Clinical Medicine

# De relatie tussen kiem en gastheer Dit onderwerp verkent de dynamische interactie tussen micro-organismen en hun gastheren, waarbij de nadruk ligt op de factoren die bepalen of een infectie leidt tot ziekte. ### 1.1 Kiem-gastheer relatie: begrippen De relatie tussen een gastheer en een micro-organisme is complex en kan variëren van harmonisch tot ziekteverwekkend. Deze interactie wordt bepaald door de eigenschappen van zowel de kiem als de gastheer. Een arts dient deze relatie te begrijpen en waar nodig in te grijpen, met het besef dat micro-organismen zich voortdurend aanpassen [4](#page=4) [5](#page=5). #### 1.1.1 Infectie ≠ ziekte: kiem-gastheer relatie Een infectie, gedefinieerd als het zich vermenigvuldigen van een micro-organisme in een gastheer, leidt niet altijd tot ziekte. Ziekte ontstaat vaak door de reactie van de gastheer op de aanwezigheid van de kiem, zoals een immuunrespons. Het "ijsbergconcept" van infectieziekten illustreert dit: de symptomatische presentatie is slechts het zichtbare deel, terwijl veel infecties asymptomatisch verlopen [1](#page=1) [5](#page=5). De uitkomst van de interactie wordt bepaald door: * **De kiem:** specifieke stam, adaptief vermogen en virulentie [5](#page=5). * **De gastheer:** individuele vatbaarheid, genetische variabiliteit en algemene eigenschappen [4](#page=4) [5](#page=5). #### 1.1.2 Partner 1: de kiem Vanuit een evolutionair perspectief (Darwiniaans) planten succesvolle kiemen zich voort door gebruik te maken van de faciliteiten van de gastheer, zoals voedingstoffen en energie. Excessieve schade aan de gastheer (bvb gastheren doden) kan het voortbestaan van de kiem bedreigen. Kiemen die weinig tot geen ziekte veroorzaken, of ziekte die overdracht faciliteert, zijn vaak het meest succesvol. Sommige kiemen integreren zelfs in het genoom van de gastheer [6](#page=6). Kiemen evolueren doorgaans sneller dan gastheren, wat hen in staat stelt zich aan te passen aan veranderende omstandigheden. Kiemen die wel ziekte veroorzaken, worden pathogenen genoemd. Deze pathogenen induceren vaak symptomen die de verspreiding naar nieuwe gastheren bevorderen, zoals niezen, hoesten of diarree. Er is aanzienlijke variabiliteit tussen stammen van dezelfde micro-organisme [6](#page=6). > **Tip:** Soms kunnen subpopulaties van kiemen (persisters) plotseling reageren op veranderende omgevingsomstandigheden [6](#page=6). #### 1.1.3 Virulentie Virulentie is het vermogen van een micro-organisme om ziekte te veroorzaken bij een gastheer. Pathogene bacteriën verschillen van niet-pathogene door de expressie van **virulentiefactoren**; genen die hun pathogene levensstijl mogelijk maken [4](#page=4) [7](#page=7). *Een schoolvoorbeeld* is urineweginfectie-veroorzakende Escherichia coli (UPEC) . Hoewel E. coli deel kan uitmaken van de normale darmflora, kunnen specifieke stammen virulentiefactoren tot expressie brengen. UPEC kan bijvoorbeeld hechten aan epitheelcellen van de blaas en nieren, intracellulair overleven, en latentie vertonen, wat een bron kan zijn voor terugkerende infecties [7](#page=7) [8](#page=8). Voorbeelden van virulentiefactoren bij UPEC omvatten: * Type I pili (FimH gen) voor hechting en intracellulair leven [7](#page=7). * Genen betrokken bij motiliteit [7](#page=7). * Genen die celdeling reguleren [7](#page=7). * Genen die betrokken zijn bij immuunontwijking, zoals het remmen van TLR-signalering [7](#page=7). > **Voorbeeld:** UPEC kan zich na opname in een gastheercel onttrekken aan fagocytose door neutrofielen, intracellulaire gemeenschappen vormen en filamentachtige structuren aannemen. Deze intracellulaire levensstijl kan leiden tot exfoliatie van epitheelcellen en dient als bron voor latentie en heropflakkering van infecties [8](#page=8). #### 1.1.4 Partner 2: de gastheer De mens leeft in symbiose met een breed scala aan micro-organismen, die al vroeg in het leven worden verkregen. Een gezond leven vereist vaak de aanwezigheid van deze micro-organismen, bijvoorbeeld in de darm. Het menselijk lichaam en immuunsysteem zijn geëvolueerd om samen te leven met micro-organismen, waarbij het interne milieu grotendeels bacterievrij wordt gehouden, terwijl externe oppervlakken wel gekoloniseerd worden [9](#page=9). Harmonieuze relaties kunnen verstoord worden door factoren zoals de neonatale periode (getemperde respons), lichamelijke schade (trauma of iatrogeen), uitputting (door ondervoeding, ziekte, ouderdom), de aanwezigheid van vreemde voorwerpen, avasculaire zones, of een verstoorde microflora (door antibiotica, hygiëne) . Medische handelingen kunnen soms zelf bijdragen aan het ontstaan van infecties [9](#page=9). #### 1.1.5 Vatbaarheid Vatbaarheid is de mate waarin een gastheer gevoelig is voor kolonisatie door een micro-organisme. Dit wordt beïnvloed door individuele genetische variabiliteit en specifieke eigenschappen [4](#page=4). #### 1.1.6 Variabiliteit in kiem-gastheer relatie op individueel niveau De ruimte die een gastheer "geeft" aan een kiem kan individueel sterk variëren, wat leidt tot uiteenlopende klinische gevolgen [11](#page=11). > **Voorbeeld:** Het Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccin tegen tuberculose werd ontwikkeld door \_M. bovis te verzwakken (attenuatie) . De Lubeck-ramp in 1930, waarbij baby's \_M. bovis per os kregen, resulteerde in sterfte, ziekte, of immuniteit, afhankelijk van de blootstelling. Een ander voorbeeld is de injectie van militairen met Gele Koorts-vaccin dat besmet was met Hepatitis B Virus (HBV), wat leidde tot variërende graden van hepatitis [11](#page=11). De relatie tussen kiem en gastheer kan tijdelijk zijn, al dan niet met ziekte (pathogenese), of uitmonden in een langdurige persistentie [11](#page=11). > **Tip:** De ontwikkeling van ziekte of zelfs dood kan afhangen van de snelheid waarmee gastheer-afweermechanismen worden gemobiliseerd [11](#page=11). #### 1.1.7 Infectie ≠ ziekte: kiem-gastheer relatie op populatieniveau: myxomatose story Op populatieniveau kan de relatie tussen kiem en gastheer evolueren naar een meer gebalanceerde pathogeniciteit. Overlevenden van epidemieën bezitten vaak genetische voordelen. Kiemen met lagere virulentie kunnen voordeel hebben omdat hun gastheer langer leeft en dus langer verspreiding kan faciliteren. Dit leidt tot wederzijdse aanpassing [12](#page=12) [13](#page=13). * **Kiem evolutie:** Virussen kunnen bijvoorbeeld hun reproductieve vermogen verliezen, wat leidt tot een lagere fitness [13](#page=13). * **Gastheer populatie evolutie:** Genetische selectie kan leiden tot resistentie (bv. CCR5-mutanten bij HIV-infectie) . Dit is ook zichtbaar bij populaties die bottleneck-evenementen hebben meegemaakt (bv. Scandinavië na de pest) of door introductie van nieuwe ziekten (bv. mazelen bij indianen) \] [13](#page=13). > **Voorbeeld:** De prevalentie van sikkelcelanemie in malariagebieden is een klassiek voorbeeld van co-evolutie \] [13](#page=13) [14](#page=14). #### 1.1.8 Co-evolutie kiem - gastheer Co-evolutie beschrijft het wederzijdse evolutionaire proces tussen kiemen en gastheren [13](#page=13). > **Voorbeeld:** Sikkelcelanemie (hemoglobine S) is een puntmutatie die heterozygoten beschermt tegen malaria. Bij lage zuurstofspanning of tijdens malariainfectie verandert de celvorm naar een sikkel, waardoor deze door de milt wordt verwijderd. Homozygoten ontwikkelen ernstige anemie en verhoogd risico op infecties (bv. met \_S. pneumoniae) \] [14](#page=14). ### 1.2 Verloop van een infectie Een infectie verloopt doorgaans via verschillende stappen, waarbij de kiem natuurlijke weerstanden overwint en de gastheer reageert [15](#page=15). a. Aanhechting +/- invasie: entry -- Natuurlijke weerstand overwinnen -- Aanslaan van infectie b. Vermenigvuldiging -- Meer overleving dan afsterven van kiem -- Toename aantal c. Lokale of gegeneraliseerde verspreiding -- Ontwijken natuurlijke barrières, aanpassen aan de host -- Verspreiding d. Ontwijken verdediging -- Lang genoeg ontwijken immuun- en andere respons -- Antwoord van kiem op afweer e. Vrijkomen uit lichaam: exit -- In voldoende aantallen vrijkomen zodat kiem nieuwe gastheren vindt -- Transmissie f. Schade aan gastheer, immuunrespons inflammatie -- Niet noodzakelijk, per definitie wel bij pathogenen -- Ziekte * * * # Virulentie en vatbaarheid van de gastheer Dit deel behandelt de specifieke eigenschappen van kiemen die bijdragen aan hun ziekteverwekkend vermogen (virulentie) en de factoren van de gastheer die de gevoeligheid voor infectie bepalen (vatbaarheid) [4](#page=4). ### 2.1 De kiem-gastheer relatie: infectie versus ziekte De relatie tussen een gastheer en een micro-organisme kan harmonisch verlopen of leiden tot ziekte, afhankelijk van de interactie tussen de eigenschappen van de kiem en de vatbaarheid van de gastheer. Infectie, het duurzaam aanwezig zijn van een micro-organisme, is niet synoniem met ziekte, aangezien veel infecties asymptomatisch kunnen verlopen. De uitkomst van deze ontmoeting, gemarkeerd door symptomen die het functioneren van de gastheer nadelig beïnvloeden, bepaalt of we van ziekte spreken. Het ziekmakend vermogen van een isolaat bij een standaard gastheer wordt virulentie genoemd [4](#page=4) [5](#page=5). > **Tip:** Beschouw de arts als een "relatietherapeut" die de infectieziekte behandelt, niet primair de microbe zelf [4](#page=4). #### 2.1.1 De rol van de kiem Kiemen evolueren om zich succesvol voort te planten door gebruik te maken van de faciliteiten van de gastheer. Echter, een te grote schade aan de gastheer kan de voortplanting van de kiem bemoeilijken. Succesvolle kiemen veroorzaken daarom vaak geen of slechts minimale ziekte. Sommige kiemen, pathogenen genoemd, veroorzaken wel ziekte, vaak met symptomen die verspreiding bevorderen, zoals niezen of diarree. Variabiliteit tussen stammen van micro-organismen is wijdverbreid, met stochastische fenotypische variaties die adaptatie aan veranderende omgevingsomstandigheden mogelijk maken [6](#page=6). #### 2.1.2 Virulentie: de eigenschappen van de kiem Virulentie verwijst naar de eigenschappen van een kiem die het ziekmakend vermogen mogelijk maken, vaak door de expressie van virulentiefactoren. Een schoolvoorbeeld hiervan is urineweginfectie-veroorzakende \_Escherichia coli (UPEC). UPEC kan zich hechten aan het epitheel van de blaas en nieren, intracellulair groeien, en mechanismen voor immuunontwijking bezitten [7](#page=7). > **Voorbeeld:** Virulentiefactoren van UPEC omvatten type I pili voor adhesie, genen betrokken bij motiliteit, regulatie van celdeling, en immuunontwijking zoals het afremmen van TLR-signalering. UPEC kan intracellulaire kolonies vormen, zich filamenteren en een latente intracellulaire vorm aannemen, wat kan leiden tot recidiverende infecties [7](#page=7) [8](#page=8). #### 2.1.3 De rol van de gastheer Individuen leven samen met een complex ecosysteem van micro-organismen. Het lichaam en immuunsysteem zijn aangepast om met deze micro-organismen samen te leven, waarbij het interne milieu vrij gehouden wordt van bacteriën en virussen onder controle gehouden worden. Bepaalde situaties kunnen deze harmonieuze relatie verstoren, zoals de neonatale periode, schade aan het lichaam, uitputting, de aanwezigheid van vreemde voorwerpen of avasculaire zones, en een verstoorde darmflora. Medische handelingen kunnen soms bijdragen aan het ontstaan van infecties [9](#page=9). #### 2.1.4 Vatbaarheid: de gevoeligheid van de gastheer Vatbaarheid is de gevoeligheid van de gastheer voor infectie, beïnvloed door individuele factoren. Genetische variaties in receptoren zoals TLR4 en de expressie van receptoren voor bijvoorbeeld IL-8 kunnen de vatbaarheid voor infecties, zoals urineweginfecties (UWI), beïnvloeden [10](#page=10) [4](#page=4). > **Tip:** Verschillen in vatbaarheid tussen mannen en vrouwen voor UWI zijn reeds gekend [10](#page=10). #### 2.1.5 Attenuatie en incidenten De virulentie van een kiem kan verminderd worden door bijvoorbeeld langdurige kweek, een proces dat attenuatie wordt genoemd. Een tragisch voorbeeld hiervan is de Lubeck-ramp uit 1930, waarbij baby's BCG-vaccin kregen dat gecontamineerd was met wild-type \_M. bovis, wat resulteerde in ziekte en sterfgevallen. Een ander incident was in 1942, toen het Amerikaanse leger meer dan 45.000 soldaten injecteerde met gele koorts vaccin gecontamineerd met HBV, wat leidde tot 914 gevallen van hepatitis [11](#page=11). > **Tip:** Elke infectie is een race; vertragingen in de mobilisatie van adaptieve afweer kunnen leiden tot ziekte of overlijden [11](#page=11). ### 2.2 Specifieke gastheersituaties en vatbaarheid #### 2.2.1 Sikkelcelanemie en malaria Sikkelcelanemie, veroorzaakt door een puntmutatie in hemoglobine (Hemoglobine S), resulteert in onoplosbaar hemoglobine onder gereduceerde zuurstofomstandigheden, bijvoorbeeld wanneer malaria-merozoïeten hemoglobine metaboliseren. Dit leidt tot celvormverandering (sikkelen) en eliminatie door de milt. Heterozygoten voor sikkelcelanemie zijn relatief beschermd tegen massale parasitaemie omdat besmette cellen vaker worden geëlimineerd, wat leidt tot een hoger percentage heterozygoten in gebieden waar malaria endemisch is. Homozygoten zijn anemisch en kunnen infarcten ontwikkelen, wat hun vatbaarheid voor infecties zoals \_S. pneumoniae kan verhogen [14](#page=14). > **Voorbeeld:** Sikkelcelanemie illustreert een genetische factor die de vatbaarheid voor infectie, in dit geval malaria, beïnvloedt [14](#page=14). * * * # Het verloop van een infectie Dit onderwerp beschrijft de opeenvolgende stadia van een infectie, van aanhechting en vermenigvuldiging tot verspreiding, het ontwijken van de afweer, exit en de uiteindelijke schade aan de gastheer [2](#page=2). ### 3.1 De stadia van een infectie Een infectie doorloopt verschillende stadia, waarbij elke stap voorwaarden en gevolgen heeft voor zowel de kiem als de gastheer [15](#page=15). #### 3.1.1 Aanhechting en invasie (entry) Dit is de eerste stap waarbij de kiem de natuurlijke weerstand (barrières) van de gastheer moet overwinnen om zich te kunnen vestigen. Dit kan door middel van actieve penetratie van barrières zoals de huid hetzij door specifieke aanhechtingsmechanismen. Beschadigde gastheren zijn vatbaarder voor infecties omdat natuurlijke barrières al zijn aangetast. Staphylococcus aureus maakt bijvoorbeeld gebruik van factoren die adhesie aan gastheercellen bevorderen, zoals het binden aan fibrinogeen [15](#page=15) [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18). > **Tip:** Het overwinnen van barrières is cruciaal voor het "aanslaan" van een infectie [15](#page=15). #### 3.1.2 Vermenigvuldiging Om zich te kunnen verspreiden, moet de kiem in aantal toenemen door replicatie. Dit kan lokaal gebeuren. Staphylococcus aureus interageert bijvoorbeeld met prothrombine (via coagulase op membraan) om fibrinogeen om te zetten in fibrine, wat lokale replicatie bevordert door bescherming tegen fagocyten en verminderde microcirculatie. Virussen zoals HPV kunnen ook repliceren en wratten vormen [20](#page=20) [21](#page=21). > **Voorbeeld:** De verdwijning van wratten na blootstelling aan het immuunsysteem illustreert het effect van de afweer op replicerende virussen [20](#page=20). #### 3.1.3 Lokale of gegeneraliseerde verspreiding Na vermenigvuldiging kan de kiem zich verder verspreiden, zowel lokaal als door het hele lichaam. Dit kan via het lymfestelsel (bv. lymfangitis) systemisch via bloed of bloedcellen (viremie, bacteriëmie) of via zenuwbanen (bv. herpes simplex). De reden voor diepere verspreiding is niet altijd duidelijk en kan soms dienen om doelwitcellen te bereiken of kan een gevolg zijn van opportuniteiten. Staphylococcus aureus gebruikt cytotoxines en enzymen om weefsels af te breken en zo voedingsstoffen te verkrijgen. Sommige verspreidingen, zoals in het centrale zenuwstelsel (CNS) door meningokokken of poliovirus, lijken niet nodig te zijn voor transmissie [15](#page=15) [22](#page=22) [23](#page=23). > **Tip:** Tijdens verspreiding wordt de kiem blootgesteld aan het immuunsysteem, waardoor virulentiefactoren en immuundeviatie mechanismen essentieel zijn voor succes [22](#page=22). Oppervlakkige infecties blijven vaak beperkt en zijn "hit-and-run", terwijl systemische verspreidingen trager kunnen verlopen en chronisch kunnen worden, wat vaak verworven immuniteit vereist voor eliminatie. De rationale voor verspreiding kan zijn dat de kiem op een andere plaats dan het initiële contact wordt uitgescheiden [27](#page=27). #### 3.1.4 Ontwijken van de afweer Om succesvol te zijn, moet de kiem de afweer van de gastheer, inclusief het immuunsysteem, ontwijken. Staphylococcus aureus bezit hier specifieke virulentiefactoren voor, zoals Protein A (SpA), dat bindt aan het Fc-deel van IgG, vWF en C3, waardoor hun antibacteriële werking wordt geïnhibeerd. SpA kan ook polyklonale B-celactivatie veroorzaken, wat de vorming van specifieke antistoffen tegen S. aureus belemmert. Sommige cytotoxines zijn gericht tegen granulocyten (leucocidines), wat leidt tot ettervorming door dode granulocyten [15](#page=15) [29](#page=29) [30](#page=30). > **Voorbeeld:** Het toxic shock syndrome toxin-1 van S. aureus werkt als een superantigeen, wat leidt tot shock, koorts en capillaire lekkage, en kan tevens immunosuppressief werken [24](#page=24). Virussen produceren vaak geen toxines en veroorzaken geen directe celschade, waardoor symptomen pas optreden bij de immuunrespons [28](#page=28). #### 3.1.5 Vrijkomen uit het lichaam (exit) Om nieuwe gastheren te vinden, moet de kiem zich in voldoende aantallen uit het lichaam van de besmette gastheer vrijgeven. Dit proces, transmissie, wordt bepaald door diverse factoren [15](#page=15) [31](#page=31). * **Aantal kiemen vrijgesteld:** Niezen leidt tot meer uitscheiding van kiemen dan hoesten. Spreken, vooral bij bepaalde medeklinkers, kan ook bijdragen aan de verspreiding van kleine druppeltjes [31](#page=31). * **Stabiliteit van de kiemen buiten het lichaam:** Sommige kiemen zijn gespecialiseerd in het overleven buiten het lichaam door middel van structuren zoals sporen (bv. tetanus) of cysten (bv. amoeben). Gevoeligheid voor uitdroging beperkt transmissie tot vochtige omstandigheden [32](#page=32). * **Aantal kiemen nodig voor infectie van de volgende host:** Dit aantal kan sterk variëren per kiem. Bijvoorbeeld, slechts 10 kiemen van Shigella dysenteriae zijn nodig voor infectie, terwijl Salmonella typhi er 10^4 vereist [31](#page=31). * **Stam van de kiem:** Verschillende stammen kunnen variërende transmissie-eigenschappen hebben [31](#page=31). > **Tip:** Factoren zoals hoesten, niezen en diarree bevorderen de expulsie van kiemen, wat de transmissie significant verhoogt [32](#page=32). Staphylococcus aureus produceert enterotoxines die braken en diarree kunnen veroorzaken, waardoor de kiem de darm kan verlaten [33](#page=33). #### 3.1.6 Schade aan de gastheer, immuunrespons en inflammatie Schade aan de gastheer is niet strikt noodzakelijk voor een infectie, maar is wel per definitie aanwezig bij pathogenen. De pathogeniciteit verwijst naar het ziekmakend vermogen van een kiem, terwijl virulentie een kwantificering is van dit vermogen, vaak vergeleken tussen isolaten van dezelfde kiem (bv. LD50). De symptomen van een infectie zijn vaak het gevolg van de reactie van de gastheer zelf, zoals inflammatie en koorts [15](#page=15) [34](#page=34). Schade kan direct optreden door de kiem, bijvoorbeeld mechanisch door wormen, of indirect via overactivatie van natuurlijke of adaptieve immuunmechanismen. Exotoxines kunnen directe schade veroorzaken door vitale functies te verstoren. Endotoxines, zoals lipopolysaccharide (LPS), activeren vele immuunmechanismen en de stolling pathway, wat leidt tot krachtige immuunstimulatie [25](#page=25) [26](#page=26) [35](#page=35). > **Voorbeeld:** Bij een verzwakt immuunsysteem kunnen infecties minder symptomen veroorzaken omdat de immuunrespons van de gastheer beperkter is [34](#page=34). Infecties kunnen ook optreden zonder symptomen, wat het belang van screening benadrukt, zeker indien de infectie tijdelijk is en behandelbaar (bv. HIV). De incubatietijd is de periode tussen infectie en symptomen, waarbij shedding (infectieus zijn) vaak al vóór de symptomen begint [34](#page=34). * * * # Mechanismen van schade en immuunrespons Dit onderwerp verkent hoe pathogenen directe of indirecte schade aanrichten via toxines en hoe de immuunrespons van de gastheer, inclusief inflammatie, bijdraagt aan of de ziekte beïnvloedt. ### 4.1 Schade veroorzaakt door pathogenen #### 4.1.1 Directe schade Pathogenen kunnen direct schade aanrichten door middel van: * **Mechanische effecten:** Dit is met name van toepassing bij grotere parasieten zoals wormen [35](#page=35). * **Enzymen:** Bacteriën produceren enzymen die de verspreiding bevorderen, zoals collagenasen, DNase en streptokinase. Deze enzymen kunnen op zichzelf weefselschade veroorzaken. Staphylococcus aureus produceert bijvoorbeeld enzymen zoals proteases en lipases die weefsel afbreken als bron van voedingsstoffen [23](#page=23) [25](#page=25). * **Toxines:** Dit zijn giftige stoffen geproduceerd door micro-organismen. #### 4.1.2 Indirecte schade via toxines Toxines zijn een belangrijke factor in de pathogeniteit van veel micro-organismen. Ze kunnen verschillende mechanismen van schade veroorzaken: * **Exotoxines:** Dit zijn eiwittoxines die door bacteriën worden uitgescheiden. * **Werking:** Vaak bestaan exotoxines uit twee ketens; één voor de opname in cellen en één met een remmende activiteit tegen vitale functies [25](#page=25). * **Immunogeniciteit:** Exotoxines zijn niet antigenisch variabel, wat betekent dat ze een robuuste immuunrespons opwekken die bescherming kan bieden tegen herinfectie met hetzelfde toxine. Vaccins die gebaseerd zijn op geattenueerde toxines (toxoïden), zoals bij tetanus en difterie, maken hier gebruik van. Een infectie met streptokokken veroorzaakt bijvoorbeeld slechts eenmaal roodvonk (scarlatina, veroorzaakt door erythrotoxine), waarna men immuun is tegen het toxine, maar niet tegen de infectie door de streptokokken zelf [25](#page=25). * **Schade aan de gastheer:** Sommige exotoxines veroorzaken diarree, wat kan leiden tot snelle verspreiding (minder dan 24 uur na inname, in tegenstelling tot infectieuze diarree die langer duurt) via de fecaal-orale route. Voorbeelden van exotoxines die directe schade aanrichten zijn onder andere de cytotoxines van Staphylococcus aureus, zoals α-toxine. Leucocidines, zoals Panton–Valentine leukocidin, zijn specifiek gericht tegen granulocyten en dragen bij aan de vorming van etter (dode granulocyten) in purulente infecties veroorzaakt door S. aureus [23](#page=23) [25](#page=25) [30](#page=30). * **Superantigens:** Toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1) van \_Staphylococcus aureus is een voorbeeld van een superantigeen. Het induceert een niet-specifieke stimulatie van T-cellen, wat leidt tot shock, koorts en capillair lek syndroom (historisch de tamponziekte). Hoewel het bijdraagt aan verspreiding, is het ook immunosuppressief [24](#page=24). * **Endotoxines:** Dit zijn componenten van de celwand van gramnegatieve bacteriën, voornamelijk lipopolysaccharide (LPS). * **Werking:** LPS is een krachtige stimulus voor het immuunsysteem en kan bijna alle immuunmechanismen activeren, evenals de bloedstolling (coagulatie cascade) [26](#page=26). * **Schade aan de gastheer:** De schade die door endotoxines wordt veroorzaakt, is nauw verbonden met de ontstekingsreactie, zoals besproken in de les over inflammatie [26](#page=26) [35](#page=35). #### 4.1.3 Virulentiefactoren Virulentiefactoren zijn genen die de pathogene levensstijl van een micro-organisme mogelijk maken. Deze factoren bepalen de mate van ziekmakend vermogen (virulentie) [34](#page=34) [7](#page=7). * **Voorbeelden bij urropathogene \_Escherichia coli (UPEC):** * Type I pilus (FimH gen): essentieel voor hechting aan epitheelcellen van de blaas en nieren, en speelt ook een rol in intracellulair leven [7](#page=7). * Genen die betrokken zijn bij motiliteit [7](#page=7). * Genen betrokken bij de regulatie van celdeling [7](#page=7). * Genen die betrokken zijn bij immuunontwijking, zoals het remmen van TLR-signalering [7](#page=7). > **Tip:** Virulentie is een kwantificering van het ziekmakend vermogen, vaak vergeleken tussen verschillende isolaten van dezelfde kiem (bijvoorbeeld gemeten met de letale dosis 50, LD50) [34](#page=34). ### 4.2 Immuunrespons van de gastheer De immuunrespons van de gastheer kan zowel bijdragen aan het bestrijden van de infectie als aan de ziekteverschijnselen zelf. De ziekte is niet altijd een direct gevolg van de kiem, maar vaak een gevolg van de reactie van de gastheer, zoals inflammatie en koorts [34](#page=34). #### 4.2.1 Rol van inflammatie Inflammatie is een cruciale component van de immuunrespons tegen infecties [15](#page=15) [35](#page=35). * **Mechanismen:** De verdediging tegen pathogenen zoals UPEC vindt plaats via receptoren zoals TLR4 in epitheelcellen, wat leidt tot de productie van cytokinen zoals IL-8. IL-8 rekruteert neutrofielen naar de infectiehaard, een belangrijk onderdeel van de aangeboren immuunrespons [10](#page=10). * **Schade:** Overmatige of dysregulerende immuunreacties, waaronder intense inflammatie, kunnen leiden tot aanzienlijke schade aan de gastheer. Dit kan resulteren in symptomen zoals koorts en weefselschade [35](#page=35). #### 4.2.2 Ontwijken van de immuunrespons door pathogenen Pathogenen hebben diverse strategieën ontwikkeld om de immuunrespons van de gastheer te ontwijken, wat essentieel is voor het succes van een infectie en de transmissie [15](#page=15) [29](#page=29). * **Voorbeelden bij \_Staphylococcus aureus:** * **Protein A (SpA):** Bindt aan het Fc-deel van IgG, von Willebrand factor (vWF) en C3. Hierdoor worden deze factoren functioneel geïnhibeerd in hun antibacteriële werking [29](#page=29). * **Polyklonale B-cel activatie:** Veroorzaakt B-cel activatie zonder specificiteit voor antigenen van \_S. aureus, wat de vorming van effectieve antistoffen tegen de bacterie belemmert [29](#page=29). * **Intracellulair overleven:** UPEC kan epitheelcellen binnendringen en intracellulair groeien, waar het relatief resistent is tegen fagocytose. Deze intracellulaire vorm kan een bron zijn van terugkerende infecties [7](#page=7). #### 4.2.3 Vatbaarheid van de gastheer Individuele verschillen in de immuunrespons kunnen de vatbaarheid voor infecties beïnvloeden [10](#page=10). * **Genetische factoren:** Polymorfismen in genen voor immuunreceptoren zoals TLR4, of in genen voor receptoren zoals CXCR1 (voor IL-8), en polymorfismen in het IL-8 gen zelf, zijn geassocieerd met een verhoogd incidentie van urineweginfecties (UWI) [10](#page=10). #### 4.2.4 Gastheerrespons en symptoomexpressie De aanwezigheid en intensiteit van symptomen zijn niet altijd direct gecorreleerd aan de bacteriële belasting, maar vaak aan de reactie van de gastheer [34](#page=34). * **Immuundaling:** Bij een verzwakt immuunsysteem (bv. bij HIV-patiënten) kunnen infecties met schijnbaar onschadelijke pathogenen mild verlopen of asymptomatisch zijn, omdat de immuunrespons geremd is. Wanneer de immuunfunctie verbetert (bv. door behandeling van HIV), kan de versterkte immuunrespons juist leiden tot symptomen (cave immuunreconstitutie syndroom) [34](#page=34). * **Afname van weerstand:** Bij terminale patiënten kan een tijdelijke "verbetering" optreden doordat de weerstand instort, wat resulteert in minder inflammatie en daardoor minder symptomen [34](#page=34). ### 4.3 Verloop van een infectie en ziekte Het verloop van een infectie omvat meerdere stappen die leiden tot schade aan de gastheer en mogelijk ziekte [15](#page=15). StapVoorwaardeGevolga. Aanhechting +/- invasie: entryNatuurlijke weerstand overwinnenAanslaan van infectieb. VermenigvuldigingMeer overleving dan afsterven van de kiemToename aantalc. Lokale of gegeneraliseerde verspr.Ontwijken natuurlijke barrières, aanpassen aan de hostVerspreidingd. Ontwijken verdedigingLang genoeg ontwijken immuun- en andere responsAntwoord van kiem op afweere. Vrijkomen uit lichaam: exitIn voldoende aantallen vrijkomen zodat kiem nieuwe gastheren vindtTransmissief. Schade aan gastheer, immuunresp.Niet noodzakelijk, per definitie wel bij pathogenen (zie les 17)Ziekte > **Tip:** Een infectie kan optreden zonder symptomen. Screening is dan noodzakelijk indien de infectie tijdelijk is en behandelbaar, zoals bij HIV, om verspreiding te remmen [34](#page=34). De schade aan de gastheer kan zowel direct door de kiem (of diens producten zoals toxines) als indirect veroorzaakt worden door de overmatige activering van natuurlijke of adaptieve immuunmechanismen [35](#page=35). #### 4.3.1 Incubatietijd en shedding De incubatietijd is de periode tussen infectie en het optreden van symptomen. Vaak vindt er al shedding (het verspreiden van infectieus materiaal) plaats vóór het optreden van symptomen [34](#page=34).

| Term | Definition | |------|------------| | Virulentie | Het ziekmakend vermogen van een micro-organisme-isolaat bij een standaard gastheer, vaak gekwantificeerd met de letale dosis 50 (LD50). | | Vatbaarheid | De mate waarin een gastheer gevoelig is voor kolonisatie door een micro-organisme, bepaald door genetische eigenschappen, immunologische respons en individuele factoren. | | Kiem | Een algemene term voor een micro-organisme, zoals een bacterie of virus, dat een infectie kan veroorzaken. | | Gastheer | Het organisme dat geïnfecteerd wordt door een kiem. | | Infectie | De aanwezigheid en vermenigvuldiging van een kiem in of op een gastheer. | | Ziekte | Een toestand waarin de infectie met een kiem leidt tot symptomen die het functioneren van de gastheer nadelig beïnvloeden. | | Pathogeen | Een micro-organisme dat ziekte kan veroorzaken. | | Commensaal | Een micro-organisme dat samenleeft met de gastheer zonder deze te schaden, en er soms zelfs voordeel uit haalt. | | Adaptief vermogen | Het vermogen van een kiem om zich aan te passen aan veranderende omstandigheden in de gastheer, wat kan leiden tot resistentie tegen afweermechanismen of medicatie. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem van de gastheer tegen een binnendringende kiem, die zowel beschermend als schadelijk kan zijn. | | Inflammatie | Een lokale reactie van het lichaam op letsel of infectie, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn, die helpt bij het bestrijden van de agressor maar ook weefselschade kan veroorzaken. | | Virulentiefactoren | Specifieke genen of eiwitten die een micro-organisme in staat stellen ziekte te veroorzaken, zoals toxines, adhesines of enzymen die weefsels afbreken. | | Colonisatie | Het duurzaam aanwezig zijn van een micro-organisme op of in de gastheer, zonder noodzakelijkerwijs ziekte te veroorzaken. | | Attenuatie | Het proces waarbij de virulentie van een micro-organisme wordt verminderd, bijvoorbeeld door langdurige kweek in een laboratoriumomgeving, vaak gebruikt bij de productie van vaccins. | | Exotoxinen | Toxines die door bacteriën worden afgescheiden in de omgeving en schade kunnen veroorzaken door specifieke cellulaire functies te verstoren. | | Endotoxinen | Toxines die deel uitmaken van de celwand van Gram-negatieve bacteriën en vrijkomen wanneer de bacterie sterft; ze kunnen een krachtige immuunreactie opwekken. | | Co-evolutie | Het proces waarbij twee soorten (bijvoorbeeld een kiem en een gastheer) zich wederzijds beïnvloeden en zich parallel aan elkaar ontwikkelen over lange periodes. | | Latentie | Een periode waarin een infectie aanwezig is maar geen symptomen veroorzaakt, waarbij de kiem zich kan handhaven en later opnieuw actief kan worden. |

# De kiem-gastheer relatie De relatie tussen een micro-organisme (kiem) en zijn gastheer is dynamisch en beïnvloed de uitkomst van een mogelijke infectie, waarbij zowel de eigenschappen van de kiem als die van de gastheer een cruciale rol spelen [1](#page=1) [4](#page=4). ### 1.1 Begrippen van virulentie en vatbaarheid #### 1.1.1 De kiem-gastheer relatie: infectie en ziekte De interactie tussen een kiem en een gastheer kan variëren, van harmonisch tot verziekt. Een infectie, gedefinieerd als de aanwezigheid en vermenigvuldiging van een micro-organisme in of op een gastheer, leidt niet altijd tot ziekte. Ziekte ontstaat wanneer de infectie de normale functie van de gastheer nadelig beïnvloedt, vaak als gevolg van de reactie van de gastheer, zoals een immuunrespons. Het ziekmakend vermogen van een specifiek micro-organisme-isolaat bij een 'standaard' gastheer wordt virulentie genoemd [1](#page=1) [4](#page=4) [5](#page=5). > **Tip:** Het is cruciaal om te onthouden dat infectie en ziekte niet synoniem zijn. Veel infecties verlopen asymptomatisch, maar kunnen toch overdracht faciliteren [5](#page=5). #### 1.1.2 Partner 1: de kiem Kiemen reproduceren zich door gebruik te maken van de faciliteiten van de gastheer, zoals voedingstoffen en energie. Vanuit evolutionair perspectief is het voor een kiem voordeliger om de gastheer niet te doden, omdat dit de overlevings- en voortplantingskansen van de kiem beperkt. Succesvolle kiemen veroorzaken daarom weinig tot geen ziekte (bv. commensalen, AAV, EBV op jonge leeftijd) of slechts zodanige symptomen die overdracht juist bevorderen (bv. rotavirus, influenza). Sommige kiemen integreren zelfs in het genoom van de gastheer, zoals virussen en transposons. Kiemen kunnen zich snel aanpassen en evolueren, vaak sneller dan de gastheer, wat hen in staat stelt zich aan te passen aan veranderende omstandigheden. Wanneer kiemen wel ziekte veroorzaken, worden ze pathogenen genoemd. Deze pathogenen induceren vaak symptomen die verspreiding naar andere gastheren bevorderen, zoals niezen, hoesten of diarree. Variabiliteit tussen stammen binnen een micro-organisme-soort is wijdverbreid en goed gedocumenteerd, met name bij bacteriën en virussen [6](#page=6). #### 1.1.3 Virulentie Virulentie onderscheidt pathogenen van niet-pathogenen en wordt gedreven door de expressie van virulentiefactoren. Dit zijn genen die een pathogene levensstijl mogelijk maken, zoals de mechanismen voor ijzeropname. Een schoolvoorbeeld is urineweginfectie-veroorzakende *Escherichia coli* (UPEC). Hoewel *E. coli* deel uitmaakt van de normale darmflora, kunnen specifieke stammen door het bezit van virulentiefactoren ziekte veroorzaken. UPEC kan zich hechten aan epitheelcellen van de blaas en nieren, opgenomen worden, ontsnappen uit vesikels, intracellulair groeien, en resistent zijn tegen fagocytose. Dit kan leiden tot recidiverende infecties [7](#page=7). Voorbeelden van virulentiefactoren bij UPEC zijn: * Type I pili (FimH gen) voor adhesie en intra-epitheliaal overleven [7](#page=7). * Genen die betrokken zijn bij motiliteit [7](#page=7). * Genen die de celdeling reguleren [7](#page=7). * Genen voor immuunontwijking, zoals het remmen van TLR-signalering [7](#page=7). #### 1.1.4 Partner 2: de gastheer Mensen leven samen met een enorme hoeveelheid micro-organismen, die al vroeg in het leven worden verworven. Een gezond leven is afhankelijk van de aanwezigheid van bepaalde micro-organismen, zoals in de darmflora. Het menselijk lichaam en immuunsysteem zijn geëvolueerd om samen te leven met micro-organismen, waarbij het interne milieu grotendeels vrij van bacteriën wordt gehouden, terwijl virussen onder controle worden gehouden. Harmonieuze relaties met kiemen kunnen echter verstoord worden door factoren zoals de neonatale periode (verminderde immuunrespons), fysieke schade, uitputting (voedseltekort, ziekte, ouderdom), de aanwezigheid van vreemde objecten, avasculaire zones, of een verstoorde flora (bv. door antibiotica). Medische ingrepen kunnen soms ook bijdragen aan het ontstaan van infecties [9](#page=9). #### 1.1.5 Vatbaarheid Vatbaarheid voor infectie wordt beïnvloed door genetische variabiliteit en andere eigenschappen van de gastheer. Voor urineweginfecties (UWI) tonen groepen en families met verhoogde incidentie vaak polymorfismen in Toll-like receptor (TLR) genen en andere receptoren die betrokken zijn bij de immuunrespons, zoals verminderde expressie van de IL-8 receptor (CXCR1). Deze genetische variaties kunnen leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor kolonisatie en infectie [10](#page=10) [4](#page=4). > **Voorbeeld:** Variaties in TLR4 en aanverwante genen kunnen de effectiviteit van de immuunrespons tegen bacteriën zoals UPEC beïnvloeden, waardoor sommige individuen vatbaarder zijn voor urineweginfecties [10](#page=10). #### 1.1.6 Variabiliteit in kiem-gastheer relaties De uitkomst van een interactie tussen een kiem en een gastheer kan aanzienlijk variëren, wat leidt tot uiteenlopende klinische gevolgen. De attenuatie van een kiem, zoals bij de ontwikkeling van het BCG-vaccin tegen TBC, illustreert hoe het kweken van micro-organismen hun pathogeniteit kan verminderen. Een tragisch voorbeeld is de Lubeck-ramp, waarbij een besmetting met wild-type *M. bovis* in plaats van het verzwakte BCG leidde tot ernstige ziekte en sterfte bij zuigelingen. Ook de besmetting van gele koorts vaccins met hepatitis B-virus (HBV) in 1942 toonde aan hoe een gecontamineerde kiem aanzienlijke ziekte kan veroorzaken bij de gastheer. De kiem-gastheer relatie kan tijdelijk zijn en gepaard gaan met ziekte, of leiden tot een langdurige relatie (persistentie) [11](#page=11). > **Tip:** Het concept van de "ijsberg" van infectieziekten benadrukt dat de klinisch waarneembare ziekte slechts het topje van de ijsberg is, terwijl een groot aantal asymptomatische infecties onder het oppervlak blijft [5](#page=5). ### 1.2 Verloop van een infectie Het verloop van een infectie kan worden beschreven aan de hand van verschillende fasen, zoals aanhechting, invasie, vermenigvuldiging, verspreiding, ontwijking van de afweer, en uittreding uit het lichaam. Gedurende dit proces kan schade aan de gastheer ontstaan, wat leidt tot een immuunrespons en inflammatie [2](#page=2). #### 1.2.1 Aanhechting en invasie Micro-organismen hechten zich aan gastheercellen en kunnen deze binnendringen (invasie) om zich te vermenigvuldigen [2](#page=2). #### 1.2.2 Vermenigvuldiging Na aanhechting en/of invasie vermenigvuldigen de kiemen zich in de gastheer [2](#page=2). #### 1.2.3 Verspreiding De kiemen kunnen zich lokaal verspreiden binnen de gastheer of een gegeneraliseerde infectie veroorzaken [2](#page=2). #### 1.2.4 Ontwijken van afweer Micro-organismen ontwikkelen strategieën om de afweermechanismen van de gastheer te ontwijken [2](#page=2). #### 1.2.5 Uittreding uit het lichaam De kiemen verlaten het lichaam van de gastheer om zich verder te verspreiden [2](#page=2). #### 1.2.6 Schade aan de gastheer en immuunrespons De aanwezigheid en activiteit van de kiem kan leiden tot schade aan gastweefsels, wat een immuunrespons en inflammatie uitlokt [2](#page=2). ### 1.3 Co-evolutie van kiem en gastheer op populatieniveau De relatie tussen kiem en gastheer is ook zichtbaar op populatieniveau en is onderhevig aan co-evolutie. Overlevenden van epidemieën kunnen bepaalde genetische voordelen hebben, terwijl kiemen met lagere virulentie die beter verspreidbaar zijn, een selectief voordeel kunnen behalen. Dit leidt tot wederzijdse aanpassing [13](#page=13). > **Voorbeeld:** De myxomatose-epidemie bij konijnen is een klassiek voorbeeld van hoe een sterk pathogene kiem na verloop van tijd evolueert naar een meer gebalanceerde pathologie, waarbij zowel de kiem als de gastheerpopulatie zich aanpassen [12](#page=12). #### 1.3.1 Genetische aanpassing van de gastheerpopulatie Genetische bottlenecks en selectie kunnen leiden tot de opkomst van resistentie binnen een gastheerpopulatie [13](#page=13). > **Voorbeeld:** De prevalentie van sikkelcelanemie (Hb S) in malariagebieden is een gevolg van selectie, waarbij heterozygoten bescherming bieden tegen malaria, wat resulteert in een hogere frequentie van het Hb S-allel in de populatie [13](#page=13) [14](#page=14). #### 1.3.2 Genetische aanpassing van de kiem Kiemen kunnen hun fitness en replicatief vermogen aanpassen, wat kan leiden tot een vermindering van hun virulentie over tijd [13](#page=13). > **Tip:** De studie van epidemieën en hun verloop, zoals de myxomatose-epidemie of de introductie van ziektes bij inheemse populaties (bv. mazelen bij indianen), biedt waardevolle inzichten in de dynamiek van kiem-gastheer relaties op populatieniveau [13](#page=13). --- # Het verloop van een infectie Het verloop van een infectie beschrijft de reeks fasen die een microbe doorloopt vanaf het moment van binnenkomst in de gastheer tot het veroorzaken van schade en het eventueel overgedragen worden naar een nieuwe gastheer. ### 2.1 Aanhechting en invasie: entry De eerste stap in een infectie is het overwinnen van de natuurlijke weerstand van de gastheer, wat leidt tot het aanslaan van de infectie. Dit omvat aanhechting aan gastheercellen en, indien nodig, invasie [15](#page=15). * **Overwinnen van barrières:** Natuurlijke barrières, zoals de huid, moeten doorbroken worden. Dit kan gebeuren via actieve penetratie (bv. sommige wormen) of door sterke aanhechting aan epitheliale cellen. Voorbeelden zijn de aanhechting van *N. gonorrhoeae* en *B. pertussis*, waarbij toxines de trilharen kunnen uitschakelen. Zuurresistente cysten en bacteriën, alsook sterke adhesie, zijn ook mechanismen om deze fase te overbruggen [16](#page=16). * **Gastheercondities:** De slaagkans van een infectie hangt af van de virulentie van de kiem en de conditie van de gastheer. Een beschadigde gastheer is vatbaarder voor infectie dan een intacte gastheer [17](#page=17). * **Virulentiefactoren van *Staphylococcus aureus*:** *S. aureus* gebruikt verschillende factoren voor adhesie aan gastheercellen, waaronder binding aan fibrinogeen [18](#page=18). ### 2.2 Vermenigvuldiging Na aanhechting moet de kiem zich vermenigvuldigen om in aantal toe te nemen voor verdere verspreiding. Dit kan lokaal gebeuren [20](#page=20). * **Mechanismen voor replicatie:** *S. aureus* kan interageren met prothrombine om fibrinogeen om te zetten in fibrine. Dit bevordert lokale replicatie door bescherming tegen fagocyten en door verminderde microcirculatie [21](#page=21). * **Omgevingsfactoren:** De omgeving van de infectiehaard kan de replicatie beïnvloeden. ### 2.3 Lokale of gegeneraliseerde verspreiding Vervolgens kan de kiem zich lokaal uitbreiden of systemisch verspreiden over het lichaam [15](#page=15). * **Transportsystemen:** Verspreiding kan plaatsvinden via het lymfestelsel (bv. lymfangitis bij streptokokkeninfectie), het bloed (viremie of bacteriëmie), of zenuwbanen (neurogeen, bv. Herpes simplex) [22](#page=22). * **Rationale voor verspreiding:** Soms is diepere verspreiding nodig om doelwitcellen voor replicatie te bereiken, of het gebeurt als een opportuniteit zich voordoet. De reden voor verspreiding naar specifieke locaties, zoals het centraal zenuwstelsel (CNS) door meningokokken of poliovirus, is niet altijd duidelijk voor transmissie, maar kan wel leiden tot ziekte (bv. rabiës via axonaal transport) [20](#page=20) [22](#page=22). * **Virulentiefactoren tijdens verspreiding:** Tijdens verspreiding wordt de kiem blootgesteld aan het immuunsysteem. Virulentiefactoren zoals toxines en immuundeviatie mechanismen zijn cruciaal voor succesvolle verspreiding [22](#page=22). * ***S. aureus* virulentie tijdens verspreiding:** Naast reeds genoemde factoren, produceert *S. aureus* cytotoxines (bv. α-toxine) en enzymen (proteases, lipases, nucleases) die weefsel afbreken en dienen als bron van voedingsstoffen zoals ijzer. Toxic shock syndrome toxin-1 fungeert als een superantigeen, wat leidt tot shock, koorts en een capillair lek syndroom, wat de verspreiding bevordert maar ook immunosuppressief werkt [23](#page=23) [24](#page=24). * **Schade