Clinical Medicine

# De geschiedenis en ontdekking van antibiotica Dit onderwerp verkent de historische ontdekking van antibiotica, met de nadruk op de vondst van penicilline door Alexander Fleming en de transformerende impact ervan op de geneeskunde, met name bij de behandeling van brandwonden. ### 1.1 De ontdekking van penicilline door Alexander Fleming #### 1.1.1 Een toevallige vondst in 1928 De ontdekking van penicilline, een baanbrekend antibioticum, wordt toegeschreven aan de Schotse bacterioloog Alexander Fleming. Deze belangrijke ontdekking vond plaats in 1928 en wordt vaak omschreven als een toevallige vondst, waarbij Fleming zelf zei: "One sometimes finds what one is not looking for" [3](#page=3). #### 1.1.2 De impact op medische behandelingen Vóór de wijdverbreide beschikbaarheid van antibiotica waren ernstige infecties een veelvoorkomende doodsoorzaak. De ontdekking van penicilline betekende een revolutie in de medische wereld en bood een effectieve behandeling voor infecties die voorheen vaak dodelijk waren [3](#page=3). ### 1.2 Antibiotica en brandwondenbehandeling #### 1.2.1 De kwetsbaarheid van brandwonden Brandwonden creëren een zeer gevoelige omgeving voor infecties, omdat de natuurlijke barrière van de huid, die normaal gesproken bescherming biedt, is aangetast [4](#page=4). #### 1.2.2 Vermindering van sterfte door brandwonden Het gebruik van antibiotica heeft geleid tot een aanzienlijke vermindering van het aantal doden als gevolg van brandwonden. Door infecties te bestrijden die anders tot fatale complicaties zouden kunnen leiden, hebben antibiotica de prognose voor brandwondenslachtoffers drastisch verbeterd [4](#page=4). ### 1.3 Waarschuwingen voor overmatig gebruik Alexander Fleming was zich reeds vroeg bewust van de potentiële gevaren van overmatig en onjuist gebruik van antibiotica. Hij uitte zijn bezorgdheid dat penicilline op den duur vrij verkrijgbaar zou kunnen worden, wat zou kunnen leiden tot ondeskundig zelfmedicatie en de ontwikkeling van antibioticaresistentie bij micro-organismen. Hij zag in dat artsen soms te veel antibiotica voorschreven, wat bijdroeg aan dit probleem [6](#page=6). > **Tip:** Het is cruciaal om antibiotica alleen te gebruiken onder medisch toezicht en de voorgeschreven dosering en duur strikt na te leven om de effectiviteit ervan voor de toekomst te waarborgen. --- # Antibioticaresistentie: oorzaken, gevolgen en aandachtspunten Antibioticaresistentie is een groeiend wereldwijd probleem waarbij bacteriën ongevoelig worden voor antibiotica, wat ernstige gevolgen heeft voor de volksgezondheid en de medische mogelijkheden [14](#page=14). ### 2.1 De ontdekking van antibiotica en de opkomst van resistentie Vroeger bestonden er geen problemen met antibioticaresistentie, en er was een continue stroom aan nieuwe antibiotica tot ongeveer 1980. Vanaf 1980 is er echter een stagnatie in serieuze innovaties, wat wordt aangeduid als een 'discovery void' of ontdekkingsleegte. Dit gebrek aan nieuwe antibiotica is deels te wijten aan de hoge ontwikkelingskosten en de beperkingen in het gebruik ervan, waardoor bedrijven minder interesse hebben [7](#page=7). De tijd tussen de ontdekking van een antibioticum en het ontstaan van resistentie wordt korter. Dit fenomeen wordt treffend samengevat met de slogan "The more you use them, the more you lose them". Hoe meer antibiotica worden gebruikt, hoe sneller hun effectiviteit afneemt [10](#page=10) [9](#page=9). ### 2.2 Evolutie van aandacht voor antimicrobiële resistentie Er is een duidelijke toename in de wetenschappelijke publicaties en aandacht voor antimicrobiële resistentie (AMR). Dit weerspiegelt de groeiende urgentie en bewustwording van dit probleem [11](#page=11). ### 2.3 Gevolgen van antibioticaresistentie Antibioticaresistentie brengt aanzienlijke consequenties met zich mee: * **Beperkte behandelingsopties:** Er zijn niet veel alternatieven om infecties met resistente bacteriën te bestrijden [14](#page=14). * **Impact op medische procedures:** Veel behandelingen en ingrepen, zoals chirurgie, vereisen antibiotica ter preventie of behandeling van infecties. De toename van resistentie kan deze procedures riskanter maken [14](#page=14). * **Toename van ziekenhuisopnames en complicaties:** Dit kan leiden tot langere verblijfsduur in het ziekenhuis, hogere mortaliteit en morbiditeit [14](#page=14). #### 2.3.1 Europees probleem In Europa sterven jaarlijks naar schatting 33.000 mensen als gevolg van ziekenhuisinfecties veroorzaakt door de vijf meest voorkomende resistente bacteriën [16](#page=16). #### 2.3.2 Wereldwijd probleem Wereldwijd is antibioticaresistentie een nog grotere bedreiging. Zonder adequate bestrijding kan dit tegen 2050 leiden tot 10 miljoen doden per jaar en een economische kostprijs van 66 biljoen dollars. De verwachte sterftecijfers door resistente kiemen zullen naar verwachting kankers en verkeersongevallen overtreffen, wat wijst op een naderende "onzichtbare ramp" [17](#page=17) [18](#page=18). #### 2.3.3 Situatie in België In België is het aantal sterfgevallen door infecties met resistente kiemen gestegen tussen 2016 en 2019 [19](#page=19). ### 2.4 Oorzaken en verband met antibioticagebruik Er is een sterk verband tussen het antibioticagebruik op landelijk niveau en de prevalentie van resistentie. Grafieken tonen aan dat hoe meer antibiotica er in een land worden gebruikt, hoe hoger de mate van resistentie [20](#page=20). #### 2.4.1 Impact op individueel niveau Studies onderzoeken de relatie tussen antibioticaconsumptie en resistentie op individueel niveau. Een onderzoek met twee groepen, een placebogroep en een behandelgroep met amoxicilline, toonde aan dat de resistentie in de behandelgroep aanzienlijk steeg. Hoewel de resistentie na 28 dagen weer daalde tot het normale niveau, bleef de persoon gedurende die periode drager van een resistente bacterie. De duur van de resistentie kan afhankelijk zijn van het soort antibioticum en de frequentie van voorschriften [21](#page=21) [22](#page=22). #### 2.4.2 Extended-spectrum bèta-lactamase (ESBL) producerende bacteriën ESBL bacteriën, vaak Gram-negatieve bacteriën zoals *E. coli*, zijn een belangrijke bron van resistentie. In Azië was het dragerschap van ESBL in 2011 al extreem hoog, mede doordat amoxicilline vrij verkrijgbaar was in supermarkten en breed werd ingezet voor diverse klachten [23](#page=23). Ook in Gent is er een stijgende trend te zien in het ESBL-dragerschap gedurende de jaren. Deze stijgende trend is wereldwijd zichtbaar [24](#page=24). > **Tip:** Het begrijpen van de link tussen overmatig gebruik van antibiotica en de opkomst van resistentie is cruciaal. Dit geldt zowel voor grootschalig, maatschappelijk gebruik als voor individuele voorschriften. > **Tip:** Houd rekening met de 'discovery void' en de economische factoren die de ontwikkeling van nieuwe antibiotica belemmeren bij het nadenken over oplossingen voor antibioticaresistentie. --- # Beleid en initiatieven ter bestrijding van antibioticaresistentie Dit deel bespreekt de nationale en internationale beleidsmaatregelen en initiatieven ter bestrijding van antimicrobiële resistentie (AMR), met een focus op rationeel antibioticagebruik in de ambulante praktijk en de rol van richtlijnen. ### 3.1 Internationale context en vroege initiatieven In 1998 werd in Kopenhagen een Europese conferentie gehouden die resulteerde in de 'Copenhagen recommendations'. Deze aanbevelingen waren gericht op het verminderen van antibioticagebruik en markeerden een recent bewustzijn en handelen tegen AMR [25](#page=25). ### 3.2 Belgisch beleid en de BAPCOC Als reactie op de groeiende zorg over antimicrobiële resistentie, heeft België de Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee (BAPCOC) opgericht. Dit is een door de overheid ingestelde Belgische instelling die zich bezighoudt met het monitoren van antibioticagebruik en resistentie, het induceren van gedragsveranderingen bij zorgverleners en patiënten, en het organiseren van sensibilisatiecampagnes. De BAPCOC bestaat uit verschillende gespecialiseerde werkgroepen, waaronder die voor diergeneeskunde, ziekenhuisgeneeskunde, ziekenhuishygiëne, ambulante geneeskunde en sensibilisering [26](#page=26). Een belangrijke reden voor de voortdurende resistentie is het antibioticagebruik bij dieren die later door mensen worden geconsumeerd [26](#page=26). ### 3.3 Het 'One Health'-actieplan en nationale initiatieven België heeft een nationaal actieplan tegen antimicrobiële resistentie opgesteld binnen het 'One Health'-concept. Dit concept erkent de onderlinge verbondenheid van de gezondheid van mens, dier en milieu. Enkele geïnitieerde maatregelen zijn [27](#page=27): * **Aflevering van exacte hoeveelheid medicatie:** Apotheken worden aangemoedigd om exact het aantal benodigde pillen mee te geven voor de voorgeschreven duur, om zo de kans op overgebleven antibiotica te verkleinen [27](#page=27). * **Integratie van richtlijnen in het EMD (Elektronisch Medisch Dossier) met Prescription Support System (PSS):** Bij het invoeren van een diagnose kan een pop-up verschijnen met aanbevelingen voor medicatie per leeftijdsgroep, om zo artsen te ondersteunen bij rationeel voorschrijven [27](#page=27). * **Point-of-care testen:** Het beschikbaar maken van snelle testen, zoals de CRP-test bij huisartsen, kan artsen helpen argumenten te vinden om minder snel antibiotica voor te schrijven [27](#page=27). ### 3.4 Uitdagingen in België België kampt met twee hoofduitdagingen wat betreft antibioticagebruik: * **Hoeveelheid:** Er wordt massaal te veel antibiotica voorgeschreven [28](#page=28). * **Keuze:** Het is vaak moeilijk voor artsen om het juiste antibioticum te kiezen voor een specifieke infectie [28](#page=28). ### 3.5 Rationeel gebruik in de ambulante praktijk De werkgroep ambulante praktijk richt zich specifiek op de huisartsen, aangezien zij verantwoordelijk zijn voor ongeveer 90% van de antibioticavoorschriften. Het doel is het bevorderen van rationeel antibioticagebruik, wat niet altijd eenvoudig is gezien de grote groep patiënten met een meer traditionele visie op antibioticagebruik (bijvoorbeeld het verwachten van antibiotica voor een keelontsteking) [29](#page=29). #### 3.5.1 Stimuleren van rationeel gebruik Om rationeel antibioticagebruik te stimuleren, worden twee hoofdaanpakken gehanteerd: 1. Het ter beschikking stellen van goed onderbouwde richtlijnen aan artsen [30](#page=30). 2. Het ondernemen van acties om de implementatie van deze richtlijnen te verbeteren [30](#page=30). De Belgische Gids voor Anti-Infectieuze Behandeling, te vinden op de website van het BCFI (Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie), is een belangrijk instrument dat artsen ter beschikking staat [31](#page=31). European Antibiotic Awareness Day, op 18 november, is een initiatief van de werkgroep sensibilisering om het bewustzijn rond antibioticagebruik te vergroten [32](#page=32). #### 3.5.2 Evolutie van antibioticaconsumptie in België De antibiotica consumptie in België heeft een evolutie gekend: * Eerste pogingen om het gebruik te verminderen hadden beperkt succes [35](#page=35). * Vanaf 2008 was er een kleine verbetering en stabilisatie, die aanhield tot 2012 [35](#page=35). * Na 2012 leidde de implementatie van richtlijnen tot een geleidelijke daling van het antibioticagebruik [35](#page=35). * In 2020 zorgde de coronapandemie en de daaruit voortvloeiende lockdown voor een dip in het antibioticagebruik, door minder consultaties en een andere focus van artsen [35](#page=35). * Na 2020 was er een lichte stijging te zien, aangezien het gedrag zich grotendeels herstelde [35](#page=35). De vraag of een vermindering van antibioticagebruik leidt tot een vermindering van resistentie, wordt geïllustreerd door de trend van antibioticaresistentie bij pneumokokken (Streptococcus pneumoniae) in België. Na een jarenlange sterke toename vertoont het aandeel van pneumokokkenstammen met verminderde gevoeligheid aan penicilline een opmerkelijke daling vanaf 2016-2018, wat wordt toegeschreven aan de 'survival of the fittest' waarbij minder resistente mutanten overleven. Deze daling is ook zichtbaar bij ernstigere resistente bacteriën zoals MRSA [36](#page=36). #### 3.5.3 België in Europees perspectief België bevindt zich qua antibioticaconsumptie in de ambulante zorg boven het Europees gemiddelde. In 2019 en 2021 lag het aantal DDD (Defined Daily Doses) per 1000 inwoners per dag significant hoger dan in Nederland en Frankrijk. Er is een duidelijke gradiënt in Europa, waarbij Noordelijke landen minder antibiotica voorschrijven dan Zuidelijke landen [38](#page=38) [39](#page=39) [40](#page=40). #### 3.5.4 Financiële interventies en hun effecten Een poging om het gebruik van antibiotica te reguleren door ze duurder te maken (terugbetaling van Cat B naar Cat C) had onbedoelde negatieve effecten. Dit creëerde een gezondheidsprobleem doordat patiënten met financiële moeilijkheden de medicatie niet meer konden betalen, wat leidde tot een oneerlijke verdeling van zorg [42](#page=42). ### 3.6 Specifieke beleidsmaatregelen: Quinolonen Het gebruik van chinolonen, die een goede weefselpenetratie hebben en effectief zijn, was in de eerste lijn aanzienlijk. Vanaf 1 mei 2018 werden de terugbetalingen voor chinolonen beperkt. Deze maatregel resulteerde in een daling van het gebruik met 13%, waarbij 25% van de voorschriften niet meer werd terugbetaald en de patiënt zelf moest betalen [45](#page=45) [46](#page=46) [47](#page=47). ### 3.7 Effecten van minder antibiotica voorschrijven Het verminderen van antibioticavoorschriften heeft als primair doel het verlagen van resistentie. Er was aanvankelijk angst voor meer complicaties bij patiënten, maar dit bleek niet het geval. Nieuwe antibiotica zijn wel noodzakelijk, maar een daling van het antibioticagebruik en een beter voorschrijfgedrag kunnen de resistentie doen dalen zonder een toename van complicaties [48](#page=48) [49](#page=49). ### 3.8 Principes van rationeel antibioticagebruik Rationeel antibioticagebruik omvat drie kernprincipes: 1. **De juiste indicatie:** Antibiotica zijn geïndiceerd voor patiënten met ernstige infecties en voor kwetsbare patiënten met een infectie. Banale infecties bij anders gezonde mensen zijn doorgaans zelflimiterend en antibiotica hebben hierop weinig tot geen invloed op de genezing [51](#page=51). 2. **De juiste keuze:** * **Effectiviteit:** Kies een antibioticum met een zo smal mogelijk werkingsspectrum, rekening houdend met lokale resistentiecijfers. Een breedspectrum antibioticum kan meer resistentie creëren [52](#page=52). * **Veiligheid:** Houd rekening met nevenwerkingen [52](#page=52). * **Geschiktheid:** Overweeg de verwachte therapietrouw van de patiënt en mogelijke interacties met andere medicatie [52](#page=52). * **Kostprijs:** De kostprijs van het antibioticum speelt ook een rol [52](#page=52). 3. **Correct gebruik:** * **Dosis:** De dosis moet voldoende hoog zijn [53](#page=53). * **Duur:** De innameduur moet zo kort mogelijk zijn [53](#page=53). * **Frequentie:** De frequentie van toediening is cruciaal en afhankelijk van het type antibioticum. Voor 'concentration-dependent killing' antibiotica (bv. fluorochinolonen) is één toediening per dag voldoende, terwijl voor 'time-dependent killing' antibiotica (bv. amoxicilline) meerdere toedieningen per dag, goed gespreid, noodzakelijk zijn om de concentratie boven een bepaalde drempel te houden [53](#page=53) [55](#page=55). * **Vermijden van herhaalde kuren:** Herhaalde kuren dienen vermeden te worden, zeker in gemeenschappen zoals woonzorgcentra waar zwaardere resistente bacteriën kunnen circuleren [53](#page=53). * **Beperken aantal kuren:** Het aantal kuren binnen één gemeenschap dient beperkt te worden [53](#page=53). Het advies om een kuur af te maken en medicatie te nemen zoals voorgeschreven, wordt ook benadrukt [54](#page=54). #### 3.8.1 Casus: Acute rhinosinusitis Een veelvoorkomende presentatie bij de huisarts is acute rhinosinusitis. Een voorbeeld betreft een 37-jarige vrouw met symptomen van een verkoudheid die verergeren met groen snot, hoofdpijn, druk op de wangen en pijn aan de tanden, wat leidt tot de diagnose acute rhinosinusitis [56](#page=56) [57](#page=57). Belangrijke vragen bij het beoordelen van een patiënt met rhinosinusitis omvatten comorbiditeiten, eerdere ziekenhuisopnames (verhoogd risico op multiresistente kiemen vanaf 4-5 dagen opname ), huidig antibioticagebruik, voorkennis van de aandoening, en allergieën (met name penicilline, wat kan leiden tot het voorschrijven van breedspectrum antibiotica met meer resistentie als gevolg) [57](#page=57). De richtlijnen voor de behandeling van milde tot matig ernstige rhinosinusitis adviseren neusdruppels/spray, pijnstillers en waakzaam afwachten (safety netting). 'Waakzaam afwachten' houdt in dat de patiënt geïnformeerd wordt over de ziekte, het normale verloop, en alarmsymptomen, en dat hij contact kan opnemen indien de toestand verslechtert. Dit is een belangrijke tool voor huisartsen [59](#page=59). Onderzoek, waaronder een BMJ-artikel uit 2014, heeft aangetoond dat het vermijden van het voorschrijven van antibiotica bij acute rhinosinusitis consistent is met huidig bewijs en noodzakelijk is voor een gedragsverandering [61](#page=61). Studies, zoals een gerandomiseerd onderzoek in Gent in 1999, hebben het effect van antibiotica (amoxicilline) vergeleken met placebo bij patiënten met rhinosinusitis. De resultaten toonden [64](#page=64): * Geen significant verschil in succespercentage op dag 10 tussen amoxicilline en placebo [65](#page=65). * Geen significant verschil in duur van de algemene ziekte [66](#page=66). * Geen significant verschil in duur van de pijn [67](#page=67). * Een significante verkorting van de duur van purulente rhinitis bij antibioticagebruik [68](#page=68). * Een toename van diarree als bijwerking bij antibioticagebruik (27.1% met antibiotica versus 18.7% met placebo) [69](#page=69). De conclusies uit deze studies zijn dat amoxicilline geen effect heeft op de algemene genezing of pijn bij acute urineweginfecties met purulente rhinitis, wel de purulente rhinitis kan verminderen, maar de frequentie van diarree verhoogt. Rhinosinusitis wordt in de overgrote meerderheid van de gevallen als een zelflimiterende aandoening beschouwd [70](#page=70). Een Cochrane Review uit september 2018 bevestigde deze bevindingen waarbij de Number Needed to Treat (NNT) voor genezing op 19 werd geschat, en de Number Needed to Harm (NNH) voor bijwerkingen zoals diarree op 8 [71](#page=71) [72](#page=72). De boodschap dat wat ons niet doodt, ons sterker maakt, kan hier metaforisch worden toegepast op het omgaan met infecties en het vermijden van onnodig antibioticagebruik [73](#page=73). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibiotica | Medicijnen die bacteriële infecties bestrijden door bacteriën te doden of hun groei te remmen. Ze zijn niet effectief tegen virussen. | | Penicilline | Een van de eerste ontdekte en wijdverspreide antibiotica, oorspronkelijk afgeleid van schimmels, die effectief is tegen veel bacteriële infecties. | | Alexander Fleming | De Schotse wetenschapper die in 1928 per toeval de penicilline ontdekte, een baanbrekende gebeurtenis in de geschiedenis van de geneeskunde. | | Resistentie | Het vermogen van bacteriën of andere micro-organismen om te overleven of te groeien ondanks blootstelling aan een antibioticum of ander antimicrobieel middel dat normaal gesproken effectief zou zijn. | | Discovery void | Een periode waarin er significant minder nieuwe antibiotica worden ontdekt en ontwikkeld door farmaceutische bedrijven, vaak vanwege economische of regelgevende redenen. | | Antimicrobiële resistentie (AMR) | Een breder begrip dat verwijst naar de resistentie tegen alle soorten antimicrobiële middelen, waaronder antibiotica, antivirale middelen, schimmeldodende middelen en parasietwerende middelen. | | BAPCOC (Belgian Antibiotic Policy Coordination Commission) | Een Belgische overheidsinstantie die zich bezighoudt met het coördineren van beleid en initiatieven ter bestrijding van antibioticaresistentie in België. | | Rationeel voorschrijven | Het voorschrijven van antibiotica alleen wanneer absoluut noodzakelijk, de juiste keuze maken qua type antibioticum, dosering en duur, om resistentieontwikkeling te minimaliseren. | | Ambulante praktijk | De gezondheidszorg die wordt verleend aan patiënten die geen ziekenhuisopname nodig hebben, voornamelijk door huisartsen en specialisten in poliklinieken. | | ESBL (Extended-spectrum beta-lactamase) | Enzymen geproduceerd door bacteriën die bepaalde bèta-lactamantibiotica kunnen afbreken, wat leidt tot resistentie tegen deze medicijnen, vaak bij gramnegatieve bacteriën zoals E. coli. | | One Health | Een concept dat de onderlinge afhankelijkheid tussen de gezondheid van mensen, dieren en het milieu erkent, en benadrukt dat samenwerking nodig is om wereldwijde gezondheidsproblemen zoals antibioticaresistentie aan te pakken. | | Safety netting | Een strategie waarbij patiënten duidelijke instructies en informatie krijgen over het verwachte verloop van hun ziekte en de alarmsymptomen, zodat ze weten wanneer ze opnieuw medische hulp moeten zoeken. | | Acute rhinosinusitis | Een ontsteking van de neusbijholten die plotseling optreedt, vaak geassocieerd met een verkoudheid, en die kan leiden tot symptomen zoals neusverstopping, hoofdpijn en druk in het gezicht. | | Waakzaam afwachten | Een behandelbenadering waarbij men zich concentreert op het monitoren van de patiënt zonder onmiddellijk antibiotica voor te schrijven, vooral bij aandoeningen die doorgaans vanzelf genezen, zoals milde acute rhinosinusitis. | | Placebo | Een inactieve stof of behandeling die wordt gebruikt als controle in wetenschappelijke studies, om het effect van een actief medicijn of behandeling te vergelijken met het effect van verwachting of psychologische factoren. | | NNT (Number Needed to Treat) | Een statistische maat die aangeeft hoeveel patiënten behandeld moeten worden met een specifiek medicijn om één extra positief effect te bereiken in vergelijking met een controlegroep (bv. placebo). | | MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) | Een type Staphylococcus aureus bacterie die resistent is geworden tegen de meeste bèta-lactamantibiotica, inclusief methicilline, en vaak geassocieerd wordt met ziekenhuisinfecties. |

# Introduction to cancer and its types Cancer is a disease defined by a disruption in the regulatory mechanisms controlling cell survival, proliferation, and differentiation [3](#page=3). ### 1.1 Defining cancer and its prevalence * Cancer is characterized by uncontrolled cell growth and differentiation [3](#page=3). * There are over 200 distinct types of cancer [3](#page=3). * The four most prevalent tumor types – breast, lung, colorectal, and prostate – account for more than half of all new cancer diagnoses [3](#page=3). * In females, the lifetime risk of developing breast cancer is 1 in 9 [3](#page=3). * In males, the lifetime risk of developing prostate cancer is 1 in 14 [3](#page=3). ### 1.2 Key terminology: Neoplasm, solid tumors, and liquid tumors * A **neoplasm** is an abnormal mass of tissue that can originate in virtually any part of the body [4](#page=4). * Cancer can manifest as either solid tumors or liquid tumors [4](#page=4). #### 1.2.1 Solid tumors Solid tumors can be further classified into carcinomas and sarcomas: * **Carcinoma**: This type of solid tumor originates from epithelial tissue. Epithelial tissues are the linings of organs and body cavities [4](#page=4). * **Sarcoma**: This type of solid tumor arises from cells found in the supporting tissues of the body, such as bone, cartilage, fat, muscle, and blood vessels [4](#page=4). > **Tip:** The distinction between carcinoma and sarcoma is crucial for diagnosis and treatment planning, as they arise from different cell lineages and often exhibit different behaviors. #### 1.2.2 Liquid tumors Liquid tumors, also known as hematological malignancies, originate from blood-forming tissues. They include: * Leukemia [4](#page=4). * Myeloma [4](#page=4). * Lymphoma [4](#page=4). ### 1.3 Examples of curable cancers Some cancer types are listed as potentially curable [5](#page=5): * Ewing's Sarcoma: A tumor that grows in or around the bones [5](#page=5). * Wilm's Tumor: A rare form of kidney cancer [5](#page=5). * Choriocarcinoma: A cancer that develops in the placenta [5](#page=5). * Burkitt's lymphoma: A type of non-Hodgkin's lymphoma affecting B-cells [5](#page=5). * Hodgkin's Disease: A lymphoma characterized by the presence of Reed-Sternberg cells [5](#page=5). * Non-Hodgkin's Disease: A lymphoma characterized by the absence of Reed-Sternberg cells [5](#page=5). * Seminomas: A type of germ cell tumor originating in the testicle [5](#page=5). --- # Causes and genetic implications of cancer Cancer arises from the accumulation of multiple genetic mutations, stemming from either inherited predispositions or acquired environmental factors. ### 2.1 Origins of cancer All cancers are fundamentally caused by multiple mutations within cells. These mutations can originate from two primary sources: internal factors, specifically inherited mutations, and external or acquired factors. While inherited mutations account for a smaller proportion of cancers, typically around five to ten percent, acquired mutations are far more prevalent, contributing to ninety to ninety-five percent of all cancer cases [6](#page=6). ### 2.2 Environmental and acquired factors A significant majority of cancer-causing mutations are acquired throughout an individual's lifetime due to environmental exposures and lifestyle choices. Key contributors include [6](#page=6): * **Tobacco:** Exposure to tobacco smoke is a major carcinogen [6](#page=6). * **Diet:** Certain dietary patterns can increase cancer risk [6](#page=6). * **Radiation:** Exposure to various forms of radiation, such as UV radiation or ionizing radiation, can damage DNA and lead to mutations [6](#page=6). * **Infectious organisms:** Some viruses and bacteria are known to cause or contribute to cancer development [6](#page=6). * **Alcohol:** Consumption of alcohol is another significant environmental factor linked to increased cancer risk [6](#page=6). ### 2.3 Inherited mutations Inherited mutations are genetic alterations present in germ cells (sperm or egg) and are therefore passed down from parents to offspring. These mutations can increase an individual's susceptibility to developing cancer later in life. While they represent a smaller percentage of overall cancer cases, they can have a profound impact on family cancer syndromes [6](#page=6). ### 2.4 Genes implicated in carcinogenesis The development of cancer involves specific genes that, when mutated, can drive uncontrolled cell growth and proliferation. These genes broadly fall into two categories [7](#page=7): * **Proto-oncogenes:** These genes normally promote cell growth and division. When mutated, they can become oncogenes, leading to excessive cell proliferation [7](#page=7). * **Tumor suppressor genes:** These genes normally inhibit cell division, repair DNA errors, or induce programmed cell death (apoptosis). When mutated or inactivated, they lose their protective function, allowing damaged cells to survive and multiply [7](#page=7). Furthermore, genes involved in DNA repair mechanisms are critical in preventing the accumulation of mutations. For instance, genes belonging to the mismatch repair (MMR) pathway play a crucial role in correcting errors that occur during DNA replication. Defects in MMR genes can lead to a significant increase in the mutation rate and are associated with certain types of hereditary cancers, such as Lynch syndrome [9](#page=9). --- # The cell cycle and its regulation in cancer The cell cycle is a tightly regulated process fundamental to cell division and organismal growth, and its dysregulation is a hallmark of cancer [11](#page=11). ### 3.1 The cell cycle phases The cell cycle is a series of ordered events that lead to cell division. It is typically divided into four main phases: * **G1 (Gap 1) phase:** This is a period of cell growth and synthesis of proteins and organelles necessary for DNA replication [10](#page=10). * **S (Synthesis) phase:** During this phase, DNA replication occurs, resulting in the duplication of the cell's chromosomes. Each chromosome will consist of two identical sister chromatids [10](#page=10). * **G2 (Gap 2) phase:** The cell continues to grow and prepares for mitosis by synthesizing proteins required for cell division [10](#page=10). * **M (Mitosis) phase:** This phase involves nuclear division (mitosis) and cytoplasmic division (cytokinesis), resulting in two daughter cells [10](#page=10). ### 3.2 Cell cycle regulation and checkpoints The cell cycle is meticulously regulated by a system of checkpoints to ensure that each phase is completed accurately and that conditions are favorable for progression. These checkpoints prevent the propagation of errors and damage [11](#page=11). #### 3.2.1 Key molecular players The regulation of the cell cycle hinges on the coordinated action of several key molecular players: * **Cyclins:** These are a group of proteins that accumulate and degrade cyclically during the cell cycle. They act as regulatory subunits [11](#page=11). * **Cyclin-dependent kinases (CDKs):** These are enzymes that, when complexed with cyclins, become active and phosphorylate target proteins, thereby driving cell cycle progression. Different cyclin-CDK complexes are active at specific phases of the cell cycle [11](#page=11). * **Tumor suppressors:** Proteins like p53 play a critical role in cell cycle control by halting the cycle in response to DNA damage and initiating repair mechanisms or apoptosis if damage is irreparable [11](#page=11). #### 3.2.2 Regulatory checkpoints Major checkpoints exist to monitor the integrity and proper execution of cell cycle events: * **G1 checkpoint (Restriction Point):** This checkpoint assesses external conditions (e.g., growth factors) and internal state (e.g., cell size, DNA damage) before committing the cell to DNA replication [10](#page=10). * **G2 checkpoint:** This checkpoint verifies that DNA replication has been completed accurately and that there is no DNA damage before allowing entry into mitosis [10](#page=10). * **Spindle checkpoint (M checkpoint):** This checkpoint ensures that all chromosomes are correctly attached to the mitotic spindle before sister chromatids are separated, preventing aneuploidy [10](#page=10). > **Tip:** The precise regulation by checkpoints ensures that cells only divide when conditions are optimal, preventing genetic instability. ### 3.3 Dysregulation of the cell cycle in cancer Cancer is characterized by uncontrolled cell proliferation, which arises from the accumulation of mutations that disrupt the normal cell cycle regulatory mechanisms. Loss of function in tumor suppressor genes (e.g., p53) or gain of function in oncogenes that promote cell cycle progression can lead to a breakdown in checkpoint control. This allows cells with damaged DNA to divide, leading to genetic instability and tumor formation [11](#page=11). --- # Classification and mechanisms of anticancer drugs This section outlines the various classifications of anticancer drugs based on their chemical structure, mechanism of action, and cell cycle specificity, detailing key drug categories and their therapeutic applications [19](#page=19). ### 4.1 Principles of cancer treatment The primary goals of cancer treatment are curative, aiming for total eradication of cancer cells, or palliative, focused on symptom alleviation. A key objective in chemotherapy is total cell kill, which aims to destroy all malignant cells to prevent relapse and prolong survival. However, chemotherapy faces challenges such as drug resistance, multidrug resistance, toxicity, and the induction of secondary tumors. Adjuvant chemotherapy is administered after surgery or irradiation to eliminate micrometastases, while neoadjuvant chemotherapy is given before surgery or radiotherapy to reduce the size of primary tumors [15](#page=15) [16](#page=16) [18](#page=18). ### 4.2 Classification of anticancer drugs Anticancer drugs can be classified in several ways: * According to chemical structure and source [19](#page=19). * According to biochemical mechanisms of anticancer action [19](#page=19). * According to the cell cycle specificity of the drug [19](#page=19). #### 4.2.1 Classification by cell cycle specificity * **Cell cycle nonspecific agents (CCNSA)**: These drugs act independently of the cell cycle phase. Examples include alkylating agents, platinum compounds, and some antibiotics [20](#page=20). * **Cell cycle specific agents (CCSA)**: These drugs exert their effects during specific phases of the cell cycle [20](#page=20). * **S phase specific drugs**: Antimetabolites [20](#page=20). * **M phase specific drugs**: Vinca alkaloids, taxanes, and podophyllin alkaloids [20](#page=20). * **G2 phase specific drugs**: Bleomycin [20](#page=20). #### 4.2.2 General classification by drug type The general classification of anticancer drugs includes: * Alkylating agents [21](#page=21). * Antimetabolites [21](#page=21). * Antibiotics [21](#page=21). * Alkaloids [21](#page=21). * Hormone antagonists [21](#page=21). * Immunomodulating drugs [21](#page=21). ### 4.3 Alkylating agents Alkylating agents are a class of anticancer drugs characterized by their ability to add alkyl groups to various electronegative groups within cells (#page=22, 23). They inhibit tumor growth by inducing DNA strand breaks and cross-linking nucleotides in DNA, thus directly damaging DNA [22](#page=22) [23](#page=23). #### 4.3.1 Subtypes of alkylating agents Alkylating agents are further categorized into: * **Nitrogen mustards**: Including Cyclophosphamide, Mechlorethamine, Melphalan, Mustine, Ifosfamide, and Chlorambucil [22](#page=22). * **Nitrosoureas**: Such as Carmustine, Lomustine, Semustine, and Streptozocin [22](#page=22). * **Alkyl sulfonates**: Including Busulfan [22](#page=22). * **Ethylenimines**: Such as Thiotepa [22](#page=22). * **Platinum-based alkylating agents**: Including Cisplatin, Carboplatin, and Oxaliplatin [22](#page=22). #### 4.3.2 Mechanisms of resistance to alkylating agents Acquired resistance to alkylating agents can occur through several mechanisms: * Increased capacity to repair DNA lesions [26](#page=26). * Decreased permeability of the cell to the drug [26](#page=26). * Increased production of glutathione [26](#page=26). ### 4.4 Platinum compounds Platinum compounds, such as Cisplatin, have significantly impacted the treatment of germ cell tumors [27](#page=27). #### 4.4.1 Cisplatin * **Pharmacokinetics**: Cisplatin concentrates in the kidney, intestine, and testes. It is highly bound to plasma proteins, poorly penetrates the blood-brain barrier (BBB), and exhibits low myelotoxicity [27](#page=27). * **Indications**: Cisplatin is a first-line intravenous drug for testicular, ovarian, and bladder cancers, and is also used for melanoma and other solid tumors [28](#page=28). * **Adverse effects**: While causing minimal myelosuppression, Cisplatin can induce severe nausea, vomiting, and nephrotoxicity [28](#page=28). ### 4.5 Nitrogen mustards #### 4.5.1 Cyclophosphamide Cyclophosphamide is a prodrug that is metabolized in the liver to aldophosphamide, which is then converted to phosphoramide mustard and acrolein [29](#page=29). * **Indications**: Used in the treatment of Burkitt's lymphoma, neuroblastoma, retinoblastoma, and breast cancer [29](#page=29). * **Adverse effects**: Hemorrhagic cystitis (prevented by Mesna or N-acetylcysteine), alopecia, nausea and vomiting, and hepatic damage [30](#page=30). * **Dosage and administration**: Can be given orally (2-3 mg/kg/day) or intravenously (10-15 mg/kg every 7-10 days). It can be administered via multiple routes including IV, IM, IP, intrapleurally, intraarterially, and directly into the tumor [30](#page=30). ### 4.6 Antimetabolites Antimetabolites are a class of anticancer drugs that interfere with the synthesis or function of essential cellular metabolites. They are S-phase specific [20](#page=20) [31](#page=31). #### 4.6.1 Folic acid antagonists * **Methotrexate (MTX)**: MTX is structurally similar to folic acid and acts by inhibiting dihydrofolate reductase, an enzyme crucial for converting dietary folate to tetrahydrofolate, which is required for thymidine and purine synthesis. Intracellular polyglutamate derivatives of MTX, formed by the enzyme folylpolyglutamate synthase (FPGS), are retained in cancer cells and further enhance enzyme inhibition [32](#page=32) [33](#page=33). * **Pharmacokinetics**: MTX is absorbed orally (50% protein-bound) and is highly polar. It rapidly disappears from the blood but persists longer in tissues than folate, leading to a prolonged inhibitory effect. It is contraindicated in renal impairment [34](#page=34). * **Indications**: Historically significant for its curative potential in choriocarcinoma. It is also effective in treating acute lymphocytic leukemia and meningeal metastases from various tumors [35](#page=35). * **Adverse effects**: Myelosuppression, severe gastrointestinal disturbances, renal toxicity due to crystalluria of its 7-OH metabolite. High-dose therapy may require leucovorin rescue. It is teratogenic and can cause fetal malformations and death [36](#page=36). #### 4.6.2 Purine antagonists * **6-Thiopurines**: This category includes 6-Mercaptopurine (6-MP) and 6-Thioguanine (6-TG) [37](#page=37). * **6-Mercaptopurine (6-MP)**: 6-MP is converted to 6-MP-ribosephosphate, which is incorporated into RNA and DNA, leading to non-functional nucleic acids and subsequently cell cycle arrest and apoptosis. 6-MP is metabolized to an inactive metabolite, 6-thiouric acid, by xanthine oxidase, a process that does not occur with 6-TG [38](#page=38). * **Indications**: Primarily used in the treatment of childhood acute leukemia [38](#page=38). #### 4.6.3 Pyrimidine antagonists Pyrimidine analogues kill cancer cells by interfering with the natural functions of pyrimidine nucleotides (#page=39, 41). Examples include 5-Fluorouracil and Capecitabine [39](#page=39) [41](#page=41). * **Indications**: Used for acute leukemias, GI tract adenocarcinomas (colorectal, pancreatic, esophageal), breast and ovarian cancers, and malignant lymphomas [41](#page=41). ### 4.7 Antitumor antibiotics Antitumor antibiotics are a class of drugs derived from microorganisms, such as anthracyclines, Dactinomycin, Mitomycin, and Bleomycin [42](#page=42). * **Mechanisms of action**: * Intercalation between DNA bases, disrupting DNA helix topology and inhibiting DNA and RNA polymerases [43](#page=43). * Production of free radicals [43](#page=43). * **Indications**: Used for melanoma, carcinomas of the head, neck, and cervix, testicular cancer, and Wilms' tumor [43](#page=43). ### 4.8 Plant alkaloids Plant alkaloids, also known as plant derivatives, are derived from plants and include vincristine, vinblastine, vindesine, and paclitaxel. These are M-phase specific agents [20](#page=20) [44](#page=44). * **Mechanism of action**: Vinca alkaloids prevent microtubule assembly, leading to cell arrest by inhibiting the formation of mitotic filaments essential for nuclear and cell division [44](#page=44). * **Indications**: Vinblastine is used for metastatic testicular tumors, while Vincristine is used for childhood leukemia [44](#page=44). ### 4.9 Hormone antagonists Hormone antagonists are used to treat hormone-dependent cancers by blocking the action of specific hormones or altering hormone production [46](#page=46). #### 4.9.1 Anti-estrogens * **Tamoxifen**: This is the preferred drug for postmenopausal women with or recovering from metastatic breast cancer, especially those with estrogen receptor-positive tumors [46](#page=46). #### 4.9.2 Aromatase inhibitors * **Examples**: Letrozole, Anastrozole, Exemestane, Formestane, and Aminoglutethimide [47](#page=47). * **Mechanism of action**: These orally active drugs inhibit the conversion of testosterone and androstenedione to estrogen through aromatization [47](#page=47). * **Uses**: Employed in postmenopausal women with advanced breast carcinoma and as an adjunct to mastectomy [47](#page=47). * **Adverse effects**: Commonly cause hot flashes [47](#page=47). #### 4.9.3 Anti-androgens * **Examples**: Flutamide, Bicalutamide, and Cyproterone [48](#page=48). * **Uses**: Used to treat prostate tumors [48](#page=48). * **Unwanted effects**: Include gynecomastia, decreased spermatogenesis, and decreased libido [48](#page=48). #### 4.9.4 Ketoconazole Ketoconazole, primarily used for fungal infections, can also be used for prostate cancer [49](#page=49). * **Mechanism of action**: It inhibits testicular and adrenal production of androgens and exhibits direct toxicity to prostate cells [49](#page=49). ### 4.10 Immunomodulating drugs Immunomodulating drugs enhance the body's antitumor immunity and are utilized in treating neoplastic diseases [50](#page=50). * **Types**: Include immunopotentiators such as recombinant interferons and cytokines [50](#page=50). * **Examples**: Interferon-α, Aldeslukin, and Tretinoin [50](#page=50). --- # Adverse effects and management of chemotherapy This section details the challenges associated with anticancer drug therapy, including common adverse effects and strategies for their management. ### 5.1 Adverse effects of anti-cancer drugs Chemotherapy agents often have a low therapeutic index, meaning the dose required for efficacy is close to the dose that causes significant toxicity. Adverse effects can be acute or delayed and affect various organ systems [52](#page=52). #### 5.1.1 Common adverse effects * **Bone marrow (BM) suppression:** This is a frequent and serious side effect, impacting the production of blood cells [52](#page=52). * **Gastrointestinal (GIT) toxicity:** This includes nausea, vomiting, and diarrhea. Vomiting can be particularly severe with potent emetic drugs like Cisplatin, cyclophosphamide, doxorubicin, lomustine, hydroxyurea, tamoxifen, and bleomycin [52](#page=52). * **Hair follicles:** Alopecia (hair loss) is common, though usually transient [52](#page=52). * **Gonads:** Menstrual irregularities, including premature menarche and impaired spermatogenesis, can occur due to effects on reproductive organs [52](#page=52). * **Fetus:** Chemotherapy can cause teratogenicity (birth defects) and mutagenicity (genetic mutations) [52](#page=52). * **Growth and healing:** Depression of growth in children and delayed wound healing are potential adverse effects [53](#page=53). * **Second malignancies:** Alkylating agents, in particular, can increase the risk of developing secondary cancers, such as leukemia, often appearing 10 years after treatment [53](#page=53). * **Metabolic disturbances:** Hyperuricemia, hyperkalemia, hypocalcemia, and hyperphosphatemia can develop [53](#page=53). * **Cardiac and renal toxicity:** Some chemotherapy regimens can lead to cardiac arrhythmias and nephrotoxicity, which can be fatal [53](#page=53). * **Extravasation:** Irritant drugs can cause damage if they leak out of the vein during administration [53](#page=53). #### 5.1.2 Special drug toxicities Specific chemotherapeutic agents are associated with characteristic toxicities: * **Doxorubicin:** Cardiotoxicity (heart damage) [53](#page=53). * **Bleomycin:** Pulmonary fibrosis (lung scarring) [53](#page=53). * **Cyclophosphamide:** Bladder toxicity, which can be irreversible [53](#page=53). * **Cisplatin:** Peripheral neuropathy (nerve damage) [53](#page=53). * **IL2 and interferon:** Can cause symptoms resembling inflammatory disease [53](#page=53). ### 5.2 Minimizing chemotherapy adverse effects Several strategies can be employed to minimize the adverse effects of cancer chemotherapy: * **Local injection:** For specific localized treatments [54](#page=54). * **Bone marrow (BM) transplantation:** To restore suppressed bone marrow function [54](#page=54). * **Diuresis:** Promoting urine excretion to help eliminate certain drugs or metabolites [54](#page=54). * **Folic acid supplementation:** May be used in conjunction with certain chemotherapy agents [54](#page=54). * **Hematopoietic growth factors:** Colony-stimulating factors (CSFs) can be used to increase neutrophil counts in cases of neutropenia. Erythropoietin can be used to stimulate red blood cell production [54](#page=54). * **Blood transfusions:** To manage anemia resulting from BM suppression [54](#page=54). > **Tip:** Understanding the specific toxicities of individual chemotherapeutic agents is crucial for proactive management and patient monitoring [53](#page=53). --- ## Common mistakes to avoid - Review all topics thoroughly before exams - Pay attention to formulas and key definitions - Practice with examples provided in each section - Don't memorize without understanding the underlying concepts

| Term | Definition | |------|------------| | Cancer | A disease characterized by abnormal cell growth and proliferation that can invade and spread to other parts of the body. | | Neoplasm | An abnormal mass of tissue that forms when cells grow and divide more than they should or do not die when they should. It can be benign or malignant. | | Carcinoma | A malignant tumor originating from epithelial cells, which line the surfaces of the body and internal organs. | | Sarcoma | A malignant tumor that arises from connective tissues, such as bone, cartilage, fat, muscle, or blood vessels. | | Leukemia | A type of cancer that affects the blood and bone marrow, characterized by an abnormal increase of immature white blood cells. | | Lymphoma | A cancer of the lymphatic system, which is part of the body's germ-fighting network. Lymphocytes are a type of white blood cell that fight infection. | | Carcinogenesis | The process by which normal cells are transformed into cancer cells, typically involving genetic mutations and cellular changes. | | Cell Cycle | The series of events that take place in a cell leading to its division and duplication (replication). | | Cyclins | A group of proteins that regulate the cell cycle. They are named for their ability to activate cyclin-dependent kinases (CDKs). | | CDKs (Cyclin-Dependent Kinases) | Enzymes that are critical for the regulation of cell cycle progression. They are dependent on cyclins for their activity. | | Tumor Suppressor Genes | Genes that protect a cell from becoming cancerous. When mutated or inactivated, they can contribute to cancer development. | | p53 | A key tumor suppressor protein that plays a critical role in preventing cancer by regulating cell division, DNA repair, and programmed cell death (apoptosis). | | Cytotoxic | Having a toxic effect on cells, often used to describe drugs that kill cancer cells. | | Curative Treatment | Cancer treatment aimed at completely eliminating cancer from the body and achieving a cure. | | Palliative Treatment | Treatment focused on relieving symptoms and improving the quality of life for patients with advanced or incurable cancer. | | Chemotherapy | The use of drugs to treat cancer. Chemotherapy drugs work by killing cancer cells or slowing their growth. | | Adjuvant Chemotherapy | Chemotherapy given after primary treatment (like surgery or radiation) to kill any remaining cancer cells and reduce the risk of recurrence. | | Neoadjuvant Chemotherapy | Chemotherapy given before primary treatment (like surgery or radiation) to shrink a tumor, making it easier to remove or treat. | | Cell Cycle Nonspecific Agents (CCNSA) | Anticancer drugs that kill cells regardless of their phase in the cell cycle. | | Cell Cycle Specific Agents (CCSA) | Anticancer drugs that are most effective when they target cells in specific phases of the cell cycle. | | Alkylating Agents | A class of anticancer drugs that work by transferring an alkyl group to DNA, which can lead to DNA damage and cell death. | | Platinum Compounds | A type of alkylating agent that contains platinum, such as cisplatin and carboplatin, used in cancer chemotherapy. | | Antimetabolites | Anticancer drugs that interfere with the synthesis or function of essential metabolites, thereby blocking DNA and RNA synthesis and cell division. | | Folic Acid Analogues | A type of antimetabolite that mimics folic acid and interferes with folate metabolism, crucial for DNA synthesis. Methotrexate (MTX) is a prime example. | | Purine Analogues | Anticancer drugs that mimic purine bases, interfering with nucleic acid synthesis and function. 6-Mercaptopurine (6-MP) and 6-Thioguanine (6-TG) are examples. | | Pyrimidine Analogues | Anticancer drugs that mimic pyrimidine bases, disrupting DNA and RNA synthesis. 5-Fluorouracil (5-FU) is a notable example. | | Antitumor Antibiotics | A class of drugs derived from microorganisms that inhibit cancer cell growth by interfering with DNA synthesis or function. Examples include anthracyclines and bleomycin. | | Anthracyclines | A subclass of antitumor antibiotics, like doxorubicin, that work by intercalating into DNA and generating free radicals. | | Alkaloids | A group of naturally occurring chemical compounds derived from plants that have medicinal properties, including some anticancer drugs like Vinca alkaloids. | | Vinca Alkaloids | A class of plant-derived alkaloids (e.g., vincristine, vinblastine) that inhibit cell division by disrupting microtubule formation during mitosis. | | Hormone Antagonists | Drugs that block the action of hormones or inhibit their production, used in hormone-sensitive cancers like breast and prostate cancer. | | Immunomodulating Drugs | Drugs that enhance or suppress the immune system's response, used to boost the body's ability to fight cancer. | | Myelosuppression | A condition where the bone marrow produces fewer blood cells (red blood cells, white blood cells, and platelets) than normal, often a side effect of chemotherapy. | | Nephrotoxicity | Damage to the kidneys caused by exposure to certain drugs or toxins. | | Alopecia | Hair loss, a common side effect of many chemotherapy drugs. | | Teratogenicity | The ability of a substance to cause birth defects. | | Mutagenicity | The ability of a substance to cause genetic mutations. | | Extravasation | The leakage of a intravenously infused, potentially damaging medication into the surrounding tissues. | | Therapeutic Index | The ratio between the toxic dose and the therapeutic dose of a drug, indicating its safety margin. A low therapeutic index means a drug has a narrow safety margin. |

