Les 6 oktober 2025 - Labro - synaptische plasticiteit.pdf

# Mechanisme van synaptische transmissie en sommatie Het mechanisme van synaptische transmissie en sommatie beschrijft hoe neuronen signalen ontvangen, verwerken en doorgeven via chemische synapsen, waarbij de integratie van exciterende en inhiberende postsynaptische potentialen cruciaal is voor het al dan niet genereren van een actiepotentiaal [3](#page=3) [4](#page=4). ### 1.1 Het mechanisme van synaptische transmissie Synaptische transmissie is het proces waarbij een signaal wordt overgedragen van het ene neuron naar het andere, voornamelijk via chemische synapsen. Dit proces kan op vrijwel elk deel van een neuron plaatsvinden, maar gebeurt hoofdzakelijk op dendrieten, het axon initieel segment en presynaptische terminalen [3](#page=3) [4](#page=4). #### 1.1.1 Stappen van chemische synaptische transmissie Het proces van chemische synaptische transmissie omvat de volgende stappen [4](#page=4): 1. Een actiepotentiaal arriveert bij het presynaptische uiteinde van het axon. 2. De membraandepolarisatie leidt tot het openen van spanningsgevoelige calciumkanalen ($Ca^{2+}$). 3. Een influx van $Ca^{2+}$ zorgt voor een stijging van de cytoplasmatische $Ca^{2+}$ concentratie. 4. De verhoogde $Ca^{2+}$ concentratie stimuleert de fusie van vesikels en de daaropvolgende vrijlating van neurotransmitters. 5. Neurotransmitters diffunderen door de synaptische spleet (ongeveer 30 nm breed) [4](#page=4). 6. De neurotransmitters activeren receptoren op het postsynaptische membraan. 7. Het signaal wordt beëindigd door de afbraak of verwijdering van de neurotransmitter. #### 1.1.2 Variatie in neuronale synapsen Neuronale synapsen vertonen variatie in verschillende aspecten, waaronder [4](#page=4): * De grootte van het synaptische contact. * Het type neurotransmitter dat wordt gebruikt. * Het type postsynaptische receptoren. * De efficiëntie van synaptische transmissie. * De mechanismen en mate van plasticiteit (modulatie van neuronale werking). ### 1.2 Postsynaptische potentialen (PSP's) Chemische synapsen kunnen exciterend of inhiberend werken, wat leidt tot respectievelijk een excitatoire postsynaptische potentiaal (EPSP) of een inhibitoire postsynaptische potentiaal (IPSP). Deze potentialen variëren in responsietijd en amplitude, die kan variëren van 0.01 millivolt tot enkele millivolts [5](#page=5). #### 1.2.1 Amplitude van PSP's en de noodzaak van sommatie Een enkele EPSP is meestal onvoldoende om de drempelwaarde voor het genereren van een actiepotentiaal te bereiken. Daarom is sommatie van meerdere PSP's noodzakelijk. De bijdrage van elk synaptisch contact aan deze sommatie is afhankelijk van [5](#page=5): * De amplitude en duur van de PSP, bepaald door de hoeveelheid en typen vrijgestelde neurotransmitters, en de tijd dat deze in de synaptische spleet aanwezig blijven (door heropname, afbraak of wegdiffunderen) [5](#page=5). * Het aantal, de typen en de activiteit van de receptoren op zowel presynaptische als postsynaptische membranen [5](#page=5). * De afstand van het synaptische contact tot de axonheuvel [5](#page=5). #### 1.2.2 Dendrieten als passieve kabels Dendrieten zijn over het algemeen niet gemyeliniseerd en functioneren als "lekke kabels" met een relatief lage membraanweerstand ($R_m$). De attenuatie van het signaal in dendrieten is afhankelijk van de lengteconstante ($\lambda$), die wordt beïnvloed door de straal van de dendriet en de elektrische eigenschappen van het membraan en het cytoplasma. De formule voor de lengteconstante is $\lambda \sim \sqrt{\frac{R_m a}{2 R_i}}$, waarbij $a$ de straal van de dendriet is, $R_m$ de membraanweerstand en $R_i$ de intracellulaire weerstand [6](#page=6). > **Tip:** Dendrieten vuren over het algemeen geen