Neurotransmitters.pdf

# Glutamaat als belangrijkste neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, essentieel voor een breed scala aan cognitieve functies, waaronder leren en geheugen. ### 1.1 Neurotransmissie: de basisprincipes Neurotransmissie is het proces waarbij neuronen signalen doorgeven via synapsen, met behulp van neurotransmitters. Er zijn meer dan 100 bekende neurotransmitters, die interageren met twee hoofdtypen receptoren: ionotrope (ligand-gestuurde ionkanalen) en metabotrope (GPCR's) [2](#page=2). #### 1.1.1 Classificatie van neurotransmitters Neurotransmitters kunnen worden geclassificeerd op basis van hun chemische structuur. De negen belangrijkste klassieke neurotransmitters zijn acetylcholine, biogene amines (zoals adrenaline, noradrenaline, dopamine, serotonine, histamine) en aminozuren (glutamaat, GABA, glycine). Glutamaat is een van deze essentiële aminozuur-neurotransmitters [3](#page=3). #### 1.1.2 Criteria voor neurotransmitter substanties (klassiek) De klassieke criteria voor neurotransmitters omvatten: * Synthese in het presynaptische neuron [3](#page=3). * Presynaptische lokalisatie en vrijgave via exocytose in voldoende hoeveelheden [3](#page=3). * Nabootsing van synaptische effecten bij exogene toediening (agonisten) [3](#page=3). * Onderdrukking van effecten bij blokkering van postsynaptische receptoren (antagonisten) [3](#page=3). * Specifieke mechanismen voor verwijdering uit de synaptische spleet (afbraak/heropname) [3](#page=3). Moderne inzichten hebben deze criteria uitgebreid, met neurotransmitters zoals neuropeptiden, ATP, cannabinoïden en stikstofoxide (NO) die op verschillende manieren werken [3](#page=3). ### 1.2 Glutamaat: de excitatoire krachtpatser Glutamaat is de meest voorkomende excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel. Het speelt een cruciale rol in bijna alle aspecten van hersenfunctie, van basisneuronal activiteit tot complexe cognitieve processen [22](#page=22) [3](#page=3). #### 1.2.1 Synthese en vrijgave van glutamaat Glutamaat wordt gesynthetiseerd uit glutamine in de hersenen. Het wordt verpakt in synaptische vesikels door de vesiculaire glutamaat transporter (VGLUT). Bij neuronale activatie wordt glutamaat via exocytose vrijgegeven in de synaptische spleet [22](#page=22) [2](#page=2). #### 1.2.2 Glutamaatreceptoren Er zijn twee hoofdtypen glutamaatreceptoren: ionotrope en metabotrope receptoren. ##### 1.2.2.1 Ionotrope glutamaatreceptoren Ionotrope receptoren zijn ligand-gestuurde ionkanalen die snelle excitatoire postsynaptische potentialen (EPSP's) mediëren. De belangrijkste ionotrope glutamaatreceptoren zijn: * **AMPA-receptoren:** Deze receptoren zijn snel en worden geactiveerd door $\alpha$-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA). Ze zijn primair verantwoordelijk voor de snelle excitatie van neuronen. AMPA-receptoren laten voornamelijk $\text{Na}^+$ ionen door, wat leidt tot depolarisatie [22](#page=22). * **NMDA-receptoren:** Deze receptoren (N-methyl-D-aspartaat) zijn uniek omdat ze zowel ligand-gated als spanningsafhankelijk zijn. Binding van glutamaat en glycine/D-serine is vereist, en de $\text{Mg}^{2+}$ blokkade moet worden opgeheven door membraandepolarisatie. NMDA-receptoren laten $\text{Ca}^{2+}$ ionen door, wat belangrijke rol speelt bij synaptische plasticiteit en excitotoxiciteit [22](#page=22). * **Kainate-receptoren:** Deze receptoren worden geactiveerd door kaininezuur en hebben zowel ionotrope als presynaptische functies. Ze moduleren de afgifte van andere