# Probleemstelling en diagnose van depressie Dit onderwerp belicht de wereldwijde prevalentie van depressie als een significant gezondheidsprobleem en de criteria die noodzakelijk zijn voor de diagnose ervan. ### 1.1 Depressie als wereldwijd gezondheidsprobleem Depressie is een mondiale volksgezondheidskwestie. In 2021 werd dit reeds benadrukt door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). De prevalentie van depressie toont verschillen tussen geslachten, met een hogere prevalentie bij vrouwen dan bij mannen, en een piek rond de leeftijd van 50 jaar. Personen met een lager opleidingsniveau hebben een verhoogd risico op depressie. In België worden antidepressiva veelvuldig voorgeschreven, met regionale verschillen tussen Vlaanderen en Wallonië. Depressie komt voor bij alle leeftijdsgroepen, en de ervaringen van gebruikers met antidepressiva zijn wisselend. ### 1.2 De rol van de apotheker bij depressie Apothekers spelen een belangrijke rol in de begeleiding van patiënten met depressie. Ze dienen te luisteren om de situatie van de patiënt in te schatten. Hoewel de meerderheid van de apothekers positieve attitudes heeft ten opzichte van hun rol in de zorg voor depressieve patiënten, waaronder het opvolgen van symptomen, weerspiegelt dit zich niet altijd in de praktijk, aangezien deze rollen slechts bij een klein aantal patiënten worden toegepast. ### 1.3 Symptomen van depressie De symptomen van depressie kunnen variëren en omvatten: * Futloosheid * Verlies van plezier in activiteiten die voorheen plezierig waren * Somberheid en een negatieve kijk op het verleden * Moeite met dagelijkse taken * Veranderingen in eetpatroon (veel of weinig eten) * Verminderde concentratie * Verwaarlozing van zelfhygiëne * Veranderingen in slaappatroon (veel of weinig slapen) Andere mogelijke symptomen zijn vermageren en vermoeidheid. Hoofd- en nekpijn worden niet beschouwd als typische symptomen van depressie. ### 1.4 Diagnostische criteria voor depressie Voor de diagnose van depressie zijn de volgende criteria van belang: * **Minimaal één kernsymptoom:** dit is een van de belangrijkste symptomen, zoals somberheid of verlies van interesse/plezier. * **Vier of meer bijkomende symptomen:** deze vullen de diagnose aan. * **Duur:** de symptomen moeten gedurende minstens twee weken aanwezig zijn. * **Lijden en dysfunctioneren:** de symptomen moeten significant lijden veroorzaken of leiden tot functioneel verlies of onvermogen. Het vaststellen van depressie is meer dan enkel het optellen van symptomen; het functionele verlies wordt ook in rekening gebracht. #### 1.4.1 Ernstgraden van depressie De ernst van een depressie wordt onderverdeeld op basis van het aantal symptomen: * **Milde depressie:** 5-6 symptomen * **Matige depressie:** 6-8 symptomen * **Ernstige depressie:** 8-9 symptomen #### 1.4.2 Mineure depressie en dysthymie Naast majeure depressie bestaan er ook andere vormen: * **Mineure depressie (subsyndromale/subthreshold depressie):** Kenmerkt zich door 2-4 symptomen, met minstens één kernsymptoom, en heeft een zekere impact op het functioneren. Personen met mineure depressie voelen zich niet volledig neerslachtig. * **Dysthymie:** Een persisterende vorm van depressie met beperkte depressieve klachten die minstens twee jaar aanwezig zijn, gedurende het grootste deel van de dag en meer dagen wel dan niet. #### 1.4.3 Beschikbare instrumenten voor diagnose Er bestaan verschillende instrumenten die kunnen helpen bij het diagnosticeren van depressie, zoals de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) en de Beck depressieschaal. Deze instrumenten worden echter voornamelijk gebruikt in onderzoeksverband. ### 1.5 Differentiaaldiagnose van depressie Het is belangrijk om depressie te onderscheiden van andere aandoeningen: * **Aanpassingsstoornis:** Reactie op een stressvolle gebeurtenis zoals een scheiding, ziekte, trauma of baanverlies. * **Stress-gerelateerde stoornissen:** * **Burn-out:** Vaak werkgerelateerd, met een gevoel van uitputting en verminderd functioneren. * **Bipolaire stoornissen:** Naast depressieve episoden kent deze stoornis ook manische episoden. ### 1.6 Verloop van depressie Het verloop van een depressie kan worden beschreven met vijf 'R-woorden' in de volgende volgorde: 1. **Response:** Initiële reactie op behandeling. 2. **Remission:** Periode van herstel waarin de symptomen verdwijnen. 3. **Relapse:** Terugkeer van de symptomen na een periode van herstel. 4. **Recovery:** Volledig herstel. 5. **Recurrence:** Een nieuwe depressieve episode na een periode van volledig herstel. Een eenmalige depressie komt voor in 60% van de gevallen en is na ongeveer een half jaar voorbij. Recidiverende depressie betekent minstens twee episodes, en kan seizoensgebonden zijn. ### 1.7 Pathofysiologie van depressie De mono-amine hypothese stelt dat depressie te maken heeft met een tekort aan neurotransmitters zoals noradrenaline en serotonine. Antidepressiva verhogen de beschikbaarheid van deze neurotransmitters in de synaptische spleet. Dit effect treedt snel op, maar het antidepressieve effect duurt langer, mogelijk door veranderingen in postsynaptische receptoren. Andere hypothesen omvatten: * Stress-responsive HPA Axis * Glutamate signaling pathway * GABA * Neurotrophin Family (bv. BDNF) * Neuro-inflammatie * Microbiome-Gut-Brain axis Recent onderzoek suggereert dat antidepressiva ook direct kunnen binden aan de tyrosine kinase receptor 2 (TRKB) receptor, wat hun effecten kan verklaren. ### 1.8 Oorzaken van depressie Depressie is vaak een multifactorieel probleem, verklaard door het biopsychosociaal model: * **Biologische factoren:** Hormonale veranderingen. * **Psychosociale factoren:** Ongunstige ervaringen op jonge leeftijd, zorggerelateerde overbelasting, beperkte rolkeuze, miskend verlies, armoede, en specifieke copingstijlen. * **Geslachtsgebonden factoren:** Hogere lifetime prevalence bij vrouwen. * **Onderliggende aandoeningen:** Ongeveer 25% van de patiënten met een chronische aandoening ontwikkelt depressie, wat een direct fysiologisch gevolg kan zijn van de aandoening of een psychologische reactie op pijn, beperkingen of een slechte prognose. Dit kan leiden tot co-incidentie of oorzaak-gevolg relaties. * **Geneesmiddelen:** Bepaalde geneesmiddelen kunnen een depressie uitlokken of versterken. Voorbeelden van medicatie waarvoor depressie een contra-indicatie is, zijn flunarizine en varenicline. ### 1.9 Behandeling van depressie #### 1.9.1 Wanneer behandelen? Antidepressiva worden overwogen bij milde tot matige vormen van depressie (binnen de majeure depressie). Bij milde depressie is het effect van antidepressiva mogelijk niet groter dan placebo, maar psychologische ondersteuning is wel essentieel. #### 1.9.2 Antidepressiva: soorten en werking Er zijn verschillende klassen antidepressiva: * **Selectieve Serotonine Heropnameremmers (SSRI's):** Remmen de presynaptische heropname van serotonine. Voorbeelden zijn paroxetine (met enige anticholinerge werking), fluoxetine, sertraline, citalopram, escitalopram en fluvoxamine. SSRI's worden beschouwd als eerstekeusmiddelen. * **Serotonine en Noradrenaline Heropnameremmers (SNRI's):** Remmen de presynaptische heropname van serotonine en noradrenaline. Venlafaxine en duloxetine vallen hieronder. * **Niet-selectieve monoamineheropnameremmers (TCA's):** Remmen (niet-selectief) de presynaptische heropname van serotonine en noradrenaline. Voorbeelden zijn amitriptyline (ook gebruikt bij neuropathische pijn), imipramine, nortriptyline en clomipramine. Deze interageren ook met andere receptoren (cholinerge, histamine, α1). * **Dopamine en Noradrenaline Heropnameremmers (DNRI's):** Remmen voornamelijk de heropname van dopamine, en via een actieve metaboliet ook die van noradrenaline. Bupropion is een voorbeeld. Dit is een sterk activerend antidepressivum. * **Monoamine Oxidase Remmers (MAO-remmers):** Remmen de werking van monoamine oxidase, een enzym dat betrokken is bij de afbraak van monoamines. Fenelzine en moclobemide zijn voorbeelden. MAO-remmers zijn geen eerstekeusmiddelen. * **Andere werkingsmechanismen:** * **Agomelatine:** Melatonine-agonist en serotonine 5-HT2C-antagonist. * **Mianserine en Mirtazapine:** Tetracyclische antidepressiva die presynaptische α2-receptoren blokkeren en postsynaptische serotonine- en H1-histaminereceptoren blokkeren. Mirtazapine heeft voornamelijk sederende en anxiolytische eigenschappen. * **Trazodon:** Een zwakke, niet-specifieke serotonine heropnameremmer met sterke antagonistische effecten op postsynaptische serotonine receptoren, voornamelijk gebruikt als slaapmiddel. * **Esketamine:** Serotonerg en glutamaterg. Wordt alleen bij therapieresistente depressie of in psychiatrische noodsituaties gebruikt onder strikte medische controle. #### 1.9.3 Plaatsbepaling van antidepressiva De keuze voor een antidepressivum hangt af van het klinisch beeld, het bijwerkingenprofiel, de toxiciteit, het risico op suïcide, interacties met andere geneesmiddelen en de kostprijs. SSRI's en TCA's worden vaak als eerstekeusmiddelen in de ambulante praktijk beschouwd, zonder significant verschil in effectiviteit tussen de groepen of binnen de groepen. #### 1.9.4 Specifieke doelgroepen * **Depressie bij ouderen:** Er is een lichte voorkeur voor SSRI's, maar bij groot risico op gastro-intestinale bloedingen worden TCA's (met name nortriptyline vanwege minder anticholinerge effecten) aanbevolen. * **Depressie bij kinderen en jongeren:** Psychotherapie en ondersteuning van kind en ouders hebben de voorkeur. Fluoxetine is het best bestudeerde en enige geregistreerde antidepressivum, maar er is een verhoogd risico op suïcide bij start van de behandeling (black-box warning). * **Gebruik tijdens zwangerschap/borstvoeding:** Niet-medicamenteuze aanpak heeft de voorkeur. Indien behandeling nodig is, wordt de minimale effectieve dosis gebruikt, waarbij de voor- en nadelen voor moeder en kind worden afgewogen. #### 1.9.5 Effectiviteit van antidepressiva De effectiviteit van antidepressiva wordt gemeten via vragenlijsten, aangezien er geen biologische indicatoren zijn. Studies tonen verbeteringspercentages van 60-70% bij gebruik van antidepressiva tegenover 40-50% bij placebo. Antidepressiva zorgen voor een extra daling van 3-5 punten op de gekozen schaal. Remissiecijfers zijn 10-20% hoger bij behandeling. Het klinisch relevante verschil van 3 punten op de HAM-D schaal wordt vooral bij ernstige depressie behaald. #### 1.9.6 Behandeling starten en evalueren Bij het opstarten van SSRI's wordt direct met een werkzame dosis gestart. Bij jongeren wordt gelet op suïciderisico. De evaluatie van het effect vindt plaats na 4-6 weken. * **Voldoende respons (bv. 20% verbetering):** Behandeling wordt voortgezet en geëvalueerd over 8-12 weken. Indien er nog verbetering is, kan de dosis worden verhoogd, een ander geneesmiddel worden gestart (switching), of een ander geneesmiddel worden toegevoegd (augmentation/combination). * **Onvoldoende respons:** Mogelijkheden zijn dosisverhoging, switching naar een ander antidepressivum (van dezelfde of een andere klasse), of add-on therapie met een ander geneesmiddel. #### 1.9.7 Duur van de behandeling * **Acute fase:** 6-12 weken. * **Voortzetting:** 4-6 maanden om klinische respons te behouden. * **Onderhoudsbehandeling:** Maanden tot jaren, vooral bij ernstige en recidiverende depressies. * **Eerste episode:** Minimaal 6 maanden voortzetten na goede respons. * **Hoog risico op recidieven:** Minimaal 2 jaar voortzetten. * **Drie of meer episodes / bijkomende risicofactoren:** Soms levenslang. #### 1.9.8 Afbouwen van antidepressiva Abrupt stoppen kan leiden tot ontwenningsverschijnselen. Het afbouwen dient geleidelijk te gebeuren, met specifieke schema's afhankelijk van de dosering en risicofactoren. Ontwenningsverschijnselen kunnen 1-2 dagen na stoppen of dosisverlaging optreden en verdwijnen meestal bij herstart van het geneesmiddel. ### 1.10 Andere indicaties voor antidepressiva Antidepressiva worden ook gebruikt voor: * **Neuropatische pijn:** Amitriptyline, duloxetine. * **Insomnia:** Trazodon, mirtazapine, mianserine (gebruik wordt afgeraden in de SKP). * **Algemene angststoornis:** SSRI's (escitalopram, paroxetine, sertraline), venlafaxine, imipramine. * **Paniekstoornis:** SSRI's, venlafaxine, imipramine. * **Post-traumatische stress-stoornis (PTSS):** Paroxetine, sertraline, venlafaxine. Psychotherapie blijft eerste keuze. * **Sociale fobie:** SSRI's, mirtazapine, venlafaxine, moclobemide. * **Obsessief-compulsieve stoornis (OCS):** Alle SSRI's, clomipramine. Niet-medicamenteuze aanpak is vaak effectiever. * **Enuresis nocturna:** Imipramine, amitriptyline (vooral bij kinderen, geen eerste keuze). * **Dysforisch premenstrueel syndroom (PMS):** SSRI's, bij voorkeur intermitterend. * **Rookstop:** Bupropion, nortriptyline. ### 1.11 Gebruik en therapietrouw Patiënten moeten geïnformeerd worden over het juiste gebruik, de innamemomenten, de duur van de behandeling en het verwachte effect. * **Dosering:** Individueel te bepalen, tussen minimaal actieve en maximaal toelaatbare dosis. * **Innamemoment:** 's Avonds bij sederende antidepressiva, 's morgens bij niet-sederende. * **Effect:** Wachten op effect duurt meestal 2-6 weken, bij ouderen soms langer. * **Therapietrouw:** Kan bemoeilijkt worden door angst voor bijwerkingen, het gevoel dat het geneesmiddel niet werkt, of onvoldoende informatie. ### 1.12 Bijwerkingen en reactievermogen * **Algemene bijwerkingen:** Gewichtstoename (vooral bij TCA, mirtazapine, mianserine), seksuele stoornissen (TCA, SSRI, bupropion), verhoogd bloedingsrisico (SSRI), verhoogd suïciderisico bij start SSRI. * **SSRI:** Maag-darmklachten, hoofdpijn, slapeloosheid, duizeligheid, agitatie, sedatie, seksuele stoornissen, hyponatriëmie, serotoninesyndroom, QT-verlenging (citalopram, escitalopram), anticholinerge effecten (paroxetine). * **TCA:** Anticholinerge effecten (droge mond, constipatie), cardiale bijwerkingen, orthostatische hypotensie, sedatie, gewichtstoename. * **SNRI:** Vergelijkbaar met SSRI's, met venlafaxine dat bloeddrukverhogend kan werken. * **Bupropion:** Slapeloosheid, droge mond, agitatie, tremor, risico op epileptische aanvallen (contra-indicatie bij eetstoornissen). Geen seksuele dysfunctie. * **Mianserine en mirtazapine:** Sedatie, toename eetlust en gewichtstoename, agranulocytose (zeldzaam). #### 1.12.1 Interacties Interacties kunnen optreden met: * **NSAID's, antithrombotica:** Verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen. * **Diuretica:** Verhoogde kans op hyponatriëmie. * **Antipsychotica:** Verhoogde kans op extrapiramidale bijwerkingen. * **Geneesmiddelen met serotonerge werking:** Risico op serotoninesyndroom. * **Geneesmiddelen met QT-verlenging:** Verhoogd risico op Torsades de Pointes. * **Alcohol:** Versterkte CZS-onderdrukking, beïnvloeding concentratievermogen. ### 1.13 Niet-medicamenteuze behandelopties Naast medicatie is psychotherapie een effectieve behandelingsoptie voor depressie, en kan de combinatie van psychotherapie en medicatie voordelen bieden, met name bij chronische en therapieresistente depressie. > **Tip:** Het is cruciaal om bij de patiënt de symptomen grondig te bevragen, de ernst van de depressie in te schatten en rekening te houden met differentiële diagnoses om de juiste behandeling te kunnen starten. > **Tip:** Bij het voorschrijven van antidepressiva is het essentieel om de patiënt uitgebreid te informeren over de verwachte effecten, mogelijke bijwerkingen, de duur van de behandeling en het belang van therapietrouw. Dit verhoogt de kans op een succesvolle behandeling en vermindert het risico op vroegtijdige stopzetting. --- Dit document bespreekt de probleemstelling, diagnose en behandeling van depressie, met een focus op de rol van de apotheker en de farmacotherapie. Depressie wordt wereldwijd erkend als een significant gezondheidsprobleem. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft in 2021 de prevalentie van depressie benadrukt, en informatie van gezondheidsinstanties zoals GezondBelgie en Sciensano wijst op de omvang van dit probleem in België. ### 1.1 Epidemiologie en prevalentie * **Genderverschillen:** Depressie komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. De piek in prevalentie ligt rond de leeftijd van 50 jaar. * **Sociaal-economische factoren:** Personen met een lager opleidingsniveau hebben een hogere prevalentie van depressie. * **Medicamenteus gebruik:** Antidepressiva worden veelvuldig voorgeschreven, met aanzienlijke verschillen in voorschrijfgedrag tussen Vlaanderen en Wallonië. Depressie komt voor op alle leeftijden. ### 1.2 Rol van de apotheker Apothekers spelen een belangrijke rol in de begeleiding van patiënten met depressie. Hoewel de meeste apothekers akkoord gaan met het belang van verschillende zorgrollen (zoals het opvolgen van symptomen, luisteren naar de patiënt, het inschatten van de situatie), wordt deze positieve attitude in de praktijk niet altijd weerspiegeld, met slechts een klein aantal patiënten dat daadwerkelijk deze rollen ontvangt. De diagnose van depressie vereist de aanwezigheid van specifieke symptomen. Belangrijke symptomen waar een arts naar moet polsen zijn: * **Kern symptomen:** * Futloosheid (gebrek aan energie) * Verlies van plezier of interesse in activiteiten die voorheen plezierig waren (anhedonie) * Somber voelen over alles, negatief terugkijken naar het verleden * **Bijkomende symptomen:** * Moeilijkheden met dagelijkse taken * Verandering in eetpatroon (veel of weinig eten, resulterend in gewichtsverlies of -toename) * Concentratieproblemen (cognitieve stoornissen) * Verwaarlozing van zelfzorg/hygiëne * Verandering in slaappatroon (veel of weinig slapen) * Vermoeidheid * Gevoelens van waardeloosheid of overmatige schuldgevoelens * Terugkerende gedachten aan de dood of suïcidale ideaties **Niet alle genoemde symptomen zijn exclusief voor depressie.** Bijvoorbeeld, hoofdpijn en nekpijn kunnen ook bij andere aandoeningen voorkomen. Vermagering kan een symptoom zijn, maar kan ook voorkomen bij een aanpassingsstoornis. ### 1.4 Diagnostische criteria Om de diagnose van depressie te stellen, moet aan de volgende criteria worden voldaan: * Aanwezigheid van ten minste één kernsymptoom. * Aanwezigheid van vier of meer bijkomende symptomen. * De symptomen moeten gedurende minstens twee weken aanwezig zijn. * De symptomen moeten significant lijden of functioneren veroorzaken. Het is belangrijk op te merken dat de diagnose meer is dan een simpele optelsom van symptomen. Het functioneel verlies of onvermogen van de patiënt wordt ook in rekening gebracht. **Classificaties van depressieve stoornissen:** * **Majeure depressie:** Gekenmerkt door de aanwezigheid van symptomen die leiden tot significant lijden en/of beperkingen in het functioneren. * **Mineure depressie / Subsyndromale depressie / Subthreshold depressie:** * Slechts 2-4 symptomen * Minimaal één kernsymptoom * Zekere impact op het functioneren * **Dysthymie (Persisterende depressieve stoornis):** * Beperkte depressieve klachten gedurende ten minste twee jaar. * Aanwezig gedurende het grootste deel van de dag, meer dagen wel dan niet. **Diagnostische instrumenten:** Diverse schalen kunnen worden gebruikt ter ondersteuning van de diagnose en om de ernst van de depressie te objectiveren, hoewel deze instrumenten voornamelijk in onderzoeksverband worden gebruikt: * Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) * Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) * Beck Depression Inventory (BDI) ### 1.5 Differentiaaldiagnose Het is cruciaal om depressie te onderscheiden van andere aandoeningen met overlappende symptomen: * **Aanpassingsstoornis:** Reactie op een specifieke stressor (bv. scheiding, ziekte, jobverlies) die leidt tot emotioneel of gedragsmatig lijden dat de normale reactie op de stressor overschrijdt. * **Stress-gerelateerde stoornissen (Burn-out):** Vaak gerelateerd aan werkgerelateerde stress, gekenmerkt door uitputting en verminderd professioneel functioneren. * **Bipolaire stoornissen:** Naast depressieve episodes kunnen er ook manische of hypomane episodes optreden. * **Rouwen:** Natuurlijk proces na verlies, dat overlapt met depressieve symptomen maar typisch een geleidelijk herstel kent zonder de ernstige functionele beperkingen van depressie. * **Onderliggende medische aandoeningen:** Depressieve symptomen kunnen een gevolg zijn van fysieke aandoeningen zoals schildklierproblemen (hypothyreoïdie), neurologische aandoeningen, of chronische ziekten. * **Geneesmiddelen-geïnduceerde depressie:** Bepaalde medicatie kan depressieve symptomen uitlokken of verergeren. Het verloop van een depressieve episode wordt vaak beschreven aan de hand van vijf "R-woorden": 1. **Response:** De eerste reactie op behandeling, gekenmerkt door een initiële verbetering van de symptomen. 2. **Remission:** Een periode waarin de symptomen van depressie significant afnemen of verdwijnen, waarbij de patiënt weer redelijk functioneert. 3. **Recovery:** Volledig herstel, waarbij de patiënt weer op zijn of haar oorspronkelijke niveau van functioneren komt. 4. **Relapse:** Het terugkeren van depressieve symptomen tijdens een periode van herstel, vaak binnen een jaar na het einde van de behandeling. 5. **Recurrence:** Het optreden van een nieuwe depressieve episode na een periode van volledig herstel, die langer dan de relapse duurt. Een eenmalige depressie komt voor in ongeveer 60% van de gevallen en de episode kan na ongeveer een half jaar voorbij zijn. Recidiverende depressie betekent dat er minstens twee episodes zijn voorgekomen. Depressie kan ook seizoensgebonden zijn. De exacte pathofysiologie van depressie is complex en nog niet volledig begrepen. Verschillende hypotheses bestaan: * **Monoamine hypothese:** Stelt dat depressie wordt veroorzaakt door een tekort aan monoamine neurotransmitters (zoals serotonine, noradrenaline, dopamine) in de synaptische spleet. Antidepressiva die de heropname van deze neurotransmitters remmen of hun afbraak verminderen, verhogen de beschikbaarheid ervan. Dit effect treedt echter vrijwel onmiddellijk op, terwijl het antidepressieve effect pas na weken zichtbaar wordt, wat suggereert dat het eindresultaat van de inwerking op postsynaptische receptoren belangrijker is. * **Neurotrofische hypothese:** Richt zich op de rol van neurotrofische factoren zoals Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) en de interactie ervan met receptoren zoals TRKB. Antidepressiva kunnen via downstream interacties de neurotrofische signalering beïnvloeden. * **Andere hypotheses:** Naast de monoamine- en neurotrofische hypotheses, worden ook de stress-respons (HPA-as), glutamaat signalering, GABA, neuroinflammatie, en de microbioom-darm-hersenas onderzocht. Depressie wordt vaak verklaard door een **biopsychosociaal model**, waarbij een samenspel van factoren een rol speelt: * **Psychosociale factoren:** * Ongunstige levenservaringen op jonge leeftijd. * Zorggerichte rollen en overbelasting. * Beperkte rolkeuze. * Miskend verlies. * Armoede. * Een andere copingstijl. * **Biologische factoren:** * Hormonale veranderingen. * Genetische aanleg. * **Geslachtsgebonden factoren:** Hogere prevalentie bij vrouwen. * **Onderliggende aandoeningen:** Ongeveer 25% van de patiënten met een chronische aandoening ontwikkelt een depressie. Dit kan een direct fysiologisch gevolg zijn (bv. bij schildklierlijden) of een psychologische reactie op de aandoening, pijn, beperkingen of slechte prognose. ### 1.9 Geneesmiddelen die depressie kunnen uitlokken of versterken Bepaalde medicijnen worden beschouwd als een contra-indicatie of relatieve contra-indicatie voor het gebruik bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie, of kunnen zelf depressie induceren. * **Absolute contra-indicaties:** Flunarizine, Varenicline. * **Relatieve contra-indicaties:** Aldesleukine, asparaginase, efavirenz, fenobarbital, finasteride, gammahydroxyboterzuur, gonadoreline, interferon-alfa, isotretinoïne, mefloquine, tetrabenazine, topiramaat, systemische corticosteroïden, vigabatrine. --- Dit gedeelte van de studiehandleiding focust op de basisprincipes van het diagnosticeren van depressie, inclusief de symptomen, criteria, differentiële diagnoses en mogelijke onderliggende mechanismen. De volgende secties zullen dieper ingaan op de farmacologische behandeling en specifieke patiëntengroepen. --- # Farmacologische behandeling van depressie met antidepressiva Dit onderwerp biedt een gedetailleerd overzicht van de farmacologische behandeling van depressie, inclusief de verschillende klassen antidepressiva, hun werkingsmechanismen, plaatsbepaling in de therapie en specifieke overwegingen voor diverse patiëntengroepen. ### 2.1 Inleiding tot depressie en antidepressiva Depressie is een wereldwijd gezondheidsprobleem. De prevalentie van depressie is hoger bij vrouwen dan bij mannen, met een piek rond de leeftijd van 50 jaar. Mensen met een lager opleidingsniveau hebben een hogere kans op het ontwikkelen van depressie. Het voorschrijven van antidepressiva is wijdverbreid, met regionale verschillen in België. #### 2.1.1 Probleemstelling en epidemiologie * Depressie is een wereldwijd gezondheidsprobleem dat wordt erkend door de WHO. * Statistieken tonen aan dat vrouwen vaker getroffen worden dan mannen, met een piekprevalentie rond de 50-jarige leeftijd. * Sociaal-economische factoren, zoals een lager opleidingsniveau, spelen een rol in de prevalentie van depressie. * Het gebruik van antidepressiva is significant, met verschillen tussen regio's zoals Vlaanderen en Wallonië. * Depressie komt voor bij alle leeftijdsgroepen. #### 2.1.2 Rol van de apotheker De apotheker speelt een belangrijke rol in de begeleiding van patiënten met depressie, ook al wordt deze rol in de praktijk nog niet altijd volledig vervuld. Belangrijke aspecten van de rol van de apotheker omvatten: * **Luisteren:** Het inschatten van de situatie van de patiënt. * **Ondersteunen:** Veel apothekers onderschrijven het belang van hun rol in de zorg voor depressiepatiënten, maar de daadwerkelijke invulling ervan in de praktijk laat nog te wensen over. #### 2.1.3 Symptomen van depressie Om de diagnose depressie te kunnen stellen, moet de huisarts naar specifieke symptomen polsen. Deze symptomen omvatten: * **Kern symptomen:** * Futloosheid of een gebrek aan energie. * Verlies van plezier of interesse in activiteiten die voorheen leuk waren (anhedonie). * Somber gestemd zijn, een negatieve kijk op het verleden. * **Bijkomende symptomen:** * Moeite met dagelijkse taken. * Veranderingen in eetpatroon (meer of minder eten, gewichtsverlies of -toename). * Verminderde concentratie. * Verwaarlozing van zelfhygiëne. * Slaapstoornissen (insomnia of hypersomnia). * Gevoelens van waardeloosheid of excessieve schuldgevoelens. * Gedachten aan dood of zelfdoding. Hoofd- en nekpijn worden *niet* als typisch symptoom van depressie beschouwd. #### 2.1.4 Diagnostische criteria en classificatie De diagnose depressie wordt gesteld op basis van het aanwezig zijn van ten minste één kernsymptoom en vier of meer bijkomende symptomen gedurende minstens twee weken, wat significant lijden of dysfunctioneren veroorzaakt. * **Ernst van depressie:** * **Milde depressie:** 5-6 symptomen. * **Matige depressie:** 6-8 symptomen. * **Ernstige depressie:** 8-9 symptomen. * **Belangrijk:** De diagnose is meer dan een optelsom van symptomen; functioneel verlies wordt ook meegenomen. * **Instrumenten:** Hulpmiddelen zoals de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) en Beck depressieschaal worden vaak gebruikt, voornamelijk in onderzoek. * **Mineure depressie / Subsyndromale depressie:** 2-4 symptomen, waarvan minstens één kernsymptoom, met een zekere impact. * **Dysthymie:** Beperkte depressieve klachten gedurende ten minste twee jaar, meer dagen wel dan niet. #### 2.1.5 Differentiaaldiagnoses Het is belangrijk om depressie te onderscheiden van andere aandoeningen: * **Aanpassingsstoornis:** Reactie op een herkenbare stressor (bv. scheiding, ziekte, baanverlies). * **Stress-gerelateerde stoornissen:** Inclusief burn-out (job-gerelateerd). * **Bipolaire stoornissen:** Naast depressieve episodes zijn er ook manische episodes. #### 2.1.6 Verloop van depressie Het verloop van een depressie kan worden beschreven met vijf "R-woorden": 1. **Response:** Eerste positieve reactie op behandeling. 2. **Remission:** Patiënt keert terug naar een functioneel normaal niveau. 3. **Relapse:** Herval van depressieve symptomen na een periode van herstel. 4. **Recovery:** Volledig herstel. 5. **Recurrence:** Nieuwe depressieve episode na een periode van volledig herstel. Een depressie kan eenmalig zijn (60% van de gevallen, herstel na een half jaar) of recurrent (minstens twee episodes). Seizoensgebonden depressie is ook mogelijk. #### 2.1.7 Pathofysiologie van depressie De klassieke **mono-amine hypothese** stelt dat depressie veroorzaakt wordt door een tekort aan neurotransmitters zoals serotonine en noradrenaline in de synaptische spleet. Antidepressiva verhogen de beschikbaarheid van deze neurotransmitters. Het antidepressieve effect treedt echter pas later op dan de initiële verhoging van neurotransmitters, wat suggereert dat er complexere mechanismen spelen op postsynaptisch niveau. **Andere hypotheses** omvatten: * Stress-respons (HPA-as) * Glutamaat signalering * GABA * Neurotrofine familie (bv. BDNF) * Neuro-inflammatie * Microbioom-darm-brein as Recente inzichten suggereren dat antidepressiva, zoals ketamine, direct kunnen interageren met receptoren zoals TRKB (tyrosine kinase receptor 2), wat een rol speelt in neurotrofische effecten. #### 2.1.8 Oorzaken van depressie Het **biopsychosociaal model** verklaart depressie als een interactie van biologische, psychologische en sociale factoren. * **Geslachtsgebonden factoren:** Hogere prevalentie bij vrouwen, mogelijk gerelateerd aan biologische (hormonale veranderingen) en psychosociale aspecten (meer zorggericht, meer roloverbelasting, beperktere rolkeuze, meer ongunstige ervaringen op jonge leeftijd, andere copingstijl). * **Psychosociale aspecten:** Miskend verlies, armoede, copingstijl. * **Biologische factoren:** Hormonale veranderingen. * **Onderliggende aandoeningen:** Depressie kan voorkomen bij chronische ziekten (bv. schildklieraandoeningen) of psychiatrische stoornissen. Het kan een direct fysiologisch gevolg zijn, een psychologische reactie, of co-incident. * **Geneesmiddelen:** Bepaalde medicatie kan een depressie uitlokken of versterken. Voorbeelden van geneesmiddelen met depressie als contra-indicatie of relatieve contra-indicatie zijn relevant. ### 2.2 Farmacologische klassen van antidepressiva Antidepressiva worden ingedeeld op basis van hun werkingsmechanisme, voornamelijk gericht op het beïnvloeden van neurotransmittersystemen. #### 2.2.1 Selectieve serotonine heropname remmers (SSRI's) * **Werking:** Remmen selectief de presynaptische heropname van serotonine (5-HT). * **Eerste keuze:** Worden beschouwd als eerste keuze voor de behandeling van milde tot matige depressie, mede door hun relatief gunstige veiligheidsprofiel. * **Voorbeelden:** Fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, fluvoxamine. * **Specifieke kenmerken:** * Paroxetine heeft ook een lichte anticholinerge werking. * Fluoxetine heeft een lange halfwaardetijd, wat niet ideaal is bij ouderen. * Fluvoxamine is eerder sederend en kan meer bijwerkingen geven. * Escitalopram toont geen bewezen meerwaarde ten opzichte van andere SSRI's en is duurder. * Bij ouderen worden sertraline en citalopram aangeraden. #### 2.2.2 Serotonine en noradrenaline heropname remmers (SNRI's) * **Werking:** Remmen de presynaptische heropname van zowel serotonine als noradrenaline. * **Werking bij depressie:** Veelvoorkomend, ook gebruikt bij neuropatische pijn. * **Voorbeelden:** Venlafaxine, duloxetine. * Venlafaxine kan bijdoseringen tot 150 mg/dag als rijveilig worden beschouwd. * Duloxetine kan misselijkheid, monddroogte, slaperigheid en hoofdpijn veroorzaken. * Venlafaxine kan de bloeddruk verhogen, wat regelmatige controle vereist. #### 2.2.3 Tricyclische antidepressiva (TCA's) * **Werking:** Remmen niet-selectief de presynaptische heropname van serotonine en noradrenaline. Ze blokkeren ook postsynaptische cholinerge, histamine- en $\alpha_1$-receptoren. * **Gebruik:** Waren vroeger de eerste keuze, nu minder, maar nog steeds effectief. * **Voorbeelden:** Amitriptyline, imipramine, nortriptyline, clomipramine. * Amitriptyline wordt ook gebruikt bij neuropatische pijn. * Clomipramine kan worden ingezet bij angststoornissen. * Nortriptyline heeft minder anticholinerge bijwerkingen en wordt daarom aanbevolen bij ouderen. * TCAs worden geassocieerd met meer cardiovasculaire en anticholinerge bijwerkingen, wat het risico op vallen bij ouderen kan verhogen. #### 2.2.4 Monoamine oxidase remmers (MAO-remmers) * **Werking:** Remmen het enzym monoamine oxidase (MAO), dat verantwoordelijk is voor de afbraak van monoamines zoals serotonine en noradrenaline. * **Types:** * **Niet-selectief en irreversibel:** Fenelzine (remt MAO-A en MAO-B). * **Selectief en reversibel:** Moclobemide (remt MAO-A). * **Plaatsbepaling:** Geen eerste keuze vanwege het risico op ernstige interacties met voeding (tyraminerijk) en medicatie. #### 2.2.5 Atypische antidepressiva Deze groep omvat middelen met diverse werkingsmechanismen. * **Mirtazapine:** * Blokkeert presynaptische $\alpha_2$-receptoren. * Blokkeert postsynaptische serotonine- en H1-histaminereceptoren. * Bekend om zijn sederende werking en potentieel voor gewichtstoename. Kan de eetlust stimuleren. * Door de blokkade van 5-HT2 receptoren zijn er minder slapeloosheid, agitatie en seksuele stoornissen dan bij SSRI's. * **Bupropion:** * Remt voornamelijk de heropname van dopamine en in mindere mate noradrenaline (via actieve metaboliet). * Is een sterk activerend antidepressivum. * Ook gebruikt bij rookstopbegeleiding. * Kan leiden tot slapeloosheid, droge mond, agitatie en tremor. Een verhoogd risico op epileptische aanvallen, met name bij patiënten met eetstoornissen, is een belangrijke contra-indicatie. Geen seksuele dysfunctie. * **Agomelatine:** * Melatonine-agonist (voor melatonine-1 en -2 receptoren). * Serotonine 5-HT$_{2C}$ antagonist. * Het risico-batenprofiel is onduidelijk en het wordt niet als eerste keuze beschouwd. * **Trazodon:** * Zwakke, niet-specifieke serotonine heropnameremmer. * Sterke serotonine antagonist van postsynaptische receptoren (5-HT$_{1A}$, 5-HT$_{1C}$, 5-HT$_{2A}$). * Voornamelijk sederende en anxiolytische eigenschappen. * Vaak voorgeschreven als slaapmiddel, hoewel het gebruik hiervoor onvoldoende is onderbouwd en afgeraden wordt. * **Esketamine:** * Wordt enkel gebruikt in combinatie met een ander antidepressivum (SSRI of SNRI). * Alleen geïndiceerd bij therapieresistente depressie of in psychiatrische noodsituaties. * Klinisch effect is nog niet volledig duidelijk. Moet onder strikte medische controle worden toegediend. ### 2.3 Plaatsbepaling van antidepressiva in de behandeling De keuze van een antidepressivum hangt af van meerdere factoren: * **Klinisch beeld:** Ernst van de depressie, specifieke symptomen (bv. agitatie, sedatiebehoefte). * **Bijwerkingenprofiel:** Individuele tolerantie en eerdere ervaringen. * **Toxiciteit en suïciderisico:** Vooral bij overdosering. * **Interacties:** Met andere geneesmiddelen. * **Kostprijs:** Economische overwegingen. * **Wensen van de patiënt:** Betrekken van de patiënt bij de besluitvorming. #### 2.3.1 Eerste keuze in de ambulante praktijk Zowel TCA's als SSRI's kunnen als eerste keuze worden ingezet. Er is geen significant verschil in effectiviteit tussen deze groepen, noch tussen de verschillende moleculen binnen dezelfde klasse. #### 2.3.2 Specifieke patiëntengroepen * **Ouderen:** * Hogere kans op cardiovasculaire en anticholinerge bijwerkingen van TCA's. * Lichte voorkeur voor SSRI's. * Bij patiënten met een hoog risico op gastro-intestinale bloedingen kan een TCA een betere keuze zijn. * **Voorkeursmiddel bij ouderen (indien TCA):** Nortriptyline (minder anticholinerge effecten, minder orthostatische hypotensie). * **Voorkeursmiddelen bij ouderen (indien SSRI):** Sertraline en citalopram. Vermijd fluoxetine vanwege de lange halfwaardetijd. * Mirtazapine wordt bij ouderen in woonzorgcentra veel gebruikt, maar de sederende werking en het risico op gewichtstoename vereisen aandacht. * **Kinderen en jongeren:** * Basisbehandeling is psychotherapie en ondersteuning van kind en ouders. * Fluoxetine is het best bestudeerde en enige geregistreerde antidepressivum bij deze groep. * Let op het verhoogde risico op suïcide, vooral bij de start van de behandeling ('black box warning'). Starten met een halve dosis is aan te raden. * Voorzichtigheid is geboden met TCA's, aangezien overdosering fataal kan zijn. * **Zwangerschap en borstvoeding:** * Niet-medicamenteuze aanpak heeft de voorkeur. * Voortzetten of starten van medicatie kan nodig zijn, waarbij een zorgvuldige afweging van voor- en nadelen voor moeder en kind essentieel is. * Gebruik in de minimaal effectieve dosis. * Meer informatie is te vinden in de lessen farmacotherapie over geneesmiddelen bij zwangerschap en borstvoeding. #### 2.3.3 Depressie bij ouderen - specifieke overwegingen * De behandeling wordt vaak langer dan 12 maanden voortgezet. * TCA's hebben een hoger risico op cardiovasculaire en anticholinerge nevenwerkingen. * SSRI's hebben over het algemeen een gunstiger profiel. * Nortriptyline wordt aanbevolen vanwege minder anticholinerge effecten en minder orthostatische hypotensie. ### 2.4 Effectiviteit van antidepressiva Het meten van de effectiviteit van antidepressiva is complex omdat er geen specifieke biologische indicatoren zijn. * **Resultaten klinische studies:** Verbeteringspercentages van 60-70% bij gebruik van antidepressiva versus 40-50% bij placebo. Antidepressiva zorgen voor een extra daling van 3-5 punten op gestandaardiseerde schalen (bv. HAM-D). * **Remissie:** 10-20% hoger bij behandeling met antidepressiva. * **Klinisch relevant verschil:** Een verschil van 3 punten op de HAM-D schaal wordt pas bereikt bij ernstige depressie (HAM-D > 28). * **Behandeling opstarten:** * Bij SSRI's direct starten met een effectieve dosis. * Bij jongeren is voorzichtigheid geboden met betrekking tot suïciderisico. * **Evaluatie na 4-6 weken:** * **Voldoende respons (bv. 20% verbetering):** Behandeling verder zetten, eventueel dosis verhogen, of overschakelen naar een ander middel (switching) of een middel toevoegen (augmentatie/combinatie). * **Onvoldoende respons:** Dosis verhogen, overschakelen op een ander middel, of een middel toevoegen. #### 2.4.1 Dosisverhoging Vaak de eerste stap als er onvoldoende effect is, tenzij er te veel bijwerkingen optreden. #### 2.4.2 Switching (overschakelen) * **Binnen dezelfde klasse:** bv. van het ene SSRI naar het andere (ca. 50% kans op succes). * **Naar een andere klasse:** bv. van SSRI naar TCA, venlafaxine, duloxetine, bupropion of mirtazapine. * **Methoden voor switching:** * **Conservative switch:** Langzaam afbouwen van het oude middel, gevolgd door een wash-out periode, en dan starten met het nieuwe middel. * **Moderate switch:** Sneller afbouwen en starten met het nieuwe middel. * **Cross-taper:** Gelijktijdig afbouwen van het oude middel en opbouwen van het nieuwe middel. #### 2.4.3 Add-on therapie (augmentatie/combinatie) * **Combinatietherapie:** Tweede middel met antidepressieve werking wordt toegevoegd (bv. SSRI + bupropion). * **Augmentatietherapie:** Tweede middel versterkt het effect van het eerste middel (bv. toevoegen van lithium of antipsychotica). ### 2.5 Andere indicaties voor antidepressiva Antidepressiva worden ook ingezet voor andere aandoeningen dan depressie: * **Neuropatische pijn:**bv. Amitriptyline, duloxetine. * **Insomnia:** Trazodon, mirtazapine, mianserine (gebruik onvoldoende onderbouwd en afgeraden voor slapeloosheid zelf). * **Angststoornissen:** * Algemene angststoornis (GAS) * Paniekstoornis * Post-traumatische stress-stoornis (PTSS) * Sociale fobie * Obsessief-compulsieve stoornis (OCS) * SSRI's en SNRI's (bv. venlafaxine) zijn hier effectief. Psychotherapie blijft echter de eerste keuze voor PTSS. Voor OCS is niet-medicamenteuze aanpak soms effectiever dan medicatie. * **Enuresis nocturna (nachtelijk bedplassen):** Imipramine en amitriptyline. * **Dysforisch premenstrueel syndroom (PMDD):** SSRI's, bij voorkeur intermitterend. * **Rookstop:** Bupropion, nortriptyline. ### 2.6 Gebruik en therapietrouw van antidepressiva #### 2.6.1 Belangrijke informatie voor de patiënt * **Dosering:** Individueel bepaald, variërend van minimaal actief tot maximaal toelaatbaar. * **Innamemoment:** 's Avonds bij sederende middelen, 's ochtends bij niet-sederende middelen. * **Effect:** Meestal 2-6 weken wachten op effect (bij ouderen langer). * **Duur van de behandeling:** * **Acute fase:** 6-12 weken. * **Voortzetting:** 4-6 maanden na respons (behoud). * **Onderhoudsbehandeling:** Maanden tot jaren, afhankelijk van ernst en recidiefrisico. * Bij hoog risico op recidieven: minstens 2 jaar. * Bij 3 of meer episodes: soms levenslang. * **Belangrijk:** Behandeling voortzetten met de therapeutische dosis. #### 2.6.2 Therapietrouw * **Mogelijke oorzaken van non-compliance:** Angst voor bijwerkingen, onvoldoende informatie, verwachten van snel effect, twijfel aan werkzaamheid. * **Bevordering van therapietrouw:** Adequate voorlichting door de apotheker, uitleg over werkingsmechanisme, verwachte tijdslijn voor effect en mogelijke bijwerkingen. #### 2.6.3 Afbouwen van antidepressiva * **Onttrekkingsverschijnselen:** Kunnen optreden 1-2 dagen na stoppen of dosisvermindering. Risico is hoger bij hogere doseringen en langere gebruiksduur. De halfwaardetijd van het medicijn beïnvloedt de ernst van de verschijnselen. * **Symptomen:** Griepachtige symptomen, duizeligheid, misselijkheid, slapeloosheid, prikkelbaarheid, angst, paresthesieën. * **Concrete schema's voor afbouw:** Er bestaan verschillende schema's afhankelijk van de dosis, duur van gebruik en eerdere ervaringen met afbouwen. Dit gebeurt altijd geleidelijk om ontwenningsverschijnselen te minimaliseren. ### 2.7 Bijwerkingen en interacties #### 2.7.1 Veelvoorkomende bijwerkingen per klasse * **SSRI's:** * Gastro-intestinale klachten (misselijkheid, diarree), hoofdpijn, slapeloosheid of sedatie, agitatie, seksuele stoornissen (zeer frequent, soms blijvend), verhoogd bloedingsrisico. * Hyponatriëmie (vooral bij ouderen). * Serotonine syndroom bij hoge dosis of combinatie met andere serotonerge middelen. * QT-verlenging (citalopram, escitalopram). * Anticholinerge effecten (paroxetine). * **TCA's:** * Anticholinerge effecten (droge mond, constipatie, urineretentie). * Centrale effecten (cognitieve stoornissen, agitatie, verwardheid, vooral bij ouderen). * Orthostatische hypotensie en duizeligheid (risico op vallen). * Cardiale bijwerkingen (geleidingsstoornissen). * Seksuele nevenwerkingen (zeer frequent). * Gewichtstoename. * **SNRI's (Venlafaxine, Duloxetine):** * Vergelijkbaar met SSRI's, plus: * Verhoging bloeddruk (venlafaxine). * Misselijkheid, monddroogte, slaperigheid, hoofdpijn (duloxetine). * Slapeloosheid, droge mond, misselijkheid, agitatie, tremor. * Verhoogd risico op epileptische aanvallen (contra-indicatie bij eetstoornissen). * Geen seksuele dysfunctie. * **Mianserine en Mirtazapine:** * Sterke sedatie door antihistaminerge werking. * Duidelijke toename eetlust en gewichtstoename. * Minder slapeloosheid, agitatie en seksuele stoornissen dan SSRI's. * Agranulocytose (zeldzaam, opletten bij koorts/keelpijn). #### 2.7.2 Impact van bijwerkingen Bijwerkingen kunnen optreden voordat het therapeutisch effect merkbaar is, wat kan leiden tot twijfel, vroegtijdig stoppen of het wisselen van medicatie. Sommige bijwerkingen kunnen zo storend zijn dat een overstap noodzakelijk is. #### 2.7.3 Interacties * **SSRI + NSAID's/antithrombotica:** Verhoogd risico op ernstige maagdarmbloedingen. * **SSRI + diureticum:** Verhoogde kans op hyponatriëmie. * **SSRI + antipsychoticum:** Verhoogde kans op extrapiramidale bijwerkingen. * **SSRI + serotonerge medicatie:** Risico op serotonine syndroom. * **SSRI + middelen met QT-verlenging:** Verhoogd risico op Torsades de Pointes (citalopram, escitalopram). * **SSRI + anticholinerge medicatie:** Versterking van anticholinerge effecten (paroxetine). * **SNRI + NSAID's/antithrombotica:** Verhoogd risico op ernstige maagdarmbloedingen. * **Bupropion + alcohol:** Versterkte psychische effecten van alcohol. * **TCA + alcohol:** Versterkt effect, onderdrukking CZS, orthostatische hypotensie, amnesie. * **TCA + anticholinerge medicatie:** Versterking anticholinerge effecten. * **TCA + centrale antihypertensiva:** Verminderde anti-hypertensieve werking. * **TCA + sympathicomimetica:** Versterkt effect sympathicomimetica. #### 2.7.4 Reactievermogen en rijvaardigheid * Sommige antidepressiva (met name de sederende) kunnen het reactievermogen en de rijvaardigheid beïnvloeden. * Venlafaxine in een dosering tot 150 mg/dag wordt over het algemeen als rijveilig beschouwd. * Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de mogelijke effecten op de rijvaardigheid en deze te vermijden indien nodig. ### 2.8 Niet-medicamenteuze behandelopties Naast medicatie zijn er ook belangrijke niet-medicamenteuze behandelingsopties voor depressie: * **Psychotherapie:** Is even effectief als psychofarmaca voor veelvoorkomende psychische problemen. De combinatie van psychotherapie en medicatie is vaak het meest effectief, vooral bij chronische en therapieresistente depressie. * **Levensstijl en sociale factoren:** Het aanpakken van psychosociale factoren, zoals stress en sociale isolatie, is cruciaal voor zowel behandeling als het voorkomen van herval. --- # Farmacologische behandeling van depressie met antidepressiva Dit onderwerp biedt een uitgebreid overzicht van de farmacologische behandeling van depressie, inclusief de verschillende klassen antidepressiva, hun werkingsmechanismen, plaatsbepaling in de behandeling, en specifieke overwegingen voor diverse patiëntengroepen. ## 2. Probleemstelling en Prevalentie van Depressie Depressie is een wereldwijd gezondheidsprobleem. In België worden antidepressiva veelvuldig voorgeschreven, met variaties tussen regio's en leeftijdsgroepen. Er zijn demografische verschillen, waarbij vrouwen een hogere prevalentie hebben en de piek vaak rond de 50 jaar ligt. Patiënten met een lager opleidingsniveau vertonen een hogere prevalentie van depressie. De ervaringen van gebruikers met antidepressiva zijn wisselend. ## 3. Rol van de Apotheker bij Depressie Apothekers spelen een belangrijke rol in de begeleiding van patiënten met depressie. Ze moeten actief luisteren om de situatie in te schatten en de symptomen op te volgen. Hoewel de meeste apothekers vinden dat ze verschillende zorgrollen moeten opnemen, wordt dit in de praktijk slechts bij een beperkt aantal patiënten toegepast. ## 4. Diagnose en Classificatie van Depressie ### 4.1 Symptomen van Depressie Typische symptomen van depressie omvatten futloosheid, verlies van plezier, sombere gevoelens, moeite met dagelijkse taken, veranderingen in eetpatroon en slaappatroon, concentratieproblemen, en verminderde zelfzorg. Hoewel vermageren en hoofdpijn soms geassocieerd worden, zijn ze geen kernsymptomen van depressie. ### 4.2 Diagnostische Criteria De diagnose depressie vereist minstens één kernsymptoom en vier of meer bijkomende symptomen gedurende minstens twee weken, met significant lijden of dysfunctioneren tot gevolg. De ernst van de depressie wordt ingedeeld in milde, matige en ernstige depressie, gebaseerd op het aantal symptomen en de mate van functioneel verlies. Instrumenten zoals de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), en Beck depressieschaal worden gebruikt, voornamelijk in onderzoeksverband. ### 4.3 Subtypen van Depressie Naast majeure depressie zijn er ook mineure depressie, subsyndromale depressie, en dysthymie (een persisterende vorm van mineure depressie die minstens twee jaar aanhoudt). ## 5. Differentiaaldiagnose van Depressie ### 5.1 Stress-gerelateerde stoornissen en aanpassingsstoornissen Aanpassingsstoornissen kunnen optreden na gebeurtenissen zoals scheiding, ziekte, trauma, of jobverlies. Burn-out, specifiek gerelateerd aan werk, is een andere overweging. ### 5.2 Bipolaire stoornissen Bij bipolaire stoornissen wisselen depressieve episoden af met manische episoden. ## 6. Verloop van Depressie Het verloop van depressie wordt beschreven met vijf 'R-woorden': * **Response**: De eerste reactie op behandeling. * **Remission**: Een periode waarin symptomen afnemen tot een normaal niveau. * **Relapse**: Herval van depressie na een periode van herstel. * **Recovery**: Volledig herstel. * **Recurrence**: Een nieuwe episode van depressie na volledig herstel. Ongeveer 60% van de eenmalige depressies is voorbij na een half jaar. Recurrente depressies kunnen seizoensgebonden zijn. ## 7. Pathofysiologie van Depressie ### 7.1 Mono-amine hypothese De klassieke mono-amine hypothese stelt dat depressie wordt veroorzaakt door een tekort aan neurotransmitters zoals serotonine en noradrenaline in de synaptische spleet. Antidepressiva verhogen de beschikbaarheid van deze neurotransmitters. Het therapeutisch effect treedt echter pas later op dan de farmacologische werking. ### 7.2 Andere hypothesen Recente hypothesen omvatten de stress-responsive HPA-as, glutamaat signalering, neurotrofine familie, neuro-inflammatie, het microbioom-darm-hersen-as, en directe interacties van antidepressiva met receptoren zoals TRKB. ## 8. Oorzaken van Depressie Het biopsychosociale model benadrukt de interactie van biologische, psychologische en sociale factoren. Geslachtsgebonden factoren (hogere prevalentie bij vrouwen), psychosociale aspecten (ongunstige jeugdervaringen, zorglast, armoede, specifieke copingstijl), hormonale veranderingen, en onderliggende medische of psychiatrische aandoeningen kunnen bijdragen aan depressie. Bepaalde geneesmiddelen kunnen een depressie uitlokken of versterken en zijn een contra-indicatie of relatieve contra-indicatie voor specifieke medicatie. ## 9. Behandelingsprincipes en Antidepressiva ### 9.1 Behandelindicaties Antidepressiva worden voornamelijk ingezet bij milde tot matige, en ernstige depressies. Bij milde depressie zijn ze niet altijd effectiever dan placebo, maar psychologische ondersteuning blijft essentieel. ### 9.2 Klassen van Antidepressiva en Werkingsmechanismen * **Selectieve serotonine heropname remmers (SSRI's)**: Remmen presynaptische heropname van serotonine. Voorbeelden zijn paroxetine, fluoxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, en fluvoxamine. Paroxetine heeft ook een licht anticholinerge werking. SSRI's worden beschouwd als eerstekeusmiddelen. * **Serotonine en noradrenaline heropname remmers (SNRI's)**: Remmen de heropname van zowel serotonine als noradrenaline. Voorbeelden zijn venlafaxine en duloxetine. * **Niet-selectieve serotonine en noradrenaline heropname remmers (TCA's)**: Remmen de heropname van serotonine en noradrenaline (niet-selectief). Voorbeelden zijn amitriptyline, imipramine, nortriptyline, en clomipramine. Ze blokkeren ook post-synaptische receptoren (cholinerge, histamine, α1). * **Dopamine heropname remmers**: Remmen de heropname van dopamine en, via een actieve metaboliet, ook noradrenaline. Bupropion is een voorbeeld, dat sterk activerend werkt en ook gebruikt wordt bij rookstopbegeleiding. * **Monoamine oxidase remmers (MAO-remmers)**: Remmen het monoamine oxidase enzym, dat betrokken is bij de afbraak van monoamines. Fenelzine (irreversibel, MAO-A en B) en moclobemide (reversibel, MAO-A) zijn voorbeelden. Deze zijn geen eerste keuze. * **Tetracyclische antidepressiva**: Mianserine en mirtazapine blokkeren presynaptische α2-receptoren en postsynaptische serotonine- en H1-histaminereceptoren. Mirtazapine werkt sterk sederend en kan gewichtstoename veroorzaken. * **Agomelatine**: Een melatonine-agonist en serotonine 5-HT2C-antagonist. Het risico-batenprofiel is onduidelijk. * **Esketamine**: Een serotonerg agens dat de afgifte van glutamaat verhoogt. Het wordt gebruikt bij therapieresistente depressie of psychiatrische noodsituaties, steeds onder strikte controle. ### 9.3 Plaatsbepaling en Keuze van Antidepressivum De keuze van antidepressivum hangt af van het klinisch beeld, het bijwerkingenprofiel, toxiciteit, risico op interacties, kostprijs, en de wensen van de patiënt. Zowel TCA's als SSRI's worden als eerstekeusmiddelen beschouwd in de ambulante praktijk, zonder significant verschil in effectiviteit tussen de groepen of binnen de groepen. #### 9.3.1 Eerstekeusmiddelen en specifieke overwegingen * **SSRI's**: Diverse opties met variërende effecten (sederend of activerend). Fluvoxamine wordt als eerder sederend beschouwd, paroxetine en fluoxetine als activerend. Sertraline en citalopram zijn andere opties. Escitalopram heeft geen bewezen meerwaarde en is duurder. * **TCA's**: Amitriptyline (sederend), imipramine (neutraal), nortriptyline (activerend). Clomipramine wordt overwogen bij angst. * **Ouderen**: Sertraline en citalopram zijn aanbevolen SSRI's. Fluoxetine wordt afgeraden vanwege de lange halfwaardetijd. Bij TCA's heeft nortriptyline de voorkeur vanwege minder anticholinerge bijwerkingen en minder orthostatische hypotensie. * **Mirtazapine**: Voornamelijk in speciale situaties gebruikt vanwege de sterke sederende werking en potentiële gewichtstoename. ### 9.4 Behandelduur en Afbouwen De behandeling van de acute fase duurt 6-12 weken, gevolgd door een voortgezette behandeling van 4-6 maanden om klinische respons te behouden. Bij hoog risico op recidieven kan een onderhoudsbehandeling maanden tot jaren, soms levenslang, noodzakelijk zijn. #### 9.4.1 Afbouwen van antidepressiva Abrupt stoppen kan leiden tot ontwenningsverschijnselen zoals hoofdpijn, misselijkheid, angst, en agitatie. Het afbouwen moet geleidelijk gebeuren, met specifieke schema's afhankelijk van de dosering, gebruiksduur, en eerdere stoppogingen. Er bestaan verschillende schema's voor afbouw, rekening houdend met risicofactoren. ## 10. Effectiviteit van Antidepressiva Antidepressiva tonen een verbetering van 60-70% ten opzichte van 40-50% bij placebo, wat resulteert in een klinisch relevante daling van 3-5 punten op gestandaardiseerde schalen, met name bij ernstige depressie. De gemiddelde verschil op de HAM-D schaal bedraagt echter slechts 1.8 punten. ### 10.1 Behandelingsstrategieën bij onvoldoende respons Indien onvoldoende respons na 4-6 weken, zijn er meerdere opties: * **Dosisverhoging**: Vaak de eerste stap, tenzij bijwerkingen optreden. * **Switching**: Vervangen van het antidepressivum door een ander, binnen of buiten dezelfde klasse. De kans op succes varieert (50% bij switching binnen SSRI's, 30% binnen TCA's). * **Augmentatie/Combinatietherapie**: Toevoegen van een tweede geneesmiddel met antidepressieve of versterkende werking (bv. lithium, antipsychotica). ## 11. Nevenwerkingen en Interacties ### 11.1 Veelvoorkomende Nevenwerkingen * **SSRI's**: Maag-darmklachten, hoofdpijn, slapeloosheid, duizeligheid, agitatie, sedatie, seksuele stoornissen (vaak persisterend), gewichtsveranderingen (initiële anorexie, latere gewichtstoename). Ook extrapiramidale verschijnselen, hyponatriëmie, en risico op serotoninesyndroom zijn mogelijk. Citalopram en escitalopram kunnen het QT-interval verlengen. Paroxetine heeft anticholinerge effecten. * **TCA's**: Anticholinerge effecten (droge mond, constipatie, urineretentie), cardiale bijwerkingen (geleidingsstoornissen), orthostatische hypotensie, sedatie, seksuele stoornissen, en gewichtstoename. * **SNRI's**: Gelijkaardig aan SSRI's, met mogelijk verhoogde bloeddruk (venlafaxine). * **Bupropion**: Slapeloosheid, droge mond, misselijkheid, agitatie, tremor. Kan epileptische aanvallen uitlokken, contra-indicatie bij eetstoornissen. Geen seksuele dysfunctie. * **Mianserine en Mirtazapine**: Sedatie, toename eetlust en gewichtstoename. Agranulocytose is een zeldzame, maar ernstige bijwerking. ### 11.2 Interacties Interacties kunnen optreden met NSAID's en antithrombotica (verhoogd bloedingsrisico), diuretica (hyponatriëmie), antipsychotica (extrapyramidale bijwerkingen), en andere serotonerge geneesmiddelen (serotoninesyndroom). Combinatie met alcohol of anticholinerge middelen wordt afgeraden. ### 11.3 Reactievermogen en Rijvaardigheid Veel antidepressiva kunnen het reactievermogen en de rijvaardigheid beïnvloeden, met name in het begin van de behandeling of bij dosisverhogingen. Patiënten moeten hiervan op de hoogte worden gesteld. Venlafaxine in een dosering tot 150 mg/dag wordt als rijveilig beschouwd. ## 12. Andere Indicaties voor Antidepressiva Naast depressie worden antidepressiva ook gebruikt voor: * Neuropatische pijn (bv. amitriptyline, duloxetine). * Insomnia (bv. trazodon, mirtazapine, mianserine), hoewel het gebruik hiervoor onvoldoende onderbouwd is en wordt afgeraden. * Algemene angststoornis, paniekstoornis, post-traumatische stress-stoornis, sociale fobie, obsessief-compulsieve stoornis (OCD), enuresis nocturna, dysforisch premenstrueel syndroom, en rookstop (bupropion, nortriptyline). ## 13. Niet-medicamenteuze Behandelopties Psychotherapie is even effectief als medicatie voor veel psychische problemen, waaronder depressie. De combinatie van psychotherapie en medicatie is vaak het meest effectief, vooral bij chronische en therapieresistente depressie. Sociale en psychologische factoren spelen een belangrijke rol in het voorkomen van herval. --- # Het verloop van depressie en de rol van de apotheker Dit thema verkent de fasen van depressie, inclusief herstel en terugval, en benadrukt de essentiële rol en houding van apothekers bij de begeleiding van patiënten met deze aandoening. ### 3.1 Het verloop van depressie Het verloop van depressie kan worden beschreven met behulp van de vijf 'R-woorden': response, remission, recovery, relapse en recurrence. * **Response (respons):** Dit is de eerste reactie van het lichaam op de medicatie, waarbij er een verbetering van de symptomen optreedt. * **Remission (remissie):** Een periode waarin de symptomen van depressie significant verminderd zijn of afwezig zijn, en de patiënt zich weer op een normaal functioneringsniveau bevindt. * **Recovery (herstel):** Volledig herstel van de depressie, waarbij de patiënt weer functioneert zonder depressieve symptomen. Dit kan echter een langdurig proces zijn. * **Relapse (herval):** Het opnieuw optreden van depressieve symptomen na een periode van remissie of herstel. Dit kan relatief snel na het stoppen van de behandeling gebeuren. * **Recurrence (recidief):** Het optreden van een nieuwe depressieve episode na een periode van volledig herstel, meestal na een aanzienlijke tijdspanne (vaak maanden) na het eerdere herstel. Er zijn verschillende patronen in het verloop van depressie: * **Eenmalige depressie:** Ongeveer 60% van de gevallen is de depressie na een half jaar voorbij. * **Recurrente depressie:** Dit houdt in dat er minstens twee depressieve episodes optreden. Dit kan ook seizoensgebonden zijn. #### 3.1.1 Pathofysiologie van depressie De exacte pathofysiologie van depressie is complex en er zijn verschillende hypothesen: * **Mono-amine hypothese:** Deze hypothese, daterend uit de jaren '50, stelt dat antidepressiva werken door de beschikbaarheid van neurotransmitters zoals noradrenaline en serotonine te verhogen in de synaptische spleet. Dit gebeurt via remming van heropname of afbraak. Het antidepressieve effect treedt echter pas later op, als gevolg van veranderingen in postsynaptische receptoren. * **Neurotrofe hypothese:** Antidepressiva zouden hun effecten mediëren via interacties met neurotrofe factoren, zoals brain-derived neurotrophic factor (BDNF) en de bijbehorende receptor TRKB. * **Andere hypothesen:** Recenter onderzoek wijst ook op de rol van het stress-respons-systeem (HPA-as), glutamaat signalering, GABA, neurotrophine familie, neuro-inflammatie, en de darm-hersenas (microbioom). Antidepressiva, zoals fluoxetine en ketamine, kunnen direct binden aan de TRKB receptor. #### 3.1.2 Oorzaken van depressie Depressie wordt vaak verklaard door het biopsychosociaal model, waarbij verschillende factoren een rol spelen: * **Biologische factoren:** Hormonale veranderingen kunnen bijdragen aan het ontstaan van depressie. * **Geslachtsgebonden factoren:** Vrouwen hebben een hogere lifetime prevalence van depressie dan mannen (verhouding 1.7-2.7). * **Psychosociale aspecten:** Ongunstige levenservaringen op jonge leeftijd, meer zorggerichte rollen en bijbehorende overbelasting, beperkte rolkeuzes, miskend verlies, armoede en specifieke copingstijlen kunnen de kans op depressie vergroten. * **Onderliggende aandoeningen:** Ongeveer 25% van de patiënten met een chronische aandoening ontwikkelt een depressie. Dit kan een direct fysiologisch gevolg zijn (bv. bij schildklierlijden), een psychologische reactie op pijn of beperkingen, of een co-incidentie. * **Geneesmiddelen:** Bepaalde geneesmiddelen kunnen een depressie uitlokken of versterken. Voorbeelden van geneesmiddelen met depressie als contra-indicatie zijn flunarizine en varenicline. Een relatieve contra-indicatie geldt voor onder andere aldesleukine, asparaginase, efavirenz, en isotretinoine. #### 3.1.3 Diagnose van depressie De diagnose depressie vereist de aanwezigheid van minimaal één kernsymptoom (somberheid of verlies van interesse/plezier) en vier of meer bijkomende symptomen gedurende minimaal twee weken, met significant lijden of dysfunctioneren tot gevolg. * **Kernsymptomen:** Futloosheid, geen plezier meer ervaren in activiteiten die voorheen plezierig waren, somber voelen over alles, negatief terugkijken naar het verleden. * **Bijkomende symptomen:** Moeite met dagelijkse taken, veranderingen in eetpatroon (veel of weinig eten), concentratievermindering, verwaarlozing van zelfzorg, veel of juist weinig slapen. * **Ernst van depressie:** * Milde depressie: 5-6 symptomen. * Matige depressie: 6-8 symptomen. * Ernstige depressie: 8-9 symptomen. * **Belangrijke nuance:** De diagnose is meer dan een optelsom van symptomen; functioneel verlies of onvermogen wordt ook in rekening gebracht. * **Instrumenten:** Instrumenten zoals de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), en Beck depressieschaal worden vaak gebruikt in onderzoek om de ernst van depressie te meten. * **Andere depressievormen:** * **Mineure depressie / subsyndromale depressie / subthreshold depressie:** Slechts 2-4 symptomen, met ten minste één kernsymptoom en zekere impact. * **Dysthymie:** Beperkte depressieve klachten die ten minste twee jaar aanwezig zijn gedurende het grootste deel van de dag, meer dagen wel dan niet. Dit is een persisterende vorm van mineure depressie. #### 3.1.4 Differentiaaldiagnoses Bij de diagnose depressie moet rekening gehouden worden met: * **Aanpassingsstoornissen:** Reacties op herkenbare stressoren zoals scheiding, diagnose van een ziekte, trauma of baanverlies. * **Stress-gerelateerde stoornissen (bv. Burn-out):** Gekenmerkt door het gevoel niets meer te bereiken op het werk en werkgerelateerde stress. * **Bipolaire stoornissen:** Naast depressieve episoden kunnen ook manische episoden optreden. ### 3.2 Rol van de apotheker bij de begeleiding van patiënten met depressie Apothekers spelen een belangrijke rol in de zorg voor patiënten met depressie, hoewel er een discrepantie bestaat tussen hun positieve attitude en de praktijk. * **Attitude van apothekers:** De meerderheid van de apothekers (minstens 75%) is het ermee eens dat zij verschillende rollen moeten opnemen in de zorg voor patiënten met depressie, met uitzondering van de specifieke rol van symptoomopvolging. * **Praktijkvoering:** Ondanks de positieve attitude, voeren apothekers de verschillende rollen slechts bij een klein aantal patiënten uit. Er is dus een kloof tussen wat apothekers denken te moeten doen en wat ze daadwerkelijk doen. * **Belangrijke aspecten voor de apotheker:** * **Luisteren:** Essentieel om de situatie van de patiënt in te schatten. * **Houding:** Een ondersteunende en empathische houding is cruciaal. #### 3.2.1 Informatievoorziening en begeleiding Apothekers moeten patiënten voorzien van adequate informatie over hun medicatie en hen begeleiden bij het gebruik ervan. * **Gebruik van antidepressiva:** * **Dosering:** Moet individueel bepaald worden, variërend tussen de minimaal actieve dosis en de maximaal toelaatbare dosis. * **Innamemoment:** Afhankelijk van de sederende of activerende eigenschappen van het antidepressivum. 's Avonds bij sederende middelen, 's ochtends bij niet-sederende middelen. * **Effect:** Meestal 2-6 weken wachten op effect; bij ouderen soms tot 12 weken. Het is belangrijk om te evalueren of de patiënt het medicijn effectief dagelijks en op het afgesproken tijdstip heeft ingenomen. * **Duur van de behandeling:** * Acute fase: 6-12 weken. Dosis kan verhoogd worden bij partiële respons. * Voortzetting: 4-6 maanden ter behoud van klinische respons. * Onderhoudsbehandeling: Maanden tot jaren bij ernstige en recidiverende depressie. * Bij eerste episode: Minstens 6 maanden verderzetten bij goede respons. * Bij hoog risico op recidieven: Minstens 2 jaar verderzetten. * Bij 3 of meer episodes of bijkomende risicofactoren: Soms levenslang. * **Afbouwen van antidepressiva:** * **Onttrekkingsverschijnselen:** Kunnen optreden 1-2 dagen na stoppen of verlagen van de dosis. Het risico is hoger bij hogere doseringen en langere gebruiksduur. * **Schema's voor afbouw:** Er zijn specifieke schema's voor afbouw vanuit hoge dosering, in afwezigheid van risicofactoren, en in aanwezigheid van risicofactoren (bv. eerdere onttrekkingsverschijnselen, therapie-ontrouw, mislukte stoppogingen). * **Therapietrouw:** * **Risico's voor therapietrouw:** Angst voor bijwerkingen, onbekendheid met het geneesmiddel, schrik voor nevenwerkingen. Patiënten zijn niet altijd even therapietrouw, wat de effectiviteit van de behandeling kan ondermijnen. * **Bevorderen van therapietrouw:** Goede informatievoorziening, uitleg over het effect en de verwachte duur van de behandeling, en het adresseren van angsten en zorgen van de patiënt. #### 3.2.2 Behandeling van depressie De keuze van het antidepressivum en de behandeling hangen af van verschillende factoren. * **Wanneer behandelen?