door exotoxines:** Exotoxines kunnen directe schade aanrichten. Ze zijn vaak een tweeledige molecule, waarbij één keten zorgt voor celingang en de andere voor inhibitie van vitale functies. Toxines zijn doorgaans niet antigenisch variabel, waardoor vaccins op basis van toxoïden effectief zijn (bv. tetanus, difterie). Sommige toxines kunnen diarree veroorzaken, wat de exit en fecaal-orale verspreiding bevordert. Enzymen zoals collagenasen en DNase, die door bacteriën worden geproduceerd om verspreiding te bevorderen, kunnen op zichzelf ook schade veroorzaken [25](#page=25). * **Schade door endotoxines:** Endotoxines, zoals lipopolysaccharide (LPS), kunnen een krachtige immuunstimulans zijn en diverse immuunmechanismen activeren, evenals het stollingssysteem [26](#page=26). * **Klinische manifestaties van verspreiding:** Oppervlakkige infecties zijn vaak kortstondig en worden zelden chronisch (bv. rhinovirus, rotavirus), waarbij aangeboren immuniteit volstaat voor eliminatie. Systemische verspreiding kan leiden tot trage replicatie en chronische infecties, die meestal verworven immuniteit vereisen voor eliminatie. Soms is verspreiding noodzakelijk voor uitscheiding op een andere locatie dan het initiële contactpunt (bv. Hepatitis A virus) [27](#page=27). * **"Shedding" voor transmissie:** De overdracht naar volgende gastheren, ook wel "shedding" genoemd, vindt vaak plaats voor en soms na de symptomen, waardoor overdracht mogelijk is buiten instinctieve quarantaine. Virussen produceren vaak geen toxines of directe celschade, waardoor symptomen pas optreden bij de immuunrespons [28](#page=28). ### 2.4 Ontwijken van de afweer Om succesvol te zijn, moet de kiem mechanismen hebben om de immuunrespons en andere verdedigingsmechanismen van de gastheer te ontwijken. Dit moet lang genoeg duren [15](#page=15). * ***S. aureus* ontwijkingsmechanismen:** Proteïne A (SpA) van *S. aureus* bindt aan het Fc-deel van IgG, vWF en C3, waardoor hun antibacteriële werking wordt geïnhibeerd. Het kan ook polyklonale B-cel activatie veroorzaken, wat de vorming van specifieke antistoffen tegen *S. aureus* belemmert [29](#page=29). * **Cytotoxines:** Sommige cytotoxines zijn specifiek gericht op granulocyten (bv. leucocidines zoals Panton–Valentine leukocidin), wat leidt tot pusvorming (dode granulocyten) en purulente infecties [30](#page=30). ### 2.5 Vrijkomen uit het lichaam: exit Om de cyclus te voltooien, moet de kiem in voldoende aantallen uit het lichaam vrijkomen om nieuwe gastheren te vinden [15](#page=15). * **Transmissie factoren:** Transmissie wordt bepaald door het aantal vrijgestelde kiemen, de stabiliteit van de kiemen buiten het lichaam, het aantal benodigde kiemen voor infectie van de volgende host, en de stam van de kiem [31](#page=31). * **Methoden van exit:** Kiemen kunnen worden vrijgesteld via niezen, hoesten, spreken, braken en diarree. Niezen kan bijvoorbeeld veel meer kiemen uitscheiden dan hoesten [31](#page=31). * **Stabiliteit in de omgeving:** De stabiliteit van kiemen buiten het lichaam is cruciaal. Gespecialiseerde structuren zoals sporen (bv. tetanus), cysten (amoeben) en eieren zorgen voor stabiliteit tegen uitdroging. Gevoelige kiemen zijn afhankelijk van vochtige omstandigheden voor transmissie [32](#page=32). * ***S. aureus* en exit:** Enterotoxines en superantigenen van *S. aureus* kunnen braken en diarree uitlokken, waardoor de kiem de darm kan verlaten en voedselvergiftiging kan veroorzaken [33](#page=33). ### 2.6 Schade aan de gastheer en immuunrespons inflammatie De aanwezigheid van de kiem kan leiden tot schade aan de gastheer, wat zich vaak manifesteert als inflammatie. Dit is niet noodzakelijk, maar wel per definitie aanwezig bij pathogenen [15](#page=15). * **Pathogeniciteit en virulentie:** Pathogeniciteit verwijst naar het ziekmakend vermogen van een soort, terwijl virulentie de kwantificering daarvan is, vaak vergeleken tussen isolaten van dezelfde kiem (bv. LD50) [34](#page=34). * **Incubatieperiode en shedding:** De incubatieperiode is de tijd tussen infectie en symptomen. Vaak is er reeds shedding (infectieus zijn) aanwezig vóór de symptomen optreden [34](#page=34). * **Rol van de gastheerreactie:** De reactie van de gastheer, zoals inflammatie en koorts, is vaak bepalend voor het optreden van symptomen. Bij immuundaling kunnen symptomen verminderd zijn, of juist optreden bij verbetering van de immuniteit (bv. immuunreconstitutie syndroom) [34](#page=34). * **Asymptomatische infecties:** Infecties kunnen optreden zonder symptomen, wat screening noodzakelijk kan maken indien de infectie behandelbaar is en verdere verspreiding afgeremd moet worden (bv. HIV) [34](#page=34). * **Directe en indirecte schade:** Schade kan direct worden veroorzaakt door de microbe (bv. mechanisch door wormen) of indirect via overactivatie van immuunmechanismen (natuurlijk of adaptief) [35](#page=35). > **Tip:** Het onderscheid tussen infectie en ziekte is cruciaal. Niet elke infectie leidt tot ziekte, aangezien de gastheer vaak effectieve afweermechanismen heeft. Ziekte treedt op wanneer de microbe de afweer overwint en significante schade aanricht. --- # Co-evolutie en aanpassingen tussen kiem en gastheer Dit hoofdstuk onderzoekt de dynamische, wederzijdse aanpassing tussen ziekteverwekkers (kiemen) en hun gastheren, met nadruk op selectie op populatieniveau die leidt tot veranderingen in virulentie en weerstand. ### 3.1 De kiem-gastheer relatie De relatie tussen een kiem en een gastheer is complex en kan variëren van tijdelijk tot langdurig, met of zonder ziekte (pathogenese). De kiem neemt ruimte in die de gastheer 'geeft', waarbij de individuele variabiliteit van deze ruimte kan leiden tot grote verschillen in klinische gevolgen van een infectie [11](#page=11). #### 3.1.1 Attenuatie en virulentieverlies Een voorbeeld van aanpassing is **attenuatie**, waarbij een kiem genetisch wordt verzwakt om pathogeniciteit te verminderen. Dit werd toegepast bij de ontwikkeling van het Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccin tegen tuberculose, waarbij de wild-type bacterie _M. bovis_ gedurende tien jaar werd gekweekt op een specifiek medium, waardoor deze minder virulent werd. De Lubeck ramp in 1930 illustreert echter het gevaar van contaminatie: baby's die BCG kregen dat gecontamineerd was met de oorspronkelijke, virulente _M. bovis_ per os, vertoonden ernstige gevolgen. Een ander voorbeeld is een vaccin tegen Gele Koorts uit 1942 dat gecontamineerd was met hepatitis B virus (HBV), wat leidde tot verschillende gradaties van hepatitis bij ingespoten soldaten [11](#page=11). #### 3.1.2 Infectie versus ziekte Het is belangrijk te onderscheiden dat een infectie niet altijd leidt tot ziekte. De mate van ziekte hangt af van de virulentie van de kiem en de weerstand van de gastheer. Mobilisatie van adaptieve afweer van de gastheer is cruciaal; vertragingen hierin kunnen leiden tot ziekte of overlijden [11](#page=11). > **Tip:** Houd altijd het onderscheid tussen infectie en ziekte in gedachten. Een positieve test op een pathogeen betekent niet automatisch dat de persoon ziek is of zal worden. ### 3.2 Co-evolutie op populatieniveau De interactie tussen kiemen en gastheren vindt plaats op populatieniveau en leidt tot co-evolutie, waarbij beide soorten zich over generaties aanpassen aan elkaar. De myxomatose-epidemie bij konijnen is een klassiek voorbeeld van hoe een hoog virulente kiem zich in een gastheerpopulatie kan vestigen en vervolgens evolueren naar een meer gebalanceerde pathogeen. _Vibrio cholerae_ en mogelijk ook HIV zijn andere pathogenen die een vergelijkbaar pad volgen [12](#page=12) [13](#page=13). #### 3.2.1 Selectie op de gastheerpopulatie Overlevenden van epidemieën kunnen specifieke kenmerken bezitten die hen bescherming bieden, en seksuele voortplanting kan hierbij een voordeel bieden [13](#page=13). * **Selectie op weerstand:** Kiemen met lagere virulentie hebben vaak een selectief voordeel omdat de gastheer langer leeft, waardoor de kiem meer tijd heeft om zich te verspreiden [13](#page=13). * **Gastheerpopulatieaanpassing:** Dit leidt ertoe dat de gastheerpopulatie zich aanpast. Bij HIV-infecties bijvoorbeeld, worden individuen met een zekere resistentie (zoals CCR5-mutanten) geselecteerd. Genetische bottlenecks, zoals de Scandinavische bevolking na de pest, tonen aan dat historische epidemieën de genetische variabiliteit kunnen beïnvloeden. De introductie van nieuwe ziekten, zoals mazelen en TBC bij inheemse bevolkingen door Europese kolonisten, illustreert ook de impact van blootstelling aan nieuwe pathogenen [13](#page=13). #### 3.2.2 Selectie op de kiem De kiempopulatie wijzigt ook als reactie op de gastheer. Virussen kunnen bijvoorbeeld hun replicatieve vermogen verliezen als ze minder virulent worden, wat te zien is in de evolutie van HIV-virussen van de jaren '80 tot nu [13](#page=13). ### 3.3 Casus: Sikkelcelanemie en malaria Sikkelcelanemie, veroorzaakt door een puntmutatie in het hemoglobinegen die leidt tot hemoglobine S, is een prominent voorbeeld van co-evolutie en selectie [13](#page=13) [14](#page=14). * **Hemoglobine S:** Dit type hemoglobine is onoplosbaar bij lage zuurstofspanning, wat optreedt wanneer malaria merozoieten hemoglobine metaboliseren [14](#page=14). * **Gevolg voor de cel:** De rode bloedcel neemt een sikkelvorm aan en wordt sneller door de milt verwijderd [14](#page=14). * **Bescherming bij heterozygoten:** Dragers van één sikkelcel-allel (heterozygoten) zijn relatief beschermd tegen ernstige malaria. Besmette rode bloedcellen worden bij hen vaker geëlimineerd, waardoor een massieve parasitaemie wordt voorkomen. Dit verklaart het hogere percentage heterozygoten in malariagebieden zoals Afrika [13](#page=13) [14](#page=14). * **Gevolgen voor homozygoten:** Homozygoten voor het sikkelcel-allel (met twee sikkelcel-allelen) ontwikkelen anemische symptomen en infarcten, zelfs zonder malaria. Een aangetaste milt kan leiden tot een verhoogd risico op infecties, bijvoorbeeld met _Streptococcus pneumoniae_ [14](#page=14). > **Example:** De prevalentie van sikkelcelanemie is hoger in gebieden waar malaria endemisch is, wat aantoont hoe een nadelige genetische eigenschap in homozygoten een overlevingsvoordeel kan bieden in heterozygoten onder specifieke omgevingsdruk. Dit fenomeen wordt **heterozygoot voordeel** genoemd. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Virulentie | Het ziekmakend vermogen van een micro-organisme, gekwantificeerd door de ernst van de ziekte die het veroorzaakt bij een "standaard" gastheer. Dit wordt beïnvloed door specifieke genen en factoren van de kiem. | | Vatbaarheid | De mate waarin een gastheer gevoelig is voor kolonisatie of infectie door een micro-organisme. Dit wordt bepaald door individuele (genetische) eigenschappen, de conditie van het lichaam en de immuunrespons van de gastheer. | | Infectie | De aanwezigheid en vermenigvuldiging van een micro-organisme in of op een gastheer, zonder noodzakelijkerwijs ziekte te veroorzaken. Een infectie kan asymptomatisch verlopen. | | Ziekte | Een toestand waarin de interactie tussen een kiem en een gastheer leidt tot symptomen die het functioneren van de gastheer nadelig beïnvloeden. Ziekte wordt vaak veroorzaakt door de reactie van de gastheer op de kiem. | | Kiem-gastheer relatie | De dynamische interactie tussen een micro-organisme (kiem) en de organismen (gastheer) waarin het zich bevindt. Deze relatie kan variëren van harmonieus tot schadelijk, afhankelijk van de eigenschappen van beide partners. | | Pathogeen | Een micro-organisme dat in staat is om ziekte te veroorzaken bij zijn gastheer. Pathogenen hebben specifieke virulentiefactoren die hen in staat stellen om de afweer te overwinnen en schade aan te richten. | | Virulentiefactoren | Specifieke genen of moleculen geproduceerd door een micro-organisme die bijdragen aan zijn vermogen om infectie te veroorzaken, schade aan te richten, of de afweer van de gastheer te ontwijken. Voorbeelden zijn adhesines, toxines en enzymen. | | Immunologie | De tak van de biologie die zich bezighoudt met het immuunsysteem, de mechanismen waarmee organismen zichzelf beschermen tegen ziekteverwekkers. Dit omvat zowel de aangeboren als de verworven immuniteit. | | Adaptief vermogen (kiem) | Het vermogen van een micro-organisme om zich aan te passen aan veranderende omgevingsomstandigheden of de afweer van de gastheer. Dit is cruciaal voor overleving en voortplanting. | | Endogene retrovirussen (HERV) | Virale sequenties die in het genoom van de gastheer zijn geïntegreerd tijdens de evolutie. Deze kunnen een aanzienlijk deel van het menselijk genoom uitmaken en spelen mogelijk een rol in verschillende biologische processen. | | Opportunistische infectie | Een infectie veroorzaakt door micro-organismen die normaal gesproken geen ziekte veroorzaken bij gezonde individuen, maar wel ziekte kunnen veroorzaken wanneer het immuunsysteem van de gastheer verzwakt is. | | Attenuatie | Het proces waarbij de virulentie van een pathogeen wordt verminderd, vaak door langdurige kweek in het laboratorium of door genetische manipulatie. Gemiiddeelde pathogenen worden soms gebruikt als vaccins. | | Endotoxinen | Toxische componenten die deel uitmaken van de celwand van gram-negatieve bacteriën (lipopolysacchariden, LPS). Ze kunnen een krachtige immuunrespons opwekken en leiden tot ernstige ziekteverschijnselen. | | Exotoxinen | Toxines die door bacteriën worden afgescheiden in de omgeving. Ze kunnen zeer specifiek werken op bepaalde celtypen of functies en zijn vaak de oorzaak van ziekteverschijnselen zoals diarree, neurologische symptomen of weefselschade. | | Superantigen | Een type antigeen dat in staat is om op een niet-specifieke manier een grote populatie T-cellen te activeren, wat leidt tot een massale cytokineproductie en ernstige ontstekingsreacties, waaronder shock. | | Co-evolutie (kiem-gastheer) | Het wederzijds evolutionaire proces waarbij een kiem en zijn gastheer zich voortdurend aanpassen aan elkaar. Dit kan leiden tot de ontwikkeling van hogere virulentie bij de kiem of verbeterde weerstand bij de gastheer. |

# De kiem-gastheer relatie De interactie tussen micro-organismen en hun gastheren kan leiden tot harmonie of ziekte, en de arts speelt een rol in het beïnvloeden van deze relatie. ## 1. Kiem-gastheer relatie: begrippen ### 1.1 Infectie ≠ ziekte: kiem-gastheer relatie De relatie tussen een kiem en zijn gastheer is variabel, en wat we zien van de infectie is vaak slechts de top van de ijsberg: de symptomatische, klinische presentatie. Infecties verlopen frequent asymptomatisch, maar dit sluit overdracht van de ziekte niet uit. De uitkomst van deze relatie wordt bepaald door de eigenschappen van zowel de kiem (stam, adaptief vermogen, virulentie) als de gastheer (vatbaarheid, individuele eigenschappen). Artsen moeten in staat zijn om diagnoses te stellen, zelfs als niet alle symptomen aanwezig zijn, rekening houdend met de specifieke stam en de individuele patiënt [5](#page=5). > **Tip:** Onthoud het 'ijsbergconcept' van infectieziekten: de meeste infecties zijn asymptomatisch, maar kunnen nog steeds worden overgedragen. ### 1.2 Partner 1: de kiem Vanuit een evolutionair perspectief planten kiemen zich succesvol voort door gebruik te maken van de faciliteiten van de gastheer. Het doden van de gastheer maakt overleving voor de kiem moeilijker, dus hoe minder schade een kiem aanricht, hoe succesvoller deze is. Succesvolle kiemen veroorzaken geen of nauwelijks ziekte (bv. commensalen, EBV op kinderleeftijd) of net voldoende ziekte om overdracht te faciliteren (bv. rotavirus, influenza). Sommige kiemen integreren in het genoom van de gastheer, zoals virussen en transposons. De meeste kiemen integreren niet en liften mee met het gastheer organisme, wat meestal zonder symptomen verloopt. Kiemen evolueren doorgaans sneller dan gastheren, waardoor ze zich kunnen aanpassen. Pathogenen zijn kiemen die ziekte veroorzaken, vaak met symptomen die verspreiding naar andere gastheren bevorderen, zoals niezen, hoesten of diarree. Variabiliteit tussen stammen is algemeen bekend, en sommige kiemen vertonen stochastische fenotypische variaties (bv. persisters) die hen voorbereiden op veranderende omstandigheden [6](#page=6). ### 1.3 Virulentie Virulentie wordt gedefinieerd als het ziekmakend vermogen van een bepaald micro-organisme (isoleert) bij een 'standaard' gastheer. Dit houdt in dat de eigenschappen van de kiem, in combinatie met de vatbaarheid van de gastheer, bepalen of er symptomen optreden die het functioneren van de gastheer nadelig beïnvloeden, wat dan als ziekte wordt beschouwd [4](#page=4). ### 1.4 Partner 2: de gastheer Een individu leeft samen met een diverse wereld van micro-organismen die al vroeg in het leven aanwezig zijn. Een gezond leven vereist de aanwezigheid van micro-organismen, bijvoorbeeld in de darm. Het menselijk lichaam en immuunsysteem zijn geëvolueerd om samen te leven met deze micro-organismen, waarbij het interne milieu grotendeels vrij wordt gehouden van bacteriën, terwijl virussen onder controle worden gehouden. Bepaalde situaties kunnen de harmonieuze relatie met een kiem verstoren, zoals de neonatale periode (verminderde respons), schade aan het lichaam, uitputting, aanwezigheid van vreemde objecten of avasculaire zones, of een verstoorde darmflora (bv. door antibiotica). Medisch handelen kan soms bijdragen aan het optreden van infecties [9](#page=9). ### 1.5 Vatbaarheid Vatbaarheid beschrijft de mate waarin een gastheer gevoelig is voor kolonisatie door een micro-organisme. Deze vatbaarheid wordt bepaald door de afweer, immunologie, en de individuele genetische en andere eigenschappen van de gastheer [4](#page=4). ### 1.6 Infectie ≠ ziekte: relatie op populatieniveau De dynamiek tussen kiem en gastheer kan zich ook op populatieniveau manifesteren. Een voorbeeld hiervan is de myxomatose-epidemie, waarbij een zeer letale microbe geïntroduceerd werd in een nieuwe populatie van gastheren. In eerste instantie leidde dit tot hoge mortaliteit, maar na verloop van tijd evolueerde de relatie naar een meer gebalanceerde pathogeniciteit [12](#page=12). #### 1.6.1 Myxomatose story De myxomatose-epidemie is een klassiek voorbeeld van hoe een zeer virulente microbe in een gastheerpopulatie zich kan settelen tot een staat van meer gebalanceerde pathogeniciteit. Dit proces wordt mede beïnvloed door co-evolutie tussen de kiem en de gastheer [12](#page=12) [13](#page=13). ### 1.7 Co-evolutie kiem - host Overlevenden van epidemieën hebben vaak specifieke kenmerken, mede door de voordelen van seksuele voortplanting. Kiemen met lagere virulentie hebben een voordeel omdat de gastheer langer leeft, wat betere verspreiding mogelijk maakt. Dit leidt tot wederzijdse aanpassing: de kiem kan wijzigen (bv. virus verliest fitness en replicatief vermogen) en de gastheerpopulatie kan veranderen door selectie van resistente individuen (bv. CCR5 mutanten bij HIV). Genetische bottlenecks, zoals veroorzaakt door de pest, kunnen ook de genetische variabiliteit binnen een populatie beïnvloeden. Introductie van ziekten in nieuwe populaties (bv. mazelen en TBC bij Indianen) en de prevalentie van genetische eigenschappen in endemische gebieden (bv. sikkelcelanemie in malariagebieden) zijn verdere voorbeelden van deze co-evolutie [13](#page=13). #### 1.7.1 Sikkelcelanemie: een voorbeeld van co-evolutie Sikkelcelanemie wordt veroorzaakt door een puntmutatie in hemoglobine (Hemoglobine S). Wanneer hemoglobine gereduceerd is, bijvoorbeeld bij lage zuurstofspanning, wordt het onoplosbaar, wat leidt tot celvorming in sikkelvorm. Deze cellen worden verwijderd door de milt. Heterozygoten voor Hemoglobine S zijn relatief beschermd tegen massieve parasitemie bij malaria, omdat besmette cellen vaker worden geëlimineerd. Dit verklaart het hogere percentage heterozygoten in endemische malariagebieden. Homozygoten ervaren sikkelvorming, zelfs zonder malaria, wat leidt tot anemie en infarcten, met een verhoogd risico op infecties zoals met *S. pneumoniae* [14](#page=14). ## 2. Verloop van een infectie Een infectie verloopt doorgaans via een reeks stappen, waarbij de interactie tussen kiem en gastheer cruciaal is [15](#page=15). | Stap | Voorwaarde | Gevolg | | :--------------------------------- | :--------------------------------------------------------------- | :--------------------------------------------------- | | a. Aanhechting +/- invasie: entry | Natuurlijke weerstand overwinnen | Aanslaan van infectie | | b. Vermenigvuldiging | Meer overleving dan afsterven van de kiem | Toename van het aantal kiemen | | c. Lokale of gegeneraliseerde verspreiding | Ontwijken natuurlijke barrières, aanpassen aan de gastheer | Verspreiding van de kiem | | d. Ontwijken verdediging | Lang genoeg ontwijken van immuun- en andere respons | Antwoord van de kiem op de afweer | | e. Vrijkomen uit lichaam: exit | Voldoende aantallen vrijkomen om nieuwe gastheren te vinden | Transmissie | | f. Schade aan gastheer, immuunrespons, inflammatie | Niet noodzakelijk, maar wel per definitie bij pathogenen | Ziekte | ### 2.1 Aanhechting +/- invasie: entry Dit is de eerste stap waarbij de kiem natuurlijke weerstand moet overwinnen om zich aan te hechten of binnen te dringen in de gastheer [15](#page=15). ### 2.2 Vermenigvuldiging Na succesvolle entry vermenigvuldigt de kiem zich. Dit gebeurt wanneer de overlevingskans van de kiem groter is dan de afbraak ervan [15](#page=15). ### 2.3 Lokale of gegeneraliseerde verspreiding De kiem kan zich vervolgens lokaal of gegeneraliseerd verspreiden binnen de gastheer, waarbij het natuurlijke barrières moet ontwijken en zich aanpassen aan de omgeving van de gastheer [15](#page=15). ### 2.4 Ontwijken afweer Om te overleven en zich te vermenigvuldigen, moet de kiem de immuunrespons en andere afweermechanismen van de gastheer lang genoeg ontwijken [15](#page=15). ### 2.5 Vrijkomen uit lichaam: exit De kiem moet in voldoende aantallen uit het lichaam van de gastheer vrijkomen om nieuwe gastheren te kunnen infecteren, wat de transmissie faciliteert [15](#page=15). ### 2.6 Schade aan gastheer, immuunrespons en inflammatie Schade aan de gastheer, de immuunrespons en inflammatie zijn niet altijd noodzakelijk voor een infectie, maar vormen wel de definitie van ziekte bij pathogenen. De reactie van de gastheer, zoals de immuunrespons, kan zelf bijdragen aan de symptomen van de ziekte [15](#page=15) [1](#page=1). > **Tip:** Begrijpen van deze stappen is essentieel voor het begrijpen van hoe infecties zich ontwikkelen en hoe medische interventies gericht kunnen worden ingezet. > **Voorbeeld:** Een griepvirus dringt binnen via de luchtwegen (entry), vermenigvuldigt zich in cellen (vermenigvuldiging), verspreidt zich naar andere cellen en delen van het ademhalingsstelsel (verspreiding), ontwijkt de immuunrespons door genetische veranderingen (ontwijken afweer), komt vrij via hoesten en niezen (exit), en veroorzaakt schade aan de luchtwegbekleding, wat leidt tot symptomen zoals koorts en hoesten (schade/ziekte). --- # Virulentie en vatbaarheid Dit thema verklaart de interactie tussen een micro-organisme en zijn gastheer, en hoe de eigenschappen van beide de uitkomst van een infectie bepalen. Het omvat de concepten virulentie, het ziekmakend vermogen van een micro-organisme, en vatbaarheid, de gevoeligheid van de gastheer voor infectie [4](#page=4). ### 2.1 De kiem-gastheer relatie De relatie tussen een gastheer en een microbe is complex en dynamisch. De gastheer reageert met afweermechanismen, immunologische reacties en individuele genetische eigenschappen die de vatbaarheid voor kolonisatie bepalen. De microbe daarentegen reageert met zijn microbiologische eigenschappen. De uitkomst van deze interactie, of deze leidt tot ziekte, hangt af van de combinatie van kiemeigenschappen (zoals virulentie) en gastheereigenschappen (zoals vatbaarheid) [4](#page=4). #### 2.1.1 Infectie versus ziekte Een infectie (het aanwezig zijn en vermenigvuldigen van een microbe in een gastheer) is niet per definitie gelijk aan ziekte (een nadelige beïnvloeding van het functioneren van de gastheer door de infectie). Infecties kunnen vaak asymptomatisch verlopen, zonder dat de gastheer symptomen vertoont, maar deze gastheren kunnen nog steeds de microbe overdragen. De 'ijsberg' van infectieziekten illustreert dit: de zichtbare top zijn de symptomatische gevallen, terwijl de grotere, onder water gelegen massa de asymptomatische infecties vertegenwoordigt [4](#page=4) [5](#page=5). #### 2.1.2 De rol van de microbe: virulentie Virulentie is het ziekmakend vermogen van een specifieke stam of soort micro-organisme bij een 'standaard' gastheer. Pathogene micro-organismen onderscheiden zich van niet-pathogenen door de expressie van **virulentiefactoren**. Dit zijn genen die de microbe in staat stellen een pathogene levensstijl te volgen [4](#page=4) [7](#page=7). **Voorbeeld: Urinwegpathogene *Escherichia coli* (UPEC)** UPEC is een voorbeeld van een pathogene stam van *E. coli*, een bacterie die normaal deel uitmaakt van de darmflora. UPEC heeft virulentiefactoren die het pathogeen maken [7](#page=7): * **Adhesie:** Type I pili (met het FimH gen) hechten aan epitheelcellen van de blaas en nieren [7](#page=7). * **Intracellulair overleven:** UPEC kan worden opgenomen door epitheelcellen, ontsnappen uit fagocytaire vesikels en intracellulair groeien. Hier kunnen ze filamenteuze vormen aannemen die resistenter zijn tegen fagocytose en een latente intracellulaire vorm aannemen, wat een bron kan zijn voor terugkerende infecties [7](#page=7). * **Motiliteit en celgroeiregulatie:** Genen die betrokken zijn bij beweging en regulatie van celdeling [7](#page=7). * **Immuunontwijking:** Genen die immuunreacties afremmen, zoals het onderdrukken van TLR-signalering [7](#page=7). Na opname kunnen de bacteriën zich in de epitheelcellen vermenigvuldigen en beschermd zijn tegen fagocyten. Soms leidt dit tot exfoliatie van epitheelcellen, en een deel van de vrijgekomen bacteriën kan nieuwe cellen binnendringen. Latentie kan optreden, wat een bron is voor latere opflakkeringen [8](#page=8). **Andere virulentiefactoren:** * **Adhesie-factoren:** Zoals bij *Staphylococcus aureus*, dat bindt aan fibrinogeen en andere gastheercellen [18](#page=18). * **Enzymen:** Proteasen, lipases, nucleases breken weefsel af voor voedingstoffen en ijzer [23](#page=23). * **Toxines:** * **Exotoxines:** Zoals $\alpha$-toxine van *S. aureus*, dat cytotoxisch is en celmembranen beschadigt. Ze kunnen ook interfereren met vitale functies. Vaccins met toxoïden (bv. tetanus, difterie) bieden immuniteit tegen exotoxines. Sommige toxines, zoals enterotoxines, kunnen diarree en braken veroorzaken, wat helpt bij de verspreiding [25](#page=25) [34](#page=34). * **Endotoxines:** Lipopolysaccharide (LPS) van Gram-negatieve bacteriën activeert immuunmechanismen, het stollingssysteem en kan leiden tot ontstekingen [26](#page=26). * **Superantigens:** Zoals Toxic Shock Syndrome Toxin-1 (TSST-1) van *S. aureus*, dat niet-specifieke T-cel activatie veroorzaakt, leidend tot shock, koorts en capillaire lekkage. Dit kan verspreiding bevorderen en is immunosuppressief [24](#page=24). #### 2.1.3 De rol van de gastheer: vatbaarheid Vatbaarheid verwijst naar de gevoeligheid van de gastheer voor infectie. Deze wordt bepaald door een combinatie van factoren, waaronder [4](#page=4): * **Genetische variabiliteit:** Polymorfismen in receptoren zoals TLR4 kunnen de vatbaarheid voor infecties zoals urineweginfecties (UWI) beïnvloeden. Verminderde expressie van IL-8 receptoren (CXCR1) of polymorfismen in IL-8 zelf spelen ook een rol [10](#page=10). * **Fysieke barrières:** De integriteit van de huid, slijmvliezen en andere barrières is cruciaal. Beschadiging van deze barrières, bijvoorbeeld door brandwonden of vreemde lichamen, verhoogt de vatbaarheid [16](#page=16) [17](#page=17). * **Immuunsysteem:** De effectiviteit van zowel de aangeboren als de verworven immuniteit is bepalend [17](#page=17). #### 2.1.4 Gereduceerde virulentie en attenuatie Virulentie kan verminderd worden door aanpassing van de microbe aan de gastheer of door laboratoriumprocessen [11](#page=11). * **Attenuatie:** Het Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccin tegen TBC is een voorbeeld waarbij *Mycobacterium bovis* gedurende lange tijd werd gekweekt op voedingsbodems, wat leidde tot verlies van pathogeniteit en verminderde virulentie [11](#page=11). * **Contaminatie:** De Lübeck-ramp toonde de gevaren van een BCG-vaccin dat gecontamineerd was met de originele, virulente *M. bovis* stam, wat leidde tot ziekte en sterfte bij zuigelingen [11](#page=11) . ### 2.2 Verloop van een infectie Het verloop van een infectie kan worden onderverdeeld in verschillende fasen, waarbij virulentiefactoren en gastheerreacties een cruciale rol spelen [5](#page=5). #### 2.2.1 Aanhechting en invasie (entry) Microben moeten zich aanhechten aan gastheercellen om kolonisatie en infectie te initiëren. Dit kan plaatsvinden op lichaamsoppervlakken [16](#page=16). * **Barrières overwinnen:** Soms is actieve penetratie van huid of slijmvliezen nodig (bv. bepaalde wormen). *Bordetella pertussis* produceert toxines die trilharen op de luchtweg epitheelcellen stilleggen [16](#page=16). * **Verschillen tussen intacte en beschadigde gastheer:** Infecties slaan makkelijker aan bij een beschadigde gastheer [17](#page=17). #### 2.2.2 Vermenigvuldiging Na aanhechting moeten microben zich vermenigvuldigen om een infectie tot stand te brengen. Dit kan lokaal gebeuren of leiden tot diepere verspreiding, soms om specifieke doelcellen te bereiken [20](#page=20). * **Replicatiebevordering:** *S. aureus* kan interageren met prothrombine en fibrinogeen om fibrine te vormen, wat lokale replicatie bevordert en bescherming biedt tegen fagocyten [21](#page=21). #### 2.2.3 Lokale of gegeneraliseerde verspreiding Microben kunnen zich verspreiden vanuit de primaire infectiehaard naar andere delen van het lichaam [22](#page=22). * **Transportmechanismen:** Verspreiding kan via lymfevaten, het bloed (systemisch), of zenuwbanen plaatsvinden [22](#page=22). * **Doelwitcellen en transmissie:** De reden voor verspreiding is soms onduidelijk (bv. CNS invasie door meningokokken), terwijl het in andere gevallen essentieel is voor de replicatie in doelwitcellen (bv. rabiësvirus in neuronen) [22](#page=22). * **Virulentiefactoren tijdens verspreiding:** Op deze momenten staat de microbe bloot aan het immuunsysteem; virulentiefactoren en immuundeviatie mechanismen zijn cruciaal voor succesvolle verspreiding. *S. aureus* produceert cytotoxines en enzymen die weefsel afbreken voor voeding en ijzer [22](#page=22) [23](#page=23). #### 2.2.4 Ontwijken van de afweer Microben hebben mechanismen ontwikkeld om de immuunrespons van de gastheer te ontwijken [30](#page=30). * ***S. aureus* voorbeelden:** * **Proteïne A (SpA):** Bindt aan het Fc-deel van IgG, vWF en C3, waardoor hun antibacteriële functie wordt geïnhibeerd [30](#page=30). * **Polyklonale B-cel activatie:** Dit kan interfereren met de vorming van specifieke antistoffen tegen *S. aureus* [30](#page=30). * **Leukocidines:** Sommige cytotoxines, zoals Panton-Valentine leukocidin, zijn specifiek voor granulocyten en dragen bij aan de purulente aard van *S. aureus* infecties [31](#page=31). #### 2.2.5 Vrijkomen uit het lichaam (exit) en transmissie Voor succesvolle verspreiding moet de microbe het lichaam van de gastheer verlaten. Dit proces, **shedding**, kan voor, tijdens, of na de symptomen plaatsvinden, waardoor overdracht mogelijk is, zelfs buiten quarantaine [28](#page=28) [32](#page=32). * **Factoren die transmissie bepalen:** * Aantal vrijgestelde kiemen [32](#page=32). * Stabiliteit van de kiemen buiten het lichaam [32](#page=32). * Aantal kiemen nodig voor infectie van de volgende gastheer (bv. *Shigella dysenteriae* heeft slechts 10 kiemen nodig, terwijl *Salmonella typhi* 10^4 nodig heeft) [32](#page=32). * De specifieke stam van de kiem [32](#page=32). * **Vormen van shedding:** Kan continu (bv. EBV, HBV) of intermitterend (bv. HSV, *S. typhi*) zijn [28](#page=28). * **Verschil virus vs. bacterie:** Virussen produceren doorgaans geen toxines en veroorzaken vaak geen directe celschade; symptomen ontstaan vaak pas door de immuunrespons [28](#page=28). #### 2.2.6 Schade aan de gastheer, immuunrespons en inflammatie De schade aan de gastheer, de immuunrespons en inflammatie zijn bepalend voor het klinische beeld van een infectie. De reactie van de gastheer, zoals inflammatie en koorts, is vaak de oorzaak van de symptomen [35](#page=35). * **Immuundaling en symptomen:** Bij een verzwakt immuunsysteem kunnen minder symptomen optreden. Bijvoorbeeld, een HIV-patiënt met HBV-infectie vertoont mogelijk geen geelzucht, die pas optreedt bij verbetering van de immuniteit (immuunreconstitutie syndroom) [35](#page=35). * **Pathogeniciteit versus virulentie:** Pathogeniciteit is het algemene ziekmakend vermogen, terwijl virulentie een kwantificering is van dit vermogen, vaak uitgedrukt in termen zoals de letale dosis 50 ($LD_{50}$) [35](#page=35). * **Screening:** Asymptomatische infecties kunnen een risico vormen voor verspreiding en vereisen screening, vooral als ze behandelbaar zijn (bv. HIV) [35](#page=35). > **Tip:** Begrijpen van de interactie tussen virulentiefactoren en gastheer-afweermechanismen is essentieel om de pathogenese van infectieziekten te doorgronden. > **Voorbeeld:** De myxomatose-epidemie bij konijnen illustreert de dynamiek van de kiem-gastheer relatie op populatieniveau, waarbij de virulentie van het virus en de vatbaarheid van de konijnenpopulatie de omvang van de uitbraak bepaalden [4](#page=4). > **Tip:** Onthoud dat de klinische presentatie van een infectie niet altijd de volledige omvang van de infectie weerspiegelt; asymptomatische dragerschap is een belangrijk aspect van de kiem-gastheer relatie. --- # Het verloop van een infectie Dit onderwerp beschrijft de opeenvolgende stadia die een infectie doorloopt, van de initiële aanhechting tot mogelijke schade aan de gastheer, inclusief de afweerreacties. ### 3.1 De fasen van een infectie Een infectie doorloopt verschillende stappen, die elk specifieke voorwaarden en gevolgen hebben voor zowel de kiem als de gastheer. Deze stappen zijn [15](#page=15): * **a. Aanhechting en/of invasie (entry)**: De kiem moet de natuurlijke weerstand van de gastheer overwinnen om het lichaam binnen te dringen en zich te hechten. Natuurlijke barrières zoals de huid en slijmvliezen moeten doorbroken worden, wat kan gebeuren door actieve penetratie (bv. sommige wormen) of door sterke aanhechting aan cellen (bv. *N. gonorrhoeae*). Zuurresistente cysten en bacteriën kunnen ook helpen bij het overleven van maagzuur. De slaagkans van de meeste exogene infecties hangt af van de virulentie van de kiem en het vermogen om barrières te overwinnen. Beschadigde gastheren zijn vatbaarder voor infecties [15](#page=15) [16](#page=16) [17](#page=17). * **b. Vermenigvuldiging**: Na succesvolle aanhechting en invasie moet de kiem zich vermenigvuldigen om in aantal toe te nemen en te overleven. Dit kan lokaal gebeuren, zoals bij humaan papillomavirus (HPV) in de cervix. Vermenigvuldiging kan ook bevorderd worden door interactie met gastheercomponenten, bijvoorbeeld door *Staphylococcus aureus* dat prothrombine interageert om fibrine te vormen, wat lokale replicatie bevordert en bescherming biedt tegen fagocyten [15](#page=15) [20](#page=20) [21](#page=21). * **c. Lokale of gegeneraliseerde verspreiding**: De kiem kan zich verspreiden vanuit de primaire infectieplaats. Dit kan via het lymfestelsel (bv. lymfangitis bij streptokokkeninfecties), systemisch via bloed of bloedcellen (viremie of bacteriëmie), of via zenuwbanen (bv. herpes simplex). De reden voor diepere verspreiding is niet altijd duidelijk en kan ook plaatsvinden zonder dat het noodzakelijk is voor transmissie, zoals bij invasie van het centrale zenuwstelsel (CNS) door meningokokken of poliovirus. Rabiesvirus daarentegen infecteert neuronen, wat essentieel is voor het virus, maar de mens kan dit niet overdragen, waardoor het een 'dead end' is. Tijdens verspreiding is de kiem blootgesteld aan het immuunsysteem, waardoor virulentiefactoren en immuundeviatie mechanismen cruciaal zijn voor succes. *Staphylococcus aureus* gebruikt o.a. cytotoxines en enzymen zoals proteases, lipases en nucleases om weefsels af te breken en ijzer als voedingsstof te verkrijgen, wat bijdraagt aan verspreiding [15](#page=15) [22](#page=22) [23](#page=23). * **d. Ontwijken van de verdediging**: Om lang genoeg te overleven en succesvol te kunnen verspreiden, moet de kiem de immuunrespons en andere afweermechanismen van de gastheer ontwijken. *Staphylococcus aureus* heeft verschillende mechanismen hiervoor, waaronder Protein A (SpA) dat de Fc-regio van IgG, vWF en C3 bindt, waardoor hun antibacteriële werking wordt geremd. Polyklonale B-celactivatie door *S. aureus* kan de vorming van specifieke antistoffen tegen de bacterie verhinderen. Sommige cytotoxines, zoals Panton–Valentine leukocidine, zijn specifiek gericht tegen granulocyten, wat leidt tot etter (dode granulocyten) en purulente infecties. Toxic shock syndrome toxin-1 is een superantigeen dat niet-specifieke T-celstimulatie veroorzaakt, leidend tot shock, koorts en capillaire lekkages. Hoewel het verspreiding bevordert, kan het ook immunosuppressief werken [15](#page=15) [24](#page=24) [30](#page=30) [31](#page=31). * **e. Vrijkomen uit het lichaam (exit)**: Om nieuwe gastheren te vinden, moet de kiem zich in voldoende aantallen uit het lichaam vrijgeven. Dit proces, transmissie, wordt beïnvloed door het aantal vrijgestelde kiemen, hun stabiliteit buiten het lichaam, het benodigde aantal kiemen voor een nieuwe infectie, en de stam van de kiem. Niezen kan meer kiemen verspreiden dan hoesten, en ook spreken kan bij bepaalde medeklinkers tot verspreiding leiden. De kleinste druppeltjes kunnen de longen van een naburige gastheer bereiken. *Staphylococcus aureus* kan enterotoxines produceren die braken en diarree veroorzaken, wat helpt bij het verlaten van de darm en voedselvergiftiging kan veroorzaken [15](#page=15) [32](#page=32) [34](#page=34). * **f. Schade aan de gastheer, immuunrespons en inflammatie**: De ontwikkeling van ziekte is niet altijd een gevolg van infectie, maar bij pathogenen is dit per definitie wel het geval. Schade kan direct zijn, veroorzaakt door de kiem zelf (bv. door enzymen of toxines), of indirect via een overmatige reactie van het immuunsysteem. Exotoxines kunnen vitale functies verstoren. Ze zijn vaak tweecomponentenmoleculen, waarvan één deel instaat voor cel-entry en het andere voor inhibitie. Toxines zijn over het algemeen niet antigenisch variabel, wat goede immuniteit kan opwekken, zoals bij vaccins met toxoïden. Sommige toxines kunnen diarree veroorzaken, wat de exit en fecaal-orale verspreiding bevordert. Endotoxines, zoals lipopolysachariden (LPS), kunnen daarentegen een breed scala aan immuunmechanismen activeren. Virussen produceren over het algemeen geen toxines en veroorzaken vaak geen directe celschade; symptomen treden vaak pas op bij de immuunrespons. De reactie van de gastheer, zoals inflammatie en koorts, is vaak bepalend voor het optreden van symptomen. Bij een verminderde immuunrespons kunnen er minder symptomen optreden, zelfs bij een infectie [15](#page=15) [25](#page=25) [26](#page=26) [28](#page=28) [35](#page=35) [36](#page=36). ### 3.2 De rol van virulentiefactoren Virulentiefactoren zijn eigenschappen van een kiem die bijdragen aan zijn vermogen om een infectie te veroorzaken en te verspreiden. Deze factoren omvatten onder andere [22](#page=22): * **Adhesines**: Moleculen die de hechting aan gastheercellen faciliteren [16](#page=16). * **Enzymen**: Stoffen die weefsels afbreken om voedingsstoffen te verkrijgen of om verspreiding te bevorderen (bv. proteases, lipases, nucleases, collagenasen, DNase, streptokinase) [21](#page=21) [23](#page=23) [25](#page=25). * **Toxines**: Stoffen die directe schade aan gastheercellen veroorzaken of vitale functies verstoren. Deze kunnen exotoxines (uitgescheiden door de bacterie) of endotoxines (onderdeel van de bacteriële celwand) zijn. Superantigenen, zoals Toxic shock syndrome toxin-1, zijn toxines die een massale, niet-specifieke immuunactivatie veroorzaken [24](#page=24) [25](#page=25) [26](#page=26). * **Mechanismen om de afweer te ontwijken**: Eiwitten of strategieën die de detectie of eliminatie door het immuunsysteem bemoeilijken, zoals het binden van antilichamen of complementfactoren [30](#page=30). ### 3.3 Impact van de gastheer De vatbaarheid en respons van de gastheer zijn cruciaal voor het verloop van een infectie. Factoren zoals de integriteit van natuurlijke barrières, de kracht van het immuunsysteem en de genetische aanleg van de gastheer beïnvloeden de kans op infectie en de ernst van de ziekte. Een infectie kan ook optreden zonder merkbare symptomen, wat de noodzaak van screening onderstreept, met name bij behandelbare aandoeningen zoals HIV [17](#page=17) [35](#page=35). > **Tip:** Het onderscheid tussen infectie (aanwezigheid en vermenigvuldiging van een kiem) en ziekte (schade aan de gastheer als gevolg van de infectie) is fundamenteel. Niet elke infectie leidt tot ziekte [15](#page=15). > **Tip:** Virulentie is de mate van ziekmakend vermogen van een kiem, terwijl pathogeniciteit het algemene ziekmakende vermogen tussen verschillende soorten kiemen beschrijft [35](#page=35). > **Tip:** Incubatieperiode is de tijd tussen infectie en symptomen, maar transmissie (shedding) kan al vóór de symptomen plaatsvinden [35](#page=35). --- # Co-evolutie tussen kiemen en gastheren Dit thema onderzoekt de wederzijdse aanpassing van kiemen en gastheerpopulaties over lange perioden, met effecten op virulentie en resistentie, geïllustreerd aan de hand van historische en genetische voorbeelden. ### 4.1 Fundamentele principes van co-evolutie Co-evolutie tussen kiemen en gastheren beschrijft hoe beide populaties zich aan elkaar aanpassen over evolutionaire tijdschalen. Dit proces kan leiden tot significante veranderingen in de virulentie van de kiem en de resistentie van de gastheer [12](#page=12) [13](#page=13). ### 4.2 Veranderingen in virulentie van kiemen Over tijd kan de virulentie van een kiem afnemen. Dit gebeurt omdat kiemen met lagere virulentie vaak een voordeel hebben, doordat hun gastheren langer leven en daardoor de kiem zich beter kan verspreiden. Een gevolg hiervan is dat de kiem fitness kan verliezen, bijvoorbeeld door een afname in replicatief vermogen. Een voorbeeld hiervan is de vergelijking tussen HIV-virussen die nu circuleren en die van de jaren tachtig van de 20e eeuw [13](#page=13). > **Tip:** Zie myxomatose als een klassiek voorbeeld van een zeer letale microbe die bij een gastheerpopulatie uiteindelijk settleert naar een meer gebalanceerde pathogeniteit. Vibrio cholerae en potentieel HIV lijken vergelijkbare trajecten te volgen [12](#page=12). ### 4.3 Veranderingen in gastheerpopulaties Gastheerpopulaties passen zich ook aan. Dit kan op verschillende manieren gebeuren: * **Genetische selectie voor resistentie:** Een kleine fractie van de bevolking kan genetisch resistent zijn tegen infectie. Bij HIV-infectie worden bijvoorbeeld individuen met een CCR5-mutatie uitgeselecteerd [13](#page=13). * **Genetische bottlenecks:** Gebeurtenissen zoals de pest in Scandinavië hebben geleid tot genetische bottlenecks, wat resulteerde in een grotere genetische variabiliteit bij middeleeuwse populaties dan bij huidige populaties in dezelfde regio [13](#page=13). * **Introductie van nieuwe ziekteverwekkers:** De introductie van ziekten zoals mazelen en tuberculose bij inheemse populaties door Europese kolonisten illustreert de impact van nieuwe kiemen op genetisch minder aangepaste gastheren [13](#page=13). ### 4.4 Het voorbeeld van sikkelcelanemie Sikkelcelanemie is een prominent voorbeeld van co-evolutie tussen een ziekte en een gastheerpopulatie [13](#page=13) [14](#page=14). * **Genetische basis:** De aandoening wordt veroorzaakt door een puntmutatie in het hemoglobinegen, wat leidt tot Hemoglobine S [14](#page=14). * **Mechanisme bij lage zuurstofspanning:** Hemoglobine S is onoplosbaar wanneer het gereduceerd is, met name bij lage zuurstofspanning. Dit gebeurt wanneer malariaparasieten (merozoieten) hemoglobine metaboliseren [14](#page=14). * **Celvorm en eliminatie:** Dit leidt tot een verandering van de celvorm (sikkelen) waardoor de rode bloedcellen sneller door de milt worden verwijderd [14](#page=14). * **Bescherming van heterozygoten:** Heterozygoten voor sikkelcelanemie (met één kopie van het gemuteerde gen) zijn relatief beschermd tegen ernstige malaria. Besmette rode bloedcellen worden bij hen vaker geëlimineerd, waardoor een massieve parasitemie wordt voorkomen [14](#page=14). * **Selectieve druk:** Hierdoor is er een hoger percentage heterozygoten in malariagebieden, zoals Afrika [14](#page=14). * **Homozygote nadelen:** Homozygoten met sikkelcelanemie lijden aan de aandoening, zelfs zonder malaria. Ze zijn anemisch en ervaren infarcten, onder andere in de milt. Een beschadigde milt verhoogt de vatbaarheid voor infecties, zoals met *Streptococcus pneumoniae* [14](#page=14). > **Example:** De prevalentie van sikkelcelanemie in endemische malariagebieden toont aan hoe een genetische aanpassing die nadelig is onder normale omstandigheden, voordelig kan zijn in een omgeving met een hoge ziektedruk. Dit is een klassiek voorbeeld van de "red queen hypothesis" in actie [13](#page=13) [14](#page=14). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Virulentie | Het ziekmakend vermogen van een specifiek micro-organisme-isolaat bij een 'standaard' gastheer, bepaald door de eigenschappen van de kiem. | | Vatbaarheid | De eigenschap van de gastheer die bepaalt hoe gevoelig deze is voor kolonisatie door een micro-organisme, mede bepaald door genetische variabiliteit en immuunsysteem. | | Infectie | De aanwezigheid en vermenigvuldiging van een micro-organisme in een gastheer. | | Ziekte | Een toestand waarbij de infectie gepaard gaat met symptomen die het functioneren van de gastheer nadelig beïnvloeden. | | Kiem-gastheer relatie | De interactie tussen een micro-organisme (kiem) en de organisme (gastheer) waarin ze leven, die kan variëren van harmonieus tot verziekt. | | Pathogeen | Een micro-organisme dat in staat is om ziekte te veroorzaken bij zijn gastheer. | | Virulentiefactoren | Genen die een micro-organisme de mogelijkheid geven een pathogene levensstijl te voeren en ziekte te veroorzaken. | | Exotoxinen | Toxines die door bacteriën worden uitgescheiden en die directe schade aan gastheercellen kunnen veroorzaken, vaak door specifieke vitale functies te beïnvloeden. | | Endotoxinen | Componenten van de celwand van Gram-negatieve bacteriën (lipopolysacchariden) die een krachtige immuunstimulans zijn en diverse ontstekingsreacties kunnen opwekken. | | Attenuatie | Het proces waarbij een micro-organisme wordt verzwakt, waardoor het minder virulent of pathogeen wordt, vaak gebruikt bij de productie van vaccins. | | Co-evolutie | Het proces waarbij twee of meer soorten elkaar wederzijds beïnvloeden en zich over lange perioden aanpassen aan elkaar, zoals tussen kiemen en gastheren. | | Incubatietijd | De periode tussen het moment van infectie en het optreden van de eerste symptomen van de ziekte. | | Inflammatie | Een lokale reactie van weefsels op schadelijke stimuli zoals pathogenen of beschadigde cellen, gekenmerkt door roodheid, warmte, zwelling en pijn, en essentieel voor de afweer. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem van de gastheer op de aanwezigheid van een vreemd agens, zoals een micro-organisme, met als doel dit te neutraliseren of te elimineren. | | Replicatie | Het proces waarbij een micro-organisme zich vermenigvuldigt om zijn aantal te vergroten. | | Transmissie | Het proces waarbij een ziekteverwekker wordt overgedragen van de ene gastheer naar de andere. |

# Reservoir en overdracht van infectieziekten Dit onderwerp verkent de bronnen van waaruit ziekteverwekkers zich verspreiden en de mechanismen die ze gebruiken om vatbare gastheren te besmetten [4](#page=4). ### 1.1 Het reservoir Het reservoir is de "pool" waar een micro-organisme zich kan handhaven, repliceren en van waaruit een vatbare gastheer besmet kan worden. De aard van het reservoir varieert [4](#page=4): * **Mens als reservoir:** Vaak is de mens zelf het reservoir, zoals bij het poliovirus [4](#page=4). * **Dieren als reservoir:** Soms zijn dieren ook gastheren en vormen ze een reservoir, zoals bij *Taenia* (lintworm) en *Plasmodium* (veroorzaker malaria) [4](#page=4). * **Omgeving als reservoir:** In bredere zin kan de gehele omgeving, inclusief dode materie, dienen als reservoir, zoals bij *Clostridium tetani* (tetanus) en *Legionella* [4](#page=4). #### 1.1.1 Impact van vaccinatie op het reservoir * Als het reservoir zich bij de mens bevindt, kan vaccinatie het reservoir uitroeien [5](#page=5). * Indien het reservoir zich in dieren of in de grond bevindt, heeft vaccinatie geen invloed op het reservoir [5](#page=5). #### 1.1.2 Uitroeien van dierlijke reservoirs en vectoren * Als het reservoir zich in dieren bevindt en de mens is een eind- of tussengastheer (zonder replicatie in de mens), kan het reservoir theoretisch worden vernietigd door de betreffende dieren uit te roeien. Een voorbeeld hiervan is de bestrijding van vogels bij aviaire influenza [5](#page=5). * Wanneer de overdracht van het reservoir naar de volgende gastheer een specifieke vector vereist, kan de verspreiding worden gestopt door de vector uit te roeien, zoals het geval is bij muggen en malaria [5](#page=5). ### 1.2 Overdracht van kiemen Het transport van een kiem van het reservoir naar een gastheer wordt bewerkstelligd door een vector (een organisme) of een carrier. De manier waarop de kiem het lichaam verlaat en het lichaam binnendringt, evenals wat er met de kiem tussentijds gebeurt, is cruciaal voor de verspreiding [1](#page=1) [4](#page=4). #### 1.2.1 Mechanismen van overdracht Voorbeelden van overdrachtsmekanismen zijn: * **Poliovirus:** Via zaken of vloeistoffen besmet met menselijke stoelgangresten die worden ingeslikt [4](#page=4). * ***Taenia saginata*:** Via rauw rundvlees besmet met cysten, of indirect via zaken/vloeistoffen besmet met runder- of menselijke stoelgangresten die worden ingeslikt [4](#page=4). * ***Plasmodium spp.*:** Via de beet van een Anopheles mug die bloed zuigt [4](#page=4). * ***Clostridium tetani*:** Via aarde of vuil besmet met bacteriën of sporen, die in wonden terechtkomen [4](#page=4). * ***Vibrio cholerae*:** Via water of voeding besmet met bacteriën uit menselijke fecaliën [4](#page=4). * ***Toxoplasma gondii*:** Via onvoldoende verhit vlees, groenten die in de openlucht zijn gekweekt, of andere zaken die besmet zijn met (katte)stoelgangresten [4](#page=4). ### 1.3 Gastheerrelaties: tussengastheer en eindgastheer De gastheer kan optreden als tussengastheer of eindgastheer [6](#page=6). * **Tussengastheer:** In dit geval vindt er geen horizontale verspreiding plaats. Een voorbeeld is *Toxoplasma gondii*, waarbij de mens een tussengastheer is. Mens-op-mens besmetting is dan niet mogelijk, behalve in uitzonderlijke gevallen zoals bij kannibalisme, maar verticale transmissie van moeder op kind is wel mogelijk [6](#page=6). * **Eindgastheer:** Bij de eindgastheer vindt wel horizontale verspreiding plaats [6](#page=6). #### 1.3.1 Horizontale en verticale transmissie * **Horizontale transmissie:** De meeste infecties worden horizontaal overgedragen, wat te verwachten is in drukke menselijke populaties [6](#page=6). * **Verticale transmissie:** Dit wordt belangrijker in kleine, geïsoleerde gemeenschappen [6](#page=6). > **Tip:** Het onderscheid tussen tussengastheer en eindgastheer is essentieel om de transmissiewegen en controlemaatregelen van een infectieziekte te begrijpen [6](#page=6). --- # Classificatie van infectieziekten Dit gedeelte onderscheidt infectieziekten op basis van de oorsprong van de ziekteverwekker, waarbij een onderscheid wordt gemaakt tussen exogene en endogene infecties. ### Exogene infectieziekten Exogene infectieziekten worden gedefinieerd als infecties waarbij de ziekteverwekker oorspronkelijk niet tot de "flora" van de patiënt behoorde. Dit omvat typische pathogenen zoals *Salmonella*, Hepatitis B virus (HBV) en influenza. Ook infecties veroorzaakt door een "tijdelijke passant" in de flora, zoals *N. meningitidis*, worden als exogeen beschouwd [3](#page=3). ### Endogene infectieziekten Endogene infectieziekten treden op wanneer een reeds aanwezige kiem een (opportunistische) infectieziekte veroorzaakt, meestal als gevolg van een verminderde weerstand van de gastheer. Kenmerkend hiervoor zijn bacteriën uit de normale colon- of huidflora die weefsels invaderen, of micro-organismen uit de flora van de bovenste luchtwegen die afdalen naar de lagere luchtwegen. Ook (herpes)virussen kunnen analoog endogene infecties veroorzaken, zoals koortsblaasjes of gordelroos (zona) [3](#page=3). > **Tip:** De rol van de arts kan significant zijn in het ontstaan van endogene infecties door factoren zoals het voorschrijven van antibiotica, het toepassen van invasieve technieken of het toedienen van immunosuppressiva. Een doordachte handelswijze en het respecteren van hygiëneprotocollen zijn daarom essentieel om het risico op endogene infecties te minimaliseren [3](#page=3). --- # Epidemieën en meldingsplichtige ziekten Dit onderwerp behandelt de voorwaarden voor het ontstaan en aanhouden van epidemieën, inclusief het concept van R0, en de procedures en het belang van melding van specifieke infectieziekten. ## 3. Epidemieën en meldingsplichtige ziekten ### 3.1 Epidemie: definitie en voorwaarden Een epidemie kan ontstaan wanneer er geschikt contact plaatsvindt tussen een vatbaar persoon en een infectieus agens. Om een epidemie te kunnen onderhouden, is het cruciaal dat er voldoende geschikte contacten plaatsvinden tussen vatbare personen, wat impliciet betekent dat de reproductiefactor R0 groter moet zijn dan 1 [10](#page=10) [8](#page=8). #### 3.1.1 Het concept van R0 De R0-waarde, of reproductiefactor, is een fundamenteel concept in de epidemiologie. Hoewel niet expliciet gedefinieerd in de verstrekte tekst, wordt het belang ervan gesuggereerd voor het onderhouden van een epidemie. Een R0 > 1 duidt op een situatie waarin een infectieziekte zich zal verspreiden binnen een populatie, terwijl een R0 < 1 aangeeft dat de ziekte zal uitdoven [10](#page=10). #### 3.1.2 Voorbeelden van epidemieën en hun ontstaan * **HIV/AIDS pandemie:** De oorsprong van de HIV-1/AIDS pandemie wordt geplaatst in Centraal-Afrika, met een mogelijke sprong van aap naar mens rond de wisseling van de 19e/20e eeuw. Moleculaire analyses van biopten uit 1959 en 1960 in Belgisch Congo wijzen op een gemeenschappelijke voorouder die succesvol is overgesprongen, waarschijnlijk tijdens jacht of bereiding van apenvlees. De bevolkingsexplosie in Afrikaanse steden, zoals Kinshasa, correleert met het doorbreken en onderhouden van deze epidemie. De ziekte verspreidde zich vervolgens naar Europa en Amerika. Een voorbeeld van epidemiologische clusteranalyse toont de seksuele transmissie van HIV, waarbij een indexpatiënt het virus doorgeeft aan meerdere partners, die het op hun beurt weer doorgeven aan derden [10](#page=10) [11](#page=11) [7](#page=7) [9](#page=9). * **Gastro-enteritis en voedselinfecties:** Gastro-enteritis wordt meldingsplichtig bij epidemische verheffing in een collectiviteit. Voedselinfecties zijn eveneens meldingsplichtig vanaf twee gevallen [18](#page=18). > **Tip:** Begrijpen hoe een ziekte zich verspreidt en onderhouden wordt, is essentieel voor het ontwikkelen van effectieve bestrijdingsstrategieën. ### 3.2 Meldingsplichtige ziekten #### 3.2.1 Definitie en doel Meldingsplichtige infectieziekten zijn specifieke ziekten die, zodra een vermoeden of bevestiging bestaat, binnen een vastgestelde termijn gemeld moeten worden aan de bevoegde autoriteiten. Het primaire doel van deze meldingsplicht is het urgent kunnen beperken van epidemieën of het aantal gevallen, en het faciliteren van samenwerking tussen artsen [17](#page=17) [18](#page=18). #### 3.2.2 Wie moet melden? Verschillende zorgprofessionals hebben de plicht om infectieziekten te melden, waaronder: * Behandelende artsen [17](#page=17). * Artsen van centra voor leerlingenbegeleiding [17](#page=17). * Bedrijfsartsen [17](#page=17). * Artsen belast met medisch toezicht op kinderen en jongeren in voorzieningen [17](#page=17). * CRA-artsen (coördinatie in woonzorgcentra) [17](#page=17). * Instellingsartsen [17](#page=17). * Hoofden van laboratoria microbiologie waar onderzoek is gebeurd [17](#page=17). * Laboratoria (algemeen) [18](#page=18). #### 3.2.3 Procedure van melding * **Termijn:** Zowel vermoedelijke als geconfirmeerde infectieziekten moeten binnen 24 uur gesignaleerd worden [17](#page=17). * **Dringende gevallen:** Bij onmiddellijke nood aan interventie dient zo snel mogelijk telefonisch contact opgenomen te worden [17](#page=17). * **Aan wie:** Meldingen dienen te gebeuren aan de bevoegde artsen van de dienst Infectieziektebestrijding van de Vlaamse Gemeenschap in de provincie waar het incident (ziekte of cluster) zich voordoet [17](#page=17). * **Opvolging door overheid:** De overheid (arts Infectieziekten) kan extra gegevens opvragen, overleggen met de melder over zinvolle indijkingsmaatregelen, en de melding registreren. Informatie over diagnostiek, therapie, omvang en preventie wordt verspreid indien nuttig. Leden van de dienst infectieziektebestrijding nemen indien nodig contact op met andere betrokkenen en stroomlijnen het samenwerkingsproces [17](#page=17). > **Tip:** De meldingsplicht ontslaat de aanmeldende artsen niet van hun eigen plicht om te handelen en inperkingsmaatregelen te nemen of aan te bevelen [17](#page=17). #### 3.2.4 Praktische realiteit en betrouwbaarheid van cijfers Helaas wordt de meldingsplicht in de praktijk vaak nagelaten, wat resulteert in onbetrouwbare cijfers met betrekking tot de werkelijke prevalentie van infectieziekten. Het is daarom cruciaal om de specifiek onderlijnde ziekten te kennen [17](#page=17) [18](#page=18). #### 3.2.5 Lijst van meldingsplichtige ziekten (selectie uit de documentatie) De volgende infectieziekten zijn (naast andere) meldingsplichtig: * Anthrax (miltvuur) [18](#page=18). * Botulisme [18](#page=18). * Cholera [18](#page=18). * Difterie [18](#page=18). * Ebola [18](#page=18). * EHEC (Enterohaemorragische E. coli) [18](#page=18). * Gastro-enteritis, bij epidemische verheffing in een collectiviteit [18](#page=18). * Gele koorts [18](#page=18). * Haemophilus influenzae B invasieve infecties [18](#page=18). * Hepatitis A [18](#page=18). * Acute hepatitis B [18](#page=18). * Humane infectie met aviaire (of nieuw subtype) influenza [18](#page=18). * Legionellose [18](#page=18). * Malaria (indien besmetting vermoedelijk op Belgisch grondgebied) [18](#page=18). * Marburg [18](#page=18). * Mazelen [18](#page=18). * Meningokokkeninfecties [18](#page=18). * MERS-coronavirus [18](#page=18). * Kinkhoest (Bordetella pertussis) [18](#page=18). * Pest [18](#page=18). * Pokken [18](#page=18). * Polio(myelitis) [18](#page=18). * Q-koorts [18](#page=18). * Rabies [18](#page=18). * Salmonella typhi of paratyphi [18](#page=18). * SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) [18](#page=18). * Streptococcus pyogenes invasieve infecties [18](#page=18). * Syfilis [18](#page=18). * Tuberculose [18](#page=18). * Tularemie [18](#page=18). * Variola (pokken) [18](#page=18). * Virale hemorragische koorts [18](#page=18). * Vlektyfus [18](#page=18). * Voedselinfectie (vanaf twee gevallen) [18](#page=18). * West Nilevirus [18](#page=18). * Zikavirus [18](#page=18). * Zorginfecties door multiresistente micro-organismen [18](#page=18). * Elke dreigende epidemie van een (vermoedelijk) infectieus syndroom [18](#page=18). Een uitgebreidere lijst is te vinden op http://www.zorg-en-gezondheid.be/meldingsplichtigeinfectieziekten/ [18](#page=18). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Reservoir | De “pool” waarin een organisme zich in stand houdt (replicatie) en van waaruit een vatbare gastheer besmet kan worden. Dit kan variëren van andere gastheren, dieren, tot dode materie en de omgeving. | | Overdracht | Het transport van een ziekteverwekker van het reservoir naar een gastheer. Dit kan direct gebeuren of indirect via vectoren of carriers. | | Vector | Een organisme dat een ziekteverwekker transporteert van het reservoir naar de gastheer, bijvoorbeeld een insect dat een ziekte overbrengt. | | Carrier | Een persoon of dier dat een ziekteverwekker bij zich draagt en kan verspreiden zonder zelf duidelijke ziekteverschijnselen te vertonen. | | Exogene infectieziekte | Een infectieziekte waarbij de ziekteverwekker oorspronkelijk niet tot de normale flora van de gastheer behoorde, maar van buitenaf is binnengedrongen. | | Endogene infectieziekte | Een infectieziekte die optreedt wanneer een reeds aanwezige kiem, door bijvoorbeeld verminderde weerstand, een infectie veroorzaakt. | | Opportunistische infectie | Een infectie die wordt veroorzaakt door een ziekteverwekker die normaal gesproken geen ziekte veroorzaakt, maar dit wel kan doen wanneer de afweer van de gastheer is verzwakt. | | Kudde-immuniteit | De indirecte bescherming tegen een besmettelijke ziekte die wordt geboden aan een populatie wanneer een voldoende groot deel van die populatie immuun is, wat de verspreiding van de ziekte bemoeilijkt. | | Tussengastheer | Een gastheer waarin een ziekteverwekker zich ontwikkelt tot een bepaald stadium, maar zich niet voortplant op een manier die horizontale verspreiding binnen die soort mogelijk maakt. | | Eindgastheer | De gastheer waarin een ziekteverwekker zijn volwassen stadium bereikt en zich seksueel voortplant, wat horizontale verspreiding binnen die soort mogelijk maakt. | | Horizontale transmissie | De verspreiding van een infectieziekte van de ene persoon naar de andere binnen dezelfde generatie, meestal door direct of indirect contact. | | Verticale transmissie | De overdracht van een infectieziekte van een moeder op haar kind, bijvoorbeeld tijdens de zwangerschap, bevalling of via borstvoeding. | | Epidemie | Een plotselinge, wijdverbreide toename van het aantal gevallen van een bepaalde ziekte binnen een populatie of regio gedurende een bepaalde periode. | | R0 (Reproductiegetal) | Het gemiddelde aantal secundaire infecties dat wordt veroorzaakt door één geïnfecteerd individu in een volledig vatbare populatie. Als R0 > 1, kan de ziekte zich verspreiden. | | Meldingsplichtige infectieziekten | Infectieziekten die wettelijk verplicht zijn om te worden gemeld aan de volksgezondheidsautoriteiten door artsen en laboratoria, om de verspreiding te kunnen monitoren en beheersen. | | Virale hemorragische koorts | Een groep ernstige virale infectieziekten die gepaard gaan met koorts en bloedingen, veroorzaakt door verschillende virusfamilies zoals Ebola, Lassa en Marburg. |

# Infectiepreventie en -bestrijding: doorbreken van de infectieketen Infectiepreventie en -bestrijding richt zich op het doorbreken van de infectiecyclus door middel van diverse maatregelen ter voorkoming van de overdracht van micro-organismen [1](#page=1) [4](#page=4). ### 1.1 Concepten en doelstellingen van infectiepreventie en -bestrijding Infectiepreventie en -bestrijding, internationaal bekend als 'infection prevention and control' (IPC), is een essentieel onderdeel van patiëntveiligheid en zorgkwaliteit. Hoewel de Belgische wetgeving nog de term 'ziekenhuishygiëne' hanteert, zijn de principes breder toepasbaar dan enkel in ziekenhuizen en gelden ze voor alle zorginstellingen en contacten tussen patiënten en zorgverstrekkers. Het primaire doel is het doorbreken van de infectiecyclus en het voorkomen van de overdracht van micro-organismen (MO), om zo kolonisatie en zorginfecties te vermijden [4](#page=4). ### 1.2 Transmissiewegen van micro-organismen Micro-organismen kunnen op verschillende manieren worden overgedragen [4](#page=4): * **Via contact:** * **Direct:** Meestal via de handen van zorgverstrekkers. * **Indirect:** Via besmette voorwerpen zoals zorgmateriaal, speelgoed of oppervlakken in de omgeving. * **Via druppels:** Deze worden geproduceerd tijdens activiteiten zoals hoesten, niezen en spreken. Druppels zijn doorgaans groter dan 5 micrometer ($\mu$m) en verspreiden zich tot een afstand van maximaal 1,5 meter, waarna ze door de zwaartekracht neerslaan. Direct contact met de slijmvliezen van het gezicht kan optreden door spray of directe druppelneerslag [4](#page=4) [5](#page=5). * **Via de lucht (aerogeen):** Dit betreft kleinere deeltjes (kleiner dan 5 $\mu$m) die zich over afstanden groter dan 1 meter kunnen verspreiden. Aerosolen, ofwel respiratoire deeltjes, kunnen leiden tot contact met slijmvliezen en inhalatie [4](#page=4) [5](#page=5). > **Tip:** De dichotomie tussen druppel- en luchtverspreiding is verlaten na COVID-19, en men spreekt nu over een continuüm van respiratoire partikels [4](#page=4) [5](#page=5). ### 1.3 Gevolgen van overdracht van micro-organismen Indien overdracht van micro-organismen plaatsvindt, kan dit leiden tot verschillende stadia [4](#page=4): * **Besmetting:** De aanwezigheid van MO zonder dat deze zich vermenigvuldigen en zonder ziektetekenen. * **Kolonisatie:** De MO vermenigvuldigen zich, maar er treden geen ziektetekenen op. * **Infectie:** De MO vermenigvuldigen zich en veroorzaken ziektetekenen, zoals dolor (pijn), tumor (zwelling), rubor (roodheid), calor (warmte) en functio laesa (functieverlies) [4](#page=4). Het kennen van de specifieke overdrachtswegen van een MO is cruciaal voor het selecteren van de juiste preventieve maatregelen [4](#page=4). ### 1.4 Factoren die besmettelijkheid bepalen De mate van besmettelijkheid wordt door diverse factoren beïnvloed [5](#page=5): * Afstand tussen de bron en de ontvanger. * Ventilatie van de ruimte. * Duur van de blootstelling. * Broncontrole, bijvoorbeeld door het dragen van een masker. * Fysicochemische eigenschappen van de MO en de omgeving. ### 1.5 De infectieketen doorbreken Infectiepreventie is gericht op het doorbreken van de infectieketen, waarbij de volgende elementen centraal staan [6](#page=6): * **Snelle identificatie van risico's en ziekte:** * Herkennen van hoogrisicopatiënten [6](#page=6). * Snelle behandeling van de primaire ziekte [6](#page=6). * **Preventie van overdracht:** * Handhygiëne is fundamenteel [6](#page=6). * Reiniging, desinfectie en sterilisatie van materialen en oppervlakken [6](#page=6). * Beperken van secreties en excreties [6](#page=6). * Afval veilig afvoeren [6](#page=6). * Het toepassen van isolatiemaatregelen indien nodig [6](#page=6). * Gebruik van beschermende kledij [6](#page=6). * Aseptische techniek bij procedures [6](#page=6). * Correcte wondzorg en katheterzorg [6](#page=6). * **Algemene gezondheid en hygiëne:** * Goede algemene gezondheid en hygiëne dragen bij aan weerstand [6](#page=6). * Sanitatie van de omgeving [6](#page=6). Deze maatregelen, toegepast op de juiste momenten en op de juiste wijze, minimaliseren de kans op het ontstaan en verspreiden van zorginfecties [1](#page=1) [4](#page=4) [6](#page=6). --- # Zorginfecties en hun oorzaken Een zorginfectie, ook wel healthcare associated infection (HAI) genoemd, is een infectie die wordt opgelopen tijdens de zorg in een zorginstelling, waarbij de incubatiefase reeds voor opname begon en de infectie zich in het ziekenhuis manifesteert. Deze infecties kunnen ook na ontslag optreden, bijvoorbeeld bij infecties van lichaamsvreemd materiaal. Zorginfecties vervangen steeds vaker de termen nosocomiale infectie of ziekenhuisinfectie. Voor surveillancedoeleinden wordt een zorginfectie gedefinieerd als elke infectie die optreedt bij een gehospitaliseerde patiënt, minstens 48 uur na opname [8](#page=8). ### 2.1 Vermijdbare proportie en bevorderende factoren Naar schatting is dertig procent van de zorginfecties vermijdbaar door het toepassen van preventieve maatregelen. Diverse factoren verhogen de kans op het ontstaan van zorginfecties binnen ziekenhuizen [8](#page=8): * **Kwetsbare patiënten:** Dit kan komen door het ziekteproces zelf (verminderde algemene weerstand) of door medisch handelen, zoals (brand)wonden of het gebruik van invasieve devices zoals katheters (verminderde lokale weerstand) [8](#page=8). * **Virulente micro-organismen:** Voorbeelden hiervan zijn toxineproducerende *Clostridioides difficile* [8](#page=8). * **Resistente micro-organismen:** Dit omvat bijvoorbeeld methiciline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) en multiresistente gramnegatieven (MRGN). De hoge antibioticadruk kan de kolonisatieresistentie doen wegvallen [8](#page=8). * **Zorgcontacten en -handelingen:** Interacties en procedures binnen de zorg kunnen bijdragen aan infectieoverdracht [8](#page=8). ### 2.2 Verwekkers van zorginfecties Het spectrum van verwekkers van zorginfecties is breed en omvat bacteriën, fungi, virussen (zoals influenza, RSV, SARS-CoV-2, norovirus) en parasieten. Onder de bacteriën komen stafylokokken en *E. coli* het meest frequent voor. Een deel van deze bacteriën zijn zeer resistente stammen, beter bekend als 'ziekenhuisbacteriën', waaronder methiciline-resistente *S. aureus* (MRSA), vancomycine-resistente enterokokken (VRE), en multiresistente gramnegatieve staven (MRGN) zoals extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) producerende *Enterobacterales* en carbapenemase producerende *Enterobacterales* (CPE) [9](#page=9). ### 2.3 Infectiebronnen in het ziekenhuis Infectiebronnen kunnen zowel exogeen als endogeen zijn: * **Exogene bronnen** zijn afkomstig uit de ziekenhuis- of zorgomgeving. Voorbeelden hiervan zijn [9](#page=9): * Handen van zorgverstrekkers [10](#page=10). * Zorgmaterialen zoals stethoscopen, bedpannen en echoprobes [9](#page=9). * Linnen, voeding en oppervlakken [10](#page=10). * Gecontamineerde infuusvloeistoffen [9](#page=9). * Lucht, bijvoorbeeld door patiënten met open longtuberculose of *Aspergillus* sporen tijdens bouwwerkzaamheden [10](#page=10). * Water, zoals bij *Legionella pneumophila* of *Pseudomonas aeruginosa* [10](#page=10). * **Endogene bronnen** worden veroorzaakt door de eigen microflora van de patiënt, dit kunnen pathogenen of commensalen zijn. Een typisch voorbeeld is een postoperatieve wondinfectie met *Staphylococcus aureus* [9](#page=9). ### 2.4 Impact van zorginfecties Zorginfecties hebben een aanzienlijke impact op patiënten en de gezondheidszorg. In België ontwikkelt naar schatting vijf tot tien procent van de gehospitaliseerde patiënten jaarlijks een zorginfectie, wat neerkomt op ongeveer 125.000 patiënten. Hoewel 18.000 patiënten met een infectie overlijden (crude mortality), wordt de attribueerbare mortaliteit (sterfte ten gevolge van de infectie) geschat op 2.600 per jaar. Daarnaast leiden zorginfecties tot extra hospitalisatiedagen, met in België 835.000 dagen per jaar en een extra kost van 384 miljoen euro [9](#page=9). ### 2.5 Meest frequente types zorginfecties en hun risicofactoren Hieronder worden de meest frequente types zorginfecties en enkele bijbehorende risicofactoren weergegeven. Factoren die vetgedrukt zijn, zijn punten waarop preventief kan worden ingegrepen als onderdeel van een infectiepreventiebeleid [11](#page=11). #### 2.5.1 Onderste luchtweginfecties (VAP: ventilator associated pneumonia) Risicofactoren: * Mechanische ventilatie [11](#page=11). * Aspiratie [11](#page=11). * Naso-gastrische sonde [11](#page=11). * Onderdrukking van het centraal zenuwstelsel [11](#page=11). * Antibiotica en zuurremmers [11](#page=11). * Verlengd ziekenhuisverblijf [11](#page=11). * Malnutritie [11](#page=11). * Hoge leeftijd [11](#page=11). * Immuundeficiëntie [11](#page=11). #### 2.5.2 Bloedbaaninfecties (CLABSI: central line associated bloodstream infection) Risicofactoren: * Vasculaire katheter [11](#page=11). * Kritische zorg [11](#page=11). * Ernstige onderliggende ziekte [11](#page=11). * Neutropenie [11](#page=11). * Immuundeficiëntie [11](#page=11). * Nieuwe invasieve technieken [11](#page=11). * Gebrek aan training en supervisie [11](#page=11). #### 2.5.3 Postoperatieve wondinfecties (SSI: surgical site infection) Risicofactoren: * Inadequate antibiotica profylaxie [11](#page=11). * Geen correcte huidvoorbereiding [11](#page=11). * Duur van de chirurgische interventie [11](#page=11). * Type wonde [11](#page=11). * Diabetes [11](#page=11). * Malnutritie [11](#page=11). * Immuundeficiëntie [11](#page=11). * Gebrek aan training en supervisie [11](#page=11). #### 2.5.4 Urineweginfecties ((CA)UTI: (catheter-associated) urinary tract infection) Risicofactoren: * Urinair katheter [11](#page=11). * Invasieve urologische procedure [11](#page=11). * Hoge leeftijd [11](#page=11). * Ernstige onderliggende ziekte [11](#page=11). * Urolithiasis [11](#page=11). * Zwangerschap [11](#page=11). * Diabetes [11](#page=11). > **Tip:** Het is belangrijk te onthouden dat de frequentie van voorkomen van deze infecties kan variëren afhankelijk van de gehanteerde definities. De termen tussen haakjes en cursief zijn de gangbare literatuurtermen [11](#page=11). --- # Reiniging, desinfectie en sterilisatie Dit hoofdstuk behandelt de cruciale processen van reiniging, desinfectie en sterilisatie voor infectiepreventie, met aandacht voor de Spaulding classificatie van medisch materiaal en de gevoeligheid van micro-organismen. ### 3.1 Inleiding tot decontaminatie van medisch materiaal Micro-organismen kunnen op inerte oppervlakken en zorgmateriaal overleven, wat een risico vormt voor overdracht naar patiënten en zorgverstrekkers. Wegwerpbaar materiaal heeft de voorkeur. Voor herbruikbaar medisch materiaal is een goed beleid voor reiniging, desinfectie en sterilisatie essentieel [13](#page=13). ### 3.2 Spaulding classificatie van medisch materiaal Alle medische instrumenten en zorgmaterialen worden ingedeeld in drie risicocategorieën, waarop het decontaminatieproces wordt gebaseerd [13](#page=13). #### 3.2.1 Kritische voorwerpen Deze voorwerpen komen in contact met bloed of steriele lichaamsholten en moeten volledig vrij zijn van micro-organismen, inclusief bacteriële sporen. Voorbeelden zijn chirurgische instrumenten, implanteerbaar materiaal en invasieve devices zoals intraveneuze katheters. Herbruikbaar kritisch materiaal ondergaat sterilisatie [13](#page=13). #### 3.2.2 Semi-kritische voorwerpen Deze voorwerpen komen in contact met niet-intacte huid of mucosae. Ze moeten vrij zijn van micro-organismen, hoewel kleine hoeveelheden sporen nog aanwezig mogen zijn. Voorbeelden zijn endoscopen, laryngoscoopbladen en anesthesiemateriaal. Dit materiaal ondergaat high-level desinfectie (HLD) [13](#page=13). #### 3.2.3 Niet-kritische voorwerpen Deze voorwerpen komen in contact met de intacte huid. Voorbeelden zijn bloeddrukmanchetten en axillaire thermometers. Dit materiaal ondergaat reiniging of low-level desinfectie [13](#page=13). ### 3.3 Decontaminatiemethoden Decontaminatie omvat reiniging, desinfectie en sterilisatie. #### 3.3.1 Reiniging Reiniging is het verwijderen van organische bevuiling zoals bloed en slijm. Het is een cruciale voorbereidende stap voor desinfectie en sterilisatie, omdat organisch materiaal een barrière kan vormen en de werking van desinfectantia kan neutraliseren [14](#page=14). #### 3.3.2 Desinfectie Desinfectie is een proces dat leidt tot een sterke, maar niet volledige eliminatie van micro-organismen, inclusief sporen en sommige virussen [14](#page=14). * **Thermische desinfectie:** Gebruik van hoge temperaturen, bijvoorbeeld 1 minuut op 90°C. Dit is de meest effectieve methode [14](#page=14). * **Chemische desinfectie:** Gebruik van een desinfectans, alleen indien thermische desinfectie niet haalbaar of schadelijk is voor warmtegevoelig materiaal [14](#page=14). De effectiviteit van desinfectie wordt beïnvloed door factoren zoals de hoeveelheid organische bevuiling (bioburden), het type en de mate van microbiële contaminatie, temperatuur, blootstellingstijd, eigenschappen van het desinfectans (spectrum, concentratie, contacttijd), en de structuur van het voorwerp [14](#page=14). **Desinfectantia:** Voorbeelden zijn alcoholen, chloor- en joodderivaten, chloorhexidine, waterstofperoxide, perazijnzuur (voor HLD) en glutaaraldehyde (voor HLD). Elk product heeft een specifiek spectrum, contacttijd, kostprijs, en voor- en nadelen [14](#page=14). > **Cave:** Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen 'desinfectantia' en 'antiseptica'. Desinfectantia worden gebruikt op inert materiaal en oppervlakken, terwijl antiseptica worden gebruikt op levende weefsels en niet toxisch mogen zijn voor deze weefsels [14](#page=14). #### 3.3.3 Sterilisatie Sterilisatie is het proces waarbij alle micro-organismen, inclusief bacteriële sporen, worden geëlimineerd. Grondige reiniging is hieraan altijd voorafgegaan [16](#page=16). **Sterilisatiemethoden:** * **Middels stoom (vochtige warmte):** * Stoom heeft een uitstekend penetratievermogen [16](#page=16). * Stoom onder druk wordt gegenereerd in een autoclaaf [16](#page=16). * Een correcte combinatie van tijdsduur en temperatuur is cruciaal (bv. 3 minuten op 134°C, of 15 minuten op 121°C) [16](#page=16). * Dit is de meest gebruikte methode voor hittebestendig, kritisch instrumentarium zoals chirurgische sets [16](#page=16). * **Middels warme droge lucht:** * Hogere temperaturen en langere blootstellingstijd zijn nodig vergeleken met stoom (bv. 2 uur op 160-180°C) [16](#page=16). * Wordt soms nog gebruikt voor laboratoriummateriaal, zoals glazen kolven [16](#page=16). * **Middels ethyleenoxide gas:** * Effectief en geschikt voor warmtegevoelig materiaal, vereist geen hoge temperatuur [16](#page=16). * Het proces is langdurig en het gas is toxisch/carcinogeen, wat een 'aeratietijd' van enkele weken vereist [16](#page=16). * Wordt zelden in ziekenhuizen toegepast, maar wel industrieel voor disposables zoals spuiten, naalden en katheters [16](#page=16). * **Middels gammastraling:** Deze methode wordt ook gebruikt voor sterilisatie [16](#page=16). ### 3.4 Gevoeligheid van micro-organismen Er is een hiërarchie in de gevoeligheid van micro-organismen voor desinfectie en sterilisatie. Cysten en sporen zijn resistenter dan levende (vegetatieve) bacteriën en virussen. Prionen, de verwekkers van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, zijn extreem weerstandig en moeilijk te elimineren. Voor ingrepen bij risicopatiënten wordt bij voorkeur wegwerpmateriaal gebruikt of wordt het materiaal na gebruik vernietigd. Virussen zonder envelop (naakte virussen) zijn relatief weerstandig tegen antiseptica [17](#page=17). ### 3.5 Principe van microbiële eliminatie De eliminatie van micro-organismen verloopt logaritmisch [18](#page=18). * Een reductie van 1 log betekent een reductie van 90% van het kiemaantal, 2 log betekent 99%, 3 log betekent 99,9%, enzovoort [18](#page=18). * Reducties van meer dan 6-7 log worden minder efficiënt. Dit kan gebeuren bij mengsels van micro-organismen met resistente delen (bv. sporen), bij uitputting van het proces (vooral chemische desinfectie), of wanneer micro-organismen afgeschermd zijn door bijvoorbeeld slijm of bloed [18](#page=18). * Hoe groter het initiële inoculum, hoe kleiner de kans op een acceptabele reductie van de kiemen [18](#page=18). **Gevolgen van het logaritmische principe:** * Desinfectie (5-6 log reductie) van niet-schoongemaakt materiaal, bevuild met speeksel of feces (met 10^8 tot 10^10 bacteriën per gram), is onvoldoende effectief. Reiniging is hierbij essentieel en zorgt op zich al voor een 1-2 log reductie van het kiemaantal [18](#page=18). * Sterilisatie wordt eveneens altijd voorafgegaan door reiniging. Chirurgisch materiaal wordt eerst gereinigd van weefselresten, slijm en bloed [18](#page=18). > **Tip:** Begrijpen van het logaritmische principe van microbiële eliminatie is cruciaal om de noodzaak van grondige reiniging vóór desinfectie en sterilisatie te onderbouwen. > **Example:** Een log reductie van 5 betekent dat 99,999% van de micro-organismen is geëlimineerd. Als er initieel 1.000.000 micro-organismen aanwezig waren, blijven er na 5 log reductie nog maar 10 over. Het decontaminatieproces verloopt logaritmisch (decimaal) [18](#page=18). --- # Standaard en overdrachtsgebonden voorzorgsmaatregelen Dit onderwerp behandelt de universele voorzorgsmaatregelen die altijd toegepast moeten worden (standaard voorzorgsmaatregelen) en de specifieke isolatiemaatregelen gebaseerd op de overdrachtswijze van micro-organismen (overdrachtsgebonden voorzorgsmaatregelen). ### 5.1. Standaard voorzorgsmaatregelen De standaard voorzorgsmaatregelen zijn een reeks maatregelen die ten allen tijde bij alle patiënten genomen moeten worden, ongeacht hun microbiologische status, om zowel de zorgverlener als de patiënt te beschermen. Dit is noodzakelijk omdat patiënten zich in een asymptomatische infectieuze fase kunnen bevinden, asymptomatisch geïnfecteerd of gekoloniseerd kunnen zijn, of omdat laboratoriumresultaten niet altijd tijdig beschikbaar zijn [23](#page=23). De standaard voorzorgsmaatregelen omvatten: * Handhygiëne (wassen en ontsmetten van handen, dragen van handschoenen) [23](#page=23). * Persoonlijke beschermingsmiddelen (bescherming van kledij en slijmvliezen) [23](#page=23). * Hoesthygiëne en respiratoire etiquette [23](#page=23). * Preventie van overdracht van bloedoverdraagbare virussen (bv. HBV, HIV, HCV) [23](#page=23). * Aandacht voor de omgeving [23](#page=23). #### 5.1.1. Handhygiëne Goede handhygiëne is essentieel voor de preventie van de overdracht van ziektekiemen. De handen van zorgverleners komen continu in contact met de patiënt, de omgeving en zichzelf, waardoor micro-organismen (MO) kunnen worden opgenomen en overgedragen [24](#page=24). De handhygiëne omvat de volgende aspecten: * **Wanneer?** De 5 momenten voor handhygiëne (WHO) [24](#page=24). * **Wat?** Handen wassen met water en zeep versus handen ontsmetten met een alcoholische oplossing [24](#page=24). * **Hoe?** Techniek van handhygiëne, basisvereisten en het dragen van handschoenen [24](#page=24). ##### 5.1.1.1. Microflora van de handen De microflora van de handen bestaat uit: * **Residente microflora:** Bestaat voornamelijk uit grampositieve bacteriën zoals stafylokokken en Corynebacteriën. Dit is een beschermende microflora die zich permanent op de huid bevindt en zich kan vermenigvuldigen [25](#page=25). * **Transiënte microflora:** Bestaat uit grampositieve en gramnegatieve bacteriën, virussen en gisten, afkomstig van het huid-oppervlak en de omgeving. Deze flora vermenigvuldigt nauwelijks en is verantwoordelijk voor kruisbesmettingen [25](#page=25). Handen wassen heeft voornamelijk impact op de transiënte flora, terwijl handontsmetting ook een effect heeft op de residente flora (remmend, met rekolonisatie vanuit diepere lagen) [25](#page=25). ##### 5.1.1.2. De 5 momenten voor handhygiëne Er zijn vijf cruciale momenten voor handhygiëne: 1. **Voor contact met de patiënt:** Ter bescherming van de patiënt [26](#page=26). 2. **Voor een zuivere/aseptische handeling:** Bijvoorbeeld voor wondzorg, katheterzorg, luchtwegzorg, urinewegzorg, en medicatievoorbereiding. Dit moment is cruciaal voor patiëntbescherming [26](#page=26). 3. **Na risico op blootstelling aan lichaamsvochten:** Bijvoorbeeld na contact met secreties of excretie [26](#page=26). 4. **Na contact met de patiënt:** Na het aanraken van de patiënt of diens directe omgeving [26](#page=26). 5. **Na contact met de omgeving van de patiënt:** Na het aanraken van objecten in de directe omgeving van de patiënt [26](#page=26). De naleving van momenten 1 en 2 is het belangrijkst voor de bescherming van de patiënt [26](#page=26). ##### 5.1.1.3. Handen wassen versus hygiënische handontsmetting * **Handen wassen met water en zeep:** * Verwijdert vuil en een groot deel van de transiënte huidflora door een mechanisch effect (1-2 log reductie) [27](#page=27). * Noodzakelijk bij contact met *Clostridioides difficile* (sporen zijn resistent aan alcohol) en bij zichtbare bevuiling (alcohol fixeert vuil) [27](#page=27). * Indicaties: aanvang van werk, voor pauzes, na toiletbezoek, na hoesten/niezen [27](#page=27). * Nadelen: tijdrovend (60 sec.), uitdrogend effect, vereist wastafel [27](#page=27). * **Hygiënische handontsmetting:** * De gouden standaard volgens de 5 momenten [27](#page=27). * Gebruikt een alcoholische oplossing met een terugvetter (bv. glycerol) om huiduitdroging te voorkomen [27](#page=27). * Voordelen: snelwerkend, sterk kiemdodend (5-6 log reductie), droogt snel, handig (geen wastafel nodig), goede tolerantie [27](#page=27). * Nadelen: niet actief tegen sporen (handen wassen!) en vereist voorafgaand wassen bij zichtbare bevuiling [27](#page=27). * **Chirurgische handontsmetting:** * Vereist voor invasieve manipulaties (bv. heelkunde, plaatsing centrale katheter) [27](#page=27). * Omvat grondige handwas of schrobben met ontsmettende zeep, gevolgd door langdurige applicatie van alcoholisch antisepticum [27](#page=27). * Wordt in veel ziekenhuizen vervangen door uitgebreid 'rubben' [27](#page=27). ##### 5.1.1.4. Hoe? Basisvereisten en techniek Basisvereisten voor het toepassen van handhygiëne tijdens werkuren omvatten: * Geen horloges, armbanden, ringen [29](#page=29) [30](#page=30). * Mouwen die maximaal tot aan de ellebogen komen (‘bare below the elbows’ - BBE) [29](#page=29) [30](#page=30). * Korte, propere nagels zonder gel- of kunstnagels [29](#page=29) [30](#page=30). De naleving van deze vereisten wordt gemonitord; het doel is 95% compliance [30](#page=30). ##### 5.1.1.5. Niet-steriele handschoenen Handschoenen behoren tot persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) en zijn een aanvulling op handhygiëne; ze vervangen handontsmetting niet vanwege microperforaties en contaminatie bij aan- en uittrekken [29](#page=29). * **Indicaties:** Kans op contact met bloed of lichaamsvochten, niet-intacte huid en slijmvliezen [29](#page=29). * **Geen indicaties:** Het geven van injecties, contact met intacte huid (bv. auscultatie), contact met de omgeving van de patiënt [29](#page=29). * **Correcte procedure:** Ontsmet handen -> trek handschoenen aan -> voer handeling uit -> trek handschoenen uit -> ontsmet handen [29](#page=29). * Handschoenen zijn single use en mogen niet ontsmet worden [29](#page=29). #### 5.1.2. Bescherming van de kledij Werkkledij (witte schort, wit/groen broekpak) beschermt de zorgverlener tegen bloed en lichaamsvochten. Deze dient periodiek vervangen te worden en moet in een erkende wasserij gewassen worden [33](#page=33). * **Ondoorlaatbare plastic spatschort (‘apron’):** Beschermt de burger- of werkkledij bij risico op spatten of contact met lichaamsvochten, zoals bij aspiratie of endoscopie. Deze zijn single use [33](#page=33). * **Overschort met lange mouwen (‘gown’):** Biedt betere bescherming van de armen en kan deel uitmaken van isolatiemaatregelen [33](#page=33). #### 5.1.3. Bescherming van de slijmvliezen van het gelaat * **Spatbril:** Beschermt de ogen tegen druppels en spatten die micro-organismen kunnen bevatten. De eigen bril is vaak onvoldoende; een specifieke bril met betere afscherming is nodig [34](#page=34). * **Aangezichtsscherm (face shield):** Biedt nog veiligere bescherming dan een spatbril [34](#page=34). * **Maskers (proceduremasker, chirurgisch masker):** Beschermen neus en mond tegen druppels, bijvoorbeeld bij hoesten of aspireren [34](#page=34). * Single use, maximaal 8 uur te dragen, eerder te vervangen indien vochtig [34](#page=34). * **Gebruik bij standaard voorzorgen:** Bij risico op spatten, of indien de zorgverlener een luchtweginfectie of koortsblaasje heeft. Tijdens het respiratoir seizoen, bij code oranje, tijdens elk patiëntencontact [34](#page=34). * **Extra indicaties bij isolatie:** Druppelisolatie en aerogene isolatie [34](#page=34). * **Hoogfiltratiemaskers (FFP2/FFP3):** Beschermen beter tegen via de lucht overgedragen infecties zoals open longtuberculose of mazelen [34](#page=34). * Maskers helpen ook onbewust aanraken van de neus te voorkomen, wat de overdracht van micro-organismen zoals *S. aureus* kan beperken [34](#page=34). #### 5.1.4. Respiratoire hygiëne en hoestetiquette Hoestetiquette werd toegevoegd aan de standaard voorzorgen na de SARS-CoV-1 uitbraak [37](#page=37). * **Aanbevelingen:** Mond en neus bedekken met een tissue bij hoesten/niezen, tissue direct weggooien, of hoesten/niezen in de elleboog indien geen tissues voorhanden. Handen ontsmetten of wassen [37](#page=37). * Voorzieningen zoals tissues, handalcohol en vuilbakken moeten beschikbaar zijn [37](#page=37). * Patiënten met respiratoire klachten dienen gescheiden te worden of een proceduremasker te dragen (broncontrole) [37](#page=37). * Zorgverleners met een respiratoire infectie of koortsblaasje dragen een proceduremasker, zeker bij contact met kwetsbare patiënten [37](#page=37). * Jaarlijkse griepvaccinatie van zorgverleners is belangrijk voor hun eigen bescherming en die van patiënten [37](#page=37). #### 5.1.5. Preventie van overdracht van bloedoverdraagbare aandoeningen Belangrijke virussen zijn hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV) en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Vaccinatie is mogelijk voor HBV en verplicht voor gezondheidswerkers. Overdracht in de medische praktijk kan plaatsvinden via contact met besmet bloed, mucosae, huidletsels en prikongevallen [38](#page=38). Preventieve maatregelen bij **ALLE** patiënten: * Veiligheid van bloedproducten (screening donoren) [38](#page=38). * Gebruik bril, masker, aangezichtsscherm bij risico op bloedspatten [38](#page=38). * Draag handschoenen bij (risico op) contact met bloed of lichaamsvochten [38](#page=38). * Geen hergebruik van naalden en spuiten (single use) [38](#page=38). * Verwijder scherpe voorwerpen direct in een naaldcontainer; deze mag niet overvuld zijn [38](#page=38). * Gebruik monodose vials [38](#page=38). **Bij een prikongeval:** 1. Laat bloeden [39](#page=39). 