neurotransmitters. ##### 1.2.2.2 Metabotrope glutamaatreceptoren (mGluR's) Metabotrope glutamaatreceptoren zijn GPCR's die langzamere, meer gegeneraliseerde effecten op de neuronale excitabiliteit en synaptische transmissie mediëren. Ze worden onderverdeeld in drie groepen (Groep I, II, III) met verschillende signaaltransductiepaden [22](#page=22): * **Groep I (mGluR1, mGluR5):** Stimuleren fosfolipase C, leidend tot verhoogde intracellulaire $\text{Ca}^{2+}$ en DAG, wat excitatoire effecten heeft. * **Groep II (mGluR2, mGluR3):** Inhiberen adenylaatcyclase, leidend tot verlaagd cAMP, en werken presynaptisch om glutamaatafgifte te verminderen. * **Groep III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8):** Inhiberen adenylaatcyclase en werken presynaptisch om glutamaatafgifte te verminderen. #### 1.2.3 Functies van glutamaat Glutamaat is cruciaal voor tal van hersenfuncties: * **Leren en geheugen:** Glutamaat is essentieel voor synaptische plasticiteit, het mechanisme dat ten grondslag ligt aan leren en geheugen. NMDA-receptoren spelen hierin een sleutelrol door de activatie van de 'long-term potentiation' (LTP) [22](#page=22). * **Cognitie:** Het ondersteunt algemene cognitieve processen, waaronder aandacht, perceptie en executieve functies [22](#page=22). * **Motorische controle:** Glutamaat is betrokken bij de aansturing van beweging. * **Ontwikkeling van het zenuwstelsel:** Glutamaat speelt een rol in de vorming en rijping van neurale circuits tijdens de ontwikkeling [22](#page=22). #### 1.2.4 Glutamaat en excitotoxiciteit Een overmatige stimulatie van glutamaatreceptoren, met name NMDA-receptoren, kan leiden tot excitotoxiciteit. Dit is een proces waarbij neuronen beschadigd raken of afsterven door chronische overstimulatie, vaak geassocieerd met $\text{Ca}^{2+}$ influx. Excitotoxiciteit kan optreden bij beroertes, traumatisch hersenletsel en neurodegeneratieve ziekten. Stress kan ook glutamaterge neurotransmissie potentieren, wat leidt tot excitotoxiciteit en apoptose [22](#page=22). #### 1.2.5 Regulatie van glutamaat De concentratie van glutamaat in de synaptische spleet wordt nauwkeurig gereguleerd door exciterende aminozuurtransporters (EAAT's) op neuronen en gliacellen, met name astrocyten. Deze transporters verwijderen glutamaat snel uit de spleet, waardoor excitotoxiciteit wordt voorkomen en de synaptische transmissie kan worden beëindigd [22](#page=22). > **Tip:** Begrijp de balans tussen de excitatoire rol van glutamaat en het risico op excitotoxiciteit. Dit is een cruciaal concept voor het begrijpen van hersenbeschadiging en neurologische ziekten. > **Voorbeeld:** Na een herseninfarct kan een overmatige vrijlating van glutamaat leiden tot een cascade van neuronale schade door excitotoxiciteit. Behandelingen die zich richten op het blokkeren van NMDA-receptoren of het verbeteren van glutamaatklaring worden onderzocht om dit te voorkomen. ### 1.3 Glutamaat in relatie tot andere neurotransmitters Hoewel glutamaat de primaire excitatoire neurotransmitter is, werkt het vaak in samenspel met andere neurotransmitters om complexe hersenfuncties te moduleren. #### 1.3.1 Glutamaat en GABA GABA (gamma-aminoboterzuur) is de belangrijkste inhibitoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel. De balans tussen excitatoire glutamaat en inhibitoire GABA is essentieel voor het handhaven van neuronale homeostase en het voorkomen van overmatige hersenactiviteit, zoals epilepsie [3](#page=3). #### 1.3.2 Glutamaat en neuromodulatoren Neurotransmitters zoals