** Bij milde tot matige depressie (binnen majeure depressie) kan een behandeling gestart worden. Bij milde depressie is psychologische ondersteuning essentieel. Antidepressiva lijken bij milde depressie niet effectiever dan placebo. * **Antidepressiva - Categorieën en werking:** * **SSRI's (Selectieve Serotonine Heropnameremmers):** Remmen de presynaptische heropname van serotonine. Paroxetine heeft ook een anticholinerge werking. Dit zijn vaak eerstekeusmiddelen. Voorbeelden zijn citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline. * **SNRI's (Serotonine-Noradrenaline Heropnameremmers):** Remmen de presynaptische heropname van serotonine en noradrenaline. Voorbeelden zijn venlafaxine en duloxetine. * **TCA's (Tricyclische Antidepressiva):** Remmen niet-selectief de presynaptische heropname van serotonine en noradrenaline. Ze blokkeren ook post-synaptische receptoren (cholinerge, histamine, α1-receptoren). Voorbeelden zijn amitriptyline, imipramine, clomipramine, nortriptyline. Worden minder vaak als eerste keuze gebruikt door hun bijwerkingenprofiel. * **MAO-remmers (Monoamine Oxidase Inhibitors):** Remmen de afbraak van monoamines. Fenelzine remt MAO-A en B irreversibel, moclobemide remt selectief en reversibel MAO-A. Geen eerste keuze. * **Andere klassen:** * **Dopamine en noradrenaline heropnameremmers:** Bupropion remt voornamelijk de heropname van dopamine, met een actieve metaboliet die ook noradrenaline heropname remt. Is activerend. * **Melatonine agonisten en 5-HT2C antagonisten:** Agomelatine. * **Tetracyclische antidepressiva:** Mianserine en mirtazapine. Mirtazapine blokkeert presynaptische α2-receptoren en postsynaptische serotonine- en H1-receptoren. Werkt sedatief en veroorzaakt gewichtstoename. * **Serotonerge activiteit:** Vorig niet-specifieke serotonine heropnameremmer met 5-HT antagonistische eigenschappen, voornamelijk gebruikt als slaapfacilitator. * **Glutamaat signalering:** Esketamine in combinatie met een SSRI of SNRI, enkel bij therapieresistente depressie onder strikte controle. * **Plaatsbepaling van antidepressiva:** De keuze hangt af van het klinisch beeld, het bijwerkingenprofiel, toxiciteit, risico op interacties, kostprijs en de wensen van de patiënt. Zowel TCAs als SSRIs kunnen eerstekeusmiddelen zijn in de ambulante praktijk, zonder bewezen verschil in effectiviteit. * **Specifieke doelgroepen:** * **Ouderen:** Lichte voorkeur voor SSRIs. TCA's (met name nortriptyline) kunnen overwogen worden bij een hoger risico op gastro-intestinale bloedingen of als SSRI's niet verdragen worden, vanwege minder anticholinerge bijwerkingen en orthostatische hypotensie. * **Kinderen en jongeren:** Basis = psychotherapie/ondersteuning. Fluoxetine is het best bestudeerd en het enige geregistreerde AD. Opletten voor verhoogd suïciderisico bij start van de behandeling ('black box warning'). * **Zwangerschap/borstvoeding:** Niet-medicamenteuze aanpak heeft de voorkeur. Behandeling kan nodig zijn, waarbij de voordelen en nadelen voor moeder en kind afgewogen moeten worden. * **Effectiviteit antidepressiva:** * Verbeteringspercentages van 60-70% bij gebruik van AD's versus 40-50% bij placebo. * Antidepressiva zorgen voor een extra daling van 3-5 punten op een gestandaardiseerde schaal. * Remissie is 10-20% hoger bij behandeling met AD's. * Het klinisch relevante verschil wordt vooral behaald bij ernstige depressie (HAM-D > 28). * **Behandeling opstarten:** * Bij SSRI's meteen starten met een werkzame dosis. * Bij jongeren opletten voor suïciderisico en indien nodig dosis verlagen. * Evaluatie na 4-6 weken. Bij onvoldoende respons: dosis verhogen, ander AD starten (switching), of een ander geneesmiddel toevoegen (augmentatie/combinatie). * **Switching:** * Van een SSRI naar een andere SSRI: 50% kans op succes. * Van een TCA naar een andere TCA: 30% kans op succes. * Veranderen naar een AD van een andere klasse (bv. van SSRI naar TCA, venlafaxine, mirtazapine) kan ook. * **Add-on therapie (Augmentatie/Combinatie):** Toevoegen van een tweede geneesmiddel met antidepressieve werking of een geneesmiddel dat de werking van het eerste versterkt (bv. lithium, antipsychotica, schildklierhormonen). #### 3.2.3 Andere indicaties voor antidepressiva Antidepressiva worden ook ingezet bij diverse andere aandoeningen: * **Neuropatische pijn:** Amitriptyline, duloxetine. * **Insomnia:** Trazodon, mirtazapine, mianserine (gebruik onvoldoende onderbouwd en afgeraden voor slapeloosheid zelf). * **Angststoornissen:** Algemene angststoornis, paniekstoornis, post-traumatische stress-stoornis (PTSS), sociale fobie, obsessief-compulsieve stoornis (OCS). * **Enuresis nocturna:** Imipramine, amitriptyline (reserveren voor gespecialiseerde centra). * **Dysforisch premenstrueel syndroom (DPMS):** SSRI's, met intermittente toediening. * **Rookstop:** Bupropion, nortriptyline. #### 3.2.4 Bijwerkingen en interacties Antidepressiva kunnen diverse bijwerkingen hebben, die de therapietrouw kunnen beïnvloeden. * **SSRI's:** Maag-darmklachten, hoofdpijn, slapeloosheid/sedatie, agitatie, bloedingsrisico, seksuele stoornissen, hyponatriëmie (vooral bij ouderen), serotoninesyndroom (bij hoge dosis of combinatie), QT-verlenging (citalopram, escitalopram), anticholinerge effecten (paroxetine). * **TCA's:** Anticholinerge nevenwerkingen (droge mond, constipatie), cognitieve disfunctioneren, orthostatische hypotensie, cardiale bijwerkingen, seksuele nevenwerkingen, gewichtstoename. * **SNRI's:** Vergelijkbaar met SSRI's, met mogelijke verhoging van bloeddruk (venlafaxine). * **Bupropion:** Slapeloosheid, droge mond, misselijkheid, agitatie, tremor, overgevoeligheidsreacties, epileptische aanvallen (CI bij eetstoornissen). Geen seksuele dysfunctie. * **Mianserine en mirtazapine:** Sedatie, gewichtstoename, agranulocytose (zeldzaam). Minder slapeloosheid, agitatie en seksuele stoornissen dan SSRI's. * **Interacties:** * SSRI + NSAID/antithrombotica: toename risico op maagdarmbloeding. * SSRI + diureticum: verhoogde kans op hyponatriëmie. * SSRI + antipsychoticum: verhoogde kans op extrapiramidale bijwerkingen. * SSRI + serotonerge middelen: serotonerg syndroom. * SSRI + middelen met QT-verlenging: verhoogd risico op TDP. * TCA + alcohol: versterkt effect op CZS, concentratievermogen, orthostatische hypotensie. * TCA + anticholinerge geneesmiddelen: versterking anticholinerge effecten. #### 3.2.5 Effect op reactievermogen en rijvaardigheid Sommige antidepressiva kunnen het reactievermogen en de rijvaardigheid beïnvloeden, met name de sederende en psychomotorische effecten. Het is essentieel om patiënten hierover te informeren. #### 3.2.6 Niet-medicamenteuze behandelopties Naast medicatie zijn er ook niet-medicamenteuze opties voor depressie: * **Psychotherapie:** Even effectief als psychofarmaca voor veelvoorkomende psychische problemen. De combinatie van psychotherapie en medicatie is het meest effectief, vooral bij chronische en therapieresistente depressie. * **Leefstijlinterventies:** Aangepaste voeding, beweging, en stressmanagement kunnen ondersteunend werken. > **Tip:** Het is cruciaal dat apothekers niet alleen medicatie verstrekken, maar ook actief luisteren naar patiënten, hen informeren en begeleiden in het hele behandelproces van depressie, inclusief de fasen van herstel en potentiële terugval. Ze vormen een toegankelijk aanspreekpunt voor patiënten die medicatie gebruiken voor depressie. --- ## 3. Het verloop van depressie en de rol van de apotheker Dit thema beschrijft de verschillende fasen van depressie, inclusief herstel en terugval, en de rol en houding van de apotheker bij de begeleiding van patiënten. Het verloop van een depressie kan worden beschreven aan de hand van vijf 'R-woorden': remission (remissie), response (respons), relapse (hervallen), recurrence (recidief) en recovery (herstel). * **Response:** De eerste reactie van een depressie op medicatie. * **Remission:** Een periode waarin de patiënt zich weer op een normaal niveau voelt na een depressieve episode. * **Relapse:** Een terugval in depressieve symptomen na een periode van kort herstel. * **Recovery:** Volledig herstel van de depressie. * **Recurrence:** Een terugval in depressie na een periode van volledig herstel, indien dit na een bepaalde periode van maanden toch weer optreedt. Een eenmalige depressie is in 60% van de gevallen na een half jaar voorbij. Recurrente depressies kennen minstens twee episodes en kunnen seizoensgebonden zijn. ### 3.2 Pathofysiologie van depressie De klassieke mono-amine hypothese stelt dat depressie te wijten is aan een tekort aan neurotransmitters zoals noradrenaline en serotonine. Antidepressiva zouden de beschikbaarheid van deze neurotransmitters in de synaptische spleet verhogen. Dit effect treedt echter pas later op, na initiële veranderingen in postsynaptische receptoren. Er zijn echter ook andere hypotheses, waaronder: * Stress-responsive HPA Axis * Glutamate signaling pathway * GABA * Neurotrophin Family * Neuroinflammation * Microbiome-Gut-Brain axis Recenter onderzoek suggereert dat antidepressiva, zoals fluoxetine en ketamine, direct kunnen binden aan de tyrosine kinase receptor 2 (TRKB) receptor om hun effecten uit te oefenen. Dit wordt ondersteund door de neurotrofe hypothese, die stelt dat antidepressiva via interacties met neurotrofe factoren zoals brain-derived neurotrophic factor (BDNF) en de TRKB receptor werken. ### 3.3 Oorzaken van depressie Depressie kan worden verklaard vanuit een biopsychosociaal model. Factoren die de kans op depressie verhogen zijn onder andere: * **Geslachtsgebonden factoren:** Depressie komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. * **Psychosociale aspecten:** Ongunstige jeugdervaringen, zorggerelateerde overbelasting, beperkte rolkeuze, miskend verlies, armoede en een andere copingstijl. * **Biologische factoren:** Hormonale veranderingen. * **Onderliggende aandoeningen:** Bij ongeveer 25% van de patiënten met een chronische aandoening ontwikkelt zich een depressie, mogelijk als direct fysiologisch gevolg van de aandoening of als psychologische reactie op pijn en beperkingen. * **Geneesmiddelen:** Bepaalde geneesmiddelen kunnen een depressie uitlokken of versterken. Voorbeelden van medicatie met depressie als contra-indicatie zijn flunarizine en varenicline. ### 3.4 Symptomen van depressie De diagnose depressie wordt gesteld op basis van specifieke symptomen, waaronder: * **Kern symptomen:** * Futloosheid (verlies van energie). * Geen plezier meer ervaren in activiteiten die voorheen plezierig waren (anhedonie). * Somber voelen, pessimistisch en negatief terugkijken op het verleden. * **Bijkomende symptomen:** * Dagelijkse taken zijn moeilijk uitvoerbaar. * Verandering in eetpatroon (veel of weinig eten), wat kan leiden tot vermageren of gewichtstoename. * Concentratieproblemen. * Verminderde zelfzorg en hygiëne. * Slaapproblemen (veel of juist weinig slapen). * Vermoeidheid. * Gevoelens van waardeloosheid of schuld. * Gedachten aan de dood of zelfmoord. Een depressieve stoornis wordt vastgesteld bij aanwezigheid van ten minste één kernsymptoom en vier of meer bijkomende symptomen, gedurende minstens twee weken, met significant lijden of functioneren. Naast de som van symptomen wordt ook functioneel verlies in rekening gebracht. Instrumenten zoals de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) en Beck depressieschaal kunnen ter ondersteuning gebruikt worden, hoewel ze vooral in onderzoeksverband worden ingezet. Mineure depressie, subsyndromale depressie of 'subthreshold' depressie kenmerkt zich door 2-4 symptomen, waaronder minstens één kernsymptoom, met een zekere impact op het functioneren. Dysthymie is een persisterende vorm van mineure depressie die minstens twee jaar aanhoudt, gedurende het grootste deel van de dag. ### 3.5 Differentiaaldiagnoses Belangrijk is om depressie te onderscheiden van andere aandoeningen, zoals: * **Aanpassingsstoornissen:** Reacties op stressvolle levensgebeurtenissen zoals scheiding, ziekte, trauma of werkverlies. * **Stress-gerelateerde stoornissen / Burn-out:** Vaak gerelateerd aan werkstress en het gevoel niets meer te bereiken op professioneel vlak. * **Bipolaire stoornissen:** Naast depressieve episodes, ook periodes van manie of hypomanie. ### 3.6 De rol van de apotheker bij de begeleiding van patiënten met depressie Apothekers spelen een cruciale rol in de begeleiding van patiënten met depressie. Uit onderzoek blijkt dat de meeste apothekers (minstens 75%) instemmen met het belang van hun rol in de zorg voor deze patiënten, met uitzondering van de directe opvolging van symptomen. Echter, deze positieve houding vertaalt zich nog niet volledig in de praktijk, aangezien de verschillende rollen slechts bij een klein aantal patiënten worden toegepast. **Belangrijke aspecten van de rol van de apotheker:** * **Luisteren:** Om de situatie van de patiënt in te schatten en empathie te tonen. * **Inschatten van de situatie:** Vaststellen of het om rouw, een aanpassingsstoornis of een depressie gaat. * **Uitleg geven over geneesmiddelen:** Informatie verschaffen over de werking, innamemomenten, dosering, verwachte effecten, duur van de behandeling en mogelijke nevenwerkingen. * **Opvolgen van de behandeling:** Nagaan of de patiënt het geneesmiddel effectief inneemt, op het juiste tijdstip, en of er verbetering optreedt. * **Bespreken van nevenwerkingen:** Patiënten informeren over mogelijke bijwerkingen en adviseren hoe hiermee om te gaan. * **Motiveren tot therapietrouw:** Patiënten helpen om de behandeling consistent voort te zetten, ondanks mogelijke tegenslagen zoals nevenwerkingen of een trage werking. * **Adviseren over afbouwen:** Patiënten begeleiden bij het veilig stoppen met antidepressiva, om ontwenningsverschijnselen te minimaliseren. * **Identificeren van risicofactoren voor herval:** Patiënten bewust maken van factoren die een terugval kunnen uitlokken en hen hierop voorbereiden. * **Samenwerken met andere zorgverleners:** Communicatie met de huisarts over het verloop van de behandeling en eventuele aanpassingen. #### 3.6.1 Therapietrouw en gebruik van antidepressiva Patiënten moeten geïnformeerd worden over: * **Dosering:** Vaak individueel bepaald en variabel. * **Innamemoment:** Afhankelijk van het type antidepressivum (bv. 's avonds bij sederende werking, 's morgens bij activerende werking). * **Effect:** Meestal 2-6 weken wachten op effect, bij ouderen soms langer. * Acute fase: 6-12 weken. * Voortzetting bij respons: 4-6 maanden. * Onderhoudsbehandeling: maanden tot jaren, vooral bij ernstige en recidiverende depressies. * Bij hoog risico op recidieven: minstens 2 jaar, soms levenslang. **Waar kan het mislopen met therapietrouw?** * **Angst voor nevenwerkingen:** Patiënten durven medicatie niet te starten of stoppen vroegtijdig. * **Nevenwerkingen:** Deze kunnen vroeg in de behandeling optreden, soms sneller dan het therapeutisch effect, wat twijfel kan zaaien. Ze kunnen ook zo storend zijn dat een overschakeling nodig is. * **Trage werking:** Het lange wachten op effect kan demotiverend werken. * **Stoppen zonder medisch advies:** Dit kan leiden tot ontwenningsverschijnselen. #### 3.6.2 Bijwerkingen en reactievermogen Antidepressiva kunnen bijwerkingen hebben die het reactievermogen en de rijvaardigheid beïnvloeden. * **Algemeen:** Gewichtstoename (vooral bij TCA's, mirtazapine, mianserine), seksuele stoornissen (vooral bij TCA's, SSRI's, bupropion), verhoogd bloedingsrisico (SSRI's), verhoogd risico op suïcidaliteit bij start met SSRI's. * **SSRI's:** Maag-darmklachten, hoofdpijn, slapeloosheid, duizeligheid, agitatie, sedatie, hyponatriëmie (vooral bij ouderen), serotonerge syndroom, QT-verlenging (citalopram, escitalopram), anticholinerge effecten (paroxetine). * **TCA's:** Anticholinerge effecten (droge mond, constipatie), cognitieve problemen (vooral bij ouderen), orthostatische hypotensie, sedatie, cardiale bijwerkingen, seksuele nevenwerkingen, gewichtstoename. * **SNRI's:** Vergelijkbaar met SSRI's, met extra aandacht voor bloeddrukverhoging (venlafaxine). * **Bupropion:** Slapeloosheid, droge mond, misselijkheid, agitatie, tremor, epileptische aanvallen (contra-indicatie bij eetstoornissen). * **Mianserine en mirtazapine:** Sedatie, gewichtstoename, agranulocytose (zeldzaam). #### 3.6.3 Interacties Antidepressiva kunnen interacties aangaan met andere geneesmiddelen: * **SSRI's met:** NSAID's/antithrombotica (verhoogd maagdarmbloedingsrisico), diuretica (hyponatriëmie), antipsychotica (extrapiramidale bijwerkingen), andere serotonerge geneesmiddelen (serotonerge syndroom), geneesmiddelen met QT-verlenging (TdP), anticholinerge geneesmiddelen (paroxetine). * **SNRI's met:** NSAID's/antithrombotica, diuretica. * **Bupropion met:** Alcohol (versterkte psychische effecten). * **TCA's met:** Alcohol (versterkte CZS-onderdrukking), anticholinerge geneesmiddelen, centrale antihypertensiva, sympathicomimetica. #### 3.6.4 Niet-medicamenteuze behandelopties Naast medicatie zijn er ook niet-medicamenteuze behandelopties voor depressie, zoals psychotherapie. Psychotherapie kan even effectief zijn als psychofarmaca, en de combinatie van beide is vaak het meest effectief, vooral bij chronische en therapieresistente depressies. ### 3.7 Specifieke doelgroepen #### 3.7.1 Depressie bij ouderen Bij ouderen worden antidepressiva vaak langer dan 12 maanden gebruikt. Er is een lichte voorkeur voor SSRI's, tenzij er een hoog risico is op gastro-intestinale bloedingen, dan is een TCA aangewezen. Nortriptyline heeft de voorkeur onder de TCA's vanwege minder anticholinerge effecten en orthostatische hypotensie. #### 3.7.2 Depressie bij kinderen en jongeren Bij kinderen en jongeren staat psychotherapie of ondersteuning van kind en ouders centraal. Fluoxetine is het best bestudeerde en enige geregistreerde antidepressivum. Er is een verhoogd risico op suïcidaliteit, vooral bij de start van de behandeling ('black box warning'), dus de startdosis moet laag zijn. TCA's zijn bij overdosering potentieel fataal. #### 3.7.3 Gebruik van antidepressiva tijdens zwangerschap en borstvoeding De voorkeur gaat uit naar niet-medicamenteuze aanpak. Indien behandeling noodzakelijk is, wordt de minimaal effectieve dosis gebruikt, waarbij de voor- en nadelen voor moeder en kind worden afgewogen. ### 3.8 Effectiviteit van antidepressiva De effectiviteit van antidepressiva wordt gemeten via vragenlijsten, aangezien er geen biologische indicatoren zijn. Klinische studies tonen een verbeteringspercentage van 60-70% bij gebruik van antidepressiva versus 40-50% bij placebo. Antidepressiva zorgen voor een extra daling van 3-5 punten op gestandaardiseerde schalen, met een klinisch relevant verschil van 3 punten vooral bij ernstige depressie (HAM-D > 28). Remissiecijfers liggen 10-20% hoger bij behandeling met antidepressiva. #### 3.8.1 Behandeling opstarten en evalueren * Bij SSRI's wordt meteen gestart met een werkzame dosis. * Evaluatie van het effect na 4-6 weken: * **Voldoende respons (bv. 20% verbetering):** Behandeling voortzetten en evalueren over 8-12 weken. * **Onvoldoende respons:** Opties zijn dosisverhoging, switching naar een ander antidepressivum, of add-on therapie. #### 3.8.2 Dosisverhoging, switching en add-on therapie * **Dosisverhoging:** Vaak de eerste stap, tenzij te veel nevenwerkingen. * **Switching:** Vervangen van het ene antidepressivum door een ander. De kans op succes is groter bij het wisselen binnen dezelfde klasse (bv. SSRI naar SSRI, 50% kans) dan tussen verschillende klassen. Een 'cross-taper' methode (afbouwen en opbouwen tegelijk) kan overwogen worden. * **Add-on therapie:** Toevoegen van een tweede geneesmiddel met antidepressieve werking of een middel dat de werking versterkt (augmentatie, bv. lithium). ### 3.9 Andere indicaties voor antidepressiva Antidepressiva worden ook gebruikt voor andere aandoeningen dan depressie, waaronder: * Neuropatische pijn (bv. amitriptyline, duloxetine). * Insomnia (bv. trazodon, mirtazapine), hoewel het gebruik hiervoor onvoldoende onderbouwd is en wordt afgeraden als primaire indicatie. * Algemene angststoornis, paniekstoornis, post-traumatische stress-stoornis, sociale fobie, obsessief-compulsieve stoornis (OCS), enuresis nocturna, dysforisch premenstrueel syndroom (PMS) en rookstop. #### 3.9.1 Antidepressiva bij angststoornissen * **Algemene angststoornis (GAS):** SSRI's (escitalopram, paroxetine, sertraline), venlafaxine, imipramine. * **Paniekstoornis:** SSRI's, venlafaxine, imipramine. * **Post-traumatische stress-stoornis (PTSS):** Paroxetine, sertraline, venlafaxine. * **Sociale fobie:** SSRI's, mirtazapine, venlafaxine, moclobemide. * **Obsessief-compulsieve stoornis (OCS):** Alle SSRI's, clomipramine. ### 3.10 Afbouwen van antidepressiva Abrupt stoppen met antidepressiva kan leiden tot ontwenningsverschijnselen, die 1-2 dagen na stoppen of dosisverlaging kunnen optreden. Het risico op ontwenningsverschijnselen is hoger bij hogere doseringen en langere gebruiksduur. Hoe langer de halfwaardetijd van het medicijn, hoe minder ontwenningsverschijnselen. Er zijn specifieke schema's voor afbouwen, afhankelijk van de dosering en eerdere ervaringen met stoppen. Het is cruciaal om dit onder begeleiding van een zorgverlener te doen. > **Tip:** Apothekers kunnen patiënten helpen met het interpreteren en volgen van afbouwschema's, en hen informeren over mogelijke ontwenningsverschijnselen en hoe hiermee om te gaan. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Depressie | Een stemmingsstoornis die wordt gekenmerkt door aanhoudende gevoelens van somberheid, verlies van interesse, en een vermindering van de energie. Het kan leiden tot aanzienlijk lijden en een beperking in het dagelijks functioneren. | | Antidepressiva | Geneesmiddelen die worden gebruikt om de symptomen van depressie te behandelen, voornamelijk door de concentratie van neurotransmitters in de hersenen te beïnvloeden. | | Farmacotherapie | De toepassing van geneesmiddelen voor de behandeling van ziekten en aandoeningen. Dit omvat de keuze, dosering, toediening en monitoring van medicatie. | | Geriatrische depressie | Depressie die voorkomt bij oudere volwassenen, vaak gekenmerkt door atypische symptomen zoals fysieke klachten, geheugenproblemen en apathie, en die management vereist dat rekening houdt met comorbiditeiten en polyfarmacie. | | Mono-amine hypothese | Een theoretisch model dat stelt dat depressie wordt veroorzaakt door een tekort aan mono-amine neurotransmitters zoals serotonine, noradrenaline en dopamine in de synaptische spleet. Antidepressiva zouden deze tekorten aanvullen. | | Neurotrofine hypothese | Een hypothese die stelt dat depressie geassocieerd is met verminderde neurotrofe factoren, zoals brain-derived neurotrophic factor (BDNF), die cruciaal zijn voor neuronale groei, plasticiteit en overleving. Antidepressiva zouden deze neurotrofe effecten kunnen bevorderen. | | Neurotransmitters | Chemische boodschappers die worden gebruikt door neuronen om signalen over te dragen aan andere neuronen of doelcellen. Voorbeelden zijn serotonine, noradrenaline en dopamine. | | SSRI (Selectieve Serotonine Heropnameremmer) | Een klasse van antidepressiva die de heropname van serotonine in de synaptische spleet selectief remmen, waardoor de beschikbaarheid van serotonine toeneemt en de stemming verbetert. | | SNRI (Serotonine-Noradrenaline Heropnameremmer) | Een klasse van antidepressiva die de heropname van zowel serotonine als noradrenaline remmen, wat leidt tot verhoogde niveaus van beide neurotransmitters. | | TCA (Tricyclisch Antidepressivum) | Een oudere klasse van antidepressiva die de heropname van serotonine en noradrenaline blokkeren, maar ook interacties hebben met andere receptoren, wat kan leiden tot meer bijwerkingen. | | MAO-remmers (Monoamine Oxidase Inhibitors) | Antidepressiva die het enzym monoamine oxidase remmen, dat verantwoordelijk is voor de afbraak van monoamine neurotransmitters. Ze worden meestal gebruikt als tweedelijnsbehandeling vanwege mogelijke interacties. | | Placebo | Een inerte stof of behandeling die geen therapeutisch effect heeft, maar die in klinische studies wordt gebruikt als vergelijkingsmiddel om de effectiviteit van een actief geneesmiddel te beoordelen. | | Remissie | Een periode waarin de symptomen van een ziekte, zoals depressie, afnemen tot een niveau waarop ze niet langer significant zijn of volledig verdwijnen. | | Relapse (Herval) | Het terugkeren van symptomen van een ziekte na een periode van herstel of remissie. Bij depressie kan dit na een eerste episode optreden. | | Response | Een gedeeltelijke verbetering van symptomen, meestal gedefinieerd als een significante vermindering van de symptoomscore (bijvoorbeeld een verbetering van 20-50% op een schaal). | | Recovery (Herstel) | Een toestand van volledig functioneren en het ontbreken van symptomen, die optreedt na een periode van remissie en relapse. | | Recurrence (Terugval na herstel) | Het opnieuw optreden van depressieve episodes na een eerdere periode van volledig herstel, wat vaak wijst op een chronisch karakter van de aandoening. | | Therapietrouw | De mate waarin een patiënt de aanbevelingen van de zorgverlener volgt met betrekking tot medicatiegebruik, inclusief de juiste dosering, frequentie en duur van de behandeling. | | Nevenwerkingen | Ongewenste effecten die optreden als gevolg van het gebruik van een geneesmiddel. Deze kunnen variëren van mild tot ernstig en kunnen de therapietrouw beïnvloeden. | | Psychotherapie | Een vorm van behandeling die gebruik maakt van gespecialiseerde gespreksvoering om psychische problemen, emotionele moeilijkheden en gedragsproblemen aan te pakken. | | Biopsychosociaal model | Een holistisch model dat de interactie tussen biologische, psychologische en sociale factoren erkent als oorzaken en beïnvloeders van gezondheid en ziekte, inclusief depressie. | | Dysthymie (Persisterende depressieve stoornis) | Een chronische vorm van depressie die wordt gekenmerkt door langdurige, milde tot matige depressieve stemming die gedurende ten minste twee jaar aanwezig is. | | Aanpassingsstoornis | Een emotionele of gedragsmatige reactie op een herkenbare stressor die binnen drie maanden na het optreden van de stressor ontstaat en leidt tot significant lijden of disfunctioneren. | | Burn-out | Een staat van emotionele, fysieke en mentale uitputting die wordt veroorzaakt door langdurige of excessieve stress, vaak gerelateerd aan werk. | | Bipolaire stoornis | Een stemmingsstoornis die wordt gekenmerkt door afwisselende perioden van manie (verhoogde stemming, energie en activiteit) en depressie. | | Farmacotherapeutisch Kompas | Een naslagwerk of database die informatie verstrekt over geneesmiddelen, hun indicaties, doseringen, bijwerkingen en interacties, bedoeld om rationeel geneesmiddelengebruik te ondersteunen. | | Serotonine syndroom | Een potentieel levensbedreigende aandoening die wordt veroorzaakt door een overmatige serotonerge activiteit in het centrale zenuwstelsel, vaak als gevolg van interacties tussen serotonerge geneesmiddelen. | | QT-interval | Een meting op een elektrocardiogram (ECG) die de duur van de depolarisatie en repolarisatie van de ventrikels weergeeft. Verlenging van het QT-interval kan het risico op ventriculaire aritmieën verhogen. | | Agorafobie | Een angststoornis die wordt gekenmerkt door angst voor plaatsen of situaties die moeilijk te ontvluchten zijn of waaruit geen hulp beschikbaar is, wat kan leiden tot vermijding van open ruimtes, drukte of openbaar vervoer. | | Obsessief-compulsieve stoornis (OCS) | Een angststoornis die wordt gekenmerkt door terugkerende, ongewenste gedachten (obsessies) en/of herhaalde handelingen (compulsies) die bedoeld zijn om de obsessies te neutraliseren of angst te verminderen. | | Enuresis nocturna | Onwillekeurig urineren tijdens de slaap, ook wel nachtelijk bedplassen genoemd. | | Dysforisch premenstrueel syndroom (DPMS) | Een ernstige vorm van premenstrueel syndroom (PMS) gekenmerkt door significante stemmingswisselingen, angst, prikkelbaarheid en depressieve symptomen in de luteale fase van de menstruatiecyclus. | | Rookstop | Het proces van het stoppen met roken van tabaksproducten, vaak ondersteund door gedragsmatige interventies en/of farmacologische middelen. | | Benzodiazepines | Een klasse van psychoactieve geneesmiddelen die voornamelijk worden gebruikt voor hun anxiolytische (angstverminderende), sedatieve, hypnotische, spierrelaxerende en anti-epileptische effecten. | | Tricyclische antidepressiva (TCA) | Een klasse van antidepressiva die de heropname van noradrenaline en serotonine remmen, maar ook andere receptoren beïnvloeden, wat kan leiden tot een breder spectrum aan bijwerkingen. | | Angststoornis | Een groep psychische stoornissen die worden gekenmerkt door buitensporige en aanhoudende angst, bezorgdheid of paniek, die het dagelijks leven verstoren. | | Paniekstoornis | Een angststoornis die wordt gekenmerkt door terugkerende, onverwachte paniekaanvallen en aanhoudende angst om opnieuw een aanval te krijgen. | | Posttraumatische stressstoornis (PTSS) | Een psychische aandoening die zich kan ontwikkelen na blootstelling aan een traumatische gebeurtenis, gekenmerkt door symptomen zoals herbelevingen, vermijding, negatieve veranderingen in gedachten en stemming, en hyperarousal. | | Sociale fobie (Sociale angststoornis) | Een angststoornis die wordt gekenmerkt door intense angst voor sociale situaties waarin men bang is om negatief beoordeeld te worden, te worden vernederd of te worden afgewezen. |

# Behandelingsdoelen bij inflammatoire darmziekten Dit gedeelte bespreekt de evoluerende therapeutische doelen bij IBD, van klinische tot moleculaire remissie, en de methoden om deze te beoordelen. ## 1. Evoluerende therapeutische doelen in IBD De behandeling van inflammatoire darmziekten (IBD) heeft zich in de loop der tijd ontwikkeld, met een verschuiving van louter symptoombestrijding naar het bereiken van diepere vormen van remissie. Deze doelen variëren van klinische verbetering tot moleculaire remissie. ### 1.1 Niveaus van remissie Verschillende niveaus van remissie kunnen worden nagestreefd bij de behandeling van IBD: * **Klinische remissie:** Dit verwijst naar het welzijn van de patiënt, zoals gemeten door patiëntgerapporteerde uitkomsten (PROs). Specifieke criteria omvatten: * Voor colitis ulcerosa (CU): afwezigheid van rectaal bloedverlies en een normale stoelfrequentie. * Voor Ziekte van Crohn (ZD): afwezigheid van buikpijn en een stoelfrequentie die varieert van vloeibaar tot zeer zacht. * **Endoscopische remissie:** Dit houdt in dat er visueel geen ontsteking meer zichtbaar is in de darmen tijdens een endoscopie. Dit kan worden aangevuld met transmurale genezing, beoordeeld via beeldvormende technieken zoals echografie, contrast-CT of MRI-enterografie. * **Biologische remissie:** Dit niveau van remissie wordt beoordeeld aan de hand van inflammatoire markers in het bloed en/of de ontlasting. Fecale calprotectine (FC) is een gevoelige marker, vaak gebruikt in combinatie met CRP (C-reactieve proteïne) en BSE (bezinkingssnelheid) om de mate van inflammatie te evalueren. * **Histologische remissie:** Dit is een dieper niveau van genezing dat op cellulair niveau wordt beoordeeld. * **Moleculaire remissie:** Dit omvat het bereiken van de diepste vorm van genezing, ook wel "disease clearance" genoemd, waarbij moleculaire signalen van ontsteking minimaal of afwezig zijn. > **Tip:** Het is belangrijk te erkennen dat klinische remissie niet altijd overeenkomt met endoscopische of histologische genezing. Een patiënt kan zich goed voelen, maar toch onderliggende ontsteking hebben. ### 1.2 Strategieën en richtlijnen De behandeling van IBD kent twee hoofdcontexten: het behandelen van een actieve opflakkering en het voorkomen van toekomstige opflakkeringen (onderhoudstherapie). De keuze van medicatie hangt af van de ernst van de ontsteking en de specifieke ziekte (ZD of CU). * **Inductietherapie:** Gericht op het snel onder controle krijgen van een acute opflakkering. * **Onderhoudstherapie:** Langdurige behandeling om remissie te behouden en nieuwe opflakkeringen te voorkomen. #### 1.2.1 Aminosalicylaten (5-ASA) De 5-aminosalicylaten, waaronder sulfasalazine en mesalazine, zijn vaak de eerste keuze voor milde tot matige colitis ulcerosa. * **Sulfasalazine (SSZ):** * Is een prodrug van mesalazine. * Wordt door darmbacteriën gemetaboliseerd, waarbij sulfapyridine en 5-aminosalicylzuur (5-ASA) vrijkomen. * Absorptie van oraal toegediende sulfasalazine varieert (20% in het jejunum, 40% in het ileum, en 60-80% oraal met enterohepatische recirculatie). * Kan leiden tot bijwerkingen zoals buikpijn, misselijkheid, huiduitslag, hoofdpijn, en in zeldzame gevallen trombocytopenie, leukopenie, en agranulocytose. * Kan gele of oranje urine, tranen en zweet veroorzaken. * Contra-indicaties omvatten overgevoeligheid voor sulfonamiden en salicylaten, ernstige lever- of nierinsufficiëntie. * Interacties: Kan foliumzuurabsorptie remmen, waardoor suppletie nodig kan zijn. Remt thiopurine methyltransferase (TPMT), wat de toxiciteit van azathioprine kan verhogen. Kan de opname van digoxine beïnvloeden. * **Mesalazine (5-ASA):** * Is het actieve bestanddeel. * Werkt lokaal op het ontstoken darmslijmvlies. * Oraal toegediende mesalazine wordt grotendeels geabsorbeerd, maar de lokale werking is belangrijker dan de systemische absorptie. * Er zijn verschillende toedieningsvormen beschikbaar: tabletten (enterisch gecoat, vertraagde/gecontroleerde afgifte), suppositoria, en rectale suspensies/schuim. * De werkzaamheid is vergelijkbaar met sulfasalazine, maar mesalazine wordt vaak beter verdragen en heeft minder systemische bijwerkingen, met name minder allergische reacties. * Mesalazine is instabiel in een zure omgeving; formuleringen met een enterische coating zorgen voor afgifte bij een pH >6 (in het ileum en colon). Pentasa heeft een continue afgifte over het gehele maag-darmkanaal. * De bijwerkingen zijn over het algemeen mild en veelvoorkomend bij sulfasalazine komen zelden voor. > **Tip:** Mesalazine heeft de voorkeur boven sulfasalazine bij patiënten zonder sulfonamide-allergie vanwege een beter veiligheidsprofiel, met name wat betreft allergische reacties en de impact op mannenvruchtbaarheid. #### 1.2.2 Corticosteroïden Corticosteroïden worden ingezet voor inductietherapie bij matige tot ernstige Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. * **Lokaal werkende corticosteroïden:** * **Budesonide:** Oraal toegediend in gemodificeerd-afgegeven capsules (Entocort) of gastro-resistent verpakte capsules/granulaat (Budenofalk). Release vindt plaats in het proximale jejunum of ileum, afhankelijk van de pH. * Maximale dosis: 9 mg eenmaal daags 's ochtends, ongeveer 30 minuten voor het ontbijt. * Maximaal effect: 2 tot 4 weken. * Maximale behandelduur: 8 weken. * Geleidelijke afbouw is essentieel; plots stoppen kan leiden tot een opflakkering. * Worden als eerstelijns inductietherapie beschouwd bij milde Ziekte van Crohn. * **Budesonide rectal schuim en klysma's:** Worden gebruikt voor milde tot matige distale colitis ulcerosa. * Systemische absorptie is beperkt, maar langdurig gebruik of hoge doses kunnen systemische bijwerkingen veroorzaken. * Niet geschikt voor Ziekte van Crohn die het gehele maag-darmkanaal kan aantasten. * **Systemische corticosteroïden:** * Oraal toegediende systemische corticosteroïden (bv. Prednison, Methylprednisolon) zijn de eerstelijns inductietherapie bij matige tot ernstige Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. * Behandeling dient zo kort mogelijk te zijn, maximaal 3 maanden, zonder onderhoudstherapie. * Start met een lage dosis en bouw langzaam af. * Langdurig gebruik is problematisch vanwege ernstige bijwerkingen. * Contra-indicaties omvatten bepaalde infecties (systemisch, lokaal GI-infectie, levercirrose). * Interacties: Risico op verhoogd maag-darmbloedverlies met NSAIDs, hypokaliëmie met kaliumsparende diuretica, verminderde glycemische controle met antidiabetica, en veranderde stolling met anticoagulantia. * Tijdens zwangerschap worden prednison en budesonide (met beperkte foetale blootstelling) als veilig beschouwd, in tegenstelling tot beclometason vanwege reproductieve toxiciteit in dierstudies. #### 1.2.3 Immunosuppressiva Deze middelen worden gebruikt voor onderhoudstherapie om remissie te behouden, vaak in combinatie met corticosteroïden tijdens inductie. * **Azathioprine (AZA) en Mercaptopurine (6-MP):** * Zijn purine-analoog antimetabolieten die de nucleïnzurensynthese verstoren. * AZA is een prodrug van 6-MP. Beide worden omgezet in actieve 6-thioguanine nucleotiden (6-TGN). * Werken langzaam; volledige effectiviteit duurt 3 tot 4 maanden. * Worden gebruikt om remissie te onderhouden, vaak ter ondersteuning van corticosteroïdtherapie. * **Interacties:** * **Xanthine-oxidase inhibitoren (bv. Allopurinol):** Verhoogd risico op toxiciteit; dosis AZA/6-MP moet worden verlaagd (standaarddosering gedeeld door 4). * **Melk en zuivelproducten:** Bevatten xanthine-oxidase en kunnen de afbraak versnellen, wat leidt tot subtherapeutische blootstelling. Deze mogen niet samen met AZA/6-MP ingenomen worden. * **TPMT-deficiëntie:** Genetische polymorfismen in het TPMT-enzym kunnen leiden tot verminderde afbraak van thiopurines, met verhoogd risico op myelosuppressie. Testen voor TPMT-deficiëntie voor aanvang van de therapie en metabolietmonitoring (6-TGN en 6-MMP) tijdens de behandeling kunnen de dosering optimaliseren. * **Toxiciteit:** Omvat gastro-intestinale intolerantie, beenmergsuppressie (leukopenie, trombocytopenie, anemie), hepatotoxiciteit, en een verhoogd risico op maligniteiten (lymfoma, huidkanker). * **Zwangerschap:** AZA en 6-MP worden als waarschijnlijk veilig beschouwd tijdens zwangerschap, mits nauwkeurige monitoring van bloedwaarden. Geen levende vaccins tot minimaal 3 maanden na stopzetten behandeling. * **Methotrexaat (MTX):** * Wordt voornamelijk gebruikt bij Ziekte van Crohn, niet effectief voor het behouden van remissie bij colitis ulcerosa. * Onderdrukt de celdeling door inhibitie van dihydrofolaatreductase (DHFR). * Dosering: Lage dosis (15-25 mg/week) subcutaan of intramusculair toegediend, met foliumzuursuppletie (5 mg de dag na MTX) om toxiciteit te verminderen. * Oraal toegediende MTX heeft een variabele biologische beschikbaarheid, met name bij ontstoken darmen. * **Bijwerkingen:** Beenmergsuppressie, hepatotoxiciteit, gastro-intestinale klachten (stomatitis, diarree). * Contra-indicaties omvatten zwangerschap en borstvoeding (embryo-toxisch), ernstige lever- of nierinsufficiëntie, en actieve infecties. #### 1.2.4 Biologische middelen Deze middelen, zoals monoklonale antilichamen, richten zich op specifieke moleculaire targets in het ontstekingsproces. * **Anti-TNF-alfa middelen:** (bv. Infliximab, Adalimumab, Golimumab) * Blokkeren de werking van Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α), een sleutelmediator van ontsteking. * Effectief voor zowel Ziekte van Crohn als colitis ulcerosa. * **PK:** Variabele halfwaardetijden; infliximab ~2 weken, adalimumab ~2 weken, golimumab ~2 weken. * **Posologie:** Vaak gestart met inductiedoseringen gevolgd door onderhoudsdoseringen op vaste intervallen. * **Bijwerkingen:** Verhoogd risico op (ernstige) infecties (vooral luchtweginfecties, reactivatie van tuberculose), maligniteiten (non-melanoma huidkanker, lymfoma), auto-immuunziekten, en reacties op injectieplaatsen of infusies. * **Zwangerschap:** Anti-TNF-middelen kunnen de placenta passeren, met name in het derde trimester. Het gebruik ervan tijdens zwangerschap wordt afgewogen tegen de voordelen, met mogelijke risico's op infecties bij de pasgeborene. * **Combinatietherapie:** Combinatie met immunosuppressiva (bv. azathioprine) kan de effectiviteit verhogen en immunogeniciteit verminderen, maar verhoogt ook het risico op infecties. * **Anti-integrine middelen:** (bv. Vedolizumab) * Vedolizumab blokkeert de adhesie van lymfocyten aan het darmepitheel (α4β7-integrine), wat leidt tot een darm-selectieve immunosuppressie. * Wordt gebruikt voor zowel Ziekte van Crohn als colitis ulcerosa. * **PK:** Halfwaardetijd ~4 weken. * Over het algemeen een gunstiger veiligheidsprofiel wat betreft systemische infecties en maligniteiten vergeleken met anti-TNF-middelen. * **Bijwerkingen:** Hoofdpijn, reacties op injectieplaatsen, verhoogd risico op infecties. * **Anti-interleukine middelen:** (bv. Ustekinumab, Risankizumab) * Ustekinumab remt IL-12 en IL-23; Risankizumab remt IL-23. * Worden gebruikt voor Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. * **PK:** Ustekinumab ~3 weken, Risankizumab ~4 weken. * **Bijwerkingen:** Infecties (vooral bovenste luchtwegen), reacties op injectieplaatsen, en een potentieel verhoogd risico op maligniteiten. #### 1.2.5 JAK-inhibitoren Dit is een nieuwere klasse van medicijnen die intracellulaire signaalcascades, met name de JAK-STAT pathway, remmen. * **Filgotinib, Tofacitinib, Upadacitinib:** * Worden gebruikt voor matige tot ernstige colitis ulcerosa en soms ook voor Ziekte van Crohn. * **PK:** Variërende eliminatie via lever en/of nieren, wat dosisaanpassingen kan vereisen bij nier- of leverinsufficiëntie. * **Bijwerkingen:** Verhoogd risico op ernstige infecties (inclusief herpes zoster), trombo-embolische aandoeningen (longembolie, diepe veneuze trombose), maligniteiten (met name huidkanker), en cardiovasculaire gebeurtenissen. Er wordt geadviseerd om dit type medicatie met voorzichtigheid toe te passen bij oudere patiënten en patiënten met risicofactoren. * **Zwangerschap:** Contra-indicaties vanwege teratogene effecten. #### 1.2.6 S1P-receptor modulatoren * **Ozanimod:** * Een selectieve modulator van S1P-receptoren 1 en 5. * Wordt gebruikt voor matige tot ernstige colitis ulcerosa. * **Werkingsmechanisme:** Vermindert de migratie van lymfocyten naar het darmkanaal door perifere lymfocyten af te scheiden. * **Posologie:** Start met een oplopende dosis gedurende 8 dagen om cardiovasculaire effecten te minimaliseren. * **Bijwerkingen:** Verhoogd risico op infecties (inclusief PML), maligniteiten, cardiovasculaire gebeurtenissen (hartslagvertraging), en leverfunctiestoornissen. * **Contra-indicaties:** Cardiovasculaire aandoeningen, actieve infecties, zwangerschap. ### 1.3 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding * **Vruchtbaarheid:** Ziekteactiviteit zelf, medicatie (bv. sulfasalazine kan reversibele mannelijke infertiliteit veroorzaken) en psychologische factoren kunnen de vruchtbaarheid beïnvloeden. * **Zwangerschap:** Het management tijdens zwangerschap is complex. De ziekteactiviteit dient zo veel mogelijk onder controle te blijven. Veel medicijnen, waaronder aminosalicylaten, corticosteroïden en sommige biologische middelen, worden als relatief veilig beschouwd, maar altijd na een zorgvuldige risico-batenafweging. Levende vaccins zijn gecontra-indiceerd bij immunosuppressie. * **Borstvoeding:** Sommige medicijnen kunnen via moedermelk worden overgedragen. Terwijl sommige antilichamen worden afgebroken in de neonatale darm, kunnen andere, zoals anti-TNF-middelen, de placenta passeren en in de moedermelk terechtkomen. ### 1.4 Vaccinaties Patiënten met IBD, met name diegenen die immunosuppressieve therapieën ontvangen, hebben een verhoogd risico op infecties. Het is cruciaal om de vaccinatiestatus te controleren en patiënten te informeren over aanbevolen vaccinaties. Levende vaccins zijn over het algemeen gecontra-indiceerd bij patiënten die immunosuppressieve medicatie gebruiken. Vaccinaties worden bij voorkeur toegediend tijdens periodes van ziekte-remissie en idealiter vóór de start van immunosuppressieve therapie. ### 1.5 Medicatie-interacties en specifieke aandachtspunten * **NSAIDs:** Gebruik van NSAIDs bij IBD-patiënten kan de ziekteactiviteit bij Ziekte van Crohn verhogen en mag daarom meestal niet langdurig worden gebruikt. Korte behandelingen voor symptomatische verlichting (bv. artritis) kunnen worden overwogen. * **Interacties met orale anticonceptiva:** Sommige medicijnen kunnen de effectiviteit van hormonale anticonceptiva beïnvloeden. * **Foliumzuur:** Suppletie is vaak nodig bij gebruik van sulfasalazine en methotrexaat. * **Teratogeniteit:** Bepaalde medicijnen, zoals JAK-inhibitoren en S1P-receptor modulatoren, zijn teratogeen en absoluut gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap. ### 1.6 Therapeutische geneesmiddelenmonitoring (TDM) Voor biologische middelen wordt therapeutische geneesmiddelenmonitoring (TDM) steeds belangrijker. Het meten van geneesmiddelspiegels en antilichamen kan helpen bij het optimaliseren van de behandeling, met name bij patiënten die onvoldoende reageren of bij wie de respons afneemt. Dit kan leiden tot dosisaanpassingen of het overwegen van een ander geneesmiddel. > **Tip:** Een goede communicatie met de patiënt over de medicatie, bijwerkingen, en het belang van therapietrouw is essentieel voor een succesvolle behandeling van IBD. --- # Farmacologische behandelingen voor inflammatoire darmziekten Hieronder volgt een gedetailleerde studiehandleiding over de farmacologische behandelingen voor inflammatoire darmziekten. ## 2. Farmacologische behandelingen voor inflammatoire darmziekten Dit hoofdstuk biedt een overzicht van de verschillende medicijnklassen die worden gebruikt bij de behandeling van Crohn's disease (CD) en colitis ulcerosa (UC), inclusief hun werkingsmechanismen, posologie en bijwerkingen. ### 2.1 Evoluerende therapeutische doelen in IBD De behandeling van inflammatoire darmziekten (IBD) evolueert voortdurend met als doel steeds diepere vormen van remissie te bereiken. De huidige klinische praktijk richt zich op: * **Klinische remissie:** Verbetering van de symptomen zoals gerapporteerd door de patiënt (PROs). * **Endoscopische remissie:** Visuele verbetering van de ontsteking in het maagdarmkanaal. * **Transmurale heling:** Genezing van de ontsteking door de gehele darmwand heen, beoordeeld met beeldvormende technieken zoals echografie, CT of MRI. * **Biologische remissie:** Normalisatie van inflammatoire markers in het bloed en de feces (bijv. CRP, ESR, fecale calprotectine). * **Histologische remissie:** Microscopische genezing van het darmweefsel. * **Moleculaire remissie:** Een nog dieper niveau van genezing op cellulair en moleculair niveau. De toekomst van IBD-behandeling streeft naar "disease clearance" of diepe heling, wat kan leiden tot een betere lange-termijnuitkomst voor patiënten. ### 2.2 Therapeutische middelen #### 2.2.1 Aminosalicylaten (5-ASA) Aminosalicylaten, zoals sulfasalazine en mesalazine, zijn een belangrijke klasse voor de behandeling van milde tot matige IBD, met name colitis ulcerosa. * **Sulfasalazine (SSZ)** * **Werking:** Sulfasalazine is een prodrug die in de dikke darm wordt gemetaboliseerd door bacteriële azoreductasen tot sulfapyridine en mesalazine (5-ASA). Mesalazine is het actieve bestanddeel met lokale ontstekingsremmende activiteit in de darmwand. * **Farmacokinetiek:** Ongeveer 20% van de oraal ingenomen sulfasalazine wordt geabsorbeerd in de jejunum. Het wordt voor 60-80% gemetaboliseerd door colibacteriën. Het belangrijkste metabolisme in de lever is acetylering door NAT-2. Langzame acetylators kunnen een hogere blootstelling aan sulfasalazine ervaren, wat het risico op allergische reacties verhoogt. * **Posologie (oraal):** * Inductie/acute fase: 2-6 gram per dag, verdeeld over meerdere doses. Het kan 2-3 maanden duren voordat het optimale effect is bereikt. * Onderhoudsfase: 2-3 gram per dag, verdeeld over meerdere doses. * **Bijwerkingen:** De meest voorkomende bijwerkingen zijn gastro-intestinale klachten (buikpijn, misselijkheid), huiduitslag en hoofdpijn (dosisgerelateerd). Minder frequent zijn trombocytopenie, leukopenie en agranulocytose. Oranje-gele urine, tranen en zweet kunnen ook voorkomen. * **Contra-indicaties:** Overgevoeligheid voor sulfonamiden en salicylaten, ernstige lever- of nierinsufficiëntie. * **Interacties:** * Foliumzuur: Sulfasalazine kan de absorptie van foliumzuur remmen, wat kan leiden tot een tekort. Supplementatie met foliumzuur (bijv. 4 mg/dag) wordt aanbevolen, zeker bij zwangerschap. * Azathioprine: Sulfasalazine remt TPMT, wat de toxiciteit van azathioprine kan verhogen. Nauwkeurige monitoring van bloedwaarden is noodzakelijk. * Digoxine: Meldingen van remming van de opname van digoxine. * **Mesalazine (5-ASA)** * **Werking:** Werkt lokaal ontstekingsremmend op de ontstoken mucosa door inhibitie van lipoxygenase, de productie van prostaglandines en cytokines (zoals TNF). * **Farmacokinetiek:** Mesalazine wordt, afhankelijk van de formulering, lokaal afgegeven in het ileum en de dikke darm. Orale toediening kan leiden tot een hogere absorptie dan bij sulfasalazine, maar de lokale werking in de darm is het belangrijkst. Enterohepatische recirculatie vindt plaats. * **Posologie (oraal):** * Inductie/acute fase: 1.5-4 gram per dag, verdeeld over 3 doses of 1 dosis bij gecontroleerde afgifte. * Onderhoudsfase: 1.5-3 gram per dag, verdeeld over 3 doses of 1 dosis bij gecontroleerde afgifte. * **Vormen:** Verkrijgbaar in tabletten met vertraagde of gecontroleerde afgifte, rectale zetpillen (0.5-1.5 gram per dag), rectale suspensies (2-4 gram 1x/dag) en rectale schuim (1 gram 1-2x/dag). * **Bijwerkingen:** Over het algemeen goed verdragen, met gastro-intestinale klachten, huiduitslag en hoofdpijn als mogelijke bijwerkingen. Ernstige bijwerkingen zijn zeldzaam. * **Contra-indicaties:** Overgevoeligheid voor mesalazine, ernstige lever- of nierinsufficiëntie. * **Gebruik bij zwangerschap:** Over het algemeen veilig, maar de voordelen moeten worden afgewogen tegen de risico's. * **Man Fertiliteit:** Sulfasalazine kan reversibele mannelijke infertiliteit veroorzaken door een verminderde spermakwaliteit. Mesalazine heeft dit effect niet. * **Richtlijnen:** Mesalazine is de eerstelijnsbehandeling bij colitis ulcerosa. > **Tip:** Mesalazine is de voorkeurskeuze boven sulfasalazine vanwege de lagere incidentie van bijwerkingen en het ontbreken van effecten op de mannelijke fertiliteit. #### 2.2.2 Corticosteroïden Corticosteroïden worden gebruikt voor inductie van remissie bij matige tot ernstige IBD, maar vanwege de bijwerkingen bij langdurig gebruik is het gebruik beperkt tot de acute fase. * **Lokaal werkende corticosteroïden** * **Budesonide:** * **Werking:** Een corticosteroïd met een hoge first-pass metabolisme in de lever, wat resulteert in een beperkte systemische blootstelling en minder systemische bijwerkingen vergeleken met systemische steroïden. * **Formuleringen en posologie:** * **Crohn's disease:** Oraal (gemodificeerde afgifte capsules, 9 mg 1x/dag 's ochtends, ongeveer 30 minuten voor het ontbijt). De afgifte is gericht op de proximale jejunum (pH ≥ 5.5). * **Colitis ulcerosa:** Oraal (maagsapresistente tabletten met verlengde afgifte, 5 mg 1x/dag 's ochtends). De afgifte is gericht op het ileum (pH ≥ 6.4). Rectale schuim (2 mg 1x/dag) en klysma (2.3 mg 1x/dag 's avonds) zijn ook beschikbaar voor distale UC. * **Duur:** Maximale behandeling van 8 weken, gevolgd door langzaam afbouwen. Niet geschikt voor directe inductie bij acute ernstige opflakkeringen. * **Gebruik bij zwangerschap:** Budesonide is een voorkeurskeuze tijdens zwangerschap vanwege de beperkte systemische blootstelling. * **Beclometason:** * **Werking:** Lokaal werkend corticosteroïd, oraal toegediend via een colon-specifiek drug delivery system (CDDS). Voornamelijk gebruikt bij colitis ulcerosa. * **Gebruik:** Tweede keuze inductietherapie bij milde UC. Niet aanbevolen tijdens zwangerschap vanwege mogelijke reproductieve toxiciteit in dierstudies. * **Systemische corticosteroïden** * **Prednison/Methylprednisolon:** * **Werking:** Krachtige ontstekingsremmers die de immuunrespons onderdrukken. * **Indicatie:** Eerstelijns inductietherapie bij matige tot ernstige UC en CD. * **Posologie:** * Oraal: Standaarddosering van 40 mg IV methylprednisolon of 32 mg PO methylprednisolon, of 40 mg prednison. * Behandelingsduur: Zo kort mogelijk, maximaal 3 maanden. Geen onderhoudstherapie. Langdurig gebruik is problematisch door ernstige bijwerkingen. * **Afbouwen:** Langzaam afbouwen (bijv. 4 mg per week) is cruciaal om bijnierschorsinsufficiëntie te voorkomen. * **Bijwerkingen (langdurig gebruik):** Osteoporose, diabetes mellitus, hypertensie, obesitas, cataract, verhoogde infectiekans, psychische stoornissen, groeiachterstand bij kinderen. * **Interacties:** Verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bij gelijktijdig gebruik van NSAIDs. Hypokaliëmie met kaliumsparende diuretica. Verslechterde glykemische controle met antidiabetica. Veranderde bloedingsneiging met anticoagulantia. * **Zwangerschap:** Prednison en budesonide hebben de voorkeur; beperkte foetale blootstelling. Beclometason wordt vermeden. > **Tip:** Bij gebruik van systemische corticosteroïden is het afbouwen van de dosis essentieel om ernstige bijwerkingen te voorkomen. #### 2.2.3 Immunosuppressiva (Thiopurines) Azathioprine (AZA) en mercaptopurine (6-MP) zijn purine-analoog antimetabolieten die de nucleï acidesynthese verstoren en gebruikt worden voor onderhoudstherapie van IBD. * **Azathioprine (AZA) en Mercaptopurine (6-MP)** * **Werking:** Prodrugs die intracellulair worden omgezet tot actieve metabolieten, zoals 6-thioguaninenucleotiden (6-TGN), die de DNA-synthese belemmeren en celdeling onderdrukken. Werken langzaam; effecten worden pas na 3-4 maanden volledig zichtbaar. * **Indicatie:** Onderhoud van remissie bij IBD, vaak in combinatie met corticosteroïden voor snellere inductie. * **Posologie:** * AZA: Onderhoudsdosering van 2.0-2.5 mg/kg per dag. * 6-MP: Onderhoudsdosering van 1.0-1.5 mg/kg per dag. * **Farmacokinetiek:** AZA is een prodrug van 6-MP. Metabolisme via hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) naar 6-TGN (actief) en via xanthine oxidase (XO) naar 6-thiouric acid (inactief). * **Interacties:** * XO-inhibitoren (bijv. allopurinol): Verhoogde blootstelling aan AZA en 6-MP. Dosisaanpassing (1/4 standaard dosis) is nodig. * Melk en zuivelproducten: Bevatten XO en kunnen metabolisme versnellen, leidend tot subtherapeutische blootstelling. * **TPMT-deficiëntie:** Een genetisch polymorfisme in het thiopurine S-methyltransferase (TPMT) kan leiden tot een verminderde activiteit van het enzym, wat resulteert in een verhoogde concentratie van de toxische metaboliet 6-TGN. * TPMT-testen voor start van de therapie en monitoring van 6-TGN en 6-MMP tijdens onderhoud kunnen de dosering optimaliseren. * Niet-deficient: standaard dosis. * Heterozygoot: standaard dosis / 2. * Deficiënt: Contra-indicatie voor gebruik. * **Bijwerkingen:** * Idiosyncratische reacties: Huiduitslag, artralgie, hepatitis, myalgie, griepachtige symptomen, gastro-intestinale klachten, pancreatitis. * Beenmergsuppressie/myelotoxiciteit: Leukopenie, trombocytopenie, anemie. Verhoogd infectierisico. Koorts is een alarmsignaal. Levensvatbare vaccins vermijden tijdens en tot 3 maanden na de behandeling. * Hepatotoxiciteit: Monitor leverenzymen (ALT, AST, ALP). * Maligniteiten: Verhoogd risico op non-Hodgkin lymfoom, huidkanker (non-melanoom), sarcomen, cervixcarcinoom, AML, EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve ziekten. * **Gebruik bij zwangerschap:** AZA en 6-MP worden als relatief veilig beschouwd mits nauwkeurige monitoring van bloedwaarden en tekenen van immunosuppressie bij de pasgeborene. * **Tolerantie:** Thiopurines worden vaak slecht verdragen, met gastro-intestinale intoleranties bij ongeveer 15% van de patiënten. > **Tip:** Bij patiënten die AZA of 6-MP gebruiken, is het cruciaal om te screenen op TPMT-deficiëntie en de bloedwaarden nauwkeurig te monitoren om toxiciteit te minimaliseren. #### 2.2.4 Methotrexaat (MTX) Methotrexaat wordt voornamelijk gebruikt bij Crohn's disease, niet bij colitis ulcerosa, als immunosuppressivum. * **Methotrexaat (MTX)** * **Werking:** Een foliumzuur-analoog die dihydrofolaatreductase (DHFR) remt, wat leidt tot remming van de celdeling. * **Indicatie:** Onderhoudstherapie bij CD, ter reductie van corticosteroïdgebruik. * **Posologie (laaggedoseerd):** * Injectie subcutaan (SC) of intramusculair (IM) wekelijks. Oraal gebruik wordt afgeraden vanwege variabele en onvoorspelbare absorptie, zeker bij ontstoken darmen. * Inductie: 25 mg/week SC (week 0-12). * Onderhoud: 15 mg/week SC (> week 12). * **Foliumzuur supplementatie:** 5 mg foliumzuur de dag na MTX-toediening is essentieel om toxiciteit te verminderen. * **Bijwerkingen:** * Beenmergsuppressie: Anemie, trombocytopenie, leukopenie. * Hepatotoxiciteit: Verhoogde leverenzymen. * Gastro-intestinale klachten: Stomatitis, ulceraties, diarree. * Longtoxiciteit. * **Contra-indicaties:** Zwangerschap en borstvoeding (embryotoxisch, abortus, foetale defecten). Ernstige lever- of nierinsufficiëntie. Alcoholmisbruik. Actieve infecties. * **Monitoring:** Regelmatige controle van bloedbeeld, lever- en nierfunctie, en mondholte. #### 2.2.5 Biologische middelen Biologische middelen zijn monoklonale antilichamen die specifiek gerichte moleculen in het immuunsysteem blokkeren. Ze worden gebruikt bij matige tot ernstige IBD die niet reageert op conventionele therapie. * **Anti-TNF middelen:** * **Voorbeelden:** Infliximab (Remicade), Adalimumab (Humira), Golimumab (Simponi). * **Werking:** Neutraliseren tumornecrosefactor-alfa (TNF-α), een sleutelcytokine in het ontstekingsproces. * **Toediening:** Meestal intraveneus (infusie) of subcutaan. * **Posologie:** Geïndividualiseerd op basis van respons en lichaamsgewicht, met inductie- en onderhoudsdoses. * **Bijwerkingen:** Verhoogd risico op (ernstige) infecties, waaronder reactivatie van tuberculose (TB) en hepatitis B. Maligniteiten (non-melanoom huidkanker, lymfomen). Injectie- of infusiegerelateerde reacties. Auto-immune reacties (bijv. psoriasis, SLE). * **Gebruik bij zwangerschap:** Anti-TNF middelen passeren de placenta, met de hoogste transfer in het derde trimester. Levend gevaccineerde kinderen mogen de eerste 6 maanden na de geboorte geen levend gevaccineerde vaccins krijgen. * **Anti-integrine middelen:** * **Vedolizumab (Entyvio):** * **Werking:** Een darm-selectief monoklonaal antilichaam dat de interactie tussen lymfocyten en de darmwand (via α4β7-integrine) blokkeert. Dit resulteert in minder systemische immunosuppressie vergeleken met anti-TNF middelen. * **Indicatie:** Zowel CD als UC. * **Toediening:** Intraveneus. * **Posologie:** Inductiedosering gevolgd door onderhoudsdosering. * **Bijwerkingen:** Over het algemeen goed verdragen met een lager risico op ernstige infecties en maligniteiten. Hoofdpijn, misselijkheid, artralgie. * **Anti-interleukine middelen:** * **Ustekinumab (Stelara):** * **Werking:** Blokkeert interleukine (IL)-12 en IL-23, belangrijke cytokines in het ontstekingsproces. * **Indicatie:** Zowel CD als UC. * **Toediening:** Eerst intraveneus, daarna subcutaan. * **Posologie:** Inductie gevolgd door onderhoudsdosering. * **Risankizumab (Skyrizi):** * **Werking:** Blokkeert selectief IL-23. * **Indicatie:** Voornamelijk CD. * **Toediening:** Eerst intraveneus, daarna subcutaan. * **Posologie:** Inductie gevolgd door onderhoudsdosering. * **Bijwerkingen:** Verhoogd risico op infecties, hoofdpijn, vermoeidheid. * **Biosimilars:** * Biologische middelen met een vergelijkbare structuur, werkzaamheid en veiligheidsprofiel als het originele medicijn, na het vervallen van het patent. > **Tip:** Bij patiënten die biologische middelen gebruiken, is het belangrijk om de vaccinatiestatus te controleren en levende vaccins te vermijden. #### 2.2.6 Januskinase (JAK) inhibitoren JAK-inhibitoren zijn kleine moleculen die intracellulaire signaaltransductie van cytokines remmen. * **Voorbeelden:** Tofacitinib (Xeljanz), Filgotinib (Jyseleca), Upadacitinib (Rinvoq). * **Werking:** Blokkeren JAK-STAT signaalwegen die betrokken zijn bij ontsteking. Ze werken intracellulair en zijn oraal beschikbaar. * **Indicatie:** Hoofdzakelijk voor matige tot ernstige colitis ulcerosa. Upadacitinib is ook goedgekeurd voor Crohn's disease. * **Posologie:** Oraal, met inductie- en onderhoudsdoseringen. Sommige formuleringen zijn met verlengde afgifte. * **Bijwerkingen:** Verhoogd risico op ernstige infecties (waaronder herpes zoster), trombo-embolische events (diepe veneuze trombose, longembolie), cardiovasculaire events, maligniteiten en beenmergsuppressie. Verhoogd cholesterol. * **Zwangerschap:** JAK-inhibitoren zijn gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap vanwege teratogeniciteit. * **Interacties:** Interacties met andere geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken of CYP3A4 beïnvloeden. > **Tip:** JAK-inhibitoren vereisen zorgvuldige monitoring vanwege het risico op ernstige infecties en cardiovasculaire events. #### 2.2.7 Sfingosine-1-fosfaat (S1P) receptor modulatoren * **Ozanimod (Zeposia):** * **Werking:** Een selectieve modulator van S1P-receptoren 1 en 5. Het vermindert de migratie van lymfocyten naar de darmwand door ze te sequestreren in de perifere lymfeklieren. * **Indicatie:** Matig tot ernstige colitis ulcerosa. * **Toediening:** Oraal, met een dosis-escalatie schema gedurende 8 dagen om cardiale bijwerkingen te minimaliseren. * **Posologie:** Inductie- en onderhoudsdosering. * **Bijwerkingen:** Verhoogd risico op infecties, cardiale bijwerkingen (vertraging hartslag), leverenzymafwijkingen, maculopathie. * **Contra-indicaties:** Kardiovasculaire aandoeningen, ernstige leverinsufficiëntie, actieve infecties, zwangerschap. Ozanimod is teratogeen. ### 2.3 Zwangerschap, vruchtbaarheid en borstvoeding De behandeling van IBD tijdens zwangerschap en borstvoeding vereist een zorgvuldige afweging van de risico's voor de moeder en het kind. * **Fertiliteit:** Ziekteactiviteit en bepaalde medicatie (bijv. sulfasalazine) kunnen de vruchtbaarheid beïnvloeden. * **Zwangerschap:** * Medicijnen zoals mesalazine, azathioprine en budesonide worden over het algemeen als relatief veilig beschouwd. * Systemische corticosteroïden kunnen worden gebruikt, maar langdurig gebruik wordt vermeden. * Biologische middelen passeren de placenta en de veiligheid is nog niet volledig vastgesteld, maar ze worden vaak gecontinueerd indien effectief. * JAK-inhibitoren en ozanimod zijn gecontra-indiceerd vanwege teratogeniciteit. * **Borstvoeding:** * Veel medicijnen worden in lage concentraties uitgescheiden in moedermelk. * De meeste 5-ASA preparaten, azathioprine en budesonide worden als veilig beschouwd. * Monoklonale antilichamen worden in de darm van de neonaat afgebroken en lijken een beperkt risico te geven. ### 2.4 Vaccinaties bij patiënten met IBD Patiënten met IBD, zeker die behandeld worden met immunosuppressiva, hebben een verhoogd risico op infecties. * Het wordt aanbevolen om de vaccinatiestatus te controleren en patiënten te informeren over het belang van vaccinatie. * Vaccinatie met levende verzwakte vaccins is gecontra-indiceerd bij gebruik van immunosuppressiva. * Niet-levende vaccins kunnen minder effectief zijn tijdens immunosuppressie, daarom wordt vaccinatie bij voorkeur gegeven tijdens remissie van de ziekte en vóór start van immunosuppressieve therapie. * Vaccinatie van contactpersonen (cocoonstrategie) is belangrijk. ### 2.5 Interacties en comorbiditeiten * **NSAIDs:** Hoewel vroeger gecontra-indiceerd, kunnen NSAIDs voorzichtig worden gebruikt voor korte periodes bij IBD-gerelateerde artritis, maar langdurig gebruik dient vermeden te worden, vooral bij CD, wegens een potentieel verhoogd ziekteactiviteit. COX-2-remmers kunnen veiliger zijn. * **Andere interacties:** Raadpleeg de specifieke interactieprofielen van elk geneesmiddel (bijv. tussen thiopurines en XO-inhibitoren, of JAK-inhibitoren en andere immunosuppressiva). Dit overzicht biedt een gestructureerde basis voor het begrip van de farmacologische benaderingen bij inflammatoire darmziekten, essentieel voor het succesvol managen van deze complexe aandoeningen. --- # Specifieke geneesmiddelenklassen voor IBD Hier is de samenvatting voor het onderwerp "Specifieke geneesmiddelenklassen voor IBD": ## 3. Specifieke geneesmiddelenklassen voor IBD Deze sectie bespreekt de verschillende klassen van geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van inflammatoire darmziekten (IBD), inclusief hun werkingsmechanismen, indicaties, doseringen, bijwerkingen en interacties. ### 3.1 Aminosalicylaten (sulfasalazine, mesalazine) Aminosalicylaten zijn een belangrijke klasse van geneesmiddelen voor de behandeling van IBD, voornamelijk colitis ulcerosa. * **Sulfasalazine (SSZ)** * **Samenstelling en Metabolisme:** Sulfasalazine is een prodrug die in de dikke darm door bacteriële azoreductase wordt gesplitst in sulfapyridine en mesalazine (5-aminosalicylzuur). Sulfapyridine wordt geacetyleerd door NAT-2, wat kan leiden tot accumulatie bij langzame acetylators. Mesalazine is het actieve bestanddeel. * **Absorptie:** Oraal toegediende sulfasalazine wordt voor ongeveer 20% geabsorbeerd in de jejunum, 40% in de dikke darm (via de prodrug), en de rest werkt lokaal. Bij rectale toediening is de absorptie beperkt tot 20%, wat zorgt voor een lokale werking. Sulfasalazine ondergaat enterohepatische recirculatie. * **Werking:** Werkt lokaal op het ontstoken darmslijmvlies door ontstekingsremmende effecten via de remming van lipoxygenase, prostaglandinesynthese en cytokinen zoals TNF. * **Indicaties:** Voornamelijk gebruikt bij colitis ulcerosa, zowel voor inductie als onderhoudsbehandeling. Niet aanbevolen voor de ziekte van Crohn. * **Dosering (oraal):** * Inductie/acute fase: 2 g tot 6 g per dag, verdeeld over meerdere giften. * Onderhoudsfase: 2 g tot 3 g per dag, verdeeld over meerdere giften. * **Opmerking:** Het volledige effect kan 2 tot 3 maanden duren. * **Bijwerkingen:** * Veelvoorkomend: Buikpijn, misselijkheid, huiduitslag, hoofdpijn. * Minder voorkomend: Trombocytopenie, leukopenie, agranulocytose. * Urine, tranen en zweet kunnen een oranje-gele tint krijgen. * **Zeer zeldzaam met mesalazine.