2. Was en ontsmet grondig [39](#page=39). 3. Doe aangifte als arbeidsongeval en contacteer een bevoegde dienst [39](#page=39). 4. Bepaal serologie van zorgverlener en bronpatiënt voor HBV, HCV, HIV, en controleer HBV vaccinatiestatus [39](#page=39). 5. Voer een risico-analyse uit voor noodzakelijke therapie (bv. post-expositie profylaxe voor HIV, vaccinatie/immunoglobulines voor HBV) [39](#page=39). ### 5.2. Overdrachtsgebonden voorzorgsmaatregelen: isolatiemaatregelen Overdrachtsgebonden voorzorgsmaatregelen, ook wel transmissie-based precautions genoemd, zijn steeds aanvullend op de standaard voorzorgsmaatregelen. Ze worden toegepast om de omgeving (andere patiënten, zorgverleners) te beschermen tegen besmettelijke kiemen van een geïsoleerde patiënt (bronisolatie). Het tegenovergestelde is beschermende isolatie, waarbij patiënten met een verminderde weerstand worden beschermd tegen externe micro-organismen [40](#page=40). Isolatievormen zijn afhankelijk van de overdrachtswijze van het infectieus agens: * Contactisolatie [40](#page=40). * Druppelisolatie [40](#page=40). * Aerogene isolatie [40](#page=40). * Combinaties van deze isolatievormen (bv. contact-druppel, contact-aerogeen) [40](#page=40). * Strikte isolatie: Maximale barrièremaatregelen bij zeer ernstige infecties zoals virale hemorragische koorts (bv. Ebola) [40](#page=40). Het beleid kan per ziekenhuis verschillen en is afhankelijk van de lokale epidemiologie en infrastructuur [41](#page=41). #### 5.2.1. Contactisolatie * **Overdracht:** Door direct of indirect contact met de patiënt en diens directe omgeving [41](#page=41). * **Voorbeelden:** MRSA, VRE, MRGN, *C. difficile* [41](#page=41). * **Maatregelen:** * Bij voorkeur een kamer alleen; deur mag open [41](#page=41). * Nadruk op handhygiëne en handschoenen dragen bij elk contact [41](#page=41). * Isolatieschort dragen bij kans op contaminatie van de kledij [41](#page=41) [48](#page=48). * Voor MRSA wordt het dragen van een masker aanbevolen ter preventie van zelfbesmetting door hand-neuscontact [41](#page=41). * Bij *C. difficile* dient handen gewassen te worden in plaats van ontsmet, aangezien sporen resistent zijn aan alcohol [27](#page=27) [41](#page=41). #### 5.2.2. Druppelisolatie (verouderd concept, nu LUCHT @ UZG) * **Overdracht:** Via druppeltjes [41](#page=41). * **Voorbeelden:** Meningokokkenmeningitis, bof [41](#page=41). * **Maatregelen:** * Bij voorkeur een kamer alleen; deur mag open [41](#page=41). * Nadruk op het dragen van een mond-neusmasker (proceduremasker) bij contact met de patiënt [41](#page=41) [48](#page=48). * Patiënt draagt een masker indien de kamer wordt verlaten [41](#page=41). #### 5.2.3. Aerogene isolatie (verouderd concept, nu LUCHT PLUS @ UZG) * **Overdracht:** Via kleine deeltjes die in de lucht blijven zweven en ingeademd kunnen worden [36](#page=36). * **Voorbeelden:** Open longtuberculose, mazelen, varicella [42](#page=42). * **Maatregelen:** * Verplichte aparte kamer, afgesloten met negatieve druk (of gefilterde lucht) en bij voorkeur een sas [42](#page=42). * Draagt een hoogfiltratiemasker (‘eendenbekmasker’) voor het betreden van de kamer [42](#page=42) [48](#page=48). #### 5.2.4. Combinaties van isolatievormen * **Contact-druppelisolatie:** Voor pathogenen die langer op oppervlakken overleven, zoals influenza, pertussis en SARS-CoV-2 [41](#page=41). * **Contact-aerogene isolatie:** Voor pathogenen zoals mazelen en varicella [42](#page=42). #### 5.2.5. Beschermende isolatie (‘omgekeerde’ isolatie) * **Doel:** Bescherming van uiterst kwetsbare patiënten (bv. na stamceltransplantatie, in diepe neutropenie, bij grote huiddefecten) [42](#page=42). * **Maatregelen:** * Afgesloten kamer, in overdruk (kiemvrije lucht) [42](#page=42). * Stringente toepassing van standaard voorzorgsmaatregelen, extra reiniging en desinfectie, en specifieke maatregelen voor bezoekers [42](#page=42). #### 5.2.6. Nieuw isolatiebeleid in UZ Gent (sinds 2024) Het isolatiebeleid is geëvolueerd, met aanpassingen zoals ‘Isolatie LUCHT’ en ‘Isolatie LUCHT PLUS’ om beter aan te sluiten bij wetenschappelijke inzichten [44-46](#page=44-46) [41](#page=41). * **Contactisolatie:** Voor MRGN, VRE, MRSA, *C. difficile* infectie (CDI), Norovirus, *Candida auris* [44](#page=44). * **Respiratoire isolatie (LUCHT):** Voor respiratoire virussen (bv. influenza, RSV, SARS-CoV-2), meningokokken meningitis, bof [45](#page=45). * **Aerogene isolatie (LUCHT PLUS):** Voor open longtuberculose, mazelen, windpokken, uitbraken van respiratoire pathogenen [45](#page=45) [46](#page=46). #### 5.2.7. Persoonlijke beschermingsmiddelen bij virale hemorragische koorts Bij ernstige infecties zoals virale hemorragische koorts (bv. Ebola) worden maximale barrièremaatregelen toegepast, waaronder volledige lichaamsbedekking en dubbele PBM. Specifieke PBM kunnen omvatten: handschoenen, schort, masker en oogbescherming, afhankelijk van het risico op contaminatie [47](#page=47) [48](#page=48). --- # Specifieke ziekenhuisbacteriën en infectiepreventie buiten ziekenhuizen Dit gedeelte behandelt specifieke ziekenhuisbacteriën zoals MRSA, VRE en MRGN, hun kenmerken en risico's, evenals de organisatie van infectiepreventie in België en de principes van infectiepreventie buiten zorginstellingen. ## 7. Specifieke ‘ziekenhuisbacteriën (MRSA, VRE, MRGN) ### 7.1 Algemene aspecten van ‘ziekenhuisbacteriën’ ‘Ziekenhuisbacteriën’ is een volkse term voor (meestal multiresistente) bacteriën die men kan oplopen tijdens een ziekenhuisverblijf; wetenschappelijk spreekt men van multidrugresistente microorganismen (MDRO). Het gevaar komt doorgaans niet voort uit een verhoogde virulentie van de kiemen. De belangrijkste redenen voor de problemen die ze veroorzaken zijn een combinatie van de verminderde weerstand van de patiënt, de late documentatie van resistentie waardoor infecties al met onwerkzame antibiotica zijn behandeld, en de ontwikkeling van gevorderde infecties, biofilmvorming of metastatische infecties. De effectieve antibiotica zijn vaak duur, toxisch, moeilijk te doseren en soms zijn er geen alternatieven [49](#page=49). **Screening** is meestal gericht op specifieke risicopatiënten en specifieke plaatsen, afhankelijk van de bacterie (bv. keel, neus, rectaal). In het laboratorium worden multiresistente bacteriën opgespoord met selectieve kweekbodems. Moleculaire detectie van resistentiegenen is een alternatief [49](#page=49). **Decontaminatie (dekolonisatie)** is enkel mogelijk voor MRSA (een huidbacterie) onder bepaalde omstandigheden, middels een combinatie van neuszalf (mupirocine), antiseptische keelspoeling (chloorhexidine) en wassen met antiseptische zeep (chloorhexidine of povidonjood). Voor darmbacteriën zoals VRE en CPE is decontaminatie niet mogelijk [49](#page=49). Door het uitgebreid gebruik van antibiotica, ook in de diergeneeskunde, verspreiden ziekenhuisbacteriën zich ook in de ‘community’, wat de beheersing bemoeilijkt [49](#page=49). ### 7.2 Specifieke multiresistente bacteriën #### 7.2.1 MRSA: methicilline resistente *S. aureus* MRSA is een huidbacterie met de neus als voorkeurslocatie voor dragerschap, maar kan ook op andere lichaamssites voorkomen. Het is een verwekker van zorginfecties zoals pneumonie, centraal veneuze katheter gerelateerde bloedstroominfecties (CLABSI) en postoperatieve wondinfecties (POWI). Naast hospital-acquired (HA) MRSA bestaan er ook community-acquired (CA) MRSA, die fulminante huidinfecties en pneumonie kunnen veroorzaken bij jonge, gezonde personen, en livestock-associated (LA) MRSA bij veehouders en hun familieleden. Er is een trend van dalende MRSA-incidentie, mede dankzij maatregelen in woon-zorgcentra (WZC) [50](#page=50). #### 7.2.2 VRE: vancomycine-resistente enterokokken VRE zijn enterokokken die resistent zijn tegen glycopeptiden (zoals vancomycine) en meestal ook tegen penicillines, waardoor zeer weinig antibiotica nog effectief zijn. Dragerschap van VRE (buiten infectiehaarden) gebeurt via de darm. VRE komt gelokaliseerd voor, met epidemische verheffingen in bepaalde ziekenhuizen, en vormt een groter probleem in landen als de Verenigde Staten en Frankrijk [50](#page=50). #### 7.2.3 MRGN: multiresistente gramnegatieve staven MRGN omvatten Enterobacterales zoals *E. coli*, *Klebsiella pneumoniae*, *Klebsiella aerogenes*, *Enterobacter cloacae*, en non-fermenters zoals *Pseudomonas aeruginosa* en *Acinetobacter baumannii*. Deze bacteriën zijn resistent tegen vele antibioticaklassen door de clustering van resistentiegenen, vaak op een plasmide. Hierdoor bezitten bijna geen klassieke antibiotica nog activiteit, en moet men zijn toevlucht nemen tot reserve- of suboptimale antibiotica. De normale plaats van voorkomen van Enterobacterales is de darm, waar screening plaatsvindt met een rectale wisser. Bij kolonisatie of infectie met non-fermenters wordt eerder aan een bron in de omgeving gedacht (bv. water bij *P. aeruginosa*), met screening op respiratoire, darm, wondmateriaal, etc. [51](#page=51). Er zijn volgende specifieke categorieën te onderscheiden [51](#page=51): * Zeer multidrugresistente of pandrugresistente gramnegatieve staven (algemeen). * Bacteriën die ESBL (extended-spectrum beta-lactamase) produceren: enzymen die de meeste bèta-lactams, maar niet de carbapenems, kunnen afbreken. ESBLs zijn wijdverspreid in ziekenhuizen en de gemeenschap, wat screening en isolatie controversieel maakt [51](#page=51). * CPE (carbapenemase producerende Enterobacterales): breken ook antibiotica van de carbapenemgroep af. Actieve surveillance, inclusief screening en isolatie, wordt aanbevolen om verdere uitbreiding in te dijken [51](#page=51). Een nuttige website met Belgische richtlijnen en resultaten van nationale surveillance van o.a. MRSA, VRE en MRGN is www.nsih.be (Sciensano) [51](#page=51). ## 8. Organisatie van infectiepreventie (ziekenhuishygiëne) in België De organisatie van infectiepreventie in Belgische ziekenhuizen is beschreven in het Koninklijk Besluit (KB) van 26 april 2007. Elk ziekenhuis heeft een Team voor ziekenhuishygiëne, bestaande uit een arts en een of meerdere verpleegkundigen met bijkomende bekwaming. Dit team wordt aangestuurd door een Comité voor ziekenhuishygiëne met vertegenwoordigers uit alle ziekenhuisgeledingen [53](#page=53). Elk ziekenhuis neemt verplicht deel aan drie surveillancemodules van het nationaal surveillanceprogramma van Sciensano (www.nsih.be), waaronder MRSA, MRGN en CLABSI. Daarnaast kan deelgenomen worden aan optionele modules (bv. VRE, *C. difficile*) [53](#page=53). De opdrachten van het Team voor ziekenhuishygiëne omvatten onder andere: 1. Ontwikkeling, implementatie en opvolging van beleid voor standaard- en overdrachtsgebonden voorzorgen en surveillance van ziekenhuisinfecties [53](#page=53). 2. Opzetten van een epidemiebeleid, inclusief opsporen en indijken van outbreaks [53](#page=53). 3. Opvolgen van hygiëneaspecten bij ziekenhuisactiviteiten (bv. bouwen, verbouwen, hoogrisico-afdelingen, aankoop materialen) [53](#page=53). 4. Implementatie van officiële aanbevelingen (bv. van de Hoge Gezondheidsraad) [53](#page=53). 5. Uitwisseling van informatie en ervaringen op regionaal niveau [53](#page=53). 6. Opstellen van strategische plannen en jaarverslagen [53](#page=53). ## 9. Infectiepreventie buiten de ziekenhuizen/zorginstellingen Ook buiten zorginstellingen, zoals in de eerste lijn (huisartspraktijken, thuisverpleging), gelden dezelfde principes van infectiepreventie. Hierbij is er vooral aandacht voor standaard voorzorgen (persoonlijke beschermingsmiddelen, handhygiëne, preventie van prikongevallen) en zorgmateriaal (desinfectie/sterilisatie). Echter, er is geen surveillance, geen ondersteuning door een infectiepreventieteam, en minder gemakkelijke toegang tot advies voor antibioticagebruik of nazicht van procedures [54](#page=54). Artsen infectieziektenbestrijding van het Departement Zorg (Vlaamse Overheid) bieden hulp. Er is een verplichte aangifte van een reeks infectieziekten (bv. HBV, HCV, HIV, syfilis, gonorree, open longtuberculose, legionellose, MDRO uitbraken) aan deze diensten voor epidemiologisch onderzoek en maatregelen. Bij vermoeden van een epidemische verheffing kan men een beroep doen op hun diensten; het Outbreak Support Team (OST) van Sciensano en Departement Zorg kan ter plaatse komen indien nodig [54](#page=54). Woon- en zorgcentra (WZC) kennen een hoge concentratie aan resistente bacteriën. De principes van infectiepreventie worden hier meer en meer geïmplementeerd, inclusief een vorm van infectiebeheersingsteam. Het belang van infectiepreventie werd duidelijk tijdens de COVID-19 pandemie met grote uitbraken in WZC. Coördinerende en raadgevende artsen (CRA) zijn sleutelfiguren in het opzetten van beleid omtrent infectiepreventie en antimicrobial stewardship [54](#page=54). ## 10. Nuttige bronnen * WHO guidelines on hand hygiene in health care, 2009 [55](#page=55). * Departement Zorg. Overzicht infectieziekten en bijhorende richtlijnen [55](#page=55). * Sciensano. Surveillance van nosocomiale infecties [55](#page=55). * Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings, 2007 [55](#page=55). * Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Guideline for Disinfection and Sterilization in Healthcare Facilities, 2008 [55](#page=55). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Infectiepreventie en -bestrijding | Een reeks maatregelen die gericht zijn op het voorkomen van de overdracht van micro-organismen om zo kolonisatie en zorginfecties te voorkomen. Dit omvat het doorbreken van de infectieketen. | | Zorginfectie | Een infectie die wordt opgelopen tijdens zorg in een ziekenhuis of een andere zorginstelling, die niet aanwezig was bij opname en minstens 48 uur na opname optreedt. | | Antimicrobiële resistentie (AMR) | Het vermogen van micro-organismen om te overleven en zich te vermenigvuldigen ondanks blootstelling aan antimicrobiële middelen, wat leidt tot infecties die moeilijk te behandelen zijn. | | Overdracht van micro-organismen | Het proces waarbij micro-organismen zich verplaatsen van de ene plaats naar de andere, hetzij via contact (direct of indirect), druppels of de lucht (aerogeen). | | Besmetting | De aanwezigheid van micro-organismen op of in het lichaam, zonder dat er vermenigvuldiging of ziektetekenen optreden. | | Kolonisatie | De vermenigvuldiging van micro-organismen op of in het lichaam, zonder dat er ziektetekenen optreden. | | Infectie | De vermenigvuldiging van micro-organismen in het lichaam, gepaard gaande met ziektetekenen zoals pijn, zwelling, roodheid en functieverlies. | | Reiniging | Het fysiek verwijderen van organische bevuiling en micro-organismen van oppervlakken en materialen, wat een voorwaarde is voor effectieve desinfectie en sterilisatie. | | Desinfectie | Een proces dat een sterke, maar niet volledige eliminatie van micro-organismen bewerkstelligt, effectief tegen bacteriën, virussen en schimmels, maar niet altijd tegen bacteriële sporen. | | Sterilisatie | Het proces waarbij alle micro-organismen, inclusief bacteriële sporen, worden geëlimineerd van medische instrumenten en materialen om infectie te voorkomen. | | Spaulding classificatie | Een systeem dat medische instrumenten indeelt in drie risicocategorieën (kritisch, semi-kritisch, niet-kritisch) op basis van hun contact met lichaamsweefsels, om het juiste decontaminatieproces te bepalen. | | Standaard voorzorgsmaatregelen | Een reeks universele maatregelen die bij alle patiënten worden toegepast, ongeacht hun microbiologische status, om de zorgverstrekker en de patiënt te beschermen tegen overdracht van ziektekiemen. | | Handhygiëne | De belangrijkste maatregel ter voorkoming van infectieoverdracht, bestaande uit handen wassen met water en zeep of handen ontsmetten met een alcoholische oplossing, toegepast volgens de 5 momenten van de WHO. | | Transiënte microflora | Tijdelijke micro-organismen op de huid, afkomstig uit de omgeving, die verantwoordelijk zijn voor kruisbesmettingen en die grotendeels worden geëlimineerd door handhygiëne. | | Residente microflora | Permanente micro-organismen die zich bevinden in de diepere huidlagen en haarfollikels, die een beschermende functie hebben en die moeilijk te verwijderen zijn. | | Persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) | Hulpmiddelen zoals handschoenen, schorten, maskers en oogbescherming die worden gebruikt om de zorgverstrekker te beschermen tegen blootstelling aan potentieel besmettelijke materialen. | | Overdrachtsgebonden voorzorgen | Specifieke isolatiemaatregelen die worden toegepast bovenop de standaard voorzorgsmaatregelen, gebaseerd op de wijze van overdracht van een bepaald micro-organisme (contact, druppels, aerogeen). | | Bronisolatie | Het isoleren van een patiënt die een besmettelijk agens draagt om de verspreiding naar andere patiënten, personeel en de omgeving te voorkomen. | | Beschermende isolatie | Het isoleren van een patiënt met een sterk verzwakt immuunsysteem om hem te beschermen tegen micro-organismen van buitenaf. | | Multidrugresistente microorganismen (MDRO) | Micro-organismen die resistent zijn tegen meerdere klassen van antimicrobiële middelen, wat infecties moeilijk te behandelen maakt. |

# De principes van pathogenenherkenning door het aangeboren immuunsysteem Dit onderwerp verkent de essentiële principes van hoe het aangeboren immuunsysteem pathogenen en weefselschade detecteert en daarop reageert. ## 1. Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem (AIS) is de eerste verdedigingslinie die pathogens en weefselschade detecteert en daarop reageert. Deze herkenning is cruciaal voor het initiëren van een immuunrespons, inclusief inflammatie, en geeft een "licentie" aan het adaptieve immuunsysteem om te kunnen reageren. Het AIS werkt op basis van de notie van "gevaar" (weefselstress of pathogenen) in plaats van enkel de strikte zelf/niet-zelf discriminatie van het adaptieve immuunsysteem. ### 1.1 Positieve herkenning Positieve herkenning is de directe identificatie van specifieke moleculaire patronen die kenmerkend zijn voor pathogenen. Deze patronen worden Pathogeen-Geassocieerde Moleculaire Patronen (PAMPs) genoemd. Het AIS detecteert PAMPs via Pattern Recognition Receptors (PRRs). De herkenning van PAMPs leidt tot de activatie van effector-mechanismen om het pathogeen te vernietigen. * **Voorbeelden van PAMPs:** * Peptidoglycanen (in celwand van bacteriën) * Lipopolysacchariden (LPS, in celwand van gram-negatieve bacteriën) * Dubbelstrengs viraal RNA * Niet-gemethyleerd CpG-DNA * **Voorbeelden van PRRs:** * **Toll-Like Receptors (TLRs):** Membraangebonden of intracellulaire receptoren die specifieke PAMPs herkennen. * TLR4 herkent LPS van gram-negatieve bacteriën. * TLR3 herkent dubbelstrengs viraal RNA. * **NOD-like Receptors (NLRs):** Cytoplasmatische receptoren die bacteriële componenten herkennen. * **RNA en DNA sensors:** Cytoplasmatische receptoren zoals RIG-I, cGAS, en STING die viraal RNA of vrijgekomen DNA detecteren. #### 1.1.1 Het belang van TLRs TLRs spelen een centrale rol bij de activatie van immuuncellen, zoals macrofagen en dendritische cellen. Bij herkenning van PAMPs activeren TLRs signaalcascades (zoals NF-κB en IRF3) die leiden tot de productie van inflammatoire cytokines en interferonen. Dit proces is cruciaal voor de bestrijding van bacteriële en virale infecties. ### 1.2 Negatieve herkenning Negatieve herkenning is gebaseerd op het herkennen van de *afwezigheid* van "zelf"-structuren. Natural Killer (NK) cellen zijn hiervan een belangrijk voorbeeld. NK-cellen doden geïnfecteerde cellen of tumorcellen wanneer deze de normale "zelf"-eiwitten (zoals HLA-moleculen) niet meer tot expressie brengen. ### 1.3 "Wachtwoorden" en celbescherming Naast herkenning van pathogenen en afwezigheid van zelf, maakt het immuunsysteem gebruik van "wachtwoorden" of beschermingsmechanismen om schade aan eigen cellen te voorkomen. * **Complementsysteem regulatie:** Eigen cellen hebben "tegengif"moleculen, zoals Decay Accelerating Factor (DAF), die de complementactivatie remmen om auto-immune schade te voorkomen. Bacteriën missen deze moleculen en worden daardoor kwetsbaarder voor complementactivatie. * **"Don't eat me" signaal:** Het CD47-eiwit op lichaamscellen fungeert als een "don't eat me" signaal voor fagocyten via binding aan SIRPα. Versleten rode bloedcellen verliezen CD47 en worden hierdoor weggeruimd. ### 1.4 Detectie van schade aan lichaamscellen Naast pathogenen kan het AIS ook reageren op schade aan lichaamseigen cellen. Dit wordt gedetecteerd via Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs). * **DAMPs:** Moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende cellen, zoals ATP, DNA, urinezuur, en lysosomale enzymen. Necrose en necroptose leiden tot de vrijlating van DAMPs en starten een inflammatoire respons. * **Apoptose vs. Necrose:** Apoptose is een gecontroleerd proces waarbij de cel signalen uitzendt ("eat me" signaal, bv. fosfatidylserine) om opgeruimd te worden zonder inflammatie te veroorzaken. Necrose, daarentegen, is ongecontroleerd en leidt tot het vrijkomen van DAMPs. ### 1.5 Pathogenen en weefselschade Pathogenen kunnen weefselschade veroorzaken via verschillende mechanismen: * **Directe beschadiging:** Door exotoxines (bv. cholera toxine) of een cytopathisch effect (bv. virale lysis). * **Endotoxines (LPS):** Vrijkomend bij doden van gram-negatieve bacteriën, wat een krachtige inflammatoire respons opwekt. Infecties die weinig DAMPs produceren (bv. Hepatitis B) kunnen leiden tot zwakkere immuunresponsen. ## 2. Inflammatie: de respons van het aangeboren immuunsysteem Inflammatie is de primaire respons van het aangeboren immuunsysteem op weefselschade en pathogenen. Het is een complex proces met lokale en systemische kenmerken. ### 2.1 Kenmerken van inflammatie * **Lokale kenmerken:** Roodheid (rubor), zwelling (tumor), warmte (calor), pijn (dolor). Deze symptomen worden veroorzaakt door vasodilatatie, verhoogde vasculaire permeabiliteit, en de rekrutering van immuuncellen. * **Systemische kenmerken:** Koorts, verhoogde acute-fase eiwitten in het bloed, en veranderingen in het aantal witte bloedcellen (bv. granulocytose). #### 2.1.1 Cytokines en chemokines Geactiveerde immuuncellen, met name macrofagen, scheiden cytokines en chemokines uit die de inflammatoire respons mediëren: * **Cytokines:** Signaalmoleculen zoals IL-1, IL-6, en TNF-α die inflammatie bevorderen, koorts induceren, en de acute-fase respons stimuleren. * **Chemokines:** Trekkende signalen die immuuncellen, zoals neutrofielen en monocyten, naar de plaats van ontsteking lokken. ### 2.2 Cytokine storm en septische shock Een ongecontroleerde en overmatige productie van cytokines kan leiden tot een "cytokine storm". Dit kan levensbedreigend zijn en is een belangrijke doodsoorzaak bij ernstige infecties en bepaalde therapieën. Sepsis, een potentieel dodelijke toestand als gevolg van een ontregelde immuunrespons op infectie, kan hierdoor ontstaan, met hypotensie, orgaanschade en diffuse intravasculaire stolling (DIC) als gevolg. ### 2.3 Inflammatie en bloedstolling Inflammatie is nauw verbonden met het bloedstollingssysteem. Geactiveerde immuuncellen kunnen de stolling initiëren, wat helpt bij het inperken van pathogenen. Echter, systemische activering kan leiden tot DIC. ### 2.4 Inflammatie en botresorptie Bij chronische inflammatie kan de balans tussen botafbraak (osteoclasten) en botopbouw (osteoblasten) verstoord raken, leidend tot botresorptie. ### 2.5 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Na de inflammatoire fase volgt weefselherstel. Dit proces wordt gemedieerd door macrofagen die kunnen differentiëren tot M1 (pro-inflammatoire) en M2 (herstelbevorderende) typen. Chronische inflammatie kan leiden tot onvolledig herstel, fibrose (vorming van littekenweefsel) en weefselschade. ## 3. Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem beschikt over diverse mechanismen om pathogenen en beschadigde cellen te bestrijden. ### 3.1 Fagocytose en intracellulaire afbraak Cellen zoals macrofagen en neutrofielen fagocyteren (slikken) pathogenen en beschadigd materiaal. De opgenomen deeltjes worden vervolgens afgebroken in lysosomen of fagolysosomen. ### 3.2 Complementsysteem Het complementsysteem is een cascade van plasma-eiwitten die, eenmaal geactiveerd, helpt bij het markeren van pathogenen voor fagocytose (opsonisatie), directe lysis van pathogenen (via het Membrane Attack Complex, MAC), en het aantrekken van immuuncellen (via C5a). C3 is de centrale factor in deze cascade. ### 3.3 Defensines Defensines zijn antimicrobiële peptiden die in staat zijn membranen van bacteriën, schimmels en virussen te doorbreken, waardoor deze worden gedood. Ze worden geproduceerd door onder andere neutrofielen en epitheelcellen. ### 3.4 Interferonen Interferonen (IFN's) zijn cruciale cytokines, vooral bij virale infecties. Type I IFN's, geproduceerd door geïnfecteerde cellen, maken omliggende cellen resistent tegen virale replicatie en activeren NK-cellen. Type II IFN (IFN-γ) wordt geproduceerd door NK-cellen en T-cellen en speelt een rol bij de respons tegen intracellulaire pathogenen en de activatie van fagocyten. ### 3.5 Natural Killer (NK) cellen NK-cellen zijn lymfocyten die virussen en tumorcellen direct kunnen doden, zowel door herkenning van afwezige zelf-moleculen (negatieve selectie) als door herkenning van stress-signalen op geïnfecteerde cellen. Ze worden geactiveerd door interferonen en IL-12. ### 3.6 Cel-autonome mechanismen Naast de immuun-specifieke mechanismen, beschikken cellen zelf over verdedigingsstrategieën: * **Autofagie:** Cellen kunnen intracellulaire pathogenen omhullen met membranen en afbreken via lysosomen. Dit mechanisme kan ook worden geactiveerd als respons op weefselschade of versterving. * **AID/APOBEC deaminasen:** Deze enzymen kunnen het genetisch materiaal van virussen, met name retrovirussen zoals HIV, muteren en zo hun replicatie bemoeilijken. * > **Tip:** Het onderscheid tussen aangeboren en adaptieve immuniteit is cruciaal. Het aangeboren systeem is snel en reageert op algemene patronen, terwijl het adaptieve systeem specifiek is, een geheugen opbouwt en langer nodig heeft om te activeren. * > **Voorbeeld:** Bij een bacteriële huidinfectie zullen neutrofielen als eerste ter plaatse zijn om te fagocyteren (aangeboren respons). Als de infectie niet snel onder controle is, zullen later B- en T-cellen worden geactiveerd (adaptieve respons) om specifiekere antilichamen te produceren en geïnfecteerde cellen op te ruimen. --- # Inflammatie: kenmerken, mechanismen en systemische effecten Oké, hier is de uitgebreide studiehandleiding voor "Inflammatie: kenmerken, mechanismen en systemische effecten", gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 2. Inflammatie: kenmerken, mechanismen en systemische effecten Inflammatie is de initiële reactie van het aangeboren immuunsysteem op weefselschade of microbiële bedreiging, gekenmerkt door lokale en systemische tekenen, en nauw verbonden met processen zoals bloedstolling, botresorptie en weefselherstel. ### 2.1 De inflammatoire respons De inflammatoire respons is een fundamenteel proces dat optreedt als reactie op uitlokkende factoren zoals weefselschade (bv. een hartinfarct) of microbiële bedreigingen (bacteriën, virussen, etc.). Het is een reactie van het aangeboren immuunsysteem die altijd voorafgaat aan de meer specifieke immuunreactie. #### 2.1.1 Lokale en systemische kenmerken De lokale tekenen van inflammatie zijn: * **Roodheid (rubor)**: Verhoogde bloedtoevoer door vasodilatatie. * **Warmte (calor)**: Verhoogde bloedtoevoer en metabolische activiteit. * **Zwelling (tumor)**: Verhoogde vasculaire permeabiliteit, waardoor vocht en cellen naar het ontstoken gebied lekken. * **Pijn (dolor)**: Veroorzaakt door weefselschade (bv. ATP, protonen), prostaglandineproductie en de effecten van cytokines op pijnneuronen. Systemische tekenen van inflammatie omvatten onder andere: * **Koorts**: Geïnduceerd door endogene pyrogenen zoals interleukine-1 (IL-1), interleukine-6 (IL-6) en tumornecrosefactor-alfa (TNF-α). Koorts kan de replicatie van pathogenen vertragen, de adaptieve respons versterken en gastheercellen beschermen. * **Verhoogde acute-fase-eiwitten**: De lever produceert deze eiwitten (bv. C-reactief proteïne, mannose-bindend lectine, α₂-macroglobuline) onder invloed van inflammatoire cytokines. * **Granulocytose**: Een toename van granulocyten in het bloed, typisch bij bacteriële infecties. #### 2.1.2 Verloop van de respons Bij een wond met bacteriële besmetting herkennen lokale macrofagen en neutrofielen de pathogenen via hun receptoren. Ze fagocyteren de bacteriën en verwijderen dode cellen. Bij grotere infecties of schade, wanneer de aanwezige cellen onvoldoende zijn, wordt de volledige inflammatoire respons opgestart. Cellen ter plekke produceren signaalstoffen (cytokines, chemokines) die bijkomende immuuncellen aantrekken. In ernstigere gevallen kan het specifieke immuunsysteem worden geactiveerd, wat echter dagen tot een week kan duren. Het aangeboren immuunsysteem biedt een snelle, eerste verdediging, terwijl het specifieke immuunsysteem zorgt voor geheugen en een meer gerichte respons. ### 2.2 Herkenning van pathogenen en schade door het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem herkent "gevaar" of "schade" via een reeks receptoren. #### 2.2.1 Pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) PAMP's zijn specifieke moleculaire structuren die voorkomen op pathogenen maar niet op lichaamseigen cellen. Ze worden herkend door Pattern Recognition Receptors (PRR's) op immuuncellen. * **Positieve herkenning**: Directe herkenning van pathogenen op basis van PAMP's. * **Toll-like Receptors (TLR's)**: Membraangebonden of intracellulaire receptoren die specifieke PAMP's detecteren, zoals lipopolysacchariden (LPS) van gram-negatieve bacteriën (TLR4) of dubbelstrengs RNA van virussen (TLR3). TLR-activatie leidt tot de productie van inflammatoire cytokines (via NF-κB) en/of interferonen (via IRF). * **Cytoplasmatische receptoren**: Zoals NOD-eiwitten (bv. NOD2), die bacteriële componenten zoals peptidoglycanen herkennen. Ze activeren ook NF-κB en autofagie. * **NLR's en inflammasomen**: Nod-Like Receptors (NLR's) vormen complexe structuren (inflammasomen) die, na herkenning van PAMP's en/of DAMP's, pro-inflammatoire cytokines (zoals pro-IL-1) activeren via caspasen. * **RNA- en DNA-sensoren**: Receptoren zoals RIG-I en cGAS-STING die viraal RNA of vrij DNA in het cytoplasma detecteren en een inflammatoire respons, inclusief interferonproductie, induceren. #### 2.2.2 Damage-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's) DAMP's zijn moleculen die vrijkomen uit beschadigde lichaamseigen cellen, zoals ATP, DNA, of lysosomale enzymen. Ze kunnen een inflammatoire reactie opstarten, zelfs zonder infectie. Bij fysiologische celdood (apoptose) worden DAMP's gemaskeerd of geëlimineerd, wat geen inflammatie veroorzaakt. Necrose daarentegen leidt tot DAMP-vrijlating en inflammatie. #### 2.2.3 Negatieve herkenning Dit is herkenning gebaseerd op de afwezigheid van "zelf" structuren. Natural Killer (NK) cellen worden geactiveerd wanneer "zelf" moleculen (zoals HLA-E) niet meer aanwezig zijn op een cel, wat wijst op infectie of maligniteit. #### 2.2.4 "Wachtwoord" mechanismen Lichaamseigen cellen kunnen zich beschermen tegen immuunreacties. * **Complement controle-eiwitten**: Eiwitten zoals Decay-Accelerating Factor (DAF) op celmembranen remmen de complementactivatie op eigen cellen. * **"Don't eat me" signaal**: Het CD47 eiwit op celmembranen inhibeert fagocyten, tenzij het ontbreekt (bv. bij oude rode bloedcellen), waardoor ze worden opgeruimd. ### 2.3 Inflammatie als proces Inflammatie is een complex proces dat gekenmerkt wordt door de interactie van verschillende componenten en cellen. #### 2.3.1 Het complementsysteem Een cascade van ongeveer 30 plasma-eiwitten die essentieel is voor de verdediging tegen pathogenen. * **Centrale rol van C3**: C3 wordt spontaan geactiveerd en kan zich aan elk oppervlak hechten. C3b-gemerkte structuren worden vernietigd. * **Activatiepaden**: Klassiek (via antistoffen), lectine (via mannose-bindend lectine), en alternatief (spontaan). * **Effectormechanismen**: * **Opsonisatie**: C3b op pathogenen vergemakkelijkt fagocytose door complementreceptoren op macrofagen. * **Membrane Attack Complex (MAC)**: Vorming van poriën in bacteriële membranen, met name gevoelig voor Neisseria-infecties. * **Anafylatoxines (C3a, C5a)**: Bevorderen vasodilatatie, verhoogde vasculaire permeabiliteit, en chemotaxis van neutrofielen en monocyten. C5a is een krachtige chemoattractant en kan bij excessieve productie leiden tot circulatoire shock. * **Regulatie**: Controle-eiwitten zoals DAF, factor H en I voorkomen overmatige activatie. #### 2.3.2 Cytokines en chemokines Signaalmoleculen die de inflammatoire respons reguleren. * **Cytokines (bv. IL-1, IL-6, TNF-α)**: Geïnduceerd door PAMP's/DAMP's, veroorzaken lokale en systemische effecten zoals koorts en de productie van acute-fase-eiwitten. * **Chemokines (bv. CXCL8/IL-8, CCL2/MCP-1)**: Trekken specifieke immuuncellen aan naar het ontstekingsgebied (chemotaxis), essentiële voor de migratie van neutrofielen en monocyten. #### 2.3.3 Bloedstolling Integrale component van de inflammatoire respons. * **Activatie**: Geweefselschade en geactiveerde monocyten induceren de expressie van Tissue Factor (TF), wat de stolling cascade initieert. * **Functie**: Beperkt de verspreiding van pathogenen door vorming van trombi. * **Complicaties**: Overmatige activatie kan leiden tot diffuse intravasculaire stolling (DIC) en tromboses. Sommige bacteriën scheiden fibrinolytische enzymen af als virulentiefactor. #### 2.3.4 Botresorptie Inflammatie kan leiden tot botafbraak. * **Mechanisme**: Cytokines en andere inflammatoire mediatoren stimuleren de differentiatie van monocyten tot osteoclasten via de RANK-RANKL interactie. Dit leidt tot een netto botresorptie, wat zichtbaar is bij chronische inflammatie zoals reumatoïde artritis. #### 2.3.5 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Na de initiële inflammatoire fase volgt weefselherstel. * **Wondgenezing**: Gereguleerd proces waarbij eerst dode materie wordt verwijderd (M1-macrofagen) en vervolgens weefselherstel plaatsvindt, vaak met immuunsuppressie (M2-macrofagen). M2-macrofagen produceren factoren zoals VEGF (angiogenese) en TGF-β (fibroblastproliferatie). * **Chronische inflammatie**: Ontstaat wanneer de inflammatoire stimuli niet verdwijnen of het herstelproces fout loopt. Dit kan leiden tot weefselschade, fibrose en verlies van functie. ### 2.4 Cellulaire effectormechanismen van het aangeboren immuunsysteem Verschillende celtypen en moleculen werken samen om pathogenen te elimineren en schade te beperken. #### 2.4.1 Monocyten en macrofagen Langlevende fagocyten die zich in weefsels bevinden. Ze herkennen pathogenen en DAMP's, fagocyteren ze, produceren cytokines en initiëren de specifieke immuniteit en weefselherstel. Ze kunnen differentiëren tot M1 (pro-inflammatoir) en M2 (weefselherstellend) typen. #### 2.4.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Kortlevende, gespecialiseerde fagocyten, de eerste cellen die naar de ontstekingshaard migreren. * **Fagocytose en killing**: Vernietigen pathogenen met behulp van enzymen en reactieve zuurstofspecies in hun granulen ("respiratory burst"). * **Netose (NETs)**: Neutrofielen kunnen hun kern-DNA loslaten als "extracellulaire traps" die pathogenen immobiliseren en doden. Dit proces leidt tot de vorming van etter. #### 2.4.3 Natural Killer (NK) cellen en innate lymphoid cells (ILC's) Spelen een vroege rol in de verdediging tegen virus-geïnfecteerde cellen en tumoren. * **Mechanisme**: NK-cellen herkennen cellen met een verminderde expressie van "zelf" moleculen (negatieve herkenning) of specifieke stressignalen. Ze induceren apoptose in geïnfecteerde of tumorcellen. * **Functie**: Belangrijk bij virale infecties en andere intracellulaire pathogenen. Ze produceren ook interferon-gamma (IFN-γ). #### 2.4.4 Defensines Korte, kationische peptiden die de membranen van bacteriën, schimmels en virussen kunnen doorbreken, wat leidt tot cellysis. Ze worden geproduceerd door onder andere neutrofielen en epitheelcellen. #### 2.4.5 Interferonen Cytokines die cruciaal zijn voor de antivirale respons. * **Type I interferonen (IFN-α, IFN-β)**: Geproduceerd door geïnfecteerde cellen, induceren een antivirale staat in naburige cellen door de expressie van Interferon-Stimulated Genes (ISGs). Ze activeren NK-cellen. * **Type II interferon (IFN-γ)**: Geproduceerd door NK-cellen en T-cellen, speelt een belangrijke rol bij de activatie van macrofagen en andere immuuncellen tegen intracellulaire pathogenen. #### 2.4.6 Celautonome mechanismen Mechanismen die binnen individuele cellen optreden om pathogenen te bestrijden. * **Autofagie**: Een proces waarbij cellen zichzelf "opruimen" door beschadigde componenten of intracellulaire pathogenen in te sluiten in membranen en te degraderen met lysosomen. Dit heeft ook anti-inflammatoire effecten. Een defect in autofagie kan leiden tot chronische inflammatie, zoals bij de ziekte van Crohn. * **AID/APOBEC cytidine deaminasen**: Enzymen die viraal RNA of DNA kunnen muteren, waardoor de virale replicatie wordt verstoord. Virussen hebben tegenstrategieën ontwikkeld om deze enzymen te omzeilen. ### 2.5 Systemische effecten van inflammatie Wanneer de inflammatoire respons zich door het hele lichaam verspreidt, kunnen ernstige gevolgen optreden. #### 2.5.1 Cytokine storm en septische shock * **Cytokine storm**: Een overmatige en ongecontroleerde productie van cytokines (bv. IL-6, TNF-α) die kan optreden bij ernstige infecties (bv. influenza, sepsis) of iatrogene oorzaken (bv. T-celtherapie). Dit kan leiden tot levensbedreigende systemische inflammatie. * **Septische shock**: Een potentieel dodelijke complicatie van sepsis, gekenmerkt door hypotensie en orgaanfalen, vaak veroorzaakt door een ontregelde inflammatoire respons en de effecten van endotoxines (bv. LPS). De activatie van het bloedstollingssysteem (DIC) is hierbij ook een belangrijke factor. #### 2.5.2 Acute-fase respons De lever reageert op inflammatoire cytokines door de synthese van acute-fase-eiwitten te verhogen. Deze eiwitten (bv. CRP, MBL) helpen bij het herkennen en klaren van pathogenen en kunnen complement activeren. #### 2.5.3 Hematopoëse en inflammatie Inflammatoire cytokines beïnvloeden de productie van bloedcellen in het beenmerg, leidend tot een "stress hematopoëse" die de aanmaak van neutrofielen en andere immuuncellen bevordert ten koste van rode bloedcellen en lymfocyten. Koorts wordt geïnduceerd door endogene pyrogenen. #### 2.5.4 Behandeling van inflammatie Medicatie zoals corticosteroïden zijn krachtige ontstekingsremmers door onder andere de activatie van NF-κB te blokkeren. Specifieke medicijnen gericht tegen cytokines (bv. anti-TNF, anti-IL-6) of hun receptoren worden gebruikt om te veel uit de hand gelopen inflammatie te beheersen. > **Tip:** Het onderscheiden van de rol van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem is cruciaal. Het aangeboren systeem is snel en niet-specifiek, terwijl het adaptieve systeem traag is maar geheugen opbouwt. Beide systemen werken nauw samen. > > **Tip:** Bij het interpreteren van bloedwaarden, zoals een verhoogd CRP of een granulocytose, is het belangrijk om dit te zien in de context van de klinische presentatie. Deze waarden wijzen op inflammatie, maar niet noodzakelijk op de specifieke oorzaak. > > **Voorbeeld:** Een patiënt met een longembolie kan vergelijkbare inflammatoire symptomen vertonen als een patiënt met een longontsteking, wat de diagnostiek bemoeilijkt. Het herkennen van DAMP's uit necrose is hierbij relevant. --- # Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Dit onderwerp beschrijft de diverse celtypen, moleculen en processen die betrokken zijn bij de effectieve bestrijding van pathogenen door het aangeboren immuunsysteem. ## 3.1 Overzicht van de aangeboren immuniteit Het aangeboren immuunsysteem (AIS) vormt de eerste verdedigingslinie tegen pathogenen en wordt gekenmerkt door een snelle, niet-specifieke respons. Het werkt met een beperkt aantal receptoren die universele structuren op pathogenen herkennen, zoals pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs). In tegenstelling tot het adaptieve immuunsysteem heeft het AIS geen immunologisch geheugen. De belangrijkste componenten van het AIS zijn cellen zoals macrofagen en neutrofielen, en moleculen zoals defensines, interferonen en het complementsysteem. Ontstekingsreacties (inflammatie) zijn een cruciaal aspect van de aangeboren immuunrespons, die lokale symptomen zoals roodheid, zwelling, warmte en pijn veroorzaken, en systemische effecten zoals koorts kunnen induceren. ## 3.2 Cellen van het aangeboren immuunsysteem ### 3.2.1 Monocyt/macrofaag Monocyten zijn circulerende voorlopers van macrofagen. Na migratie vanuit het bloed naar weefsels differentiëren ze tot macrofagen. Macrofagen zijn langlevende cellen die verspreid zijn in diverse organen (bv. microglia in de hersenen, Kupffer-cellen in de lever). Ze spelen een sleutelrol in fagocytose, de presentatie van antigenen aan het adaptieve immuunsysteem, de productie van cytokines en chemokines, en weefselherstel. Hun activatie kan plaatsvinden via patroonherkenningsreceptoren (PRRs) zoals Toll-like receptoren (TLRs) en complementreceptoren, wat leidt tot de productie van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α, IL-1 en IL-6. Macrofagen kunnen ook differentiëren tot M1 (pro-inflammatoir) en M2 (weefselherstel) typen, afhankelijk van de omgevingsstimuli. ### 3.2.