dopamine, noradrenaline en serotonine (monoamines) fungeren vaak als neuromodulatoren die de gevoeligheid van glutamaatsystemen kunnen beïnvloeden. Bijvoorbeeld, dopamine kan via metabotrope receptoren de activiteit van NMDA-receptoren moduleren [12](#page=12) [14](#page=14). #### 1.3.3 Glutamaat en Acetylcholine Acetylcholine, belangrijk voor arousal en cognitie, interacteert ook met glutamaatsystemen. Cholinerge modulatie kan de glutamaatafgifte beïnvloeden en bijdragen aan de verwerking van informatie in de hersenen [4](#page=4). ### 1.4 Klinische relevantie van glutamaat Stoornissen in het glutamaatsysteem zijn geassocieerd met verschillende neurologische en psychiatrische aandoeningen [22](#page=22). * **Neurodegeneratieve ziekten:** Zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson, waar excitotoxiciteit een rol speelt in neuronale degeneratie [16](#page=16) [7](#page=7). * **Epilepsie:** Een overmatige excitatie door glutamaat kan leiden tot epileptische aanvallen [22](#page=22). * **Chronische pijn:** Glutamaat is betrokken bij de plasticiteit van pijncircuits [22](#page=22). * **Schizofrenie:** Modificaties in het glutamaatsysteem, naast dopamine, worden onderzocht als mogelijke oorzaken [15](#page=15). * **Verslaving:** Veranderingen in glutamaattransmissie spelen een rol in de neurobiologie van verslaving [14](#page=14). #### 1.4.1 Therapeutische doelwitten Het glutamaatsysteem is een belangrijk doelwit voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Antagonisten van NMDA-receptoren, zoals memantine, worden gebruikt bij de ziekte van Alzheimer. Verdere onderzoek richt zich op het moduleren van glutamaatreceptoren en -transporters om neurologische en psychiatrische aandoeningen te behandelen [7](#page=7). > **Tip:** Verbind de moleculaire werking van glutamaat (receptor types, ionen influx) met de grotere fysiologische en pathologische gevolgen. ### 1.5 Samenvatting Glutamaat is onmisbaar voor de basisfuncties van het centrale zenuwstelsel, met name voor excitatoire signaaloverdracht, leren en geheugen. De complexe interactie van glutamaat met diverse receptoren en zijn rol in synaptische plasticiteit benadrukken zijn centrale belang. Tegelijkertijd vormt de potentiële voor excitotoxiciteit een uitdaging die wordt aangepakt in de ontwikkeling van therapeutische strategieën voor diverse neurologische aandoeningen [22](#page=22). --- Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, en speelt een cruciale rol in neuronale communicatie en plasticiteit. ### 1.1 Synthese van glutamaat Glutamaat is een aminozuur en behoort tot de familie van aminozuur neurotransmitters, naast glycine en GABA. Het bevat twee carboxylgroepen en één aminogroep. Glutamaat kan op twee manieren gesynthetiseerd worden [25](#page=25): * Door transaminatie van $\alpha$-ketoglutaraat, een tussenproduct van de citroenzuurcyclus (Krebs cyclus) [25](#page=25). * De novo in astrocyten [25](#page=25). GABA, de belangrijkste inhibitoire neurotransmitter, wordt uit glutamaat gesynthetiseerd via een enkelvoudige stap, gekatalyseerd door het enzym glutamaat decarboxylase (GAD). Hoewel dit enzym reversibel is, leidt de wet van massawerking tot een dominante omzetting naar GABA [25](#page=25). ### 1.2 Glutamerge neuronen Glutamerge neuronen worden gekenmerkt door de aanwezigheid van dendritische spines. Pyramidale neuronen, die typisch in de hersenschors voorkomen, en neuronen met dendritische spines zijn vrijwel altijd glutamerg aan hun axonen. Neuronen zonder dendritische spines, zoals de meeste