie van het presynaptische membraan leidt tot de opening van spanningsafhankelijke calciumkanalen (N-type en P/Q-type Cav kanalen). De daaropvolgende influx van $Ca^{2+}$ in de presynaptische terminal verhoogt de intracellulaire calciumconcentratie ($[Ca^{2+}]_{i}$). * **Synaptotagmin:** Dit eiwit fungeert als de primaire calciumreceptor in synaptische vesikels. Synaptotagmin heeft meerdere $Ca^{2+}$-bindingsplaatsen. Bij binding van $Ca^{2+}$ ondergaat synaptotagmin een conformationele verandering. Deze verandering stelt synaptotagmin in staat om te interageren met het gevormde SNARE-complex en/of de presynaptische membraan. Deze interactie stimuleert de vorming van een fusieporie, wat leidt tot de fusie van het vesikel met het presynaptische membraan en de vrijstelling van neurotransmitters in de synaptische spleet. > **Tip:** Synaptotagmin is de cruciale calcium-sensor die de aanvang van exocytose regelt. #### 3.2.2 Modellen van vesikelfusie: volledige fusie en 'kiss-and-run' Er zijn twee belangrijke modellen voorgesteld voor hoe synaptische vesikels fuseren met het presynaptische membraan en neurotransmitters vrijgeven: volledige fusie en 'kiss-and-run'. * **Volledige fusie (Full Fusion - FF):** * Bij dit model fuseert de gehele vesikelmembraan permanent met het presynaptische membraan. * Synaptotagmin 1 (SytI) is de belangrijkste calcium-sensor in dit proces. * Na calcium-influx bindt SytI aan het SNARE-complex. De C2-domeinen van SytI binden calcium en interageren elektrostatisch met de presynaptische membraan, wat het vesikel naar het membraan trekt. * Het gevormde fusieporie wordt geopend, waardoor de neurotransmitter vrijkomt. * De sterke interactie van SytI met de presynaptische membraan en de compacte vorming van het SNARE-complex leidt tot het loskoppelen van synaptobrevin (Syb) van het SNARE-complex. Dit verzwakt het SNARE-complex en faciliteert de volledige fusie en dissociatie van het hexameer, waarna het vesikel zijn membraancomponenten verliest aan het presynaptische membraan. * **'Kiss-and-run' (KNR):** * In dit model opent het vesikel slechts tijdelijk een kleine porie, waardoor neurotransmitters kunnen ontsnappen, maar de vesikelmembraan niet volledig met het presynaptische membraan fuseert. Het lege vesikel wordt vervolgens gerecycled. * Synaptotagmin IV (SytIV) wordt gesuggereerd als de primaire calcium-sensor voor dit mechanisme. * Er is een zwakkere interactie tussen SytIV en synaptobrevin (Syb), waarbij SytI wordt uitgesloten van interactie met Syb. * Bij calcium-influx bindt voornamelijk het C2B-domein van SytIV calcium. Dit resulteert in een zwakkere elektrostatische interactie van SytIV met de presynaptische membraan. * Deze zwakke interactie en de uitsluiting van Syb van volledige SNARE-complexvorming zorgt ervoor dat Syb gebonden blijft aan het synaptophysin-complex, wat volledige fusie verhindert. Dit mechanisme maakt snelle herverpakking en vrijstelling mogelijk. * Synaptophysin (SypI) speelt mogelijk een rol bij het vormen van de kanaalstructuur voor het 'kiss-and-run' mechanisme. > **Tip:** Beide modellen kunnen naast elkaar bestaan en afhankelijk zijn van de specifieke calciumconcentratie, de eiwitten die betrokken zijn, en de functionele context van de synaps. #### 3.2.3 Afbraak van het SNARE-complex Na de fusie en neurotransmittervrijstelling moet het SNARE-complex worden afgebroken om de vesikels te kunnen recyclen en de synaps voor te bereiden op een nieuwe cyclus van transmissie. Dit proces wordt gefaciliteerd door NSF (N-ethylmaleimide Sensitive Factor), een ATP-ase, en zijn cofactor $\alpha$-SNAP. NSF/$\alpha$-SNAP ontbinden het gevormde SNARE-complex, waardoor de v-SNAREs (synaptobrevin) en t-SNAREs (syntaxin, SNAP-25) weer beschikbaar komen voor nieuwe vesikelcycli. #### 3.2.4 Neurotransmitter vrijstelling bij de neuromusculaire junctie Bij de neuromusculaire junctie (NMJ) worden grote hoeveelheden acetylcholine (ACh) vrijgesteld. Een fysiologische end-plate-potentiaal (EPP) vereist de fusie van ongeveer 100 vesikels, waarbij elk vesikel ongeveer 6.000 tot 10.000 ACh-moleculen bevat. Dit leidt tot een depolarisatie van 20-40 millivolt (mV). In rust kunnen spontane fusies van individuele vesikels leiden tot zeer kleine depolarisaties, de zogenaamde miniature end-plate potentials (MEPPs). De amplitude van een MEPP is ongeveer 0.4 mV en vertegenwoordigt de vrijstelling van één "quantum" ACh (afkomstig van één vesikel). MEPPs worden zichtbaar wanneer de calciumconcentratie in de presynaptische terminal wordt verlaagd, wat de vesikelfusie vermindert. > **Voorbeeld:** Curare, een ACh-antagonist, blokkeert de werking van ACh op de postsynaptische receptor. Wanneer de neurotransmittervrijstelling plaatsvindt in aanwezigheid van