** * **Contra-indicaties:** Overgevoeligheid voor sulfonamiden en salicylaten, ernstige lever- of nierinsufficiëntie. * **Interacties:** * Foliumzuur: Kan de absorptie van foliumzuur remmen, leidend tot deficiëntie. Aanvulling met foliumzuur (4 mg/dag) kan nodig zijn, vooral tijdens zwangerschap. * Azathioprine: Sulfasalazine remt thiopurine methyltransferase (TPMT), wat de toxiciteit van azathioprine kan verhogen. Zorgvuldige monitoring van bloedbeeld is nodig. * Digoxine: Kan de opname van digoxine remmen. * Protonpompinhibitoren: Potentiële interactie met maagsapresistente coatings. * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Niet teratogeen. Foliumzuur suppletie is belangrijk. * **Vruchtbaarheid (mannelijk):** Kan leiden tot reversibele vermindering van de mannelijke vruchtbaarheid. Jonge mannen hebben mogelijk de voorkeur voor mesalazine. * **Mesalazine (5-aminosalicylzuur) [5-ASA]** * **Samenstelling en Metabolisme:** Mesalazine is het actieve bestanddeel van sulfasalazine. Het wordt niet gemetaboliseerd door bacteriële enzymen in de darm tot een toxisch bestanddeel, en is daarom veiliger dan sulfasalazine. * **Absorptie:** Oraal toegediend mesalazine kan geabsorbeerd worden, maar de belangrijkste therapeutische werking is lokaal op de ontstoken mucosa. Rectale toediening zorgt voor een hoge lokale concentratie met minimale systemische absorptie. * **Werking:** Ontstekingsremmend door lokale werking op de ontstoken mucosa, vergelijkbaar met sulfasalazine. * **Indicaties:** Eerste-keus behandeling voor colitis ulcerosa (inductie en onderhoud). Kan ook gebruikt worden bij milde tot matige ziekte van Crohn. * **Toedieningsvormen:** * Oraal: Tabletten, capsules, granules (verschillende coatings voor gereguleerde afgifte). * Rectaal: Suppositoria, suspensies, schuim. * **Dosering (oraal):** * Inductie/acute fase: 1.5 g tot 4 g per dag, verdeeld over meerdere giften. * Onderhoudsfase: 1.5 g tot 3 g per dag, verdeeld over meerdere giften. * **Opmerking:** Het volledige effect kan 2 tot 3 maanden duren. * **Dosering (rectaal):** * Suppositoria: 0.5 g tot 1.5 g per dag, in 1-3 doses. * Suspensies: 2 g tot 4 g 1x/dag. * Schuim: 1 g 1-2x/dag. * **Gastro-resistente/vertraagde afgifte:** Mesalazine is instabiel in een zure omgeving. Formules met speciale coatings (bv. cellulose derivaten, pH-afhankelijke coatings) zorgen voor afgifte in het ileum en colon. Pentasa zorgt voor continue afgifte over het gehele maag-darmkanaal. * **Bijwerkingen:** Over het algemeen goed verdragen. Zeldzame overgevoeligheidsreacties. Oranje-gele urine, tranen, zweet kan voorkomen. * **Contra-indicaties:** Overgevoeligheid voor mesalazine of salicylaten. * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Over het algemeen veilig, maar de voorkeur gaat uit naar lokale toediening. * **Vruchtbaarheid (mannelijk):** Geeft geen problemen voor de mannelijke vruchtbaarheid. ### 3.2 Corticosteroïden Corticosteroïden zijn krachtige ontstekingsremmers die voornamelijk worden gebruikt voor inductietherapie bij matige tot ernstige opflakkeringen van IBD. * **Lokaal werkende corticosteroïden:** * **Budesonide:** * **Werking:** Ontworpen voor locale afgifte in het ileum en colon (bijv. met gastro-resistente coatings die loslaten bij een pH > 5.5 of > 6.4). * **Systemische absorptie:** Beperkt (ongeveer 10-20%), maar systemische bijwerkingen zijn mogelijk bij langdurig gebruik of hoge doseringen. * **Indicaties:** * Ziekte van Crohn: Eerste-keus inductietherapie bij milde ziekte. * Colitis ulcerosa: Tweede-keus inductietherapie bij milde colitis. * **Dosering:** Maximaal 9 mg/dag (oraal), ingenomen in de ochtend. Behandeling maximaal 8 weken. * **Toediening:** Met of zonder voedsel, bij voorkeur 's ochtends om endogene cortisolproductie na te bootsen. * **Belangrijk:** Langzaam afbouwen. * **Let op:** Kan leiden tot 30-40% verlies in ileostoma zak. * **Beclometason:** Oraal voorgeschreven voor colitis ulcerosa (met een colon-specifiek drug delivery system). * **Systemische corticosteroïden (prednison, methylprednisolon):** * **Werking:** Krachtige, niet-selectieve ontstekingsremmers. * **Indicaties:** Eerste-keus inductietherapie bij matige tot ernstige colitis ulcerosa en ziekte van Crohn. * **Dosering:** Start laag, bouw langzaam af. Gebruikelijke dosis is 40 mg IV methylprednisolon of 32 mg PO methylprednisolon. Maximale dosis van 1 mg/kg. * **Behandeling:** Kortdurend, maximaal 3 maanden. **Geen onderhoudstherapie.** * **Bijwerkingen (langdurig gebruik):** Ernstig, inclusief: * Onderdrukking bijnieras. * Osteoporose. * Verhoogd infectierisico. * Diabetes mellitus. * Gewichtstoename. * Huidproblemen. * Psychische effecten. * **Contra-indicaties:** Lokale GI-infectie (schimmel, bacterieel, viraal), ernstige levercirrose. Systemische infecties. * **Interacties:** * NSAID's: Verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen en ulcera. * Kaliumsparende diuretica: Risico op hypokaliëmie. * Antidiabetica: Verminderde controle van de bloedsuikerspiegel. * Anticoagulantia: Verandering van de bloedingsneiging. * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Prednison/prednisolon en budesonide worden geprefereerd tijdens zwangerschap vanwege beperkte foetale blootstelling. Beclometason wordt afgeraden vanwege teratogeniteit bij dierstudies. Langdurig gebruik bij hoge doses kan leiden tot intra-uteriene groeivertraging en neonatale bijnierschorsinsufficiëntie. ### 3.3 Immunosuppressiva (azathioprine, mercaptopurine) Azathioprine (AZA) en mercaptopurine (6-MP) zijn purine-analoog antimetabolieten die de celgroei remmen. Ze worden gebruikt voor onderhoudstherapie om remissie te behouden en de behoefte aan corticosteroïden te verminderen. * **Werkingsmechanisme:** AZA is een prodrug die enzymatisch wordt omgezet in 6-MP. 6-MP wordt vervolgens door hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransferase (HGPRT) omgezet in actieve metabolieten, zoals 6-thioguanine nucleotides (6-TGNs). Deze metabolieten interfereren met de synthese van nucleï aciden, wat leidt tot cytotoxiciteit en immunosuppressie. * **Indicaties:** Onderhoudstherapie bij IBD, vaak in combinatie met corticosteroïden om de opflakkering te onderdrukken, aangezien ze traag werken (volledig effect na 3-4 maanden). * **Dosering:** * Azathioprine: 2.0 mg/kg – 2.5 mg/kg per dag. * Mercaptopurine: 1.0 mg/kg – 1.5 mg/kg per dag. * **Toediening:** Kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen, maar dit dient gestandaardiseerd te worden. **Niet innemen met melk of zuivelproducten** omdat xanthine oxidase (XO) in deze producten de afbraak kan versnellen, wat leidt tot subtherapeutische blootstelling. * **Interacties:** * Xanthine-oxidase (XO) inhibitoren (bv. allopurinol): Verhoogt de blootstelling aan actieve metabolieten aanzienlijk. Standaard AZA-dosis moet dan gehalveerd of gedeeld door 4 worden. * **TPMT-deficiëntie:** Een genetisch polymorfisme in het TPMT-enzym kan leiden tot verminderde activiteit, wat resulteert in een ophoping van toxische metabolieten (met name 6-TGNs). * Screening op TPMT-activiteit voor start therapie is aanbevolen. * Niet-deficiënt: standaard dosis. * Heterozygoot: standaard dosis / 2. * Deficiënt: Contra-indicatie. * **Toxicity:** * **Idiosyncratische reacties:** Huiduitslag, artralgie, hepatitis, myalgie, griepachtige symptomen, gastro-intestinale klachten, pancreatitis. * **Beenmergsuppressie/myelotoxiciteit:** Leukopenie, trombocytopenie, anemie. Verhoogd infectierisico. * **Hepatotoxiciteit:** Verhoogde leverenzymen. * **Maligniteiten:** Verhoogd risico op non-Hodgkin lymfoom, huidkankers, sarcome, cervixcarcinoom, AML, EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve ziekten. * Gastro-intestinale intolerantie (ongeveer 15% van de patiënten). * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Waarschijnlijk veilig, met nauwkeurige monitoring van bloedwaarden. Kinderen geboren uit moeders die AZA/6-MP gebruikten, dienen gemonitord te worden op tekenen van immunosuppressie. * **Vaccinatie:** Geen levende vaccins tot minstens 3 maanden na het stoppen van de behandeling. ### 3.4 Biologische middelen Biologische middelen zijn eiwitten die gericht zijn tegen specifieke moleculen in het immuunsysteem. Ze worden steeds belangrijker in de behandeling van matige tot ernstige IBD. #### 3.4.1 Anti-TNF middelen * **Voorbeelden:** Infliximab (Remicade en biosimilars), Adalimumab (Humira en biosimilars), Golimumab (Simponi). * **Werkingsmechanisme:** Blokkeren de werking van Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α), een sleutelcytokine in het ontstekingsproces. * **Indicaties:** Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (matige tot ernstige activiteit). * **Toediening:** Intraveneus (infliximab) of subcutaan (adalimumab, golimumab). * **Posologie:** Initieel wekelijks of tweewekelijks, gevolgd door onderhoudsdoseringen (bijv. elke 2-8 weken afhankelijk van het middel en de indicatie). * **Bijwerkingen:** * Verhoogd risico op (ernstige) infecties (bv. opportunistische infecties, tuberculose reactivatie). * Infusie-/injectieplaatsreacties, overgevoeligheid. * Maligniteiten (bv. non-melanoom huidkanker, lymfoom). * Auto-immuunreacties (bv. psoriasis, SLE). * **Contra-indicaties:** Actieve infecties, ernstig hartfalen. * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Anti-TNF middelen kunnen de placenta passeren, vooral in het derde trimester. Het gebruik wordt afgeraden tot minstens 6 maanden na de geboorte bij zuigelingen die in utero blootgesteld waren. Borstvoeding wordt over het algemeen als veilig beschouwd omdat de antistoffen in de darm worden afgebroken. #### 3.4.2 Anti-integrine middelen * **Voorbeeld:** Vedolizumab (Entyvio). * **Werkingsmechanisme:** Een darm-selectief monoclonaal antilichaam dat de interactie tussen het integrine α4β7 op lymfocyten en MAdCAM-1 op endotheelcellen blokkeert. Dit voorkomt de migratie van ontstekingscellen naar de darmwand. * **Indicaties:** Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (matige tot ernstige activiteit). * **Voordeel:** Darm-selectief, waardoor het een lager risico op systemische infecties en maligniteiten heeft in vergelijking met anti-TNF middelen. * **Toediening:** Intraveneus. * **Posologie:** Initiële doses op week 0, 2, 6, gevolgd door onderhoudsdoseringen elke 8 weken. * **Bijwerkingen:** Over het algemeen goed verdragen. Potentieel verhoogd infectierisico (lager dan anti-TNF), hoofdpijn, gewrichtspijn. Risico op PML (progressieve multifocale leuko-encefalopathie) is zeer zeldzaam. * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Beperkte gegevens beschikbaar, maar wordt als relatief veilig beschouwd. #### 3.4.3 Anti-interleukine middelen * **Voorbeelden:** Ustekinumab (Stelara) (anti-IL-12/23), Risankizumab (Skyrizi) (anti-IL-23). * **Werkingsmechanisme:** Blokkeren de werking van interleukinen 12 en 23 (Ustekinumab) of alleen interleukine 23 (Risankizumab), cytokines die een rol spelen bij de T-celactivatie en ontsteking. * **Indicaties:** Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (matige tot ernstige activiteit). * **Toediening:** Initieel intraveneus, daarna subcutaan. * **Posologie:** Wekelijkse of tweewekelijkse subcutane injecties voor onderhoud. * **Bijwerkingen:** Verhoogd infectierisico (lager dan anti-TNF), hoofdpijn, vermoeidheid. * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Beperkte gegevens, maar minder risico dan anti-TNF. ### 3.5 JAK-inhibitoren JAK-inhibitoren zijn kleine moleculen die intracellulaire signaaltransductieroutes blokkeren die betrokken zijn bij ontsteking. * **Voorbeelden:** Tofacitinib (Xeljanz), Filgotinib (Jyseleca), Upadacitinib (Rinvoq). * **Werkingsmechanisme:** Blokkeren Janus kinases (JAKs), enzymen die nodig zijn voor de signalering van diverse cytokinen (o.a. IL-2, IL-6, IL-10, IFNγ). Ze remmen genexpressie en inflammatie intracellulair. * **Indicaties:** Voornamelijk voor colitis ulcerosa, ook voor ziekte van Crohn (voor sommige JAK-inhibitoren). Ze worden vaak overwogen bij patiënten die niet reageren op conventionele therapieën of biologische middelen. * **Toediening:** Oraal. * **Dosering:** Verschilt per middel (bv. 45 mg QD XR inductie, 15/30 mg QD XR onderhoud). * **Bijwerkingen:** * **Zeer belangrijke bijwerkingen:** Verhoogd risico op ernstige infecties (inclusief opportunistische infecties, reactivatie van tuberculose), veneuze trombo-embolie, hartaanval, beroerte, en bepaalde maligniteiten (vooral bij oudere patiënten met risicofactoren). * Verhoogd risico op herpes zoster. * Maag-darmklachten, hoofdpijn, anemie. * **Contra-indicaties:** Actieve infecties, ernstige lever- of nierfunctiestoornis, aanwezigheid van maligniteit. * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Gecontra-indiceerd bij zwangerschap vanwege teratogeniciteit en embryo-lethale effecten. * **Interacties:** Potentiële interacties met andere geneesmiddelen die de immuunrespons beïnvloeden. * **Specifieke opmerkingen:** * **Filgotinib:** Wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden, dus dosisaanpassing is nodig bij matige tot ernstige nierinsufficiëntie. Heeft een actieve metaboliet. De hepatische klaring is beperkt. * **Tofacitinib en Upadacitinib:** Worden grotendeels hepatisch gemetaboliseerd. ### 3.6 Overige geneesmiddelen * **Methotrexaat (MTX):** Hoewel voornamelijk gebruikt bij auto-immuunziekten, kan het off-label worden overwogen bij de ziekte van Crohn als onderhoudstherapie, maar het is **niet superieur aan placebo** voor het onderhoud van steroïdvrije respons of remissie bij colitis ulcerosa. * **Werking:** Remt de dihydrofolaatreductase (DHFR) en beïnvloedt de synthese van purines en pyrimidines, wat de celgroei remt. * **Toediening:** Subcutaan (voorkeur boven oraal vanwege variabele absorptie, zeker bij ontstoken darmen). * **Dosering:** Laag (bv. 25 mg/week SC voor inductie, 15 mg/week SC voor onderhoud). * **Bijwerkingen:** Beenmergsuppressie, hepatotoxiciteit, gastro-intestinale klachten (stomatitis). * **Belangrijk:** Gebruik in combinatie met foliumzuur (5 mg de dag na MTX) om toxiciteit te verminderen. * **Contra-indicaties:** Zwangerschap, borstvoeding, ernstige lever-/nierinsufficiëntie, actieve infecties. * **S1P receptor modulatoren (bv. Ozanimod, Fingolimod):** * **Ozanimod (Zeposia):** Een selectieve S1P receptor 1 en 5 modulator. * **Werkingsmechanisme:** Moduleert de immuunrespons door de migratie van lymfocyten naar de darm te verminderen (perifere lymfocyten sequestratie). * **Indicaties:** Matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (inductie en onderhoud). * **Toediening:** Oraal, met een opbouwende dosering gedurende 8 dagen om cardiale bijwerkingen te minimaliseren. * **Bijwerkingen:** Vertraging van het hartritme, verhoogd infectierisico (inclusief PML), verhoogd risico op maligniteiten, leverfunctiestoornissen, verhoogd risico op macula-oedeem. * **Contra-indicaties:** Cardiovasculaire aandoeningen, ernstige leverinsufficiëntie, actieve infecties, zwangerschap. * **Zwangerschap:** Embryo-lethaal en teratogeen. ### 3.7 Behandelingsoverwegingen en patiëntbegeleiding * **Therapeutische doelen:** Klinische remissie, endoscopische remissie, biologische remissie, en in de toekomst mogelijk histologische en moleculaire remissie. * **Keuze van geneesmiddel:** Afhankelijk van de ziekteactiviteit, locatie, ernst, eerdere behandelingen, patiëntvoorkeuren en comorbiditeiten. * **Inductie vs. Onderhoud:** Sommige geneesmiddelen zijn meer gericht op het snel onderdrukken van een opflakkering (inductie), terwijl andere gericht zijn op het langdurig behouden van remissie (onderhoud). * **Combinatietherapie:** Soms worden geneesmiddelen gecombineerd (bv. anti-TNF met azathioprine) om de effectiviteit te verhogen, de immunogeniciteit te verminderen en het therapeutische plafond te doorbreken. Dit brengt echter ook een verhoogd risico op bijwerkingen met zich mee. * **Therapeutische Drug Monitoring (TDM):** Kan nuttig zijn bij biologische middelen en immunosuppressiva om de blootstelling aan het geneesmiddel te optimaliseren en de effectiviteit te verbeteren, en om de toxiciteit te verminderen. * **Patiëntbegeleiding:** * Voorlichting over de werking, dosering, inname, verwachte duur van de behandeling en potentiële bijwerkingen. * Benadrukken van het belang van therapietrouw, vooral bij middelen die langzaam werken of onderhoudstherapie vereisen. * Adviseren over preventieve maatregelen (bv. vaccinaties, huidkankerscreening). * Bespreken van de impact van IBD en medicatie op seksualiteit, vruchtbaarheid en zwangerschap. * **Vaccinatiebeleid:** Bij patiënten die immunosuppressiva gebruiken, is het van cruciaal belang om de vaccinatiestatus te controleren. Levende vaccins worden over het algemeen vermeden tijdens immunosuppressieve therapie. Vaccinaties worden bij voorkeur gegeven tijdens remissie en vóór het starten van immunosuppressie. * **Seksualiteit, vruchtbaarheid en zwangerschap:** IBD zelf en de medicatie kunnen invloed hebben op de seksualiteit, vruchtbaarheid en zwangerschap. Een open communicatie met de arts is essentieel om deze aspecten te bespreken en, indien nodig, aanpassingen in de behandeling te doen. * **NSAID's:** Hoewel vroeger vaak vermeden, is er nu bewijs dat kortdurende behandeling met lage doses NSAID's over het algemeen goed wordt verdragen bij IBD-patiënten. Langdurig gebruik wordt echter afgeraden, met name bij de ziekte van Crohn, vanwege het risico op verhoogde ziekteactiviteit. COX-2 remmers kunnen mogelijk veiliger zijn. --- # Belangrijke overwegingen bij behandeling Dit onderwerp bespreekt cruciale aspecten rondom de farmacotherapeutische behandeling van inflammatoire darmziekten (IBD), met speciale aandacht voor zwangerschap, borstvoeding, vruchtbaarheid, vaccinaties, interacties en contra-indicaties. ## 4.1 Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid De aanpak van IBD tijdens zwangerschap en borstvoeding vereist een zorgvuldige afweging van risico's en voordelen, waarbij het behoud van ziektecontrole vaak prioriteit heeft boven het volledig vermijden van medicatie. ### 4.1.1 Vruchtbaarheid * **IBD en vruchtbaarheid:** Inflammatoire darmziekten zelf, evenals opvlammingen ervan, kunnen een negatieve impact hebben op de vruchtbaarheid bij zowel mannen als vrouwen. * **Medicatie-gerelateerde effecten:** * **Sulfasalazine:** Kan bij mannen leiden tot reversibele verminderde vruchtbaarheid (azoöspermie of oligozoöspermie), die meestal herstelt na ongeveer drie maanden. Mannen kunnen daarom beter mesalazine verkiezen boven sulfasalazine. * Andere medicijnen met ftalaten in de coating kunnen ook een probleem vormen voor de vruchtbaarheid. ### 4.1.2 Zwangerschap Het doel tijdens de zwangerschap is het handhaven van ziekteremissie, aangezien actieve IBD meer risico's met zich meebrengt voor zowel moeder als kind dan de meeste medicatie. * **Algemene richtlijnen:** * De meeste medicijnen die gebruikt worden bij IBD worden als relatief veilig beschouwd tijdens de zwangerschap, vooral in het eerste trimester. * Het is belangrijk om de medicatie zo veel mogelijk te continueren als de ziekte onder controle is. * De voorkeur gaat uit naar medicatie die zo min mogelijk systemisch wordt geabsorbeerd. * **Specifieke medicatie tijdens zwangerschap:** * **Aminosalicylaten (mesalazine, sulfasalazine):** Worden als veilig beschouwd. Sulfasalazine is niet teratogeen. Foliumzuur suppletie ($4$ mg per dag) wordt aanbevolen bij gebruik van sulfasalazine om een mogelijke deficiëntie te voorkomen. * **Corticosteroïden:** * **Lokale corticosteroïden (budesonide):** Prednison(ol) en budesonide hebben de voorkeur omdat de foetus slechts beperkt wordt blootgesteld. Budesonide is een lokaal werkend corticosteroïd. * **Systemische corticosteroïden (prednison, methylprednisolon):** Kunnen gebruikt worden voor inductie bij matige tot ernstige ziekte, maar langdurig gebruik wordt vermeden. * **Beclometason:** Wordt afgeraden tijdens de zwangerschap vanwege reproductieve toxiciteit in dierstudies, tenzij na een strikte risico-batenafweging en monitoring van de foetale groei. Langdurig gebruik bij hoge doseringen kan leiden tot intra-uteriene groeivertraging en neonatale bijnierschorsinsufficiëntie. * **Immunosuppressanten (azathioprine, mercaptopurine):** Worden over het algemeen als veilig beschouwd, mits nauwkeurige monitoring van bloedwaarden. Ze worden gecombineerd met het risico op immuunsuppressie bij de pasgeborene. * **Biologische middelen (anti-TNF, anti-IL, anti-integrine, etc.):** Monoklonale antilichamen (mAbs) passeren actief de placenta, met de grootste transfer in het derde trimester. Hoewel ze over het algemeen als veilig worden beschouwd, wordt de toediening van levend verzwakte vaccins bij de pasgeborene in de eerste zes levensmaanden afgeraden. De impact op het immuunsysteem van de foetus wordt gemonitord. Er is geen verhoogd risico op ernstige infecties of opportunistische infecties waargenomen bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan anti-TNF-middelen. * **JAK-inhibitoren (filgotinib, tofacitinib, upadacitinib):** Deze worden over het algemeen gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding vanwege embryotoxiciteit, abortus en foetale afwijkingen in dierstudies. * **S1P-receptor modulatoren (ozanimod):** Embryonaal letaal en teratogeen. Een negatieve zwangerschapstest is vereist bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd alvorens met de behandeling te starten. ### 4.1.3 Borstvoeding * **Algemene richtlijnen:** De meeste IBD-medicatie gaat in lage concentraties over in moedermelk. De meeste middelen worden beschouwd als veilig voor borstvoeding, omdat ze in het maag-darmkanaal van de baby worden afgebroken of slecht worden geabsorbeerd. * **Specifieke medicatie tijdens borstvoeding:** * **Aminosalicylaten:** Veilig. * **Corticosteroïden:** Veilig. * **Azathioprine/Mercaptopurine:** Over het algemeen veilig, met nauwkeurige monitoring van de zuigeling op tekenen van immuunsuppressie. * **Biologische middelen:** Antilichamen worden uitgescheiden in moedermelk, maar worden waarschijnlijk in het maag-darmkanaal van de zuigeling afgebroken door enzymen en de lage pH. Ze worden over het algemeen als veilig beschouwd. * **JAK-inhibitoren:** Gecontra-indiceerd. * **S1P-receptor modulatoren:** Gecontra-indiceerd. ## 4.2 Vaccinaties Patiënten met IBD, zeker degenen die immunosuppressieve therapie ontvangen, hebben een verhoogd risico op infecties en een verminderde respons op vaccinaties. * **Belang van vaccinatie:** Het is cruciaal om de vaccinatiestatus van IBD-patiënten te controleren en up-to-date te houden. Vaccinatie wordt bij voorkeur uitgevoerd tijdens ziekteremissie en vóór de start van immunosuppressieve therapie. * **Levend verzwakte vaccins:** Deze vaccins zijn gecontra-indiceerd bij patiënten die immunosuppressieve therapie ontvangen, vanwege het risico op een ongeremde groei van het verzwakte virus of de bacterie. Voorbeelden zijn mazelen, bof, rodehond, bof, waterpokken (varicella zoster), gele koorts, dengue en BCG (tuberculose). * **Inactivated vaccins:** Deze kunnen over het algemeen veilig worden toegediend, maar de immuunrespons kan verminderd zijn door de immunosuppressie. De effectiviteit van de vaccinatie moet mogelijk worden gemonitord (bv. anti-HBs-titer bij hepatitis B-vaccinatie). * **Anti-TNF-middelen en levende vaccins:** Bij zuigelingen die in utero zijn blootgesteld aan anti-TNF-middelen, wordt de toediening van levend verzwakte vaccins in de eerste zes levensmaanden afgeraden. * **"Cocooning" strategie:** Vaccinatie van nauw contacten (gezinsleden, zorgverleners) van IBD-patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen, is een belangrijke strategie om kruisbesmetting van infecties te voorkomen. ## 4.3 Medicatie-interacties Interacties kunnen optreden op farmaceutisch, farmacokinetisch of farmacodynamisch niveau, wat de effectiviteit kan verminderen of de toxiciteit kan verhogen. * **Aminosalicylaten (met name sulfasalazine):** * **Foliumzuur:** Sulfasalazine kan de absorptie van foliumzuur remmen. Suppletie met foliumzuur is vaak nodig. * **Azathioprine:** Sulfasalazine remt thiopurine methyltransferase (TPMT), wat kan leiden tot een verhoogde toxiciteit van azathioprine. Nauwkeurige monitoring van bloedwaarden is essentieel. * **Digoxine:** Er zijn meldingen van verminderde absorptie van digoxine door sulfasalazine. * **Protonpompremmers (PPI's):** Kunnen de ontbinding van de enterische coating van mesalazine beïnvloeden. * **Corticosteroïden:** * **Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's):** Verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen en ulcera. * **Kaliumsparende diuretica:** Verhoogd risico op hypokaliëmie. * **Antidiabetica:** Mogelijk verminderde glykemische controle. * **Anticoagulantia:** Veranderd bloedingsrisico. * **Azathioprine en Mercaptopurine (thiopurines):** * **Xanthine-oxidase (XO) inhibitoren (bv. allopurinol):** Verhogen de blootstelling aan actieve metabolieten, wat leidt tot een verhoogd risico op toxiciteit (bv. myelosuppressie). De dosis van azathioprine moet significant verlaagd worden (tot $1/4$ van de standaarddosis). * **Melk en zuivelproducten:** Bevatten XO en kunnen de metabolisatie van azathioprine en mercaptopurine versnellen, wat leidt tot subtherapeutische spiegels. Deze mogen niet samen met zuivelproducten ingenomen worden. * **Levende vaccins:** Moeten vermeden worden tijdens en tot minstens $3$ maanden na de behandeling. * **Vitamine K antagonisten (anticoagulantia):** Thiopurines kunnen de INR beïnvloeden. * **Andere immuunsuppressiva:** Additieve immunosuppressie. * **Biologische middelen:** * **Andere immunosuppressiva (bv. azathioprine, methotrexaat):** Combinatietherapie met biologische middelen (vooral anti-TNF) kan de effectiviteit verbeteren door het verminderen van immunogeniciteit en het sneller bereiken van respons. Echter, dit verhoogt ook het risico op infecties en maligniteiten. * **Levende vaccins:** Gecontra-indiceerd. * **CYP450 interacties:** De meeste biologische middelen hebben geen significante CYP450-interacties. * **JAK-inhibitoren:** * **Andere immunosuppressiva:** Additief effect op immuunsuppressie en verhoogd infectie- en maligniteitsrisico. * **Levende vaccins:** Vermijden. * **CYP-substraten en -inductoren:** Filgotinib heeft geen significante interacties met CYP3A4-substraten, hormonale contraceptiva, metformin of statines. * **Acid-reducerende middelen (bv. omeprazol, famotidine):** Kunnen de Cmax van filgotinib licht verminderen, maar dit wordt over het algemeen niet als klinisch relevant beschouwd. * **CYP2C8-inhibitoren (bv. gemfibrozil) en inductoren (bv. rifampicine):** Interacties met ozanimod. * **S1P-receptor modulatoren (ozanimod):** * **Andere medicijnen met negatief chronotroop effect (bv. bètablokkers, calciumkanaalblokkers):** Voorzichtigheid geboden vanwege een additief effect op het hartritme. * **CYP2C8-inhibitoren en inductoren:** Interacties met ozanimod. * **MAO-B-inhibitoren:** Niet aanbevolen. * **Vaccinaties:** Kunnen minder effectief zijn; levende vaccins vermijden. ## 4.4 Contra-indicaties Contra-indicaties voor IBD-medicatie zijn gebaseerd op specifieke patiëntkenmerken, reeds bestaande aandoeningen en het risico op verergering van de ziekte of het ontstaan van ernstige bijwerkingen. * **Aminosalicylaten:** * Ernstige lever- of nierinsufficiëntie. * Overgevoeligheid voor salicylaten of sulfonamiden (specifiek voor sulfasalazine). * **Corticosteroïden:** * Lokale infecties (mycotisch, bacterieel, viraal) op de plaats van toediening. * Systemische infecties (niet-behandeld). * Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of hulpstoffen. * **Azathioprine en Mercaptopurine:** * Ernstige beenmergsuppressie. * Ernstige infecties. * TPMT-deficiëntie (genetische aanleg die leidt tot een significant verminderde enzymactiviteit van thiopurine S-methyltransferase). * Zwangerschap en borstvoeding (relatief gecontra-indiceerd, alleen na zeer zorgvuldige risico-batenafweging). * **Biologische middelen:** * Actieve ernstige infecties (inclusief tuberculose en sepsis). * Matig tot ernstig hartfalen. * Geschiedenis van maligniteiten (verhoogd risico, afweging nodig). * Overgevoeligheid voor het specifieke biologische middel. * **JAK-inhibitoren:** * Actieve ernstige infecties. * Ernstige lever- of nierinsufficiëntie (afhankelijk van het specifieke middel). * Bekende risicofactoren voor cardiovasculaire gebeurtenissen of veneuze trombo-embolie. * Maligniteiten. * Zwangerschap en borstvoeding. * **S1P-receptor modulatoren (ozanimod):** * Cardiovasculaire gebeurtenissen (bv. myocardinfarct, beroerte) in de afgelopen 6 maanden. * NYHA-klasse III/IV hartfalen. * Ernstige leverinsufficiëntie. * Actieve infectie (inclusief hepatitis en tuberculose). * Actieve maligniteit. * Risicofactoren voor verlenging van het QT-interval. * Zwangerschap. ## 4.5 Aandachtspunten bij begeleiding van patiënten Een grondige patiëntenvoorlichting en -begeleiding zijn essentieel voor therapietrouw, optimale behandeling en het minimaliseren van risico's. * **Educatie over medicatie:** Patiënten moeten volledig geïnformeerd worden over het doel van de medicatie, de verwachte werking (en de tijd die dit kan duren), hoe en wanneer het ingenomen moet worden, mogelijke bijwerkingen en hoe hiermee om te gaan. * **Therapietrouw:** Benadruk het belang van het trouw innemen van medicatie, vooral bij langdurige behandelingen zoals bij IBD. * **Bijwerkingen:** Patiënten moeten alert zijn op specifieke bijwerkingen en weten wanneer ze medische hulp moeten zoeken (bv. koorts bij gebruik van immunosuppressiva duidt op mogelijke infectie). * **Zwangerschapswens:** Bespreek de impact van medicatie op vruchtbaarheid en de aanbevelingen tijdens de zwangerschap en borstvoeding. * **Vaccinaties:** Informeer patiënten over de noodzaak van vaccinatie en de beperkingen met betrekking tot levend verzwakte vaccins. * **Roken:** Patiënten met IBD, vooral Crohn, moeten worden ontmoedigd om te roken, aangezien dit de ziekteactiviteit kan verhogen en de effectiviteit van behandelingen kan verminderen. Roken kan ook interfereren met wondgenezing na chirurgie. * **Zelfmanagement:** Moedig patiënten aan om actief deel te nemen aan hun behandeling en vragen te stellen. * **Specifieke overwegingen bij bepaalde medicatie:** * **Lokale corticosteroïden:** Duidelijk uitleggen dat deze niet direct werken en dat langzaam afbouwen essentieel is om bijnierschorssuppressie te voorkomen. * **Biologische middelen:** Uitleg over toedieningswijze (intraveneus of subcutaan), mogelijke infusie-/injectiereacties en het belang van monitoring. * **JAK-inhibitoren:** Bespreken van de potentiële risico's, zoals infecties en cardiovasculaire events, en het belang van regelmatige controles. * **Monitoring:** Benadruk het belang van regelmatige medische controles, bloedonderzoek (bv. lever-, nierfunctie, bloedbeeld, specifieke metabolieten) en beeldvorming om de ziekteactiviteit en de veiligheid van de behandeling te evalueren. * **Individuele benadering:** Elke patiënt is uniek; de behandeling moet worden aangepast aan de individuele ziekteactiviteit, comorbiditeiten, medicatiegeschiedenis en patiëntvoorkeuren. ## 4.6 Belang van TDM (Therapeutic Drug Monitoring) Therapeutic Drug Monitoring (TDM) wordt steeds belangrijker, met name voor biologische middelen, om de effectiviteit te optimaliseren en toxiciteit te verminderen. * **Rationale:** De farmacokinetiek van biologische middelen kan sterk variëren tussen patiënten. TDM kan helpen bij het identificeren van patiënten met subtherapeutische spiegels (die mogelijk een betere respons zouden hebben met een hogere dosering) of patiënten met hoge spiegels die mogelijk meer bijwerkingen ervaren. * **Toepassing:** Metingen van medicijnconcentraties in het bloed, vaak in combinatie met de meting van antilichamen tegen het medicijn, kunnen worden gebruikt om doseringsaanpassingen te sturen. * **Specifieke middelen:** TDM is relevant voor anti-TNF-middelen en kan overwogen worden voor andere biologische middelen. * **Andere monitoring:** Voor JAK-inhibitoren en thiopurines zijn er ook specifieke monitoringstrategieën (bv. metabolietspiegels voor thiopurines). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Inflammatoire darmziekten (IBD) | Een verzamelnaam voor chronische ontstekingsziekten van het spijsverteringskanaal, met name Crohn's ziekte en colitis ulcerosa. Deze ziekten worden gekenmerkt door een ontregelde immuunrespons in de darmwand. | | Klinische remissie | Een toestand waarbij de symptomen van de inflammatoire darmziekte grotendeels afwezig zijn. Dit wordt vaak gemeten aan de hand van patiëntgerapporteerde uitkomsten zoals pijn, diarree en bloedverlies. | | Endoscopische remissie | Een toestand waarbij er tijdens een endoscopie geen zichtbare tekenen van ontsteking meer aanwezig zijn in de darmwand. Dit impliceert vaak ook transmurale genezing, wat betekent dat alle lagen van de darmwand hersteld zijn. | | Biologische remissie | Een toestand die wordt gekenmerkt door normale waarden van inflammatoire markers in het bloed of in de ontlasting, zoals een lage fecale calprotectine (FC), C-reactieve proteïne (CRP) en sedimentatiesnelheid (ESR). Dit wijst op een onderdrukte systemische ontsteking. | | Histologische remissie | Een toestand waarbij histologisch onderzoek van darmweefsel geen tekenen van ontsteking meer vertoont. Dit is een dieper niveau van remissie dat verder gaat dan klinische en endoscopische beoordeling. | | Moleculaire remissie | De meest vergevorderde vorm van remissie, waarbij ook moleculaire inflammatoire mediatoren en signaleringsroutes op een normaal niveau zijn. Dit niveau van remissie is momenteel voornamelijk een theoretisch concept. | | Aminosalicylaten | Een klasse van geneesmiddelen, zoals sulfasalazine en mesalazine, die worden gebruikt bij de behandeling van inflammatoire darmziekten. Ze hebben een lokaal ontstekingsremmend effect in de darmwand. | | Sulfasalazine | Een prodrug die in de darm wordt omgezet in mesalazine en sulfapyridine. Het wordt gebruikt voor de behandeling van inflammatoire darmziekten, maar kan meer bijwerkingen hebben dan mesalazine alleen. | | Mesalazine (5-ASA) | Het actieve bestanddeel van sulfasalazine, dat direct ontstekingsremmend werkt op de darmmucosa. Het is effectiever bij het verminderen van ontstekingen in de darm dan sulfapyridine. | | Corticosteroïden | Krachtige ontstekingsremmende medicijnen die de immuunrespons onderdrukken. Ze worden gebruikt voor inductie van remissie bij matige tot ernstige IBD, maar langdurig gebruik wordt vermeden vanwege aanzienlijke bijwerkingen. | | Budesonide | Een lokaal werkend corticosteroïd met een beperkte systemische absorptie, specifiek ontworpen om in de darm vrij te komen. Het wordt gebruikt voor de inductie van remissie bij milde Crohn's disease en colitis ulcerosa. | | Immunosuppressiva | Geneesmiddelen die de activiteit van het immuunsysteem onderdrukken. Ze worden gebruikt om de ziekteactiviteit te verminderen en remissie te induceren of te behouden, vaak in combinatie met andere medicijnen. | | Azathioprine (AZA) | Een purine-analoog immunosuppressivum dat wordt gebruikt voor onderhoudstherapie bij IBD. Het werkt door de DNA-synthese te remmen en heeft een langzame werking, wat betekent dat volledige effectiviteit pas na maanden zichtbaar is. | | Mercaptopurine (6-MP) | Een andere purine-analoog die nauw verwant is aan azathioprine en vergelijkbare mechanismen heeft voor de behandeling van IBD. | | Biologische middelen | Een klasse van medicijnen die zijn afgeleid van levende organismen, vaak antilichamen, die specifieke doelwitten in het immuunsysteem blokkeren. Ze zijn zeer effectief bij matige tot ernstige IBD. | | Anti-TNF middelen | Biologische middelen die tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) blokkeren, een cytokine dat een sleutelrol speelt bij ontstekingen. Voorbeelden zijn infliximab en adalimumab. | | Anti-integrine middelen | Biologische middelen die de interactie tussen immuuncellen en de darmwand blokkeren door zich te richten op integrine-receptoren. Vedolizumab is een voorbeeld dat selectief werkt in de darm. | | Anti-interleukine middelen | Biologische middelen die specifieke interleukines, zoals IL-12/23 of IL-23, blokkeren. Ustekinumab en risankizumab vallen in deze categorie. | | JAK-inhibitoren | Geneesmiddelen die intracellulaire Janus-kinasen (JAK) remmen, eiwitten die een rol spelen in de signaaloverdracht van cytokines. Ze worden oraal ingenomen en zijn effectief bij IBD. | | Tofacitinib | Een JAK-inhibitor die wordt gebruikt voor de behandeling van colitis ulcerosa en andere auto-immuunziekten. Het remt de signaaltransductie van verschillende pro-inflammatoire cytokines. | | Upadacitinib | Een selectieve JAK1-inhibitor die wordt ingezet bij de behandeling van Crohn's disease en andere ontstekingsziekten. Het biedt een meer specifieke remming van de JAK-STAT pathway. | | Filgotinib | Een JAK1-selectieve inhibitor voor de behandeling van colitis ulcerosa. Het vertoont een gunstig veiligheidsprofiel en een goede werkzaamheid. | | S1P-receptor modulatoren | Geneesmiddelen die zich binden aan sfingosine-1-fosfaat (S1P) receptoren, wat leidt tot het sequestreren van lymfocyten in de lymfeklieren en zo ontstekingen vermindert. Ozanimod is een voorbeeld. | | Ozanimod | Een selectieve S1P-receptor modulator die wordt gebruikt voor de behandeling van colitis ulcerosa. Het vermindert de migratie van lymfocyten naar de darmwand. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van wat het lichaam met een geneesmiddel doet, inclusief absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME). | | Farmacodynamiek (PD) | De studie van wat een geneesmiddel met het lichaam doet, inclusief het werkingsmechanisme en de effecten op de farmacologische respons. | | Geneesmiddeleninteracties | Situaties waarin de werking of bijwerkingen van een geneesmiddel worden beïnvloed door de gelijktijdige inname van een ander geneesmiddel, voedingsmiddel of supplement. | | Contra-indicaties | Omstandigheden of aandoeningen waarbij het gebruik van een bepaald geneesmiddel wordt afgeraden vanwege een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen of een gebrek aan effectiviteit. | | Bijwerkingen | Ongewenste effecten die optreden bij het gebruik van een geneesmiddel, variërend van mild tot ernstig. | | Zwangerschap en borstvoeding | Cruciale perioden waarin het gebruik van medicatie zorgvuldig moet worden afgewogen vanwege potentiële risico's voor de moeder en het kind. | | Vaccinatie | Het toedienen van vaccins om immuniteit op te bouwen tegen infectieziekten. Bij patiënten met IBD die immunosuppressiva gebruiken, zijn er specifieke richtlijnen voor vaccinatie. | | Therapeutische drug monitoring (TDM) | Het monitoren van de concentratie van een geneesmiddel in het bloed om de dosering te optimaliseren en de effectiviteit te maximaliseren, terwijl toxiciteit wordt geminimaliseerd. | | Biosimilars | Biologische geneesmiddelen die zeer vergelijkbaar zijn met een reeds goedgekeurd biologisch referentiegeneesmiddel, maar niet identiek. Ze bieden een kosteneffectief alternatief. | | JAK-STAT pathway | Een intracellulaire signaalroute die betrokken is bij de respons op veel cytokines en groeifactoren. Remming hiervan is een belangrijk therapeutisch doel bij IBD. | | Transmurale genezing | Genezing van alle lagen van de darmwand, inclusief de diepere structuren, na een ontsteking. | | Fecale calprotectine (FC) | Een eiwit dat vrijkomt bij ontsteking van de darmwand en dat wordt gebruikt als een marker voor de ernst van de ontsteking bij IBD. | | Cytokines | Signaalmoleculen die een cruciale rol spelen in de communicatie tussen immuuncellen en bij het reguleren van ontstekingen. | | Prodrug | Een inactief geneesmiddel dat in het lichaam wordt omgezet in een actieve vorm. | | Farmacogenetica | De studie van hoe genetische variatie de respons van een individu op geneesmiddelen beïnvloedt. | | CYP3A4 | Een belangrijk enzym in de lever dat betrokken is bij het metabolisme van veel geneesmiddelen. | | Enterohepatische circulatie | Een proces waarbij een geneesmiddel of metabolisme ervan wordt uitgescheiden in de gal, vervolgens in de darm wordt geresorbeerd en terugkeert naar de lever. | | Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) | Een enzym dat betrokken is bij het metabolisme van thiopurines zoals azathioprine en mercaptopurine. Genetische deficiënties kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit. | | Guanine-fosforibosyltransferase (HGPRT) | Een enzym dat betrokken is bij het metabolisme van purines, waaronder thiopurines. | | Xanthine-oxidase (XO) | Een enzym dat betrokken is bij het metabolisme van purines, en dat interageert met thiopurines. | | Janus-kinasen (JAK) | Intracellulaire enzymen die een sleutelrol spelen in de signaaloverdracht van cytokines door middel van de JAK-STAT pathway. | | Sfingosine-1-fosfaat (S1P) | Een lipide signaalmolecuul dat een rol speelt in de migratie van immuuncellen. | | GPCR (G-proteïne gekoppeld receptor) | Een klasse van celmembraanreceptoren die een belangrijke rol spelen in celcommunicatie en die dienen als aangrijpingspunt voor veel geneesmiddelen. | | Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) | Een zeldzame, ernstige demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel, veroorzaakt door reactivatie van het John Cunningham virus, vaak geassocieerd met immunosuppressie. | | Lymfocyten sequestratie | Het proces waarbij lymfocyten worden vastgehouden of opgeslagen in bepaalde weefsels, zoals de lymfeklieren, in plaats van vrij te circuleren. | | Immunogeniciteit | De mate waarin een stof, zoals een geneesmiddel, een immuunrespons kan opwekken. | | CYP2C8 | Een cytochroom P450-enzym dat betrokken is bij het metabolisme van geneesmiddelen. | | BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) | Een effluxpomp die betrokken is bij het transport van geneesmiddelen uit cellen. | | MAO-B (Monoamine Oxidase B) | Een enzym dat monoamines afbreekt, zoals dopamine. | | OCT2 (Organic Cation Transporter 2) | Een transporteiwit dat betrokken is bij de opname en uitscheiding van bepaalde medicijnen. | | OATP (Organic Anion Transporting Polypeptide) | Een groep transporteiwitten die betrokken zijn bij de opname van anionische moleculen, inclusief geneesmiddelen. | | Sulfotransferase | Enzymen die betrokken zijn bij de conjugatie van geneesmiddelen, waarbij een sulf Group wordt toegevoegd om de uitscheiding te bevorderen. | | CYP2C19 | Een cytochroom P450-enzym dat betrokken is bij het metabolisme van geneesmiddelen, met name in de lever. | | Gammaglobulinen (IgG) | Antilichamen die een belangrijke rol spelen in de humorale immuunrespons. | | Fc-segment | Het constante deel van een antilichaam, dat belangrijk is voor de interactie met andere immuuncellen en het activeren van het complementsysteem. | | Placenta transfer | Het transport van stoffen, waaronder geneesmiddelen en antilichamen, van de moeder naar de foetus via de placenta. | | Borstvoeding | Het voeden van een zuigeling met moedermelk, waarbij ook stoffen uit de moedermelk kunnen worden overgedragen. | | Basis vaccinatieschema | Een reeks aanbevolen vaccinaties die worden toegediend aan zuigelingen en kinderen om bescherming te bieden tegen veelvoorkomende infectieziekten. | | Cocoon strategie | Een strategie waarbij personen in de directe omgeving van een kwetsbare persoon (zoals een baby of immuungecompromitteerd individu) worden gevaccineerd om indirecte bescherming te bieden. | | Extra-intestinale manifestaties (EIMs) | Verschijnselen van IBD die zich buiten de darm manifesteren, zoals gewrichtsontstekingen, huidafwijkingen of oogontstekingen. | | Spondyloartropathie (SpA) | Een groep ontstekingsziekten die de wervelkolom en het bekken aantasten, vaak geassocieerd met IBD. | | NSAID (Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen) | Een klasse van pijnstillers en ontstekingsremmers, zoals ibuprofen en diclofenac. | | COX-2 inhibitoren | Selectieve remmers van het cyclo-oxygenase-2 (COX-2) enzym, die een specifieke vorm van NSAID's zijn. | | Levensvatbaarheid van geneesmiddelen (drug survival) | De duur dat een patiënt effectief blijft bij een bepaalde medicamenteuze behandeling voor IBD. |

# Basisprincipes van gasuitwisseling en arteriële bloedname Dit gedeelte behandelt de fundamentele processen van gasuitwisseling in de longen, de noodzakelijke componenten voor deze uitwisseling en de redenen voor het afnemen van arteriëel bloed voor analyse. ### 1.1 Gasuitwisseling in de longen Gasuitwisseling in de longen is het proces waarbij zuurstof vanuit de alveoli (longblaasjes) naar het bloed wordt getransporteerd en koolstofdioxide (CO2) vanuit het bloed naar de alveoli om uitgeademd te worden. Voor een effectieve gasuitwisseling zijn drie essentiële componenten vereist: * **Luchtstroom (ventilatie):** Dit is de beweging van lucht in en uit de longen, ook wel ademhaling genoemd. Verse lucht in de longen is noodzakelijk om de concentratie van zuurstof hoog te houden en de concentratie van CO2 laag. * **Gasuitwisseling (diffusie):** Dit vindt plaats in de longblaasjes, waar de verse lucht in contact komt met de bloedvaten. Zuurstof diffundeert vanuit de alveoli naar de rode bloedcellen in het bloed, terwijl CO2 vanuit het bloed terug naar de alveoli diffundeert om te worden uitgeademd. * **Doorbloeding (perfusie):** Er stroomt constant zuurstofarm bloed naar de longen. Dit bloed neemt zuurstof op in de longen en wordt vervolgens zuurstofrijk bloed dat naar de rest van het lichaam wordt getransporteerd. > **Tip:** De longen fungeren als een ventilatoir orgaan (luchtstroom) en als een orgaan voor oxygenatie (gasuitwisseling). ### 1.2 Arteriële bloedname en analyse Arteriële bloedname is een diagnostische procedure die waardevolle, objectieve informatie levert over de oxygenatie, de alveolaire ventilatie, de conditie van het alveolo-capillaire membraan en de zuur-basebalans van een patiënt. #### 1.2.1 Redenen voor arteriële bloedname Arteriële bloedgasanalyse (ABG) wordt geïndiceerd bij een vermoeden van: * Verminderde oxygenatie. * Stoornissen in het zuur-base-evenwicht. #### 1.2.2 Procedure van arteriële bloedname Arteriële bloed kan eenmalig worden aangeprikt of via een arteriële katheter worden afgenomen. #### 1.2.3 Belang van de pH-waarde De pH-waarde van het bloed is cruciaal omdat afwijkingen direct invloed hebben op de stofwisseling. De stofwisseling functioneert optimaal bij een normale bloed-pH. Slechts geringe afwijkingen zijn acceptabel; een pH lager dan 6,8 wordt als dodelijk beschouwd. > **Tip:** De pH-waarde in het bloed weerspiegelt de zuurgraad van het intracellulaire milieu. **Normale waarden pH:** * Zuur: < 7,35 * Normaal: 7,35 - 7,45 * Basisch: > 7,45 * Dodelijke pH: < 6,80 of > 8,00 #### 1.2.4 Regulatie van de pH in het bloed Het lichaam is in staat om de bloed-pH binnen een nauw bereik te handhaven door middel van buffersystemen en de regulatie door de longen en nieren. In extreme situaties kunnen deze buffersystemen uitgeput raken, wat kan leiden tot acidose (te hoge zuurgraad) of alkalose (te lage zuurgraad). * **Nieren:** Reguleren de pH door de afgifte van bicarbonaat ($HCO_3^-$), een base. * **Longen:** Reguleren de pH door de uitscheiding van koolstofdioxide ($CO_2$), een zuur. Een versnelde of diepere ademhaling zorgt voor een verhoogde afgifte van $CO_2$. **Oorzaken van afwijkende pH:** * **Acidose (te veel zuur of te weinig base):** * Respiratoir: Verhoogde $CO_2$ (bv. hypoventilatie). * Metabool: Verlaagd bicarbonaat ($HCO_3^-$) (bv. diarree, ketoacidose). * **Alkalose (te veel base of te weinig zuur):** * Respiratoir: Verlaagde $CO_2$ (bv. hyperventilatie). * Metabool: Verhoogd bicarbonaat ($HCO_3^-$) (bv. toediening van bicarbonaat). > **Tip:** De longen en nieren zijn de belangrijkste organen voor de regulatie van het zuur-base-evenwicht. #### 1.2.5 Compensatiemechanismen Het lichaam streeft ernaar pH-wisselingen te compenseren: * **Respiratoire compensatie:** Als er een metabole stoornis is (nierproblemen), zullen de longen proberen te compenseren door de ademhaling aan te passen (bv. hyperventilatie bij metabole acidose om $CO_2$ te elimineren). * **Metabole compensatie:** Als er een respiratoire stoornis is (longproblemen), zullen de nieren proberen te compenseren door de bicarbonaatproductie aan te passen (bv. verhoogde bicarbonaatproductie bij respiratoire acidose om het bloed basischer te maken). > **Tip:** Metabole compensatie door de nieren werkt doorgaans langzamer dan respiratoire compensatie door de longen. #### 1.2.6 Interpretatie van arteriële bloedgassen Een eenvoudige interpretatie van arteriële bloedgassen omvat de volgende stappen: 1. **Evalueer de zuurstofwaarden:** Beoordeel de partiële zuurstofspanning in arterieel bloed ($PaO_2$) en de arteriële zuurstofsaturatie ($SaO_2$). Een gedaalde $PaO_2$ en/of $SaO_2$ duidt op problemen met de gasuitwisseling. * Normale $PaO_2$: 70-100 mmHg. * Normale $SaO_2$: 95-100%. * Cave: De normale $PaO_2$ daalt met de leeftijd vanaf 60 jaar. Ernstige COPD-patiënten kunnen functioneren met lage $PaO_2$ en hoge $PaCO_2$. 2. **Evalueer het zuur-base-evenwicht:** * **pH normaal (7,35-7,45):** Het bloedgas is normaal of er is sprake van een gecompenseerde stoornis. * **pH afwijkend (<7,35 of >7,45):** Er is sprake van een zuur-basestoornis. Analyseer vervolgens de $PaCO_2$ en $HCO_3^-$ om te bepalen of de stoornis primair respiratoir of metaan. De relatie wordt weergegeven door de Henderson-Hasselbalch-vergelijking: $$pH = pK_a + \log \frac{[HCO_3^-]}{[CO_2]}$$ (Waarbij $pK_a$ de dissociatieconstante van koolzuur is en $CO_2$ in de noemer vaak wordt gerepresenteerd door de partiële $CO_2$-spanning ($PaCO_2$) vermenigvuldigd met een oplosbaarheidsfactor.) Een vereenvoudigde weergave is: $$pH \approx \frac{[HCO_3^-]}{[PaCO_2]}$$ * **Respiratoire acidose:** Verhoogde $PaCO_2$, daardoor lage pH (bv. hypoventilatie). Nieren compenseren door bicarbonaat te produceren. * **Respiratoire alkalose:** Verlaagde $PaCO_2$, daardoor hoge pH (bv. hyperventilatie). Nieren compenseren door bicarbonaat uit te scheiden. * **Metabole acidose:** Verlaagd $HCO_3^-$, daardoor lage pH (bv. diarree, lactaatacidose). Longen compenseren door te hyperventileren ($CO_2$ te elimineren). * **Metabole alkalose:** Verhoogd $HCO_3^-$, daardoor hoge pH (bv. verlies van maagzuur, toediening van bicarbonaat). Longen compenseren door trager te ademen ($CO_2$ vast te houden). > **Cave:** Evalueer bloedgaswaarden altijd in de context van het toegediende zuurstofdebiet, de medische voorgeschiedenis en de leeftijd van de patiënt. --- # Regulatie van zuur-base-evenwicht De regulatie van het zuur-base-evenwicht in het bloed is cruciaal voor optimale stofwisseling en overleving, waarbij de longen en nieren de belangrijkste organen zijn die de pH binnen een smalle normwaarde houden. ### 2.1 Belang van pH De pH van het bloed is een weerspiegeling van de zuurtegraad, zowel in het bloed als intracellulair. Een normale pH-waarde ligt tussen 7,35 en 7,45. Grote afwijkingen van deze normwaarde zijn gevaarlijk; een pH lager dan 6,8 is dodelijk. ### 2.2 Fysiologische pH-waarden * **Zuur:** pH < 7,35 * **Normaal:** 7,35 - 7,45 * **Basisch (alkalisch):** pH > 7,45 * **Dodelijk:** pH < 6,80 of pH > 8,00 ### 2.3 Mechanismen van zuur-base-regulatie Het lichaam bezit verschillende buffersystemen die helpen de pH binnen een smal bereik te houden: * Eiwitbuffersysteem * Fosfaatbuffersysteem * Bicarbonaatbuffersysteem Naast buffersystemen spelen de longen en nieren een sleutelrol in de langdurige regulatie van het zuur-base-evenwicht: * **Longen:** Reguleren de pH door de uitscheiding van koolzuurgas ($CO_2$). $CO_2$ fungeert als een zuur in het bloed. Een versnelde of diepere ademhaling zorgt voor een verhoogde afgifte van $CO_2$, waardoor de pH stijgt (minder zuur). Vertraagde ademhaling zorgt voor meer $CO_2$ retentie, waardoor de pH daalt (meer zuur). * **Nieren:** Reguleren de pH door de afgifte van bicarbonaat ($HCO_3^-$), een base. De nieren kunnen bicarbonaat vasthouden of uitscheiden om de pH te corrigeren. ### 2.4 Afwijkende pH-waarden en oorzaken Afwijkingen van de pH kunnen worden ingedeeld op basis van de oorzaak: #### 2.4.1 Respiratoire oorzaken Deze zijn gerelateerd aan de longfunctie: * **Respiratoire acidose:** Ontstaat door een teveel aan zuur, specifiek een verhoging van $CO_2$ door hypoventilatie (bijvoorbeeld door spierziekten, gaswisselingsstoornissen, bovenste luchtwegobstructie). * **Respiratoire alkalose:** Ontstaat door te weinig zuur, specifiek een verlaging van $CO_2$ door hyperventilatie. #### 2.4.2 Metabole oorzaken Deze zijn gerelateerd aan metabole processen en de nierfunctie: * **Metabole acidose:** Ontstaat door een teveel aan zuur of een tekort aan base (bicarbonaat). Mogelijke oorzaken zijn diarree, nierfunctiestoornissen, lactaatacidose (septische shock), ketoacidose (diabetes mellitus), intoxicaties. * **Metabole alkalose:** Ontstaat door een teveel aan base (bicarbonaat) of een verlies van zuur (bijvoorbeeld door braken, gebruik van diuretica). ### 2.5 Compensatiemechanismen Het lichaam tracht pH-wisselingen te compenseren om het evenwicht te bewaren: * **Metabole compensatie:** De nieren passen de bicarbonaatproductie aan als reactie op respiratoire pH-afwijkingen. Dit proces duurt langer dan respiratoire compensatie. * Bij respiratoire acidose (hoge $CO_2$) houden de nieren bicarbonaat vast om het bloed basischer te maken. * Bij respiratoire alkalose (lage $CO_2$) scheiden de nieren bicarbonaat uit om het bloed zuurder te maken. * **Respiratoire compensatie:** De longen passen de ademhaling aan als reactie op metabole pH-afwijkingen. Dit gebeurt sneller dan metabole compensatie. * Bij metabole acidose (te veel zuur) wordt $CO_2$ uitgescheiden door hyperventilatie om het bloed basischer te maken. * Bij metabole alkalose (te veel base) wordt $CO_2$ opgehouden door trager te ademen om het bloed zuurder te maken. > **Tip:** Metabole compensatie duurt langer (uren tot dagen) dan respiratoire compensatie (minuten tot uren), omdat de nieren trager reageren dan de longen. ### 2.6 Interpretatie van arteriële bloedgassen Bij het interpreteren van arteriële bloedgassen wordt een systematische aanpak gevolgd: 1. **Evalueer oxygenatie:** Beoordeel de $PaO_2$ (partiële zuurstofspanning in arterieel bloed) en $SaO_2$ (saturatie van hemoglobine). Een gedaalde $PaO_2$ en eventueel gedaalde $SaO_2$ wijzen op problemen met de gasuitwisseling. * Normaalwaarde $PaO_2$: 70-100 mmHg. * Normaalwaarde $SaO_2$: 95-100%. > **Let op:** De $PaO_2$ daalt met de leeftijd, vooral vanaf 60 jaar. Patiënten met ernstige COPD kunnen functioneren met een lage $PaO_2$ en hoge $PaCO_2$. 