interneuronen, zijn zelden glutamerg en gebruiken vaker GABA als neurotransmitter. De volgende celtypen worden specifiek benoemd [25](#page=25): * Pyramidale neuronen (Py): Gevonden in lagen II, III en V van de neocortex. Modified pyramidal cells (mPy) in laag VI worden ook als glutamerg beschouwd [25](#page=25). * Spiny stellate (Sp) neuronen: Kentmerken zich door dendritische spines en zijn daarom glutamerg [25](#page=25). * Aspiny (Asp) neuronen: Missen dendritische spines en zijn doorgaans GABA-erg [25](#page=25). * Korfcellen (Bas): Hebben geen dendritische spines en zijn dus niet glutamerg [25](#page=25). Dendritische spines zijn kleine uitsteeksels op dendrieten waar synapsen zich bevinden. Neuronen met deze spines zijn altijd glutamerg [26](#page=26). ### 1.3 De glutamerge synaps De glutamerge synaps wordt beschreven als een tripartiete synaps, bestaande uit een presynaptisch deel, een postsynaptisch deel en astrocytaire uitlopers. Naast synaptische receptoren zijn er ook extrasynaptische receptoren die een rol spelen bij mogelijke schadelijke effecten van glutamaat [26](#page=26). Een cruciale component van de glutamerge synaps is de excitatory amino-acid transporter (EAAT). EAATs verwijderen glutamaat uit de synaptische spleet, vergelijkbaar met presynaptische reuptake mechanismen voor noradrenaline en serotonine, hoewel deze bij glutamaat veel kleiner zijn. De glutamaatopname gebeurt voornamelijk via astrocyten (EAAT 1/2) en in mindere mate postsynaptisch (EAAT 3) [26](#page=26). ### 1.4 Glutamerge receptoren Glutamaatreceptoren worden onderverdeeld in twee hoofdtypen: ionotrope en metabotrope receptoren, elk met meerdere subtypes [27](#page=27). * **Ionotrope receptoren:** Deze zijn direct gekoppeld aan ionkanalen en mediëren snelle synaptische transmissie. De belangrijkste subtypes zijn de NMDA-receptor, AMPA-receptor en de kainate receptor. AMPA en NMDA zijn selectieve receptoragonisten die gebruikt worden om deze subtypes te onderscheiden. Glutamaat en aspartaat zijn de endogene agonisten voor deze receptoren. AMPA- en NMDA-receptoren veroorzaken snelle, excitatoire postsynaptische potentialen (EPSPs) met een tijdschaal van milliseconden. De subunits waaruit deze receptoren zijn opgebouwd, zijn relevant voor het begrijpen van excitotoxiciteit [27](#page=27). * **Metabotrope receptoren:** Deze receptoren zijn G-proteïne gekoppeld en mediëren trage, modulerende responsen, zowel excitatoir als inhibitoir, met een tijdschaal van honderden milliseconden. Ze moduleren de snelle netwerkactiviteit van de ionotrope receptoren [27](#page=27). ### 1.5 AMPA- en NMDA-kanalen #### 1.5.1 AMPA-kanalen AMPA-kanalen zijn tetrameren, opgebouwd uit twee paren identieke subunits. Er zijn vier mogelijke subunits: GluR1 (GluA1), GluR2 (GluA2), GluR3 (GluA3) en GluR4 (GluA4) [27](#page=27). * De aanwezigheid van de GluR2 subunit bepaalt de calciumpermeabiliteit van het kanaal. AMPA-kanalen met GluR2 zijn permeabel voor K$^{+}$ en Na$^{+}$ maar impermeabel voor Ca$^{2+}$ [27](#page=27). * AMPA-kanalen zonder GluR2 (GluR2-defficiënte AMPA-kanalen), waarin GluR3 of GluR4 aanwezig is, zijn wel permeabel voor Ca$^{2+}$. Deze kanalen worden geassocieerd met excitotoxiciteit en diverse hersenaandoeningen [27](#page=27). #### 1.5.2 NMDA-kanalen NMDA-kanalen zijn eveneens tetrameren, samengesteld uit twee NR1 subunits en twee subunits uit de reeks NR2A/B/C/D. De bindingsplaats voor glutamaat bevindt zich op de NR2 subunits, terwijl NR1 een bindingsplaats voor glycine heeft [28](#page=28). NMDA-kanalen