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die als eerste naar ontstekingshaarden worden aangetrokken. Ze zijn cruciaal voor de bestrijding van pyogene bacteriën en gisten. Hun effectorfuncties omvatten fagocytose en intracellulaire degradatie via de "respiratory burst" (productie van reactieve zuurstofsoorten) en de vorming van neutrofiele extracellulaire vallen (NETs), die pathogenen immobiliseren en doden. Bij ontstekingen kunnen neutrofielen zich via een proces genaamd extravasatie naar het getroffen weefsel verplaatsen, waarbij ze de endotheelwand passeren. ### 3.2.3 Natural killer (NK) cellen en innate lymphoid cells (ILCs) NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die een vroege rol spelen bij de bestrijding van virale infecties en tumorcellen. Ze herkennen doelwitten op basis van de afwezigheid van "zelf"-moleculen (zoals MHC klasse I-moleculen) of de aanwezigheid van stress-geassocieerde moleculen. NK-cellen kunnen geïnfecteerde of abnormale cellen induceren tot apoptose. Ze produceren ook cytokines, zoals interferon-gamma (IFN-γ), die de activiteit van macrofagen kunnen versterken en de aangeboren en adaptieve immuunrespons moduleren. ILCs zijn een diverse groep lymfoïde cellen die betrokken zijn bij het vroege aangeboren immuunrespons en weefselhomeostase. ## 3.3 Moleculaire effector mechanismen ### 3.3.1 Defensines Defensines zijn korte, kationische antimicrobiële peptiden die worden geproduceerd door verschillende celtypen, waaronder neutrofielen en epitheelcellen. Ze werken door de membranen van bacteriën, virussen en schimmels te doorboren, wat leidt tot celdood. Defensines zijn een belangrijk onderdeel van de aangeboren afweer aan oppervlakken van het lichaam, zoals de huid en slijmvliezen. Door hun werking op de membraanstructuur is het ontwikkelen van resistentie door pathogenen moeilijk. ### 3.3.2 Interferonen Interferonen (IFNs) zijn cytokines die een cruciale rol spelen in de antivirale respons. Type I interferonen (IFN-α, IFN-β, IFN-λ) worden geproduceerd door geïnfecteerde cellen en maken naburige cellen resistent tegen virale replicatie door de inductie van zogenaamde "interferon-stimulated genes" (ISGs). Deze ISGs remmen diverse stadia van de virale levenscyclus. Interferonen activeren ook NK-cellen en kunnen de expressie van moleculen op het celoppervlak beïnvloeden, wat leidt tot verhoogde cytotoxiciteit en verbeterde herkenning door immuuncellen. Type II interferon (IFN-γ) wordt voornamelijk geproduceerd door NK-cellen en T-cellen en speelt een belangrijke rol bij de activatie van macrofagen en de bestrijding van intracellulaire pathogenen. Het "griepaal syndroom" dat optreedt bij virale infecties is grotendeels het gevolg van de effecten van interferonen op de gastheercel. ### 3.3.3 Celautonome mechanismen: Autofagie Autofagie is een cellulair proces waarbij beschadigde componenten of intracellulaire pathogenen worden ingesloten in een membraanblaasje (autofagosoom) dat vervolgens fuseert met een lysosoom voor degradatie. Dit mechanisme is belangrijk voor de celhygiëne en kan ook intracellulaire bacteriën (zoals *Salmonella* en *Listeria*) en virussen bestrijden. Autofagie kan worden gestimuleerd door factoren zoals TNF-α en speelt een rol in de regulatie van de immuunrespons, door o.a. inflammasoomactivatie te remmen. Een defect in het NOD-autofagie pathway kan bijdragen aan chronische inflammatoire ziekten zoals de ziekte van Crohn. ### 3.3.4 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC cytidine deaminasen AID (activation-induced cytidine deaminase) en APOBEC-eiwitten zijn enzymen die cytidine in RNA en DNA kunnen omzetten naar uridine. Dit proces leidt tot mutaties die essentieel zijn voor de immunologische diversificatie (bv. somatische hypermutatie en klasseswitch in B-cellen). Sommige APOBEC-eiwitten functioneren echter ook als een aangeboren antivirale verdediging door virale genomen (zoals die van HIV) te muteren, wat hun replicatie en infectiositeit vermindert. Het HIV-virus heeft echter een tegenstrategie ontwikkeld met het VIF-eiwit om de effectiviteit van APOBEC te neutraliseren. ## 3.4 Het complementsysteem Het complementsysteem is een complex netwerk van ongeveer 30 circulerende eiwitten die een cruciale rol spelen in de immuunrespons tegen pathogenen. Het systeem kan via verschillende paden worden geactiveerd (klassiek, alternatief, lectine-pad), wat leidt tot een cascade van proteolytische enzymatische reacties. ### 3.4.1 Complementsysteem en factor C3 Factor C3 is de centrale component van de complementcascade. Geactiveerd C3b kan zich aan oppervlakken hechten, wat leidt tot: * **Opsonisatie:** C3b-gemarkeerde pathogenen worden efficiënter herkend en gefagocyteerd door immuuncellen die complementreceptoren (CR) bezitten. * **Vorming van het membraan attack complex (MAC):** De opeenvolging van complementfactoren C5-C9 kan poriën in de bacteriële membraan vormen, wat leidt tot cellysis. * **Activatie van inflammatoire respons:** Fragmenten zoals C3a en C5a (anafylatoxines) trekken inflammatoire cellen aan naar de infectiehaard en verhogen de vasculaire permeabiliteit. Regulatie van de complementactivatie is essentieel. Controle-eiwitten zoals DAF (decay-accelerating factor), factor H en factor I voorkomen te sterke of systemische activatie op lichaamseigen cellen. Pathogenen kunnen deze mechanismen omzeilen door het aanhechten van controle-eiwitten op hun oppervlak of het aanpassen van hun celwand. Deficiënties in componenten van het complementsysteem, met name C3, leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor pyogene infecties. ## 3.5 Pathogeen- en schadeherkenning ### 3.5.1 Patroonherkenningsreceptoren (PRRs) Het aangeboren immuunsysteem herkent pathogenen en lichaamsschade via PRRs. * **Toll-like receptoren (TLRs):** Deze receptoren bevinden zich op het celoppervlak of in intracellulaire compartimenten (bv. endosomen). Ze herkennen specifieke PAMPs, zoals lipopolysaccharide (LPS) op gram-negatieve bacteriën (TLR4) of dubbelstrengs RNA van virussen (TLR3). TLR-activatie leidt tot de productie van pro-inflammatoire cytokines (via NF-κB) en/of interferonen (via IRF pathways). * **Cytoplasmatische receptoren:** NOD-achtige receptoren (NLRs) zoals NOD1 en NOD2 herkennen bacteriële componenten (peptidoglycanen) in het cytoplasma. Ze kunnen, samen met Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs), inflammasomen vormen die pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1 omzetten in hun actieve vorm. * **RNA en DNA sensoren:** Naast TLRs zijn er cytoplasmatische sensoren zoals RIG-I voor viraal RNA en cGAS voor viraal of endogeen DNA dat in het cytoplasma terechtkomt. Deze sensoren initiëren antivirale responsen en de productie van interferonen. ### 3.5.2 Damage-associated molecular patterns (DAMPs) DAMPs zijn endogene moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamscellen, zoals ATP, urinezuur en lysosomale enzymen. De aanwezigheid van DAMPs signaleert weefselschade en kan een inflammatoire respons opwekken, zelfs in afwezigheid van pathogenen (bv. bij hartinfarct). Apoptotische cellen daarentegen vertonen "eat me"-signalen (bv. fosfatidylserine), waardoor ze zonder inflammatie worden opgeruimd. ### 3.5.3 Negatieve herkenning en "wachtwoorden" NK-cellen maken gebruik van negatieve herkenning: ze doden cellen die een bepaalde "zelf"-marker missen. Dit is cruciaal voor de herkenning van virus-geïnfecteerde cellen die hun MHC-expressie onderdrukken. Het "wachtwoord"-mechanisme, zoals het CD47 "don't eat me"-signaal op lichaamseigen cellen, voorkomt fagocytose door eigen macrofagen. Pathogenen missen deze wachtwoorden, waardoor ze wel worden gefagocyteerd. ## 3.6 Inflammatie: kenmerken en consequenties Inflammatie is een complexe reactie van het aangeboren immuunsysteem op infectie of weefselschade, gekenmerkt door lokale symptomen (roodheid, warmte, zwelling, pijn) en systemische effecten (koorts). Cytokines en chemokines spelen een centrale rol in het opwekken en mediëren van de inflammatoire respons, het aantrekken van immuuncellen, en het moduleren van vasculaire permeabiliteit. ### 3.6.1 Cytokine storm en septische shock Een overmatige en ongecontroleerde inflammatoire respons, bekend als een "cytokine storm", kan leiden tot levensbedreigende toestanden zoals septische shock. Dit treedt op wanneer de inflammatoire mediatoren systemisch vrijkomen, wat leidt tot hypotensie, orgaanfalen en coagulopathieën (bv. diffuse intravasculaire stolling - DIC). De rol van specifieke cytokines zoals IL-6 en TNF-α in deze processen is significant. ### 3.6.2 Inflammatie en bloedstolling Inflammatie is nauw verbonden met het bloedstollingssysteem. Geactiveerde monocyten en macrofagen kunnen Tissue Factor (TF) tot expressie brengen, wat de stolling initieert. Lokale stolling helpt bij het inperken van pathogenen, maar systemische activatie kan leiden tot DIC. ### 3.6.3 Inflammatie en botresorptie Chronische inflammatie kan leiden tot verhoogde botresorptie door de stimulatie van osteoclastdifferentiatie via de RANK-RANKL interactie, wat bijdraagt aan gewrichtsschade bij aandoeningen zoals reumatoïde artritis. ### 3.6.4 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Na het opruimen van pathogenen en dood materiaal volgt weefselherstel, wat vaak gepaard gaat met immuunsuppressie en de activering van M2-macrofagen. Indien de inflammatoire stimuli echter aanhouden, kan dit leiden tot chronische inflammatie, fibrose en weefselschade. ### 3.6.5 Systemische effecten van inflammatie Systemische effecten omvatten de acute-fase respons (productie van acute-fase eiwitten door de lever zoals CRP en MBL), koorts (geïnduceerd door endogene pyrogenen zoals IL-1, IL-6, TNF-α), en veranderingen in de bloedcelproductie (bv. granulocytose bij bacteriële infecties). ## 3.7 Behandeling gerelateerde concepten * **Acute-fase eiwitten:** Moleculen waarvan de synthese stijgt bij inflammatie, zoals CRP en MBL, die fungeren als opsonines en het complementsysteem kunnen activeren. * **Interferon therapie:** Vroeger gebruikt voor chronische hepatitis, met als belangrijkste bijwerking het "griepaal syndroom". * **Corticosteroïden:** Krachtige anti-inflammatoire middelen die de expressie van ontstekingsgenen onderdrukken, o.a. door blokkade van NF-κB. * **Monoklonale antilichamen:** Zoals eculizumab (gericht tegen C5) voor aandoeningen met hypercomplementactivatie, of infliximab (anti-TNF-α) voor inflammatoire gewrichtsaandoeningen. Deze effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem werken samen om een robuuste eerste verdediging tegen een breed scala aan bedreigingen te bieden en de basis te leggen voor een gerichte adaptieve immuunrespons indien nodig. --- # Verschil tussen aangeboren en specifiek immuunsysteem Dit onderwerp verklaart de fundamentele verschillen tussen het aangeboren en het specifieke immuunsysteem, met de nadruk op hun reactietijd, geheugenvorming en de betrokken cellen. ### 4.1 Overzicht van de immuunsystemen Het menselijk immuunsysteem kent twee hoofdbestrijdingslijnen: het aangeboren immuunsysteem (AIS) en het specifieke immuunsysteem (SIS), ook wel adaptieve immuniteit genoemd. Het aangeboren immuunsysteem fungeert als de eerste verdedigingslinie en biedt een onmiddellijke, niet-specifieke respons, terwijl het specifieke immuunsysteem een langzamere, maar zeer gerichte en geheugenondersteunde reactie ontwikkelt. > **Tip:** Het aangeboren immuunsysteem is de 'snelle reactie', terwijl het specifieke immuunsysteem de 'gespecialiseerde eenheid' is die na verloop van tijd wordt gemobiliseerd. ### 4.2 Aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem is de eerste verdedigingslinie en treedt binnen enkele uren na blootstelling aan een pathogeen op. Het maakt gebruik van een beperkt aantal receptoren (enkele tientallen) om algemene moleculaire patronen op pathogenen te herkennen. De respons is altijd hetzelfde, ongeacht eerdere blootstelling. #### 4.2.1 Cellen van het aangeboren immuunsysteem * **Macrofaag:** Deze cellen, afkomstig van monocyten die uit de bloedbaan migreren en differentiëren, zijn wijdverspreid in weefsels. Ze spelen een cruciale rol in de eerste detectie van pathogenen, fagocytose, het initiëren van de inflammatoire respons en het activeren van het specifieke immuunsysteem. Ze hebben een lange levensduur en kunnen meerdere keren fagocyteren. * **Neutrofielen (neutrofiele granulocyten):** Dit zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die snel naar plaatsen van ontsteking worden gerekruteerd. Ze zijn essentieel voor de bestrijding van bacteriële infecties en produceren etter door de vorming van neutrofiele extracellulaire vallen (NETs) en apoptotische neutrofielen. Hun levensduur is gemiddeld ongeveer één dag. * **Natural Killer (NK) cellen:** Deze lymfocyten maken deel uit van de aangeboren immuniteit en bieden een vroege respons tegen virusinfecties en andere intracellulaire pathogenen. Ze kunnen geïnfecteerde of stressvolle cellen doden zonder eerdere sensibilisatie. Hun cytotoxiciteit wordt verhoogd door interferonen (IFN). * **Innate lymphoid cells (ILC's):** Deze cellen, nauw verwant aan NK-cellen, spelen een rol in de aangeboren immuniteit door het produceren van cytokines en het moduleren van immuunreacties. #### 4.2.2 Effector-mechanismen van het aangeboren immuunsysteem * **Fagocytose:** Het "opeten" en vernietigen van pathogenen en celresten door cellen zoals macrofagen en neutrofielen. Dit proces wordt vergemakkelijkt door opsonisatie, waarbij pathogenen worden gemerkt met moleculen zoals C3b, die binden aan complementreceptoren op fagocyten. * **Defensines:** Dit zijn korte, kationische peptiden met hydrofobe delen die zich in bacteriële, virale en schimmelmembranen kunnen inbedden en deze door perforatie vernietigen. Ze worden geproduceerd door neutrofielen en epitheelcellen en vormen een belangrijke barrière aan de oppervlakken van het lichaam. * **Complement:** Een systeem van ongeveer 30 plasma-eiwitten dat, eenmaal geactiveerd, een cascade vormt die leidt tot de vernietiging van pathogenen via verschillende mechanismen: directe lysis, opsonisatie en aantrekking van ontstekingscellen. * **C3:** De centrale factor in de complementcascade. Geactiveerd C3b kan zich aan elk oppervlak hechten, waardoor het een markering vormt voor vernietiging. * **Membraan-aanvalscomplex (MAC):** Een complex van complementfactoren (C5-C9) dat poriën in de membraan van pathogenen vormt, leidend tot lysis. Deficiënties in MAC leiden voornamelijk tot een verhoogde gevoeligheid voor Neisseria-bacteriën. * **C5a:** Een krachtig anafylatoxine dat ontstekingsreacties bevordert door het aantrekken van neutrofielen en monocyten, het verhogen van capillaire permeabiliteit en het activeren van mestcellen. Overmatige C5a-productie kan leiden tot circulatoire shock. * **Autofagie:** Een intracellulair mechanisme waarbij cellen hun eigen beschadigde componenten of intracellulaire pathogenen omhullen met een membraan en deze afbreken in lysosomen. Het speelt een rol in de verdediging tegen intracellulaire bacteriën en kan ontstekingsprocessen remmen. * **Interferonen:** Cytokines geproduceerd door geïnfecteerde cellen (Type I) en lymfocyten (Type II). Type I interferonen bieden een antivirale respons door mechanismen te induceren die virale replicatie bemoeilijken en NK-cellen activeren. Type II interferonen (IFN-γ) worden geproduceerd door NK- en T-cellen en spelen een rol bij de activatie van macrofagen. * **AID/APOBEC cytidine deaminasen:** Enzymen die RNA of DNA kunnen modificeren door cytidine om te zetten in uridine. Dit kan virale nucleïnezuren beschadigen en de infectiositeit van retrovirussen zoals HIV verminderen. #### 4.2.3 Pathogeen- en schadeherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem herkent gevaar door middel van: * **Positieve herkenning:** Herkenning van specifieke moleculaire patronen op pathogenen, Pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs), door Pattern-Recognition Receptors (PRRs) op immuuncellen. Voorbeelden van PAMPs zijn lipopolysacchariden (LPS) op gram-negatieve bacteriën en dubbelstrengs viraal RNA. * **Toll-like Receptors (TLRs):** Membraangebonden receptoren die diverse PAMPs herkennen. Ze activeren signaalroutes die leiden tot de productie van inflammatoire cytokines en interferonen. * **Cytoplasmatische receptoren:** Receptoren binnen de cel die intracellulaire pathogenen of hun componenten detecteren. Voorbeelden zijn NOD-eiwitten (die peptidoglycanen herkennen) en cytoplasmatische DNA- en RNA-sensoren. * **Inflammasomen:** Grote eiwitcomplexen die worden geassembleerd na detectie van PAMPs en Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs). Ze zijn cruciaal voor de activering van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1. * **Negatieve herkenning:** Herkenning gebaseerd op de afwezigheid van 'zelf'-moleculen. NK-cellen kunnen bijvoorbeeld cellen doden wanneer deze hun 'zelf'-identificatiemoleculen niet meer tot expressie brengen. * **"Wachtwoord" of "tegengif" mechanismen:** Moleculen zoals CD47 op lichaamseigen cellen die fungeren als "don't eat me"-signalen voor fagocyten, of complement control proteïnen (zoals DAF) die de activiteit van het complementsysteem remmen. * **Detectie van schade (DAMPs):** Vrijkomende intracellulaire componenten (bv. ATP, DNA, lysosomale enzymen) als gevolg van weefselschade (necrose). Deze Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) kunnen een inflammatoire respons initiëren, zelfs zonder pathogeen. Apoptose daarentegen vermijdt de vrijlating van DAMPs en leidt niet tot ontsteking. #### 4.2.4 Inflammatie Inflammatie is een fundamentele reactie van het aangeboren immuunsysteem op weefselschade of microbiële bedreiging. Het wordt gekenmerkt door lokale symptomen zoals roodheid (rubor), warmte (calor), zwelling (tumor) en pijn (dolor), veroorzaakt door vasodilatatie, verhoogde capillaire permeabiliteit en de infiltratie van immuuncellen. Systemische effecten omvatten koorts, een verhoogde productie van acute-fase-eiwitten door de lever en een verhoogd aantal witte bloedcellen (leukocytose), met name neutrofielen bij bacteriële infecties. Inflammatie kan echter, indien ongecontroleerd, leiden tot weefselschade, chronische aandoeningen, cytokine storms en septische shock. > **Tip:** Leer de klassieke symptomen van lokale inflammatie (roodheid, warmte, zwelling, pijn) en de systemische effecten (koorts, acute-fase reactie). ### 4.3 Specifiek immuunsysteem Het specifieke immuunsysteem, ook wel adaptieve immuniteit genoemd, ontwikkelt zich als reactie op pathogenen en heeft een langere initiële reactietijd, vaak rond de zeven dagen bij een eerste contact. De belangrijkste kenmerken zijn specificiteit en geheugenvorming. #### 4.3.1 Cellen van het specifieke immuunsysteem * **B-cellen:** Deze cellen produceren antilichamen (immunoglobulinen) die specifiek binden aan antigenen op pathogenen. * **T-cellen:** * **T-helpercellen (CD4+ T-cellen):** Coördineren de immuunrespons door het activeren van andere immuuncellen, waaronder B-cellen en cytotoxische T-cellen. * **Cytotoxische T-cellen (CD8+ T-cellen):** Doden direct geïnfecteerde lichaamseigen cellen. #### 4.3.2 Kenmerken van het specifieke immuunsysteem * **Specificiteit:** B- en T-cellen herkennen specifieke antigenen met behulp van unieke receptoren (BCRs voor B-cellen, TCRs voor T-cellen). * **Geheugenvorming:** Na blootstelling aan een pathogeen ontwikkelen zich geheugen B- en T-cellen. Bij een volgende blootstelling aan hetzelfde pathogeen, leidt dit tot een snellere, sterkere en effectievere immuunrespons. Het aangeboren immuunsysteem heeft geen geheugen (hoewel epigenetisch geheugen mogelijk is). > **Tip:** Het specifieke immuunsysteem is als een "op maat gemaakte oplossing" en de "dossierkast" die zorgt voor een snellere reactie bij herhaling. ### 4.4 Vergelijking en interactie tussen de systemen Het aangeboren en specifieke immuunsysteem werken nauw samen. Het aangeboren immuunsysteem initieert de inflammatoire respons en presenteert antigenen aan het specifieke immuunsysteem, wat essentieel is voor de activatie van B- en T-cellen. Het specifieke immuunsysteem, op zijn beurt, kan de effectiviteit van het aangeboren immuunsysteem verhogen door bijvoorbeeld antilichamen te produceren die de fagocytose faciliteren. | Kenmerk | Aangeboren immuunsysteem | Specifiek immuunsysteem (Adaptief) | | :----------------------- | :------------------------------------------------------------ | :------------------------------------------------------------------ | | **Reactietijd** | Onmiddellijk (uren) | Vertraagd (dagen tot weken bij eerste contact) | | **Specificiteit** | Beperkt (herkent algemene PAMPs) | Hoog (herkent specifieke antigenen) | | **Geheugenvorming** | Nee (geen geheugencellen) | Ja (geheugen B- en T-cellen) | | **Belangrijkste cellen** | Macrofagen, neutrofielen, NK-cellen, dendritische cellen | B-cellen, T-cellen (T-helper, cytotoxische T) | | **Receptor-diversiteit** | Beperkt (enkele tientallen PRRs) | Zeer hoog (miljoenen unieke BCRs en TCRs) | | **Voorbeelden reacties** | Inflammatie, fagocytose, complementactivatie, interferonen | Productie van antilichamen, celgemedieerde cytotoxiciteit, geheugen | --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Inflammatie | Een complexe biologische respons van weefsels op schadelijke stimuli zoals pathogenen of beschadigde cellen. Kenmerkt zich door lokale tekenen zoals roodheid, zwelling, warmte en pijn, en soms systemische tekenen zoals koorts. | | Aangeboren immuunsysteem | Het eerste deel van het immuunsysteem dat reageert op infecties. Het bevat cellen zoals macrofagen en neutrofielen, en mechanismen zoals fagocytose en het complementsysteem, die een snelle, niet-specifieke respons bieden. | | Specifiek immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat gespecialiseerd is in het herkennen en bestrijden van specifieke pathogenen. Dit omvat B-cellen die antilichamen produceren en T-cellen die geïnfecteerde cellen doden, en heeft geheugencapaciteit. | | Pathogeen | Een micro-organisme, zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet, dat ziekte kan veroorzaken. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, vreemde deeltjes, pathogenen of celresten "opeten" en vernietigen. Dit is een belangrijk onderdeel van het aangeboren immuunsysteem. | | Defensines | Kleine, kationische antimicrobiële peptiden die deel uitmaken van de aangeboren immuniteit. Ze kunnen pathogenen doden door hun celmembranen te verstoren. | | Interferon | Een groep cytokines geproduceerd door lichaamscellen als reactie op virale infecties. Interferonen helpen bij het activeren van immuuncellen en het remmen van virusreplicatie, en hebben ook bredere effecten op het immuunsysteem. | | Autofagie | Een cellulair proces waarbij de cel oude, beschadigde of overbodige componenten opruimt en recycleert. Het speelt ook een rol in de immuunrespons door pathogenen te verwijderen en inflammatie te onderdrukken. | | Complementsysteem | Een complex systeem van eiwitten in het bloed dat samenwerkt met het immuunsysteem om pathogenen te bestrijden. Het kan pathogenen markeren voor fagocytose, cellen direct doden en inflammatie bevorderen. | | Toll-like receptoren (TLR) | Een familie van receptoren op immuuncellen en andere celtypen die specifieke moleculaire patronen op pathogenen (PAMPs) herkennen, zoals lipopolysachariden (LPS) van bacteriën of viraal RNA. Activatie van TLRs leidt tot immuunrespons. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde immuunrespons waarbij een grote hoeveelheid cytokines wordt vrijgegeven. Dit kan leiden tot ernstige weefselschade, orgaanfalen en kan dodelijk zijn, zoals gezien bij bepaalde virale infecties. | | Septische shock | Een levensbedreigende toestand die ontstaat door een veralgemeende infectie, waarbij de bloeddruk gevaarlijk laag daalt door een ontregelde immuunrespons en vasodilatatie. | | Weefselschade | Beschadiging van weefsels door diverse oorzaken, zoals fysiek trauma, chemische agentia, of pathogenen. Weefselschade kan een inflammatoire respons uitlokken door de vrijzetting van DAMPs. | | DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire patronen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamscellen. Ze activeren het aangeboren immuunsysteem en dragen bij aan inflammatie, zelfs in de afwezigheid van pathogenen. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die karakteristiek zijn voor groepen pathogenen (bijv. bacteriën, virussen) en die herkend worden door receptoren van het aangeboren immuunsysteem. | | Cytokines | Kleine eiwitten die door immuuncellen en andere cellen worden afgegeven om te communiceren en de immuunrespons te reguleren. Ze spelen een cruciale rol bij ontsteking, celgroei en differentiatie. | | Chemokines | Een specifieke groep cytokines die verantwoordelijk zijn voor chemoattractie, het aantrekken van immuuncellen naar specifieke locaties, zoals een infectiehaard. | | Macrofagen | Grote fagocyterende cellen die een belangrijke rol spelen in het aangeboren immuunsysteem. Ze ruimen pathogenen en celresten op, presenteren antigenen aan T-cellen en produceren cytokines. | | Neutrofielen | Een type witte bloedcel en de meest voorkomende immuuncel in het bloed. Ze zijn cruciaal voor de bestrijding van bacteriële infecties door fagocytose en de afgifte van antimicrobiële stoffen. | | Natural Killer (NK) cellen | Lymfocyten van het aangeboren immuunsysteem die virus-geïnfecteerde cellen en tumorcellen kunnen herkennen en doden zonder eerdere sensibilisatie. Ze spelen een rol bij de vroege afweer tegen virussen. | | Bloedstolling | Een complex proces dat de vorming van een bloedstolsel bevordert om bloedverlies na een verwonding te stoppen. Het is ook betrokken bij ontstekingsprocessen en de afweer tegen pathogenen. | | Botresorptie | Het proces waarbij botweefsel wordt afgebroken, meestal door osteoclasten. Chronische inflammatie kan dit proces versnellen en leiden tot botverlies. | | Wondgenezing | Het biologische proces waarbij beschadigd weefsel wordt hersteld. Het omvat inflammatie, celproliferatie en remodellering om het weefsel te reconstrueren. | | M1 macrofagen | Pro-inflammatoire macrofagen, geactiveerd door pathogenen en DAMPs. Ze produceren cytokines die inflammatie bevorderen en helpen bij de bestrijding van infecties. | | M2 macrofagen | Immuunmodulerende macrofagen die betrokken zijn bij weefselherstel, wondgenezing en het onderdrukken van inflammatie. Ze produceren cytokines zoals IL-10 en TGF-β. | | Granulocytose | Een verhoging van het aantal granulocyten (een type witte bloedcel) in het bloed, wat vaak duidt op een bacteriële infectie of inflammatie. | | Acute fase eiwitten | Eiwitten waarvan de productie door de lever toeneemt als reactie op inflammatie, geïnduceerd door cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF-α. Ze hebben diverse functies in de immuunrespons en het herstel. | | Reumatoïde artritis | Een chronische auto-immuunziekte die voornamelijk de gewrichten aantast, wat leidt tot ontsteking, pijn, zwelling en uiteindelijk gewrichtsvernietiging en botresorptie. |

# Principes van het adaptieve immuunsysteem Hier is een gedetailleerde samenvatting over de principes van het adaptieve immuunsysteem, opgesteld als een examengericht studiemateriaal: ## 1. Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem biedt een specifieke, geheugen-gebaseerde verdediging tegen pathogenen, gekenmerkt door een trage initiële respons maar met een enorme specificiteit en efficiëntie bij herhaalde blootstelling. ### 1.1 Kenmerken van aangeboren en adaptieve immuniteit Het immuunsysteem kan worden onderverdeeld in twee hoofdcomponenten: het aangeboren (innate) en het adaptieve (specifieke) immuunsysteem. * **Aangeboren immuunsysteem:** * **Snel:** Respons treedt op binnen minuten tot uren na blootstelling aan een pathogeen. * **Algemene herkenning:** Herkent pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) en danger-associated molecular patterns (DAMPs) via een beperkt aantal receptoren. * **Geen geheugen:** Elke blootstelling aan een pathogeen wordt behandeld als een eerste contact. * **Rol:** Genereert inflammatie en stuurt signalen naar het adaptieve immuunsysteem (bv. via cytokines en co-stimulatoire moleculen) om de respons te activeren. Het optimaliseert ook de effectormechanismen van het aangeboren systeem (bv. fagocytose, complementactivatie). * **Adaptief immuunsysteem:** * **Traag:** De eerste respons duurt typisch één week. * **Hoge specificiteit:** Kan miljarden verschillende antigenen herkennen, elk door een unieke lymfocyt. * **Geheugen:** Genereert geheugencellen die zorgen voor een snellere en sterkere respons bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde pathogeen. * **Rol:** Werkt samen met het aangeboren immuunsysteem, versterkt diens functies en zorgt voor langdurige bescherming. **Tip:** Het aangeboren immuunsysteem geeft de "toestemming" aan het adaptieve immuunsysteem om een immuunrespons op te zetten door middel van inflammatie, cytokineproductie en expressie van co-stimulatoire moleculen. ### 1.2 Lymfocyten en hun receptoren Lymfocyten (B-cellen en T-cellen) zijn de sleutelspelers in het adaptieve immuunsysteem. Elk van deze cellen draagt aan het celoppervlak specifieke receptoren die uniek zijn voor die cel. * **B-cellen en B-cel receptoren (BCR):** * Elke B-cel produceert membraangebonden immunoglobulinen (Ig) die dienen als BCR. * Elke B-cel heeft één type BCR met één specifieke bindingsplaats voor antigenen. * BCR's herkennen intacte macromoleculen, zoals eiwitten, suikers, lipopolysacchariden en nucleïnezuren, voornamelijk in de extracellulaire ruimte. * Na activatie door antigeenbinding en co-stimulatie, prolifereren B-cellen en differentiëren tot plasmacellen die grote hoeveelheden antistoffen (gescreteerd Ig) produceren met dezelfde specificiteit als de oorspronkelijke BCR. * **T-cellen en T-cel receptoren (TCR):** * T-cellen dragen TCR's die sterk lijken op membraangebonden Fab-fragmenten van Ig. * TCR's bestaan typisch uit een $\alpha$- en een $\beta$-keten (of $\gamma$- en $\delta$-keten bij $\gamma\delta$-T-cellen). * In tegenstelling tot BCR's, worden TCR's **nooit** gesecreteerd en blijven ze altijd membraangebonden. Er bestaat geen equivalent van plasmacellen voor T-cellen. * Elke T-cel heeft één type TCR met één specifieke bindingsplaats. * TCR's herkennen geen intacte antigenen, maar **peptidefragmenten** die gepresenteerd worden door MHC-moleculen op de celmembraan. Ze kunnen dus zowel extracellulaire als intracellulaire eiwitten herkennen, mits deze verwerkt en gepresenteerd worden. **Tip:** Het fundamentele verschil in herkenning is cruciaal: B-cellen (Ig) herkennen de 'buitenkant' van antigenen, terwijl T-cellen (TCR) kijken naar 'verwerkte' stukjes antigenen die aan MHC-moleculen gebonden zijn. ### 1.3 Genereren van een breed scala aan receptoren Het immuunsysteem heeft een ongelooflijk grote diversiteit aan receptoren nodig om potentieel elke mogelijke bedreiging te kunnen herkennen. Dit wordt bereikt door een combinatie van genetische mechanismen: * **Genherschikking (V(D)J recombinatie):** * Dit proces vindt plaats tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen en creëert de variabele delen van de Ig- en TCR-genen. * Genfragmenten (V, D, J) worden op een willekeurige manier gecombineerd, wat leidt tot combinatorische diversiteit. * **Junctie-diversiteit:** Tijdens de hereniging van genfragmenten kunnen willekeurige nucleotiden worden toegevoegd of verwijderd (door TdT en exonucleasen), wat leidt tot verdere variatie, met name in de CDR3-regio's. Dit proces is cruciaal voor de potentiële specificiteit van het repertoire. * De RAG-eiwitten (Recombination Activating Genes) zijn essentieel voor dit proces; zij induceren dubbelstrengs DNA-breuken op specifieke herkenningssequenties (RSS), waarna het cellulaire DNA-herstelmechanisme de fragmenten aan elkaar plakt. * **Somatische hypermutatie (SHM):** * Dit proces treedt op in reeds gevormde, geactiveerde B-cellen (na contact met antigeen en hulp van T-cellen) en verhoogt de affiniteit van antilichamen voor hun antigeen. * AID (Activation-Induced Cytidine Deaminase) zet cytidines om in uridines in de variabele genen, wat leidt tot puntmutaties. * B-cellen met verbeterde bindingsaffiniteit worden geselecteerd en geprolifereerd (affiniteitsmaturatie). Dit mechanisme is **niet** aanwezig bij T-cellen. * **Combinatorische diversiteit:** * De vele V, D en J segmenten die gecombineerd kunnen worden, creëren een enorm aantal mogelijke variabele regio's. * De combinatie van verschillende lichte en zware ketens (bij Ig) of $\alpha$- en $\beta$-ketens (bij TCR) draagt verder bij aan de totale diversiteit. **Tip:** Het aantal potentiële receptoren dat door deze mechanismen kan worden gegenereerd, is astronomisch groot (tot $10^{18}$ voor T-cellen en $10^{13}-10^{18}$ voor B-cellen), wat theoretisch elke mogelijke antigene structuur kan herkennen. Het **effectieve repertoire** (het aantal beschikbare cellen met unieke receptoren) is echter kleiner ($10^7 - 10^8$ T/B-cellen), beperkt door het aantal lymfocyten in het lichaam. ### 1.4 Selectie van lymfocyten Niet alle gegenereerde receptoren zijn nuttig of veilig. Er zijn strenge selectieprocessen om ervoor te zorgen dat alleen functionele en niet-autoreactieve lymfocyten overleven: * **Positieve selectie:** Zorgt ervoor dat lymfocyten (met name T-cellen) receptoren hebben die kunnen binden aan zelf-MHC-moleculen. Dit garandeert dat de receptoren functioneel zijn in de context van het lichaamseigen immuunsysteem. * **Negatieve selectie:** Verwijdert lymfocyten die te sterk binden aan zelf-antigenen (auto-reactieve klonen). Dit is cruciaal om auto-immuniteit te voorkomen. * Voor T-cellen vindt dit plaats in de thymus. * Voor B-cellen vindt dit plaats in het beenmerg en perifere lymfoïde organen. ### 1.5 Belang van geheugencellen Na een infectie en het opruimen van het pathogeen, sterft de meerderheid van de geactiveerde lymfocyten af. Echter, een klein aantal gespecialiseerde **geheugencellen** blijft achter. * Deze geheugencellen zijn langdurig aanwezig in het lichaam. * Bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen, worden deze geheugencellen snel geactiveerd, wat resulteert in een **secundaire immuunrespons** die veel sneller, sterker en efficiënter is dan de primaire respons. Dit is het principe achter vaccinatie. ### 1.6 Majeur Histocompatibiliteitscomplex (MHC) / Human Leukocyte Antigen (HLA) * **Functie:** MHC-moleculen zijn essentieel voor de presentatie van peptidefragmenten aan T-cellen. Ze bevinden zich op het celoppervlak en dienen als "tafeltjes" waarop antigenen worden getoond. * **Polymorfisme:** Het MHC/HLA-systeem is extreem polymorf; er zijn talloze allelen (varianten) in de populatie. Dit grote polymorfisme zorgt ervoor dat de populatie als geheel een breed scala aan peptiden kan presenteren en dus effectiever is tegen uiteenlopende pathogenen. * **Klasse I (HLA-A, B, C):** Worden gepresenteerd op vrijwel alle lichaamscellen (behalve rode bloedcellen) en presenteren peptiden afkomstig uit het cytoplasma (bv. virale eiwitten). Ze worden herkend door CD8+ T-cellen (cytotoxische T-cellen). * **Klasse II (HLA-DR, DQ, DP):** Worden voornamelijk gepresenteerd op antigeen-presenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden afkomstig uit de extracellulaire ruimte (bv. gefagocyteerde bacteriën). Ze worden herkend door CD4+ T-cellen (helper T-cellen). * **MHC-restrictie:** T-cellen herkennen een peptide alleen wanneer het gebonden is aan een specifiek MHC-molecuul. Verschillen in MHC tussen donor en ontvanger (allo-reactiviteit) leiden tot krachtige immuunreacties, zoals transplantatieafstoting, omdat de "vreemde" MHC-moleculen peptiden presenteren die het immuunsysteem als vreemd interpreteert. * **Auto-immuniteit en MHC:** Bepaalde HLA-typen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op auto-immuunziekten, waarschijnlijk omdat ze bepaalde zelf-peptiden presenteren die een auto-immune respons kunnen induceren. **Voorbeeld:** Bij transplantaties is een hoge mate van HLA-overeenkomst tussen donor en ontvanger cruciaal om afstoting te minimaliseren. Omdat HLA-genen als een haplotype worden geërfd, hebben broers en zussen een grotere kans om HLA-identiek te zijn dan willekeurige individuen. ### 1.7 Antigeenpresentatie en herkenning door TCR Het proces waarbij antigenen worden verwerkt en aan T-cellen worden gepresenteerd, is een complex samenspel: 1. **Antigeenverwerking (processing):** * **MHC klasse I pathway:** Cytoplasmatische eiwitten (bv. viraal, tumorale eiwitten) worden door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden vervolgens via TAP-transporters het endoplasmatisch reticulum (ER) binnengebracht, waar ze binden aan nieuw gevormde MHC klasse I-moleculen. * **MHC klasse II pathway:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen via fagocytose of endocytose. In verzurende endosomen/lysosomen worden de eiwitten afgebroken tot peptiden. Deze peptiden binden aan MHC klasse II-moleculen die in dit compartiment worden gevormd (geholpen door de invariante keten die voorkomt dat MHC klasse II te vroeg peptiden bindt). 2. **Antigeenpresentatie:** * Het MHC-peptidecomplex wordt naar het celoppervlak getransporteerd. * MHC klasse I-moleculen met hun cytoplasmatische peptiden worden herkend door CD8+ T-cellen. * MHC klasse II-moleculen met hun extracellulaire peptiden worden herkend door CD4+ T-cellen. 3. **TCR-herkenning:** * De T-celreceptor (TCR) herkent een specifieke combinatie van het MHC-molecuul en het gebonden peptide. Dit wordt **MHC-restrictie** genoemd. * De interactie tussen de TCR en het MHC-peptidecomplex, samen met co-stimulatoire signalen, leidt tot activatie van de T-cel. **Cross-presentatie:** Dendritische cellen hebben het unieke vermogen om extracellulaire antigenen via de MHC klasse I-pathway aan CD8+ T-cellen te presenteren, zelfs als de dendritische cel zelf niet geïnfecteerd is. Dit is cruciaal voor het opwekken van een CD8+ T-celrespons tegen pathogenen die voornamelijk extracellulair worden aangetroffen. ### 1.8 Samenvatting van B-cel en T-cel rollen | Kenmerk | B-cel (Humorale immuniteit) | T-cel (Cellulaire immuniteit) | | :-------------------- | :-------------------------------------------------------- | :---------------------------------------------------------------- | | **Receptor** | BCR (membraan-gebonden Ig) | TCR | | **Antigeenherkenning**| Intacte macromoleculen (eiwitten, suikers, etc.) | Peptidefragmenten gepresenteerd door MHC-moleculen | | **Locatie herkenning**| Extracellulair | Cytoplasmatisch of extracellulair (via MHC) | | **Effectorfunctie** | Plasmacellen produceren antistoffen (Ig) | Cytotoxische T-cellen doden geïnfecteerde cellen, helper T-cellen sturen immuunrespons aan | | **Genetische variatie**| Combinatorische diversiteit, junctie-diversiteit, somatische hypermutatie, isotype switch | Combinatorische diversiteit, junctie-diversiteit | | **MHC-afhankelijk** | Nee | Ja | | **Tegen pathogenen** | Vooral bacteriën (extracellulair), preventief tegen virussen | Virussen (intracellulair), intracellulaire bacteriën, kankercellen | --- # Structuur en functie van antilichamen en celreceptoren 2. Structuur en functie van antilichamen en celreceptoren Dit deel van de studiehandleiding behandelt de structuur en functie van antilichamen (immunoglobulinen) en de B-celreceptor (BCR), evenals de T-celreceptor (TCR). De nadruk ligt op de variabele en constante regio's, de verschillende isotypes en de hypervariabele regio's (CDR's) die bepalen hoe specifiek ze aan antigenen binden. Ook wordt de rol van het CD3-complex bij de TCR en de verschillen tussen de BCR en TCR belicht. ### 2.1 Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem wordt gekenmerkt door specificiteit en geheugen. Na een eerste contact met een pathogeen is de respons traag (ongeveer 7 dagen), maar bij herhaald contact is de respons veel sneller. Dit systeem genereert miljarden verschillende receptoren, elk met een unieke specificiteit. Het aangeboren immuunsysteem initieert de respons door B- en T-cellen te activeren via inflammatie, cytokines en costimulator expressie. Het adaptieve immuunsysteem optimaliseert de effector mechanismen van het aangeboren systeem, zoals complement en fagocytose. Elke B- en T-cel draagt één type receptor met een specifieke affiniteit. Na activatie ondergaan deze cellen klonale expansie en differentiatie. Een klein deel van deze cellen overleeft als geheugencellen, wat zorgt voor het immunologisch geheugen. Het mechanisme achter de enorme diversiteit aan receptoren is genherschikking (recombinatie) in plaats van het bezitten van miljoenen verschillende genen, zoals bij reukreceptoren. Dit proces, dat leidt tot DNA-veranderingen in B- en T-cellen, is cruciaal en vereist specifieke genen zoals RAG1 en RAG2, afgeleid van transposonen. Deze genen zijn essentieel voor de vorming van functionele B- en T-celreceptoren en hun expressie is beperkt tot B-cellen in het beenmerg en T-cellen in de thymus. ### 2.2 Structuur van antilichamen Immunoglobulinen (Ig's) kunnen membraangebonden voorkomen op B-cellen (B-celreceptor, BCR) of gesecreteerd worden door plasmacellen als antilichamen (Ab). Elke B-cel produceert Ig's met één specifieke antigeenbindingsefficiëntie. Een antigeen (Ag) is een macromolecule, meestal een eiwit of koolhydraat, dat wordt herkend door antilichamen voor vernietiging. Antilichamen hebben een Y-vormige structuur, opgebouwd uit vier peptideketens: twee identieke zware ketens en twee identieke lichte ketens, verbonden door disulfidebruggen. * **Variabele regio's (V-regio):** Gelegen aan de uiteinden van de 'armen' van het antilichaam. Deze regio's vertonen grote variabiliteit en zijn verantwoordelijk voor de specifieke binding aan antigenen. Ze bestaan uit een variabel domein van de zware keten ($V_H$) en een variabel domein van de lichte keten ($V_L$). * **Constante regio's (C-regio):** Vormen het 'lichaam' van het antilichaam en bepalen de effectorfuncties. Deze regio's bevatten specifieke domeinen ($C_L$ en $C_H$). Er zijn vijf verschillende klassen of isotypes van antilichamen, bepaald door de constante regio van de zware keten: IgM, IgD, IgG, IgA en IgE. IgG kent vier subklassen bij mensen (IgG1-4). De lichte ketens kennen twee isotypes: kappa ($\kappa$) en lambda ($\lambda$). #### 2.2.1 Hypervariabele regio's (CDR's) Binnen de variabele domeinen van zowel de zware als de lichte keten bevinden zich drie hypervariabele regio's (HV1, HV2, HV3), die geconcentreerd variabiliteit vertonen. Deze regio's liggen dicht bij elkaar en vormen de antigeenbindende plaats. Ze worden ook wel **complementarity determining regions (CDR's)** genoemd, omdat hun driedimensionale structuur complementair is aan het epitoop van het antigeen. De zes CDR's (drie van de lichte en drie van de zware keten) vormen samen het precieze bindingsvlak voor het antigeen. De specificiteit van een antilichaam wordt dus bepaald door de combinatie van de CDR's van de lichte en zware keten (combinationele diversiteit). Een antilichaam herkent een specifiek deel van een macromolecule, een **antigeen determinant** of **epitoop**. Dit kan een **conformationeel (discontinu) epitoop** zijn, gevormd door aminozuren die in de primaire sequentie ver uit elkaar liggen maar in de driedimensionale structuur bij elkaar komen, of een **lineair (continu) epitoop**, een aaneengesloten stuk van een polypeptideketen. De interactie tussen antilichaam en antigeen berust op niet-covalente bindingen (elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten, hydrofobe interacties) die samen een hoge affiniteit en specificiteit bepalen. ### 2.3 Functie van antilichamen Antilichamen hebben twee hoofdfuncties: het binden van antigenen en het activeren van immuun effector mechanismen. 