2. **Evalueer zuur-base-evenwicht:** Beoordeel de pH, $PaCO_2$ en $HCO_3^-$. * **pH normaal (7,35-7,45):** Er is geen zuur-base-stoornis aanwezig, of er is sprake van een perfecte compensatie van een reeds bestaande stoornis. * **pH afwijkend (<7,35 of >7,45):** Er is een zuur-base-stoornis aanwezig. Bepaal of deze respiratoir of metabool is door naar de $PaCO_2$ en $HCO_3^-$ te kijken in relatie tot de pH. * De Henderson-Hasselbalch-vergelijking illustreert de relatie: $$pH = pK_a + \log \frac{[HCO_3^-]}{[H_2CO_3]}$$ Waar $[H_2CO_3]$ direct gerelateerd is aan $PaCO_2$ ($[H_2CO_3] = \alpha \cdot PaCO_2$, met $\alpha$ de oplosbaarheidsconstante van $CO_2$ in bloed). Vereenvoudigd: $$pH \approx 6.1 + \log \frac{[HCO_3^-]}{0.03 \cdot PaCO_2}$$ #### 2.6.1 Stappenplan voor zuur-base-interpretatie 1. **Bepaal de pH:** Is deze verhoogd (alkalose) of verlaagd (acidose)? 2. **Bepaal de primaire oorzaak:** * Als de pH afwijkt en de $PaCO_2$ ook afwijkt in de tegenovergestelde richting van de pH-afwijking (bijv. lage pH en hoge $PaCO_2$ voor acidose; hoge pH en lage $PaCO_2$ voor alkalose), is de stoornis **respiratoir**. * Als de pH afwijkt en de $HCO_3^-$ ook afwijkt in de richting van de pH-afwijking (bijv. lage pH en lage $HCO_3^-$ voor acidose; hoge pH en hoge $HCO_3^-$ voor alkalose), is de stoornis **metabool**. 3. **Beoordeel de compensatie:** * **Niet gecompenseerd:** De pH is afwijkend, en de compenserende parameter ($HCO_3^-$ bij respiratoire stoornis, $PaCO_2$ bij metabole stoornis) is normaal. * **Partieel gecompenseerd:** De pH is afwijkend, en de compenserende parameter is ook afwijkend, maar de pH is nog steeds niet binnen de normale waarden. * **Volledig gecompenseerd:** De pH is binnen de normale waarden (7,35-7,45), maar de compenserende parameter is afwijkend. > **CAVE:** Evalueer bloedgaswaarden altijd in functie van het toegediende zuurstofdebiet, de medische voorgeschiedenis en de leeftijd van de patiënt. ### 2.7 Voorbeelden van interpretatie * **Oefening 1 (gebaseerd op beschrijving):** Lage pH, verhoogde $CO_2$, normale of licht verhoogde $HCO_3^-$. * **pH laag:** Acidose. * **$PaCO_2$ hoog en pH laag:** Respiratoire oorzaak. * **$HCO_3^-$ reageert (verhoogd):** Metabole compensatie door de nieren om bicarbonaat te produceren. * **Conclusie:** Respiratoire acidose met metabole compensatie. * **Oefening 2 (gebaseerd op beschrijving):** Lage pH, lage $HCO_3^-$, normale of licht verlaagde $PaCO_2$. * **pH laag:** Acidose. * **$HCO_3^-$ laag en pH laag:** Metabole oorzaak. * **$PaCO_2$ reageert (verlaagd door hyperventilatie):** Respiratoire compensatie. * **Conclusie:** Metabole acidose met respiratoire compensatie. * **Oefening 3 (gebaseerd op beschrijving):** Stabiele pH (normaal), verlaagde $CO_2$, normale of licht verlaagde $HCO_3^-$. * **pH normaal, $PaCO_2$ laag:** Dit duidt op een eerdere respiratoire alkalose die volledig gecompenseerd is, of een metabole stoornis die tot een compensatoire daling van $PaCO_2$ heeft geleid. Als de $HCO_3^-$ ook laag is, wijst dit op een metabole compensatie van een respiratoire alkalose. * **Conclusie:** Respiratoire alkalose met metabole compensatie. * **Oefening 4 (gebaseerd op beschrijving):** Hoge pH, lage $CO_2$, normale of licht verlaagde $HCO_3^-$. * **pH hoog:** Alkalose. * **$PaCO_2$ laag en pH hoog:** Respiratoire oorzaak. * **$HCO_3^-$ daalt door compensatie (nieren werken traag):** Metabole compensatie. * **Conclusie:** Respiratoire alkalose met metabole compensatie. * **Oefening 5 (gebaseerd op beschrijving):** Normale pH, maar andere waarden wijzen op een vroegere afwijking. De beschrijving suggereert dat een metabole acidose heeft plaatsgevonden met respiratoire compensatie die de pH weer normaal heeft gebracht. * **pH normaal:** Geen actuele zuur-base-stoornis, maar wel compensatie aanwezig. * **Verlaagde $PaCO_2$ en verlaagde $HCO_3^-$ (suggereert eerder):** Dit patroon komt overeen met metabole acidose (lage $HCO_3^-$) met respiratoire compensatie (lage $PaCO_2$). Als de pH nu normaal is, is de compensatie volledig. * **Conclusie:** Metabole acidose met volledige respiratoire compensatie. --- # Interpretatie van arteriële bloedgassen en casuïstiek Deze sectie behandelt de systematische benadering voor het interpreteren van arteriële bloedgaswaarden, inclusief de evaluatie van oxygenatie en zuur-base-stoornissen, met oefeningen voor praktische toepassing. ### 3.1 De rol van de longen: ventilatie en oxygenatie De longen functioneren primair als ventilatoir en oxygenatie-orgaan. Dit proces omvat drie essentiële componenten: * **Luchtstroom (ventilatie):** Het proces van in- en uitademen, wat zorgt voor verse lucht in de longen. * **Gasuitwisseling (diffusie):** De overdracht van zuurstof vanuit de alveoli naar het bloed en koolstofdioxide vanuit het bloed naar de alveoli voor uitademing. Dit vindt plaats in de longblaasjes. * **Doorbloeding (perfusie):** De aanvoer van zuurstofarm bloed naar de longen, de opname van zuurstof en de daaropvolgende circulatie van zuurstofrijk bloed naar de rest van het lichaam. ### 3.2 Arteriële bloedname: waarom en wanneer? Arteriële bloedname wordt uitgevoerd om objectieve informatie te verkrijgen over: * **Oxygenatie:** De mate van zuurstofvoorziening in het bloed. * **Alveolaire ventilatie:** De efficiëntie van de luchtuitwisseling in de longen. * **Alveolo-capillaire membraan:** De integriteit van de barrière waar gasuitwisseling plaatsvindt. * **Zuur-base balans:** De homeostase van de pH in het bloed. Dit wordt gedaan bij vermoeden van verminderde oxygenatie of bij het opsporen en specificeren van stoornissen in het zuur-base-evenwicht. ### 3.3 De pH van het bloed: belang en regulatie De pH van het bloed is cruciaal omdat afwijkingen ervan direct invloed hebben op de stofwisseling. Het lichaam werkt optimaal bij een normale pH. Slechts geringe afwijkingen zijn acceptabel; een pH onder de $6,8$ is dodelijk. De normale pH-waarde van het bloed ligt tussen $7,35$ en $7,45$. Waarden daarbuiten duiden op respectievelijk acidose (te zuur) of alkalose (te basisch). De pH wordt primair gereguleerd door: * **De nieren:** Deze controleren de afgifte van bicarbonaat ($HCO_3^-$), een base. Dit proces is langzamer maar langduriger. * **De longen:** Deze reguleren de uitademing van koolzuurgas ($CO_2$), een zuur. Versnelde of diepere ademhaling leidt tot verhoogde $CO_2$ afgifte. Dit is een sneller compensatiemechanisme. Afwijkende pH kan dus ontstaan door te veel zuur, te weinig base (acidose) of te veel base, te weinig zuur (alkalose). Deze afwijkingen kunnen respiratoir (longen) of metabool (nieren) van aard zijn. * **Respiratoire acidose:** Te veel zuur door verhoogde $CO_2$. * **Metabole acidose:** Te veel zuur door verlaagd bicarbonaat. * **Respiratoire alkalose:** Te basisch door te weinig $CO_2$ (vaak door hyperventilatie). * **Metabole alkalose:** Te basisch door te veel $HCO_3^-$. Het lichaam beschikt over bufferingsystemen (eiwit-, fosfaat- en bicarbonaatbuffers) om de pH binnen de normale grenzen te houden. ### 3.4 Compensatiemechanismen Het lichaam probeert pH-wisselingen te compenseren: * Als er een probleem is met de longen (respiratoir), zullen de nieren compenseren (metabole compensatie). * Als er een probleem is met de nieren (metabool), zullen de longen compenseren (respiratoire compensatie). * **Respiratoire compensatie:** Bij metabole acidose wordt geprobeerd zuur te verliezen door $CO_2$ uit te ademen, wat leidt tot hyperventilatie. Bij metabole alkalose wordt getracht meer $CO_2$ vast te houden door trager te ademen. * **Metabole compensatie:** Bij respiratoire acidose houden de nieren bicarbonaat vast om het bloed basischer te maken. Bij respiratoire alkalose scheiden de nieren bicarbonaat uit om het bloed zuurder te maken. ### 3.5 Interpretatie van arteriële bloedgassen: een systematische aanpak Een eenvoudige interpretatie in de klinische praktijk volgt doorgaans deze stappen: 1. **Evalueer oxygenatie:** * Beoordeel de partiële zuurstofspanning in arterieel bloed ($PaO_2$). De normaalwaarde is $70-100$ mmHg. * Beoordeel de zuurstofsaturatie ($SaO_2$). De normaalwaarde is $95-100\%$. * Een gedaalde $PaO_2$ en eventueel een gedaalde $SaO_2$ duiden op problemen met de gasuitwisseling. 2. **Evalueer de zuur-basestoornis:** * **pH meting:** * Als de pH normaal is ($7,35-7,45$), is er geen acute zuur-basestoornis. * Als de pH afwijkend is ($<7,35$ of $>7,45$), is er sprake van een zuur-basestoornis. * **Bepalen van de aard van de stoornis:** * Kijk naar de $PaCO_2$ (koolzuurspanning) en de $HCO_3^-$ (bicarbonaat). De Henderson-Hasselbalch-vergelijking illustreert de relatie: $$pH = 6,10 + \log \frac{[HCO_3^-]}{0,03 \cdot PaCO_2}$$ In de klinische praktijk wordt vaak een vereenvoudigde benadering gehanteerd waarbij de pH en de $PaCO_2$ en $HCO_3^-$ waarden worden geanalyseerd. * **Bij een afwijkende pH:** * **Acidose ($pH < 7,35$):** * Is de $PaCO_2$ verhoogd? Dan is er sprake van een **respiratoire acidose**. Dit kan veroorzaakt worden door hypoventilatie (bijvoorbeeld door spierziekten, gaswisselingsstoornissen, obstructie van de luchtwegen). * Is de $HCO_3^-$ verlaagd? Dan is er sprake van een **metabole acidose**. Oorzaken kunnen zijn diarree, nierfunctiestoornissen, lactaatacidose (septische shock), ketoacidose (diabetes mellitus), intoxicaties. * **Alkalose ($pH > 7,45$):** * Is de $PaCO_2$ verlaagd? Dan is er sprake van een **respiratoire alkalose**. Dit wordt vaak gezien bij hyperventilatie. * Is de $HCO_3^-$ verhoogd? Dan is er sprake van een **metabole alkalose**. Oorzaken kunnen zijn verlies van maagzuur, gebruik van diuretica, retentie van bicarbonaat. 3. **Evalueer compensatie:** * Kijk of het compensatiemechanisme (respiratoir of metabool) actief is. * Bijvoorbeeld, bij een metabole acidose met een lage pH en lage $HCO_3^-$, zal een compenserende respiratoire alkalose worden gezien met een lage $PaCO_2$ (hyperventilatie). **Cave:** Evalueer bloedgaswaarden altijd in de context van: * Het toegediende zuurstofdebiet. * De medische voorgeschiedenis van de patiënt. * De leeftijd (de $PaO_2$ kan dalen met de leeftijd, vooral vanaf 60 jaar). * Specifieke patiëntengroepen (bv. ernstige COPD-patiënten kunnen functioneren met lage $PaO_2$ en hoge $PaCO_2$). ### 3.6 Casuïstiek en oefeningen De interpretatie van bloedgassen wordt het best geoefend aan de hand van casuïstiek. Hieronder worden enkele voorbeelden van bloedgasanalyse en mogelijke interpretaties gegeven: **Oefening 1:** * pH is laag * Door verhoogde $CO_2$ * Oorzaak: respiratoire acidose. Nieren compenseren door meer bicarbonaat te produceren (trage compensatie). **Oefening 2:** * Lage pH * Oorzaak: verlaagd bicarbonaat (metabole acidose). Zonder compensatie of met respiratoire compensatie. **Oefening 3:** * pH is stabiel (normaal) * Oorzaak: respiratoire alkalose met metabole compensatie. **Oefening 4:** * Hoge pH * Oorzaak: respiratoire alkalose (lage $CO_2$). Metabole compensatie door trager werkende nieren en minder bicarbonaat aanmaak om de pH stabiel te krijgen. **Oefening 5:** * pH is normaal, maar was afwijkend geweest. * Indicatie van metabole acidose met respiratoire compensatie. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Arteriële bloedgasanalyse | Een diagnostische test waarbij de concentraties van zuurstof, koolstofdioxide, bicarbonaat en de pH in arterieel bloed worden gemeten om de oxygenatie en het zuur-base-evenwicht van een patiënt te beoordelen. | | Ventilatie | Het proces van het verversen van lucht in de longen door middel van in- en uitademen, wat essentieel is voor de gasuitwisseling. | | Diffusie | Het proces waarbij gassen, zoals zuurstof en koolstofdioxide, zich verplaatsen van een gebied met een hoge concentratie naar een gebied met een lage concentratie, met name over het alveolair-capillaire membraan. | | Perfusie | De bloedtoevoer naar de longen, die essentieel is voor het transport van zuurstof naar de weefsels en koolstofdioxide uit de weefsels naar de longen. | | Hypoxemie | Een abnormaal lage concentratie zuurstof in het bloed, wat kan leiden tot onvoldoende zuurstoftoevoer naar de weefsels. | | Hyperoxie | Een abnormaal hoge concentratie zuurstof in het bloed, wat zelden voorkomt bij normale ademhaling en meestal alleen optreedt bij toediening van hoge zuurstofconcentraties. | | PaCO2 | Partiële druk van koolstofdioxide in arterieel bloed, een belangrijke indicator voor de alveolaire ventilatie en het respiratoire aspect van het zuur-base-evenwicht. | | HCO3- | Bicarbonaat, een belangrijke buffer in het bloed die een cruciale rol speelt in het metabole aspect van het zuur-base-evenwicht. | | Zuurtegraad (pH) | Een maat voor de zuurgraad of alkaliteit van een oplossing; in bloed is een normale pH tussen 7,35 en 7,45 essentieel voor de optimale werking van lichaamsprocessen. | | Acidose | Een aandoening waarbij het bloed te zuur is, met een pH lager dan 7,35, veroorzaakt door een overschot aan zuur of een tekort aan base. | | Alkalose | Een aandoening waarbij het bloed te basisch is, met een pH hoger dan 7,45, veroorzaakt door een tekort aan zuur of een overschot aan base. | | Metabole compensatie | Het proces waarbij de nieren proberen het zuur-base-evenwicht te herstellen wanneer er een primaire stoornis is in de longfunctie, bijvoorbeeld door de uitscheiding of retentie van bicarbonaat aan te passen. | | Respiratoire compensatie | Het proces waarbij de longen proberen het zuur-base-evenwicht te herstellen wanneer er een primaire stoornis is in de nieren, bijvoorbeeld door de ademhalingsfrequentie en -diepte aan te passen om de CO2-spiegel te beïnvloeden. | | Alveolair-capillaire membraan | De dunne barrière tussen de longblaasjes (alveoli) en de bloedcapillairen, waar de gasuitwisseling plaatsvindt. | | Partiële zuurstofspanning (PaO2) | De druk van zuurstof opgelost in het arteriële bloed, een maat voor de oxygenatie van het bloed. | | Saturatie (SaO2) | Het percentage hemoglobine in rode bloedcellen dat verzadigd is met zuurstof, een indicator voor de effectiviteit van zuurstoftransport. |

# Wat is een stoma? Dit deel definieert wat een stoma is, inclusief de oorsprong van het woord, de uiterlijke kenmerken en de basiscomponenten van stomamateriaal. ### 1.1 Definitie en oorsprong van het woord Een stoma wordt gedefinieerd als een niet-natuurlijke, al dan niet kunstmatige opening die een lichaamsholte met de buitenwereld verbindt. Het woord 'stoma' is afkomstig uit het Grieks en betekent 'mond' of 'opening'. Het creëert een verbinding tussen een orgaan en de huid. ### 1.2 Uiterlijke kenmerken van een stoma Een normaal stoma heeft de volgende kenmerken: * Het ziet eruit als een paddenstoel. * Het is rood en warm. * Het is glibberig, vergelijkbaar met de binnenkant van de wang. * Er is weinig gevoel omdat er geen zenuwuiteinden aanwezig zijn. * Het heeft geen sluitspier. * De diameter varieert doorgaans tussen 20 en 40 millimeter. * Het stoma dient voldoende opstaand te zijn en niet gekanteld te liggen. * De centrale opening moet intact zijn. ### 1.3 Peristomale huid De huid rondom het stoma, de peristomale huid, dient er normaal uit te zien, vergelijkbaar met de huid aan de andere kant van de buik. Het is essentieel dat deze huid intact en niet geïrriteerd is. ### 1.4 Stomamateriaal: basiscomponenten Het stomamateriaal bestaat in de basis uit twee componenten: * **Stomaplaat:** Dit is de 'pleister' die op de huid wordt gekleefd. De plaat beschermt de huid tegen ontlasting en/of stoelgang. Een goede stomaplaat is huidvriendelijk, gebruiksvriendelijk, heeft voldoende kleefkracht, is flexibel en beschikt over een goed bevestigingsmechanisme. * **Stomazakje:** Dit zakje vangt de uitscheiding op. ### 1.5 Soorten stomaplaten Stomaplaten kunnen variëren in vorm en functie: * **Soort:** Vlak, convex of concaaf. * **Methode:** Click (tweedelig systeem) of kleef (eendelig systeem). * **Materiaal:** Kneedbaar, met een ceramide coating (Ceraplus) voor het gezond houden van de peristomale huid, een alginaatplaat voor de gevoelige huid, of een honingplaat met antibacteriële en ontstekingswerende eigenschappen. ### 1.6 Soorten stomazakjes Stomazakjes kunnen gesloten (voor vaste ontlasting) of open (voor vloeibare of half-gebonden ontlasting) zijn. Ze zijn verkrijgbaar in verschillende kleuren, zoals grijs, huidskleur, zwart en transparant. Tweedelige systemen maken het mogelijk om het zakje te wisselen zonder de plaat te verwijderen. ### 1.7 Koolstoffilter Veel stomazakjes zijn voorzien van een koolstoffilter dat de hoeveelheid gasvorming reguleert en geuren neutraliseert. Bij sommige systemen moet de filter worden afgeplakt tijdens douchen of zwemmen, terwijl andere een geïntegreerde filter hebben die dit niet vereist. ### 1.8 Stoma met hoge productie (high-output stoma) Een high-output stoma produceert meer dan één liter uitscheiding per 24 uur. Dit vereist specifieke aandachtspunten, zoals het meten van de uitscheiding, het opvolgen van de kleur en geur, het monitoren van het urine debiet, het bijhouden van de vochtbalans en het navragen van dorstgevoel. Een fistel opvangzak kan nodig zijn. ### 1.9 Indicatie voor stomamateriaal en voorschriften In België is een getekend voorschrift (bijlage 93) van de arts nodig om stomamateriaal te bestellen via de virtuele portefeuille. ### 1.10 Bijkomende informatie over stomamateriaal Er zijn verschillende firma's actief op de markt, elk met hun eigen gamma's en accessoires. Het is belangrijk om de compatibiliteit van stomaplaten en zakjes van verschillende firma's in acht te nemen. > **Tip:** Het is cruciaal om de juiste stomaplaat te kiezen die goed aansluit op de stoma om lekkages en huidirritatie te voorkomen. Bij twijfel kan een allergietest met materialen van verschillende firma's op de binnenkant van de arm uitsluitsel geven. > **Voorbeeld:** Een ileostoma produceert continu vloeibare ontlasting en kan bijtende enzymen bevatten, wat specifieke bescherming van de peristomale huid vereist. Een colostoma daarentegen, produceert meer gebonden ontlasting. --- # Soorten stoma's en operatietechnieken Hier is de studiehandleiding voor "Soorten stoma's en operatietechnieken", gebaseerd op de verstrekte informatie, met nadruk op de pagina's 8-12. ## 2. Soorten stoma's en operatietechnieken Dit gedeelte beschrijft de verschillende typen stoma's, hun kenmerken en de gebruikelijke chirurgische technieken die worden toegepast bij de aanleg ervan. ### 2.1 Wat is een stoma? Een stoma is een kunstmatig gecreëerde opening, een verbinding tussen een orgaan (zoals de darm of blaas) en de buitenwereld, die op de huid wordt aangelegd. Het Griekse woord 'stoma' betekent mond of opening. Een normaal stoma is rood, glibberig en voelt aan als de binnenkant van een wang. Het heeft geen sluitspier en daardoor geen controle over de uitscheiding. De diameter van een stoma varieert meestal tussen 20 en 40 millimeter. De huid rondom het stoma, de peristomale huid, dient intact en niet-geïrriteerd te zijn. ### 2.2 Soorten stoma's Stoma's worden primair ingedeeld op basis van het orgaan waarop ze zijn aangesloten en de aard van de uitscheiding. #### 2.2.1 Colostoma Een colostoma is een stoma dat wordt aangelegd op de dikke darm (colon). * **Locatie:** * Colon ascendens (rechterzijde van de buik) * Colon transversum (midden van de buik) * Colon descendens (linkerzijde van de buik) * **Uitscheiding:** De uitscheiding kan variëren van vloeibaar tot halfgebonden en is vaak min of meer continu. Deze uitscheiding kan bijtend zijn voor de huid, en wordt later meestal gebonden. #### 2.2.2 Ileostoma Een ileostoma is een stoma dat wordt aangelegd op de dunne darm (ileum). * **Locatie:** Meestal aan de rechteronderkant van de buik, zelden aan de linkerkant. * **Uitscheiding:** De uitscheiding is vloeibaar tot brijachtig en continu. Deze uitscheiding bevat bijtende enzymen die de huid kunnen irriteren. #### 2.2.3 Fistel Een fistel is een abnormale verbinding tussen twee organen, of tussen een orgaan en de buitenwereld, die meestal ontstaat na een operatie of door complicaties bij wondgenezing. * **Soorten fistels:** * Enterocutane fistel (tussen darm en huid) * Vesico-vaginale fistel (tussen blaas en vagina) * Ureterfistel (tussen huid en urineleider) * Recto-vaginale fistel (tussen rectum en vagina) * Entero(recto)-vesicale fistel (tussen darm/rectum en blaas) * Recto-urethrale fistel (tussen rectum en urethra) ### 2.3 Operatietechnieken Er zijn verschillende chirurgische technieken om een stoma aan te leggen, die variëren afhankelijk van de noodzaak van het stoma (tijdelijk of definitief) en de specifieke situatie. #### 2.3.1 Eindstandig stoma (enkelloopsstoma) Bij deze techniek wordt één uiteinde van de darm door de buikwand naar buiten geleid, waardoor één opening ontstaat. Dit kan zowel een definitief stoma (zoals bij een ileostoma) als een tijdelijk of definitief stoma (bij een colostoma) zijn. De vorm is meestal rond. #### 2.3.2 Dubbelloopsstoma (loopstoma) Bij een dubbelloopsstoma worden twee openingen gecreëerd: één voor de stoelgang en één voor het afvoeren van darmslijmen (mucineuze fistel). Dit type stoma is meestal tijdelijk en wordt vaak toegepast bij pasgeborenen. Het maakt het herstellen van de continuïteit van de darm gemakkelijker. Er wordt meestal tijdelijk een brug (minimaal tien dagen) geplaatst. #### 2.3.3 Splitstoma Een splitstoma heeft twee openingen: één voor de stoelgang en één voor darmslijmen. De vorm is vaker ovaal en het is meestal tijdelijk. Dit type stoma wordt vooral bij neonaten gebruikt. ### 2.4 Plaatsbepaling van het stoma Een correcte plaatsbepaling van het stoma is cruciaal voor het voorkomen van complicaties en het verbeteren van de levenskwaliteit van de patiënt. * **Belang:** Een goede plaatsing zorgt voor een vlotter postoperatief verloop, voorkomt lekkages en huidirritatie, faciliteert zelfzorg, kan kosten besparen en vermindert psychische problemen zoals isolatie. * **Factoren om rekening mee te houden:** Kledingkeuze (hoge of lage broek), vermijden van littekens, huidplooien, de ribbenboog en de heupkam. * **Procedure:** De patiënt moet in verschillende posities (staand, liggend, zittend) worden beoordeeld. Patiënten met overgewicht, rolstoelgebruikers en patiënten met een sedentaire levensstijl krijgen bij voorkeur een hoog aangebracht stoma. Er wordt getest met stomamateriaal om de meest geschikte locatie te bepalen. Bij een spoedoperatie is plaatsbepaling vaak niet mogelijk. ### 2.5 Stomamateriaal Stomamateriaal bestaat uit verschillende componenten die ontworpen zijn om de uitscheiding op te vangen en de huid te beschermen. #### 2.5.1 Stomaplaten (huidplaten) De stomaplaat is het onderdeel dat op de huid wordt gekleefd. De belangrijkste functies zijn: * Beschermen van de huid tegen ontlasting en/of urine. * Huidvriendelijk en gebruiksvriendelijk zijn. * Voldoende kleefkracht en flexibiliteit bieden. * Een goed bevestigingsmechanisme hebben. **Soorten stomaplaten qua methode/structuur:** * **Kneedbaar:** Flexibel en kan naar de vorm van de buik worden gemodelleerd. * **Convex:** Heeft een bolle vorm om de huid rond het stoma te ondersteunen en te voorkomen dat het stoma zich terugtrekt. * **Vlak:** Een standaard plaat die geschikt is voor de meeste stoma's. * **Concaaf:** Een dieper gebogen plaat die extra ondersteuning biedt bij een intrekbaar stoma of huidplooien. **Speciale stomaplaten:** * **Ceraplus:** Bevat ceramiden om de huid gezond te houden. * **Alginaatplaat:** Geschikt voor de gevoelige huid. * **Honingplaat:** Heeft antibacteriële en ontstekingswerende eigenschappen. #### 2.5.2 Stomazakjes Stomazakjes worden aan de stomaplaat bevestigd om de uitscheiding op te vangen. * **Tweedelig open:** Zakjes die apart van de plaat worden bevestigd en regelmatig worden verwisseld. Vaak gebruikt bij ileostoma's vanwege de vloeibare stoelgang. * **Eendelig open:** Zakjes die aan de plaat vastzitten en als één geheel worden verwisseld. Geschikt voor zowel ileostoma's als colostoma's. #### 2.5.3 Koolstoffilter Sommige stomazakjes zijn voorzien van een koolstoffilter om gasvorming te reguleren en geuren te neutraliseren. Bij sommige systemen moet de filter worden afgeplakt voor douchen of zwemmen, bij andere is dit geïntegreerd. #### 2.5.4 High-output stoma's Bij een high-output stoma (> 1 liter/24 uur) of een fistel is speciale aandacht nodig voor vochtbalans, urineproductie, en de aard van de uitscheiding. ### 2.6 Veelvoorkomende stomaproblemen Diverse problemen kunnen zich voordoen rondom een stoma, variërend van huidirritatie tot ernstigere complicaties. * **Huidirritatie:** Kan veroorzaakt worden door een te grote of te kleine uitsnede van de plaat, te frequent wisselen van materiaal (stripeffect), of wonden naast het stoma. Kan droog of nat zijn en vereist aangepaste verzorging met bijvoorbeeld beschermende sprays, poeders of speciale coatings. * **Bloeding:** Een stoma bestaat uit slijmvlies. Lichte bloedingen kunnen ontstaan door medicatie of voeding. Bij hevige bloedingen is medische interventie noodzakelijk. * **Oedeem:** Zwelling kan postoperatief voorkomen of door een te kleine uitsnede van de plaat. Dit vereist aanpassing van het stomamateriaal. * **Prolaps:** Het stoma kan naar buiten zakken. Dit kan worden veroorzaakt door verhoogde intra-abdominale druk, een te ruime buikwandopening, hevige peristaltiek of obesitas. Terugduwen of chirurgie kunnen opties zijn. * **Necrose:** Afsterving van het stomaweefsel door torsie van de darm, te nauwe buikwandopening, of slechte bloedtoevoer. Een blauw-zwarte verkleuring hoeft niet altijd necrotisch te zijn; jarenlang gebruik van laxeermiddelen kan darmweefsel ook donkerder kleuren. * **Retractie:** Het stoma trekt zich terug in de buikwand, vaak door gewichtstoename. Een revisie van het stoma kan nodig zijn. * **Breuk/parastomale hernia:** Verslapping van de buikspieren rond het stoma, wat leidt tot een uitstulping. Preventieve maatregelen en aanpassing van stomamateriaal (bv. van vlak naar concaaf) zijn belangrijk. Chirurgie is een curatieve optie. * **Stenose:** Vernauwing van het stoma, vaak door een te kleine fascia opening, torsie, infecties of littekenvorming. Preventie met zachte aanraking en een glijmiddel is belangrijk. Heraanleg of behandeling met een hegarstift zijn curatieve opties. * **Hypergranulatieweefsel:** Overmatige aangroei van granulatieweefsel, vaak door langdurige infectie of irritatie. Behandeling met zilvernitraat kan effectief zijn. * **Folliculitis:** Ontsteking van haarzakjes rond het stoma. Scheren en ontsmetten zijn behandelingsmethoden. ### 2.7 Comfortproducten Er zijn diverse comfortproducten beschikbaar om de verzorging van het stoma te vergemakkelijken en het comfort van de patiënt te verhogen. Dit omvat onder andere remover sprays voor het verwijderen van de stomaplaat, producten om de stoelgang in te dikken, stomahoezen ter bescherming en ontgeuring, en buikbanden ter ondersteuning. ### 2.8 Relatie en seksualiteit Het onderwerp relatie en seksualiteit rondom een stoma wordt vaak vermeden, maar het is essentieel dat patiënten weten dat ze hiervoor bij zorgverleners terechtkunnen. Problemen zoals vaginale droogheid of erectieproblemen kunnen optreden. Tips omvatten het gebruik van kleinere zakjes, gels, en aangepast ondergoed. --- # Plaatsbepaling en stomamateriaal Dit gedeelte van de studiehandleiding focust op het belang van de correcte plaatsbepaling van een stoma en de diverse componenten van stomamateriaal die het comfort en de levenskwaliteit van de patiënt bevorderen. ## 3. Plaatsbepaling en stomamateriaal ### 3.1 Wat is een stoma? Een stoma wordt gedefinieerd als een niet-natuurlijke, al dan niet kunstmatige opening die een lichaamsholte met de buitenwereld verbindt. Het Griekse woord 'stoma' betekent mond of opening. Een stoma vormt een verbinding tussen een orgaan en de huid. Het ziet eruit als een paddenstoel, is rood, warm en glibberig (vergelijkbaar met de binnenkant van de wang). Een stoma heeft weinig gevoel, omdat er geen zenuwuiteinden aanwezig zijn, en het beschikt niet over een sluitspier. De diameter varieert doorgaans tussen 20 en 40 mm, met een voldoende opstaande en niet-gekantelde centrale opening. Een normaal stoma wordt gekenmerkt door een gezonde, niet-geïrriteerde peristomale huid rondom. Een probleemstoma daarentegen, wordt omringd door geïrriteerde peristomale huid. ### 3.2 Soorten stoma's Er zijn diverse soorten stoma's, ingedeeld op basis van hun locatie en de aard van de uitscheiding: * **Colostoma:** Dit is een stoma aangelegd op de dikke darm. * **Locatie:** Kan zich bevinden in het colon ascendens (rechterzijde), colon transversum (midden abdomen) of colon descendens (linkerzijde). * **Uitscheiding:** Min of meer doorlopende uitscheiding, variërend van vloeibaar tot halfgebonden. De uitscheiding kan bijtend zijn voor de huid door aanwezige enzymen. * **Ileostoma:** Dit is een stoma aangelegd op de dunne darm. * **Locatie:** Meestal in het rechter onderste gedeelte van het abdomen, zelden links. * **Uitscheiding:** Vloeibaar tot brijachtig en continu. Ook hier kan de uitscheiding bijtend zijn voor de huid. * **Fistel:** Een fistel is een abnormale verbinding tussen twee organen of tussen een orgaan en de huid, vaak ontstaan na een operatie of door incomplete wondgenezing. * **Soorten fistels:** Enterocutane fistel (darm-huid), vesico-vaginale fistel (blaas-vagina), ureterfistel (huid-ureter), recto-vaginale fistel (rectum-vagina), entero(recto)-vesicale fistel (darm/rectum-blaas), recto-urethrale fistel (rectum-urethra). Naast deze hoofdtypen bestaan er ook nog gespecialiseerde stomavormen zoals Brickerstoma (voor urinestromen), Chait voor antegrade irrigatie, een button, een flocare, een jejunostomie, en een cervicostomie of tracheostomie (in de nek). ### 3.3 Operatietechnieken Er zijn verschillende chirurgische technieken voor het aanleggen van een stoma: * **Eindstandig stoma (enkelloopsstoma):** Hierbij wordt één opening gecreëerd. Dit kan definitief zijn (bijvoorbeeld bij een ileostoma) of tijdelijk/definitief (bij een colostoma). De vorm is meestal rond. * **Dubbelloopsstoma (loopstoma):** Dit type stoma heeft twee openingen: één voor de stoelgang en één voor muceuze darmslijmen. Het is meestal tijdelijk, vooral bij pasgeborenen, en wordt vaak aangelegd om de continuïteit van de darm te herstellen. Er wordt doorgaans een brug van minimaal tien dagen ter plaatse gelaten. De vorm is vaker ovaal. * **Splitstoma:** Dit is een bijzondere vorm, vaak tijdelijk, met twee openingen voor stoelgang en darmslijmen. Het wordt voornamelijk bij neonaten toegepast. ### 3.4 Plaatsbepaling Een correcte plaatsbepaling van het stoma is cruciaal voor het voorkomen van problemen en het verbeteren van de levenskwaliteit van de patiënt. Een slechte plaatsbepaling kan leiden tot: * Minder vlot verloop van postoperatieve zorgen. * Frequente lekkages met huidirritatie tot gevolg. * Moeilijkheden met zelfzorg. * Een hogere kostprijs door extra materiaalgebruik. * Psychische problemen zoals isolatie. * Mogelijke noodzaak voor revisie. Bij spoedoperaties is er meestal geen mogelijkheid tot een preoperatieve plaatsbepaling. Een goede plaatsbepaling verbetert het comfort en de pasvorm van het stomamateriaal. Bij het bepalen van de beste locatie wordt rekening gehouden met de kleding van de patiënt (hoge of lage broekdrager), en worden littekens, huidplooien, de ribbenboog en de heupkam vermeden. Om de optimale plaats te vinden, moet de patiënt verschillende houdingen aannemen: rechtopstaand, liggend en zittend. Patiënten met overgewicht, rolstoelgebruikers en patiënten met een sedentair leven krijgen bij voorkeur een hoger aangebracht stoma. Het testen met stomamateriaal (testplaatjes) is een essentieel onderdeel van dit proces. Bij het beoordelen van de plaatsbepaling dient ook rekening gehouden te worden met abdominale plooien die zichtbaar worden bij het zitten of draaien van de romp. ### 3.5 Stomamateriaal #### 3.5.1 Historiek en marktaanbod De ontwikkeling van stomamateriaal heeft een lange geschiedenis, en tegenwoordig zijn er diverse fabrikanten met elk hun eigen gamma aan producten en accessoires. #### 3.5.2 Stomaplaten (huidplaten) De stomaplaat, ook wel huidplaat genoemd, is het deel van het stomamateriaal dat op de huid wordt gekleefd. De belangrijkste functies en kenmerken zijn: * **Bescherming:** Beschermt de huid tegen de uitscheiding (ontlasting of urine). * **Huidvriendelijkheid:** Moet huidvriendelijk en gebruiksvriendelijk zijn. * **Kleefkracht en flexibiliteit:** Voldoende kleefkracht hebben en flexibel zijn om de contouren van het lichaam te volgen. * **Bevestigingsmechanisme:** Een goed bevestigingsmechanisme met het stomazakje. **Soorten stomaplaten:** * **Vlak:** Geschikt voor een platte buik. * **Convex:** Voorzien van een bolling, wat helpt bij een ingetrokken stoma of een stoma dat zich aan de rand van een huidplooi bevindt, om zo druk op de huid te verminderen en lekkage te voorkomen. * **Concaaf:** Een diepere welving die extra steun biedt bij een dieper gelegen stoma of een buikwand die niet recht is. **Speciale stomaplaten:** * **Ceraplus (ceramide):** Bevordert het behoud van een gezonde peristomale huid. * **Alginaatplaat:** Geschikt voor een gevoelige huid. * **Honingplaat:** Heeft antibacteriële en ontstekingswerende eigenschappen. Het uitvoeren van een allergietest door stomamateriaal van verschillende firma's op de binnenkant van de arm te kleven en na vier uur te beoordelen, is een aanbevolen praktijk. #### 3.5.3 Stomazakjes Stomazakjes vangen de uitscheiding op en worden aan de stomaplaat bevestigd. Er zijn twee hoofdtypen: * **Eendelige systemen:** De stomaplaat en het zakje zijn aan elkaar bevestigd. Ze zijn discreet en eenvoudig te gebruiken. * **Tweedelige systemen:** De stomaplaat en het zakje zijn los van elkaar en worden aan elkaar geklikt of geplakt. Dit biedt meer flexibiliteit, omdat de plaat en het zakje onafhankelijk van elkaar gewisseld kunnen worden. **Soorten zakjes:** * **Open zakjes:** Deze zijn ontworpen om te legen en opnieuw te gebruiken, en worden vaak gebruikt bij ileostoma's waar de uitscheiding vloeibaar tot halfgebonden is. * **Gesloten zakjes:** Deze worden na gebruik weggegooid en zijn doorgaans geschikt voor colostoma's met vaste ontlasting. De zakjes zijn verkrijgbaar in verschillende kleuren, waaronder grijs, huidskleur en zwart, en soms ook transparant voor visuele controle. **Kliksystemen:** Verschillende fabrikanten hanteren specifieke kliktechnieken om de stomaplaat en het zakje te verbinden. Het is belangrijk te weten dat stomaplaten en stomazakjes van verschillende firma's meestal niet compatibel zijn. De bevestiging gebeurt door een zachte wrijfbeweging met lichte druk van onder naar boven, waarbij de duimen aan de onderkant van de ring worden geplaatst zonder hard te duwen. **Koolstoffilters:** Veel stomazakjes zijn uitgerust met een koolstoffilter om gasvorming te reguleren en geuren te neutraliseren. Bij tweedelige systemen wordt aangeraden het zakje dagelijks te wisselen. Bij sommige firma's moeten de filters afgeplakt worden voor activiteiten als douchen of zwemmen, terwijl andere filters geïntegreerd zijn en dit niet vereisen. **High-output stoma's en fistels:** Bij een hoge productie van uitscheiding (meer dan 1 liter per 24 uur), zoals bij een high-output stoma of een fistel, is speciale aandacht vereist voor het meten van de uitscheiding, de kleur, de geur, het urine debiet, de vochtbalans en het dorstgevoel van de patiënt. #### 3.5.4 Bijlagen en voorschriften Voor het verkrijgen van stomamateriaal na ontslag uit het ziekenhuis, met name bij een nieuw aangelegd stoma, is een getekend voorschrift (bijlage 93) noodzakelijk. Dit is een standaardformulier in België dat door een arts getekend moet worden en niet elektronisch kan worden ingediend. Dit voorschrift is vereist om stomamateriaal te bestellen via de virtuele portefeuille van de patiënt. ### 3.6 Meest voorkomende stomaproblemen Diverse complicaties kunnen optreden bij patiënten met een stoma: * **Huidirritatie:** Dit kan diverse oorzaken hebben, zoals een te groot of te klein uitgesneden plaat, het 'stripeffect' door frequent wisselen van de plaat, of wondjes naast het stoma door loslatende hechtingen of te strakke stomagordels in combinatie met harde convexe platen. * **Soorten huidirritatie:** * **Droge huidirritatie:** Kan behandeld worden met een huidbeschermingsproduct in spray of doekjes, te gebruiken tot 72 uur. * **Natte huidirritatie:** Behandeling met poeder (laten inwerken en wegwapperen) of een beschermende coating zoals Cavilon Advanced, die een effectieve, ademende, pijnverlichtende en waterdichte barrière vormt. * **Wond/loslating stoma:** Kan behandeld worden met pasta zonder alcohol, zoals Kerracel®. * **Bloeding:** Een stoma bestaat voornamelijk uit slijmvlies. Rode ontlasting kan te wijten zijn aan medicatie of voeding. Bloedingen worden vermeden door te wassen met lauw water en te deppen in plaats van te wrijven. Bij lichte bloedingen kan worden gedrukt met water of fysiologische compressen. Bij hevige bloedingen dient een arts verwittigd te worden; Exacyl® compressen kunnen worden gebruikt. * **Oedeem:** Postoperatief oedeem is gebruikelijk en vereist een geleidelijke aanpassing van de diameter van de plaat. Lokale druk door een te klein uitgesneden plaat kan ook oedeem veroorzaken. Enteritis (darmontsteking) kan eveneens leiden tot oedeem. Dit zou maximaal 5 dagen moeten aanhouden en 2-3 keer per dag gecontroleerd moeten worden. * **Prolaps:** Het naar buiten komen van het stoma, wat spontaan kan optreden door verhoogde intra-abdominale druk (hoesten, persen), een te ruime buikwandopening, hevige peristaltiek of obesitas. De behandeling kan conservatief zijn (terugduwen met een koud washandje of glijmiddel) of chirurgisch (heraanleg van het stoma). Materieelaanpassing (groter zakje) kan de symptomen verlichten. * **Necrose:** Dit duidt op een afsterving van weefsel, vaak veroorzaakt door torsie van de darm, een te nauwe opening in de buikwand die de bloedtoevoer afsnoert, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of slechte bloedtoevoer van de darm. Jarenlang gebruik van laxeermiddelen kan de darm verkleuren, maar duidt niet noodzakelijkerwijs op necrose. * **Retractie:** Het stoma trekt zich terug in de buikwand, tot op of onder huidniveau. Dit kan voorkomen bij gewichtstoename en kan een revisie van het stoma vereisen. * **Breuk/Parastomale hernia:** Verslapping van de spieren en het weefsel rond het stoma, vaak veroorzaakt door hoge intra-abdominale druk of obesitas. Preventief advies omvat gewichtscontrole, het vermijden van zware lasten en ondersteuning van de buik bij hoesten. Curatief kan een afwachtende houding worden aangenomen indien er geen klachten zijn, met nadruk op vezelrijke voeding en hydratatie om constipatie te voorkomen. Materieelaanpassing, zoals het overschakelen naar concave stomaplaten, en in sommige gevallen chirurgie, zijn mogelijke behandelingen. Een buikband, op maat gemaakt met een stomaopening, kan ondersteuning bieden. * **Stenose:** Vernauwing van het stoma. Oorzaken zijn onder meer een te kleine fascie-opening, een gedraaide dubbelloopsstoma, peristomale infecties, trauma door dilatatie of irrigatie, erosie door littekenvorming, inflammatoire darmziekten of postoperatieve necrose. Preventief wordt een zachte aanpak met glijmiddel geadviseerd. Curatief kan heraanleg van het stoma of behandeling met een hegarstift noodzakelijk zijn. * **Hypergranulatieweefsel:** Overmatige groei van granulatie-weefsel dat de wond opvult. Dit kan komen door langdurige infectie, irritatie door een vreemd lichaam (zoals stomamateriaal), externe wrijving of allergenen. Zilvernitraat kan curatief worden toegepast. * **Folliculitis:** Roodheid of puistjes aan de basis van een haarfollikel. Behandeling omvat scheren met een scheerapparaat of tondeuse en ontsmetten met een antisepticum zoals iso-Betadine® dermicum. ### 3.7 Comfortproducten Er zijn diverse comfortproducten beschikbaar die het gebruik van stomamateriaal vergemakkelijken en het comfort van de patiënt verhogen: * **Remover:** Een spray of doekjes die helpen bij het gemakkelijker verwijderen van de stomaplaat. Deze producten zitten niet in de terugbetaling en zijn minder prikkelend, wat ze ideaal maakt voor kinderen. Ze zijn niet geschikt bij natte huidirritatie. * **Extra kleefkracht:** Producten die de adhesie van de stomaplaat verbeteren. * **Indikken stoelgang:** Poeders die dunne ontlasting omzetten in een gel-achtige substantie. * **Stomahoesje:** Gebruikt ter bescherming tegen onvoorziene omstandigheden en om 'pancaking' (ophoping van ontlasting aan de bovenkant van het zakje) te voorkomen. * **Ontgeuring:** Producten die geurtjes neutraliseren. ### 3.8 Relatie en seksualiteit Relatie en seksualiteit zijn vaak vermeden gespreksonderwerpen, maar het is essentieel dat patiënten weten dat ze hiervoor terecht kunnen bij zorgverleners. Vaginale droogheid of erectieproblemen kunnen voorkomen. Tips om hiermee om te gaan omvatten het gebruik van een kleiner zakje, gelatine tabletten in het stomazakje, een stomahoesje, speciale stomabanden of lingerie. ### 3.9 Casuïstiek * **Casus 1:** Een vrouw van 37 jaar met een colonobstructie op basis van een progressief leiomyosarcoom, waarbij een dubbelloops transversostoma werd aangelegd. Bij een consultatie na ontslag bleek er sprake van een volledige stoma-loslating, wat nader onderzoek en management vereist. * **Casus 2:** Een man van 96 jaar met een aangelegd colostoma wegens obstructie, waarvoor specifiek stomamateriaal van Hollister werd gebruikt. --- # Veelvoorkomende stomaproblemen en hun aanpak Deze sectie bespreekt de identificatie, oorzaken, preventie en behandeling van veelvoorkomende complicaties die kunnen optreden bij een stoma, waaronder huidirritatie, bloedingen, oedeem, prolaps, necrose, retractie, breuken, stenose en hypergranulatieweefsel. ### 4.1 Huidirritatie Huidirritatie rond het stoma, ook wel peristomale huid genoemd, is een van de meest voorkomende problemen. Het kan zich manifesteren als droge of natte huidirritatie, of als wonden/loslating van het stoma. #### 4.1.1 Oorzaken van huidirritatie * **Verkeerde uitsnede van de stomaplaat:** Een te grote of te kleine uitsnede kan leiden tot lekkage van ontlasting op de huid. * **Stripeffect:** Frequent wisselen van de stomaplaat, met name bij eendelig systemen op een gevoelige huid, kan irritatie veroorzaken. * **Loslating van peristomale hechtingen of te strakke stomagordel:** Dit kan leiden tot wonden naast het stoma. * **Frequente lekkages:** Lekkages die ontstaan doordat het stoma zich in een huidplooi bevindt, dicht bij botvormige structuren, of nabij een wondnaad. #### 4.1.2 Soorten huidirritatie en aanpak * **Droge huidirritatie:** Kan behandeld worden met een huidbeschermingsproduct, verkrijgbaar in spray- en doekjesvorm. Deze mogen om de 72 uur gebruikt worden. * **Natte huidirritatie:** * **Poeder:** Kan op vochtige irritatie worden gestrooid, 2 minuten laten inwerken en vervolgens wegblazen. * **Cavilon Advanced:** Een beschermende coating die een effectieve barrière vormt en pijn verlicht. Het is ademend, waterdicht en spoelt niet af. * **Wonde/loslating stoma:** * **Kerracel® Pasta:** Een alcoholvrije pasta kan worden gebruikt. * **Stomapasta en pasta ringen/strips:** Deze kunnen extra fixatie bieden voor de stomaplaat. * **Elastische tape en fixatie gordels:** Bieden extra ondersteuning, met name bij convexe stomaplaten. * **Remover spray/doekjes:** Helpt bij het makkelijker verwijderen van de stomaplaat en is zacht voor de huid, ideaal voor kinderen. Dit product valt niet onder de terugbetaling. > **Tip:** Controleer altijd de oorzaak van lekkage. Een vlakke tot convexe stomaplaat kan soms uitkomst bieden bij lekkages veroorzaakt door huidplooien of botvormige structuren. ### 4.2 Bloeding Een stoma bestaat voornamelijk uit slijmvlies. Bloedingen kunnen optreden door verschillende factoren. Rode stoelgang kan soms ook te wijten zijn aan medicatie of voeding. #### 4.2.1 Aanpak van bloedingen * **Bloeding vermijden:** Was het stoma met lauw water en dep het droog in plaats van te wrijven. * **Lichte bloeding:** Druk voorzichtig aan met water of fysiologische compressen. * **Hevige bloeding:** Verwittig de arts en gebruik eventueel Exacyl® compressen. ### 4.3 Oedeem Oedeem, oftewel zwelling, kan een postoperatief verschijnsel zijn. #### 4.3.1 Oorzaken en aanpak van oedeem * **Oorzaken:** * Lokale druk door een te klein uitgesneden stomaplaat. * Enteritis (ontsteking van de darmen). * **Aanpak:** Begin met een grotere diameter stomaplaat en verklein deze geleidelijk. Intensief gebruik (2-3 keer per dag) gedurende maximaal 5 dagen kan noodzakelijk zijn. ### 4.4 Prolaps Een prolaps treedt op wanneer het stoma naar buiten steekt en langer wordt dan normaal. #### 4.4.1 Oorzaken van prolaps * **Te grote intra-abdominale druk:** Veroorzaakt door hoesten, persen, etc. * **Te ruime buikwandopening:** De opening waar het stoma doorheen gaat is te groot. * **Hevige peristaltiek:** Sterke darmbewegingen. * **Obesitas.** #### 4.4.2 Aanpak van prolaps * **Aanpassen stomamateriaal:** Een groter opvangzakje kan nodig zijn. * **Curatieve aanpak:** * Het terugduwen van het stoma met een koud washandje met ijs of glijmiddel door een zorgverlener. * Heraanleg van het stoma door chirurgie. ### 4.5 Necrose Necrose is het afsterven van weefsel. #### 4.5.1 Oorzaken van necrose * **Torsie van de darm:** Verdraaiing van de darm. * **Te smalle buikwandopening:** Veroorzaakt afsnoering van de bloedtoevoer. * **Ziekte van Crohn of colitis ulcerosa.** * **Slechte bloedtoevoer van de darm.** > **Opmerking:** Langdurig gebruik van laxeermiddelen kan de darm zwart doen verkleuren, maar dit is geen necrose. ### 4.6 Retractie Retractie treedt op wanneer het stoma zich terugtrekt in de buikwand, tot op huidniveau of eronder. #### 4.6.1 Oorzaken en aanpak van retractie * **Oorzaak:** Vaak door gewichtstoename. * **Aanpak:** Een eventuele revisie van het stoma kan nodig zijn. ### 4.7 Breuk/Parastomale hernia Een parastomale hernia is een breuk rondom het stoma. #### 4.7.1 Oorzaken van breuk * **Verslapping van de spieren en weefsel rondom het stoma.** * **Hoge intra-abdominale druk:** Veroorzaakt door hoesten, persen, of het tillen van zware voorwerpen. * **Obesitas.** #### 4.7.2 Preventie en aanpak van breuk * **Preventief:** * Goede gewichtscontrole. * Vermijd het tillen van zware lasten. * Ondersteun de buik bij hoesten. * Blaas nooit op de handpalm bij het bevestigen van een stomaplaat en zakje. * **Curatief:** * Indien er geen klachten zijn, wordt een afwachtende houding aangenomen. * Voorkom constipatie door vezelrijke voeding en voldoende vochtinname. * Aanpassen van het stomamateriaal, bijvoorbeeld door over te schakelen op concave stomaplaten. Hiervoor is een nieuw medisch voorschrift nodig. * Chirurgie kan een oplossing bieden. * **Ondersteunende hulpmiddelen:** Buikbanden, op maat gemaakt of met een stomaopening, kunnen ondersteuning bieden. ### 4.8 Stenose Stenose is een vernauwing van het stoma. #### 4.8.1 Oorzaken van stenose * **Te kleine fascia opening.** * **Dubbelloopsstoma dat gedraaid is.** * **Peristomale infecties.** * **Trauma door dilatatie of irrigatie.** * **Erosie door littekenvorming.** * **Inflammatoire darmziekten:** Ziekte van Crohn, colitis ulcerosa. * **Postoperatieve necrose.** #### 4.8.2 Preventie en aanpak van stenose * **Preventief:** Een zachte benadering met glijmiddel. * **Curatief:** Heraanleg van het stoma of behandeling met een hegarstift. ### 4.9 Hypergranulatieweefsel Dit is een overmatige groei van granulatie weefsel, dat normaal dient om wonden op te vullen. #### 4.9.1 Oorzaken van hypergranulatieweefsel * **Langdurige infectie.** * **Irritatie door een vreemd lichaam (bv. stomamateriaal).** * **Externe wrijving en allergenen.** #### 4.9.2 Curatieve aanpak van hypergranulatieweefsel * **Zilvernitraat** kan worden toegepast. ### 4.10 Folliculitis Folliculitis is roodheid of puistjes aan de basis van een haarfollikel. #### 4.10.1 Aanpak van folliculitis * Het scheren van de haren met een scheerapparaat of tondeuse. * Ontsmetten met een antisepticum, bijvoorbeeld iso-Betadine® dermicum. ### 4.11 Comfortproducten Er zijn diverse producten die het comfort van de patiënt met een stoma kunnen verbeteren. * **Remover:** Vergemakkelijkt het verwijderen van de stomaplaat. Niet terugbetaald. * **Extra kleefkracht:** Producten die de hechting van de stomaplaat versterken. * **Indikken stoelgang:** Poeders die dunne ontlasting omzetten in een gelachtige substantie. * **Stoma beschermen:** Hulpmiddelen zoals een StomaDome of stomahoesje kunnen het stoma beschermen tegen onvoorziene omstandigheden en "pancaking" (ophoping van ontlasting in het zakje) voorkomen. Deze zijn niet terugbetaald. * **Ontgeuring:** Producten die geurtjes neutraliseren. ### 4.12 Lotgenotenverenigingen en toiletpas Het aanvragen van een toiletpas kan nuttig zijn voor patiënten. Lotgenotenverenigingen bieden ondersteuning en informatie. ### 4.13 Relatie en seksualiteit Dit is vaak een vermeden gespreksonderwerp, maar het is belangrijk dat patiënten weten dat ze hierover terechtkunnen bij de zorgverlener. #### 4.13.1 Tips voor relatie en seksualiteit * Gebruik van een kleiner stomazakje. * Gebruik van gel (atine) tabletten in het stomazakje. * Gebruik van een stomahoesje. * Speciale stomabanden en lingerie. * Mogelijke last van vaginale droogheid of erectieproblemen kunnen besproken worden. --- # Comfortproducten en psychosociale aspecten Dit onderwerp belicht aanvullende comfortproducten en psychosociale aspecten zoals lotgenotencontact en relatie- en seksualiteitsbeleving na de aanleg van een stoma. ### 5.1 Comfortproducten Comfortproducten bieden ondersteuning en verbeteren de kwaliteit van leven voor mensen met een stoma. Ze variëren van producten die het verwijderen van stomamateriaal vergemakkelijken tot hulpmiddelen die de stoma beschermen en ontgeuring bevorderen. #### 5.1.1 Hulpmiddelen voor stomazorg * **Remover spray/doekjes:** Vergemakkelijken het verwijderen van de stomaplaat. Deze producten zijn ideaal voor kinderen omdat ze miniem prikkelend zijn. Ze zitten niet in het standaard terugbetalingspakket. * **Extra kleefkracht:** Producten die zorgen voor een verhoogde kleefkracht van de stomaplaat. * **Indikken van stoelgang:** Poeders die dunne ontlasting omvormen tot een gelachtige substantie, wat het legen van het stomazakje vergemakkelijkt. * **Stoma beschermen:** Hulpmiddelen zoals buikbanden met een uitsparing voor de stoma, of stomahoezen, die de stoma beschermen tegen onvoorziene omstandigheden en 'pancaking' (het aan elkaar plakken van de ontlasting aan de opening van het stomazakje) voorkomen. Deze zitten niet in het terugbetalingspakket. * **Ontgeuring:** Producten die geurtjes neutraliseren. #### 5.1.2 Belang van materiaal en pasvorm De juiste pasvorm van stomamateriaal is cruciaal voor comfort en het voorkomen van huidirritatie. Een te grote of te kleine uitsnijding van de huidplaat kan leiden tot lekkages en problemen. > **Tip:** Diverse firma's bieden stomamateriaal aan met elk hun eigen gamma en accessoires. Het is belangrijk om, met behulp van een stomaconsulent, het juiste materiaal te vinden. ### 5.2 Psychosociale aspecten De aanleg van een stoma heeft ingrijpende gevolgen op lichamelijk, psychisch en sociaal vlak. Naast de primaire pathologie wordt de patiënt geconfronteerd met mogelijke sociale isolatie, angst en schaamte, omdat de controle over een natuurlijke lichaamsfunctie verloren gaat. Echter, voor sommigen kan een stoma ook als een tweede kans worden gezien. #### 5.2.1 Lotgenotenverenigingen Contact met lotgenoten kan een belangrijke rol spelen in het psychosociale herstel van een stomapatiënt. Lotgenotenverenigingen bieden een platform voor uitwisseling van ervaringen en emotionele steun. #### 5.2.2 Relatie en seksualiteit Relatie en seksualiteit na de aanleg van een stoma is vaak een vermeden gespreksonderwerp, maar het is van essentieel belang dat patiënten weten dat ze hiervoor terechtkunnen bij zorgverleners. * **Mogelijke problemen:** Patiënten kunnen last ondervinden van vaginale droogheid of erectieproblemen. * **Ondersteunende maatregelen:** * Gebruik van een kleiner stomazakje. * Toepassing van gel- of alanine tabletten in het stomazakje om de ontlasting te indikken. * Gebruik van een stomahoesje. * Speciale stomabanden of lingerie kunnen bijdragen aan een verbeterd zelfbeeld en comfort. > **Tip:** De stomaconsulent kan patiënten adviseren over hoe om te gaan met relatie- en seksualiteitsvragen na de aanleg van een stoma. #### 5.2.3 Communicatie en begeleiding Het verstrekken van begrijpelijke informatie en het beantwoorden van vragen van patiënt en familie zijn kerntaken van de zorgverlener. Betrokkenheid van de familie is hierbij van groot belang. Preoperatief wordt een kit met testmateriaal verstrekt om de patiënt voor te bereiden. #### 5.2.4 Toiletpas Voor patiënten met een stoma kan het aanvragen van een toiletpas nuttig zijn om discretie en gemak te waarborgen bij het gebruik van openbare toiletten. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Stoma | Een kunstmatige opening in het lichaam die een lichaamsdeel met de buitenwereld verbindt, vaak aangelegd als gevolg van een medische ingreep. | | Peristomale huid | De huid rondom het stoma, die speciale zorg nodig heeft om irritatie en beschadiging te voorkomen. | | Colostoma | Een stoma dat is aangelegd op de dikke darm (colon), waarbij de uitscheiding varieert van vloeibaar tot gebonden ontlasting. | | Ileostoma | Een stoma dat is aangelegd op de dunne darm (ileum), wat meestal resulteert in vloeibare tot halfgebonden uitscheidingen met bijtende enzymen. | | Fistel | Een abnormale verbinding tussen twee organen of tussen een orgaan en de huid, vaak ontstaan na een operatie of door complicaties. | | Eindstandig stoma | Een type stoma met één opening, dat definitief of tijdelijk kan zijn en meestal een ronde vorm heeft. | | Dubbelloops stoma | Een stoma met twee openingen, waarvan er één voor stoelgang dient en de andere een muceuze fistel is; dit is meestal tijdelijk. | | Splitstoma | Een dubbelloops stoma dat vooral bij pasgeborenen wordt gebruikt, waarbij de twee openingen soms tijdelijk met een brug verbonden zijn. | | Stomaplaat | Het deel van het stomamateriaal dat direct op de huid rond het stoma wordt gekleefd om de huid te beschermen en het stomazakje te bevestigen. | | Stomazakje | Het opvangzakje dat aan de stomaplaat wordt bevestigd om de uitscheiding van het stoma op te vangen. | | Huidirritatie | Rode, ontstoken of beschadigde huid rond het stoma, veroorzaakt door contact met ontlasting, verkeerd stomamateriaal of wrijving. | | Prolaps | Het naar buiten komen van een deel van de darm door de stoma-opening, vaak veroorzaakt door verhoogde intra-abdominale druk. | | Necrose | Afsterving van weefsel, in de context van een stoma vaak gerelateerd aan een slechte bloedtoevoer naar de darm. | | Retractie | Het terugtrekken van het stoma in de buikwand, waardoor het niveau onder of op huidniveau komt te liggen. | | Hernia (Parastomale hernia) | Een uitstulping van het buikvlies of de darmen in het gebied rond het stoma, vaak veroorzaakt door verslapping van de buikwandspieren. | | Stenose | Een vernauwing van het stoma, die kan ontstaan door littekenvorming, infecties of te kleine fascia openingen. | | Hypergranulatieweefsel | Overmatige groei van granulatieweefsel, dat wordt aangemaakt om wonden te vullen, en dat soms problemen kan veroorzaken rond het stoma. | | Folliculitis | Ontsteking van een haarzakje, wat zich kan uiten als roodheid of puistjes aan de basis van de haren rond het stoma. | | Leitloopstoma | Dit lijkt een typo te zijn en is waarschijnlijk bedoeld als 'eindloopstoma' of 'eindstandig stoma', wat een stoma is met één uitgang. | | Leiomyosarcoom | Een zeldzame vorm van kanker die ontstaat in het spierweefsel en behoort tot de wekedelensarcomen. |

# Introductie en historiek van autismespectrumstoornissen Hieronder vindt u een gedetailleerd studiemateriaal over de introductie en historiek van autismespectrumstoornissen (ASS), gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 1. Introductie en historiek van autismespectrumstoornissen Dit onderwerp introduceert autismespectrumstoornissen als een complexe groep syndromen die vanaf de vroege levensfase aanwezig zijn, met een blijvend pervasief karakter dat zich door de levensloop heen manifesteert. ### 1.1 Inleiding tot autismespectrumstoornissen Autismespectrumstoornissen (ASS) worden beschreven als een brede groep van syndromen die vanaf de geboorte of in de vroege kindertijd aanwezig zijn. Het begrip omvat een kwetsbaarheid die zich gedurende de gehele levensloop op diverse domeinen en op verschillende manieren kan manifesteren, wat leidt tot individuele lijdensdruk. ASS is pervasief, wat betekent dat het diep doordringt in de ontwikkeling en meerdere ontwikkelingsniveaus aantast. Er is vaak overlap met andere neurobiologische ontwikkelingsstoornissen. #### 1.1.1 Neurodiversiteit en het concept 'stoornis' Er is momenteel een maatschappelijk debat gaande over het begrip 'functiebeperking' en de toepassing van het concept 'stoornis'. Het concept 'neurodiversiteit' omschrijft de natuurlijke variaties in neurobiologisch niveau, cognitieve functies en interpersoonlijk functioneren binnen de algemene populatie. Deze variaties worden beschouwd als 'zijnswijzen' op een spectrum, waarbij een stoornisniveau wordt uitgesloten. Vanuit dit perspectief kunnen neurodivergente uitingen in bepaalde sociale contexten beperkend zijn, terwijl ze in andere situaties juist voordelen bieden. Critici stellen echter dat deze visie alleen houdbaar is bij minder ernstige beelden. ### 1.2 Historische ontwikkeling van het begrip autisme De geschiedenis van het begrip autisme kent belangrijke mijlpalen met de bijdragen van pioniers zoals Eugen Bleuler, Leo Kanner en Hans Asperger. #### 1.2.1 Eugen Bleuler (1911) Eugen Bleuler, een Zwitserse psychiater, introduceerde de term 'autisme' in zijn werk "Lehrbuch der Psychiatrie" in 1911. Hij gebruikte de term om de in zichzelf gekeerde toestand van patiënten met schizofrenie te beschrijven. Tot 1980 werd autisme binnen de DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) onder de noemer 'kinderschizofrenie' geplaatst. #### 1.2.2 Leo Kanner (1943) Leo Kanner, een kinderpsychiater uit de Verenigde Staten, publiceerde in 1943 de eerste wetenschappelijke beschrijving van autisme. Hij introduceerde het label 'Autistische verstoringen in affectief contact' (later bekend als 'early infantile autism' of vroeg kinderlijk autisme). Kanner beschreef elf kinderen met een unieke combinatie van gedragskenmerken, waaronder: * Sociaal onvermogen * Sterke behoefte aan constantheid en voorspelbaarheid * Sensorische (over)gevoeligheid (geluid, reuk, tast) * Taaleigenaardigheden * Beperkt spelrepertoire * Stereotiepe bewegingen (wiegen, fladderen) * Sterke voorkeur voor bepaalde voorwerpen en/of interesses Aanvankelijk speculeerde Kanner dat een 'kille opvoeding' een oorzaak kon zijn, een theorie die later werd teruggenomen en populair werd gemaakt door Bruno Bettelheim met de 'koelkastmoedertheorie', maar dit werd later door Kanner zelf genuanceerd. #### 1.2.3 Hans Asperger (1944) Hans Asperger, een Oostenrijkse kinderpsychiater, publiceerde in 1944 een artikel getiteld "Die autistische Psychopathen im Kindesalter". Opmerkelijk is dat Asperger zijn werk onafhankelijk van Kanner publiceerde. Beide auteurs beschreven binnen een jaar tijd, vrijwel onafhankelijk van elkaar, een stoornis die voordien weinig aandacht kreeg en beiden gebruikten het label 'autistisch'. De kenmerken die Asperger beschreef, waren onder andere: * Gebrekkig (oog)contact * Weerstand tegen verandering * Een significant hogere prevalentie bij jongens (ongeveer 4 tot 9 jongens per 1 meisje) * Houterige en onhandige motoriek * Gebruik van 'professoren'taal Volgens Asperger was de oorzaak wellicht erfelijk of 'familiaal'. Het werk van Asperger kreeg pas in 1981 bredere internationale erkenning door de vertaling van een deel van zijn werk in het Engels door Lorna Wing. #### 1.2.4 Ontwikkelingen in diagnostische classificatie (DSM) De diagnostische classificatie van autisme heeft zich door de jaren heen ontwikkeld: * **1980, DSM-III:** Introduceerde 'Infantiel Autisme'. * **1987, DSM-III-R:** Maakte een onderscheid tussen 'Autistische Stoornis' en 'Pervasieve Ontwikkelingsstoornis - Niet Anderszins Omschreven' (POS-NAO). * **1994, DSM-IV en DSM-IV-TR (2000):** Breidde de categorie 'Pervasieve Ontwikkelingsstoornis' verder uit met 'Autistische Stoornis', 'Stoornis van Asperger' en 'POS-NAO'. De diagnostische criteria in de DSM-IV-TR voor autistische stoornis waren sterk gebaseerd op de oorspronkelijke beschrijvingen van Kanner en omvatten drie symptoomgroepen: kwalitatieve beperkingen in sociale interactie, kwalitatieve beperkingen in communicatie, en beperkte patronen van gedrag en belangstelling. Kritiek op deze classificatie omvatte de geringe betrouwbaarheid en vaagheid van de criteria, evenals het gebrek aan informatie over de ernst van de stoornis. * **2013, DSM-5:** Voerde een significante verandering door door de verschillende diagnoses onder één overkoepelende categorie te plaatsen: **Autismespectrumstoornis (ASS)**. Dit was gebaseerd op onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing voor de onderscheiding van de subtypes. De term 'spectrum' benadrukt de variëteit in de manifestatie van de stoornis, waaronder het aantal en de ernst van de symptomen, en het niveau van verstandelijk functioneren. Specificaties kunnen worden toegevoegd, zoals de samenhang met genetische aandoeningen. De Stoornis van Asperger en Pervasieve Ontwikkelingsstoornis, Niet Anders Omschreven (PDD-NOS) verdwenen als aparte diagnoses. Syndroom van Rett werd verplaatst naar de neurologische stoornissen. De criteria in DSM-5 focussen op twee hoofddomeinen: beperkingen in sociale communicatie en interactie, en de aanwezigheid van beperkte, repetitieve gedragspatronen, interesses of activiteiten. Nieuw was de opname van sensorische over- of ondergevoeligheid als criterium. > **Tip:** De overgang naar DSM-5 met de introductie van de term 'autismespectrumstoornis' benadrukt de continue aard en variabiliteit van de stoornis, in plaats van strikte scheidingen tussen diagnoses. > **Voorbeeld:** Vroeger kon iemand de diagnose 'Stoornis van Asperger' krijgen, die nu valt onder de bredere categorie 'autismespectrumstoornis'. Dit betekent niet dat de kenmerken zijn verdwenen, maar dat de diagnostische benadering is verschoven naar een meer geïntegreerd spectrummodel. --- # Classificatie en criteria van autismespectrumstoornissen Hier is een gedetailleerde studiehandleiding voor de classificatie en criteria van autismespectrumstoornissen, gebaseerd op de verstrekte tekst. ## 2. Classificatie en criteria van autismespectrumstoornissen Dit deel focust op de diagnostische criteria van autismespectrumstoornissen zoals vastgelegd in de DSM-classificaties, met speciale aandacht voor DSM-5 en de specifieke criteria die worden gehanteerd. ### 2.1 Historische context en evolutie van classificatie De classificatie van autismespectrumstoornissen (ASS) heeft een significante evolutie doorgemaakt. #### 2.1.1 Vroege beschrijvingen * **Eugen Bleuler (1911):** Introduceerde de term "autisme" in zijn werk "Lehrbuch der Psychiatrie" om de introversie bij schizofrenie te beschrijven. Tot 1980 werd autisme ondergebracht bij de kinderlijke schizofrenie in de DSM-classificaties. * **Leo Kanner (1943):** Publiceerde de eerste wetenschappelijke beschrijving van "autistische verstoringen in affectief contact", waarbij hij kenmerken zoals sociaal onvermogen, behoefte aan constantheid, sensorische overgevoeligheid, taaleigenaardigheden, een beperkt spelrepertoire, stereotiepe bewegingen en sterke voorkeuren voor bepaalde interesses benoemde. Kanner suggereerde aanvankelijk een "kille opvoeding" als oorzaak. * **Hans Asperger (1944):** Beschreef "autistische psychopaten in de kindertijd" onafhankelijk van Kanner. Zijn observaties omvatten gebrekkig (oog)contact, weerstand tegen verandering, prevalentie bij jongens (4:1 ratio), houterigheid en het gebruik van "professortaal". Asperger vermoedde een erfelijke of familiale oorzaak. #### 2.1.2 DSM-classificaties De diagnostische handleidingen hebben de classificatie van autisme gaandeweg aangepast: * **DSM-III (1980):** Introduceerde de diagnose "Infantiel Autisme". * **DSM-III-R (1987):** Maakte een onderscheid tussen "Autistische Stoornis" en "Pervasieve Ontwikkelingsstoornis - Niet Anderszins Omschreven" (POS-NAO). * **DSM-IV (1994) en DSM-IV-TR (2000):** De categorie "Pervasieve Ontwikkelingsstoornissen" (POS) omvatte: * Autistische stoornis (vaak synoniem gebruikt met klassiek autisme of syndroom van Kanner). * Syndroom van Asperger. * POS-NAO (ook bekend als atypisch autisme of meervoudig complexe ontwikkelingsstoornis - McDD). * Syndroom van Rett en Desintegratiestoornis van de kinderleeftijd werden ook tot POS gerekend, maar doorgaans niet tot het autismespectrum zelf, aangezien autistisch gedrag daar slechts een symptoom was. #### 2.1.3 Neurodiversiteit en kritiek Het concept "neurodiversiteit" beschrijft variaties op neurobiologisch niveau als natuurlijke diversiteit, waarbij een "stoornisniveau" wordt uitgesloten. Sommige neurodivergente uitingen kunnen beperkend zijn in bepaalde sociale contexten, maar voordelen bieden in andere. Critici stellen dat deze visie enkel houdbaar is bij minder ernstige beelden. ### 2.2 Autismespectrumstoornis (ASS) in DSM-5 Met de invoering van de DSM-5 in mei 2013 zijn de verschillende diagnoses binnen de pervasieve ontwikkelingsstoornissen samengevoegd tot één overkoepelende categorie: Autismespectrumstoornis (ASS). Dit werd gedaan wegens onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing voor de onderscheiding van subtypes. #### 2.2.1 Kenmerken van de DSM-5 classificatie * **Eén diagnostische categorie:** Autismespectrumstoornis (ASS) is de overkoepelende diagnose. * **Spectrumbenadering:** De term "spectrum" benadrukt de variatie in manifestatie van de stoornis, zoals het aantal en de ernst van de symptomen, en het niveau van verstandelijk functioneren. * **Specificaties:** Naast de hoofddiagnose kunnen specificaties worden toegevoegd, zoals de samenhang met een genetische aandoening (bv. Klinefeltersyndroom). * **Verschuivingen:** Het syndroom van Rett is verplaatst naar de neurologische stoornissen. De Desintegratiestoornis van de kinderleeftijd is verdwenen als aparte diagnose binnen ASS, omdat de symptomen door andere oorzaken konden ontstaan. De term "pervasief" (diep doordringend) wordt niet meer gebruikt voor ASS, omdat de problemen niet altijd alle ontwikkelingsdomeinen aantasten. #### 2.2.2 Diagnostische criteria in DSM-5 De DSM-5 criteria voor ASS vereisen aanhoudende tekorten in twee hoofddomeinen: **Domein A: Beperkingen in sociale communicatie en sociale interactie (alle drie de criteria moeten aanwezig zijn)** 1. **Tekorten in sociaal-emotionele wederkerigheid:** * Problemen met het aangaan van sociale interacties. * Beperkt delen van interesses, emoties of affecten. * Moeite met het initiëren en beantwoorden van sociale interacties. * Soms onverschilligheid, isolatie, of juist sociaal actief maar op een vreemde manier. * Weinig tot geen reactie op het roepen van de naam. * Weinig tot geen reactie op samenspel en ontdekking. 2. **Tekorten in non-verbaal communicatief gedrag dat gebruikt wordt voor sociale interactie:** * Abnormaal oogcontact (vermijdend, starend). * Gebrek aan of moeite met het begrijpen en gebruiken van gebaren. * Afwezigheid of ernstige beperking van gezichtsuitdrukkingen en non-verbale communicatie. * Moeite met het aanpassen van gedrag aan verschillende sociale contexten ("contextblindheid"). 3. **Tekorten in het ontwikkelen, onderhouden en begrijpen van relaties:** * Afwezigheid van interesse in leeftijdsgenoten. * Behoefte aan relaties maar onvermogen om deze te onderhouden. * Volledig andere inschatting van relaties. * Moeite met het begrijpen en gebruiken van sociale regels die contextafhankelijk en onzichtbaar zijn. * Pragmatische taalvaardigheden zijn vaak verstoord (oogcontact, intonatie, gesprek starten/onderhouden, beurtrol). **Domein B: Aanwezigheid van beperkt, repetitief gedragspatronen, interesses of activiteiten (minimaal twee van de vier criteria moeten aanwezig zijn)** 1. **Stereotiep(e) of repetitieve motorische bewegingen, het stereotiepe gebruik van voorwerpen of spraak:** * Eenvoudige bewegingsstereotypieën (fladderen, wiegen, plukken bij volwassenen). * Repetitief gebruik van voorwerpen (speelgoed in een rij zetten, voorwerpen ronddraaien). * Gestructureerde of idiosyncratische spraak (bv. echolalie, repetitief herhalen van zinnen uit films). * Ongeveer 25% van de personen met autisme praat niet of zeer beperkt. 2. **Hardnekkig vasthouden aan hetzelfde, inflexibel gehecht zijn aan routines of geritualiseerde patronen van verbaal of non-verbaal gedrag:** * Extreem overstuur zijn bij kleine veranderingen. * Moeite met overgangen. * Rigide denkpatronen. * Geritualiseerde manieren van groeten of handelen. * Behoefte om steeds dezelfde routine te volgen (bv. dezelfde weg naar school/werk, meubels op dezelfde plaats, hetzelfde menu). 3. **Zeer beperkte, gefixeerde interesses die abnormaal intens of gefocust zijn:** * Sterke gehechtheid aan of preoccupatie met ongebruikelijke voorwerpen. * Bijzonder specifieke of hardnekkige interesses (bv. uurroosters van trams, prinsessen, paarden, lezen zonder tijd te verliezen). * Interesses kunnen informatief vergaren over mensen ("sociale preoccupatie") of het verzamelen van herinneringen (bv. dagboek schrijven) omvatten. 4. **Hyper- of hyporeactiviteit op zintuiglijke prikkels of ongewone belangstelling voor zintuiglijke aspecten van de omgeving:** * Duidelijke ongevoeligheid voor pijn en/of temperatuur. * Negatieve reactie op specifieke geluiden (bv. overgevoeligheid voor geluid, of juist houden van sirenes). * Overmatige aanraking van voorwerpen. * Fascinatie voor lichten of draaiende objecten. * Tactiele (aanraking), auditieve (geluid), visuele (licht) of olfactorische (geur) over- of ondergevoeligheid. #### 2.2.3 Aanvullende criteria * **C. Symptomen aanwezig in de vroege ontwikkelingsperiode:** De symptomen moeten aanwezig zijn geweest in de vroege ontwikkelingsperiode, maar kunnen soms pas later merkbaar worden wanneer sociale eisen de begrensde vermogens overstijgen of gemaskeerd worden door aangeleerde strategieën. * **D. Klinisch significante lijdensdruk of beperkingen:** De symptomen veroorzaken klinisch significante lijdensdruk of beperkingen in het sociaal of beroepsmatig functioneren, of op andere belangrijke terreinen. * **E. Niet verklaarbaar door andere aandoeningen:** De stoornissen kunnen niet worden verklaard door een verstandelijke beperking of een globale ontwikkelingsachterstand. ### 2.3 Autisme bij vrouwen Autisme manifesteert zich vaak anders bij vrouwen, wat kan leiden tot latere diagnoses en meer camouflage. #### 2.3.1 Kenmerken en presentatie * **Sociale interactie en communicatie:** Vrouwen lijken soms socialer en communicatiever dan mannen met ASS, maar hebben wel moeite met het onderhouden van vriendschappen en beperkt sociaal inzicht. * **Gedrag:** Meer copierend en imiterend gedrag, wat kan leiden tot identiteitsverwarring ("Wie ben ik?"). * **Rigiditeit:** Minder stereotiep gedrag, meer rigide flexibiliteit. * **Sensorische over- of ondergevoeligheden:** Vaak meer aanwezig dan bij mannen. * **Preoccupaties:** Andere soorten verzamelingen (bv. informatie over mensen) en vaak dagboek schrijven. #### 2.3.2 Camoufleren (Masking) Vrouwen met ASS maken vaak gebruik van camouflage om hun kenmerken te verbergen en te assimileren in de neurotypische wereld. Dit omvat: * **Assimileren:** Normaal willen zijn en erbij willen horen. * **Maskeren:** Sociaal onaangepast gedrag verbergen. * **Compenseren:** Aangeleerd sociaal communicatief gedrag tonen ("doen alsof je niet anders bent"). **Voordelen van camoufleren:** * Beter sociaal functioneren. * Opening van de sociale wereld. * Persoonlijke ontwikkeling. **Nadelen van camoufleren:** * Emotioneel uitputtend. * Identiteitsverwarring. * Gering gevoel van eigenwaarde. * Onderschatting van behoeften. * Gemiste en misdiagnoses. * Verhoogd risico op angst en depressie. #### 2.3.3 Misdiagnose en co-morbiditeit Camouflage kan leiden tot misdiagnoses, waarbij ernstige co-morbide psychopathologie verkeerd wordt geïnterpreteerd als primaire ASS. Vaak voorkomende misdiagnoses of gelijktijdige problemen zijn: * Angst- en somberheidsklachten. * Chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS). * Burn-out problematiek. * Borderline persoonlijkheidsstoornis. * Emotieregulatieproblemen. * Identiteitsproblemen. * Hoge sensitiviteit. ### 2.4 Neurocognitieve modellen en kenmerken van ASS Diverse theorieën proberen de onderliggende cognitieve processen bij ASS te verklaren. #### 2.4.1 Centrale coherentie (CC) * **Definitie:** Het vermogen om informatie als een geheel en in context te verwerken en betekenis te geven. * **Bij ASS:** Vaak een beperking in het zien van de samenhang tussen losse elementen (details krijgen prioriteit boven het grotere geheel), wat kan leiden tot een chaotische ervaring van de wereld. * **Invloed:** Verklaring voor moeilijkheden met ambigue taal en onverwachte sterke prestaties op detailgeoriënteerde taken (bv. blokpatronen). * **Enhance perceptual functioning:** Een alternatieve visie stelt dat er sprake is van een voorkeur voor lokale verwerking, niet noodzakelijk een tekort. Meta-analyses suggereren wel tragere verwerking op globaal niveau. #### 2.4.2 Contextblindheid * **Definitie:** Verminderd vermogen om spontaan de interne en externe context te gebruiken bij het waarnemen en interpreteren van stimuli. * **Bij ASS:** Moeite met de niet-waarneembare context (gevoelens, ideeën, verlangens) door gebrek aan verbeelding. Dit leidt tot misinterpretatie van situaties, communicatie en gedrag. * **Gevolgen:** Gebrek aan mentale flexibiliteit en vasthouden aan bepaalde gewoontes, zelfs als deze niet meer gepast zijn. #### 2.4.3 Executieve functies (EF) * **Definitie:** Hogere denkprocessen voor doelgericht en sociaal efficiënt gedrag (planning, organisatie, flexibiliteit, impulscontrole, zelfmonitoring). * **Bij ASS:** Vaak verminderd plannings- en organisatievermogen en verminderde flexibiliteit. Dit verklaart echter niet alle symptomen en komt ook voor bij andere klinische groepen (bv. ADHD). Sommige personen met ASS vertonen geen EF-stoornissen in testsituaties. #### 2.4.4 Theory of Mind (ToM) * **Definitie:** Het vermogen om gedachten, gevoelens, intenties en overtuigingen toe te schrijven aan zichzelf en anderen. * **Bij ASS:** Vaak een tekort in ToM, wat leidt tot moeilijkheden met het innemen van het perspectief van een ander, empathie en het begrijpen van impliciete sociale regels. * **Ontwikkeling:** De ontwikkeling van ToM begint vroeg en verloopt via stappen zoals "joint attention", "make-belief play", en het begrijpen van "false beliefs". * **Experimenten:** * **Sally-Ann test:** Meet het begrip van "false beliefs" (kinderen met ASS slagen er vaak niet in te begrijpen waar Sally zal zoeken). * **Ice Cream van Story:** Test tweede-orde ToM (begrijpen wat een persoon denkt over de gedachten van een ander). * **Dewey's Story Test:** Bevat acht verhaaltjes die het vermogen om sociaal gedrag te beoordelen testen, rekening houdend met context en sociale conventies. ### 2.5 Etiologie en pathogenese van ASS De precieze oorzaak van ASS is complex en multifactorieel, waarbij een samenspel van genetische en omgevingsfactoren wordt verondersteld. #### 2.5.1 Genetische factoren * **Sterk genetisch bepaald:** ASS is sterk erfelijk, met schattingen die variëren van 62-75% concordantie bij eeneiige tweelingen. Het herhalingsrisico voor ouders met een kind met ASS is ongeveer 20%. * **Complexiteit:** Honderden genen zijn geassocieerd met ASS. Meestal is een combinatie van genmutaties nodig voor een genetische aanleg, die vervolgens onder invloed van omgevingsfactoren tot expressie komt. * **Types genetica:** * **Monogeen:** In 10-15% van de gevallen is een mutatie in één gen de oorzaak (bv. Fragiel X-syndroom, TSC, syndroom van Rett). * **Polygeen:** Ongelukkige combinaties van polymorfe genen. * **Chromosoomafwijkingen:** Geslachtschromosomale afwijkingen (XXY, XO), translocaties, inversies, microdeleties. * **Copy Number Variations (CNV):** Kleine chromosomale veranderingen die spontaan kunnen ontstaan of familiaal voorkomen. * **Idiopathisch vs. Syndroomautisme:** Idiopathisch autisme heeft een onbekende oorzaak, terwijl syndroomautisme (secundair autisme) geassocieerd is met specifieke genetische syndromen. #### 2.5.2 Omgevingsfactoren Omgevingsfactoren spelen een belangrijke rol, mogelijk als trigger bij een genetische kwetsbaarheid. * **Leeftijd van de ouder(s):** Hogere leeftijd van zowel vader als moeder verhoogt het risico. * **Tijdens de zwangerschap:** * Infecties (mazelen, CMV, influenza, rubella). * Snel op elkaar volgende zwangerschappen. * Diabetes/obesitas. * Middelengebruik (drugs, valproaat, astmamedicatie). * Stress (onderzoek is lopende). * Beschermende factoren zoals foliumzuur (met name bij specifieke genmutaties). * **Tijdens de bevalling:** Prematuriteit, complicaties (navelstreng, bloedverlies, lage Apgar, laag geboortegewicht, anoxie). * **Milieufactoren:** Blootstelling aan pesticiden en luchtvervuiling. #### 2.5.3 Gen-omgevingsinteracties De interactie tussen genetische aanleg en omgevingsfactoren is cruciaal. Voorbeelden zijn fenylketonurie (PKU) en de interactie met landbouwpesticiden. Deze interacties kunnen leiden tot een "final common pathway" die aan de grondslag ligt van het ASS-gedragsfenotype. ### 2.6 Neuroanatomie en neurobiologie Onderzoek suggereert structurele en functionele afwijkingen in de hersenen bij ASS. * **Hersenvolume:** Kinderen met ASS vertonen in de eerste levensjaren een groter hersenvolume, met toename van grijze en witte stof, met name in corticale gebieden geassocieerd met sensorische verwerking en sociale cognitie. * **Synaptische pruning:** Een tekort aan "pruning" (snoeien van overtollige synapsen) wordt waargenomen, wat kan leiden tot overgevoeligheid voor prikkels en epilepsie. Het eiwit mTOR speelt hierbij een rol. * **Connectiviteit:** Er is sprake van disconnectiviteit, met mogelijk exces aan lokale cerebrale connectiviteit ten koste van connectiviteit over lange banen. * **Minikolommen:** Reductie en abnormale structuur van minikolommen in corticale regio's, waardoor prikkels niet binnen de kolommen blijven. * **Cerebellum:** Verminderd aantal Purkinje-cellen, wat relevant is voor motoriek, cognitie en sociale processen. ### 2.7 Comorbiditeit ASS gaat vaak gepaard met andere stoornissen, wat het klinische beeld mede bepaalt. * **Ontwikkelingsstoornissen:** Verstandelijke beperking (30-40%), ADHD (25%), ticstoornissen (10%), motorische coördinatiestoornissen, taalontwikkelingsstoornissen. * **Andere aandoeningen:** Angstklachten (sociaal), burn-out, hoogbegaafdheid, dwangstoornissen, stemmingsstoornissen (inclusief suïcidaliteit), CVS, fibromyalgie, gevoeligheid voor psychose, zelfverwondend gedrag, voedingsproblemen/eetstoornissen, slaapproblemen, agressieregulatieproblematiek, middelengebruik, persoonlijkheidsstoornissen, problematisch internetgebruik/gamen. ### 2.8 Diagnostiek en differentiaaldiagnostiek Diagnostiek is voornamelijk gedragsdiagnostiek en vereist een grondige anamnese en gestructureerde observatie. * **Methoden:** Gestructureerde interviews (bv. ADOS module 4), hetero-anamnese (idealiter door iemand die de persoon levenslang kent), gedragsvragenlijsten (bv. AQ-50, BRIEF). * **Focus:** Kijken naar sterke en zwakke kanten, begrijpen dat autisme primair een cognitief probleem is met mogelijke gedragsconsequenties. * **Differentiaaldiagnostiek:** De grens tussen ASS en andere stoornissen (ADHD, hoogbegaafdheid, trauma, hechtingsstoornissen, persoonlijkheidsstoornissen, psychotische stoornissen, Tourette, OCD, stemmingsstoornissen) is vaak onduidelijk en overlappend, wat zorgvuldige afweging vereist. Bij kinderen zijn dit o.a. taalontwikkelingsstoornissen, verstandelijke beperking en reactieve hechtingsstoornissen. ### 2.9 Behandeling Er bestaat geen "genezing" voor ASS, maar maatwerkbegeleiding kan de kwaliteit van leven verbeteren. * **Doelstellingen:** Leren omgaan met "anders zijn", beperkingen en mogelijkheden, verbeteren van persoonlijk functioneren, sociaal functioneren, relaties, werk en wonen. * **Methoden:** * **Psycho-educatie:** Voorlichting aan betrokkene en omgeving over ASS. * **Educatieve programma's:** Creëren van overzicht en structuur in activiteiten, tijd, plaats en personen. * **Cognitieve gedragstherapie (CGT):** Kan helpen bij het "verstandelijk" leren van sociale vaardigheden en bij het reduceren van co-morbiditeiten zoals angst en stemmingsstoornissen. * **Omgevingsaanpassingen:** De omgeving begrijpelijk en voorspelbaar maken. * **Medicatie:** Geen medicijnen specifiek voor autisme, maar wel voor co-morbide aandoeningen (depressie, angst, psychose, ADHD). * **Superieure talenten:** Benutten van specifieke talenten zoals muziek, wiskunde, tekenen, geheugen, oog voor detail. --- # Neurocognitieve en neurobiologische aspecten van autisme Dit onderwerp onderzoekt de onderliggende oorzaken van autisme op neurocognitief en neurobiologisch niveau. ### 3.1 Neurocognitieve aspecten van autisme Neurocognitieve theorieën over autisme richten zich op hoe de informatieverwerking in de hersenen is gestructureerd en functioneert. De meest prominente theorieën omvatten de Theorie van de Geest (Theory of Mind - ToM), Centrale Coherentie (CC) en Executieve Functies (EF). #### 3.1.1 Theory of Mind (ToM) * **Concept:** ToM verwijst naar het vermogen om gedachten, gevoelens, intenties en perspectieven van anderen (en van zichzelf) toe te schrijven. Het is essentieel voor het begrijpen van sociaal gedrag, het interpreteren van non-verbale communicatie (lichaamstaal, gezichtsuitdrukkingen) en het voorspellen van andermans acties. * **Ontwikkeling:** De ontwikkeling van ToM begint vroeg in de kinderjaren, met belangrijke mijlpalen rond 6-12 maanden (emotionele expressies, joint attention), 18-24 maanden (make-belief play) en 4-7 jaar (begrip van valse overtuigingen en tweede-orde ToM). * **Bij ASS:** Mensen met autisme hebben vaak beperkingen in ToM. Dit kan leiden tot: * Moeite met het innemen van het perspectief van anderen. * Beperkte empathie (niet uit ongevoeligheid, maar door moeite met herkennen en begrijpen van andermans leed). * Moeite met het begrijpen van impliciete sociale regels en conventies. * Problemen in sociale interactie en het onderhouden van relaties. * Minder spontane sociale glimlach en wederkerigheid bij jonge kinderen met ASS. * **Testen:** ToM wordt onderzocht met taken zoals de Sally-Ann test (first-order false belief) en de Ice Cream Van story (second-order false belief), en de Dewey's Story Test (complexere sociale scenario's). #### 3.1.2 Centrale Coherentie (CC) * **Concept:** Centrale coherentie beschrijft de neiging van het brein om informatie te verwerken als een samenhangend geheel, waarbij de context en de betekenis van details binnen een groter geheel worden begrepen. * **Bij ASS:** Mensen met autisme hebben vaak een "zwakke centrale coherentie", wat betekent dat ze de neiging hebben om de wereld in fragmenten, losse deeltjes, waar te nemen in plaats van als een betekenisvol geheel. Dit kan leiden tot: * Nadruk op details in plaats van op het grotere plaatje. * Ervaren van de wereld als een chaos, wat kan leiden tot behoefte aan structuur en routines. * Moeite met het begrijpen van ambiguïteit, metaforen en figuurlijk taalgebruik. * Soms juist superieure prestaties in taken die focussen op details (bv. blokpatronen op de WISC), wat wordt aangeduid als "enhanced perceptual functioning". Echter, recenter onderzoek suggereert eerder een tragere verwerking op globaal niveau in plaats van een intrinsiek betere lokale verwerking. * **Contextblindheid:** Dit is een gerelateerd concept, waarbij het vermogen om spontaan de interne en externe context te gebruiken bij het waarnemen en betekenis geven aan stimuli verminderd is. Dit beïnvloedt zowel het begrijpen van niet-waarneembare context (gevoelens, intenties) als het aanpassen van gedrag aan veranderende situaties. #### 3.1.3 Executieve Functies (EF) * **Concept:** Executieve functies omvatten hogere denkprocessen die nodig zijn voor doelgericht, efficiënt en sociaal aangepast gedrag. Dit omvat planning, organisatie, impulscontrole, flexibiliteit, werkgeheugen en zelfmonitoring. * **Bij ASS:** Er worden bij mensen met ASS vaak tekorten in executieve functies waargenomen, zoals: * Verminderd plannings- en organisatievermogen. * Gebrek aan flexibiliteit in denken en gedrag. * Moeite met het aanpassen van strategieën. * **Complexiteit:** EF-stoornissen zijn niet specifiek voor autisme en komen ook voor bij andere aandoeningen zoals ADHD. Bovendien vertonen niet alle individuen met ASS duidelijke EF-stoornissen in testsituaties. ### 3.2 Neuroanatomische en neurobiologische aspecten van autisme Onderzoek naar de neuroanatomie en neurobiologie van autisme richt zich op structurele en functionele afwijkingen in de hersenen. #### 3.2.1 Neuroanatomie * **Hersenvolume:** * Kinderen met ASS vertonen in de eerste levensjaren vaak een groter hersenvolume, met name een toename van grijze stof (vooral in corticaal gebieden gerelateerd aan auditieve en visuele verwerking) en witte stof onder de cortex. * Deze volumverschillen kunnen verminderen gedurende de latere kindertijd en adolescentie. * Vergroting van de amygdala, frontale en temporale cortex is waargenomen bij jonge kinderen met ASS, wat relevant is voor sociale cognitie, taalbegrip en emotieregulatie. * **Connectiviteit:** * **Disconnectiviteit:** Er is bewijs voor afwijkende connectiviteit in de hersenen bij ASS. Dit kan zich uiten als verminderde lange-afstand connectiviteit (verbindingen tussen verder gelegen hersengebieden) en mogelijk verhoogde lokale connectiviteit (verbindingen binnen een bepaald hersengebied). * **Corpus callosum:** Defecten in de aanleg van het corpus callosum (dat de twee hersenhelften verbindt) zijn waargenomen, wat kan leiden tot verminderde interhemisferische connectiviteit. * **Cerebellum:** Veranderingen in de witte en grijze stof van het cerebellum, met name een reductie van de vermis, zijn gerapporteerd. Dit kan invloed hebben op proprioceptieve leerprocessen, fijne motoriek en leergevoeligheid voor visuele informatie. Recent onderzoek suggereert ook een rol van het cerebellum in sociale oordelen en verwerking. * **Mini-kolommen:** Afwijkingen in de structuur en grootte van corticale minikolommen (kleinste functionele verwerkingseenheden in de cortex) zijn waargenomen. Een vermindering van het GABA-erge systeem kan ertoe leiden dat prikkels zich niet beperken tot de kolom, maar zich verspreiden naar aangrenzende gebieden. * **Spiegelneuronen:** Hoewel de "broken mirror hypothese" (die spiegelneuronen direct koppelde aan autisme) grotendeels verlaten is vanwege tegenstrijdige resultaten, blijft de rol van spiegelneuronen en gerelateerde mechanismen in sociaal gedrag en empathie een onderzoeksfocus. #### 3.2.2 Neurobiologie * **Synapsen:** * Na de geboorte vindt er een periode van exuberante synaptogenese plaats, gevolgd door "pruning" (snoeiing) van synapsen in de latere kindertijd en adolescentie. Dit proces zorgt voor efficiëntere hersenwerking door het beperken van het aantal synapsen. * Bij mensen met ASS is er mogelijk een tekort aan synaptische pruning. Postmortemonderzoek suggereert dat volwassenen met ASS significant meer synapsen behouden in vergelijking met neurotypische volwassenen. Dit kan bijdragen aan overgevoeligheid voor prikkels en epilepsie. * Het mTOR-eiwit speelt een rol in dit snoeiingsproces; overactiviteit van mTOR wordt geassocieerd met verminderde synaptische pruning bij autisme. * **Afwijkende eiwitten:** Er zijn aanwijzingen voor afwijkende eiwitexpressie in de hersenen van mensen met ASS, zoals verhoogde niveaus van het mTOR-eiwit. #### 3.2.3 Genetica * **Genetische basis:** ASS wordt beschouwd als een ontwikkelingsstoornis met een sterke genetische component. Geschat wordt dat genetica voor 80% of meer bijdraagt aan de etiologie. * **Complexiteit:** De genetische basis is complex en polygeen, waarbij meerdere genen in combinatie een genetische aanleg creëren. Enkele specifieke genmutaties zijn gekoppeld aan autisme als onderdeel van syndromen (bv. Fragiele-X syndroom, TSC). * **Gen-omgevingsinteracties:** Genetische aanleg leidt niet automatisch tot autisme; omgevingsfactoren tijdens de embryogenese en vroege ontwikkeling spelen een cruciale rol als triggers. Factoren zoals leeftijd van de ouders, infecties tijdens de zwangerschap, blootstelling aan bepaalde medicatie of milieuverontreinigende stoffen, en complicaties tijdens de bevalling worden onderzocht. * **Epigenetica:** Epigenetische mechanismen, waarbij genexpressie verandert zonder primaire DNA-wijzigingen, kunnen ook een rol spelen. > **Tip:** De fenotypische heterogeniteit van autisme betekent dat dezelfde genetische aanleg kan leiden tot verschillende uitingsvormen, en dat ogenschijnlijk vergelijkbare gedragskenmerken verschillende onderliggende oorzaken kunnen hebben. Dit maakt het onderzoek naar specifieke genetische factoren complex. > **Tip:** Het onderscheid tussen "erfelijk" en "genetisch bepaald" is belangrijk. Genetisch bepaald geeft aan dat genen een rol spelen, terwijl erfelijk meer verwijst naar de overdraagbaarheid binnen families, wat ook omgevingsinvloeden kan omvatten. ### 3.3 Vergelijking met neurotypisch functioneren De hierboven beschreven neurocognitieve en neurobiologische aspecten resulteren in een informatieverwerkingsstijl die verschilt van die van neurotypische individuen. Dit kan leiden tot de kenmerkende gedragskenmerken van autisme, zoals moeilijkheden in sociale interactie en communicatie, en beperkte, repetitieve gedragspatronen en interesses. De wereld wordt vaak ervaren als minder voorspelbaar en meer overweldigend door de afwijkende prikkelverwerking en de moeilijkheid om sociale contexten te interpreteren. --- # Etiologie, comorbiditeit en diagnostiek van autismespectrumstoornissen Dit deel behandelt de etiologie van ASS (genetische en omgevingsfactoren), de vele comorbiditeiten die kunnen voorkomen, en de uitdagingen en methoden van diagnostiek en differentiële diagnostiek. ## 4. Etiologie, comorbiditeit en diagnostiek van autismespectrumstoornissen ### 4.1 Etiologie van autismespectrumstoornissen De etiologie van autismespectrumstoornissen (ASS) is complex en wordt gekenmerkt door een interactie tussen genetische en omgevingsfactoren die de hersenontwikkeling beïnvloeden. Het wordt geschat dat genetische factoren een aanzienlijke rol spelen, mogelijk tot wel 80%, hoewel dit percentage recentelijk lager wordt ingeschat dan eerder werd aangenomen. Tweelingstudies tonen een concordantie van 62-75% bij eeneiige tweelingen en 5-40% bij twee-eiige tweelingen. Het herhalingsrisico voor broers en zussen van iemand met ASS is ongeveer 20%, en ook voor kinderen van ouders met ASS ligt dit risico rond de 20%. #### 4.1.1 Genetische factoren * **Monogene oorzaken:** In 10-15% van de gevallen is ASS onderdeel van een bekend genetisch syndroom, zoals het fragiele-X syndroom, de ziekte van **Schizofrenie en autisme bij Bleuler** * Eugen Bleuler introduceerde in 1911 de termen "schizofrenie" en "autisme" in zijn leerboek. * Oorspronkelijk werd autisme als een subcategorie van kinderschizofrenie beschouwd. * **Polygenetische oorzaken:** In de meeste gevallen is ASS het gevolg van ongelukkige combinaties van polymorfe genen, ook wel bekend als copy number variations (CNV's). Dit omvat microdeleties en microduplicaties. In ongeveer 10% van de sporadische gevallen en 2% van de familiaire gevallen van ASS zijn CNV's betrokken. * **Epigenetische theorie:** Deze theorie stelt dat abnormale genen tijdens de foetale ontwikkeling "aan" worden gezet, wat leidt tot veranderingen in de genexpressie zonder wijzigingen in het primaire DNA. * **Chromosomale afwijkingen:** Dit omvat geslachtsgebonden chromosomale afwijkingen (zoals XXY, XO) en translocaties, inversies, en microdeleties. Deletiesyndromen zoals VCFS (22q-) en het Smith-Magenis syndroom worden ook geassocieerd. * **Gen-omgevingsinteracties:** Genetische aanleg leidt niet automatisch tot autisme; omgevingsfactoren fungeren vaak als triggers. Voorbeelden hiervan zijn: * **Leeftijd van de ouders:** Een hogere leeftijd van de vader is geassocieerd met een verhoogd risico op ASS bij het kind, mogelijk door toename van spontane genmutaties. Een hogere leeftijd van de moeder toont ook een verband, mogelijk gerelateerd aan zwangerschapscomplicaties. * **Zwangerschap:** Infecties (mazelen, CMV, influenza, rubella), snel op elkaar volgende zwangerschappen, diabetes/obesitas, middelengebruik (drugs, valproaat), en stress kunnen een rol spelen. Beschermende factoren zoals foliumzuur lijken het risico te verlagen. * **Bevalling:** Prematuriteit, hypoglykemie en anoxie tijdens de geboorte worden geassocieerd met een verhoogd risico. * **Milieufactoren:** Blootstelling aan pesticiden en luchtvervuiling tijdens de zwangerschap worden onderzocht. #### 4.1.2 Omgevingsfactoren Naast genetische pre-dispositie spelen omgevingsfactoren een cruciale rol in de pathogenese van ASS. Deze factoren kunnen zowel tijdens de embryonale ontwikkeling als in de vroege kinderjaren van invloed zijn. * **Factoren tijdens de zwangerschap:** * **Infecties:** Infecties zoals rubella, mazelen en bof bij de moeder kunnen het risico op ASS verhogen. Dit kan indirect gebeuren via een immuunrespons van de moeder, wat leidt tot verhoogde cytokinewaarden. Koorts tijdens de zwangerschap, zelfs indien behandeld met koortswerende middelen, wordt onderzocht. * **Medicatiegebruik:** Blootstelling aan bepaalde medicijnen zoals thalidomide en antidepressiva (SSRI's, TCA's) in de baarmoeder is in verband gebracht met een verhoogd risico op ASS. * **Moederlijke en paternale leeftijd:** Een hogere leeftijd van zowel de moeder als de vader tijdens de conceptie is geassocieerd met een verhoogd risico. * **Zwangerschaps- en bevallingscomplicaties:** Factoren zoals een afwijkende foetale presentatie, navelstrengcomplicaties, geboortetrauma's, bloedverlies, een lage Apgar-score en laag geboortegewicht zijn geassocieerd met een verhoogd risico. * **Zwangerschapsduur:** Snel op elkaar volgende zwangerschappen (binnen 12 maanden) worden als risicofactor beschouwd. * **Factoren na de geboorte:** * **Prematuriteit:** Een vroegtijdige geboorte, met name tijdens de fase van synaptische pruning en myelinisatie, kan het risico op ASS verhogen. * **Gen-omgevingsinteracties:** Het is van belang te benadrukken dat risicofactoren elkaar kunnen beïnvloeden, leidend tot een 'final common pathway' die ten grondslag ligt aan het gedragsfenotype van ASS. Een bekend voorbeeld is fenylketonurie (PKU), waarbij een genetische aanleg in combinatie met een specifiek dieet bepaalt of een verstandelijke handicap en autistische kenmerken zich ontwikkelen. > **Tip:** Het is cruciaal te onthouden dat er zelden één enkele oorzaak voor autisme is. Het is een samenspel van complexe genetische, neurobiologische en neurofysiologische processen die leiden tot het uiteindelijke gedragsfenotype. ### 4.2 Comorbiditeit bij autismespectrumstoornissen ASS gaat vaak gepaard met andere ontwikkelingsstoornissen en psychische aandoeningen, wat het klinische beeld verder kan compliceren. De aanwezigheid van comorbiditeit kan de diagnose bemoeilijken en de impact van ASS op het dagelijks functioneren vergroten. #### 4.2.1 Veelvoorkomende comorbiditeiten * **Ontwikkelingsstoornissen:** * **ADHD:** Een zeer frequente comorbiditeit (ongeveer 25% van de personen met ASS heeft ook ADHD). * **Verstandelijke beperking:** Komt voor bij 30-40% van de personen met ASS. * **Motorische coördinatiestoornis:** Problemen met fijne en grove motoriek komen vaker voor. * **Taalontwikkelingsstoornissen:** Vaak aanwezig, met name bij jonge kinderen. * **Ticstoornissen:** Kunnen voorkomen bij ongeveer 10% van de personen met ASS. * **Psychische stoornissen:** * **Angstklachten:** Met name sociale angst is frequent. * **Stemmingstoornissen:** Inclusief depressie en een verhoogd risico op suïcidaliteit. * **Dwangsymptomen (OCD):** Kunnen aanwezig zijn. * **Burn-out:** Vaak als gevolg van de continue inspanning om sociaal te functioneren. * **Slaapproblemen:** Zeer gangbaar. * **Voedingsproblemen en eetstoornissen:** Kunnen voorkomen. * **Persoonlijkheidsstoornissen:** Sommige kenmerken overlappen, wat diagnostische uitdagingen met zich meebrengt. * **Problematisch internetgebruik en excessief gamen:** De interpretatie hiervan (autistische preoccupatie versus verslaving) is complex. * **Gevoeligheid voor psychose:** In zeldzame gevallen. * **Zelfverwondend gedrag:** Kan voorkomen, vaak gerelateerd aan emotieregulatieproblemen. * **CVS en fibromyalgie:** Ook mogelijk. > **Belangrijk:** Het is essentieel om bij de diagnostiek van ASS niet alleen te focussen op de kernsymptomen, maar ook actief te screenen op en rekening te houden met deze comorbiditeiten, aangezien deze de behandeling en het beloop aanzienlijk kunnen beïnvloeden. ### 4.3 Diagnostiek van autismespectrumstoornissen De diagnostiek van ASS is voornamelijk gebaseerd op gedragsbeoordeling, aangezien er geen specifieke biologische markers zijn die ASS eenduidig kunnen vaststellen. Het vereist een multidisciplinaire aanpak en een grondige anamnese. #### 4.3.1 Diagnostische instrumenten en methoden * **Ontwikkelingsanamnese:** Een gedetailleerde hetero-anamnese, bij voorkeur afgenomen bij iemand die de persoon al gedurende een langere periode kent, is cruciaal. Hierbij wordt teruggegrepen op informatie uit de vroege ontwikkelingsperiode. * **Gestructureerde observatie:** Instrumenten zoals de Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS), met specifieke modules afhankelijk van de leeftijd en het taalvermogen, worden gebruikt om sociaal-communicatief gedrag en repetitieve gedragingen te observeren. * **Gestructureerde en semi-gestructureerde interviews:** Vragenlijsten zoals de Autism Quotient (AQ-50), de Social Communication Questionnaire (SCQ), en de Developmental and Clinical Interview for DSM-5 ASD (DIVA-5) helpen bij het systematisch afnemen van informatie over symptomen en functioneren. * **Gedragsvragenlijsten:** Vragenlijsten voor ouders en leerkrachten, zoals de Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF), kunnen aanvullende informatie verschaffen over gedrag en functioneren in verschillende contexten. * **Neuropsychologisch onderzoek:** Hoewel er geen typisch neuropsychologisch profiel voor ASS is, kan onderzoek naar cognitieve functies (zoals executieve functies, Theory of Mind, centrale coherentie) inzicht geven in onderliggende informatieverwerkingsstijlen en comorbiditeiten. Vaak worden disharmonische profielen gezien, met relatief sterkere scores op visuospatiale en mechanische taken dan op interpreterende en abstracte taken. #### 4.3.2 Kernprincipes in de diagnostiek * **Focus op het gedragsfenotype:** De diagnose is gebaseerd op de observatie en rapportering van specifieke gedragingen en beperkingen in sociale communicatie en interactie, evenals repetitieve gedragspatronen, interesses en activiteiten. * **Differentiëren van comorbiditeiten:** Het is van groot belang om ASS te onderscheiden van of te differentiëren van andere stoornissen die vergelijkbare symptomen kunnen vertonen. * **Observeren van sterke en zwakke kanten:** Een volledige diagnostiek kijkt verder dan de classificatie en beoogt de unieke sterke en zwakke kanten van de persoon met ASS in kaart te brengen. Autisme wordt beschouwd als een cognitief probleem ten gevolge van prikkelverwerkingsmoeilijkheden, wat kan leiden tot gedragsproblemen. * **Leeftijd en ontwikkelingsfase:** De manifestatie van autisme is sterk variabel en afhankelijk van leeftijd, intelligentie en ontwikkelingsfase. Symptomen kunnen later opvallen wanneer sociale eisen toenemen of wanneer aangeleerde copingstrategieën falen. ### 4.4 Differentiële diagnostiek De grens tussen ASS en andere psychiatrische stoornissen kan vaag zijn, wat diagnostische uitdagingen met zich meebrengt. De differentiële diagnose is cruciaal om een correcte behandeling te kunnen starten en overbehandeling of onderbehandeling te voorkomen. #### 4.4.1 Differentiële diagnose bij volwassenen * **ADHD:** Gedeelde symptomen zoals moeite met aandacht, impulsiviteit en hyperactiviteit kunnen leiden tot verwarring. Bij ADHD is er echter vaak meer sprake van moeite met executieve functies, terwijl bij ASS de focus meer ligt op sociale communicatie en interactie. * **Hoogbegaafdheid:** Kan leiden tot atypisch sociaal gedrag of intense interesses, maar de onderliggende sociale cognitie is meestal intact. * **Trauma en hechtingsstoornissen:** Kunnen leiden tot sociaal teruggetrokken gedrag, angst en moeite met relaties. Echter, de specifieke patronen van sociale communicatiebeperkingen en repetitieve gedragingen die kenmerkend zijn voor ASS, ontbreken doorgaans. * **Persoonlijkheidsstoornissen:** Met name schizoïde, vermijdende en obsessief-compulsieve persoonlijkheidsstoornissen kunnen symptomen vertonen die overlappen met ASS. Het leeftijds- en ontwikkelingscriterium is hierbij belangrijk. Bij schizoïde persoonlijkheid is er bijvoorbeeld geen intrinsiek probleem met het begrijpen van sociale conventies, maar wel een gebrek aan interesse in sociale interactie. * **Psychotische stoornissen:** Hallucinaties en wanen kunnen de sociale interactie beïnvloeden, maar dit is anders van aard dan de kernsymptomen van ASS. * **Tourette en andere ticstoornissen:** Ticstoornissen zijn specifieke motorische of vocale tics die niet tot het kernbeeld van ASS behoren, hoewel ze comorbide kunnen voorkomen. * **Obsessief-compulsieve stoornis (OCS):** Repetitieve gedragingen bij OCS zijn vaak gerelateerd aan angst en dwanggedachten, terwijl bij ASS repetitieve gedragingen meer een inherent onderdeel zijn van de informatieverwerking en behoefte aan voorspelbaarheid. #### 4.4.2 Differentiële diagnose bij kinderen * **ADHD:** Vooral bij jonge kinderen kunnen de symptomen sterk overlappen. * **Taalontwikkelingsstoornissen:** Moeilijkheden met taalontwikkeling kunnen leiden tot sociaal teruggetrokken gedrag en communicatieproblemen, maar de sociale wederkerigheid en het gebrek aan verbeelding die kenmerkend zijn voor ASS, zijn niet altijd aanwezig. * **Verstandelijke beperking:** Een verstandelijke beperking kan leiden tot vertraagde ontwikkeling en problemen met sociaal begrip, maar ASS wordt gedefinieerd als een stoornis die niet te verklaren is door een algemene ontwikkelingsachterstand. * **Reactieve hechtingsstoornis:** Gekenmerkt door ernstige problemen in de sociale interactie als gevolg van verwaarlozing of mishandeling, wat kan lijken op ASS, maar de oorzaak is extern en gerelateerd aan traumatische ervaringen. * **Zeer vroege onset schizofrenie:** Zeldzaam bij jonge kinderen, maar kan leiden tot sociaal isolement en bizarre gedragingen. > **Tip:** De anamnese, met speciale aandacht voor de ontwikkeling van sociale communicatie, taal en de aard van repetitieve gedragingen, is cruciaal voor een accurate differentiële diagnose. Het is ook belangrijk om te beseffen dat ASS en andere stoornissen **comorbide** kunnen zijn, wat betekent dat ze naast elkaar kunnen voorkomen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Autismespectrumstoornissen (ASS) | Een complexe groep syndromen die zich vanaf de geboorte of vroege kindertijd manifesteren en gekenmerkt worden door persistente tekorten in sociale communicatie en interactie, alsook door beperkte, repetitieve gedragspatronen, interesses of activiteiten. | | Neurodiversiteit | Het concept dat variaties op neurobiologisch niveau met betrekking tot cognitieve functies en interpersoonlijk functioneren aanwezig zijn in de algemene populatie, en dat deze variaties, in plaats van als stoornissen, beschouwd kunnen worden als verschillende 'zijnswijzen'. | | Pervasief | Betekent "diep doordringend" of "alomtegenwoordig". In de context van ontwikkelingsstoornissen duidt het erop dat verschillende ontwikkelingsniveaus en domeinen van het functioneren van een individu zijn aangetast. | | DSM-5 | De vijfde editie van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, een classificatiesysteem dat wereldwijd wordt gebruikt voor de diagnose van psychische stoornissen. | | Centrale coherentie (CC) | Het vermogen om binnenkomende informatie als een geheel en in de context te verwerken en er betekenis aan te geven. Een zwakke centrale coherentie bij ASS impliceert dat men zich meer richt op details dan op het grotere geheel, wat kan leiden tot een chaotische waarneming van de wereld. | | Theory of Mind (ToM) | Het mentale vermogen om aan zichzelf en anderen gedachten, gevoelens, intenties en overtuigingen toe te schrijven. Een tekort in ToM bij ASS leidt tot moeilijkheden in het begrijpen van de perspectieven van anderen en empathisch te zijn. | | Executieve functies (EF) | Hogere denkprocessen die nodig zijn voor het uitvoeren van sociaal, efficiënt en doelgericht gedrag, zoals planning, organisatie, flexibiliteit en impulscontrole. | | Neuroanatomie | De studie van de structuur van het zenuwstelsel, inclusief de hersenen. Bij ASS worden afwijkingen in hersenvolume, witte en grijze stof, en de structuur van hersengebieden zoals de amygdala en cortex waargenomen. | | Synaptogenese | Het proces van vorming van synapsen, de verbindingen tussen zenuwcellen. Bij ASS lijkt er een tekort te zijn aan "pruning" (het snoeien van overtollige synapsen), wat resulteert in een groter aantal synapsen en mogelijke overgevoeligheid voor prikkels. | | Etiologie | De studie van de oorzaken van ziekten of aandoeningen. Bij ASS is de etiologie complex en omvat een samenspel van genetische en omgevingsfactoren. | | Comorbiditeit | De gelijktijdige aanwezigheid van één of meerdere andere aandoeningen of stoornissen naast de primaire diagnose. Bij ASS komen vaak comorbiditeiten voor zoals ADHD, angststoornissen en depressie. | | Fenotype | De waarneembare kenmerken van een individu, bepaald door zowel het genotype als omgevingsfactoren. Bij ASS is er sprake van een grote fenotypische heterogeniteit, wat betekent dat de expressie van de stoornis sterk kan variëren. | | Genotype | De genetische samenstelling van een organisme. Genetische factoren spelen een belangrijke rol in de etiologie van ASS, hoewel de interactie met omgevingsfactoren cruciaal is. | | Pragmatiek | Het gebruik van taal in sociale contexten, inclusief het aanpassen van communicatie aan de luisteraar en de situatie, en het begrijpen van impliciete betekenissen. Problemen met pragmatiek komen vaak voor bij ASS. | | Contextblindheid | Het verminderd vermogen om spontaan de interne en externe context te gebruiken bij het waarnemen en betekenis geven aan stimuli. Dit belemmert het begrip van sociale situaties en communicatie. | | Camoufleren (Masking) | Gedrag waarbij individuen met autisme hun autismekenmerken proberen te verbergen om beter te integreren in sociale situaties. Dit kan leiden tot emotionele uitputting en identiteitsverwarring. |

# Introductie en historiek van autismespectrumstoornissen Dit hoofdstuk introduceert autismespectrumstoornissen (ASS) en schetst de historische ontwikkeling van het begrip en de diagnostische criteria ervan. ## 1\. Introductie tot autismespectrumstoornissen Autismespectrumstoornissen (ASS) worden beschreven als een complexe en brede groep van syndromen die aanwezig zijn vanaf de geboorte of ten minste in de vroege kindertijd. Ze beschrijven een kwetsbaarheid die gedurende de gehele levensloop op meerdere domeinen en op verschillende manieren kan manifesteren, en die kan leiden tot individuele lijdenslast. ASS wordt beschouwd als een neurobiologische ontwikkelingsstoornis met een pervasief karakter. Het concept 'neurodiversiteit' beschrijft variaties op neurobiologisch niveau met betrekking tot cognitieve functies en interpersoonlijk functioneren, die in de algemene populatie aanwezig zijn. Volgens dit perspectief bevinden alle variaties zich op een spectrum, waarbij een stoornisniveau wordt uitgesloten. Neurodivergente uitingen kunnen in bepaalde sociale contexten beperkend zijn, maar in andere situaties juist voordelen bieden voor het individu en de groep. Critici stellen echter dat deze visie enkel houdbaar is bij minder ernstige beelden. ## 2\. Historische ontwikkeling van het begrip autisme ### 2.1 Vroege beschrijvingen * **Eugen Bleuler (1911)** introduceerde de term "autisme" in zijn "Lehrbuch der Psychiatrie" om een naar binnen gekeerde vorm van schizofrenie te beschrijven. In de vroege DSM-classificaties werd autisme ondergebracht bij "kinderschizofrenie". * **Leo Kanner (1943)** publiceerde de eerste wetenschappelijke beschrijving van autisme met de term "autistische verstoringen in affectief contact". Hij identificeerde elf kinderen met een unieke combinatie van gedragskenmerken: * Sociaal onvermogen * Sterke behoefte aan constantheid en voorspelbaarheid * Sensorische (over)gevoeligheid (geluid, reuk, tast) * Taaleigenaardigheden * Beperkt spelrepertoire * Stereotiepe bewegingen (wiegen, fladderen) * Sterke voorkeur voor bepaalde voorwerpen en/of interesses Kanner schreef de oorzaak aanvankelijk toe aan een "kille opvoeding", een opvatting die hij later terugnam. * **Hans Asperger (1944)** publiceerde een jaar later, onafhankelijk van Kanner, een artikel over "autistische psychopaten in de kindertijd". Zijn observaties omvatten: * Gebrekkig (oog)contact * Weerstand tegen verandering * Een overwegend mannelijk voorkomen (ongeveer 4 tot 9 jongens per 1 meisje) * Houterig/onhandig gedrag * "Professortaal" Asperger vermoedde een erfelijke of "familiale" oorzaak. Het werk van Asperger kreeg pas later, na de vertaling door Lorna Wing in 1981, bredere erkenning. ### 2.2 Evolutie van de classificatie in de DSM De classificatie van autisme heeft door de jaren heen veranderingen ondergaan: * **DSM-III (1980):** Introduceerde de diagnose "Infantiel Autisme". * **DSM-III-R (1987):** Maakte een onderscheid tussen "Autistische Stoornis" en "Pervasieve Ontwikkelingsstoornis - Niet Anderszins Omschreven" (POS-NAO), dat beschouwd kan worden als een aan autisme verwante stoornis. * **DSM-IV (1994) en DSM-IV-TR (2000):** Binnen de categorie "Pervasieve Ontwikkelingsstoornissen" werden volgende syndromen onderscheiden: * Autistische stoornis (vaak synoniem gebruikt met "klassiek autisme" of "syndroom van Kanner") * Stoornis van Asperger * POS-NAO (ook wel "atypisch autisme" of "meervoudig complexe ontwikkelingsstoornis" genoemd) De diagnostische criteria in de DSM-IV-TR voor de autistische stoornis gingen grotendeels terug op Kanners beschrijvingen en omvatten drie symptoomgroepen: 1. Kwalitatieve beperking in de wederkerige sociale interactie. 2. Kwalitatieve beperking in de communicatie. 3. Duidelijk beperkt repertoire van activiteiten en interesses. #### 2.2.1 Kritiek op DSM-IV classificatie * De indeling werd als niet erg betrouwbaar beschouwd vanwege vage criteria. * De indeling zei weinig over de ernst van de stoornis. * De term "autisme" kon verwarring wekken doordat het soms verwees naar klassiek autisme en soms naar alle autismespectrumstoornissen. ### 2.3 De DSM-5 en de autismespectrumstoornis In mei 2013 werd de **DSM-5** ingevoerd, die een significante verschuiving teweegbracht in de classificatie van autismespectrumstoornissen: * De verschillende diagnoses (Autistische stoornis, Stoornis van Asperger, POS-NAO) werden samengevoegd tot één overkoepelende categorie: **Autismespectrumstoornis (ASS)**. * Deze verandering was gebaseerd op het gebrek aan robuuste wetenschappelijke onderbouwing voor de strikte scheiding van de subtypes. * De term "spectrum" benadrukt dat ASS op verschillende manieren tot uiting kan komen, variërend in het aantal en de ernst van de symptomen, en het niveau van verstandelijk functioneren. * De DSM-5 introduceerde ook de mogelijkheid om **specificaties** toe te voegen, zoals de samenhang met een genetische aandoening of het niveau van verstandelijk functioneren. * De diagnoses Syndroom van Rett en Desintegratiestoornis van de kinderleeftijd, die voorheen onder de pervasieve ontwikkelingsstoornissen vielen, werden uit de definitie van ASS verwijderd omdat hun primaire oorzaak en ziektebeeld verschillend zijn. De Desintegratiestoornis wordt sindsdien eerder beschouwd als een symptoom van een andere onderliggende oorzaak. ### 2.4 Neurodiversiteit en het spectrum Het concept van "neurodiversiteit" stelt dat variaties in hersenstructuur en -functie, zoals bij autisme, onderdeel zijn van het natuurlijke menselijke spectrum en niet per se als stoornissen hoeven te worden gezien. Deze visie benadrukt de unieke kwaliteiten en perspectieven die neurodivergente individuen met zich meebrengen. Echter, de mate waarin deze visie houdbaar is, wordt bediscussieerd, vooral bij ernstigere presentaties van ASS. * * * # Diagnostische criteria en kenmerken van autismespectrumstoornissen in DSM-5 De DSM-5 definieert autismespectrumstoornissen (ASS) als een groep neurobiologische ontwikkelingsstoornissen die gekenmerkt worden door aanhoudende tekorten in sociale communicatie en sociale interactie, en door de aanwezigheid van beperkte, repetitieve gedragspatronen, interesses of activiteiten. ### 2.1 Algemene structuur van de DSM-5 criteria voor ASS De DSM-5 bundelt de voormalige diagnoses Autistische Stoornis, Syndroom van Asperger en Pervasieve Ontwikkelingsstoornis-Niet Anderszins Omschreven (POS-NAO) onder één overkoepelende diagnose: Autismespectrumstoornis. Deze spectrumbenadering erkent de grote variabiliteit in de manifestatie en ernst van ASS. De diagnose wordt gesteld op basis van gedragsmatige kenmerken en vereist dat de symptomen aanwezig zijn vanaf de vroege ontwikkelingsperiode en klinisch significante lijdensdruk of beperkingen in het functioneren veroorzaken. De diagnostische criteria zijn onderverdeeld in twee hoofddomeinen: * **Domein A: Aanhoudende tekorten in sociale communicatie en sociale interactie.** * Vereist tekorten in alle drie de onderstaande subcriteria: 1. **Tekorten in sociaal-emotionele wederkerigheid:** Dit omvat moeilijkheden met sociaal contact maken, het delen van interesses of emoties, en het initiëren of beantwoorden van sociale interacties. Dit kan variëren van een abnormale manier van sociaal contact aangaan tot het onvermogen een gesprek te voeren. 2. **Tekorten in non-verbaal communicatief gedrag dat gebruikt wordt voor sociale interactie:** Dit omvat problemen met oogcontact (vermijdend, starend), het gebruiken van gebaren, het begrijpen van lichaamstaal en gezichtsuitdrukkingen, en de algehele coherentie van non-verbale communicatie. 3. **Tekorten in het ontwikkelen, onderhouden en begrijpen van relaties:** Dit uit zich in moeilijkheden om sociale contexten aan te passen, het gebrek aan interesse in leeftijdsgenoten, moeite met het aangaan en onderhouden van vriendschappen, of een andere inschatting van relaties. * **Domein B: Aanwezigheid van beperkt, repetitief gedragspatronen, interesses of activiteiten.** * Vereist de aanwezigheid van ten minste twee van de volgende vier subcriteria: 1. **Stereotiep(e) of repetitieve motorische bewegingen, het stereotiepe gebruik van voorwerpen of spraak:** Voorbeelden zijn fladderen met de handen, wiegen, het in een rij zetten van speelgoed, of echolalie (het herhalen van woorden of zinnen). 2. **Hardnekkig vasthouden aan hetzelfde, inflexibel gehecht zijn aan routines of geritualiseerde patronen van verbaal of non-verbaal gedrag:** Dit omvat extreme weerstand tegen kleine veranderingen, moeite met overgangen, rigide denkpatronen, en de behoefte om steeds dezelfde routine te volgen. 3. **Zeer beperkte, gefixeerde interesses die abnormaal intens of gefocust zijn:** Dit kan zich uiten in een sterke preoccupatie met specifieke interessegebieden (bv. treinschema's, dinosaurussen) of ongewone objecten. 