zijn altijd permeabel voor Ca$^{2+}$ (naast Na$^{+}$ en K$^{+}$). Om het kanaal te openen, moeten er meerdere voorwaarden voldaan zijn, wat dient als een beschermingsmechanisme tegen overmatige activatie. Deze "safeguards" of "rempedalen" omvatten diverse bindingsplaatsen [28](#page=28): * **Glycosylatie site:** Externe binding van suikers [28](#page=28). * **Zwavelresidus (Redox site):** De verhouding NADH/NAD$^{+}$ moduleert de activiteit. Vrije zuurstofradicalen (ROS) sluiten het kanaal [28](#page=28). * **Glutamaat site:** Op NR2, glutamaat is de agonist [28](#page=28). * **Proton site:** Verzuring van het lichaam sluit het kanaal, ter bescherming van de cel [28](#page=28). * **Glycine site:** Op NR1; glutamaat werkt pas als ook de glycineplaatsen bezet zijn. D-serine is het natuurlijke ligand [28](#page=28). * **Polyamine site:** Modulatie door polyamines; spermine potentieert, spermidine inhibeert [28](#page=28). * **Fosforylatie sites:** Zowel AMPA als NMDA kanalen kunnen gefosforyleerd worden, wat functionele veranderingen teweegbrengt [28](#page=28). * **Magnesium block site:** Op NR2; Mg$^{2+}$ blokkeert het kanaal. Dit blok wordt opgeheven bij depolarisatie ("driving force"), waardoor het kanaal geopend kan worden na ligandbinding. Dit is een spanningsgevoelig kanaalblok [28](#page=28). * **PCP/Fencyclidine site:** Experimentele drugs die het NMDA-kanaal kunnen blokkeren [28](#page=28). * **MK801 site:** Bindt nabij de Mg$^{2+}$ site, specifieke blokkade [28](#page=28). * **Ketamine:** Een niet-competitieve antagonist die het kanaal blokkeert [29](#page=29). Er zijn dus drie essentiële voorwaarden voor NMDA-kanaalopening: binding van glutamaat, binding van D-serine en depolarisatie van het membraan [29](#page=29). **Werking van AMPA- en NMDA-kanalen:** Bij een membraanpotentiaal van -80 mV is het NMDA-kanaal gesloten door de magnesiumblokkade. Glutamaatvrijstelling activeert het AMPA-kanaal, wat leidt tot een EPSP en depolarisatie. Bij een potentiaal van -40 mV wordt de magnesiumblokkade opgeheven. Indien D-serine aanwezig is, worden alle safeguards voldaan en opent het NMDA-kanaal. Dit resulteert in een grote ionenstroom [29](#page=29): * AMPA-kanaal: Na$^{+}$ influx, K$^{+}$ efflux [29](#page=29). * NMDA-kanaal: Na$^{+}$ influx, K$^{+}$ efflux, en Ca$^{2+}$ influx [29](#page=29). De bijkomende Ca$^{2+}$ influx via het NMDA-kanaal initieert postsynaptische chemische signalen, waaronder de cascade van geheugenconsolidatie [29](#page=29). > **Tip:** De aanwezigheid van de GluR2 subunit in AMPA-receptoren is cruciaal om overmatige calciuminflux te voorkomen en zo excitotoxiciteit te beperken. ### 1.6 Pathofysiologie van glutamaat Overactiviteit van het NMDA-kanaal leidt tot excitotoxiciteit, wat weefselschade veroorzaakt door een te grote influx van calcium. Dit fenomeen wordt geassocieerd met traumatische hersenletsels, epilepsie, en de ziekte van Alzheimer. Behandelingen met NMDA-inhibitoren of AMPA-potentiatoren worden ingezet [26](#page=26) [30](#page=30). * **Alzheimer:** Memantine, een NMDA-kanaal inhibitor, wordt gebruikt om het geheugenverlies te beperken [30](#page=30). * **Parkinson:** Amantadine, eveneens een NMDA-kanaal inhibitor, is een mogelijke behandeling naast L-dopa of dopamine-agonisten [30](#page=30). * **ALS (Amyotrofische Laterale Sclerose):** Riluzole, een NMDA-kanaal inhibitor, vertraagt het verlies van motorneuronen [30](#page=30). #### 1.6.1 Cerebrovasculair Accident (CVA) Bij CVA's speelt excitotoxiciteit een belangrijke rol. Zowel