curare, worden alleen de spontane MEPPs gemeten die voortkomen uit de fusie van individuele vesikels. ### 3.3 Regulatie en beïnvloeding van synaptische transmissie De processen van synaptische vesikelfusie en neurotransmittervrijstelling zijn essentiële doelen voor verschillende toxines en medicijnen. #### 3.3.1 Bacteriële toxines Sommige bacteriële toxines, zoals botuline toxine (BoTox) en tetanus toxine, zijn proteasen die specifieke componenten van het SNARE-complex afbreken. * **Botuline toxine (BoTox):** Dit toxine breekt synaptobrevin, syntaxin of SNAP-25 af. Hierdoor wordt de vorming van het SNARE-complex voorkomen, wat resulteert in de inhibitie van vesikelfusie en neurotransmittervrijstelling. Dit veroorzaakt spierzwakte door spierrelaxatie. * **Tetanus toxine:** Dit toxine werkt doorgaans op inhiberende neuronen, wat leidt tot overmatige spiersamentrekkingen (klemkaak of 'lockjaw'). #### 3.3.2 Beëindiging van neurotransmitter actie Na de vrijstelling moet de activiteit van de neurotransmitter in de synaptische spleet worden beëindigd om precieze signaaloverdracht te garanderen. Dit gebeurt door: * **Heropname (re-uptake):** Neurotransmitters worden terug opgenomen in de presynaptische neuron of in naburige gliacellen. * **Afbraak (cleavage):** Specifieke enzymen breken de neurotransmitter af. Bij de neuromusculaire junctie wordt acetylcholine (ACh) afgebroken door acetylcholinesterase (AChE) in de synaptische spleet tot choline en acetaat. Choline wordt vervolgens heropgenomen en gebruikt voor de synthese van nieuw ACh. > **Tip:** De snelle en efficiënte afbraak van ACh door AChE is essentieel voor de snelle respons bij de neuromusculaire junctie en voorkomt langdurige stimulatie van de spiervezel. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Synaps | Een verbinding tussen twee neuronen of tussen een neuron en een effectorcel, waar via signaaloverdracht plaatsvindt. | | Elektrische synaps | Een type synaps waarbij ionen direct van de ene cel naar de andere stromen via gap junctions, wat zorgt voor snelle, bidirectionele communicatie. | | Gap junction | Een kanaal dat twee cellen verbindt en de directe passage van ionen en kleine moleculen mogelijk maakt, kenmerkend voor elektrische synapsen. | | Connexon | Een halfkanaal dat bestaat uit zes connexine-eiwitten; twee connexonen vormen samen een gap junction kanaal. | | Chemische synaps | Een type synaps waarbij signalering plaatsvindt door de afgifte van neurotransmitters in de synaptische spleet, die binden aan receptoren op de postsynaptische cel. | | Synaptische spleet | De kleine ruimte tussen de presynaptische en postsynaptische membraan bij een chemische synaps, waar neurotransmitters diffunderen. | | Neurotransmitter | Een chemische stof die door een neuron wordt vrijgegeven en die de activiteit van andere neuronen of doelcellen beïnvloedt. | | Postsynaptische receptor | Een eiwit op het membraan van de postsynaptische cel dat bindt aan een neurotransmitter en zo een signaal doorgeeft. | | Neuromusculaire junctie | De synaps tussen een motorneuron en een spiercel, waar acetylcholine als neurotransmitter dient om spiercontractie te initiëren. | | Acetylcholine (ACh) | Een belangrijke neurotransmitter die betrokken is bij neuromusculaire transmissie en in het centrale zenuwstelsel. | | Vesikel | Een kleine, membraangebonden blaas die neurotransmitters opslaat en vrijgeeft. | | Exocytose | Het proces waarbij een vesikel fuseert met het celmembraan en zijn inhoud (neurotransmitters) in de extracellulaire ruimte vrijgeeft. | | End-plate potentiaal (EPP) | Een depolarisatie van de postsynaptische membraan bij de neuromusculaire junctie, veroorzaakt door de binding van acetylcholine aan receptoren. | | Miniature End-Plate Potential (MEPP) | Een kleine, spontane depolarisatie van de postsynaptische membraan, veroorzaakt door de spontane vrijlating van een enkele neurotransmittervesikel. | | SNARE complex | Een complex van eiwitten (v-SNAREs en t-SNAREs) dat essentieel is voor de verankering en fusie van synaptische vesikels met het presynaptische membraan. | | Synaptotagmin | Een calcium-bindend eiwit in synaptische vesikels dat fungeert als calcium sensor en de exocytose triggert. | | Kiss-and-run | Een model van vesikelvrijstelling waarbij het vesikel slechts tijdelijk fuseert met het membraan om zijn inhoud af te geven en daarna snel herstelt. | | Reuptake | Het proces waarbij neurotransmitters uit de synaptische spleet worden opgenomen in het presynaptische neuron. | | Cleavage | De afbraak van neurotransmitters door enzymen, zoals de afbraak van acetylcholine door acetylcholinesterase. | | Acetylcholinesterase (AChE) | Een enzym dat acetylcholine in de synaptische spleet afbreekt tot choline en acetaat. |