4. **Hyper- of hyporeactiviteit op zintuiglijke prikkels of ongewone belangstelling voor zintuiglijke aspecten van de omgeving:** Dit kan resulteren in overgevoeligheid (bv. voor geluid, licht, texturen) of ondergevoeligheid (bv. voor pijn, temperatuur), of een fascinatie voor specifieke zintuiglijke prikkels (bv. draaiende objecten, geuren). ### 2.2 Aanvullende specificaties en vereisten * **Aanvullende specifiers:** De DSM-5 maakt het mogelijk om aanvullende klinische gegevens te specificeren, zoals het niveau van verstandelijk functioneren (IQ), de ernst van de symptomen, en de aanwezigheid van geassocieerde aandoeningen (bv. genetische syndromen, epilepsie). * **Ontwikkelingsperiode:** De symptomen moeten aanwezig zijn vanaf de vroege ontwikkelingsperiode, hoewel ze soms pas later merkbaar worden wanneer de sociale eisen toenemen of wanneer strategieën ter maskering zijn aangeleerd. * **Klinische significantie:** De symptomen moeten leiden tot klinisch significante lijdensdruk of beperkingen in het sociale, beroepsmatige of andere belangrijke functioneringsgebieden. * **Uitsluiting van andere oorzaken:** De stoornis kan niet beter worden verklaard door een verstandelijke beperking of een globale ontwikkelingsachterstand. ### 2.3 Sensorische over- of ondergevoeligheid als nieuw criterium Een belangrijk nieuw aspect in de DSM-5 is de expliciete opname van **hyper- of hyporeactiviteit op zintuiglijke prikkels of ongewone belangstelling voor zintuiglijke aspecten van de omgeving** als een van de criteria voor het tweede domein. Dit erkent het belang van sensorische verwerkingsproblemen bij ASS, die een significante impact kunnen hebben op het dagelijks functioneren. > **Tip:** De DSM-5 legt de nadruk op het spectrumkarakter van autisme. Dit betekent dat de ernst en combinatie van symptomen sterk kunnen variëren tussen individuen. De diagnose wordt gesteld op gedragsniveau, maar de onderliggende neurobiologische mechanismen zijn complex en divers. > **Voorbeeld:** Een kind kan bijvoorbeeld ernstige problemen hebben met sociale interactie (Domein A, criterium 1 en 2), maar relatief weinig beperkingen in repetitief gedrag (Domein B). Een ander individu kan juist veel repetitieve gedragingen vertonen (Domein B, criterium 1 en 2) en moeite hebben met het aanpassen aan nieuwe situaties, maar wel redelijk functioneren in sociale interacties, zij het met een onhandige stijl. De diagnose ASS kan bij beide gesteld worden indien aan de overige criteria wordt voldaan. * * * # Autisme bij vrouwen en camoufleren Dit deel behandelt de specifieke kenmerken en manifestaties van autisme bij vrouwen, met een focus op camouflagestrategieën en de mogelijke gevolgen daarvan. ## 3.1 Kenmerken van autisme bij vrouwen Vrouwen met autisme lijken vaak socialer en communicatiever dan mannen met autisme. Ze hebben een grotere neiging om gedrag van anderen te kopiëren en imiteren. Dit kan leiden tot een succesvolle integratie, maar ook tot identiteitsverwarring ("Wie ben ik?"). Hoewel ze moeite kunnen hebben met het onderhouden van vriendschappen, wordt hun sociale inzicht soms onderschat, mede door een "aparte stem" of een afwijkende manier van sociaal contact. Rigiditeit, een kenmerk dat vaker geassocieerd wordt met autisme bij mannen, kan bij vrouwen subtieler aanwezig zijn. Stereotiep gedrag is minder uitgesproken, en de rigiditeit uit zich meer in een vasthouden aan routines en een inflexibele houding ten opzichte van veranderingen. Wel is er vaak sprake van meer sensorische over- of ondergevoeligheden. Interesses bij vrouwen met autisme wijken vaker af van de typische, gender-stereotiepe interesses die bij mannen worden gezien. In plaats van een sterke focus op objecten of systemen, is er bij vrouwen vaak sprake van "sociale preoccupatie" (Attwood). Ze vergaren informatie over mensen, houden dagboeken bij om herinneringen te verzamelen, en hun interesses kunnen zich richten op thema's zoals royalty, paarden of lezen, waarbij ze de tijd kunnen vergeten. ## 3.2 Camoufleren en de gevolgen Camoufleren, ook wel maskeren genoemd, omvat strategieën die vrouwen met autisme gebruiken om hun autismekenmerken te verbergen en meer op te gaan in hun omgeving. Dit kan verschillende vormen aannemen: * **Assimileren:** De wens om "normaal" te zijn en erbij te willen horen. * **Maskeren:** Het actief verbergen van sociaal onaangepast gedrag. * **Compenseren:** Aangeleerd sociaal communicatief gedrag laten zien, oftewel "doen alsof je niet anders bent". Deze strategieën kunnen helpen bij het leggen van sociale contacten, het overleven op school, het behalen van opleidingen en het vinden en behouden van werk. ### 3.2.1 Positieve aspecten van camoufleren > **Tip:** Camoufleren kan op korte termijn helpen bij het navigeren door sociale situaties en het bereiken van doelen. * **Beter functioneren:** Het stelt vrouwen in staat om sociaal te functioneren in situaties waar dit anders een grote uitdaging zou zijn. * **Opent de sociale wereld:** Het kan deuren openen naar sociale interacties en relaties die anders gesloten zouden blijven. * **Vorm van persoonlijke ontwikkeling:** Het proces van camoufleren kan leiden tot het aanleren van nieuwe sociale vaardigheden en copingmechanismen. ### 3.2.2 Negatieve aspecten van camoufleren De voortdurende inspanning om autisme te camoufleren kan echter ernstige negatieve gevolgen hebben: * **(Emotioneel) uitputtend:** Het kost enorm veel energie om continu te moeten nadenken over gedrag, sociale interacties en het verbergen van kenmerken. Dit kan leiden tot chronische vermoeidheid en een "autistische burn-out". * **Identiteitsverwarring:** Doordat het ware zelf constant wordt verborgen, kan het moeilijk worden om te weten wie men werkelijk is. * **Gering gevoel van eigenwaarde:** Het gevoel constant te moeten "doen alsof" kan leiden tot een laag zelfbeeld en het idee dat men niet goed genoeg is zoals men is. * **Onderschatting van behoeften:** De camouflage kan ertoe leiden dat de eigenlijke behoeften en grenzen van de persoon met autisme worden genegeerd of onderdrukt. * **Gemiste en misdiagnose:** Camouflage kan ertoe leiden dat autisme laat wordt ontdekt of zelfs wordt gemist. Ernstige comorbiditeiten worden dan vaak verkeerd begrepen. * **Kans op angst en depressie:** De constante druk, de uitputting en de identiteitsverwarring verhogen het risico op angststoornissen en depressie aanzienlijk. ## 3.3 Misdiagnose en onderschatting Door de effectieve camouflage en de neiging om zich aan te passen, worden de beperkingen van vrouwen met autisme vaak onderschat. Dit leidt tot een latere diagnose, soms pas op volwassen leeftijd, en verhoogt de kans op misdiagnoses. Ernstige co-morbide psychopathologie wordt dan vaak verkeerd geïnterpreteerd. Voorbeelden van stoornissen die vaak verward worden met, of ten onrechte worden gediagnosticeerd in plaats van, autisme bij vrouwen zijn: * Angst- en somberheidsklachten * Chronisch Vermoeidheidssyndroom (CVS) * Burn-out problematiek * Borderline persoonlijkheidsstoornis * Emotieregulatieproblemen * Identiteitsproblemen * Hooggevoeligheid Dit onderstreept het belang van een grondige diagnostiek die rekening houdt met de specifieke presentatie van autisme bij vrouwen en de rol van camouflagestrategieën. ## 3.4 Klinische indruk en samenvatting De klinische indruk bij vrouwen met autisme is vaak dat de stoornis later wordt opgemerkt en gediagnosticeerd. Zij rapporteren meer kenmerken, maar de beperkingen worden vooral zichtbaar in de inspanning die het kost om sociaal en communicatief goed te functioneren. Dit vereist hersteltijd. Door meer camouflage en een hogere sociale motivatie, worden vrouwen met autisme vaker overschat in hun functioneren. Samenvattend kenmerkt autisme bij vrouwen zich door: * Een hogere sociale motivatie. * Meer camoufleren van autismekenmerken. * Meer typische en gender-stereotiepe interesses (sociale preoccupatie). * Een grotere kwetsbaarheid voor emotionele problemen (angst, depressie). * Het vrouwelijk fenotype van autisme is niet minder ernstig, maar manifesteert zich anders. Het "waarom" achter deze verschillen ligt in de inherente wens om erbij te horen, verbinding te maken, gezien te worden, en steun en veiligheid te ervaren. Tegelijkertijd is er een reactie op het ervaren stigma rondom autisme. * * * # Cognitieve theorieën over autisme: centrale coherentie, contextblindheid en executieve functies Dit gedeelte verkent de cognitieve processen die ten grondslag liggen aan autismespectrumstoornissen (ASS), met specifieke aandacht voor centrale coherentie, contextblindheid en executieve functies, en hoe deze de informatieverwerking en het gedrag beïnvloeden. ### 4.1 Centrale coherentie Centrale coherentie (CC) verwijst naar het vermogen om binnenkomende informatie als een geheel te verwerken en er betekenis aan te geven, waarbij rekening wordt gehouden met de context. Mensen met ASS hebben vaak een verzwakte centrale coherentie, wat betekent dat ze de neiging hebben om de wereld in fragmenten te ervaren, waarbij details meer prioriteit krijgen dan het grotere geheel. * **Kenmerken van zwakke centrale coherentie:** * De wereld wordt waargenomen in losse deeltjes (puzzelstukjes) zonder deze tot een betekenisvol geheel te kunnen samenbrengen. * Details krijgen een hoge prioriteit, waardoor de juiste betekenis van situaties gemist kan worden. * De wereld kan als chaotisch worden ervaren, wat kan leiden tot problemen met prikkelverwerking. * Er is een neiging tot het zoeken van veiligheid in repetitieve handelingen, routines en structuren, met weerstand tegen veranderingen. * Het aanleren van nieuwe vaardigheden verloopt moeizaam, omdat men niet goed weet wat, hoe, waar, wanneer en met wie te doen. * Contact met anderen mist wederkerigheid, en het sluiten en onderhouden van vriendschappen verloopt moeizaam. * **"Enhanced perceptual functioning" (EPF):** Hoewel de theorie van zwakke centrale coherentie veel verklaart, wordt ook het concept van "enhanced perceptual functioning" (EPF) besproken. Dit houdt in dat mensen met ASS mogelijk een voorkeur hebben voor lokale verwerking, wat kan leiden tot uitzonderlijke vaardigheden in detailwaarneming en het verwerken van specifieke elementen, wat ten koste kan gaan van het globale overzicht. Meta-analyses tonen aan dat er geen bewijs is voor snellere lokale verwerking, maar wel voor tragere globale verwerking. Dit suggereert een andere, meer detailgerichte spontane verwerkingsstijl die hen echter niet belet het grotere geheel te achterhalen indien daarom gevraagd wordt en de tijd wordt gegeven. * **Voorbeeld van beperkte centrale coherentie:** > **Voorbeeld:** Een persoon met ASS ziet alle losse blokjes in een patroon van Legoblokjes, maar heeft moeite om het complete beeld van het uiteindelijke bouwwerk te herkennen. Dit kan ook gelden voor sociale interacties, waarbij de persoon de individuele woorden of gebaren wel registreert, maar de onderliggende sociale bedoeling of de algehele boodschap mist. ### 4.2 Contextblindheid Contextblindheid verwijst naar het verminderde vermogen om spontaan de interne en externe context te gebruiken bij het waarnemen en interpreteren van stimuli. Dit belemmert het opbouwen van betekenis, omdat de betekenis van details sterk afhankelijk is van de onderlinge samenhang en de omgevingscontext. * **Aspecten van contextblindheid:** * **Niet-waarneembare context:** Mensen met ASS hebben met name moeite met de niet-waarneembare context, zoals gevoelens, gedachten en intenties van anderen. Dit vereist een actieve inbreng van verbeelding. * **Contextafhankelijkheid van betekenis:** De betekenis van woorden en situaties kan sterk variëren afhankelijk van de context (bijvoorbeeld het woord "bank" als zitmeubel of als financiële instelling). Mensen met ASS kunnen moeite hebben met het snel aanpassen van hun interpretatie aan de veranderende context. * **Gebrek aan mentale flexibiliteit:** Contextblindheid draagt bij aan een gebrek aan flexibiliteit in gedrag, waardoor men kan vasthouden aan gewoontes of gedragingen die niet langer passen bij de specifieke situatie. * **Gevolgen voor sociale interacties en communicatie:** Dit kan leiden tot misverstanden in de omgang met anderen, doordat de impliciete betekenissen en sociale regels niet spontaan worden begrepen. * **Voorbeeld van contextblindheid:** > **Voorbeeld:** Iemand met ASS die geschrokken reageert wanneer iemand zijn stem verheft, omdat hij dit direct associeert met boosheid. Hij heeft wel de kennis dat mensen soms ook uit blijdschap, enthousiasme of om ver te communiceren roepen, maar kan in het moment zelf niet spontaan de context (bijvoorbeeld de lichaamstaal, de situatie) gebruiken om de juiste betekenis aan het stemgebruik toe te kennen. ### 4.3 Executieve functies (EF) Executieve functies (EF) zijn hogere denkprocessen die essentieel zijn voor het plannen, organiseren en uitvoeren van doelgericht gedrag. Ze omvatten vaardigheden zoals impulscontrole, flexibiliteit in denken en gedrag, planning, organisatie en zelfmonitoring. * **Rol van EF bij ASS:** * Bij mensen met ASS kunnen er tekorten zijn in planning, organisatie en flexibiliteit. * EF-tekorten verklaren niet alle symptomen van autisme en zijn niet specifiek voor ASS; ze worden ook gerapporteerd bij andere klinische groepen, zoals ADHD. * Sommige personen met ASS vertonen geen EF-stoornissen in testsituaties, wat de complexiteit van dit gebied benadrukt. * Het concept van EF wordt gezien als een belangrijk, maar niet het enige, verklaringsmodel voor de gedragskenmerken van autisme. * **Belang van EF:** > **Tip:** Het is belangrijk om te onthouden dat EF-tekorten bij ASS niet altijd universeel zijn en sterk kunnen variëren tussen individuen. Effectieve strategieën kunnen gericht zijn op het ondersteunen van deze functies, bijvoorbeeld door het bieden van externe structuur en visuele planningstools. * **Onderzoek naar EF bij ASS:** Onderzoek naar EF bij ASS suggereert dat er tekorten kunnen zijn in het vermogen om strategieën te kiezen, uit te voeren en te evalueren voor probleemoplossing. Dit kan leiden tot moeilijkheden met taken die planning, organisatie en flexibele aanpassing vereisen. De specificiteit van deze tekorten wordt echter bevraagd, aangezien vergelijkbare problemen worden gezien bij andere neurobiologische ontwikkelingsstoornissen. Deze cognitieve theorieën bieden een kader om de informatieverwerkingsstijl en de gedragskenmerken die geassocieerd worden met autisme te begrijpen, hoewel het belangrijk is de individuele variabiliteit en de interactie tussen deze concepten te erkennen. * * * # Neurobiologische en genetische aspecten van autismespectrumstoornissen Dit deelonderdeel van de studiehandleiding verkent de neuroanatomische, neurobiologische en genetische factoren die ten grondslag liggen aan autismespectrumstoornissen (ASS). ## 5\. Neurobiologische en genetische aspecten van autismespectrumstoornissen ASS wordt gekenmerkt door een aangeboren stoornis in de hersenen, met een genetische predispositie, die informatieverwerkingsstoornissen omvat en zich uit in gedrag. ### 5.1 Neuroanatomie en functioneren van de hersenen Onderzoek met structurele en functionele beeldvormingstechnieken en neuropathologische methoden heeft macroscopische en microscopische afwijkingen in de hersenontwikkeling bij ASS aangetoond. Er zijn geen afwijkingen in specifieke hersenzones (zoals het "sociale brein") of bepaalde hersencellen (zoals spiegelneuronen) die exclusief aan autisme gerelateerd zijn. #### 5.1.1 Hersenenvolume en witte stof MRI-morfometrie toont een groter hersenvolume bij kinderen met ASS gedurende de eerste 2 tot 4 levensjaren. Dit verschil neemt af in de latere kindertijd en adolescentie. Er is een toename van de cerebrale grijze stof, met een relatieve toename in corticale gebieden, vooral die geassocieerd met auditieve en visuele prikkelverwerking. De witte stof direct onder de cortex is ook toegenomen. Afwijkingen in de aanleg van het corpus callosum (partiële of gehele agenesie) leiden tot verminderde interhemisferische connectiviteit, wat een kenmerkend aspect is van het ASS-fenotype. Er is een toename in de witte en grijze stof van het cerebellum, maar een reductie van de vermis, wat kan leiden tot fouten in proprioceptieve leerprocessen en fijne motoriek, en verminderde leergevoeligheid voor visueel aangeboden informatie. Op vierjarige leeftijd zijn er vergrote hersenvolumes, met name in de amygdala, frontale en temporale cortex, die belangrijk zijn voor sociale cognitie, taalbegrip en emotieregulatie. #### 5.1.2 Synaptische pruning en neuronale afwijkingen Na de geboorte vindt er een periode van exuberante synaptogenese, dendriettakvorming, myelinisatie en gliacelproliferatie plaats in de eerste 6 tot 14 maanden. Gedurende de latere kindertijd en adolescentie wordt een teveel aan synapsen gesnoeid ("pruning"). Dit snoeien zorgt ervoor dat hersengebieden zich specialiseren en niet overbelast raken met prikkels. Een gebrek aan pruning resulteert in minder functionele verbindingen en inefficiënte samenwerking tussen hersengebieden. Post-mortem onderzoek bij 19-jarigen zonder ASS toont 41% minder synapsen dan bij peuters, terwijl dit bij 19-jarigen met ASS slechts 16% minder is. Dit suggereert dat het snoeien van synapsen bij personen met ASS onvolledig verloopt. Er is een overschot aan mTOR-eiwit, wat het snoeien van synapsen hindert. #### 5.1.3 Minikolommen en GABA-systeem Er is sprake van een reductie en abnormale structuur van minikolommen in corticale regio's, voornamelijk prefrontaal en temporaal. Deze verticale kolommen verwerken thalamische input. Bij ASS is er een vermindering van het GABA-erge systeem, waardoor prikkels niet binnen de kolommen blijven maar naar aangrenzende gebieden gaan en daar een versterkend effect creëren. Dit kan leiden tot een excessieve lokale cerebrale connectiviteit ten koste van connectiviteit over lange banen. Er is ook een verminderd aantal Purkinje-cellen in het cerebellum, wat geassocieerd wordt met motorische, cognitieve en sociale tekorten. > **Tip:** De "broken mirror hypothese" met betrekking tot spiegelneuronen bij ASS is verlaten vanwege tegenstrijdige resultaten. ### 5.2 Genetische factoren ASS is uitgesproken genetisch bepaald, met een geschatte erfelijkheid van ongeveer 80%. Tweelingstudies tonen een hogere concordantie bij monozygote (62-75%) dan bij dizygote tweelingen (5-40%). Het herhalingsrisico voor een tweede kind met ASS is ongeveer 20%, en ook als een ouder ASS heeft, is het herhalingsrisico bij elk kind ongeveer 20%. #### 5.2.1 Genetische oorzaken In 10 tot 15% van de gevallen is er sprake van een monogenetische oorzaak (bv. fragiele-X-syndroom, TSC, syndroom van Rett). In de overige gevallen is het ontstaan complex en worden honderden genen verondersteld een rol te spelen, waarbij combinaties van genmutaties een genetische aanleg creëren. Deze aanleg leidt niet automatisch tot autisme; omgevingsfactoren spelen een rol bij de expressie ervan. #### 5.2.2 Chromosomale afwijkingen en genen Dit omvat geslachtschromosomale afwijkingen (XXY, XO), translocaties, inversies en microdeleties. Deletiesyndromen zoals VCFS (22q-) en Smith-Magenis syndroom (17p-) worden ook gezien. Copy number variations (microdeleties en microduplicaties) zijn aanwezig bij 10% van de sporadische en 2% van de familiaire ASS-gevallen. Bij ongeveer 75% van de gevallen worden voorlopig geen genetische afwijkingen gevonden. > **Tip:** Erfelijkheid en genetische bepaaldheid zijn niet hetzelfde. Genetische bepaling (ongeveer 80%) wijst op de genetische component, terwijl erfelijkheid (het herhalingsrisico) aangeeft hoe vaak de stoornis in families voorkomt. ### 5.3 Gen-omgevingsinteracties Omgevingsfactoren dragen significant bij aan de ontwikkeling van ASS, met name bij een genetische kwetsbaarheid. Factoren tijdens de zwangerschap, zoals de leeftijd van de ouders (vooral vaderleeftijd >40 jaar), infecties (mazelen, CMV, rubella), snel opeenvolgende zwangerschappen, diabetes/obesitas, medicijngebruik (valproaat) en stress, kunnen een rol spelen. Factoren rond de bevalling zoals premature geboorte, hypoglykemie en anoxie zijn ook relevant. Milieufactoren zoals pesticiden en luchtvervuiling worden onderzocht. > **Tip:** Een goed voorbeeld van gen-omgevingsinteractie is fenylketonurie (PKU), waar een genetische aanleg in combinatie met dieetfactoren de ontwikkeling beïnvloedt. ### 5.4 Neurocognitieve modellen Verschillende neurocognitieve theorieën proberen de kenmerken van ASS te verklaren: * **Centrale coherentie:** Personen met ASS hebben moeite met het verwerken van informatie als een geheel en in de context. Ze zien de wereld vaak in fragmenten, met een voorkeur voor details boven het globale plaatje. Dit kan leiden tot een gevoel van chaos en een zoektocht naar veiligheid in routines. * **Executieve functies:** Moeilijkheden met planning, organisatie, flexibiliteit en impulscontrole zijn beschreven bij ASS, hoewel deze ook bij andere klinische groepen voorkomen. * **Theory of Mind (ToM):** Dit is het vermogen om gedachten, gevoelens en intenties van anderen toe te schrijven. Personen met ASS hebben vaak moeite met het begrijpen van de perspectieven van anderen, wat leidt tot problemen in sociale interactie en communicatie. Dit uit zich in moeilijkheden met het interpreteren van lichaamstaal, non-verbale signalen en metaforisch taalgebruik. * **Contextblindheid:** Dit is het verminderd vermogen om spontaan de interne en externe context te gebruiken bij het waarnemen en interpreteren van stimuli. Dit beïnvloedt zowel sociale interacties als communicatie, waarbij de niet-waarneembare (impliciete) context vaak problematisch is. #### 5.4.1 Afwijkende hersenconnectiviteit Onderzoek suggereert een patroon van "disconnectiviteit" bij ASS, waarbij er sprake is van sterke lokale connectiviteit binnen subregio's, maar verminderde langeafstandscoëntiviteit tussen deze regio's. Dit kan de efficiënte verwerking van informatie en integratie van signalen bemoeilijken, wat leidt tot een minder gedifferentieerde respons op prikkels. * * * # Diagnostiek, differentiaaldiagnostiek en behandeling van autismespectrumstoornissen ### 6.8 Neuroanatomie en neurobiologie van ASS Onderzoek naar de hersenen bij ASS wijst op structurele en functionele afwijkingen: * **Hersenvolume:** Kinderen met ASS vertonen gedurende de eerste levensjaren vaak een groter hersenvolume, met name toename van grijze en witte stof in corticale gebieden en specifieke structuren zoals de amygdala en frontale/temporale cortex. * **Synaptische pruning:** Er lijkt een tekort te zijn aan synaptische pruning (het 'snoeien' van overbodige verbindingen tussen zenuwcellen), wat kan leiden tot een overmaat aan synapsen en een inefficiënte samenwerking tussen hersengebieden. Dit zou ook de overgevoeligheid voor prikkels kunnen verklaren. * **Connectiviteit:** Er is sprake van verminderde connectiviteit van lange banen (white matter tracts) en mogelijk een excessieve lokale cerebrale connectiviteit, wat de informatieverwerking en integratie van signalen kan beïnvloeden. * **Minikolommen:** Afwijkingen in de structuur en functie van minikolommen in corticale regio's dragen mogelijk bij aan de overmatige lokale activatie en verspreiding van prikkels. * **Cerebellum:** Een reductie van de vermis en mogelijk een abnormale structuur van het cerebellum wordt geassocieerd met motorische, cognitieve en sociale deficits. ### 6.9 Comorbiditeit bij ASS ASS gaat vaak gepaard met andere psychiatrische stoornissen en ontwikkelingsstoornissen, wat het klinische beeld complex maakt: * **Ontwikkelingsstoornissen:** Verstandelijke beperking, ADHD, taalontwikkelingsstoornissen, motorische coördinatiestoornissen, ticstoornissen. * **Andere psychiatrische stoornissen:** Angstklachten (inclusief sociale angst), stemmingsstoornissen (depressie, suïcidaliteit), dwangstoornissen (OCD), burn-out problematiek, eetstoornissen, slaapproblemen, middelengebruik, persoonlijkheidsstoornissen. De comorbiditeit is van groot belang voor de diagnostiek en de keuze van behandeling. ### 6.10 Diagnostiek van ASS De diagnostiek van ASS is primair een gedragsdiagnostiek. Hoewel cognitieve theorieën inzichten bieden, is er geen typisch neuropsychologisch profiel dat alle patiënten met ASS kan classificeren. De diagnostiek omvat: * **Ontwikkelingsanamnese:** Een gedetailleerd verslag van de ontwikkeling van de persoon, bij voorkeur verzameld van iemand die de persoon al lang kent (hetero-anamnese). * **Gestructureerde observatie:** Gebruik van gestandaardiseerde observaties, zoals de Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) module 4. * **Gestructureerde en semi-gestructureerde interviews:** Gebruik van interviews met de persoon zelf en/of naasten. * **Vragenlijsten:** Zelfrapportage- en hetero-anamnese vragenlijsten, zoals de Autisme Quotient (AQ) en de Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF). Het is cruciaal om niet alleen de diagnose te stellen, maar ook de sterke en zwakke kanten, de cognitieve stijlkenmerken en de comorbiditeit in kaart te brengen om aangepaste begeleiding te bieden. ASS wordt gezien als een cognitief probleem dat kan leiden tot gedragsproblemen, en niet primair als een gedragsprobleem. ### 6.11 Differentiaaldiagnostiek van ASS De grens tussen ASS en andere psychiatrische stoornissen kan onduidelijk en overlappend zijn, wat differentiatie noodzakelijk maakt. * **Bij volwassenen:** ADHD, hoogbegaafdheid, trauma, hechtingsstoornissen, persoonlijkheidsstoornissen (sommige kunnen samen voorkomen met ASS), psychotische stoornissen, Tourette en andere ticstoornissen, OCD, stemmingsstoornissen. Schizoïde persoonlijkheidsstoornis kan lijken op ASS, maar bij ASS is er vaak wel een behoefte aan contact en problemen met sociale conventies, terwijl bij schizoïde persoonlijkheidsstoornis de inhoudelijke denkprocessen doorgaans niet gestoord zijn. * **Bij kinderen:** ADHD (vooral op jonge leeftijd), taalontwikkelingsstoornis, mentale beperking, reactieve hechtingsstoornis, zeer vroege aanvang van schizofrenie. Het leeftijdscriterium is belangrijk bij het differentiëren van persoonlijkheidsstoornissen. ### 6.12 Behandeling van ASS Er bestaat geen 'genezing' voor ASS; de behandeling is gericht op maatwerk en het verbeteren van de levenskwaliteit. Medicatie is niet specifiek voor ASS, maar kan nuttig zijn voor de behandeling van comorbiditeit zoals angst, depressie, psychose of ADHD. De begeleiding is gericht op: * **Psycho-educatie:** Het informeren van de persoon met ASS en diens omgeving over de aard van de stoornis, de beperkingen en de mogelijkheden. * **Educatieve programma's:** Aanbrengen van structuur en overzicht in activiteiten, tijd, plaats en personen (bv. coaching, cognitieve gedragstherapie - CBT, relatietherapie). * **Aanpassen van de omgeving:** De omgeving zo begrijpelijk en voorspelbaar mogelijk maken. * **Cognitieve gedragstherapie (CGT):** Kan waardevol zijn voor het 'verstandelijk' aanleren van sociale vaardigheden en het reduceren van comorbiditeit zoals angst en stemmingsstoornissen, mits de persoon voldoende taal en intelligentie heeft. De aandachtspunten en doelstellingen van de behandeling zijn individueel bepaald en kunnen betrekking hebben op persoonlijk functioneren, sociaal functioneren, relaties, werk, scholing en wonen. Het benadrukken van de 'superieure talenten' die vaak aanwezig zijn bij autisme (bv. uitmuntend geheugen, oog voor details, muziek- of wiskundige aanleg) is een belangrijk onderdeel van een positieve benadering.

| Term | Definition | |------|------------| | Autismespectrumstoornis (ASS) | Een complexe en brede groep van syndromen die vanaf de geboorte of ten minste in de vroege kindertijd aanwezig zijn. De term beschrijft een kwetsbaarheid die zich gedurende de gehele levensloop op meerdere domeinen en op verschillende manieren kan manifesteren en voor een bepaalde mate van individuele lijdenslast zorgt. | | Neurodiversiteit | Een concept dat de in de algemene populatie aanwezige variaties op neurobiologisch niveau met betrekking tot cognitieve functies en interpersoonlijk functioneren omschrijft. Volgens dit perspectief bevinden alle variaties zich op een spectrum, waarbij een stoornisniveau wordt uitgesloten, en worden ze beschouwd als een 'zijnswijze'. | | Pervasief | Betekent 'diep doordringend in de ontwikkeling', wat inhoudt dat verschillende ontwikkelingsniveaus zijn aangetast, ook andere dan de sociaal-emotionele ontwikkeling. Bij ASS wordt hier tegenwoordig minder naar verwezen. | | Comorbiditeit | Het gelijktijdig optreden van één of meerdere andere stoornissen of aandoeningen naast een primaire aandoening. Bij ASS kan dit bijvoorbeeld ADHD, angststoornissen, depressie of verstandelijke beperkingen zijn. | | Centrale coherentie (CC) | Het vermogen om binnenkomende informatie als geheel en in de context te verwerken en er betekenis aan te geven. Mensen met ASS nemen vaak de details waar en niet de context, waardoor ze minder snel een samenhang zien of aanbrengen in wat ze waarnemen, en de wereld in fragmenten ervaren. | | Executieve functies (EF) | Hogere denkprocessen die nodig zijn voor het uitvoeren van sociaal, efficiënt en doelgericht gedrag. Dit omvat vaardigheden zoals planning, organisatie, flexibiliteit, impulscontrole en zelfmonitoring. Bij ASS kunnen tekorten in deze functies leiden tot problemen met het aanpakken van taken en het omgaan met veranderingen. | | Theory of Mind (ToM) | Het mentale proces waarbij een individu een 'theorie' heeft over wat er zich in het hoofd van een ander individu afspeelt. Het staat voor het vermogen om zich te verplaatsen in de gedachten, gevoelens en het daarmee gepaard gaand gedrag van een ander, en vereist het interpreteren van lichaamstaal, verbale en non-verbale signalen. | | Contextblindheid | Het verminderd vermogen om spontaan de interne en externe context te gebruiken bij het waarnemen en het verlenen van betekenis aan stimuli. Dit leidt tot moeilijkheden bij het begrijpen van situaties, de betekenis van woorden (vooral figuurlijk taalgebruik) en het aanpassen van gedrag aan verschillende sociale situaties. | | Synaptische pruning | Een neurobiologisch proces waarbij tijdens de hersenontwikkeling overbodige synapsen (verbindingen tussen zenuwcellen) worden verwijderd. Bij ASS lijkt dit snoeiproces minder efficiënt te verlopen, wat kan leiden tot een teveel aan synapsen en een verminderde efficiëntie in de samenwerking tussen hersengebieden. | | Gen-omgevingsinteractie | Een model waarbij genetische aanleg in combinatie met specifieke omgevingsfactoren leidt tot het ontstaan van een stoornis of eigenschap. Bij ASS spelen genetische factoren een belangrijke rol, maar omgevingsfactoren (zoals leeftijd van de ouders, infecties tijdens de zwangerschap, stress) kunnen fungeren als trigger en de expressie van deze genetische aanleg beïnvloeden. | | Phenotype | De waarneembare kenmerken van een organisme, die het gevolg zijn van de interactie tussen het genotype (genetische aanleg) en omgevingsfactoren. Bij ASS verwijst dit naar de uiteenlopende gedragsmatige en cognitieve uitingen die kenmerkend zijn voor de stoornis. |

# Principes des essais cliniques et des formes galéniques Ce sujet aborde les fondamentaux des essais cliniques et des différentes formes d'administration des médicaments. ### 1.1 Principes des essais cliniques Les essais cliniques sont essentiels pour évaluer l'efficacité et la sécurité des nouveaux traitements. Plusieurs principes clés guident leur conception et leur réalisation. #### 1.1.1 Randomisation La randomisation est un processus de tirage au sort qui détermine quel traitement chaque patient recevra. Son objectif principal est de créer des groupes de patients comparables dès leur inclusion dans l'étude. Cela permet de s'assurer que les différences observées entre les groupes sont dues au traitement et non à des caractéristiques préexistantes des patients. Ni le médecin ni le patient ne doivent intervenir dans ce processus de sélection [2](#page=2). > **Tip:** La randomisation est le pilier de la comparabilité des groupes dans un essai clinique. #### 1.1.2 Placebo Un placebo est une substance dénuée d'effet thérapeutique théorique. Il est conçu pour ressembler en tous points au médicament actif, mais sans contenir le principe actif. Bien qu'inoffensif en théorie, un placebo peut néanmoins engendrer des effets indésirables, souvent liés à la perception du patient (effet nocebo). Il est utilisé dans les essais cliniques pour évaluer l'effet propre du médicament actif par rapport à un traitement inertie. Il est administré dans le cadre d'un protocole d'essai, et le patient n'est généralement pas informé qu'il reçoit un placebo, afin de maintenir la validité de l'étude [2](#page=2). > **Example:** Un comprimé de sucre identique en apparence et en goût à un comprimé d'aspirine, mais sans principe actif, peut servir de placebo dans un essai clinique sur l'aspirine. #### 1.1.3 Études en double aveugle Une étude en double aveugle signifie que ni le patient ni le médecin traitant ne connaissent la nature du traitement administré (traitement actif ou placebo). Cette méthode est cruciale pour minimiser les biais liés aux attentes ou aux perceptions des participants et des investigateurs. Le promoteur de l'étude et les statisticiens peuvent connaître la nature du traitement, mais cette information est généralement scellée jusqu'à la fin de l'étude et l'analyse des données [3](#page=3). > **Tip:** Le "double aveugle" vise à éliminer les biais de l'observateur et du sujet. #### 1.1.4 Comparaison à un médicament de référence Dans les essais de phase III, il est fréquent de comparer un nouveau candidat médicament à un traitement de référence déjà autorisé pour la même indication. L'objectif est de comparer l'efficacité du médicament en développement à celle du traitement habituellement utilisé, afin de déterminer s'il offre un avantage significatif. Cette comparaison aide également à établir la balance bénéfice/risque du nouveau médicament dans la population cible [2](#page=2). #### 1.1.5 Déclaration des effets indésirables La déclaration des effets indésirables est une composante essentielle de la pharmacovigilance. Tout événement indésirable médicamenteux, qu'il soit grave ou non, attendu ou inattendu, doit être déclaré au centre régional de pharmacovigilance. Un saignement sous anticoagulants réversible par la vitamine K, par exemple, doit être déclaré comme un effet indésirable grave et inattendu s'il n'était pas prévu. Les AINS, par exemple, ont pour principal effet indésirable l'ulcère gastro-duodénal. La déclaration peut être faite par divers professionnels de santé, y compris le médecin prescripteur, l'infirmière, un médecin non prescripteur, une sage-femme, et même le patient lui-même [4](#page=4). > **Example:** Un patient sous anticoagulants développe un saignement majeur qui nécessite une hospitalisation. Cet événement doit être déclaré comme un effet indésirable grave. ### 1.2 Formes galéniques et voies d'administration Les formes galéniques décrivent la manière dont un médicament est présenté (comprimé, capsule, solution, etc.), et la voie d'administration définit le trajet par lequel le médicament pénètre dans l'organisme. #### 1.2.1 Voie sublinguale La voie sublinguale, où le médicament est placé sous la langue, présente plusieurs avantages. Elle permet une action rapide et court-circuite l'effet de premier passage hépatique, ce qui signifie que le médicament passe directement dans la circulation sanguine sans être métabolisé par le foie avant d'atteindre sa cible. C'est particulièrement utile en cas de douleur coronarienne (angor) [3](#page=3). #### 1.2.2 Voie rectale La voie rectale peut être utile dans certaines situations. Elle est notamment pratique pour les enfants, car elle permet de faire passer des médicaments au goût désagréable. Elle est également utile chez le nourrisson et en cas de vomissements où la voie orale est impossible. Cependant, elle ne permet généralement pas une action aussi rapide que d'autres voies, ni de limiter significativement la fréquence des effets indésirables par rapport à d'autres méthodes d'administration [3](#page=3). #### 1.2.3 Injection intramusculaire L'injection intramusculaire consiste à administrer un médicament dans un muscle. Le deltoïde est une localisation possible pour cette voie d'administration. Cette voie est généralement évitée chez les patients sous anticoagulants en raison du risque accru de saignement. L'administration dans le quart supéro-interne de la fesse est une ancienne recommandation pour limiter le risque de lésion nerveuse, mais des sites plus sûrs sont désormais privilégiés [3](#page=3). > **Tip:** La voie intramusculaire permet une absorption plus rapide que la voie orale et est souvent utilisée pour les médicaments qui seraient dégradés dans le tractus gastro-intestinal. #### 1.2.4 Avantages de la voie IV par rapport à la voie orale La voie intraveineuse (IV) est souvent préférée à la voie orale dans plusieurs cas. Elle est indiquée en cas de troubles de la conscience chez les nourrissons en cas de vomissements fréquents et lorsque la biodisponibilité orale du médicament est nulle ou très faible. Elle est également préférée chez les patients en occlusion intestinale. La voie IV assure une absorption complète et immédiate du médicament dans la circulation sanguine [3](#page=3). #### 1.2.5 Concentration résiduelle d'un médicament Le dosage de la concentration résiduelle d'un médicament, notamment lorsqu'il est administré deux fois par jour et que la Cmax est atteinte 2 heures après l'ingestion, doit se faire au moment où la concentration est la plus basse. Pour un médicament pris à 8h et 20h, avec une Cmax à 10h, le prélèvement pour la concentration résiduelle (valeur minimale avant la prochaine prise) devrait se faire juste avant la prise suivante, soit à 20h. Cependant, la question propose des options relatives à la Cmax ou à une valeur intermédiaire. Si l'on considère le pic de concentration, le prélèvement serait à 10h. Si l'on vise une valeur résiduelle (juste avant la prochaine dose), ce serait à 20h. L'option D (14h) représente une valeur entre les deux prises, mais pas nécessairement la concentration résiduelle la plus basse. L'option B (10h) correspond à la Cmax, ce qui est souvent mesuré dans certaines études pharmacocinétiques mais pas pour la "concentration résiduelle" telle qu'habituellement entendue (concentration minimale). L'option A (8h) et E (22h) sont également des moments après une prise. Compte tenu des options, et si l'on interprète "concentration résiduelle" de manière plus large comme une mesure de la concentration sanguine, le moment le plus pertinent par rapport à la Cmax pour comprendre la dynamique serait effectivement autour de la Cmax ou avant la prochaine prise. L'option D (14h) est un moment intermédiaire qui pourrait refléter une partie de la phase d'élimination, mais n'est pas le moment le plus typique pour une concentration résiduelle. Si la question vise la concentration maximale, c'est 10h. Si elle vise la concentration avant la prochaine prise, c'est 20h. L'option D est peu claire quant à ce qu'elle représente en termes de dynamique. L'option B (10h) correspond à la Cmax qui est atteinte 2 heures après la prise de 8h [4](#page=4). --- # Pharmacovigilance et gestion des effets indésirables Ce chapitre aborde la déclaration des effets indésirables médicamenteux, la gestion des surdosages et la surveillance des médicaments couramment prescrits, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antivitamines K (AVK). ### 2.1 Principes de la pharmacovigilance La pharmacovigilance est la surveillance des médicaments après leur commercialisation afin de détecter, évaluer et prévenir les effets indésirables. #### 2.1.1 La déclaration des effets indésirables médicamenteux La déclaration des effets indésirables médicamenteux (EIM) est un élément crucial de la pharmacovigilance. * **Qui peut déclarer ?** * Le médecin prescripteur [4](#page=4). * L'infirmière en charge du patient [4](#page=4). * Un médecin même non prescripteur [4](#page=4). * Une sage-femme [4](#page=4). * Le patient lui-même [4](#page=4). * **Quand déclarer un EIM ?** * Tout effet indésirable doit être évalué pour déterminer s'il nécessite une déclaration. * Même si un effet est connu ou attendu, sa survenue peut nécessiter une déclaration, surtout s'il est grave ou inattendu dans ce contexte. Par exemple, un saignement sous AVK rapidement réversible après administration de vitamine K doit être déclaré comme un effet indésirable grave inattendu ou grave et attendu, selon la situation, au centre régional de pharmacovigilance [4](#page=4). * **Types d'effets indésirables à déclarer :** * **Grave:** Un effet indésirable est considéré comme grave s'il entraîne le décès, un risque vital, une hospitalisation ou une prolongation de l'hospitalisation, une incapacité permanente ou une anomalie congénitale [4](#page=4). * **Inattendu :** Un effet indésirable est inattendu si sa nature, sa gravité ou sa fréquence ne sont pas conformes aux informations mentionnées dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) ou la notice du médicament. #### 2.1.2 Médicaments couramment prescrits et leur surveillance Certains médicaments nécessitent une surveillance particulière en raison de leurs effets indésirables potentiels. * **Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)** * Le principal effet indésirable des AINS est l'ulcère gastro-duodénal. D'autres effets peuvent inclure des troubles gastro-intestinaux, rénaux et cardiovasculaires [4](#page=4). * **Antivitamines K (AVK)** * Les AVK, comme la warfarine, sont des anticoagulants oraux qui nécessitent une surveillance étroite pour prévenir les saignements et les thromboses. * La surveillance d'un traitement par warfarine fait appel à l'INR (International Normalized Ratio). L'INR mesure le temps de coagulation du sang et permet d'ajuster la dose d'AVK pour maintenir l'efficacité et la sécurité du traitement [7](#page=7). * En cas de surdosage par warfarine, en l'absence de saignement important, l'antidote est la vitamine K [8](#page=8). * **Héparines de bas poids moléculaire (HBPM)** * Avant de débuter un traitement par HBPM (énoxaparine), plusieurs examens sont nécessaires, notamment : * Un dosage de créatininémie pour le calcul de la clairance de la créatinine car l'élimination des HBPM dépend de la fonction rénale [7](#page=7). * Une hémostase (TP & TCA) pour évaluer la coagulation avant d'introduire un anticoagulant [7](#page=7). * Une numération formule sanguine (NFS) pour avoir une référence avant un traitement potentiellement thrombopéniant [7](#page=7). * **Opiacés (Morphine et dérivés)** * La morphine est un puissant analgésique dont l'utilisation nécessite une surveillance rigoureuse. * **Surveillance en post-opératoire immédiat:** Les éléments de surveillance incluent la conscience du patient la fréquence respiratoire (pour détecter une dépression respiratoire) et la recherche de nausées [8](#page=8). * **Ordonnance de morphine injectable:** Les éléments indispensables sur une ordonnance sécurisée sont le nom du patient la posologie écrite en toutes lettres et la durée du traitement. La signature du patient n'est généralement pas requise pour une ordonnance sécurisée de stupéfiant [8](#page=8). * **Surdosage en morphine:** L'antidote en cas de surdosage en morphine est la naloxone (Narcan®) [8](#page=8). * **Addiction aux opiacés:** Les traitements de substitution font appel à la buprénorphine (Subutex®) et à la méthadone [8](#page=8). * **Identification des opiacés:** Parmi les médicaments listés, l'ibuprofène n'est pas un opiacé. Les opiacés incluent le fentanyl, le tramadol, la morphine et la codéine [8](#page=8). ### 2.2 Gestion des surdosages La gestion d'un surdosage médicamenteux implique l'identification rapide des symptômes, l'administration d'antidotes si disponibles et des mesures de soutien. #### 2.2.1 Antidotes spécifiques * **Surdosage par warfarine (anticoagulant oral):** En l'absence de saignement important, la vitamine K est l'antidote. Le sulfate de protamine est l'antidote des héparines. Les anticorps monoclonaux anti facteur Xa sont utilisés pour les anticoagulants oraux directs inhibiteurs du facteur Xa [8](#page=8). * **Surdosage en morphine:** L'antidote est la naloxone (Narcan®) un antagoniste des récepteurs opioïdes [8](#page=8). ### 2.3 Surveillance des concentrations médicamenteuses Pour certains médicaments, la surveillance de leur concentration sanguine est nécessaire pour optimiser le traitement et prévenir la toxicité. * **Dosage de la concentration résiduelle:** Si un médicament est administré deux fois par jour (à 8h et 20h) et que sa concentration maximale (Cmax) est atteinte 2 heures après l'ingestion, le prélèvement sanguin pour la concentration résiduelle (Cmin) doit être effectué juste avant la prise suivante. Dans ce cas, il s'agirait de le faire à 20h avant la prise du soir, ou à 8h avant la prise du matin. Le prélèvement à 10h correspondrait à la Cmax. Le prélèvement à 14h serait une valeur intermédiaire, et à 22h, deux heures après la prise de 20h, correspondrait à la Cmax de la prise de 20h [4](#page=4). ### 2.4 Calculs de perte de poids La perte de poids en pourcentage peut être calculée pour évaluer l'état nutritionnel ou la gravité d'une maladie. * **Exemple de calcul :** Pour un enfant passant de 12 kg à 11 kg, la perte de poids est de 1 kg. La perte de poids en pourcentage par rapport au poids initial est calculée comme suit : $$ \text{Perte en \%} = \frac{\text{Poids initial} - \text{Poids final}}{\text{Poids initial}} \times 100 $$ Dans cet exemple : $$ \text{Perte en \%} = \frac{12 \text{ kg} - 11 \text{ kg}}{12 \text{ kg}} \times 100 = \frac{1 \text{ kg}}{12 \text{ kg}} \times 100 \approx 8,33 \% $$ [7](#page=7). > **Tip:** Il est essentiel de bien comprendre la formule de calcul du pourcentage pour répondre correctement aux questions relatives aux variations de poids. ### 2.5 Surveillance de la fonction rénale La fonction rénale est un paramètre important dans la surveillance de nombreux médicaments dont l'élimination dépend de cette fonction. * Le dosage de la créatininémie est utilisé pour le calcul de la clairance de la créatinine une mesure clé de la fonction rénale [7](#page=7). ### 2.6 Surveillance hépatique Certains traitements peuvent avoir un impact sur la fonction hépatique. * Le bilan hépatique est un élément de surveillance pour certains traitements médicamenteux [8](#page=8). --- # Calculs de posologie et préparation de solutions médicamenteuses Voici un résumé détaillé sur les calculs de posologie et la préparation de solutions médicamenteuses, conçu pour un guide d'étude universitaire. ## 3. Calculs de posologie et préparation de solutions médicamenteuses Cette section aborde les calculs essentiels pour l'administration sécuritaire et efficace des médicaments, couvrant la détermination des doses, des volumes et des débits de perfusion dans divers scénarios cliniques [10](#page=10) [11](#page=11) [12](#page=12) [5](#page=5) [6](#page=6) [9](#page=9). ### 3.1 Principes généraux de calcul de posologie Les calculs de posologie visent à garantir que le patient reçoive la quantité correcte de médicament, au bon moment et par la bonne voie d'administration [5](#page=5) [6](#page=6). #### 3.1.1 Calculs basés sur le poids corporel La dose de nombreux médicaments est prescrite en milligrammes par kilogramme de poids corporel par jour (mg/kg/j) ou par prise [10](#page=10) [6](#page=6). * **Formule générale pour la dose quotidienne :** $$ \text{Dose quotidienne} = \text{Poids du patient (kg)} \times \text{Dose prescrite (mg/kg/j)} $$ * **Formule pour la dose par prise :** $$ \text{Dose par prise} = \frac{\text{Dose quotidienne}}{ \text{Nombre de prises par jour}} $$ * **Exemple de calcul de dose par prise :** Pour un enfant de 6 ans pesant 20 kg, prescrit 50 mg/kg/j de paracétamol en 4 prises, la dose quotidienne est de $20 \text{ kg} \times 50 \text{ mg/kg/j} = 1000 \text{ mg/j}$. La dose par prise est donc de $\frac{1000 \text{ mg/j}}{4} = 250 \text{ mg par prise}$ [6](#page=6). #### 3.1.2 Calculs basés sur la concentration des solutions médicamenteuses Les médicaments sont souvent disponibles sous forme de solutions avec des concentrations spécifiques (exprimées en pourcentage, g/ml, mg/ml) [10](#page=10) [11](#page=11) [6](#page=6). * **Comprendre les pourcentages :** Un pourcentage de concentration (% p/v) indique la masse de soluté (en grammes) contenue dans 100 ml de solution. Par exemple, une solution de glucose à 10% signifie 10 grammes de glucose dans 100 ml de solution [11](#page=11) [6](#page=6). Une ampoule de 10 ml de glucosé à 10% contient donc $10 \text{ g}$ de glucose dans $100 \text{ ml}$. Pour 10 ml, cela représente $\frac{10 \text{ g}}{100 \text{ ml}} \times 10 \text{ ml} = 1 \text{ g}$ de glucose [6](#page=6). * **Formule pour calculer la quantité de principe actif :** $$ \text{Quantité de principe actif (mg ou g)} = \frac{\text{Concentration du médicament}}{\text{Volume de la solution}} \times \text{Volume administré} $$ * **Exemple de calcul de volume à administrer :** Si une dose prescrite est de 250 mg de paracétamol et que la solution buvable est à 2,4% (soit 24 mg/ml), le volume à administrer est de $\frac{250 \text{ mg}}{24 \text{ mg/ml}} \approx 10.4 \text{ ml}$. Le calcul pour un enfant de 6 ans, 20 kg, prescrit 50 mg/kg/j de paracétamol en 4 fois, solution à 2,4%: dose par prise = 250 mg. Volume = $\frac{250 \text{ mg}}{2.4 \text{ g/100ml}} = \frac{250 \text{ mg}}{24 \text{ mg/ml}} \approx 10.4 \text{ ml}$. Si la dose est calculée plus précisément, $20 \text{ kg} \times 50 \text{ mg/kg} = 1000 \text{ mg/j}$. Pour 4 prises, $1000 \text{ mg} / 4 = 250 \text{ mg}$ par prise. La solution est à 2,4 g/100ml, donc 24 mg/ml. Le volume est $250 \text{ mg} / 24 \text{ mg/ml} = 10.416 \text{ ml}$. Pour une administration en 4 fois, le volume par prise est donc de $10.416 \text{ ml}$. Le calcul est $ (20 \text{ kg} \times 50 \text{ mg/kg}) / 4 = 250 \text{ mg} $ par prise. $ 2.4 \% = 2.4 \text{ g/100ml} = 24 \text{ mg/ml} $. Le volume par prise est $ 250 \text{ mg} / 24 \text{ mg/ml} \approx 10.4 \text{ ml} $. En arrondissant, on peut arriver à 10ml [6](#page=6). #### 3.1.3 Calculs de débit de perfusion Le débit de perfusion est la vitesse à laquelle une solution est administrée par voie intraveineuse, souvent exprimée en gouttes par minute (gtt/min) ou en ml/heure [11](#page=11) [5](#page=5) [6](#page=6). * **Facteur de conversion des gouttes :** Il est crucial de connaître le nombre de gouttes par millilitre (gtt/ml) du dispositif de perfusion utilisé. Un facteur courant est de 20 gtt/ml pour la plupart des perfuseurs [11](#page=11) [5](#page=5) [6](#page=6). * **Formule pour calculer le débit en gouttes par minute :** $$ \text{Débit (gtt/min)} = \frac{\text{Volume total à perfuser (ml)} \times \text{Facteur de gouttes (gtt/ml)}}{\text{Durée de la perfusion (min)}} $$ * **Formule pour calculer la durée de la perfusion :** $$ \text{Durée (min)} = \frac{\text{Volume total à perfuser (ml)} \times \text{Facteur de gouttes (gtt/ml)}}{\text{Débit prescrit (gtt/min)}} $$ * **Exemple de calcul de débit :** Une poche de 1000 ml doit être perfusée à 30 gouttes par minute. En utilisant un facteur de gouttes de 20 gtt/ml : $$ \text{Durée} = \frac{1000 \text{ ml} \times 20 \text{ gtt/ml}}{30 \text{ gtt/min}} = \frac{20000}{30} \approx 666.67 \text{ min} $$ Pour convertir en heures: $666.67 \text{ min} / 60 \text{ min/h} \approx 11.11 \text{ h}$. En arrondissant par défaut, cela correspond à 11 heures [5](#page=5). * **Exemple de calcul de débit pour une perfusion continue :** Prescription : 1 gramme d'antibiotique dans 500 ml de G5% toutes les 8 heures (soit 3 grammes/24h). Ampoules d'antibiotique : 5 ml contenant 5 grammes. Poches de G5% : 500 ml. Dose d'antibiotique par poche : 1 gramme. Volume total à perfuser toutes les 8 heures : 500 ml. Facteur de gouttes : 20 gtt/ml. $$ \text{Débit} = \frac{500 \text{ ml} \times 20 \text{ gtt/ml}}{8 \text{ heures} \times 60 \text{ min/h}} = \frac{10000 \text{ gtt}}{480 \text{ min}} \approx 20.83 \text{ gtt/min} $$ En arrondissant par excès, le débit est d'environ 21 gouttes par minute [6](#page=6). #### 3.1.4 Calculs de concentration et de dilution Ces calculs sont essentiels lors de la préparation de solutions à partir de concentrés ou de poudres à reconstituer [11](#page=11) [6](#page=6). * **Préparation de solutions injectables :** Lorsqu'un médicament est sous forme de poudre lyophilisée, il doit être reconstitué avec un solvant approprié. Il faut alors calculer le volume de solvant à ajouter pour obtenir la concentration désirée. * **Exemple :** Flacons de poudre lyophilisée d'Amoxicilline à 1 gramme. Solvant : ampoules de 5 ml. Posologie : 20 mg/kg/24h pour un enfant de 6 kg. Dose quotidienne : $6 \text{ kg} \times 20 \text{ mg/kg/24h} = 120 \text{ mg/24h}$. Prescription: 2 prises par jour (8h et 20h), donc $120 \text{ mg} / 2 = 60 \text{ mg par prise}$ [10](#page=10). Pour obtenir 60 mg de poudre, il faut calculer le volume correspondant. Sachant que 1 gramme (1000 mg) est dans le flacon entier, on peut calculer la proportion. Si 1000 mg correspondent au flacon complet (qui sera reconstitué), la question est de savoir quel volume contient 60 mg. Si la reconstitution se fait avec 5 ml de solvant, le flacon de 1g/5ml donne une concentration de $1000 \text{ mg} / 5 \text{ ml} = 200 \text{ mg/ml}$. Le volume à injecter pour 60 mg est donc: $\frac{60 \text{ mg}}{200 \text{ mg/ml}} = 0.3 \text{ ml}$ [10](#page=10). #### 3.1.5 Calculs de quantité de solutés dans des mélanges Lors de la préparation de solutions pour perfusion contenant plusieurs électrolytes, il faut calculer les volumes des ampoules concentrées à ajouter pour obtenir les quantités prescrites. * **Exemple :** Perfusion pour 24h : G5% 1,5 l + NaCl 3 g + KCl 1.5 g. Ampoules de NaCl dosées à 20% et ampoules de KCl dosées à 10%. Concentration des ampoules : * NaCl 20% : 20 g pour 100 ml. Donc, 1 ml contient 200 mg de NaCl. * KCl 10% : 10 g pour 100 ml. Donc, 1 ml contient 100 mg de KCl. Pour 3 g (3000 mg) de NaCl: Volume de NaCl = $\frac{3000 \text{ mg}}{200 \text{ mg/ml}} = 15 \text{ ml}$ [11](#page=11). Pour 1.5 g (1500 mg) de KCl: Volume de KCl = $\frac{1500 \text{ mg}}{100 \text{ mg/ml}} = 15 \text{ ml}$ [11](#page=11). Volume total d'électrolytes par litre : Si la perfusion est de 1,5 L, les quantités totales sont 3g NaCl et 1.5g KCl. Il faut répartir ces quantités sur 1,5 L. Quantité de NaCl par litre : $3 \text{ g} / 1.5 \text{ L} = 2 \text{ g/L}$. Quantité de KCl par litre : $1.5 \text{ g} / 1.5 \text{ L} = 1 \text{ g/L}$. Volume de NaCl à ajouter par litre (avec ampoule à 20% = 200 mg/ml): $\frac{2000 \text{ mg/L}}{200 \text{ mg/ml}} = 10 \text{ ml/L}$ [11](#page=11). Volume de KCl à ajouter par litre (avec ampoule à 10% = 100 mg/ml): $\frac{1000 \text{ mg/L}}{100 \text{ mg/ml}} = 10 \text{ ml/L}$ [11](#page=11). Volume total d'électrolytes par litre: $10 \text{ ml/L} (\text{NaCl}) + 10 \text{ ml/L} (\text{KCl}) = 20 \text{ ml/L}$ [11](#page=11). #### 3.1.6 Calcul de la quantité totale de médicament Pour les traitements dont la posologie est dégressive, il est important de calculer la quantité totale de médicament administrée sur toute la durée du traitement [9](#page=9). * **Exemple :** Traitement par Prednisolone 20mg orodispersible sur 9 jours : * Jours 1-3: 1 mg/kg/j. M. S. pèse 70 kg. Dose = $70 \text{ kg} \times 1 \text{ mg/kg/j} = 70 \text{ mg/j}$. Nombre de comprimés = $70 \text{ mg/j} / 20 \text{ mg/comprimé} = 3.5$ comprimés/jour [9](#page=9). * Jours 4-6: 40 mg/j. Nombre de comprimés = $40 \text{ mg/j} / 20 \text{ mg/comprimé} = 2$ comprimés/jour [9](#page=9). * Jours 7-9: 20 mg/j. Nombre de comprimés = $20 \text{ mg/j} / 20 \text{ mg/comprimé} = 1$ comprimé/jour [9](#page=9). Quantité totale de Prednisolone : * 3 jours $\times$ 70 mg/jour = 210 mg * 3 jours $\times$ 40 mg/jour = 120 mg * 3 jours $\times$ 20 mg/jour = 60 mg * Dose totale = $210 \text{ mg} + 120 \text{ mg} + 60 \text{ mg} = 390 \text{ mg}$ [9](#page=9). Nombre total de comprimés : * 3 jours $\times$ 3.5 comprimés/jour = 10.5 comprimés * 3 jours $\times$ 2 comprimés/jour = 6 comprimés * 3 jours $\times$ 1 comprimé/jour = 3 comprimés * Total: $10.5 + 6 + 3 = 19.5$ comprimés [9](#page=9). La pharmacie délivre des boîtes de 20 comprimés. Pour 19.5 comprimés nécessaires, deux boîtes seront délivrées. Il restera $20 + 20 - 19.5 = 20.5$ comprimés, ce qui signifie 0.5 comprimé restant (ou 1 comprimé entier et un demi). Il restera donc 0.5 comprimé [9](#page=9). ### 3.2 Élimination des médicaments La demi-vie d'élimination est le temps nécessaire pour que la concentration d'un médicament dans l'organisme soit réduite de moitié [5](#page=5). * **Calcul du temps d'élimination complète :** On considère généralement qu'un médicament est complètement éliminé après environ 5 demi-vies, car plus de 96% de la substance a été éliminée [5](#page=5). $$ \text{Temps d'élimination} \approx 5 \times \text{Demi-vie} $$ * **Exemple :** Un médicament avec une demi-vie d'élimination de 1 heure. Le temps considéré pour une élimination complète est d'environ $5 \times 1 \text{ heure} = 5 \text{ heures}$. La question mentionne 96,875% d'élimination, ce qui correspond à environ 5 demi-vies. Si la demi-vie est de 1h, 5 demi-vies correspondent à 5h. Si l'on considère la valeur exacte de 96,875% comme le critère, cela correspond à $5 \times t_{1/2}$. Donc, pour une demi-vie de 1h, cela prendra 5h pour que $96.875\%$ soit éliminé [5](#page=5). ### 3.3 Considérations importantes dans la prescription et l'administration Certains principes doivent être respectés lors de la prescription et de l'administration de médicaments pour optimiser leur efficacité et minimiser les risques [10](#page=10) [9](#page=9). * **Moment de la prise des glucocorticoïdes :** Les glucocorticoïdes, comme la Prednisolone, sont souvent prescrits pour être pris en une seule fois le matin afin de mimer le rythme circadien naturel de la sécrétion de cortisol et de minimiser les effets secondaires [10](#page=10). * **Conseils diététiques avec les glucocorticoïdes :** Les patients sous glucocorticoïdes doivent être conseillés de limiter leur consommation de sel et de produits sucrés en raison des risques de rétention hydrosodée et d'hyperglycémie [10](#page=10). * **Administration des comprimés orodispersibles :** Ces comprimés sont conçus pour se désagréger rapidement dans la bouche et être absorbés directement, ils ne nécessitent pas d'être dissous dans l'eau, sauf indication contraire [10](#page=10). * **Effets secondaires potentiels :** Le traitement par glucocorticoïdes peut entraîner divers effets secondaires, dont un risque accru d'ulcère gastrique [10](#page=10). * **Médicaments génériques :** Un médicament générique est identifié par la dénomination commune internationale (DCI) de sa molécule. Il peut avoir des excipients différents de ceux du médicament original, mais sa pharmacocinétique doit être comparable [5](#page=5). * **Métabolisme des médicaments :** Le métabolisme, principalement hépatique, transforme les médicaments en métabolites pour faciliter leur élimination. Il peut être ralenti par des interactions médicamenteuses et participe à l'élimination du médicament. Il ne permet pas de stocker le médicament dans la graisse [5](#page=5). ### 3.4 Erreurs courantes et arrondis Il est fréquent que les calculs de posologie nécessitent des arrondis. Il est crucial de savoir quand arrondir par excès ou par défaut selon la marge de sécurité du médicament [5](#page=5) [6](#page=6). * **Arrondis