hersentrombose (ischemische beroerte) als hersenbloeding (hemorragische beroerte) leiden tot hersenischemie [30](#page=30). * **Ischemische kern:** Absolute ischemie door gebrek aan bloedtoevoer leidt tot ATP-tekort, zwelling en celdood [31](#page=31). * **Penumbra zone:** Relatieve ischemie die potentieel nog te redden is. Hier speelt excitotoxiciteit een significante rol [31](#page=31). Behandelingen voor een ischemische beroerte omvatten tPA (tissue plasminogen activator) binnen 4,5 uur en trombectomie binnen 6 uur of langer [31](#page=31). ### 1.7 Excitotoxiciteit Excitotoxiciteit resulteert in weefselschade door een te grote influx van calcium [32](#page=32). * **Glutamaat en Kalium:** Bij celdood komen intracellulaire substanties vrij, waaronder glutamaat en K$^{+}$. K$^{+}$ depolariseert neuronen en astrocyten, wat leidt tot extra glutamaatvrijstelling en activatie van NMDA-kanalen. Overmatige activatie veroorzaakt een te grote Ca$^{2+}$ influx, wat leidt tot excitotoxiciteit [32](#page=32). * **Cotransporter op astrocyten (EAAT):** De opname van glutamaat samen met Na$^{+}$. Overmaat glutamaat kan leiden tot te veel Na$^{+}$ influx, depolarisatie en stopzetting van glutamaatopname door het wegvallen van de gradiënt [32](#page=32). * **Extracellulaire NMDA-receptor:** Receptoren met een NR2B-subunit spelen een belangrijke rol bij excitotoxiciteit [32](#page=32). * **Calcium:** De Ca$^{2+}$ overload wordt opgenomen door mitochondriën, wat leidt tot de vorming van vrije zuurstofradicalen (ROS). Andere geactiveerde systemen zijn het arachidonzuurmetabolisme, xanthine oxidase en nNOS (neuronal nitric oxide synthase) die NO produceert, wat reageert met ROS tot peroxynitriet (RNS) [32](#page=32). * Mitochondriaal calcium, ROS en RNS activeren de mitochondrial permeability transition pore, leidend tot apoptotische celdood [32](#page=32). * Necrotische celdood treedt op door directe schade van ROS en RNS [32](#page=32). * Andere geactiveerde pathways, zoals proteasen, lipasen en endonucleasen, leiden tot afbraak van eiwitten, plasmamembraan en DNA. PARP-activatie, als reactie op DNA-schade, verbruikt veel energie, wat leidt tot energie-depletie en parthanatos [32](#page=32). Zenuwcellen kunnen sterven door necrose, apoptose of parthanatos [32](#page=32). > **Tip:** Farmaceutische bedrijven zoeken naar medicatie om weefselschade bij CVA's te voorkomen, maar dit is uitdagend door de complexe mechanismen en de diversiteit aan CVA's bij mensen. De behandeling dient gefaseerd te gebeuren: eerst schademechanismen onderdrukken, daarna herstelmechanismen versterken [33](#page=33). ### 1.8 Functionele MRI (fMRI) en energiemetabolisme fMRI belicht hersengebieden die actief zijn door de lokale hoeveelheid deoxyhemoglobine te meten. Hersenactivatie leidt tot glutamaatvrijstelling, dat via EAAT in astrocyten wordt opgenomen en omgezet tot glutamine, wat ATP vereist. Astrocyten gebruiken anaërobe glycolyse: één glucose levert 2 ATP's en wordt omgezet tot lactaat. ATP wordt ook gebruikt door de Na$^{+}$-K$^{+}$-ATPase pomp [34](#page=34). Lactaat wordt vanuit astrocyten via monocarboxylaattransporters (MCT) naar neuronen getransporteerd (astrocyten-neuron lactaat shuttling). Neuronen gebruiken lactaat voor aërobe afbraak. Dit compartimentalisatie van energiemetabolisme (astrocyten: niet-oxidatief, neuronen: oxidatief) wordt de neurometabole koppeling genoemd. Meer glutamaatvrijstelling leidt tot meer ATP-productie. Aërobe afbraak van lactaat in neuronen vereist zuurstof, afkomstig uit