1. **Antigeenbinding:** De V-regio, specifiek de CDR's, bindt aan antigenen. Dit kan leiden tot neutralisatie van pathogenen (bijvoorbeeld door te voorkomen dat een virus aan een cel bindt) of het markeren van pathogenen voor vernietiging. 2. **Activatie van effectorfuncties (via C-regio):** Het Fc-gedeelte (constante regio) van het antilichaam interageert met receptoren op immuuncellen of met componenten van het complementsysteem. * **Opsonisatie:** Antilichamen (vooral IgG) bedekken pathogenen, waardoor fagocyten (zoals macrofagen) ze efficiënter kunnen herkennen en opnemen via Fc-receptoren. * **Complementactivatie:** Vooral IgM en IgG kunnen het complementsysteem activeren, wat leidt tot lysering van bacteriën, ontsteking en verbeterde fagocytose. * **Antigeen-specifieke cellulaire responsen:** Antilichamen kunnen mastcellen en basofielen activeren (via IgE), wat leidt tot de afgifte van mediatoren die betrokken zijn bij allergische reacties en de afweer tegen parasieten. **Isotypen en hun functies:** * **IgM:** De eerste Ig die wordt geproduceerd bij een primaire immuunrespons. Het komt voor als een pentameer, wat resulteert in een hoge aviditeit (totale bindingssterkte) ondanks potentieel lagere affiniteit per bindingsplaats. Goed in complementactivatie en neutralisatie. * **IgG:** Het meest voorkomende isotype in het bloed. Essentieel voor opsonisatie, complementactivatie en transplacentaire transfer (van moeder naar foetus), wat passieve immuniteit biedt. * **IgA:** Voornamelijk aanwezig in secreties (slijm, speeksel, moedermelk) als dimeer. Cruciaal voor mucosale immuniteit, voorkomt binding van pathogenen aan epitheelcellen. * **IgE:** Betrokken bij de afweer tegen parasieten en allergische reacties door activatie van mastcellen en basofielen. * **IgD:** Voornamelijk aanwezig als receptor op naïeve B-cellen, de precieze functie als gesecreteerd antilichaam is minder duidelijk. #### 2.3.1 Fab en Fc fragmenten Een antilichaam kan enzymatisch worden gesplitst in: * **Fab-fragment (Fragment antigen-binding):** Bevat de V-regio's van zowel de lichte als de zware keten, en is verantwoordelijk voor de antigeenbinding. * **Fc-fragment (Fragment crystallizable):** Bevat de constante regio's van de zware keten en is verantwoordelijk voor de interactie met immuuncellen en het complementsysteem. ### 2.4 De B- en T-celreceptor #### 2.4.1 B-celreceptor (BCR) De BCR is een membraangebonden immunoglobuline op het oppervlak van B-cellen. Elke B-cel draagt BCR's met een unieke specificiteit. De BCR zelf kan geen signaal doorgeven aan de cel; het wordt geassocieerd met twee andere eiwitten, **Igα en Igβ**, die samen het **BCR-complex** vormen. Na antigeenbinding aan de BCR geven Igα en Igβ het signaal door aan het cytoplasma, wat leidt tot activatie van de B-cel. Alle Ig-isotypen kunnen deel uitmaken van de BCR. #### 2.4.2 T-celreceptor (TCR) De TCR is de receptor op T-cellen die betrokken is bij de herkenning van antigenen. In tegenstelling tot de BCR wordt de TCR nooit gesecreteerd; het blijft altijd membraangebonden. Elke T-cel draagt TCR's van slechts één specificiteit. * **Structuur:** Een TCR is doorgaans een heterodimeer, bestaande uit een $\alpha$-keten en een $\beta$-keten. Beide ketens bevatten een variabele en een constante domein, vergelijkbaar met Ig-domeinen. Er bestaan ook $\gamma\delta$-TCR's, maar $\alpha\beta$-TCR's zijn de meest voorkomende. * **Signaaltransductie:** Net als de BCR kan de TCR zelf geen signaal doorgeven. De $\alpha\beta$- of $\gamma\delta$-ketens zijn permanent geassocieerd met het **CD3-complex** (bestaande uit eiwitten als $\gamma, \delta, \epsilon, \zeta$). Dit CD3-complex is essentieel voor signaaltransductie naar het cytoplasma na antigeenbinding. * **Functie:** TCR's herkennen **peptidefragmenten** die gebonden zijn aan **MHC-moleculen** op het oppervlak van andere cellen. Dit staat bekend als MHC-restrictie. **Verschillen tussen BCR en TCR:** * BCR bindt intacte, native antigenen (eiwitten, suikers, etc.) extracellulair. TCR bindt peptidefragmenten gepresenteerd door MHC-moleculen, die afkomstig kunnen zijn van intracellulaire of extracellulaire eiwitten. * BCR kan worden gesecreteerd als antilichaam; TCR wordt nooit gesecreteerd. * BCR heeft twee antigeenbindingsplaatsen; TCR heeft er één. **CD-markers:** Celoppervlakte-eiwitten worden aangeduid met CD-nummers. CD3 is een essentieel onderdeel van het TCR-complex op T-cellen. CD4 en CD8 zijn co-receptoren op T-cellen die de interactie met MHC-moleculen mediëren: CD4 is geassocieerd met MHC klasse II (helper T-cellen) en CD8 met MHC klasse I (cytotoxische T-cellen). ### 2.5 Genereren van miljarden verschillende receptoren (T- en B-cellen) De enorme diversiteit aan B- en T-celreceptoren wordt gecreëerd door **genherschikking** (V(D)J recombinatie) in combinatie met **junctionele diversiteit** en, bij B-cellen, **somatische hypermutatie**. * **Combinatoire diversiteit:** De willekeurige combinatie van verschillende V-, (D)-, en J-genfragmenten voor de variabele domeinen van de zware en lichte ketens (BCR) of $\alpha$/$\beta$/$\gamma$/$\delta$-ketens (TCR). * Lichte ketens: V en J segmenten. * Zware ketens: V, D, en J segmenten. * **Junctionele diversiteit:** De variabiliteit die ontstaat tijdens het verbindingsproces van de V-(D)-J segmenten. Dit omvat: * **P-nucleotiden:** Ontstaan door het willekeurig openknippen van haarspeldstructuren gevormd na de initiële DNA-breuken door RAG-enzymen. * **N-nucleotiden:** Willekeurig toegevoegd door het enzym **TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase)**. Deze junctionele diversiteit draagt significant bij aan de variabiliteit van de CDR3-regio, een cruciaal bindingsgebied. * **Somatische hypermutatie (SHM):** Dit proces treedt op bij rijpe B-cellen na stimulatie door antigenen. Het leidt tot puntmutaties in de V-regio's van de Ig-genen. Dit proces, gemedieerd door **Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID)**, verhoogt de affiniteit van het antilichaam voor het antigeen (affiniteitsmaturatie). SHM is specifiek voor B-cellen en speelt zich af in de perifere lymfoïde organen. T-cel receptoren ondergaan geen SHM. De combinatie van deze mechanismen genereert een potentieel repertoire van wel $10^{13}$ tot $10^{18}$ verschillende receptoren, hoewel het effectieve repertoire in een individu kleiner is ($10^7$ tot $10^8$). ### 2.6 Veranderen van immunoglobuline isotype en somatische hypermutatie B-cellen kunnen hun receptorfunctie aanpassen door middel van twee belangrijke processen die niet bij T-cellen voorkomen en gemedieerd worden door AID: * **Isotypeswitch (Class Switch Recombination, CSR):** * Na V(D)J-recombinatie wordt initieel IgM en IgD geproduceerd. * Onder invloed van T-cel cytokines kunnen B-cellen de constante regio van hun zware keten veranderen, waardoor ze andere isotypes produceren zoals IgG, IgA of IgE. * Dit proces vindt plaats door DNA-recombinatie tussen specifieke 'switch'-regio's, waarbij stukken DNA die coderen voor de eerdere isotypes (zoals $\mu$ voor IgM) worden verwijderd. De VDJ-regio, die de specificiteit bepaalt, blijft behouden. Dit is een **irreversibel proces**. * **Somatische hypermutatie (SHM):** * Zoals eerder genoemd, introduceert SHM puntmutaties in de V-regio's van de Ig-genen, voornamelijk in de CDR's. * Dit proces is cruciaal voor affiniteitsmaturatie: B-cellen met mutaties die leiden tot een hogere affiniteit voor het antigeen worden geselecteerd en krijgen een selectief voordeel. ### 2.7 Majeur Histocompatibiliteitslocus of HLA Het **MHC (Major Histocompatibility Complex)**, bij mensen **HLA (Human Leukocyte Antigen)** genoemd, is een cluster van genen die cruciaal zijn voor de presentatie van antigenen aan T-cellen en spelen een sleutelrol bij weefselcompatibiliteit en afstoting van transplantaten. * **Polymorfisme:** Het HLA-complex is extreem polymorf, wat betekent dat er in de populatie veel verschillende allelen (varianten) van de HLA-genen bestaan. Elk individu erft een set HLA-genen van elke ouder (haplotype). Deze polymorfisme is het sterkst in de antigeenbindende groeven van de MHC-moleculen. * **Klassen van HLA-moleculen:** * **MHC Klasse I:** Moleculen (HLA-A, -B, -C) worden op vrijwel alle lichaamscellen tot expressie gebracht. Ze presenteren peptiden afkomstig uit het **cytosol** (bijvoorbeeld virale peptiden of tumorantigenen) aan **CD8+ T-cellen** (cytotoxische T-lymfocyten). * **MHC Klasse II:** Moleculen (HLA-DR, -DQ, -DP) worden voornamelijk gepresenteerd op **antigeen-presenterende cellen (APC's)** zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden afkomstig uit het **vesiculaire compartiment** (bijvoorbeeld gefagocyteerde bacteriën of extracellulaire eiwitten) aan **CD4+ T-cellen** (helper T-lymfocyten). * **HLA-restrictie:** T-cel receptoren herkennen antigenen alleen wanneer deze gepresenteerd worden in de context van een MHC-molecuul. Dit betekent dat een T-cel specifiek is voor een bepaald peptide-MHC-complex. De sterkte van de immuunrespons en de specifieke T-cel die wordt geactiveerd, is afhankelijk van het type MHC-molecuul (klasse I of II) en de specifieke HLA-allotype van het individu. * **Antigeen Processing en Presentatie:** * **MHC klasse I pathway:** Cytoplasmatische eiwitten worden afgebroken tot peptiden door het proteasoom. Deze peptiden worden via TAP-transporters naar het endoplasmatisch reticulum (ER) getransporteerd, waar ze binden aan nieuw gevormde MHC klasse I moleculen. Het complex wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd. * **MHC klasse II pathway:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen via fagocytose of pinocytose en afgebroken in endosomen/lysosomen. MHC klasse II moleculen, die in het ER worden gevormd en tijdelijk gebonden zijn aan een invariante keten (CLIP) om peptidebinding te voorkomen, migreren naar de endosomen. Daar wordt de invariante keten verwijderd, en de MHC klasse II moleculen binden de gepresenteerde peptiden. Het complex wordt naar het celoppervlak getransporteerd. ### 2.8 Antigeenpresentatie en herkenning door TCR T-cellen herkennen geen vrije, intacte eiwitten of antigenen. In plaats daarvan herkennen ze **peptidefragmenten** die gepresenteerd worden op het celoppervlak gebonden aan **MHC-moleculen**. * **MHC Klasse I-gepresenteerde peptiden:** Deze komen voornamelijk van intracellulaire pathogenen (zoals virussen) of tumorcellen. CD8+ T-cellen herkennen deze complexen en kunnen de geïnfecteerde of tumorcel doden. * **MHC Klasse II-gepresenteerde peptiden:** Deze komen van extracellulaire pathogenen of antigenen die door APC's zijn opgenomen. CD4+ T-cellen (helper T-cellen) herkennen deze complexen en helpen bij het coördineren van immuunresponsen, zoals het activeren van B-cellen of macrofagen. **MHC-restrictie:** De specificiteit van de T-celrespons is beperkt door de MHC-moleculen van het individu. Een T-cel die getraind is om een specifiek peptide-MHC-complex te herkennen, zal niet reageren op hetzelfde peptide gebonden aan een ander MHC-molecuul. Deze restrictie is de basis voor zowel de fysiologische immuunrespons als voor transplantatafstoting. **Cross-presentatie:** Een gespecialiseerd mechanisme, voornamelijk uitgevoerd door dendritische cellen, waarbij extracellulaire antigenen die normaal gesproken via MHC klasse II worden gepresenteerd, ook via de MHC klasse I pathway kunnen worden gepresenteerd. Dit maakt het mogelijk om een CD8+ T-cel respons op te wekken tegen pathogenen die de cel niet direct infecteren. ### 2.9 Alloreactiviteit Alloreactiviteit verwijst naar de sterke immuunrespons die optreedt wanneer immuuncellen (met name T-cellen) worden geconfronteerd met MHC-moleculen van een ander individu (allo-MHC). Zelfs kleine verschillen in de allo-MHC-moleculen kunnen leiden tot een krachtige reactie, die veel sterker is dan een normale respons tegen een pathogeen. Dit komt doordat allo-MHC-moleculen een breed scala aan "vreemde" peptiden presenteren, waardoor veel T-cellen geactiveerd kunnen worden. Dit is de onderliggende oorzaak van de snelle afstoting van orgaantransplantaten. ### 2.10 MHC en auto-immuniteit Het HLA-complex speelt een belangrijke rol bij de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. Bepaalde HLA-allelen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis (geassocieerd met HLA-DR4) of type 1 diabetes. * **Mechanismen:** HLA-moleculen kunnen lichaamseigen peptiden presenteren op een manier die leidt tot T-celactivatie tegen eigen weefsels. Genetische variaties in de antigeenbindende groeven van specifieke HLA-moleculen kunnen de affiniteit voor bepaalde lichaamseigen peptiden verhogen, of het proces van T-cel tolerantie in de thymus verstoren. * **Post-translationele modificaties:** Processen zoals citrullinatie (omzetting van arginine naar citrulline) kunnen nieuwe antigenen creëren (bv. gecitrullineerde eiwitten) die, wanneer gepresenteerd op specifieke HLA-moleculen, een auto-immuunrespons kunnen uitlokken. Naast HLA spelen ook andere genetische factoren en omgevingsfactoren (zoals infecties en roken) een rol in de pathogenese van auto-immuunziekten. --- # Genereren van diversiteit in receptoren en de rol van HLA Dit onderwerp behandelt de mechanismen achter de enorme diversiteit van antilichamen en T-celreceptoren, en de cruciale rol van het humane leukocytenantigeen (HLA)-complex bij het presenteren van antigenen en de associatie met auto-immuunziekten. ## 3. Genereren van diversiteit in receptoren en de rol van HLA Het adaptieve immuunsysteem genereert een vrijwel onbegrensd aantal specifieke receptoren, waaronder B-celreceptoren ( BCR's) en T-celreceptoren (TCR's), door middel van genherschikking en junctionele diversiteit. Dit proces stelt het immuunsysteem in staat om een breed scala aan pathogenen te herkennen. Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij mensen bekend als Humane Leukocyten Antigenen (HLA), speelt een sleutelrol in de presentatie van peptiden aan T-cellen, wat essentieel is voor het initiëren van een immuunrespons. Defecten in deze processen of specifieke HLA-types kunnen bijdragen aan auto-immuunziekten. ### 3.1 De B-celreceptor (BCR) en immunoglobulinen * **BCR-structuur:** De B-celreceptor is een membraangebonden immunoglobuline (Ig) dat specifiek is voor een bepaald antigeen. Na activering door antigeenbinding, prolifereert en differentieert de B-cel tot een plasmacel die grote hoeveelheden van hetzelfde antilichaam (Ab) secreert. * **Antilichaamstructuur:** Een antilichaammolecuul heeft een Y-vormige structuur, bestaande uit twee identieke zware (H) ketens en twee identieke lichte (L) ketens, verbonden door disulfidebruggen. * **Variabele regio:** De uiteinden van de "armen" van het Y-vormige antilichaam bevatten de variabele regio's ($V_H$ en $V_L$). Deze regio's zijn verantwoordelijk voor de antigeenspecificiteit. Ze bevatten drie hypervariabele regio's (HV regio's of complementaire-determining regions, CDR's: CDR1, CDR2, CDR3) die de antigen-bindingsplaats vormen. De CDR's van zowel de zware als de lichte keten leggen samen de antigeenbindingsspecificiteit vast. * **Constante regio:** Het "lichaam" van het Y-vormige antilichaam bevat de constante regio's ($C_H$ en $C_L$). De constante regio van de zware keten bepaalt het immunoglobuline-isotype (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) en daarmee de effectorfunctie van het antilichaam. De lichte keten kent twee isotypes: kappa ($\kappa$) en lambda ($\lambda$). * **Antigeenbinding:** Een antilichaam bindt aan een specifiek deel van een macromolecuul, een antigeen determinant of epitoop. Antigeenbindende interacties zijn niet-covalent en reversibel, gebaseerd op elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten en hydrofobe interacties. * **Isotypen en functies:** * **IgM:** Wordt geproduceerd bij de eerste immuunrespons. Komt voor als pentameer, wat zorgt voor hoge aviditeit (totale bindingssterkte) ondanks lagere affiniteit per bindingsplaats. * **IgD:** Voornamelijk aanwezig op naïeve B-cellen als receptor. * **IgG:** Het meest voorkomende isotype in het bloed. Gaat via transplacentair transport naar de foetus en is belangrijk voor opsonisatie en complementactivatie. Kent vier subklassen (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). * **IgA:** Belangrijk voor mucosale immuniteit. Komt voor als dimeer in secreties zoals slijm, melk, tranen en speeksel. * **IgE:** Betrokken bij allergische reacties en bescherming tegen parasieten. Bindt aan receptoren op mestcellen en basofielen. * **BCR-complex:** De membraangebonden immunoglobuline (BCR) is geassocieerd met de Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ eiwitten, die essentieel zijn voor signaaltransductie naar het cytoplasma na antigeenbinding. ### 3.2 De T-celreceptor (TCR) * **TCR-structuur:** De T-celreceptor is altijd membraangebonden en bestaat uit een heterodimeer van een $\alpha$-keten en een $\beta$-keten (bij $\alpha\beta$ T-cellen) of een $\gamma$-keten en een $\delta$-keten (bij $\gamma\delta$ T-cellen). Elke T-cel drukt één type TCR uit, met identieke receptoren op het celoppervlak. * **Signaaltransductie:** Net als de BCR, signaleert de TCR zelf niet intracellulair. Dit gebeurt via het geassocieerde CD3-complex, dat bestaat uit meerdere eiwitten (zoals $\gamma, \delta, \epsilon, \zeta$) en essentieel is voor signaaloverdracht naar het cytoplasma. * **Antigeenherkenning:** TCR's herkennen geen vrije antigenen, maar peptidefragmenten die gepresenteerd worden door MHC-moleculen op het oppervlak van andere cellen. De herkenning is HLA-afhankelijk. * **CD4+ T-cellen:** Herkennen peptiden gebonden aan MHC klasse II moleculen, die voornamelijk peptiden van extracellulaire pathogenen presenteren. * **CD8+ T-cellen:** Herkennen peptiden gebonden aan MHC klasse I moleculen, die peptiden van intracellulaire pathogenen (zoals virussen) presenteren. ### 3.3 Genereren van receptorvariabiliteit (V(D)J recombinatie en junctionele diversiteit) De enorme diversiteit aan BCR's en TCR's wordt gegenereerd door een proces van genherschikking, bekend als V(D)J recombinatie, en junctionele diversiteit. * **Genorganisatie:** De genen die coderen voor de variabele regio's van immunoglobulinen en T-celreceptoren zijn opgedeeld in verschillende segmenten: * **Lichte ketens (Ig en TCR $\alpha/\gamma$):** V (variabel) en J (joining) segmenten. * **Zware ketens (Ig en TCR $\beta/\delta$):** V (variabel), D (diversity) en J (joining) segmenten. * **V(D)J recombinatie:** Tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen worden deze genfragmenten willekeurig geselecteerd en aan elkaar gehecht door de enzymen RAG-1 en RAG-2 (Recombination Activating Genes). Dit proces vindt plaats in de lymfocyten precursorcellen in het beenmerg (B-cellen) en de thymus (T-cellen). * **Combinatoire diversiteit:** De grote verscheidenheid aan V-, D- en J-segmenten, gecombineerd met de mogelijke pairing van zware en lichte ketens, creëert een enorm aantal combinaties. * **Junctionele diversiteit:** Dit mechanisme voegt extra variabiliteit toe aan de coderende sequentie, voornamelijk in de CDR3-regio. Het omvat: * Willekeurig toevoegen van nucleotiden (N-nucleotiden) door het enzym TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase). * Vorming van palindromische sequenties (P-nucleotiden) door het openknippen van haarspeldstructuren aan de DNA-uiteinden. * De V(D)J recombinatie en de toevoeging van N- en P-nucleotiden zijn afhankelijk van DNA-herstelmechanismen (NHEJ). * **Resultaat:** Deze processen leiden tot miljarden unieke receptoren met verschillende specificiteiten, die al aanwezig zijn voordat het individu wordt blootgesteld aan pathogenen. ### 3.4 Veranderingen in immunoglobulinen na activatie (isotypeswitch en somatische hypermutatie) Nadat een B-cel is geactiveerd door antigeen en T-celhulp, ondergaan de geproduceerde immunoglobulinen verdere veranderingen: * **Isotypeswitch (Class Switch Recombination, CSR):** Dit proces verandert de constante regio van de zware keten, waardoor het immunoglobuline-isotype verandert (bijvoorbeeld van IgM naar IgG, IgA of IgE), terwijl de VDJ-sequentie behouden blijft. Dit leidt tot antilichamen met dezelfde specificiteit maar verschillende effectorfuncties en weefselverdeling. CSR wordt gemedieerd door het enzym Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID). * **Somatische Hypermutatie (SHM):** Dit proces introduceert willekeurige puntmutaties in de variabele regio's van de Ig-genen, voornamelijk in de CDR's. Dit leidt tot antilichamen met een verhoogde affiniteit voor het antigeen (affiniteitsmaturatie). B-cellen met de hoogst-affiene receptoren worden geselecteerd om te prolifereeren en te differentiëren. SHM wordt ook gemedieerd door AID. ### 3.5 Het Majeur Histocompatibiliteitscomplex (MHC) / Humane Leukocyten Antigenen (HLA) Het MHC/HLA-complex is een groep genen die codeert voor eiwitten die essentieel zijn voor antigeenpresentatie aan T-cellen en die een hoge mate van polymorfisme vertonen. * **Structuur en functie:** * **Klasse I MHC:** Moleculen (HLA-A, -B, -C bij mensen) bestaan uit een $\alpha$-keten (gecodeerd door MHC-genen) en $\beta_2$-microglobuline (gecodeerd op een ander chromosoom). Ze presenteren peptiden afkomstig uit het cytosol (bv. virale eiwitten) aan CD8+ T-cellen. * **Klasse II MHC:** Moleculen (HLA-DR, -DQ, -DP bij mensen) bestaan uit $\alpha$- en $\beta$-ketens (beide gecodeerd door MHC-genen). Ze presenteren peptiden afkomstig van extracellulaire eiwitten (bv. bacteriële eiwitten die gefagocyteerd zijn) aan CD4+ T-cellen. * **Polymorfisme en polygenie:** * **Polymorfisme:** De MHC/HLA-genen zijn extreem polymorf, wat betekent dat er veel verschillende allelen (varianten) in de populatie bestaan. Dit zorgt ervoor dat verschillende individuen verschillende peptiden kunnen presenteren en herkennen. * **Polygenie:** Elk individu bezit meerdere MHC klasse I en klasse II genen, wat leidt tot de expressie van meerdere verschillende MHC-moleculen tegelijk. * **Antigeenpresentatiepaden:** * **Klasse I pathway:** Cytosolische eiwitten worden door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden via TAP-transporters naar het endoplasmatisch reticulum (ER) getransporteerd, waar ze binden aan MHC klasse I moleculen. Het MHC klasse I-peptide complex wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd. * **Klasse II pathway:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen via endocytose en afgebroken in verzadigde endosomen/fagolysosomen. MHC klasse II moleculen, die in het ER worden gevormd en bedekt door een invariante keten (CLIP), worden getransporteerd naar de endosomen. Daar wordt CLIP verwijderd en vervangen door peptidefragmenten uit het endosoom, waarna het MHC klasse II-peptide complex naar het celoppervlak gaat. * **Expressiepatroon:** MHC klasse I moleculen worden op bijna alle lichaamscellen tot expressie gebracht, terwijl MHC klasse II moleculen voornamelijk worden gevonden op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. * **Alloreactiviteit:** Grote verschillen in HLA-moleculen tussen donor en ontvanger bij transplantaties leiden tot een sterke immuunrespons (alloreactiviteit), omdat T-cellen de vreemde HLA-peptide complexen herkennen als "vreemd". ### 3.6 HLA en auto-immuniteit Het polymorfisme van HLA-genen speelt een belangrijke rol bij de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. * **Genetische associatie:** Bepaalde HLA-allelen zijn sterk geassocieerd met een verhoogd risico op specifieke auto-immuunziekten (bv. HLA-DR4 met reumatoïde artritis, HLA-B27 met spondylitis ankylosans, bepaalde HLA-DR types met diabetes mellitus type 1). * **Mechanismen:** * **Peptidebinding:** Verschillende HLA-allelen binden verschillende peptiden. Een HLA-type dat lichaamseigen peptiden bindt die lijken op peptiden van pathogenen, of dat peptiden op een manier presenteert die leidt tot autoreactiviteit, kan auto-immuniteit veroorzaken. * **Post-translationele modificaties:** Bepaalde HLA-types kunnen een verhoogde affiniteit hebben voor gemodificeerde lichaamseigen peptiden (bv. gecitrullineerde eiwitten bij reumatoïde artritis), wat een immuunrespons kan triggeren. * **Andere genen:** Naast HLA dragen ook andere genen (bv. coderend voor T-celactivatie/inactivatie eiwitten zoals PTPN22 of kostimulatoire moleculen zoals CTLA4) en omgevingsfactoren (zoals roken) bij aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten. > **Tip:** De sleutel tot het begrijpen van de enorme diversiteit in receptoren ligt in de V(D)J recombinatie en junctionele diversiteit. Onthoud dat T-cellen niet vrij antigenen herkennen, maar alleen in de context van HLA-moleculen. Het polymorfisme van HLA is cruciaal voor de herkenning van pathogenen, maar kan ook een rol spelen bij auto-immuniteit. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |---|---| | Adaptief immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat specifiek is voor bepaalde antigenen en geheugen opbouwt na blootstelling. Dit systeem reageert trager bij de eerste blootstelling, maar efficiënter bij herhaalde blootstelling. | | Alloreactiviteit | Een immuunreactie die optreedt wanneer cellen van verschillende individuen elkaar ontmoeten, voornamelijk veroorzaakt door verschillen in MHC/HLA-moleculen. Deze reactie is doorgaans zeer sterk. | | Antigeen | Een molecuul dat een immuunrespons kan opwekken, zoals een vreemd eiwit of polysaccharide op het oppervlak van een pathogeen. Het antigeen wordt herkend door receptoren op immuuncellen. | | Antilichaam (Immunoglobuline, Ig) | Een Y-vormig eiwit, geproduceerd door plasmacellen, dat specifiek kan binden aan een antigeen. Antilichamen spelen een cruciale rol in de humorale immuniteit. | | Antigen-presentatie | Het proces waarbij antigeen-afgeleide peptiden worden verwerkt en gepresenteerd op het celoppervlak, gebonden aan MHC-moleculen, zodat ze door T-cellen herkend kunnen worden. | | Auto-immuniteit | Een immuunreactie tegen eigen lichaamseigen weefsels of moleculen, wat leidt tot schade aan het lichaam. Dit ontstaat wanneer het immuunsysteem zijn tolerantie voor "zelf" verliest. | | Aviditeit | De totale bindingssterkte van een antilichaammolecule met meerdere bindingsplaatsen aan een antigeen, wat vaak hoger is dan de affiniteit van een enkele bindingsplaats. | | B-cel | Een type lymfocyt dat verantwoordelijk is voor de humorale immuniteit. B-cellen produceren antilichamen die extracellulaire pathogenen bestrijden. | | B-celreceptor (BCR) | Een membraangebonden antilichaam op het oppervlak van een B-cel, dat specifiek een antigeen kan herkennen en binden, wat leidt tot celactivatie. | | CD-markers (Cluster of Differentiation) | Celoppervlakte-eiwitten die worden gebruikt om verschillende celtypen en subpopulaties te identificeren en te classificeren in de immunologie. | | CDR (Complementarity Determining Regions) | De hypervariabele regio's van de variabele domeinen van zowel de zware als de lichte keten van een antilichaam. Deze regio's vormen het antigeen-bindingsvlak en bepalen de specificiteit van de binding. | | Cytokines | Kleine signaalmoleculen die worden geproduceerd door immuuncellen en andere cellen, en die de communicatie tussen cellen reguleren en de immuunrespons coördineren. | | Cytosol | Het vloeibare gedeelte van het cytoplasma van een cel, waarin organellen zweven en veel cellulaire processen plaatsvinden, zoals de synthese van eiwitten die aan MHC klasse I worden gepresenteerd. | | Effector functies | De specifieke taken die immuuncellen of moleculen uitvoeren om een immuunrespons te bewerkstelligen, zoals het doden van geïnfecteerde cellen of het neutraliseren van pathogenen. | | Epitoop | Het specifieke gedeelte van een antigeenmolecuul dat door een antilichaam of T-celreceptor wordt herkend en gebonden. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, pathogenen of celresten opnemen en vernietigen. | | Gensegmenten (V, D, J) | De genetische eenheden die, door herschikking, de variabele regio's van immuunreceptoren (antilichamen en T-celreceptoren) vormen. | | Genetische loci | Specifieke locaties op een chromosoom waar genen zijn georganiseerd, zoals de loci voor immuunglobuline-ketens of MHC-genen. | | Geheugencellen | Gespecialiseerde lymfocyten (B- en T-cellen) die na een infectie overblijven en een snellere en sterkere respons mogelijk maken bij een volgende blootstelling aan hetzelfde antigeen. | | Humorale immuniteit | Het deel van het immuunsysteem dat antilichamen gebruikt om pathogenen en toxines in lichaamseigen vloeistoffen (humoren) te bestrijden, voornamelijk door B-cellen. | | HLA (Humane Leukocyten Antigenen) | Een complex van genen op menselijk chromosoom 6 dat codeert voor eiwitten op het celoppervlak die cruciaal zijn voor de presentatie van antigenen aan T-cellen. Dit is de menselijke equivalent van het MHC. | | Immuuncomplexen | Complexen die ontstaan wanneer antigenen binden aan antilichamen, vaak geassocieerd met complementfactoren. Deze complexen kunnen worden opgeruimd door macrofagen. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een antigeen of pathogeen, bestaande uit verschillende celtypen en moleculen die samenwerken om de bedreiging te elimineren. | | Inflammatie | Een lokale reactie van het lichaam op letsel of infectie, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn, waarbij immuuncellen worden aangetrokken en geactiveerd. | | Invasieve peptiden | Peptiden die afkomstig zijn van endogene of exogene eiwitten die worden verwerkt en gebonden aan MHC-moleculen voor presentatie aan T-cellen. | | Isotype (klasse) van antilichamen | Een classificatie van antilichamen gebaseerd op de structuur van het constante deel van de zware keten, wat resulteert in vijf hoofdklassen: IgM, IgD, IgG, IgA en IgE, elk met verschillende functies en locaties. | | Junctionele diversiteit | Variatie in de antigeen-bindingsplaats van immuunreceptoren die ontstaat door willekeurige toevoeging of verwijdering van nucleotiden op de verbindingsplaatsen van V, D en J gensegmenten tijdens genherschikking. | | Kiembaan DNA | Het genetisch materiaal dat wordt doorgegeven van generatie op generatie en dat zich in voortplantingscellen bevindt. Dit DNA is stabiel en wordt niet gemodificeerd tijdens de levensduur van het individu, in tegenstelling tot somatische mutaties. | | Lichte keten (van antilichaam) | Een van de twee soorten polypeptideketens waaruit een antilichaam is opgebouwd. Er zijn twee isotypes van lichte ketens: kappa (κ) en lambda (λ). | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat essentieel is voor het immuunsysteem. De belangrijkste typen zijn B-cellen, T-cellen en Natural Killer (NK) cellen. | | Macropinocytose | Een proces waarbij een cel grote hoeveelheden vloeistof en opgeloste stoffen uit de omgeving opneemt door middel van het vormen van grote vesikels. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die essentieel zijn voor de presentatie van peptiden aan T-cellen. Dit complex reguleert de immuunrespons en is cruciaal voor weefselcompatibiliteit bij transplantaties. | | MHC klasse I | Een type MHC-molecuul dat op vrijwel alle celtypen in het lichaam tot expressie komt. Het presenteert peptiden die afkomstig zijn uit het cytoplasma (bv. virale peptiden) aan CD8+ T-cellen. | | MHC klasse II | Een type MHC-molecuul dat voornamelijk tot expressie komt op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen. Het presenteert peptiden afkomstig uit extracellulaire bronnen aan CD4+ T-cellen. | | Monomeer | Een enkele moleculaire eenheid die zich kan combineren met andere eenheden om een polymeer of complexer molecuul te vormen. Antilichamen zijn vaak monomeer of, zoals IgM, kunnen ze polymeriseren. | | Natieve eiwitten | Eiwitten in hun oorspronkelijke, gevouwen driedimensionale structuur, zoals ze in hun natuurlijke omgeving voorkomen. B-cellen kunnen natieve eiwitten herkennen, terwijl T-cellen alleen peptidefragmenten presenteren in de context van MHC. | | NHEJ (Non-homologous end joining) | Een DNA-reparatiemechanisme dat dubbelstrengs DNA-breuken herstelt door de eindes van de breuk direct aan elkaar te verbinden, vaak met kleine inserties of deleties. Essentieel voor V(D)J-recombinatie. | | Pathogeen | Een micro-organisme, zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet, dat ziekte kan veroorzaken. | | Peptiden | Korte ketens van aminozuren die ontstaan door de afbraak van eiwitten. Deze fragmenten worden gepresenteerd door MHC-moleculen aan T-cellen. | | Polymerisatie | Het proces waarbij meerdere monomere moleculen zich combineren tot een groter polymeer of complex molecuul. Bij antilichamen kan dit leiden tot structuren zoals IgM-pentameren. | | Polymorfisme | Het voorkomen van meerdere varianten (allelen) van een gen of eiwit binnen een populatie. Dit is bijzonder uitgesproken bij MHC/HLA-genen en draagt bij aan de diversiteit van de immuunrespons. | | Proteasoom | Een complex eiwitcomplex in cellen dat verantwoordelijk is voor het afbreken van beschadigde of onnodige eiwitten in peptiden, die vervolgens kunnen worden gepresenteerd door MHC klasse I moleculen. | | Recombinatie | Een proces waarbij genetisch materiaal wordt gecombineerd of herschikt. Bij immuunreceptoren (antilichamen en TCRs) verwijst dit naar V(D)J-recombinatie. | | Recombinatie signaal sequenties (RSS) | Specifieke DNA-sequenties die worden herkend door RAG-enzymen en die de sites markeren waar genherschikking kan plaatsvinden tijdens de ontwikkeling van lymfocyten. | | RAG-genen (Recombination Activating Genes) | Lymfocytspecifieke genen die coderen voor enzymen (RAG-1 en RAG-2) die essentieel zijn voor V(D)J-recombinatie, het proces dat de genetische diversiteit van antilichamen en T-celreceptoren creëert. | | Somatische hypermutatie (SHM) | Een proces dat optreedt in volwassen B-cellen tijdens een immuunrespons, waarbij willekeurige mutaties worden geïntroduceerd in de variabele regio's van het antilichaamgenoom. Dit verhoogt de affiniteit van antilichamen voor het antigeen. | | T-cel | Een type lymfocyt dat een centrale rol speelt in de cellulaire immuniteit. T-cellen helpen B-cellen bij de antilichaamproductie, doden geïnfecteerde cellen of reguleren de immuunrespons. | | T-celreceptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-cellen die specifiek een antigeen-peptidecomplex gebonden aan een MHC-molecuul herkent. TCR's blijven altijd membraangebonden. | | Thymus | Een primair lymfoïd orgaan waar T-cellen rijpen en gescreend worden op hun specificiteit en autoreactiviteit. | | Transposon | Een DNA-segment dat zichzelf kan verplaatsen of kopiëren binnen een genoom. Sommige transposons hebben bijgedragen aan de evolutie van immuunreceptorgenen. | | V(D)J recombinatie | Het genetische proces dat de variabele domeinen van antilichamen en T-celreceptoren creëert door willekeurige combinaties van V (variabele), D (diversity, alleen voor zware ketens en TCR beta/delta) en J (joining) gensegmenten. | | Variabele regio (V) | Het deel van de genen dat codeert voor de variabele domeinen van antilichamen en T-celreceptoren. Dit deel ondergaat recombinatie en mutatie om een breed repertoire aan receptoren te creëren. | | Zware keten (van antilichaam) | Een van de twee soorten polypeptideketens waaruit een antilichaam is opgebouwd. De zware keten bevat zowel variabele als constante domeinen en bepaalt mede het isotype van het antilichaam. |

# Farmacokinetiek en farmacodynamiek Farmacokinetiek en farmacodynamiek onderzoeken de relatie tussen de dosis van een geneesmiddel, de concentratie ervan in het lichaam en het uiteindelijke effect dat het veroorzaakt [7](#page=7). ### 1.1 Farmacokinetiek Farmacokinetiek beschrijft de processen die de plasmaconcentratie van een farmacon bepalen. Deze processen omvatten absorptie, distributie, metabolisatie en excretie. De belangrijkste kinetische parameters zijn [6](#page=6) [7](#page=7): * **C0**: Initiële plasmaconcentratie [6](#page=6). * **Cmax**: Maximale plasmaconcentratie [6](#page=6). * **Tmax**: Tijd tot Cmax [6](#page=6). * **Verdelingsvolume (Vd)**: Het theoretische volume waarin het farmacon zich verdeelt in het lichaam [6](#page=6). * **Eliminatieconstante (Ke)**: De constante die de snelheid van eliminatie beschrijft [6](#page=6). * **Halfwaardetijd (T1/2)**: De tijd die nodig is om de concentratie van het farmacon in het plasma tot de helft te reduceren [6](#page=6). * **Hoeveelheid farmacon in lichaam (A)**: De totale hoeveelheid van het geneesmiddel in het lichaam op een bepaald moment [6](#page=6). * **Biologische beschikbaarheid (F)**: Het percentage van de toegediende dosis dat onveranderd de systemische circulatie bereikt [6](#page=6). * **Absorptiesnelheidsconstante (Ka)**: De constante die de snelheid van absorptie beschrijft [6](#page=6). * **Cltotaal**: Totale klaring, het volume lichaamsvloeistof dat per tijdseenheid volledig van het farmacon wordt gezuiverd [6](#page=6). * **Clr**: Renale klaring (klaring door de nieren) [6](#page=6). * **Clh**: Hepatische klaring (klaring door de lever) [6](#page=6). Het proces verloopt via de volgende stappen: Dosis $\rightarrow$ Absorptie $\rightarrow$ Distributie $\rightarrow$ Metabolisatie & Excretie $\rightarrow$ Plasmaconcentratie (Ct). De plasmaconcentratie (Ct) bepaalt vervolgens het effect (Et) [6](#page=6) [7](#page=7). ### 1.2 Farmacodynamiek Farmacodynamiek bestudeert het effect van het farmacon op het organisme oftewel "wat doet het farmacon met het organisme". Dit omvat de biochemische en fysische effecten van geneesmiddelen en hun werkingsmechanismen [7](#page=7) [8](#page=8). De farmacodynamiek is gebaseerd op een aantal veronderstellingen [8](#page=8): * Het effect wordt veroorzaakt door de toegediende chemische stof [8](#page=8). * Het effect is gerelateerd aan de dosis [8](#page=8). * Er is een specifiek doelwit (target), meestal een eiwit, waarmee de chemische stof interageert [8](#page=8). * De concentratie op de targetsite is gerelateerd aan de toegediende dosis [8](#page=8). * De mate van de respons (het effect) is gerelateerd aan de concentratie op de site [8](#page=8). De overkoepelende relatie is Dosis $\rightarrow$ Plasmaconcentratie $\rightarrow$ Effect. De maximale concentratie (Cmax) is gerelateerd aan het maximale effect (Emax) [7](#page=7) [8](#page=8). #### 1.2.1 Belangrijke farmacodynamische parameters Hoewel niet expliciet uitgewerkt op de opgegeven pagina's, worden de volgende farmacodynamische parameters vermeld als belangrijk voor het examen [6](#page=6): * **Emax**: Maximale effect dat bereikt kan worden [6](#page=6). * **EC50**: De concentratie waarbij 50% van het maximale effect wordt bereikt [6](#page=6). --- # Dosis-respons curve en veiligheid De dosis-respons curve illustreert de relatie tussen de dosis van een geneesmiddel en het percentage van de populatie dat een bepaald effect ondervindt, wat essentieel is voor het beoordelen van de veiligheid en potentie van medicatie [5](#page=5) [9](#page=9). ### 2.1 De dosis-respons curve De dosis-respons curve, ook wel bekend als de farmacodynamische curve, plot het percentage van de populatie dat een effect ervaart tegen de logaritme van de dosis van een geneesmiddel. Deze curve heeft doorgaans een sigmoïdale vorm [9](#page=9). #### 2.1.1 Relevante parameters van de dosis-respons curve Er zijn verschillende belangrijke parameters die uit de dosis-respons curve kunnen worden afgeleid: * **Helling (slope)**: Dit geeft aan hoe snel het effect van het geneesmiddel toeneemt met een verandering in de dosis. Een steilere curve duidt op een nauwer therapeutisch venster, wat betekent dat kleine dosisveranderingen grote effectverschillen kunnen veroorzaken. Een steilere curve correleert ook met een lagere $K_d$ waarde (affiniteit) [10](#page=10). * **Maximaal effect**: Dit is het plateau van de curve en vertegenwoordigt het maximale effect dat het geneesmiddel kan bereiken, zelfs bij hogere doses. Dit plateau kan bijvoorbeeld ontstaan door de verzadiging van bindingsplaatsen op receptoren [10](#page=10). * **ED50 (Effective Dose 50%)**: Dit is de dosis van het geneesmiddel die nodig is om een therapeutisch effect te bewerkstelligen bij 50% van de bestudeerde populatie. De ED50 is een belangrijke maatstaf voor de potentie van een geneesmiddel [10](#page=10). > **Tip:** Potentie wordt gedefinieerd als de hoeveelheid geneesmiddel die nodig is om een bepaald effect te produceren. Een lagere ED50 betekent een hogere potentie. #### 2.1.2 Relatieve veiligheid van geneesmiddelen De relatieve veiligheid van geneesmiddelen kan worden beoordeeld met behulp van de dosis-respons curve door de therapeutische index en de therapeutische breedte te analyseren [11](#page=11). * **Therapeutic index (TI)**: De therapeutische index wordt berekend als de verhouding tussen de toxische dosis voor 50% van de populatie ($TD50$) en de effectieve dosis voor 50% van de populatie ($ED50$) [11](#page=11). $$ TI = \frac{TD50}{ED50} $$ Een hogere therapeutische index duidt op een grotere veiligheid van het geneesmiddel [11](#page=11). * **Therapeutische breedte**: Dit is het verschil tussen de toxische dosis voor 50% van de populatie ($TD50$) en de effectieve dosis voor 50% van de populatie ($ED50$) [11](#page=11). $$ Therapeutische \ breedte = TD50 - ED50 $$ Een grotere therapeutische breedte betekent dat er een groter verschil is tussen de dosis die effectief is en de dosis die toxisch is, wat duidt op een grotere veiligheid [11](#page=11). > **Voorbeeld:** Een geneesmiddel met een hoge therapeutische index en breedte is veiliger omdat er een grotere marge is tussen de dosis die het gewenste effect bereikt en de dosis die schadelijke effecten veroorzaakt. --- # Aangrijpingspunten voor farmaca Dit deel beschrijft de verschillende moleculaire structuren en mechanismen in het lichaam waarop farmaca kunnen inwerken om hun therapeutische effecten te bewerkstelligen [12](#page=12) [14](#page=14). ### 3.1 Binding van farmaca Farmaca kunnen op twee manieren binden aan hun aangrijpingspunten: via covalente of non-covalente bindingen [13](#page=13). #### 3.1.1 Covalente bindingen Covalente bindingen zijn zeer sterke bindingen. Ze zijn relatief zeldzaam voor geneesmiddelen en kunnen eerder geassocieerd worden met toxiciteit. Deze bindingen zijn vaak minder specifiek. Een voorbeeld zijn intercalerende chemotherapeutica [13](#page=13). #### 3.1.2 Non-covalente bindingen Non-covalente bindingen zijn zwakkere bindingen en maken geneesmiddelen selectiever, vaak volgens het sleutel-slot principe. Deze interacties omvatten elektrostatische interacties, waterstofbruggen, Van der Waals krachten en hydrofobe interacties [13](#page=13). ### 3.2 Doelwitten van farmaca Farmaca kunnen inwerken op verschillende moleculaire structuren in het lichaam [14](#page=14). #### 3.2.1 Fysisch-chemisch effect Sommige farmaca werken via een fysisch-chemisch effect, zonder specifieke receptoren te beïnvloeden. Voorbeelden hiervan zijn osmotische diuretica en antacida [14](#page=14). #### 3.2.2 Nucleïnezuren Farmaca kunnen ook interageren met nucleïnezuren. Intercalerende chemotherapeutica zijn hier een voorbeeld van [14](#page=14). #### 3.2.3 Eiwitten als ideaal doelwit Eiwitten worden beschouwd als ideale doelwitten voor geneesmiddelen. Dit komt doordat eiwitten in grote hoeveelheden in veel weefsels voorkomen, wat resulteert in talrijke aangrijpingspunten voor farmaca. Bovendien spelen eiwitten een cruciale rol in fysiologische processen. De specificiteit van bepaalde eiwitten voor specifieke weefsels maakt selectieve werking van geneesmiddelen mogelijk [14](#page=14). ##### 3.2.3.1 Categorieën eiwitten als aangrijpingspunten Eiwitten kunnen worden onderverdeeld in vier hoofdcategorieën die als aangrijpingspunten voor farmaca dienen [15](#page=15): 1. Receptoren [15](#page=15). 