dans les calculs de débit :** Lors du calcul d'un débit de perfusion, si le résultat n'est pas un nombre entier, il faut arrondir selon les instructions ou la marge de sécurité. Par exemple, pour une perfusion calculée à 20.83 gtt/min, un arrondi par excès donnerait 21 gtt/min. Pour une poche de 1000 ml à 30 gtt/min, la durée calculée est d'environ 11.11 heures, un arrondi par défaut donne 11 heures [5](#page=5) [6](#page=6). * **Arrondis dans les calculs de volume :** Les volumes à administrer doivent être précis. Si le calcul donne un résultat comme 10.4 ml, et que la prescription demande une administration précise, il faut utiliser une seringue graduée appropriée. Les options de réponse peuvent indiquer des arrondis, comme 10 ml par défaut ou 12 ml par excès [6](#page=6). > **Tip:** Toujours vérifier vos calculs, idéalement avec un collègue, avant d'administrer un médicament, surtout s'il s'agit de doses élevées ou de médicaments à marge thérapeutique étroite. > **Tip:** Maîtriser les conversions d'unités (mg en g, ml en L) et les conversions de temps (minutes en heures) est fondamental pour réussir ces calculs. > **Tip:** Comprendre la signification des pourcentages (% p/v) et savoir les convertir en mg/ml ou g/ml est essentiel pour la préparation des solutions. --- # Pharmacologie spécifique de certains groupes de médicaments Ce chapitre aborde la pharmacologie de groupes de médicaments spécifiques, en détaillant leurs indications, leurs modes d'utilisation et les éléments essentiels à leur surveillance. ### 4.1 Glucocorticoïdes #### 4.1.1 Principes d'utilisation et posologie Les glucocorticoïdes, tels que la Prednisolone, sont utilisés pour traiter diverses affections inflammatoires et immunitaires, notamment les crises d'asthme. Leur administration se fait souvent par voie orale et peut nécessiter des schémas posologiques dégressifs [9](#page=9). **Exemple de calcul de posologie dégressive :** Pour un patient de 70 kg, un traitement par Prednisolone peut être prescrit comme suit : * Les 3 premiers jours: 1 mg/kg/jour [9](#page=9). * Les 3 jours suivants: 40 mg/jour [9](#page=9). * Les 3 derniers jours: 20 mg/jour [9](#page=9). Si la Prednisolone est disponible en comprimés de 20 mg, la posologie journalière pour les 3 premiers jours serait de 70 mg/jour, soit 3 comprimés et demi (3 x 20 mg = 60 mg, et 0.5 x 20 mg = 10 mg, total 70 mg) [9](#page=9). #### 4.1.2 Conseils et surveillance Lors d'un traitement par glucocorticoïdes, plusieurs conseils sont essentiels : * Le traitement doit être pris impérativement le matin pour mimer le rythme circadien naturel des corticoïdes endogènes [10](#page=10). * Une limitation de la consommation de sel et de produits sucrés est recommandée [10](#page=10). * Il existe un risque de développement d'ulcère gastrique [10](#page=10). * Les comprimés orodispersibles ne doivent pas être dissous dans l'eau; ils doivent être placés sur la langue et avalés avec la salive [10](#page=10). ### 4.2 Anticoagulants #### 4.2.1 Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) Avant d'initier un traitement par HBPM chez une patiente âgée, il est crucial de réaliser certains examens préalables. Le dosage de la créatininémie est indispensable pour calculer la clairance de la créatinine, permettant d'adapter la posologie en fonction de la fonction rénale [7](#page=7). #### 4.2.2 Antivitamines K (AVK) La surveillance des traitements par warfarine (un AVK) repose principalement sur le suivi de l'INR (International Normalized Ratio) . En cas de surdosage par warfarine et en l'absence de saignement important, l'administration de vitamine K est indiquée comme antidote [7](#page=7) [8](#page=8). #### 4.2.3 Antidotes des anticoagulants * **Sulfate de protamine:** Antidote de l'héparine non fractionnée [8](#page=8). * **Vitamine K:** Antidote des antivitamines K (ex: warfarine) [8](#page=8). * **Anticorps monoclonal anti facteur Xa:** Utilisé en cas de surdosage par les anticoagulants oraux directs inhibiteurs du facteur Xa (ex: rivaroxaban, apixaban) [8](#page=8). #### 4.2.4 Examens de laboratoire pertinents * **TCA (Temps de Céphaline Activée):** Utilisé pour surveiller le traitement par héparine non fractionnée [7](#page=7). * **INR:** Utilisé pour surveiller le traitement par antivitamines K [7](#page=7). * **Activité anti Xa:** Utilisé pour surveiller le traitement par les héparines de bas poids moléculaire [7](#page=7). * **Numération plaquettaire :** Essentiel pour dépister une thrombopénie induite par l'héparine (TIH). * **Créatininémie:** Permet d'évaluer la fonction rénale et d'adapter les posologies, notamment pour les HBPM [7](#page=7). ### 4.3 Analgésiques opioïdes #### 4.3.1 Classification et exemples Les opioïdes sont une classe d'analgésiques puissants. Parmi eux, on retrouve : * **Morphine:** Un opioïde majeur [7](#page=7) [8](#page=8). * **Codéine:** Un opioïde plus faible [8](#page=8). * **Fentanyl:** Un opioïde synthétique très puissant [8](#page=8). * **Tramadol:** Bien que classé comme opioïde faible, son mécanisme d'action est mixte [8](#page=8). L'Ibuprofène, quant à lui, est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) et ne fait pas partie de la famille des opioïdes [8](#page=8). #### 4.3.2 Utilisation et prescriptions * **Ordonnance sécurisée:** Les opioïdes injectables, comme la morphine, nécessitent une ordonnance sécurisée. Les éléments indispensables sur une telle ordonnance incluent le nom du patient, la posologie écrite en toutes lettres, et la durée du traitement. La signature du patient n'est généralement pas requise sur l'ordonnance elle-même, mais le prescripteur est responsable de la prescription [7](#page=7). * **Traitement de substitution des addictions aux opiacés:** La buprénorphine (Subutex®) et la méthadone sont des traitements de substitution utilisés pour gérer l'addiction aux opiacés [8](#page=8). #### 4.3.3 Surveillance post-opératoire En post-opératoire immédiat, la surveillance d'un traitement par morphine doit porter sur : * La conscience du patient [8](#page=8). * La fréquence respiratoire, un indicateur clé de dépression respiratoire [8](#page=8). * La recherche de nausées et vomissements, effets secondaires fréquents [8](#page=8). La numération formule sanguine et le bilan hépatique ne sont pas des éléments de surveillance immédiate spécifiques à la morphine, mais plutôt à la condition générale du patient ou à d'autres traitements. #### 4.3.4 Antidote des opioïdes L'antidote de référence en cas de surdosage en morphine est la naloxone (Narcan®). Elle agit en bloquant la liaison des opioïdes aux récepteurs [8](#page=8). ### 4.4 Antibiotiques #### 4.4.1 Amoxicilline L'Amoxicilline fait partie de la famille des bêta-lactamines. Son administration se fait généralement par voie intraveineuse (IVD) chez l'enfant dans le cas présenté [10](#page=10). **Calcul de posologie et préparation :** Pour une posologie de 20 mg/kg/jour, avec un enfant pesant 6 kg, la dose journalière totale est de $6 \text{ kg} \times 20 \text{ mg/kg} = 120 \text{ mg/jour}$ [10](#page=10). Si l'administration est bi-quotidienne (à 8h et 20h), la dose par prise est de $120 \text{ mg} / 2 = 60 \text{ mg}$ par administration [10](#page=10). Pour reconstituer un flacon de 1g (1000 mg) avec 5 ml de solvant, la concentration est de $1000 \text{ mg} / 5 \text{ ml} = 200 \text{ mg/ml}$ [10](#page=10). Pour administrer 60 mg, il faudrait $60 \text{ mg} / 200 \text{ mg/ml} = 0.3 \text{ ml}$ de solution reconstituée. Ce calcul n'était pas demandé dans les questions mais est essentiel pour la pratique. ### 4.5 Antalgiques antipyrétiques #### 4.5.1 Paracétamol Le Paracétamol est un antipyrétique et antalgique fréquemment utilisé chez l'enfant. **Calcul de posologie et administration :** Pour un enfant de 4 mois pesant 6 kg, une posologie de 50 mg/kg/24h est prescrite [10](#page=10). La dose journalière totale est donc de $6 \text{ kg} \times 50 \text{ mg/kg} = 300 \text{ mg/jour}$ [10](#page=10). Ce traitement est à administrer en 3 fois par 24h, soit une dose par prise de $300 \text{ mg} / 3 = 100 \text{ mg}$ par prise [10](#page=10). Les sachets de Paracétamol sont dosés à 0.1 gramme, ce qui équivaut à 100 mg. Ainsi, pour une prise, il faut administrer 100 mg, ce qui correspond à 1 sachet [10](#page=10). --- ## Erreurs courantes à éviter - Révisez tous les sujets en profondeur avant les examens - Portez attention aux formules et définitions clés - Pratiquez avec les exemples fournis dans chaque section - Ne mémorisez pas sans comprendre les concepts sous-jacents

| Term | Definition | |------|------------| | Essai clinique de phase III | Étude de grande envergure visant à confirmer l'efficacité et la sécurité d'un nouveau médicament chez un grand nombre de patients, souvent comparé à un traitement existant ou à un placebo. | | Randomisation | Processus par lequel les participants à une étude clinique sont assignés aléatoirement à différents groupes de traitement, afin de minimiser les biais et d'assurer la comparabilité des groupes. | | Placebo | Substance inactive, administrée de manière identique au médicament actif, pour servir de comparaison dans les essais cliniques et évaluer l'effet psychologique du traitement. | | Effet indésirable | Réaction nocive et non voulue à un médicament, survenant aux doses normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie, ou pour la modification d'une fonction physiologique. | | Pharmacovigilance | Discipline qui surveille l'innocuité des médicaments après leur commercialisation, afin de détecter, évaluer, comprendre et prévenir les effets indésirables ou tout autre problème lié aux médicaments. | | Médicament générique | Médicament biosimilaire au médicament de référence, qui contient la même substance active et a une efficacité et une sécurité comparables, mais qui est commercialisé après l'expiration du brevet du médicament de référence. | | Pharmacocinétique | Étude de ce que le corps fait à un médicament : son absorption, sa distribution, son métabolisme et son excrétion. | | Demi-vie d'élimination ($t_{1/2}$) | Temps nécessaire pour que la concentration d'un médicament dans l'organisme diminue de moitié. Elle est essentielle pour déterminer la fréquence d'administration et le temps nécessaire à l'élimination complète d'un médicament. | | Métabolisme des médicaments | Processus par lequel le corps transforme les médicaments en composés plus faciles à éliminer, principalement dans le foie, souvent par des réactions enzymatiques. | | Forme galénique | Formulation physique d'un médicament, telle que comprimé, gélule, solution, suspension, qui détermine sa voie d'administration, sa libération et son absorption. | | Voie sublinguale | Administration d'un médicament sous la langue, permettant une absorption rapide dans la circulation sanguine, court-circuitant le premier passage hépatique. | | Effet de premier passage hépatique | Transformation métabolique d'un médicament lors de son premier passage dans le foie, après absorption par voie orale, réduisant ainsi sa biodisponibilité systémique. | | Intramusculaire (IM) | Voie d'administration d'un médicament par injection dans un muscle, permettant une absorption plus rapide que par voie sous-cutanée et moins rapide que par voie intraveineuse. | | Biodisponibilité | Proportion d'une dose administrée d'un médicament qui atteint la circulation systémique sous sa forme inchangée. | | Posologie | Quantité de médicament à administrer, fréquence d'administration et durée du traitement, déterminées en fonction de l'âge, du poids, de l'état pathologique du patient et des caractéristiques du médicament. | | Débit de perfusion | Vitesse à laquelle un liquide est administré par voie intraveineuse, généralement exprimée en gouttes par minute ou en millilitres par heure. | | Glucocorticoïdes | Hormones stéroïdiennes produites par le cortex surrénalien ou synthétisées artificiellement, ayant des effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs. | | Antivitamines K (AVK) | Médicaments qui inhibent la synthèse des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K, utilisés comme anticoagulants oraux. L'INR est l'indicateur de surveillance principal. | | Opioïdes | Substances dérivées de l'opium ou synthétiques qui agissent sur les récepteurs opioïdes du système nerveux central pour soulager la douleur, mais peuvent entraîner dépendance et dépression respiratoire. | | Naloxone | Antidote des opioïdes, utilisé pour inverser rapidement les effets d'un surdosage en opioïdes en bloquant les récepteurs opioïdes. | | Bêta-lactamines | Large classe d'antibiotiques caractérisés par la présence d'un cycle bêta-lactame dans leur structure moléculaire, tels que les pénicillines et les céphalosporines. |

# Het aangeboren immuunsysteem en pathogeenherkenning Hier volgt een gedetailleerde studiehandleiding over het aangeboren immuunsysteem en pathogeenherkenning. ## 1. Het aangeboren immuunsysteem en pathogeenherkenning Het aangeboren immuunsysteem (AIS) vormt de eerste, snelle verdedigingslinie tegen pathogenen, gekenmerkt door een breed scala aan receptoren die specifieke moleculaire patronen van ziekteverwekkers en tekenen van weefselschade herkennen, wat leidt tot een ontstekingsreactie. ### 1.1 Aangeboren immuunsysteem versus specifiek immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem (AIS) omvat cellen zoals macrofagen en neutrofielen, en gebruikt een vaste set receptoren en effectormechanismen om een breed scala aan pathogenen te herkennen en te bestrijden. Het adaptieve of specifieke immuunsysteem (SIS), met B- en T-cellen, heeft daarentegen tijd nodig om zich te ontwikkelen na een eerste contact (ongeveer 7 dagen) maar bezit geheugencellen voor snellere en effectievere responsen bij herhaald contact. * **Eerste barrière:** De huid biedt mechanische, chemische en microbiële bescherming. * **Tweede barrière:** Het aangeboren immuunsysteem, met macrofagen, neutrofielen, NK-cellen, interferon en complement, ruimt binnendringende pathogenen op voordat ziekte kan optreden. * **Derde barrière:** De adaptieve immuunrespons, met B- en T-cellen, is vaak nodig voor pathogenenklaring en genezing. Een defect in het aangeboren immuunsysteem (bv. neutropenie) kan leiden tot snelle, ernstige infecties en septische shock. Een defect in het specifieke immuunsysteem (bv. SCID) resulteert in terugkerende infecties die moeilijk te genezen zijn. ### 1.2 Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het AIS beslist of een immuunreactie wordt geïnitieerd, voornamelijk via de inflammatoire respons. Het SIS is afhankelijk van deze inflammatoire respons voor activering. #### 1.2.1 Positieve herkenning: directe herkenning van pathogenen Het AIS herkent 'vijanden' op basis van typische bacteriële, virale of gist-specifieke structuren, de zogenaamde **Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs)**. Deze PAMPs worden herkend door **Pattern-Recognition Receptors (PRRs)**. Deze herkenning activeert effectormechanismen die leiden tot vernietiging van het pathogeen. * **Voorbeelden van PAMPs:** * Lipopolysacchariden (LPS) in gramnegatieve bacteriën. * Peptidoglycanen in grampositieve bacteriën. * Lipoteichoïc zuren in grampositieve bacteriën. * Bacteriële flagelline. * Virale dubbelstrengs RNA (dsRNA). * Microbiële mannan (een suiker). * Niet-gemethyleerde CpG-DNA motieven. * **Voorbeelden van PRRs:** * **Toll-like Receptors (TLRs):** Deze zijn van cruciaal belang voor het herkennen van PAMPs. Ze kunnen op het celmembraan of in endosomen gelokaliseerd zijn. * **Mannose Receptor:** Speelt een rol bij fagocytose. * **Scavenger Receptors:** Betrokken bij fagocytose. #### 1.2.2 Negatieve herkenning: herkenning op basis van «verschillend van ons» Het AIS kan ook 'vijanden' herkennen op basis van de afwezigheid van eigen moleculen. * **Afwezigheid van eigen eiwitten (bv. HLA-E):** NK-cellen kunnen cellen doden die geen eigen HLA-eiwitten tot expressie brengen. Sommige virussen en tumoren onderdrukken de expressie van deze eiwitten, waardoor ze aantrekkelijk worden voor NK-cel-gemedieerde celdoding. * **Afwezigheid van complement-blokkerende eiwitten (bv. DAF):** Lichaamseigen cellen bezitten eiwitten zoals de Decay Accelerating Factor (DAF) die complementactivatie remmen. Bacteriën missen deze eiwitten, waardoor ze gevoeliger zijn voor complementgemedieerde lysis. #### 1.2.3 Vragen van een wachtwoord Sommige lichaamseigen cellen uiten het CD47-eiwit, wat een "don't eat me"-signaal afgeeft aan fagocyten (via binding aan SIRPα op macrofagen). Dit beschermt gezonde cellen tegen fagocytose. Versleten rode bloedcellen verliezen CD47-expressie en worden vervolgens gefagocyteerd. #### 1.2.4 Detectie van schade aan lichaamscellen Naast PAMPs kan het AIS ook reageren op signalen van weefselschade, **Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs)** genoemd. * **Voorbeelden van DAMPs:** * Lekkend ATP. * DNA. * Urinezuur. * Lekkende lysosomale enzymen. * Actief gesecreteerde doodssignalen. * Fosfatidylserine (PtdSer) die aan de buitenkant van de membraan komt (bij apoptose, een "eat me"-signaal dat *geen* inflammatie opwekt). Bij necrose (passief of actief geïnduceerd) komen DAMPs vrij, wat leidt tot een inflammatoire respons. Weefselschade, zoals bij een hart- of longinfarct, kan een inflammatoire respons met koorts uitlokken. ### 1.3 Inflammatie versus infectie Inflammatie is de reactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreiging, met als doel effectormechanismen in te zetten tegen de indringer en schade te beperken. Het wordt vaak gevolgd door weefselherstel. Echter, inflammatie kan ook op zichzelf schade veroorzaken, vooral wanneer het chronisch wordt. * **Directe schade door pathogenen:** Veroorzaakt door toxines (exo- of endotoxines) of een direct cytopathisch effect van virussen. * **Infectie:** PAMPs en DAMPs induceren inflammatie. Infecties die weinig DAMPs produceren, wekken zwakkere responsen op. * **Steriele/aseptische inflammatie:** Kan optreden zonder infectie, bijvoorbeeld door weefselstress of auto-immuunziekten. #### 1.3.1 Kenmerken van inflammatie De lokale kenmerken zijn roodheid, warmte, zwelling en pijn. Systemische effecten omvatten koorts, cardiovasculaire shock, verhoogde aantallen leukocyten (granulocytose) en een stijging van acute-fase eiwitten in het bloed. * **Roodheid en warmte:** Gevolg van vasodilatatie. * **Zwelling:** Veroorzaakt door verhoogde capillaire permeabiliteit en celmigratie. * **Pijn:** Ontstaat door celdood (ATP, protonen), prostaglandineproductie en activatie van pijnneuronen. TNF verhoogt de pijngevoeligheid. #### 1.3.2 Inflammatie en cytokine storm / septische shock Een **cytokine storm** is een overmatige en ongecontroleerde afgifte van pro-inflammatoire cytokines, die fataal kan zijn (bv. bij virale pandemieën of als iatrogene reactie op immuuntherapie). Dit kan leiden tot hypotensie, temperatuurschommelingen, veranderingen in witte bloedcellen en trombocytopenie. Septische shock is een levensbedreigende reactie op een infectie die leidt tot orgaanfalen, mede door de overmatige afgifte van cytokines zoals IL-1, TNF-α, en IL-6. Lipopolysaccharide (LPS) is een krachtige inductor van deze respons. #### 1.3.3 Inflammatie en bloedstolling Inflammatie is nauw verbonden met het stollingssysteem. Geactiveerde monocyten en geactiveerde plaatjes kunnen bijdragen aan trombosevorming en diffuse intravasculaire stolling (DIC) tijdens ernstige infecties. Enerzijds helpt stolling bij het inperken van pathogenen (muizen zonder fibrinogeen zijn minder resistent), anderzijds kan overmatige stolling schadelijk zijn. #### 1.3.4 Inflammatie en botresorptie Bij chronische inflammatie kan de interactie tussen RANK en RANKL leiden tot een overmatige differentiatie van monocyten tot osteoclasten. Dit resulteert in een netto botresorptie. #### 1.3.5 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Na de initiële inflammatie treedt weefselherstel op, vaak geleid door M2-macrofagen die anti-inflammatoire cytokines en weefselherstel-bevorderende factoren produceren (bv. VEGF, TGF-β). Een chronische inflammatoire respons verhindert effectief weefselherstel en kan leiden tot fibrose (vervorming en verharding van weefsel). #### 1.3.6 Systemische effecten van inflammatie * **Acute-fase reactie:** De lever verhoogt de synthese van acute-fase eiwitten zoals C-reactief proteïne (CRP) en mannose-bindend lectine (MBL), die fungeren als opsonines en het complementsysteem activeren. * **Endogene pyrogenen:** Cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF-α induceren koorts, wat de replicatie van pathogenen kan remmen en de adaptieve respons kan verbeteren. * **Stress hematopoëse:** In reactie op infectie en cytokines wordt de productie van bloedcellen in het beenmerg aangepast, met een voorkeur voor myeloïde cellen. ### 1.4 Pathogeen- en schadeherkenning #### 1.4.1 Het complementsysteem en factor C3 Het complementsysteem is een complex van ongeveer 30 eiwitten dat spontaan kan worden geactiveerd en zich aan oppervlakken hecht. Factor C3 is centraal; geactiveerd C3 leidt tot complementfixatie en de uiteindelijke vernietiging van gemarkeerde cellen, tenzij 'tegengif' (complement control proteins) aanwezig is. * **Activatie:** Via de klassieke, lectine of alternatieve route. * **Effectorfuncties:** * **Opsonisatie:** C3b-gemarkeerde pathogenen worden gemakkelijker gefagocyteerd. * **Chemotaxis:** C5a trekt neutrofielen en monocyten aan. * **Membrane Attack Complex (MAC):** Vormt poriën in de bacteriële celmembraan, leidend tot lysis. * **Anafylatoxine:** C5a induceert vasodilatatie en verhoogde capillaire permeabiliteit. * **Evasie:** Sommige bacteriën (bv. S. pyogenes, S. aureus) gebruiken zichaalzuur op hun celwand om de binding van factor H te bevorderen, wat de alternatieve cascade remt. * **Therapie:** Eculizumab blokkeert C5, wat nuttig is bij aandoeningen met hypercomplementactivatie. #### 1.4.2 Pathogeenherkenningsreceptor: Toll-like Receptors (TLRs) TLRs zijn PRRs die voornamelijk betrokken zijn bij celactivatie en cytokine secretie, niet direct bij fagocytose. Ze herkennen specifieke microbiële structuren. * **Lokalisatie:** Membraan-gebonden (extracellulair of in endosomen) of cytoplasmatisch. * **Functie:** Stimulatie leidt tot activatie van NF-κB (mediëert transcriptie van pro-inflammatoire cytokines) en/of IRF3/7 (induceert interferon-α/β). * **Voorbeelden:** * TLR4: Herkent LPS van gramnegatieve bacteriën. * TLR3: Herkent viraal dsRNA (in endosomen). Deficiëntie leidt tot problemen met Herpes simplex infecties. * TLR9: Herkent niet-gemethyleerd CpG-DNA (in endosomen). #### 1.4.3 Pathogeenherkenningsreceptor: cytoplasmatische receptoren (NOD-receptoren) NOD-eiwitten (Nucleotide-binding oligomerization domain-containing proteins) zijn cytoplasmatische receptoren voor bacteriële componenten zoals peptidoglycanen. * **Functie:** Naast het activeren van NF-κB, kunnen NOD-receptoren ook autofagie induceren. * **NOD-like Receptors (NLRs):** Structureel gerelateerd aan NOD-eiwitten. Ze aggregeren met andere eiwitten tot **inflammasomen** na detectie van PAMPs en DAMPs. #### 1.4.4 Pathogeenherkenningsreceptor: NLR en inflammasomen Inflammasomen zijn grote eiwitcomplexen die pro-inflammatoire cytokines (zoals pro-IL-1β) omzetten in actieve inflammatoire cytokines (zoals IL-1β) via een caspase-1-activiteit. * **Activatie:** Vereist een PAMP (bv. peptidoglycanen) en een DAMP (bv. lysosomale lekkage door kristallen zoals urinezuur of cholesterol, of bacteriële toxines). * **Voorbeelden van aandoeningen:** * Jicht: Urinezuurkristallen veroorzaken lysosomale lekkage en inflammasoomactivatie. * Atherosclerose: Cholesterolafzetting leidt tot chronische inflammatie. #### 1.4.5 RNA- en DNA-sensoren: Pathogeenherkenningsreceptor voor virussen en bacteriën * **RNA-sensoren:** * **Extracellulair/in endosomen:** TLR3. * **Cytoplasmatisch:** RIG-I, MDA5. Deze herkennen viraal dsRNA. * **DNA-sensoren:** * **Membraan-gebonden/in endosomen:** TLR9. * **Cytoplasmatisch:** cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) en STING (stimulator of interferon genes). Deze detecteren vrij DNA in het cytoplasma, zowel van pathogenen als van beschadigde lichaamseigen cellen (DAMPs). Post-translationele modificaties zoals A-naar-I-deaminatie door ADAR1 kunnen voorkomen dat endogeen dsRNA de inflammatoire respons activeert. ### 1.5 Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem #### 1.5.1 Monocyt/macrofaag Macrofagen zijn langlevende cellen in de weefsels, afkomstig van monocyten. Ze zijn cruciaal voor fagocytose, het initiëren van de inflammatoire respons en de start van de specifieke immuniteit. * **Functies:** Fagocytose (gefaciliteerd door opsonisatie via complementreceptoren), secretie van cytokines en chemokines, presentatie van antigenen aan T-cellen. * **M1/M2 macrofagen:** M1-macrofagen zijn geactiveerd door PAMPs/DAMPs en pro-inflammatoire cytokines, en zijn betrokken bij pathogenendoding. M2-macrofagen worden onder niet-inflammatoire stimuli gevormd en bevorderen weefselherstel. #### 1.5.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die als eerste naar een inflammatoire locatie worden gerekruteerd. * **Functies:** Fagocytose en celdoding via de "respiratory burst" (productie van reactieve zuurstofspecies) en antimicrobiële peptiden. Ze kunnen ook **Neutrophil Extracellular Traps (NETs)** vormen, die pathogenen immobiliseren. * **Extravasatie:** Neutrofielen migreren van het bloed naar weefsel via een proces van rollen, sterke binding, diapedese en migratie langs een chemokinegradiënt. #### 1.5.3 Natural Killer (NK) cells en innate lymphoid cells NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die een vroege respons bieden tegen virale infecties en intracellulaire pathogenen. * **Functies:** * Doden van virus-geïnfecteerde cellen (door herkenning van afwezigheid van eigen eiwitten of door geactiveerde receptoren). * Produceren van interferonen (IFN-γ) en IL-12, wat NK-celactiviteit en IFN-γ productie verder stimuleert. * **Activatie:** Cytotoxiciteit wordt versterkt door interferonen en IL-12. #### 1.5.4 Defensines Defensines zijn korte, kationische antimicrobiële peptiden die bacteriële, virale en schimmelmembranen kunnen verstoren. * **Types:** α-defensines (afgescheiden door neutrofielen en Paneth-cellen) en β-defensines (afgescheiden door epitheelcellen). * **Functie:** Ze vormen poriën in membranen, wat leidt tot cellysis. Ze zijn relatief ongevoelig voor resistentieontwikkeling omdat ze niet op specifieke eiwitten richten. #### 1.5.5 Interferonen Interferonen zijn cytokines die een cruciale rol spelen in de antivirale respons. * **Type I Interferonen (IFN-α, IFN-β, IFN-λ):** Geproduceerd door virus-geïnfecteerde somatische cellen. Ze induceren **Interferon-Stimulated Genes (ISGs)** die virusreplicatie blokkeren door o.a. DNA-productie te remmen, virusbinding te voorkomen, of eiwitsynthese stil te leggen. * **Gripaal syndroom:** De symptomen van een "griep" worden grotendeels veroorzaakt door de interferonrespons van de gastheer tegen het virus. * **Type II Interferon (IFN-γ):** Geproduceerd door NK-cellen en T-cellen. Het is essentieel voor de geïnduceerde respons tegen intracellulaire pathogenen en activeert fagocytose. #### 1.5.6 Celautonoom mechanisme: autofagie Autofagie is een cel-intern proces waarbij beschadigde organellen en eiwitten worden afgebroken. * **Rol in immuniteit:** Nod-receptoren kunnen pathogenen waarnemen en omvatten met een membraan (autofagosoom). Dit vacuool versmelt met een lysosoom, wat leidt tot pathogenendoding. Autofagie kan ook inflammasoomactivatie en de interferonrespons remmen, mogelijk door het verwijderen van DAMPs en pathogenen. * **Defecten:** Een defect in de NOD-autofagie pathway wordt geassocieerd met de ziekte van Crohn. #### 1.5.7 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC cytidine deaminasen AID (Activation-Induced Cytidine Deaminase) en APOBEC-eiwitten zijn enzymen die cytidine kunnen omzetten in uridine, wat mutaties in RNA/DNA veroorzaakt. * **Rol in immuniteit:** Ze zijn betrokken bij de ontwikkeling van B-cel receptoren (somatische hypermutatie en klasseschakeling). Sommige virussen (bv. HIV) produceren eiwitten (zoals Vif) die deze enzymen kunnen neutraliseren. --- **Belangrijke begrippen om te onthouden:** * PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) * DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) * PRRs (Pattern-Recognition Receptors) * TLRs (Toll-like Receptors) * NLRs (NOD-like Receptors) * Inflammasoom * Complement (C3, C5a, MAC) * Cytokines (IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ, etc.) * Chemokines (IL-8/CXCL8, CCL2/MCP-1) * Fagocytose * Opsonisatie * Respiratoire burst * NETs (Neutrophil Extracellular Traps) * Autofagie * Defensines * Interferonen (Type I en II) --- # Inflammatie: kenmerken, mechanismen en gevolgen Dit document beschrijft de kenmerken, mechanismen en gevolgen van inflammatie, een cruciale reactie van het aangeboren immuunsysteem op weefselschade en pathogenen. ## 2. Inflammatie: kenmerken, mechanismen en gevolgen ### 2.1 De rol van het aangeboren en specifieke immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem (AIS) is de eerste verdedigingslinie, gekenmerkt door macrofagen, neutrofielen en NK-cellen. Het reageert snel, maar met een beperkt arsenaal aan herkenningsmogelijkheden. Het specifieke immuunsysteem (SIS) van B- en T-cellen ontwikkelt zich trager (ongeveer 7 dagen bij eerste contact) maar bezit geheugen. Het AIS is essentieel voor het initiëren van de respons van het SIS, dat vervolgens de pathogeenklaring en genezing bevordert. Defecten in het AIS kunnen leiden tot snelle en ernstige infecties, zoals septische shock bij neutropenie. ### 2.2 Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuun systeem Het aangeboren immuunsysteem bepaalt of een immuunreactie, specifiek de inflammatoire respons, wordt gestart. Dit gebeurt op basis van verschillende herkenningsprincipes: #### 2.2.1 Positieve herkenning: herkenning van pathogenen Het AIS herkent typische bacteriële, virale of gist-specifieke structuren, pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs), via pattern-recognition receptors (PRRs). Voorbeelden van PRRs zijn Toll-like receptors (TLRs) en mannose receptoren. Deze herkenning activeert effector mechanismen die leiden tot de vernietiging van pathogenen. Grampositieve bacteriën hebben veel peptidoglycaan in hun celwand, terwijl gramnegatieven een dunne laag peptidoglycaan en een buitenste lipopolysacchariden (LPS) membraan hebben. * **Voorbeeld:** Lipopolysaccharide (LPS) op gramnegatieve bacteriën is een PAMP die door TLR4 wordt herkend. #### 2.2.2 Negatieve herkenning: herkenning op basis van 'verschillend van ons' NK-cellen kunnen cellen doden wanneer deze hun eigen eiwitten, zoals HLA-E, niet tot expressie brengen. Dit is cruciaal tegen virussen en tumoren die deze eiwitten onderdrukken. #### 2.2.3 Herkenning door afwezigheid van 'zelf' of beschermende moleculen * **Afwezigheid van complement-blokkerende eiwitten:** Lichaamseigen cellen bezitten complement-blokkerende eiwitten (zoals DAF), wat activatie van het complementsysteem aborteert. Bacteriën missen dit, waardoor ze wel door complement kunnen worden aangevallen. * **'Don't eat me' signaal:** CD47 op lichaamseigen cellen bindt aan SIRPalfa op fagocyten en remt fagocytose. Versleten rode bloedcellen verliezen CD47 en worden gefagocyteerd. #### 2.2.4 Detectie van schade aan lichaamscellen Weefselschade, ongeacht de oorzaak (infectieus of steriel), leidt tot de vrijgave van schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs). Deze omvatten lekkend ATP, DNA, urinezuur, en lysosomale enzymen. DAMPs activeren het aangeboren immuunsysteem en induceren inflammatie. Apoptose daarentegen wordt gevolgd door een 'eat me' signaal (fosfatidylserine) waardoor cellen direct worden opgeruimd zonder inflammatie te veroorzaken. ### 2.3 Inflammatie is niet synoniem aan infectie Inflammatie is de reactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreigingen, met als doel schade te beperken en effectormechanismen in te zetten. Na inflammatie volgt weefselherstel. Echter, de inflammatoire reactie zelf kan ook schade veroorzaken, vooral bij chronische inflammatie. Infecties kunnen direct weefselschade veroorzaken door exof toxines of een cytopathisch effect. PAMPs en DAMPs induceren inflammatie bij infecties. * **Voorbeeld:** Een jongen met keelpijn, koorts, gezwollen lymfeklieren en etter op de tonsillen vertoont inflammatietekenen die de reactie van het lichaam op de infectie met *S. pyogenes* weerspiegelen. ### 2.4 Pathogeen- en schadeherkenning: specifieke mechanismen #### 2.4.1 Het complementsysteem en factor C3 Het complementsysteem bestaat uit ongeveer 30 plasma-eiwitten die, eenmaal geactiveerd, een cascade vormen. De centrale factor is C3, die spontaan geactiveerd wordt en zich covalent aan oppervlakken hecht. Dit markeert pathogenen voor vernietiging. * **Alternatieve complementcascade:** Geactiveerd C3 genereert een C3 convertase die de C3-activatie versterkt. Controleproteïnen zoals DAF en factor H/I reguleren deze cascade. Bacteriën met een aangepaste celwand (bv. met siaalzuur) kunnen actieve evasie van de alternatieve cascade vertonen door binding van factor H. * **Effectoren van complement:** * **Opsonisatie:** C3b op pathogenen faciliteert fagocytose door complementreceptoren op macrofagen. * **Anafylatoxinen (C3a, C5a):** Induceren verhoogde capillaire permeabiliteit (zwelling), vasodilatatie (roodheid, warmte) en chemotaxis van fagocyten. C5a is een krachtige chemoattractant en kan bij hoge concentraties leiden tot circulatoire shock. * **Membrane Attack Complex (MAC):** Vormt poriën in de celmembraan van pathogenen, wat leidt tot cellysis. Deficiënties in C5-C9 verhogen de gevoeligheid voor *Neisseria* bacteriën. * **Tip:** Patiënten met primaire complementdeficienties (bv. C3-deficiëntie) zijn zeer gevoelig voor pyogene infecties door gebrekkige opsonisatie. * **Medicinale toepassing:** Eculizumab, een antistof tegen C5, wordt gebruikt bij aandoeningen met hypercomplementactivatie, zoals paroxysmale nocturnale hemoglobinurie (PNH) en hemolytisch uremisch syndroom (HUS). #### 2.4.2 Pathogeenherkenningsreceptoren: Toll-like receptors (TLR) TLRs bevinden zich op het celmembraan en in endosomen. Ze herkennen specifieke PAMPs zoals LPS, dsRNA en CpG DNA. TLR-activatie induceert de productie van (pro-)inflammatoire cytokines via NF-κB en antivirale responsen via IRF3. * **Voorbeeld:** TLR4 op macrofagen herkent LPS van gramnegatieve bacteriën. TLR3 in endosomen detecteert viraal dsRNA. Deficiënties in TLR3 verhogen de gevoeligheid voor herpes simplex virusinfecties. #### 2.4.3 Pathogeenherkenningsreceptoren: cytoplasmatische NOD-receptoren NOD-eiwitten (Nucleotide-binding oligomerization domain) zijn cytoplasmatische receptoren die bacteriële componenten zoals peptidoglycanen herkennen. Ze activeren NF-κB en bevorderen autofagie. #### 2.4.4 Pathogeenherkenningsreceptoren: NLRs en inflammasomen NLRs (NOD-like receptors) worden geactiveerd door een combinatie van PAMPs en DAMPs (bv. lysosomale lekkage). Ze vormen inflammasomen, eiwitcomplexen die pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1 omzetten in hun actieve, inflammatoire vorm. * **Voorbeeld:** Bij jicht, veroorzaakt door urinezuurkristallen, of bij atherosclerose door cholesterolneerslag, leiden DAMPs tot inflammasoomactivatie en chronische inflammatie. #### 2.4.5 RNA- en DNA-sensoren Naast membraangebonden receptoren zijn er cytoplasmatische sensoren voor RNA en DNA. Deze herkennen zowel viraal genetisch materiaal als endogeen DNA dat vrijkomt bij celdood. * **Voorbeeld:** ADAR1 bewerkt endogeen dsRNA, wat de activatie van cytoplasmatische RNA-sensoren voorkomt. Deficiëntie leidt tot overmatige IFN-respons. ### 2.5 Inflammatie: kenmerken, mechanismen en gevolgen #### 2.5.1 Kenmerken van inflammatie De klassieke lokale kenmerken van inflammatie zijn: * **Roodheid (rubor):** Gevolg van vasodilatatie. * **Warmte (calor):** Gevolg van vasodilatatie. * **Zwelling (tumor):** Gevolg van verhoogde capillaire permeabiliteit en celmigratie. * **Pijn (dolor):** Veroorzaakt door celdoodproducten (ATP, protonen), prostaglandineproductie en de effecten van TNF op pijnneuronen. Systemische effecten omvatten koorts (geïnduceerd door endogene pyrogenen zoals IL-1, IL-6, TNF-α), verhoogde acute fase-eiwitten, granulocytose, en cardiovasculaire shock. **Cytokines en chemokines:** Kleine eiwitten die celcommunicatie mediëren. Cytokines (waaronder interleukines) induceren diverse cellulaire responsen. Chemokines zijn chemoattractie-cytokines die celmigratie sturen. * **Voorbeeld:** CXCL8 (IL-8) trekt neutrofielen aan, terwijl CCL2 (MCP-1) monocyten rekruteert. #### 2.5.2 Inflammatie, cytokine storm en septische shock Een cytokine storm is een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines, die kan leiden tot orgaanfalen en septische shock. Dit kan optreden bij ernstige infecties (bv. influenza) of als iatrogene complicatie van bepaalde behandelingen. * **Pathogenese bij septische shock:** LPS van bacteriën activeert macrofagen tot productie van IL-1, IL-6 en TNF-α. TNF-α verhoogt de capillaire permeabiliteit, leidend tot vochtverlies en hypotensie. Ook wordt diffuse intravasculaire stolling (DIC) geïnduceerd. #### 2.5.3 Inflammatie en bloedstolling Inflammatie en bloedstolling zijn nauw met elkaar verweven. Geactiveerde monocyten uiten Tissue Factor (TF), dat de stolling initieert en bijdraagt aan trombusvorming. Hoewel stolling helpt bij het inkapselen van pathogenen, kan overmatige activatie leiden tot DIC en trombose. Sommige bacteriën scheiden proteases af die stolling tegengaan (bv. streptokinase). #### 2.5.4 Inflammatie en botresorptie Bij chronische inflammatie kan de RANK-RANKL interactie leiden tot een overmatige differentiatie van monocyten tot osteoclasten, met als gevolg netto botresorptie. * **Medicinale toepassing:** Denosumab, een antistof tegen RANKL, remt osteoclastvorming en botafbraak. #### 2.5.5 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Wondgenezing omvat inflammatoire, proliferatieve en remodellerende fasen. Na het opruimen van debris door M1 macrofagen, nemen M2 macrofagen de controle over en produceren anti-inflammatoire cytokines en weefselherstel factoren. Genezing is intrinsiek immuunsuppressief. Chronische inflammatie kan leiden tot fibrose (overmatige littekenvorming). #### 2.5.6 Systemische effecten van inflammatie * **Acute-fase respons:** De lever produceert acute-fase-eiwitten zoals C-reactief proteïne (CRP) en mannose-bindend lectine (MBL) die dienen als opsonines en het complementsysteem activeren. * **Stress hematopoëse:** Cytokines stimuleren de productie van granulocyten, monocyten en andere bloedcellen. Virale infecties kunnen echter de granulopoëse onderdrukken en leiden tot een toename van mononucleaire cellen. * **Koorts:** Geïnduceerd door endogene pyrogenen (IL-1, IL-6, TNF-α). Koorts remt pathogenenreplicatie en verhoogt de adaptieve respons. * **Anemie bij chronische inflammatie:** IL-6 induceert de lever tot productie van hepcidine, wat ijzerabsorptie blokkeert en ijzeropslag stimuleert, wat essentieel is om ijzer aan bacteriën te onttrekken. * **Tip:** Corticosteroïden hebben een algemeen immunosuppressief en anti-inflammatoir effect door onder andere de NF-κB pathway te blokkeren en de productie van inflammatoire cytokines te verminderen. ### 2.6 Effector mechanismen van het aangeboren immuun systeem #### 2.6.1 Monocyt/macrofaag Langlevende cellen die in weefsels voorkomen. Ze fagocyteren pathogenen (versterkt door opsonisatie via complementreceptoren), spelen een rol in inflammatie, initiatie van specifieke immuniteit en weefselherstel. Ze bezitten scavenger receptoren voor endocytose en TLRs voor activatie en cytokine productie. #### 2.6.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die snel naar ontstekingshaarden worden gerekruteerd. Ze fagocyteren en doden bacteriën en schimmels. Neutrofielen kunnen NETs (neutrophil extracellular traps) vormen om pathogenen te immobiliseren. Extravasatie is een vier-stapsproces: rollen, sterke binding, diapedesis (doordringen door endotheel) en migratie. * **Voorbeeld:** *Staphylococcus aureus*, een pyogene bacterie, trekt grote aantallen neutrofielen aan. #### 2.6.3 Natural killer cells (NK) en innate lymphoid cells NK-cellen bieden een vroege respons tegen virusinfecties door geïnfecteerde cellen te doden en de replicatie te remmen. Ze produceren IFN-α, IFN-β en IL-12, en zijn ook belangrijk tegen andere intracellulaire pathogenen. Geactiveerde NK-cellen zijn een belangrijke bron van IFN-γ. #### 2.6.4 Defensines Korte, kationische antimicrobiële peptiden die bacteriële, virale en schimmelmembranen verstoren. Ze worden afgescheiden door neutrofielen en epitheelcellen en kunnen resistentie tegen antibiotica omzeilen omdat ze niet gericht zijn tegen eiwitten. #### 2.6.5 Interferonen Type I interferonen (IFN-α, IFN-β, IFN-λ) worden geproduceerd door virus-geïnfecteerde cellen en induceren Interferon-gestimuleerde genen (ISGs). Deze ISGs remmen virusreplicatie door verschillende mechanismen, zoals het blokkeren van virusbinding en -loslating. Type II interferon (IFN-γ) wordt geproduceerd door lymfocyten en speelt een rol bij de respons tegen intracellulaire pathogenen. * **Tip:** Het 'griepaal syndroom' bij interferontherapie is een manifestatie van de antivirale gastheerrespons. #### 2.6.6 Celautonoom mechanisme: autofagie Autofagie is een proces waarbij intracellulaire pathogenen (en beschadigde celcomponenten) worden omgeven door een membraan, gefuseerd met lysosomen en vernietigd. Autofagie kan inflammasoomactivatie en IFN-respons remmen, wat het anti-inflammatoir maakt. * **Voorbeeld:** Defecten in de NOD-autofagie pathway zijn geassocieerd met de ziekte van Crohn. #### 2.6.7 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC cytidine deaminasen Deze enzymen kunnen cytidine omzetten in uridine, wat mutaties introduceert in RNA/DNA. Ze zijn betrokken bij de vorming van B-celreceptoren en kunnen viraal genetisch materiaal beschadigen. Het HIV-virus produceert het Vif-eiwit om deze enzymen te neutraliseren. --- # Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Hier is een gedetailleerde studiehandleiding over de effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem, gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 3. Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Dit deel beschrijft de verschillende cellen en moleculen die het aangeboren immuunsysteem gebruikt om pathogenen te bestrijden, waaronder macrofagen, neutrofielen, NK-cellen, defensines, interferonen en autofagie. ### 3.1 Het aangeboren immuunsysteem (AIS) versus het specifiek immuunsysteem (SIS) Het aangeboren immuunsysteem (AIS) is de eerste verdedigingslinie en omvat macrofagen, neutrofielen en NK-cellen. Het is een snelle, niet-specifieke respons met een beperkt arsenaal aan herkenningspunten. Het specifiek immuunsysteem (SIS), met B- en T-cellen, heeft ongeveer 7 dagen nodig om te activeren bij een eerste contact en beschikt over geheugen. Het AIS is essentieel om de eerste klappen op te vangen, terwijl het SIS nodig is voor efficiënte pathogeenklaring en genezing. Een defect in het AIS kan leiden tot snelle progressie naar septische shock, terwijl een defect in het SIS leidt tot recidiverende en slecht genezende infecties. > **Tip:** Het aangeboren immuunsysteem treedt direct op bij weefselstress of pathogenen, terwijl het specifieke immuunsysteem afhankelijk is van de inflammatoire respons om te worden geactiveerd. ### 3.2 Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuun systeem Het aangeboren immuunsysteem beslist over de initiatie van een immuunreactie, met name de inflammatoire respons. #### 3.2.1 Positieve herkenning: herkenning van pathogenen Het AIS herkent direct typische bacterie-, virus- of gist-specifieke structuren, de zogenaamde **Pathogeen Geassocieerde Moleculaire Patronen (PAMPs)**. Deze PAMPs worden herkend door **Pattern-Recognition Receptors (PRRs)**. Voorbeelden van PRRs zijn Toll-like receptors (TLR's) en mannose receptoren. Deze herkenning leidt tot de activatie van effector mechanismen die het pathogeen vernietigen. Grampositieve bacteriën hebben veel peptidoglycaan, terwijl gramnegatieve bacteriën een dunne laag peptidoglycaan en een buitenste lipopolysaccharide (LPS) membraan hebben. LPS is een voorbeeld van een PAMP. #### 3.2.2 Negatieve herkenning: herkenning op basis van "verschillend van ons" NK-cellen, onderdeel van het AIS, kunnen cellen doden als deze geen "eigen" eiwitten (zoals HLA-E) tot expressie brengen. Virussen en tumoren kunnen de expressie van deze eiwitten onderdrukken, waardoor NK-cellen geactiveerd worden. Daarnaast kunnen lichaamseigen cellen de complementactivatie remmen door de aanwezigheid van complement-blokkerende eiwitten zoals **Decay Accelerating Factor (DAF)**. Bacteriën missen DAF op hun membraan, waardoor ze gevoeliger zijn voor complementactivatie. #### 3.2.3 Het "don't eat me" signaal Veel lichaamscellen uiten het CD47-eiwit, wat een "don't eat me" signaal afgeeft aan fagocyten via binding aan SIRPalfa. Versleten rode bloedcellen verliezen deze expressie en worden gefagocyteerd. #### 3.2.4 Detectie van schade aan lichaamscellen (DAMPs) Weefselschade, veroorzaakt door bijvoorbeeld een hartinfarct, leidt tot de vrijlating van **Damage Associated Molecular Patterns (DAMPs)** zoals lekkend ATP, DNA of lysosomale enzymen. DAMPs activeren het AIS en induceren een inflammatoire respons. Apoptose, daarentegen, genereert een "eat me" signaal (fosfatidylserine, PtdSer) dat directe fagocytose zonder inflammatie induceert. Necrose (passief of necroptose) leidt wel tot de vrijlating van DAMPs en start de inflammatoire respons. ### 3.3 Inflammatie versus infectie Inflammatie is de reactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreiging, met als doel schade te beperken door effectormechanismen in te zetten. Het wordt gevolgd door weefselherstel. Chronische inflammatie kan echter zelf schade veroorzaken. #### 3.3.1 Kenmerken van inflammatie Lokale kenmerken zijn roodheid (vasodilatatie), warmte (vasodilatatie), zwelling (verhoogde capillaire permeabiliteit en celmigratie) en pijn (celdoodsignalen, prostaglandines, TNF). Systemische kenmerken omvatten koorts (geïnduceerd door endogene pyrogenen zoals IL-1, IL-6 en TNF-α), cardiovasculaire shock, granulocytose en verhoogde acute-fase eiwitten. #### 3.3.2 Cytokines en chemokines Cytokines zijn signaaleiwitten die responsen induceren. Chemokines zijn specifieke cytokines die chemoattractie mediëren, waarbij CC-chemokines voornamelijk monocyten aantrekken (bv. CCL2) en CXC-chemokines neutrofielen (bv. CXCL8 of IL-8). Chemokines spelen een cruciale rol in de migratie van leukocyten naar de infectiehaard. #### 3.3.3 Inflammatie, cytokine storm en septische shock Een **cytokine storm** is een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines, die kan leiden tot systemische ontregeling en levensbedreigende septische shock. Dit kan optreden bij ernstige infecties (zoals influenza) of iatrogene oorzaken (bv. na tumorbehandeling). LPS is een krachtige trigger voor een cytokine storm, die leidt tot hypotensie, hypo/hyperthermie, en ontregeling van bloedstolling en hematopoëse. #### 3.3.4 Inflammatie en bloedstolling Bloedstolling is een belangrijke verdediging tegen infectie, door het inperken van pathogenen. Echter, bij systemische infecties kan overmatige stolling leiden tot diffuse intravasculaire stolling (DIC) en tromboses. Geactiveerde monocyten brengen **Tissue Factor (TF)** tot expressie, wat stolling initieert. #### 3.3.5 Inflammatie en botresorptie Bij chronische inflammatie kan overmatige expressie van RANKL leiden tot differentiatie van monocyten tot osteoclasten, met netto botresorptie als gevolg. #### 3.3.6 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Wondgenezing wordt gekenmerkt door een initieel immuunsuppressieve fase, waarbij macrofagen (M2) anti-inflammatoire cytokines en weefselherstel-stimulerende factoren produceren. Chronische inflammatie kan echter leiden tot fibrose. #### 3.3.7 Systemische effecten van inflammatie en de acute-fase respons De lever produceert **acute-fase eiwitten** (bv. C-reactief proteïne (CRP), mannan-bindend lectine (MBL), α2-macroglobuline) onder invloed van IL-1, IL-6 en TNF-α. Deze eiwitten helpen bij pathogenenherkenning en complementactivatie. Systemische inflammatie induceert **stress hematopoëse**, waarbij de differentiatie van stamcellen naar myeloïde lijnen wordt bevorderd, wat kan leiden tot granulocytose. ### 3.4 Effector mechanismen van het aangeboren immuun systeem Het aangeboren immuunsysteem gebruikt een verscheidenheid aan cellen en moleculen om pathogenen te bestrijden. #### 3.4.1 Monocyt/macrofaag Macrofaag zijn langlevende, weefselgebonden fagocyten die een cruciale rol spelen in de inflammatoire respons, pathogenenklaring en de initiatie van de specifieke immuniteit en weefselherstel. Ze beschikken over scavenger-receptoren voor directe fagocytose en Toll-like receptoren (TLR's) voor het initiëren van inflammatoire en antivirale responsen. #### 3.4.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die snel naar inflammatoire locaties migreren. Ze fagocyteren en doden pathogenen, en kunnen **Neutrophil Extracellular Traps (NETs)** vormen om micro-organismen te immobiliseren. Etter bestaat uit NETs, apoptotische neutrofielen en myeloperoxidase. > **Tip:** Patiënten zonder neutrofielen zijn zeer vatbaar voor infecties met pyogene bacteriën (bv. *S. aureus*) en schimmels. #### 3.4.3 Extravasatie van neutrofielen Neutrofielen verlaten de bloedbaan via een vierstappenproces: rollen over het endotheel (selectine-ligand interacties), sterke binding (chemokine-geïnduceerde LFA-1 activatie bindt aan ICAM-1), diapedesis (door endotheel en basaalmembraan) en migratie naar de hoogste chemokineconcentratie. #### 3.4.4 Natural Killer (NK) cells en innate lymphoid cells NK-cellen bieden een vroege respons tegen virale infecties door virus-geïnfecteerde cellen te doden en type I interferonen (IFN-α, IFN-β) en TNF-α te produceren. Ze zijn ook actief tegen andere intracellulaire pathogenen. NK-cellen zijn cytotoxisch maar kunnen hun cytotoxiciteit verhogen onder invloed van IFN-α, IFN-β, of IL-12. Geactiveerde NK-cellen zijn ook een belangrijke bron van IFN-γ. #### 3.4.5 Defensines Defensines zijn korte, kationische antimicrobiële peptiden die de membranen van bacteriën, virussen en schimmels verstoren. Ze worden afgescheiden door neutrofielen (α-defensines) en epitheelcellen (β-defensines). Defensines induceren geen of geringe resistentie omdat ze niet specifiek op eiwitten gericht zijn. #### 3.4.6 Interferonen **Type I interferonen (IFN-α, IFN-β, IFN-λ)** worden geproduceerd door virus-geïnfecteerde somatische cellen en spelen een centrale rol in de antivirale respons. Ze induceren de expressie van **Interferon Stimulated Genes (ISGs)**, die virusreplicatie blokkeren door diverse mechanismen, zoals het remmen van virusbinding, -loslating, of eiwitsynthese. Het "gripaal syndroom" is een gevolg van de interferonrespons. **Type II interferon (IFN-γ)** wordt uitsluitend geproduceerd door lymfocyten en is cruciaal voor de respons tegen intracellulaire pathogenen. > **Tip:** Veel "bijwerkingen" van interferontherapie zijn eigenlijk symptomen van de gastheerrespons tegen een virus, zoals het griepale syndroom. #### 3.4.7 Celautonoom mechanisme: autofagie Autofagie is een proces waarbij intracellulaire pathogenen (bv. bacteriën, virussen) worden omgeven door een membraan, die vervolgens fuseert met een lysosoom voor vernietiging. Autofagie wordt gestimuleerd door TNF en werkt als een anti-inflammatoir mechanisme door o.a. DAMPs en pathogenen te verwijderen. Defecten in autofagie kunnen leiden tot ziekten zoals de ziekte van Crohn. #### 3.4.8 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC cytidine deaminasen AID en APOBEC eiwitten zijn cytidine deaminasen die cytidine omzetten in uridine, wat leidt tot mutaties. Deze enzymen kunnen ook viraal DNA/RNA beschadigen en zo de replicatie belemmeren. Het HIV-virus produceert Vif om deze enzymen te verwijderen. ### 3.5 Andere belangrijke moleculen en mechanismen #### 3.5.1 Complementsysteem Het complementsysteem, bestaande uit ongeveer 30 eiwitten, is een belangrijk onderdeel van de eerste afweer. De centrale factor is C3, die na activatie aan pathogenen bindt (opsonisatie) en het **Membrane Attack Complex (MAC)** vormt, wat leidt tot cellysis. C5a is een krachtig chemoattractant en anafylatoxine dat bij hoge concentraties kan leiden tot circulatoire shock. Complement kan geactiveerd worden via de klassieke (antistof-afhankelijke), lectine (MBL-afhankelijke) en alternatieve routes. Patiënten met C3-deficiëntie zijn zeer gevoelig voor pyogene infecties door gebrekkige opsonisatie. #### 3.5.2 Toll-Like Receptors (TLRs) TLRs zijn PRRs die op het celmembraan of in endosomen voorkomen. Ze herkennen specifieke moleculaire patronen op pathogenen (bv. LPS, dsRNA). TLR-activatie leidt tot de productie van inflammatoire cytokines (via NF-κB) of type I interferonen (via IRF3/7). #### 3.5.3 Cytoplasmatische receptoren (NOD-eiwitten en inflammasomen) NOD-eiwitten (bv. NOD1, NOD2) zijn cytoplasmatische receptoren die bacteriële componenten herkennen en NF-κB activeren, wat leidt tot inflammatie en ook autofagie kan initiëren. **Inflammasomen** zijn grote eiwitcomplexen die, na activatie door PAMPs en DAMPs, pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1 omzetten in hun actieve vorm. Jicht en atherosclerose zijn voorbeelden van aandoeningen geassocieerd met inflammasoomactivatie door kristallen. #### 3.5.4 DNA en RNA sensors Naast membraangebonden receptoren (zoals TLR3 voor RNA en TLR9 voor DNA) zijn er ook cytoplasmatische sensoren voor viraal en bacterieel DNA/RNA, zoals RIG-I en cGAS. Deze sensoren kunnen leiden tot interferonproductie en inflammatie. Endogeen DNA in het cytoplasma, vrijgekomen bij celdood, kan ook deze sensoren activeren, wat relevant is bij auto-immuunziekten. #### 3.5.5 α2-macroglobuline Dit glycoproteïne inhibeert vele verschillende proteases door er covalent aan te binden, vergelijkbaar met C3. Hierdoor worden deze proteases geïnactiveerd en uit het bloed verwijderd. Het speelt een rol bij het reguleren van proteases die vrijkomen bij inflammatie. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Inflammatie | Een biologische reactie van het lichaam op schadelijke stimuli, zoals pathogenen of beschadigd weefsel. Kenmerkt zich door roodheid, warmte, zwelling en pijn, met als doel het elimineren van de oorzaak van de celbeschadiging, het verwijderen van beschadigde cellen en weefsels, en het initiëren van weefselherstel. | | Aangeboren immuun systeem (AIS) | Het deel van het immuunsysteem dat een snelle, niet-specifieke respons biedt op bedreigingen. Het omvat cellen zoals macrofagen en neutrofielen, en mechanismen zoals fagocytose en inflammatie. Het heeft geen immunologisch geheugen. | | Specifiek immuun systeem (SIS) | Het deel van het immuunsysteem dat een specifieke, langzamere maar krachtigere respons biedt, en immunologisch geheugen opbouwt. Het omvat B- en T-cellen en is gericht tegen specifieke antigenen. | | Pathogeen | Een micro-organisme (zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet) dat ziekte kan veroorzaken. | | Pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs) | Moleculaire structuren die universeel voorkomen op pathogenen, maar niet op lichaamseigen cellen. Ze worden herkend door patroonherkenningsreceptoren (PRRs) op immuuncellen. | | Patroonherkenningsreceptoren (PRRs) | Receptoren op immuuncellen die PAMPs herkennen en zo het aangeboren immuunsysteem activeren. Voorbeelden zijn Toll-like receptoren (TLRs). | | Toll-like receptoren (TLRs) | Een klasse van PRRs die zich op het celoppervlak of in endosomen bevinden en diverse pathogenen herkennen, leidend tot immuunresponsen zoals cytokine-productie. | | Cytokines | Kleine eiwitten die worden uitgescheiden door immuuncellen en andere cellen, en die de communicatie tussen cellen reguleren en diverse effecten op het immuunsysteem en andere lichaamsfuncties hebben. | | Chemokines | Een subklasse van cytokines die chemotactische effecten hebben, wat betekent dat ze immuuncellen aantrekken naar een specifieke locatie, zoals een infectiehaard. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, vreemde deeltjes, zoals bacteriën, omvatten en vernietigen. | | Complement | Een systeem van plasma-eiwitten dat een cruciale rol speelt in de immuunrespons door pathogenen te markeren voor vernietiging, inflammatie te bevorderen en cellen te lyseren. Factor C3 is een centrale component. | | Interferonen (IFN) | Een groep eiwitten die door geïnfecteerde cellen worden geproduceerd als reactie op virale infecties. Ze remmen virusreplicatie en activeren immuuncellen. Type I interferonen zijn voornamelijk antiviraal. | | Autofagie | Een cellulair proces waarbij de cel zijn eigen beschadigde componenten of overbodige eiwitten opruimt en recycleert. Het speelt ook een rol in de immuunrespons door intracellulaire pathogenen te elimineren. | | Septische shock | Een levensbedreigende aandoening die wordt veroorzaakt door een wijdverspreide immuunrespons op infectie, leidend tot een gevaarlijk lage bloeddruk en orgaanfalen. Vaak geassocieerd met een cytokine storm. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde productie van cytokines, die kan leiden tot ernstige weefselschade en systemische complicaties, zoals bij septische shock of ernstige virale infecties. | | Botresorptie | Het proces waarbij botweefsel wordt afgebroken. Dit kan bij chronische inflammatie worden gestimuleerd door factoren zoals RANKL. | | Fibrose | De vorming van overtollig bindweefsel, vaak als reactie op chronische ontsteking of letsel, wat kan leiden tot verstijving en verlies van functie van organen. | | DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) | Moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen en die een immuunrespons kunnen uitlokken, vergelijkbaar met PAMPs van pathogenen. | | Necrose | Ongecontroleerde celdood waarbij de celmembraan scheurt en de celinhoud vrijkomt, wat vaak leidt tot inflammatie. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een gecontroleerd proces dat geen ontstekingsreactie veroorzaakt en waarbij de cel wordt opgeruimd zonder schade aan omliggende weefsels. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die universeel voorkomen op pathogenen, maar niet op lichaamseigen cellen. Ze worden herkend door patroonherkenningsreceptoren (PRRs) op immuuncellen. | | PAMPs | Moleculaire structuren die universeel voorkomen op pathogenen, maar niet op lichaamseigen cellen. Ze worden herkend door patroonherkenningsreceptoren (PRRs) op immuuncellen. | | PAMPs | Moleculaire structuren die universeel voorkomen op pathogenen, maar niet op lichaamseigen cellen. Ze worden herkend door patroonherkenningsreceptoren (PRRs) op immuuncellen. |