oxyhemoglobine, wat leidt tot een toename van deoxyhemoglobine [34](#page=34) [35](#page=35). Twee andere koppelingen zijn relevant: * **Neurovasculaire koppeling (functionele hyperemie):** Toename van hersendoorbloeding door arteriolaire vasodilatatie als reactie op neuronale activiteit [35](#page=35). * **Neurobarrière koppeling:** Verhoogd transport van glucose en nutriënten over de hersen-bloed barrière door de grote vraag [35](#page=35). > **Voorbeeld:** Bij hersenactivatie, zoals bij het lezen van dit document, komen glutamaat en vervolgens lactaat vrij. Dit lactaat gaat naar de neuronen voor aërobe afbraak, wat zuurstof verbruikt. Dit zuurstof wordt onttrokken aan hemoglobine, wat leidt tot meer deoxyhemoglobine, en daardoor zichtbaar wordt op fMRI. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Term | Definitie | | Glutamaat | Glutamaat is een aminozuur dat fungeert als de belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel. Het wordt gesynthetiseerd via transaminatie van α-ketoglutaraat of de novo in astrocyten. | | Excitatoire synaps | Een synaps waarbij de vrijgave van een neurotransmitter leidt tot een depolarisatie van het postsynaptische membraan, waardoor de kans op het genereren van een actiepotentiaal toeneemt. Glutamaat is de meest voorkomende excitatoire neurotransmitter. | | GABA (Gamma-aminoboterzuur) | GABA is een aminozuur dat fungeert als de belangrijkste inhibitorische neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel. Het wordt gesynthetiseerd uit glutamaat via het enzym glutamaat decarboxylase. | | Ionotrope receptor | Een receptor die direct verbonden is met een ionkanaal. Bij binding van een ligand opent het kanaal, waardoor ionen de cel in of uit kunnen stromen en een snelle postsynaptische respons veroorzaken. | | Metabotrope receptor | Een receptor die gekoppeld is aan een G-proteïne. Bij ligandbinding activeert de receptor een intracellulaire signaalcascade, wat leidt tot langzamere en meer diverse postsynaptische effecten. | | Presynaptisch neuron | Het neuron dat een signaal uitzendt naar een ander neuron. Bij glutamaattransmissie is dit het neuron dat glutamaat vrijgeeft in de synaptische spleet. | | Postsynaptisch neuron | Het neuron dat een signaal ontvangt van een ander neuron. Bij glutamaattransmissie is dit het neuron dat glutamaatreceptoren op zijn membraan heeft. | | Astrocyten | Een type gliacel in het centrale zenuwstelsel. Astrocyten spelen een cruciale rol bij de glutamaatopname uit de synaptische spleet via EAAT-cotransporters en bij de synthese van glutamaat. | | EAAT (Excitatory Amino-Acid Transporter) | Een transportereiwit dat verantwoordelijk is voor het verwijderen van excitatoire aminozuren, zoals glutamaat, uit de synaptische spleet. EAAT's bevinden zich voornamelijk op astrocyten en in mindere mate postsynaptisch. | | NMDA-receptor | Een type ionotrope glutamaatreceptor die essentieel is voor synaptische plasticiteit en leren. De activatie vereist binding van glutamaat en glycine, en depolarisatie van het postsynaptische membraan om de magnesiumblokkade op te heffen. | | AMPA-receptor | Een type ionotrope glutamaatreceptor die verantwoordelijk is voor de snelle excitatoire postsynaptische potentialen (EPSP's). AMPA-receptoren zijn tetrameren en hun permeabiliteit voor calcium hangt af van de aanwezige subunits. | | Excitotoxiciteit | Schade aan neuronen veroorzaakt door overmatige activatie van excitatoire receptoren, met name NMDA-receptoren, wat leidt tot een schadelijke influx van calciumionen in de cel. |