2. Ionenkanalen (ligand-afhankelijk en spannings-afhankelijk) [15](#page=15). 3. Enzymen [15](#page=15). 4. Transporteiwitten [15](#page=15). ### 3.3 Receptoren Receptoren zijn eiwitstructuren waarop endogene liganden, zoals hormonen en neurotransmitters, kunnen binden. Er zijn vier hoofdtypen receptoren [16](#page=16). #### 3.3.1 Interactie met receptoren: sterkte van binding De affiniteit van een farmacon voor een receptor beschrijft de sterkte waarmee ze aan elkaar binden en is een maat voor de doeltreffendheid. De dissociatieconstante ($K_d$) is een maat voor affiniteit. De formule hiervoor is [17](#page=17): $$K_d = \frac{C_{GM} \times C_{Receptor}}{C_{Complex}}$$ [17](#page=17). Een lage $K_d$ waarde duidt op een hoge receptoraffiniteit, terwijl een hoge $K_d$ waarde een lage affiniteit aangeeft. De $K_d$ vertegenwoordigt ook de concentratie van het ligand of geneesmiddel die nodig is om 50% van de receptoren te bezetten [17](#page=17). > **Tip:** Hoge affiniteit leidt tot een steilere dosis-respons curve [17](#page=17). #### 3.3.2 Interactie met receptoren: resultaat van binding Het resultaat van de binding van een geneesmiddel aan een receptor bepaalt de farmacologische werking [18](#page=18). * Een geneesmiddel dat het effect van het endogene ligand maximaal nabootst, is een (volledige) agonist [18](#page=18). * Een geneesmiddel dat het effect van het endogene ligand gedeeltelijk nabootst, is een partiële agonist [18](#page=18). * Een geneesmiddel dat het effect van het endogene ligand blokkeert, is een antagonist [18](#page=18). #### 3.3.3 Interactie met receptoren: receptoractivatie De activatie van een receptor na binding van een ligand of geneesmiddel kan verschillen [19](#page=19) [20](#page=20). * **Full agonist:** Kan leiden tot maximale activatie, waarbij hogere doses geen extra effect meer hebben ($E_{max}$) [20](#page=20). * **Partial agonist:** Bereikt een maximale activatie die lager is dan bij een volledige agonist, zelfs wanneer alle bindingsplaatsen bezet zijn; hogere doses zijn niet nuttig om de respons te verhogen [20](#page=20). * **Antagonist:** Blokkeert het effect van een agonist, wat resulteert in afwezigheid van respons [20](#page=20). #### 3.3.4 Interactie met receptoren: bindingsplaats Geneesmiddelen kunnen op twee manieren binden ten opzichte van de plaats waar het endogene ligand bindt [21](#page=21): * **Competitieve binding (orthosterisch):** Het geneesmiddel bindt op dezelfde plaats als het endogene ligand [21](#page=21). * **Allosterische binding:** Het geneesmiddel bindt op een andere plaats dan het endogene ligand. Deze binding veroorzaakt een conformatieverandering van het eiwit, wat de activiteit kan verhogen of verlagen. Dit principe geldt ook voor enzymen, ionenkanalen en transporteiwitten [21](#page=21). > **Example:** Adrenaline is een endogeen ligand. Salbutamol is een competitieve agonist die de β2-adrenerge receptor activeert. Atenolol is een competitieve antagonist die de β1-adrenerge receptor blokkeert [22](#page=22). #### 3.3.5 Typen receptoren ##### 3.3.5.1 G-proteïne gekoppelde receptoren Dit zijn de belangrijkste receptoren op het celoppervlak. Typische liganden zijn neurotransmitters, hormonen en cytokines. Ongeveer 35% van de medicatie richt zich op deze receptoren. Signaaltransductie vindt plaats via de activatie van een opeenvolging van eiwitten [23](#page=23). * **Voorbeelden:** * **β-blokkers:** Zijn competitieve antagonisten die de bindingsplaats van endogene catecholamines blokkeren [23](#page=23). * **Morfine:** Is een competitieve agonist op de opioïde receptor [23](#page=23). ##### 3.3.5.2 Enzym-gekoppelde receptoren Na binding van een endogeen ligand wordt het enzym aan de intracellulaire zijde van het celmembraan geactiveerd. Voorbeelden van deze enzymen zijn kinases of fosfatases. Groeihormonen werken ook via dit type receptoren. Farmaca kunnen concurreren met het endogene ligand of met het substraat van het enzym [24](#page=24). * **Voorbeeld:** **Imatinib** is een competitieve antagonist die een kinase blokkeert, waardoor fosforylatie afneemt en het een anti-kanker effect heeft [24](#page=24). ##### 3.3.5.3 Nucleaire receptoren Nuculaire receptoren fungeren als transcriptiefactoren. Ze binden endogene liganden, zoals hormonen en vitaminen, in het cytosol. Ongeveer 15% van de farmaca werkt op deze receptoren. Het complex migreert naar de nucleus en beïnvloedt daar de DNA-transcriptie door deze te stimuleren of te blokkeren [25](#page=25). * **Voorbeeld:** **Tamoxifen** bindt op nucleaire oestrogeenreceptoren en fungeert als een competitieve antagonist van oestrogeen, waardoor oestrogeenbinding wordt voorkomen. Dit wordt gebruikt bij de behandeling van hormoon-afhankelijke borstkanker [25](#page=25). ##### 3.3.5.4 Ligand-gebonden ionenkanalen (ionotrope receptoren) De binding van een ligand aan deze receptoren leidt tot het openen van een ionenkanaal, wat een actiepotentiaal kan veroorzaken. Agonisten en antagonisten kunnen op verschillende manieren binden [26](#page=26): * In competitie met het endogene ligand [26](#page=26). * Allosterisch [26](#page=26). * Door de porie van het kanaal te blokkeren [26](#page=26). * **Voorbeeld:** **Benzodiazepines** binden allosterisch aan de GABA-receptor, wat de affiniteit van remmende GABA voor zijn endogene bindingsplaats verhoogt. Dit leidt tot het openen van chloridekanalen, hyperpolarisatie van neuronen, en resulteert in sedatie en spierrelaxatie [26](#page=26). ### 3.4 Ionenkanalen Ionenkanalen spelen een cruciale rol bij neurotransmissie en spiercontracties. Er zijn ligand-gebonden kanalen (ionotrope receptoren) en spanningsafhankelijke kanalen [26](#page=26) [27](#page=27). #### 3.4.1 Spanningsafhankelijke ionenkanalen Naast ligand-gebonden kanalen zijn er ook spanningsafhankelijke ionenkanalen. Deze kunnen op twee manieren door farmaca worden beïnvloed [27](#page=27): * Via een allosterische site [27](#page=27). * Door interactie in de porie van het kanaal [27](#page=27). Deze worden vooral gebruikt om neurotransmissie te beïnvloeden of spiercontracties (convulsies) tegen te gaan [27](#page=27). > **Example:** **Lidocaïne** bindt in de porie van natriumkanalen. Dit verhindert de influx van natriumionen ($Na^+$), blokkeert depolarisatie, vermindert zenuwgeleiding en wordt gebruikt voor lokale verdoving [28](#page=28). ### 3.5 Enzymen Enzymen katalyseren biochemische reacties. Farmaca kunnen de activiteit van enzymen moduleren [29](#page=29). #### 3.5.1 Interactie met enzymen Farmaca kunnen op verschillende manieren interageren met enzymen [29](#page=29): * **Allosterisch:** Binding op een andere plaats dan het substraat, wat de enzymactiviteit beïnvloedt [29](#page=29). * **Orthosterisch (competitief):** Het farmacon bindt op dezelfde plaats waar het substraat normaal zou binden, waardoor het substraat wordt verdrongen [29](#page=29). > **Example:** **Fluoxetine** (een antidepressivum) is een competitieve antagonist van de serotonine transporter. Dit leidt ertoe dat meer serotonine in de synaptische spleet blijft [29](#page=29). > **Example:** **SGLT2 inhibitoren** worden gebruikt voor de behandeling van diabetes type 2. Ze binden op de plek waar glucose normaal zou binden aan de SGLT2 transporter in de renale tubuli. Dit voorkomt de reabsorptie van glucose, wat leidt tot meer uitscheiding van glucose en een verlaging van de glycemie [30](#page=30). ### 3.6 Transporteiwitten Transporteiwitten faciliteren de passage van moleculen over celmembranen. Farmaca kunnen deze transportprocessen moduleren [29](#page=29) [30](#page=30). #### 3.6.1 Interactie met transporteiwitten Farmaca kunnen op verschillende manieren interageren met transporteiwitten [29](#page=29) [30](#page=30): * **Competitieve binding:** Het farmacon bindt op de bindingsplaats van het substraat, waardoor het transport wordt geremd [29](#page=29). * **Allosterische modulatie:** Binding op een andere plaats dan de substraatbindingsplaats kan de activiteit van het transporteiwit veranderen [29](#page=29). > **Example:** Fluoxetine is een competitieve antagonist van de serotonine transporter, waardoor de extracellulaire serotonine concentratie toeneemt [29](#page=29). > **Example:** SGLT2 inhibitoren blokkeren de glucose reabsorptie in de nieren [30](#page=30). --- # Gecombineerd effect van farmaca en bijwerkingen Dit onderdeel behandelt de interacties tussen farmaca wanneer ze gecombineerd worden toegediend, zowel de antagonistische als synergetische effecten, en de mechanismen achter geneesmiddelenbijwerkingen. ### 4.1 Gecombineerd effect van farmaca Wanneer meerdere farmaca tegelijkertijd worden toegediend, kunnen hun effecten elkaar beïnvloeden. Dit kan leiden tot antagonisme of synergie [33](#page=33). #### 4.1.1 Antagonisme Antagonisme treedt op wanneer het gecombineerde effect van farmaca kleiner is dan de som van hun afzonderlijke effecten, of wanneer een farmacon het effect van een ander farmacon tenietdoet. Er zijn verschillende vormen van antagonisme [33](#page=33): * **Competitief antagonisme:** Een farmacon concurreert met een ander farmacon om dezelfde receptor. Naloxon is een klinisch toegepast voorbeeld hiervan [33](#page=33). * **Allosterisch antagonisme:** Een farmacon bindt op een andere bindingsplaats op de receptor en inactiveert deze [33](#page=33). * **Functioneel antagonisme:** Een farmacon induceert een omgekeerde fysiologische respons op die van een ander farmacon [33](#page=33). * **Chemisch antagonisme:** Positief en negatief geladen moleculen aggregeren, waardoor hun reactiviteit wordt geneutraliseerd [33](#page=33). * **Farmacokinetisch antagonisme:** Dit omvat interacties die de absorptie, distributie, metabolisme of excretie van een farmacon beïnvloeden, zoals inductie van CYP-enzymen, verhoogde excretie door diuretica, of verminderde absorptie door antacida [33](#page=33). #### 4.1.2 Synergie Synergie treedt op wanneer het gecombineerde effect van farmaca groter is dan de som van hun afzonderlijke effecten. Farmacodynamische synergie wordt vaak klinisch toegepast bij de behandeling van kanker, pijnbestrijding en infecties, door tegelijkertijd op verschillende targets in te werken [35](#page=35). ### 4.2 Bijwerkingen van geneesmiddelen Geneesmiddelen (GM) kunnen bijwerkingen veroorzaken via verschillende mechanismen [37](#page=37). #### 4.2.1 Intrinsieke chemische eigenschappen van het farmacon Soms zijn bijwerkingen een direct gevolg van de chemische eigenschappen van het farmacon zelf. Een voorbeeld hiervan is het effect van NSAID's op het maagslijmvlies [37](#page=37). #### 4.2.2 Aspecificiteit of verkeerd aangrijpingspunt Dit mechanisme is gerelateerd aan het feit dat farmaca kunnen interageren met verschillende subgroepen van receptoren. Het doel van geneesmiddelenontwikkeling is om farmaca zo specifiek mogelijk te maken [37](#page=37). * **Voorbeeld:** Salbutamol, dat voornamelijk bindt op $\beta$-receptoren in de longen voor bronchodilatatie, kan ook binden op $\beta$-receptoren in het hart, wat leidt tot bijwerkingen zoals palpitaties, tremor en tachycardie [37](#page=37). * **Voorbeeld:** Opioïde pijnstillers, die centraal binden op opioïde receptoren voor pijnstilling, kunnen ook binden op opioïde receptoren in de darm, wat obstipatie veroorzaakt [37](#page=37). #### 4.2.3 Te sterke werking of overdosering Een te krachtige farmacologische werking of een overdosering kan leiden tot ongewenste effecten [38](#page=38). * **Voorbeelden:** * Bloeddrukverlagende geneesmiddelen kunnen hypotensie veroorzaken [38](#page=38). * Antistollingsmiddelen verhogen het risico op bloedingen [38](#page=38). * Laxativa kunnen diarree veroorzaken [38](#page=38). Deze dosisgerelateerde effecten zijn afhankelijk van de persoon [38](#page=38). * **Anti-kankermedicatie:** Deze medicatie richt zich op sneldelende cellen, wat essentieel is voor het bestrijden van kanker. Echter, deze medicatie beschadigt ook andere snel delende gezonde cellen, wat leidt tot bijwerkingen zoals droge mond, haaruitval, maagdarmstoornissen en neutropenie. Bovendien is anti-kankermedicatie vaak toxisch, waardoor monitoring van lever- en nierfunctie noodzakelijk is [38](#page=38). #### 4.2.4 Toxiciteit Sommige geneesmiddelen kunnen toxisch zijn, wat leidt tot bijwerkingen. Dit overlapt vaak met de bovengenoemde categorieën, met name bij anti-kankermedicatie [38](#page=38). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Farmacokinetiek | Dit is de studie van hoe het lichaam een geneesmiddel verwerkt, inclusief absorptie, distributie, metabolisme en excretie van het geneesmiddel. Het bepaalt de plasmaconcentratie van het geneesmiddel over tijd. | | Farmacodynamiek | Dit is de studie van de biochemische en fysische effecten van geneesmiddelen en hun werkingsmechanismen op het lichaam. Het relateert de concentratie van het geneesmiddel aan de intensiteit van het effect. | | Dosis-respons curve | Een grafische weergave die het verband toont tussen de dosis van een geneesmiddel en de respons die het veroorzaakt in een populatie. De y-as toont het percentage van de populatie dat het effect ondervindt, en de x-as de dosis in log schaal. | | ED50 | De effectieve dosis 50 (ED50) is de dosis van een geneesmiddel die nodig is om bij 50% van de populatie een bepaald therapeutisch effect te verkrijgen. Het wordt gebruikt als een maat voor de potentie van een geneesmiddel. | | Therapeutische index (TI) | De therapeutische index (TI) is een verhouding die de relatieve veiligheid van een geneesmiddel aangeeft. Het wordt berekend als de dosis die toxische effecten veroorzaakt bij 50% van de populatie (TD50) gedeeld door de dosis die een therapeutisch effect veroorzaakt bij 50% van de populatie (ED50). Een hogere TI duidt op een grotere veiligheid. | | Receptoren | Dit zijn eiwitstructuren op het celoppervlak of binnenin de cel waarop endogene liganden (zoals hormonen en neurotransmitters) of geneesmiddelen kunnen binden om een biologische respons te induceren. | | Affiniteit | Affiniteit is de maat voor de sterkte waarmee een geneesmiddel of ligand aan zijn receptor bindt. Een hoge affiniteit betekent dat het geneesmiddel met grote kracht aan de receptor bindt. | | Kd (dissociatieconstante) | De dissociatieconstante (Kd) is een kwantitatieve maat voor de affiniteit van een ligand voor zijn receptor. Een lage Kd waarde geeft een hoge affiniteit aan, wat betekent dat er een lagere concentratie van het ligand nodig is om 50% van de receptoren te bezetten. | | Agonist | Een agonist is een stof die bindt aan een receptor en een biologische respons veroorzaakt die vergelijkbaar is met die van het endogene ligand. Een volledige agonist produceert de maximale mogelijke respons, terwijl een partiële agonist een gedeeltelijke respons produceert. | | Antagonist | Een antagonist is een stof die bindt aan een receptor maar geen biologische respons veroorzaakt. In plaats daarvan blokkeert de antagonist de binding van het endogene ligand of een agonist, waardoor de normale respons wordt voorkomen of verminderd. | | Ionenkanalen | Dit zijn eiwitstructuren die poorten vormen in celmembranen, waardoor specifieke ionen de cel in of uit kunnen stromen. Geneesmiddelen kunnen deze kanalen openen, sluiten of blokkeren, wat invloed heeft op de elektrische activiteit van de cel. | | Enzymen | Dit zijn biologische katalysatoren, meestal eiwitten, die specifieke biochemische reacties versnellen. Geneesmiddelen kunnen enzymen remmen of activeren om hun functie te beïnvloeden. | | Transporteiwitten | Dit zijn eiwitten die verantwoordelijk zijn voor het verplaatsen van moleculen, zoals ionen of neurotransmitters, over celmembranen. Geneesmiddelen kunnen de functie van deze transporteiwitten beïnvloeden, bijvoorbeeld door competitieve inhibitie. | | Synergie | Synergie treedt op wanneer het gecombineerde effect van twee of meer geneesmiddelen groter is dan de som van hun individuele effecten. Dit wordt vaak klinisch toegepast om de effectiviteit van behandelingen te verhogen. | | Antagonisme | Antagonisme is een interactie tussen twee of meer geneesmiddelen waarbij het ene geneesmiddel het effect van het andere geneesmiddel vermindert of tenietdoet. Dit kan op verschillende manieren gebeuren, zoals competitieve binding of allosterische interacties. | | Bijwerking | Een bijwerking is een onbedoeld en ongewenst effect dat optreedt bij het gebruik van een geneesmiddel, zelfs bij correct gebruik. Deze kunnen voortkomen uit de intrinsieke eigenschappen van het geneesmiddel, aspecificiteit, overdosering of toxiciteit. |

# Mechanismen van oedeemvorming Oedeemvorming wordt veroorzaakt door een onevenwicht in de vochtuitwisseling tussen de capillairen en het interstitiële weefsel, of door een verminderde afvoer van interstitieel vocht via het lymfesysteem. ## 1. Mechanismen van oedeemvorming Oedeem, gedefinieerd als een ophoping van vocht in het interstitiële weefsel, kan op twee hoofdzakelijke manieren ontstaan: ### 1.1 Hemodynamische veranderingen ter hoogte van capillairen Dit mechanisme betreft veranderingen in de krachten die de vochtdoorstroming over de capillaire wand beïnvloeden. De belangrijkste factoren zijn: #### 1.1.1 Toegenomen hydrostatische druk Een verhoogde hydrostatische druk in de capillairen duwt meer vocht vanuit het bloedvat naar het interstitium. Dit kan veroorzaakt worden door: * **Water- en zoutretentie ter hoogte van de nier:** * Hartfalen * Acute glomerulonefritis * Eindstadium nierfalen * Medicatie * **Veneuze obstructie:** * Rechterhartfalen * Trombose * Cirrose #### 1.1.2 Gedaalde oncotische druk Een gedaalde oncotische druk in het bloed leidt tot minder vocht dat terug wordt getrokken in de capillairen vanuit het interstitium. Dit is vaak gerelateerd aan hypalbuminemie (een tekort aan albumine in het bloed): * **Verminderde aanmaak van eiwitten:** * Malnutritie * Leverlijden * **Toegenomen verlies van eiwitten:** * Proteinurie (bijvoorbeeld nefritisch syndroom) * Protein-losing enteropathie #### 1.1.3 Toegenomen permeabiliteit van de capillairen Een verhoogde permeabiliteit van de capillaire wand laat meer eiwitten en vocht doorsijpelen naar het interstitiële weefsel. Dit kan optreden bij: * Brandwonden * Inflammatie (cytokines): lokaal of gegeneraliseerd * Allergische reacties (angio-oedeem) * Medicatie ### 1.2 Verminderde drainage via de lymfe Het lymfesysteem speelt een cruciale rol in het afvoeren van overtollig interstitieel vocht en eiwitten. Wanneer deze drainage wordt belemmerd, kan oedeem ontstaan: * **Congenitale afwijkingen** * **Verworven afwijkingen:** * Postoperatief (bv. na borstkankerchirurgie) * Filariasis (infectieus) * Auto-immuunziekten (bv. sarcoïdose, reuma, Crohn) * Maligniteiten (vaak voorkomende oorzaak) ## 2. Vormen van oedeem Oedeem kan op verschillende manieren geclassificeerd worden: ### 2.1 Veralgemeend versus lokaal oedeem * **Veralgemeend oedeem:** Dit betreft oedeem dat zich over het gehele lichaam verspreidt. * Hartfalen * Levercirrose * Nefritisch syndroom * Nefrotisch syndroom * Chronische nierziekte (CKD) stadium 5 met onvoldoende diurese * **Lokaal oedeem:** Dit beperkt zich tot een specifiek lichaamsdeel. * Diepe veneuze trombose (DVT) * Chronisch veneus lijden, veneuze stase * Allergische reactie * Maligniteit * Trauma * Inflammatie, infectie > **Tip:** Bilaterale diepe veneuze trombose (DVT) kan wijzen op een onderliggende maligniteit. ## 3. Therapie van oedeem De behandeling van oedeem richt zich primair op de onderliggende oorzaak. Algemene therapeutische benaderingen omvatten: * **Behandeling van de onderliggende oorzaak:** Dit is de meest cruciale stap. * **Zoutbeperking:** Een dieet met weinig zout is essentieel, vooral bij veralgemeend oedeem, omdat natrium waterretentie bevordert. * `> **Tip:** De bepaling van 24-uurs natriurese kan inzicht geven in de naleving van een zoutbeperking (een waarde > 100 mmol suggereert non-compliantie).` * **Diuretica:** Deze medicijnen verhogen de uitscheiding van zout en water via de nieren. De keuze van diuretica hangt af van de specifieke situatie: * Lisdiuretica (bv. furosemide, bumetanide): Vaak de laagst effectieve dosis. Hogere doseringen kunnen nodig zijn bij nierinsufficiëntie of nefrotisch syndroom. * Thiazidediuretica (bv. indapamide) * Aldosteronantagonisten (bv. spironolactone) * **Vermijden van medicatie die oedeem kan veroorzaken:** Sommige medicijnen kunnen oedeem in de hand werken en dienen waar mogelijk vermeden te worden. Voorbeelden hiervan zijn NSAID's en calciumantagonisten. > **Tip:** Overweeg kritisch of oedeem altijd behandeld moet worden en wat de gevolgen zijn van snelle vochtverwijdering. Alleen longoedeem vereist een dringende behandeling. ## 4. Gevolgen van zout- en waterretentie Zout- en waterretentie kan optreden als een primair renaal probleem (bv. glomerulonefritis, CKD 5D met oligurie) of als een compensatoir mechanisme (bv. hartfalen, levercirrose, nefrotisch syndroom). * **Cave bij diuretica:** Bij gebruik van diuretica kan de weefselperfusie dalen. Het is belangrijk om de ureum- en creatininegehaltes op te volgen. * **Levercirrose:** Diuretica kunnen bij levercirrose leiden tot weefselhypoperfusie, het hepatorenaal syndroom of hepatisch coma. * **Gelokaliseerd oedeem:** Bij gelokaliseerd oedeem kan het gebruik van diuretica leiden tot een verhoogd risico op volumedepletie. Lokale therapieën zijn dan te verkiezen. --- # Classificatie en oorzaken van oedeem Oedeem, gedefinieerd als zwelling door een toename van interstitieel vocht, kan worden geclassificeerd in veralgemeend en lokaal, met verschillende onderliggende oorzaken variërend van systemische aandoeningen tot specifieke lokale problemen. ### 2.1 Oedeemvorming: mechanismen Oedeem ontstaat door een complex samenspel van factoren die de vochtbalans tussen de capillairen en het interstitium beïnvloeden. De twee hoofdcategorieën van oedeemvorming zijn: 1. **Hemodynamische veranderingen ter hoogte van de capillairen:** Dit betreft veranderingen in de drukgradiënten die het vochttransport over de capillaire wand reguleren. 2. **Verminderde drainage via de lymfe:** Een onvoldoende afvoer van overtollig interstitieel vocht door het lymfesysteem. #### 2.1.1 Hemodynamische veranderingen ter hoogte van de capillairen Deze veranderingen kunnen worden onderverdeeld in vier hoofdmechanismen: ##### 2.1.1.1 Toegenomen hydrostatische druk Een verhoogde hydrostatische druk in de capillairen leidt tot een grotere filtratie van vocht naar het interstitium. Dit kan primair optreden door water- en zoutretentie ter hoogte van de nieren, of secundair door veneuze obstructie. * **Oorzaken van water- en zoutretentie (primair of compensatoir):** * Hartfalen (compensatoir) * Acute glomerulonefritis * Eindstadium nierfalen (CKD 5 met onvoldoende diurese) * Medicatie * **Oorzaken van veneuze obstructie:** * Rechter hartfalen * Diepe veneuze trombose (DVT) * Cirrose ##### 2.1.1.2 Gedaalde oncotische druk De oncotische druk, voornamelijk bepaald door de concentratie van albumine in het plasma, zorgt voor een terugresorptie van vocht in de capillairen. Een daling van de albumineconcentratie (hypoalbuminemie) verlaagt de oncotische druk, wat resulteert in meer vochtuitlekkage naar het interstitium. * **Oorzaken van hypoalbuminemie:** * **Verminderde aanmaak van eiwitten:** * Malnutritie * Leverlijden (bv. cirrose) * **Toegenomen verlies van eiwitten:** * Proteïnurie (nefrotisch syndroom) * Proteïne-losende enteropathie ##### 2.1.1.3 Toegenomen permeabiliteit van de capillairen Een verhoogde permeabiliteit van de capillaire wand zorgt ervoor dat plasma-eiwitten, inclusief albumine, gemakkelijker in het interstitium kunnen lekken. Dit verlaagt de oncotische druk in de capillairen en verhoogt de oncotische druk in het interstitium, wat leidt tot vochtexsudaat. * **Oorzaken van toegenomen permeabiliteit:** * Brandwonden * Inflammatie (door cytokines): lokaal, veralgemeend * Allergische reacties (angio-oedeem) * Medicatie ##### 2.1.1.4 Gedaalde lymfedrainage Een efficiënte lymfedrainage is cruciaal voor het verwijderen van overtollig interstitieel vocht en eiwitten. Wanneer dit systeem gecompromitteerd is, hoopt vocht zich op in het interstitium. * **Oorzaken van verminderde lymfedrainage:** * Congenitale afwijkingen * Verworven afwijkingen: * Postoperatieve lymfeletsel (bv. na borstkankerchirurgie) * Filariasis (infectieus) * Auto-immuunlijden (bv. sarcoïdose, reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn) * Maligniteiten (vaak de meest voorkomende oorzaken) ### 2.2 Classificatie van oedeem Oedeem kan op basis van de spreiding van het vochtverlies worden onderverdeeld in veralgemeend en lokaal. Daarnaast kan er ook onderscheid gemaakt worden in acuut en chronisch oedeem. #### 2.2.1 Veralgemeend oedeem Veralgemeend oedeem (anasarca bij massaal vochtverlies) is een systemisch probleem waarbij het vocht zich over het gehele lichaam verspreidt. * **Oorzaken van veralgemeend oedeem:** * Hartfalen * Levercirrose * Nefrotisch syndroom * Nefritisch syndroom * Chronische nierziekte (CKD) stadium 5 met onvoldoende diurese #### 2.2.2 Lokaal oedeem Lokaal oedeem treedt op in een specifiek lichaamsdeel en is vaak gerelateerd aan een direct lokaal probleem. * **Oorzaken van lokaal oedeem:** * Diepe veneuze trombose (DVT) * Chronisch veneus lijden, veneuze stase * Allergische reactie * Maligniteit (bv. obstructie van veneuze of lymfatische vaten door een tumor) * Trauma * Inflammatie, infectie > **Tip:** Bilaterale diepe veneuze trombose (DVT) is een alarmsignaal dat kan wijzen op een onderliggende maligniteit. ### 2.3 Therapieprincipes bij oedeem De behandeling van oedeem richt zich primair op het aanpakken van de onderliggende oorzaak. Daarnaast zijn algemene maatregelen en specifieke medicamenteuze interventies van belang. * **Algemene maatregelen:** * **Zoutbeperking:** Essentieel bij veralgemeend oedeem om de water- en zoutretentie te verminderen. De naleving kan worden geëvalueerd aan de hand van de 24-uurs natriurese. Een 24-uurs natriurese van meer dan 100 mmol duidt op non-compliantie. * **Medicatie:** * **Diuretica:** Kunnen worden ingezet om de vochtafvoer te bevorderen. * *Lisdiuretica* (bv. furosemide, bumetanide) en *thiazidediuretica* (bv. indapamide) zijn krachtig. Bij nierinsufficiëntie of nefrotisch syndroom kunnen hogere doseringen nodig zijn. * *Aldosteronantagonisten* (bv. spironolactone) kunnen ook worden gebruikt. * **Vermijden van medicatie die oedeem kan veroorzaken:** Het is belangrijk om medicatie die oedeem kan induceren, zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en calciumantagonisten, zoveel mogelijk te vermijden. > **Tip:** De beslissing om oedeem te behandelen en de snelheid waarmee dit moet gebeuren, hangt af van de ernst en de locatie van het oedeem. Longoedeem is een acute en levensbedreigende situatie die onmiddellijke behandeling vereist. #### 2.3.1 Gevolgen van therapie en specifieke overwegingen Het gebruik van diuretica kan bij sommige patiënten onbedoelde gevolgen hebben: * **Daling van het circulerend volume:** Bij oedeem dat secundair is aan compensatoire mechanismen (bv. hartfalen, levercirrose), kan het gebruik van diuretica leiden tot een te grote daling van het circulerend volume, met gevolgen voor de weefselperfusie. Het opvolgen van ureum en creatinine is dan cruciaal. * **Weefselhypoperfusie:** Kan leiden tot een hepatorenaal syndroom of hepatisch coma bij patiënten met levercirrose. * **Volumedepletie bij gelokaliseerd oedeem:** Bij gelokaliseerd oedeem kan het gebruik van systemische diuretica leiden tot volumedepletie. Lokale therapieën hebben dan de voorkeur. Het is belangrijk de voordelen van oedeemvermindering af te wegen tegen de mogelijke risico's, vooral bij patiënten met onderliggende systemische aandoeningen. --- # Therapie en gevolgen van oedeem Dit onderwerp behandelt de behandelingsstrategieën voor oedeem, inclusief de aanpak van de onderliggende oorzaak, zoutbeperking, het overwegen van diuretica en de potentiële gevolgen van oedeem en therapieën. ### 3.1 Therapie van oedeem De therapie van oedeem richt zich primair op twee pijlers: het behandelen van de onderliggende oorzaak en het aanpakken van de vocht- en zoutretentie. #### 3.1.1 Behandeling van de onderliggende oorzaak Het identificeren en corrigeren van de specifieke oorzaak van het oedeem is essentieel voor een effectieve behandeling. Dit kan variëren afhankelijk van de aandoening die het oedeem veroorzaakt. #### 3.1.2 Zoutbeperking Zoutbeperking is een algemeen aanbevolen maatregel bij veralgemeend oedeem. Het doel is om de hoeveelheid geconsumeerd natrium te reduceren, wat de vochtretentie helpt verminderen. > **Tip:** De mate van therapietrouw aan zoutbeperking kan worden beoordeeld aan de hand van de 24-uurs natriurese. Een waarde van meer dan 100 mmol duidt op non-compliance. #### 3.1.3 Medicatie en vermijden van oedeem-veroorzakende middelen * **Diuretica:** Het gebruik van diuretica kan worden overwogen, afhankelijk van de klinische situatie en de onderliggende oorzaak van het oedeem. De keuze van het diureticum (bv. lisdiuretica, thiaziden, aldosteronantagonisten) hangt af van de ernst van de nierinsufficiëntie en de specifieke aandoening. * **Lisdiuretica:** Zoals furosemide en bumetanide, worden in de "laagst effectieve dosis" voorgeschreven. Hogere doses kunnen nodig zijn bij nierinsufficiëntie of nefrotisch syndroom. * **Spironolacton:** Is een aldosteronantagonist. * **Vermijden van medicatie die oedeem kan veroorzaken:** Het is belangrijk om medicatie die oedeem kan induceren of verergeren te identificeren en, indien mogelijk, te vermijden. Voorbeelden hiervan zijn niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en calciumantagonisten. #### 3.1.4 Indicatie voor spoedbehandeling * **Longoedeem:** Dit is de enige vorm van oedeem die dringend behandeld moet worden vanwege de acute levensbedreigende aard. ### 3.2 Gevolgen van oedeem en therapieën Oedeem kan diverse gevolgen hebben, en de behandeling ervan, met name het gebruik van diuretica, brengt specifieke risico's met zich mee. #### 3.2.1 Gevolgen van zout- en waterretentie De retentie van zout en water kan primair zijn (bv. bij glomerulonefritis of chronische nierziekte stadium 5 met oligurie) of compensatoir (bv. bij hartfalen, levercirrose of nefrotisch syndroom). #### 3.2.2 Potentiële gevolgen van diuretica therapie * **Daling van circulerend volume:** Bij compensatoire vochtretentie kan het gebruik van diuretica leiden tot een daling van het circulerend volume. * **Weefselhypoperfusie:** Diuretica kunnen leiden tot een daling van de weefselperfusie. Het is daarom belangrijk om de nierfunctie te monitoren door het ureum- en creatininegehalte op te volgen. * **Specifieke risico's bij levercirrose:** Bij patiënten met levercirrose kan diuretica-therapie leiden tot weefselhypoperfusie, met risico op het hepatorenaal syndroom of hepatisch coma. * **Risico op volumedepletie bij gelokaliseerd oedeem:** Bij gelokaliseerd oedeem is er een verhoogd risico op volumedepletie bij gebruik van diuretica. In dergelijke gevallen is lokale therapie vaak de voorkeur. * **Vochtverplaatsing:** Diuretica veroorzaken een verplaatsing van water vanuit de intravasculaire ruimte naar het interstitium. > **Example:** Een patiënt met hartfalen heeft oedeem door compensatoire zout- en waterretentie. Het starten van een diureticum helpt het overtollige vocht te verwijderen, maar vereist nauwlettende monitoring van de bloeddruk en nierfunctie om hypoperfusie te voorkomen. > **Example:** Bij een patiënt met nefrotisch syndroom, gekenmerkt door proteïnurie en hypoalbuminemie, kan het oedeem worden aangepakt met diuretica. Echter, de combinatie van lage albuminespiegels en diuretica kan het risico op verdere vochtverschuivingen en hypovolemie vergroten. #### 3.2.3 Oedeem: Veralgemeend vs. Lokaal en Acuut vs. Chronisch Oedeem kan worden ingedeeld op basis van de verspreiding en het verloop: * **Veralgemeend oedeem:** * Hartfalen * Levercirrose * Nefrotisch syndroom * Nefritisch syndroom * Chronische nierziekte (CKD) stadium 5 met onvoldoende diurese * **Lokaal oedeem:** * Diepe veneuze trombose * Chronisch veneus lijden, veneuze stase * Allergische reactie, angio-oedeem * Maligniteit * Trauma * Inflammatie, infectie > **Tip:** Bilaterale diepe veneuze trombose (DVT) moet altijd alertheid oproepen met betrekking tot een mogelijke onderliggende maligniteit. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Oedeem | Een abnormale ophoping van vocht in het interstitiële weefsel, resulterend in zichtbare zwelling. Dit kan gelokaliseerd of veralgemeend voorkomen. | | Interstitieel vocht | Het vocht dat zich buiten de bloedvaten en lymfevaten bevindt, in de ruimtes tussen de cellen van weefsels en organen. De balans van dit vocht is cruciaal voor de weefselfunctie. | | Anasarca | Een ernstige, gegeneraliseerde vorm van oedeem waarbij er een significante vochtophoping is in vrijwel alle lichaamsweefsels en lichaamsholtes. | | Capillairen | De kleinste bloedvaten in het lichaam, met een dunne wand waardoor de uitwisseling van gassen, voedingsstoffen en afvalstoffen tussen bloed en weefsels mogelijk is. Oedeem kan ontstaan door veranderingen in deze capillairen. | | Lymfedrainage | Het proces waarbij overtollig interstitieel vocht, eiwitten en andere stoffen via het lymfestelsel worden afgevoerd. Verminderde lymfedrainage kan leiden tot oedeem. | | Hydrostatische druk | De druk die door de vloeistof in een vat wordt uitgeoefend. Een verhoogde hydrostatische druk in de capillairen kan vocht naar het interstitium duwen. | | Oncotiche druk | Een vorm van osmotische druk die wordt veroorzaakt door eiwitten, voornamelijk albumine, in het bloedplasma. Deze druk helpt vocht in de bloedvaten te houden. Een daling hiervan kan oedeem veroorzaken. | | Permeabiliteit | De mate waarin een membraan of wand, zoals die van de capillairen, de doorgang van stoffen toelaat. Verhoogde permeabiliteit leidt tot lekkage van vocht en eiwitten uit de bloedvaten. | | Hypoalbuminemie | Een abnormaal lage concentratie van albumine in het bloedserum. Dit resulteert in een verlaagde oncotiche druk, wat oedeem kan veroorzaken. | | Proteinurie | De aanwezigheid van een abnormaal hoge hoeveelheid eiwit in de urine. Dit kan duiden op nierbeschadiging, zoals bij het nefrotisch syndroom, en leiden tot hypoalbuminemie en oedeem. | | Nefrotisch syndroom | Een nierziekte die gekenmerkt wordt door proteïnurie, hypoalbuminemie, oedeem en hyperlipidemie, veroorzaakt door schade aan de glomerulaire filters van de nieren. | | Diuretica | Medicijnen die de productie van urine verhogen, waardoor het lichaam meer zout en water uitscheidt. Ze worden gebruikt om oedeem te verminderen. | | Longoedeem | Vochtophoping in de longblaasjes en het interstitiële weefsel van de longen, wat ademhalingsproblemen veroorzaakt. Dit is een potentieel levensbedreigende aandoening die onmiddellijke behandeling vereist. | | Hepatorenaal syndroom | Een ernstige complicatie van geavanceerde leverziekte, gekenmerkt door een snelle achteruitgang van de nierfunctie, zonder duidelijke structurele nierafwijking. Het wordt vaak uitgelokt door een daling van het circulerende bloedvolume. | | Lisdiuretica | Een klasse van diuretica (bv. furosemide) die sterk en snel vocht en zout uitscheiden door te werken in de lis van Henle in de nieren. Ze zijn krachtig en worden vaak gebruikt bij ernstig oedeem. |

# Toepassingen van immunoglobulines en T-cellen in de geneeskunde Het onderwerp "Toepassingen van immunoglobulines en T-cellen in de geneeskunde" beschrijft de diagnostische en therapeutische rol van deze immuunmoleculen en -cellen, inclusief de productie en het gebruik van antistoffen en de manipulatie van T-cellen voor medische doeleinden. ## 1. Toepassingen van immunoglobulines en T-cellen in de geneeskunde ### 1.1. Immunoglobulines (antilichamen) Immunoglobulines (Ig), ook wel gammaglobulines genoemd, zijn gezuiverde antistoffen van het IgG-type die geïsoleerd worden uit donorbloed. #### 1.1.1. Polyklonale antistoffen * **Definitie en bron:** Polyklonale (polyvalente) Ig's worden gezuiverd uit bloed van gezonde volwassen donoren. Ze bevatten een breed spectrum aan antistoffen tegen veelvoorkomende pathogenen zoals herpesvirussen, influenza, rhinovirussen en adenovirussen, waar de donors mee in contact zijn geweest. Ze bevatten echter geen antistoffen tegen specifieke pathogenen zoals HCV, HBV of HIV, tenzij de donors specifiek geïmmuniseerd of hersteld zijn. * **Productie:** Polyklonale antistoffen zijn een mengsel van antilichamen met diverse isotypes (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) die gericht zijn tegen verschillende epitopen van hetzelfde antigeen. Ze worden verkregen uit serum van geïmmuniseerde individuen of uit het plasma van een grote groep donoren (ongeveer 20.000 donaties). * **Toepassingen:** * **Behandeling van immuundeficiënties:** Patiënten met B-cel defecten, hypogammaglobulinemie (bijvoorbeeld na chemotherapie) of aangeboren immuunstoornissen kunnen baat hebben bij de toediening van polyklonale Ig's, die essentiële effectorfuncties van antistoffen leveren. * **Passieve immunisatie:** * **Algemeen:** Snelle, tijdelijke bescherming tegen infecties. * **Specifieke immunoglobulines:** Verkregen uit hyperimmuun of gevaccineerd donorplasma. * **Anti-D:** Wordt toegediend aan rhesus-negatieve zwangere vrouwen om hemolytische ziekte bij de foetus te voorkomen. * **Anti-HBV:** Gebruikt na een prikaccident met potentieel HBV-besmet materiaal. * **Anti-tetanus:** Gebruikt bij wondbehandeling na een tetanus-infectiegevaar. * **Anti-rabiës:** Toegediend na blootstelling aan rabiësvirus (bijvoorbeeld door een beet van een verdacht dier), vaak in combinatie met vaccinatie. Het langzame transport van het virus naar de hersenen maakt deze interventie mogelijk. * **Anti-CMV:** Gebruikt voor profylaxe en behandeling bij transplantatiepatiënten. * **Diagnostische interferentie:** Toediening van polyklonale Ig's kan serologische resultaten beïnvloeden, waardoor deze niet meer betrouwbaar zijn voor het aantonen van eerdere infecties of immuniteit. * **Voorbeelden:** Anti-thymocyten globuline (ATG), geïsoleerd uit konijnserum na immunisatie met humane thymuscellen, wordt gebruikt bij transplantatie om de immuunrespons te onderdrukken. #### 1.1.2. Monoklonale antistoffen (mAbs) * **Definitie en productie:** Monoklonale antistoffen zijn homogeen en herkennen slechts één specifiek epitoop op een antigeen. Ze worden kunstmatig in het laboratorium geproduceerd, klassiek via een hybridoma-techniek waarbij muizen B-cellen (uit de milt na immunisatie) worden gefuseerd met een maligne myeloomcel. Deze hybride cellen (hybridoma's) zijn tumorspecifiek en produceren continu een specifiek antistof. Een voorbeeld is OKT3, dat bindt aan CD3-eiwitten op T-cellen. * **Karakteristieken:** Elke productiebatch van een monoclonaal antistof is identiek. Ze bestaan uit één zware en één lichte keten die aan één epitoop binden. * **Toepassingen:** * **Therapie:** * **Kankerbehandeling:** Mabs kunnen gericht worden tegen antigenen die specifiek tot expressie komen op kankercellen. Ze kunnen kankercellen doden via verschillende mechanismen: * **Complementactivatie:** Hoewel minder effectief tegen lichaamscellen door inhibitoren zoals DAF. * **Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC):** NK-cellen binden via Fc-receptoren aan de antistof op de doelcel en doden deze. * **Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis (ADCP):** Macrofagen fagocyteren de antistof-gecoate doelcel. * **Auto-immuunziekten:** Mabs gericht tegen cytokines (zoals anti-IL-6, anti-TNF) of andere celcomponenten die een rol spelen bij ontstekingsreacties (bv. bij reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn, psoriasis). * **Infectieziekten:** Minder gebruikelijk, maar mogelijk voor specifieke pathogenen. * **Gekoppelde therapie:** Mabs kunnen worden gekoppeld aan chemotherapeutica of radioactieve isotopen voor gerichte tumorvernietiging. * **T-cel activering:** Bispecifieke antistoffen kunnen T-cellen naar tumorcellen leiden (zie CAR-T en BiTEs). * **Voorbeelden van targets:** CD20 (op B-cellen, bv. Rituximab voor B-cel leukemie/lymfoom), HER2 (op borsttumoren), CD19 (pan-B-cel marker). * **Marktwaarde:** De markt voor monoklonale antistoffen is aanzienlijk, met een verwachte waarde van meer dan 200 miljard euro in 2023. #### 1.1.3. Gehumaniseerde en Chimere monoklonale antistoffen * **Probleem met muizen-antilichamen:** Murine (muizen) monoklonale antistoffen kunnen bij menselijke toediening een immuunrespons opwekken, wat leidt tot neutralisatie en verminderde effectiviteit bij herhaalde toediening. * **Oplossingen:** * **Chimere antistoffen:** Behouden de muizen V_H en V_L domeinen, maar de rest (Fc-regio) is humaan. Dit vermindert immunogeniteit aanzienlijk. Aanduiding eindigt vaak op "-ximab". * **Gehumaniseerde antistoffen:** Slechts de complementair-bepalende regio's (CDR's) van de muizen antistof worden behouden; de rest is humaan. Dit resulteert in nog lagere immunogeniteit. Aanduiding eindigt vaak op "-zumab". * **Humane monoklonale antistoffen:** Geproduceerd met behulp van geavanceerde technologieën, zoals humane antistof-producerende muizen of directe isolatie van humane B-cellen en genetische manipulatie. Aanduiding eindigt vaak op "-mumab". * **Andere anti-lichaam-gebaseerde medicijnen:** "-cept" verwijst naar fusie-eiwitten, die een receptor combineren met het constante deel van een antistof. #### 1.1.4. Antilichaam engineering * **Fragmenten:** Antilichamen kunnen enzymatisch worden geknipt tot fragmenten zoals Fab (fragment antigen binding), F(ab')2, en scFv (single-chain variable fragment), waarbij de laatste een V_H en V_L domein direct aan elkaar koppelt via een linker. * **VHH (Nanobodies):** Kamelen en lama's produceren antistoffen die bestaan uit slechts zware ketens, waarbij één V_H domein het antigeen bindt. Deze worden "nanobodies" genoemd en zijn kleiner en gemakkelijker te manipuleren. * **Bispecifieke antistoffen:** Moleculen die twee verschillende antigeenbindingsspecificiteiten hebben. * **BiTEs (Bispecific T-cell Engagers):** Kleine moleculen met aan de ene kant binding aan CD3 op T-cellen en aan de andere kant binding aan een tumor-specifiek antigeen. Ze leiden T-cellen naar tumorcellen ("redirected T-cells"). * **Half-life extensie:** Om de verblijftijd van BiTEs te verlengen, kunnen ze worden gekoppeld aan de Fc-staart van een IgG, die beschermd wordt tegen degradatie door de neonatale Fc-receptor (FcRn). * **T-cel retargeting:** T-cellen kunnen genetisch gemodificeerd worden met tumor-specifieke receptoren. ### 1.2. Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) * **Principe:** Een veelgebruikte techniek om eiwitten (antigenen of antistoffen) te detecteren en te kwantificeren met behulp van antilichamen en enzymen. * **Werkwijze voor antigeen detectie:** 1. Een welletje van een plastic plaat wordt gecoat met een monoclonaal antistof dat specifiek bindt aan het te detecteren antigeen. 2. Het te testen monster (bv. serum) wordt toegevoegd. Als het antigeen aanwezig is, bindt het aan het gecoate antistof. 3. Na het wegwassen wordt een tweede monoclonaal antistof, gelabeld met een enzym, toegevoegd. Dit antistof bindt aan een ander epitoop op het antigeen. 4. Toevoeging van een substraat voor het enzym leidt tot een kleurreactie, die de aanwezigheid en concentratie van het antigeen aangeeft. * **Werkwijze voor antistof detectie:** 1. Een welletje wordt gecoat met het specifieke antigeen. 2. Het patiëntenserum wordt toegevoegd; eventuele antistoffen in het serum binden aan het antigeen. 3. Na wegwassen wordt een enzym-gelabeld anti-humaan immuunglobuline antistof (bv. anti-IgG of anti-IgM) toegevoegd. 4. Substraat-toevoeging resulteert in een kleurreactie als antistoffen aanwezig waren. * **Toepassingen:** Detectie van virussen, antistoffen tegen pathogenen (bv. HIV, CMV, rubella), hormonen, toxines. ### 1.3. Flowcytometrie en Fluorescentie-geactiveerde Cel Sortering (FACS) * **Principe:** Een techniek om cellen te analyseren en te sorteren op basis van hun celoppervlaktemerkers (eiwitten) die gelabeld zijn met fluorescerende stoffen. * **Werkwijze:** 1. Cellen (bv. uit bloed) worden gemengd met monoklonale antistoffen die gelabeld zijn met fluorescerende kleurstoffen (bv. anti-CD3, anti-CD20, anti-CD56). Deze antistoffen binden aan specifieke celoppervlakte-eiwitten. 2. De cellen passeren één voor één door een laserstraal. De fluorescerende labels worden geëxciteerd en zenden licht uit op specifieke golflengtes. 3. Detectoren vangen dit licht op en analyseren de fluorescentie, waardoor celpopulaties geïdentificeerd kunnen worden. 4. De data worden weergegeven in plots (bv. dot plots), waarbij elk punt een cel voorstelt en de positie de fluorescentie-intensiteit voor verschillende markers aangeeft. * **Toepassingen:** Kwantificeren van T-cellen (CD3, CD4, CD8), B-cellen (CD20, CD19), NK-cellen (CD56), en detectie van kankercellen (bv. leukemische B-cellen met CD19 expressie). Kan ook gebruikt worden voor geavanceerdere analyses zoals CiteSeq (antilichamen gelabeld met oligonucleotiden) en single-cell transcriptomics. * **UMAP:** Een geavanceerde visualisatietechniek die honderden parameters in een 2D-plot kan weergeven om de diversiteit van celpopulaties te tonen. ### 1.4. Diagnostiek: Anemie door rode bloedcel destructie * **Hemolytische ziekte bij pasgeborenen:** Ontstaat door incompatibiliteit tussen moeder en kind, met name bij rhesus (Rh) en Kell bloedgroepen. * **Rhesus-incompatibiliteit:** Een Rh-negatieve moeder met een Rh-positief kind kan antistoffen (IgG) aanmaken. Deze antistoffen passeren de placenta en binden aan rode bloedcellen (RBC) van het kind, wat leidt tot hemolyse (afbraak van RBC) en geelzucht. De ernst neemt toe bij volgende zwangerschappen. * **Kell-incompatibiliteit:** Vergelijkbaar met Rh, maar Kell-antigenen bevinden zich ook op voorlopers van RBC, wat de aandoening potentieel ernstiger maakt. * **ABO-incompatibiliteit:** Meestal minder ernstig, kan milde geelzucht veroorzaken. * **Diagnostiek:** * **Directe Coombs test:** Onderzoekt of RBC van het kind IgG-antistoffen dragen door toevoeging van een anti-IgG antistof; agglutinatie duidt op een positieve test en immuungemedieerde hemolyse. * **Indirecte Coombs test (maternaal serum):** Zoekt naar antistoffen in het serum van de moeder en bepaalt hun specificiteit. * **Preventie en behandeling:** Toediening van anti-RhD IgG aan Rh-negatieve moeders voorkomt immunisatie door het elimineren van Rh-positieve foetale cellen die in de maternale circulatie terechtkomen. Dit werkt via het blokkeren van naïeve B-cellen door een inhibitoire Fc-receptor signalering. ### 1.5. Passieve immunisatie * **Mechanisme:** Toediening van reeds gevormde antistoffen (bijvoorbeeld anti-RhD) om direct bescherming te bieden. Dit is met name effectief tegen extracellulaire pathogenen of toxines. * **Profylaxe van hemolytische ziekte bij pasgeborenen:** Anti-RhD IgG wordt aan Rh-negatieve moeders gegeven om hun eigen immuunsysteem te onderdrukken tegenover Rh-positieve foetale cellen. * **Behandeling van infecties:** Specifieke immunoglobulines (bv. anti-CMV) kunnen worden toegediend, hoewel dit minder effectief is tegen intracellulaire pathogenen. ### 1.6. Transgene T-celreceptoren (TCR) en Chimere Antigeenreceptoren (CARs) Dit betreft gentherapie waarbij T-cellen genetisch worden gemodificeerd om tumoren te bestrijden. #### 1.6.1. Transgene T-celreceptoren (TCR) * **Principe:** Introduceren van een gen voor een tumor-specifieke TCR in de T-cellen van de patiënt. * **Voordeel:** Kunnen intracellulaire antigenen herkennen. * **Nadeel:** De therapie is HLA-afhankelijk, wat de toepasbaarheid beperkt omdat HLA-polymorfisme betekent dat niet alle patiënten met dezelfde therapie behandeld kunnen worden. #### 1.6.2. Chimere Antigeen Receptoren (CARs) * **Principe:** Genen die coderen voor een tumor-specifieke receptor worden in T-cellen gebracht. Een CAR bestaat uit: * Een extracellulair gedeelte dat een antigeen bindt (vaak een scFv-fragment, afgeleid van een antistof). * Een transmembranair gedeelte. * Een intracellulair signaaltransducerend gedeelte (bv. CD3-zeta keten). * **Voordelen:** * **HLA-onafhankelijk:** CARs kunnen antigenen herkennen ongeacht de HLA-expressie van de tumorcel, wat de toepasbaarheid vergroot. * **Efficiëntie:** CAR-T therapie, met name met tweede-generatie CARs (inclusief costimulatoire domeinen zoals CD28 of 4-1BB), leidt tot T-cel activatie, proliferatie, cytokineproductie en langdurige tumorbestrijding. * **Nadelen:** * **"On-target, off-tumor" effecten:** CARs kunnen ook gezonde cellen aanvallen die hetzelfde antigeen tot expressie brengen (bv. CD19 op B-cellen). * **Cytokine storm:** Overmatige immuunreactie na infusie kan leiden tot ernstige toxiciteit en levensgevaarlijke symptomen. Behandeling met anti-IL-6 antistoffen kan deze complicatie beheersen. * **Complexiteit en kosten:** De productie en toepassing van CAR-T celtherapie is complex en kostbaar. * **Voorbeelden:** Blinatumomab (een BiTE) en CAR-T celtherapie tegen B-cel maligniteiten (bv. met CD19-specifieke CARs). CARs kunnen ook gericht zijn tegen BCMA (B-cell maturation antigen) voor plasmacelmaligniteiten. ### 1.7. Transfer van virale immuniteit * **Context:** Patiënten met immuundeficiëntie na transplantatie (bv. CMV-reactivatie). * **CMV-specifieke T-cel transfer:** T-cellen die specifiek CMV-antigenen herkennen kunnen worden geïsoleerd uit een donor (idealiter HLA-compatibel) en worden toegediend aan de patiënt. * **Isolatie op basis van HLA-tetrameren:** Specifieke isolatie van T-cellen die een bepaald HLA-peptide complex herkennen (bv. HLA-A2 met CMV peptide). Dit beperkt de toepasbaarheid tot patiënten met die specifieke HLA-type. * **Isolatie op basis van IFN-gamma productie:** Stimulatie van donorcellen met CMV-peptiden en isolatie van cellen die Interferon-gamma (IFN-γ) produceren. Dit is een bredere methode die zowel CD4+ als CD8+ T-cellen kan isoleren en toepasbaar is voor diverse HLA-types. * **CMV-specifieke antistoffen:** Passieve immunisatie met anti-CMV immunoglobulines is mogelijk, maar minder effectief tegen intracellulaire pathogenen. > **Tip:** Het verschil tussen dragers van immuniteit en effectoren van immuniteit is cruciaal. Immunoglobulines bieden effectieve hulp tegen extracellulaire bedreigingen, terwijl T-cellen essentieel zijn voor de herkenning en eliminatie van intracellulaire pathogenen en kankercellen. De manipulatie van beide speelt een steeds grotere rol in de moderne geneeskunde. --- # Monoklonale antistoffen: productie en modificatie Dit thema beschrijft de productie van monoklonale antistoffen, de uitdagingen bij hun therapeutisch gebruik, met name immunogeniciteit, en de ontwikkeling van chimere, gehumaniseerde en humane antistoffen om deze problemen te omzeilen. ### 2.1 Productie van monoklonale antistoffen Monoklonale antistoffen (mAbs) worden artificieel in het laboratorium geproduceerd en onderscheiden zich van polyklonale antistoffen doordat ze slechts één specifiek epitoop herkennen. #### 2.1.1 Klassieke muis-gebaseerde productie (Hybridoomtechnologie) De klassieke methode voor de productie van muizen-monoklonale antistoffen omvat de volgende stappen: * **Immunisatie van muizen:** Een muis wordt geïmmuniseerd met het antigen van interesse (bijvoorbeeld humane thymuscellen of tumorantigenen). Dit stimuleert de aanmaak van specifieke B-cellen in de milt. * **Isolatie van B-cellen:** B-cellen worden uit de milt van de geïmmuniseerde muis gehaald. * **Fusie met myeloomcellen:** Deze B-cellen worden gefuseerd met myeloomcellen (maligne plasmacellen). Myeloomcellen hebben de eigenschap om onbeperkt te kunnen delen in vitro en produceren zelf geen antistof. * **Vorming van hybridoomcellen:** De gefuseerde cellen, ook wel hybridoomcellen genoemd, bezitten de eigenschappen van zowel de B-cel (het produceren van het specifieke antistof) als de myeloomcel (onbeperkte deling). * **Selectie en kweek:** Hybridoomcellen worden geselecteerd op basis van hun vermogen om het gewenste antistof te produceren en worden vervolgens opgekweekt in grote volumes. Monoklonale antistoffen zijn homogeen en bestaan uit identieke zware en lichte ketens die gericht zijn tegen één specifiek epitoop. Dit staat in contrast met polyklonale antistoffen, die een mengsel zijn van antistoffen tegen verschillende epitopen en isotypes. #### 2.1.2 Productie van humane monoklonale antistoffen Hoewel de hybridoomtechniek oorspronkelijk in muizen werd uitgevoerd, zijn er ook methoden ontwikkeld voor de productie van humane monoklonale antistoffen. Deze zijn technisch complexer vanwege de uitdagingen bij het opwekken van een immuunrespons in mensen. * **Single B-cell sorting:** Hierbij worden individuele B-cellen geïsoleerd uit humaan bloed, gekleurd met het antigen van interesse, en vervolgens worden de genen voor de antilichaamketens geëxtraheerd via PCR voor productie. * **Gehumaniseerde muizen/ratten:** Deze dieren hebben hun muizen- (of ratten-) VDJ-genen vervangen door humane VDJ-genen. Immunisatie van deze dieren leidt tot de productie van antistoffen met een humaan variabel domein. Verdere humanisatie kan plaatsvinden via moleculaire biologie. ### 2.2 Uitdagingen van xenogene monoklonale antistoffen De in muizen geproduceerde monoklonale antistoffen (muriene antistoffen) zijn, wanneer ze aan menselijke patiënten worden toegediend, sterk immunogeen. Het menselijk immuunsysteem herkent deze antistoffen als "vreemd" en genereert antistoffen tegen de muizenantistoffen. Dit leidt tot: * **Neutralisatie van de therapeutische antistof:** De gevormde menselijke anti-muizenantistoffen neutraliseren de therapeutische muizenantistof, waardoor de werkzaamheid ervan afneemt of volledig verdwijnt. * **Immuuncomplexvorming:** De interactie tussen de muizenantistoffen en de gevormde menselijke antistoffen kan leiden tot de vorming van immuuncomplexen, die worden verwijderd door het reticulo-endotheliale systeem, wat bijwerkingen kan veroorzaken. Deze immunogeniciteit beperkt de langdurige of herhaalde toediening van muizen-monoklonale antistoffen voor therapeutische doeleinden. ### 2.3 Modificatie van monoklonale antistoffen om immunogeniciteit te verminderen Om de immunogeniciteit van monoklonale antistoffen te verminderen en hun therapeutische potentieel te vergroten, zijn verschillende modificatiestrategieën ontwikkeld. Deze strategieën richten zich op het vervangen van muizen-componenten door humane sequenties. #### 2.3.1 Chimere monoklonale antistoffen * **Opbouw:** Chimere antistoffen bevatten de variabele domeinen (V$_H$ en V$_L$) van het muizenantistof, die verantwoordelijk zijn voor de antigenbinding, terwijl de constante domeinen (C$_H$ en C$_L$) humaan zijn. * **Productie:** Deze constructies worden gecreëerd door genen te combineren die coderen voor de muizenvariabele regio's en humane constante regio's. * **Voordelen:** Vermindert de immunogeniciteit significant in vergelijking met volledig muizen-antilichamen, omdat een groter deel van het antistof humaan is. De keuze van het humane isotype voor de constante regio's kan ook worden afgestemd op gewenste effectoreigenschappen, zoals binding aan Fc-receptoren of complementactivatie. * **Nomenclatuur:** Eindigend op "-ximab". #### 2.3.2 Gehumaniseerde monoklonale antistoffen * **Opbouw:** Gehumaniseerde antistoffen gaan nog een stap verder door alleen de complementair-determinerende regio's (CDR's 1-3) van de muizenantistoffen te behouden. De CDR's vormen de bindingsplaats voor het antigen. De rest van de variabele domeinen en de volledige constante domeinen zijn humaan. * **Productie:** Dit vereist geavanceerdere moleculaire technieken om de muizen-CDR's te integreren in een humaan antistof skelet. * **Voordelen:** Bieden een nog verdere reductie van immunogeniciteit, waardoor ze beter geschikt zijn voor langdurige therapie. * **Nomenclatuur:** Eindigend op "-zumab". #### 2.3.3 Humane monoklonale antistoffen * **Opbouw:** Dit zijn volledig humaan antistoffen. * **Productie:** Worden geproduceerd via methoden zoals de single B-cell sorting technologie of door het gebruik van gehumaniseerde muizen/ratten waarin de muizen-VJ-genen zijn vervangen door humane genen. * **Voordelen:** De gouden standaard vanwege de minimale immunogeniciteit. ### 2.4 Therapeutische toepassingen en mechanismen van monoklonale antistoffen Monoklonale antistoffen worden breed ingezet in de therapie van diverse ziekten, waaronder kanker en auto-immuunziekten. Hun werkingsmechanismen zijn divers: * **Directe cel-doding:** * **Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC):** Antistoffen binden aan tumorcellen en rekruteren NK-cellen, die vervolgens de tumorcel doden via de Fc-receptor op de NK-cel. * **Complement-Dependent Cytotoxicity (CDC):** Antistoffen activeren het complementsysteem, wat kan leiden tot lysis van de doelcel. Dit mechanisme is minder effectief tegen menselijke cellen door de aanwezigheid van inhibitoren zoals Decay Accelerating Factor (DAF). * **Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis (ADCP):** Macrophagen fagocyteren de doelcel na binding van het antistof via hun Fc-receptoren. * **Inductie van apoptose:** Sommige antistoffen, zoals rituximab gericht tegen CD20, kunnen direct apoptose in B-cellen induceren, mede door de activatie van CD20 zelf. * **Targeted delivery van toxines of radioactieve isotopen:** Antistoffen kunnen gekoppeld worden aan chemotherapeutische middelen of radioactieve isotopen, die vervolgens specifiek naar de tumorcel worden getransporteerd, waardoor de toxiciteit voor gezonde weefsels wordt geminimaliseerd. * **Blokkeren van signaaltransductie:** Antistoffen kunnen binden aan receptoren op celoppervlakken en zo de binding van liganden verhinderen, waardoor signaaltransductiewegens die betrokken zijn bij ziekteprocessen worden geblokkeerd (bv. anti-cytokine antistoffen zoals anti-TNF-$\alpha$). * **Bispecifieke antistoffen (bv. BiTEs):** Deze antistoffen hebben twee bindingsplaatsen: één die bindt aan een tumorcel-specifiek antigen en één die bindt aan een T-cel-receptor (bv. CD3). Dit brengt T-cellen in direct contact met tumorcellen, waardoor de T-cellen geactiveerd worden en de tumorcel kunnen doden. #### 2.4.1 Voorbeelden van therapeutische antistoffen * **Rituximab:** Een chimere monoklonaal antistof gericht tegen het CD20-eiwit op B-cellen. Gebruikt bij de behandeling van B-cel lymfomen en leukemieën, en auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis. * **Anti-HER2 antistoffen (bv. Trastuzumab):** Gericht tegen de HER2 receptor, die overmatig aanwezig kan zijn op borstkankercellen. * **Checkpoint blokkers:** Antistoffen gericht tegen immunologische checkpoints (bv. PD-1, CTLA-4) die de activiteit van T-cellen reguleren, gebruikt in kankertherapie om het immuunsysteem te activeren tegen tumoren. * **Anti-cytokine antistoffen:** Antistoffen gericht tegen inflammatoire cytokines zoals IL-6, TNF-$\alpha$, IL-17, die worden gebruikt bij auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn, en psoriasis. #### 2.4.2 Behandeling met CAR-T cellen * **CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) therapie:** T-cellen van de patiënt worden geïsoleerd, genetisch gemodificeerd om een chimere antigeenreceptor (CAR) tot expressie te brengen, en vervolgens teruggeïnfuseerd naar de patiënt. De CAR maakt de T-cel in staat om specifieke antigenen op tumorcellen te herkennen, onafhankelijk van MHC-restrictie. * **Generaties CARs:** * **Eerste generatie:** Bevatten een scFv (single-chain variable fragment) gebonden aan de CD3 $\zeta$-keten voor signalering. Deze cellen doden tumorcellen maar hebben beperkte proliferatie en overleving in vivo. * **Tweede generatie:** Integreren een co-stimulatoire domein (zoals CD28 of 4-1BB) naast de CD3 $\zeta$-keten. Dit verbetert de activatie, proliferatie, en langdurige overleving van de T-cellen, wat leidt tot een effectievere en duurzamere tumorrespons. * **"On target, off tumor" effecten:** Een belangrijk neveneffect is de mogelijkheid dat CAR-T cellen ook gezonde cellen aanvallen die het doelantigen tot expressie brengen, wat kan leiden tot ernstige toxiciteit. * **Cytokine storm:** Een potentieel levensbedreigende bijwerking die optreedt als gevolg van een massale immuunreactie met overmatige cytokineproductie. Behandeling met anti-IL-6 antistoffen kan hierbij helpen. ### 2.5 Antilichaam engineering en nanobodies #### 2.5.1 Antilichaamfragmenten Antilichamen kunnen enzymatisch of via recombinante technieken worden gesplitst in fragmenten: * **Fab fragment:** Bevat de antigenbindingsplaats (V$_H$, V$_L$, C$_H1$, C$_L$). * **F(ab')$_2$ fragment:** Twee Fab fragmenten verbonden door disulfidebruggen. * **scFv (single-chain variable fragment):** Een gemodificeerd fragment waarin de lichte en zware variabele ketens direct aan elkaar zijn gekoppeld met een flexibele linker. #### 2.5.2 VHH-antilichamen (Nanobodies) * **Opbouw:** Kameelachtigen en haaien produceren antistoffen waarvan de Fv-regio bestaat uit slechts één V$_H$-domein (VHH). * **Voordelen:** Deze VHH-domeinen, ook wel nanobodies genoemd, zijn kleiner en stabieler dan conventionele Fab-fragmenten, wat ze geschikt maakt voor diverse toepassingen, waaronder therapie en diagnostiek. Ze zijn makkelijker te produceren omdat er slechts één gen gekloneerd hoeft te worden. #### 2.5.3 Half-life extensie Om de eliminatie van therapeutische eiwitten, waaronder bispecifieke antistoffen, te vertragen, kunnen ze worden geconjugeerd met de Fc-staart van een IgG-molecuul. De neonatale Fc-receptor (FcRn) in endotheelcellen bindt deze geconjugeerde eiwitten en beschermt ze tegen afbraak, waardoor hun halfwaardetijd in het lichaam aanzienlijk wordt verlengd. ### 2.6 Passieve immunisatie met antistoffen Passieve immunisatie, het toedienen van reeds gevormde antistoffen, kan worden gebruikt voor profylaxe of therapie. * **CMV-specifieke antistoffen:** Bij patiënten met immuundeficiëntie na transplantatie die risico lopen op reactivatie van Cytomegalovirus (CMV), kunnen CMV-specifieke antistoffen worden toegediend. Hoewel deze geen genezing bieden voor intracellulaire pathogenen zoals CMV, kunnen ze wel de replicatie remmen. * **Preventie van hemolytische ziekte bij pasgeborenen:** Bij rhesus-negatieve moeders die een rhesus-positief kind dragen, kunnen anti-RhD antistoffen worden toegediend. Deze antistoffen binden aan de rhesus-positieve rode bloedcellen van het kind die in de bloedbaan van de moeder terechtkomen, en voorkomen zo dat de moeder een eigen immuunrespons ontwikkelt tegen het rhesusantigeen. Dit is cruciaal om toekomstige zwangerschappen te beschermen tegen ernstige hemolytische ziekte. Het werkingsmechanisme is deels gebaseerd op het onderdrukken van B-cel responsen via inhibitoire Fc-receptoren. > **Tip:** De classificatie van monoklonale antistoffen op basis van hun oorsprong is te herkennen aan de uitgang van de naam: -omab (murien), -ximab (chimere), -zumab (gehumaniseerd), -mumab (humaan). > **Voorbeeld:** Rituximab is een chimere monoklonale antistof (-ximab) gericht tegen CD20. Trastuzumab is een gehumaniseerde monoklonale antistof (-zumab) gericht tegen HER2. --- # Diagnostische technieken: ELISA en flowcytometrie Dit onderwerp behandelt de principes en toepassingen van ELISA voor eiwitdetectie en -kwantificering, en flowcytometrie voor celanalyse en -sortering. ## 3. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) ELISA is een fundamentele techniek voor het detecteren en kwantificeren van specifieke eiwitten in een oplossing, met brede toepassingen in onder andere diagnostiek, zoals virus- of antilichaamdetectie, en hormoon- of toxinetesten. ### 3.1 Werkingsprincipe ELISA-tests worden doorgaans uitgevoerd in microplaatjes met plastic putjes. Het principe berust op de hoge specificiteit van antilichamen. * **Antigeen immobilisatie:** Een specifiek antigeen (bv. een viraal eiwit) wordt op de wand van het plastic putje gecoat. * **Serumbinding:** Serum van de patiënt wordt toegevoegd. Indien de patiënt antistoffen tegen het gecoate antigeen heeft, zullen deze binden. * **Wassen:** Na toevoeging van serum wordt het putje gewassen om ongebonden componenten te verwijderen. Alleen gebonden antistoffen blijven achter. * **Detectie-antilichaam:** Een secundair antilichaam, dat gericht is tegen humane immunoglobulines (bv. anti-humaan IgG of anti-humaan IgM), wordt toegevoegd. Dit secundaire antilichaam is gekoppeld aan een enzym (bv. peroxydase of alkaline fosfatase). * **Substraat toevoeging en kleuring:** Een enzymsubstraat wordt toegevoegd. Het enzym op het detectie-antilichaam katalyseert een reactie die resulteert in een kleurverandering. Positieve putjes kleuren, terwijl negatieve putjes kleurloos blijven. > **Tip:** Bij het detecteren van een specifiek eiwit (bv. complementfactor C3) in een monster, wordt het principe omgekeerd. Een monoklonaal antilichaam tegen het doelwit-eiwit wordt op het putje gecoat. Vervolgens wordt het monster toegevoegd. Als het doelwit-eiwit aanwezig is, bindt het. Een tweede monoklonaal antilichaam met een enzymlabel wordt gebruikt om de aanwezigheid van het doelwit-eiwit te detecteren. #### 3.1.1 Kwantificering met ELISA Voor kwantificering worden bekende concentraties van het te meten eiwit gebruikt om een standaardcurve op te stellen. Door de absorptie van het monster te vergelijken met deze curve, kan de concentratie van het eiwit worden bepaald. #### 3.1.2 Toepassingen * Detectie van virale antigenen of antistoffen (bv. HIV, Hepatitis B, CMV, Rubella). * Hormoonbepalingen. * Detectie van toxines. * Kwantificeren van diverse eiwitten in bloed en andere lichaamsvloeistoffen. ## 4. Flowcytometrie (FACS - Fluorescentie-geactiveerde cel sortering) Flowcytometrie is een techniek die wordt gebruikt voor de analyse en sortering van cellen op basis van hun fysieke eigenschappen en de expressie van specifieke celoppervlaktemarkers. Het apparaat analyseert cellen één voor één terwijl ze door een laserstraal stromen. ### 4.1 Werkingsprincipe Het proces omvat de volgende stappen: * **Voorbehandeling:** Cellen (bv. bloedcellen) worden gemengd met monoklonale antistoffen die gelabeld zijn met fluorescerende moleculen. Deze antistoffen zijn specifiek voor bepaalde celoppervlaktemarkers (bv. CD-markers zoals CD3 voor T-cellen, CD20 voor B-cellen, CD56 voor NK-cellen). Elke antistof kan een verschillende fluorescerende kleur hebben (bv. rood, groen, blauw). * **Detectie:** De gemerkte cellen passeren individueel een laserstraal. De fluorescerende labels worden geëxciteerd door de laser en zenden licht uit op specifieke golflengtes. Detectoren vangen dit fluorescente licht op. * **Analyse:** De intensiteit en kleur van de fluorescentie worden geregistreerd, evenals andere celkenmerken zoals grootte en granulariteit. Deze data wordt gebruikt om celpopulaties te identificeren en te kwantificeren. De resultaten worden vaak weergegeven in dot plots, waarbij elk punt een individuele cel representeert, geplot op basis van twee parameters (bv. twee verschillende fluorescerende kleuren). > **Tip:** Moderne flowcytometrie kan multiplex analyses uitvoeren met 8 tot wel 250 fluorescente labels tegelijkertijd, wat een zeer gedetailleerde analyse van celpopulaties mogelijk maakt. Technieken zoals CiteSeq combineren antilichaam-gebaseerde labelling met oligonucleotide barcodes, waardoor veel meer parameters tegelijkertijd geanalyseerd kunnen worden. #### 4.1.1 Cel populatie analyse Door het combineren van verschillende antilichamen, kunnen specifieke celpopulaties worden geïdentificeerd. Bijvoorbeeld: * **T-cellen:** Gedefinieerd door CD3 expressie. Subpopulaties zoals CD4+ helper T-cellen en CD8+ cytotoxische T-cellen worden verder onderscheiden. * **B-cellen:** Gedefinieerd door CD19 of CD20 expressie. * **NK-cellen:** Gedefinieerd door CD56 expressie. #### 4.1.2 Cel sortering (FACS) Naast analyse kan flowcytometrie ook worden gebruikt om specifieke celpopulaties te sorteren. Cellulaire populaties van interesse kunnen worden gedetecteerd, geëlektrificeerd, en vervolgens fysiek gescheiden in verschillende fracties. Dit is nuttig voor het verkrijgen van zuivere celpopulaties voor verder onderzoek of therapeutische toepassingen. #### 4.1.3 Toepassingen * Diagnostiek van leukemieën en lymfomen (bv. identificatie van maligne cellen met specifieke CD-markers). * Immunofenotypering van bloed, beenmerg en andere weefsels. * Monitoring van immuunsuppressie na transplantatie. * Onderzoek naar immuunrespons en celbiologie. * Cel sortering voor celtherapieën. > **Voorbeeld:** Flowcytometrie wordt gebruikt om te bepalen of een patiënt met een B-cel leukemie CD20-positieve cellen heeft. Als dit het geval is, kan een antilichaam gericht tegen CD20 (zoals Rituximab) worden ingezet als behandeling om deze cellen te elimineren. --- # Celtherapie met transgene T-cellen en CARs Hier is een gedetailleerde studiehandleiding voor het onderwerp "Celtherapie met transgene T-cellen en CARs". ## 4. Celtherapie met transgene T-cellen en CARs Dit thema verkent geavanceerde celtherapieën die gebruik maken van genetisch gemodificeerde T-cellen om kanker te bestrijden, specifiek via transgene T-celreceptoren (TCRs) en chimere antigenreceptoren (CARs), inclusief hun werkingsmechanismen en uitdagingen. ### 4.1 Inleiding tot celtherapie met gemodificeerde T-cellen Celtherapie met gemodificeerde T-cellen vertegenwoordigt een revolutionaire benadering in de behandeling van kanker en andere ziekten. Hierbij worden de eigen T-cellen van een patiënt genetisch aangepast om specifieke doelen, zoals kankercellen, te herkennen en te elimineren. Twee belangrijke strategieën hiervoor zijn het introduceren van transgene T-celreceptoren (TCRs) en chimere antigenreceptoren (CARs). ### 4.2 Transgene T-celreceptoren (TCRs) Transgene TCR-therapie omvat het genetisch modificeren van T-cellen om een extra, tumor-specifieke T-celreceptor tot expressie te brengen. * **Mechanisme:** Deze tumor-specifieke TCR wordt geïntroduceerd in de T-cellen van de patiënt. Deze transgene receptor kan vervolgens tumor-specifieke antigenen herkennen die gepresenteerd worden door het humaan leukocytenantigeen (HLA) complex. * **HLA-afhankelijkheid:** Een belangrijk kenmerk en beperking van TCR-gebaseerde therapie is dat de herkenning van antigenen HLA-afhankelijk is. Dit betekent dat de therapie effectief is voor een patiënt alleen als hun tumor de specifieke antigeen-HLA-combinatie tot expressie brengt waarvoor de transgene TCR is ontworpen. Dit beperkt de toepasbaarheid tot een deel van de patiëntenpopulatie, aangezien HLA-moleculen zeer polymorf zijn tussen individuen. * **Antigeen target:** TCRs kunnen zowel oppervlakte-antigenen als cytoplasmatische of nucleaire antigenen van tumorcellen targetten. ### 4.3 Chimere Antigeen Receptoren (CARs) Chimere Antigeen Receptoren (CARs) bieden een alternatieve en vaak bredere benadering voor T-celgerichte therapie, waarbij de receptorstructuur gecombineerd wordt uit componenten van antilichamen en T-cel signaleringsmoleculen. * **Structuur van een CAR:** Een typische CAR bestaat uit verschillende functionele domeinen: * **Extracellulair domein:** Dit deel is verantwoordelijk voor de herkenning van het tumor-specifieke antigeen. Het bestaat vaak uit een single-chain variable fragment (scFv), dat is afgeleid van een antilichaam dat specifiek bindt aan het doelantigeen. Dit domein is vaak ontworpen om het antigeen direct te herkennen zonder de noodzaak van HLA-presentatie. * **Transmembranair domein:** Dit gedeelte verbindt het extracellulaire domein met het intracellulaire signaleringsdeel en is verankerd in het celmembraan van de T-cel. * **Intracellulair signaaldomein:** Dit deel is cruciaal voor de activatie van de T-cel na binding aan het doelantigeen. Het bevat typisch signaaltransducerende sequenties, zoals die van CD3-zeta, die essentieel zijn voor de T-celreceptor (TCR) signalering. * **Generaties CARs:** * **Eerste generatie CARs:** Bevatten voornamelijk het CD3-zeta signaaldomein. Ze kunnen tumorcellen doden, maar vertonen vaak beperkte overleving en proliferatie in vivo, wat resulteert in een kortdurende therapeutische werking. * **Tweede generatie CARs:** Omvatten naast het CD3-zeta domein ook een co-stimulatoir domein, zoals dat van CD28 of 4-1BB (CD137). Deze extra co-stimulatie is essentieel voor effectieve T-celactivatie, proliferatie, cytokinesecretie en langdurig overleven in vivo. Dit leidt tot krachtigere en langdurigere antitumorale activiteit. * **Derde en hogere generatie CARs:** Kunnen meerdere co-stimulatoire domeinen bevatten om de activatie en effectorfunctie verder te optimaliseren. * **Voordelen ten opzichte van TCRs:** * **HLA-onafhankelijkheid:** Een significant voordeel van CARs is dat ze tumor-antigenen herkennen op een Major Histocompatibility Complex (MHC)-onafhankelijke manier. Dit betekent dat de therapie effectief kan zijn ongeacht het HLA-type van de patiënt, wat de toepasbaarheid aanzienlijk vergroot. * **Breder scala aan targets:** CARs kunnen een breed scala aan oppervlakte-antigenen targetten die tot expressie komen op kankercellen. * **Uitdagingen en bijwerkingen:** * **"On target, off tumor" effecten:** Omdat CARs vaak gericht zijn op antigenen die ook op gezonde cellen voorkomen (bv. CD20 op B-cellen), kan dit leiden tot de eliminatie van deze gezonde cellen. Dit is een belangrijk aandachtspunt bij het selecteren van targets. * **Cytokine storm:** Een ernstige en potentieel levensbedreigende bijwerking is de "cytokine storm". Dit treedt op wanneer de gemodificeerde T-cellen massaal cytokinen produceren als reactie op de grote hoeveelheid tumorcellen en/of andere immuunreacties. Dit kan leiden tot ernstige ontstekingsreacties en orgaanfalen. Behandeling met anti-cytokine antistoffen, zoals anti-IL6, kan hierbij waardevol zijn. * **Manipulatie van T-cel signalering:** De T-cel behoudt zijn endogene TCR, tenzij deze wordt onderdrukt. De expressie van een tweede receptor (CAR) kan leiden tot complexe signaleringsdynamiek. ### 4.4 Productie en Toepassing van CAR T-celtherapie De productie van CAR T-cellen is een complex proces: 1. **Isolatie van T-cellen:** T-cellen worden uit het bloed van de patiënt geïsoleerd. 2. **Genetische modificatie:** De T-cellen worden genetisch gemodificeerd (getransduceerd) met een vector (vaak viraal) die de genetische code voor de gewenste CAR bevat. 3. **Ex-vivo expansie:** De gemodificeerde T-cellen worden buiten het lichaam vermeerderd (geëxpandeerd) in een laboratoriumomgeving om voldoende cellen voor de therapie te verkrijgen. Dit proces duurt doorgaans meerdere weken. 4. **Infusie:** De geëxpandeerde CAR T-cellen worden vervolgens terug geïnfuseerd in de patiënt. 5. **Monitoring:** Na de infusie wordt de patiënt nauwlettend gemonitord op effectiviteit en bijwerkingen, waaronder de cytokine storm. * **Voorbeeld van een CAR T-celtherapie:** Blinatumomab is een voorbeeld van een bispecifieke T-cel engager (BiTE) met een CAR-achtige werking. Het bindt aan CD3 op T-cellen en aan CD19 op B-cellen, waardoor T-cellen effectief naar B-cel maligniteiten worden geleid. Het wordt gebruikt voor de behandeling van minimale residuele ziekte bij B-cel acute lymfoblastische leukemie. > **Tip:** Het succes van CAR T-celtherapie hangt sterk af van de selectie van een specifiek tumor-antigeen dat selectief wordt tot expressie gebracht op kankercellen en minimaal op essentiële gezonde weefsels om "on target, off tumor" effecten te minimaliseren. ### 4.5 Uitdagingen in de ontwikkeling van celtherapieën * **Selectie van targets:** Het vinden van antigenen die specifiek en exclusief op kankercellen voorkomen, is een voortdurende uitdaging. * **Overwinnen van de tumor micro-omgeving:** Tumoren kunnen immuunsuppressieve micro-omgevingen creëren die de activiteit van zowel transgene TCRs als CARs kunnen remmen. * **Kosten en productiecapaciteit:** De productie van gepersonaliseerde celtherapieën is complex, duur en vereist gespecialiseerde faciliteiten, wat de toegankelijkheid kan beperken. * **Veiligheidsprofiel:** Het beheersen van bijwerkingen zoals de cytokine storm en immunologische reacties tegen de therapie zelf blijft cruciaal. ### 4.6 Toekomstperspectieven Onderzoek richt zich op het ontwikkelen van veiligere en effectievere CARs, het verbeteren van de productiemethoden en het toepassen van celtherapie bij een breder scala aan ziekten, waaronder auto-immuunziekten en infectieziekten. Het combineren van verschillende therapeutische modaliteiten, zoals CAR T-cellen met checkpoint-remmers, wordt ook onderzocht. --- # Diagnostiek van anemie door rode bloedcel destructie De diagnostiek van anemie door rode bloedcel destructie richt zich voornamelijk op hemolytische anemieën, met een specifieke focus op rhesus-incompatibiliteit tijdens de zwangerschap en de rol van antistoffen en immunisatie hierin. ## 5. Diagnostiek van anemie door rode bloedcel destructie Hemolytische anemie, veroorzaakt door de destructie van rode bloedcellen, kan diverse oorzaken hebben. Een belangrijk klinisch scenario betreft incompatibiliteit tussen moeder en kind tijdens de zwangerschap, met name op het gebied van bloedgroepen. ### 5.1 Rhesus incompatibiliteit en hemolytische ziekte bij pasgeborenen Bij rhesus-incompatibiliteit kunnen complicaties optreden wanneer een rhesus negatieve moeder een rhesus positief kind draagt. De rhesusbloedgroep, die zich uitsluitend op rode bloedcellen bevindt, kan leiden tot immunisatie van de moeder indien bloed van het kind de maternale circulatie bereikt. * **Immunisatieproces:** Tijdens een eerste zwangerschap met een rhesus positief kind kan de rhesus negatieve moeder antistoffen gaan aanmaken tegen het rhesus-antigeen op de rode bloedcellen van het kind. Dit proces begint vaak met de aanmaak van IgM en laag-affiene IgG antistoffen, waardoor het kind doorgaans nog weinig klachten ondervindt. * **Progressieve ernst:** Bij een volgende zwangerschap met een rhesus positief kind, en dankzij de ontwikkeling van geheugen B-cellen, zal de moeder sneller en met hoog-affiene antistoffen reageren. Deze hoog-affiene IgG antistoffen kunnen de placenta passeren en zich binden aan de rode bloedcellen van het kind. * **Mechanisme van destructie:** De gebonden antistoffen op de rode bloedcellen van het kind leiden tot hun fagocytose door macrofagen in de milt (via Fc-receptoren) of activatie van het complementsysteem, wat resulteert in hemolyse (afbraak van rode bloedcellen). Dit kan leiden tot ernstige icterus (geelzucht) en in het ergste geval tot de dood van de foetus of pasgeborene. #### 5.1.1 ABO en Kell incompatibiliteit Naast rhesus-incompatibiliteit kunnen ook ABO- en Kell-incompatibiliteiten problemen geven. * **ABO incompatibiliteit:** Antistoffen tegen ABO bloedgroepen (die op alle lichaamscellen voorkomen) worden ook gevormd. Echter, veel van deze antistoffen worden geabsorbeerd in de placenta, waardoor de schade aan het kind meestal beperkt blijft tot milde geelzucht. Soms kunnen deze antistoffen wel icterus veroorzaken door hemolyse van de rode cellen van het kind. * **Kell incompatibiliteit:** Kell-antigenen bevinden zich eveneens op rode bloedcellen en op voorlopers daarvan. Incompatibiliteit kan leiden tot significante hemolyse, hoewel dit zeldzamer is dan rhesus-gerelateerde problemen. ### 5.2 Diagnostiek van hemolytische anemie De diagnostiek richt zich op het aantonen van antistoffen gericht tegen rode bloedcellen. #### 5.2.1 Directe Coombs-test De directe Coombs-test wordt gebruikt om aan te tonen of de rode bloedcellen van het kind zelf beladen zijn met antistoffen. * **Procedure:** Rode bloedcellen van het kind worden geïsoleerd. Vervolgens worden er anti-humane antistoffen toegevoegd. Indien de rode bloedcellen van het kind reeds beladen zijn met antistoffen (bijvoorbeeld anti-Rhesus), zullen deze anti-humane antistoffen cross-linken, wat leidt tot agglutinatie (klontering) van de rode bloedcellen. * **Interpretatie:** Een positieve directe Coombs-test wijst erop dat de geelzucht van het kind immungemedieerd is, waarschijnlijk door antistoffen, en dat dit de oorzaak is van de hemolyse. #### 5.2.2 Indirecte Coombs-test en antistofidentificatie Wanneer de directe Coombs-test positief is, wordt verder onderzoek gedaan om de specifieke antistoffen te identificeren. * **Procedure:** Het serum van de moeder wordt afgenomen en getest op de aanwezigheid van antistoffen die reageren met specifieke antigenen. Dit gebeurt vaak door het serum te mengen met een paneel van rode bloedcellen met bekende antigenen. * **Interpretatie:** Door te bepalen met welk antistof (bijvoorbeeld anti-Rhesus of anti-Kell) het serum van de moeder reageert, en dit te correleren met de bloedgroep van het kind, kan de oorzaak van de hemolytische anemie worden vastgesteld. ### 5.3 Preventie en behandeling Preventie is cruciaal om ernstige gevolgen te vermijden. * **Profylaxe met anti-Rhesus antistoffen:** Bij rhesus negatieve vrouwen die potentieel zwanger kunnen worden van een rhesus positief kind, worden anti-Rhesus D (IgG) antistoffen toegediend. Deze antistoffen worden bij voorkeur tijdens de zwangerschap en na de geboorte van een rhesus positief kind gegeven. * **Mechanisme:** De toegediende hoog-affiene anti-Rh antistoffen binden aan rhesus positieve rode bloedcellen van het kind die mogelijk in de maternale circulatie terechtkomen. Dit leidt tot snelle klaring van deze cellen, waardoor de maternale immuunrespons (het aanmaken van eigen antistoffen) wordt onderdrukt. Dit werkt via de expressie van een inhibitoire Fc-receptor op naïeve B-cellen. * **Behandeling van reeds ontstane hemolytische ziekte:** Indien de hemolytische ziekte al aanwezig is, kan de behandeling gericht zijn op het verwijderen van antistoffen uit de bloedbaan van de pasgeborene of op het ondersteunen van de productie van nieuwe rode bloedcellen. > **Tip:** Het is essentieel om het verschil te begrijpen tussen de directe en indirecte Coombs-test. De directe test detecteert antistoffen *op* de rode bloedcellen van het kind, terwijl de indirecte test antistoffen *in het serum* van de moeder zoekt. > **Voorbeeld:** Een rhesus negatieve moeder (bloedgroep Rhesus D negatief) draagt een rhesus positief kind (bloedgroep Rhesus D positief). Na de geboorte van het kind wordt er anti-D antistoffen (RhoGAM) toegediend aan de moeder om immunisatie voor toekomstige zwangerschappen te voorkomen. Dit voorkomt dat haar lichaam zelf anti-D antistoffen gaat aanmaken. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Immunoglobulines | Gammaglobulines zijn opgezuiverde immuunglobulines van het IgG-type, afkomstig uit bloed van donoren. Ze bevatten antistoffen die bescherming bieden tegen verschillende pathogenen. | | Polyklonale antistoffen | Een mengsel van antilichamen dat afkomstig is uit het serum van een geïmmuniseerd individu. Deze antistoffen kunnen gericht zijn tegen verschillende antigenen en epitopen, en variëren in isotypes. | | Monoklonale antistoffen | Antistoffen die kunstmatig in een laboratorium worden gemaakt en slechts één specifiek epitoop herkennen. Ze worden geproduceerd door cellijnen, zoals hybridoomcellen, en zijn identiek binnen elke productbatch. | | Hybridoom | Een cel die ontstaat door de fusie van een B-cel en een myeloomcel. Hybridoomcellen combineren de eigenschap van antistofproductie van de B-cel met het onbeperkt kunnen delen van de myeloomcel in cultuur. | | Epitoop | Een specifiek deel van een antigeen waartegen een antilichaam of T-celreceptor kan binden. Het is het gedeelte van het antigeen dat de immuunrespons uitlokt. | | Chimere antistoffen | Monoklonale antistoffen waarbij de variabele regio's van muis-oorsprong zijn en de constant regio's van humaan-oorsprong. Dit vermindert de immunogeniciteit bij toediening aan mensen. | | Gehumaniseerde antistoffen | Monoklonale antistoffen waarbij alleen de complementaire bepalende regio's (CDRs) van muis-oorsprong zijn, terwijl de rest van de antistof humaan is. Dit leidt tot nog minder immunogeniciteit dan chimere antistoffen. | | ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) | Een veelgebruikte diagnostische techniek voor het detecteren en kwantificeren van specifieke eiwitten, zoals antigenen of antistoffen, in een monster. Het principe berust op de binding van antilichamen aan het doelwit en de detectie met een enzymgekoppeld antilichaam dat een kleurreactie veroorzaakt. | | Flowcytometrie (FACS) | Een techniek die wordt gebruikt om cellen te analyseren en te sorteren op basis van hun fysieke en chemische kenmerken, zoals grootte, granulariteit en de aanwezigheid van specifieke celoppervlaktemarkers (antigenen). Cellen worden geïsoleerd en geanalyseerd door een laserstraal. | | Hemolytische anemie | Een aandoening waarbij rode bloedcellen sneller worden afgebroken dan aangemaakt, wat leidt tot een tekort aan rode bloedcellen (anemie). Dit kan worden veroorzaakt door auto-antistoffen tegen rode bloedcellen of door incompatibiliteit tussen moeder en kind tijdens de zwangerschap. | | Passieve immunisatie | De toediening van kant-en-klare antistoffen (immunoglobulines) aan een individu om directe bescherming te bieden tegen een infectie of toxine. Dit biedt tijdelijke immuniteit zonder dat het immuunsysteem zelf antistoffen hoeft aan te maken. | | Antilichaam engineering | Het proces van het wijzigen van de structuur of functie van antilichamen met behulp van moleculaire technieken. Dit omvat het creëren van fragmenten van antilichamen, zoals Fab of scFv, of het aanpassen van hun specificiteit voor therapeutische toepassingen. | | Transgene T-celreceptoren (TCR) | T-cellen die genetisch zijn gemodificeerd om een extra T-celreceptor tot expressie te brengen die specifiek is voor een tumorantigeen. Deze therapie kan echter HLA-afhankelijk zijn. | | Chimere antigenreceptoren (CARs) | Receptoren die op T-cellen worden aangebracht en zijn ontworpen om tumorantigenen te herkennen, onafhankelijk van het HLA-systeem. CARs bestaan uit een antigeenbindend domein (scFv) gekoppeld aan signaaltransducerende domeinen, zoals CD3 en costimulatoire moleculen (bv. CD28). | | Cytokine storm | Een levensbedreigende overmatige immuunrespons waarbij grote hoeveelheden pro-inflammatoire cytokines worden vrijgegeven. Dit kan optreden na celtherapieën zoals CAR-T-celtherapie en vereist intensieve medische zorg. |