actiepotentialen en gedragen zich dus voornamelijk als passieve kabels [6](#page=6). #### 1.2.3 Axon Initial Segment (AIS) Het axon initieel segment (AIS) is rijk aan spanningsgevoelige natriumkanalen ($Na^+$). Het is de primaire locatie waar PSP's een actiepotentiaal initiëren, en dit gebeurt zelden in het soma [7](#page=7). ### 1.3 Sommatie van input signalen De integratie van signalen in neuronen vindt plaats via ruimtelijke (spatiële) en tijdelijke (temporele) sommatie in de dendrieten en de axonheuvel [8](#page=8) [9](#page=9). #### 1.3.1 Ruimtelijke sommatie Ruimtelijke sommatie treedt op wanneer input van meerdere synaptische contacten tegelijkertijd op het neuron aankomt. De gecombineerde depolarisatie of hyperpolarisatie van deze inputs bepaalt de netto respons van het neuron [8](#page=8) [9](#page=9). #### 1.3.2 Tijdelijke sommatie Tijdelijke sommatie vindt plaats ter hoogte van hetzelfde synaptische contact wanneer er opeenvolgende neurotransmittervrijstellingen plaatsvinden binnen een tijdsinterval dat korter is dan de duur van een individuele PSP. Dit is mogelijk omdat PSP's langer duren dan actiepotentialen, wat zorgt voor een cumulatief effect van herhaalde stimulatie [9](#page=9). #### 1.3.3 Algebraïsche sommatie bij de axonheuvel Bij de axonheuvel vindt een algebraïsche sommatie plaats van zowel EPSP's als IPSP's. De essentiële taak van neuronen is het "integreren en vuren" (integrate and fire). Dit betekent dat neuronen dendritische activiteit integreren en op basis daarvan besluiten al dan niet een actiepotentiaal te genereren. Een hogere amplitude en langere duur van EPSP-gedreven depolarisatie leiden tot een hogere frequentie van actiepotentialen die worden afgevuurd, hoewel dit ook gemoduleerd kan worden [10](#page=10). #### 1.3.4 Dendrieten als "low pass" filters De meeste dendrieten vuren geen actiepotentialen, met uitzondering van bijvoorbeeld Purkinje-cellen in het cerebellum. Dendrieten functioneren als "low pass" filters. Ze verhinderen de "back propagation" van actiepotentialen (snelle signalen) die worden opgewekt in het axon initieel segment. De lekstroom in dendrieten is afhankelijk van de capaciteit ($I_{capaciteit}$), en de amplitude van deze capaciteit is gerelateerd aan de tijdsafgeleide van de spanning ($dV/dt$). Traag signaal vertoont hierdoor minder attenuatie dan snel signaal [11](#page=11). > **Voorbeeld:** Een neuron ontvangt gelijktijdig meerdere EPSP's van verschillende synapsen (ruimtelijke sommatie) en herhaaldelijke EPSP's van één synaps binnen korte tijd (tijdelijke sommatie). Als de totale depolarisatie die hieruit voortvloeit voldoende is om de drempelwaarde bij de axonheuvel te bereiken, zal het neuron een actiepotentiaal vuren. Als er tegelijkertijd ook IPSP's arriveren, kunnen deze de depolarisatie verminderen en de kans op het vuren van een actiepotentiaal verkleinen [10](#page=10) [8](#page=8) [9](#page=9). --- # Plasticiteit van synapsen en langetermijneffecten Plasticiteit van synapsen beschrijft hoe de kracht van synaptische transmissie gemoduleerd kan worden, wat de basis vormt voor geheugenprocessen, zowel op korte als lange termijn [12](#page=12). ### 2.1 Modulatie van synaptische kracht De kracht van synaptische transmissie, gedefinieerd als de amplitude van een excitatoir postsynaptisch potentieel (EPSP) of inhibitoir postsynaptisch potentieel (IPSP), kan op verschillende manieren worden gemoduleerd. Dit kan gebeuren door [12](#page=12): * **Pre-synaptische modulatie**: Dit omvat veranderingen in de hoeveelheid vrijgestelde neurotransmitter of de duur dat de neurotransmitter in de synaptische spleet aanwezig is [12](#page=12). * **Post-synaptische modulatie**: Dit kan resulteren uit een toename in het aantal, de gevoeligheid of de activiteit van neurotransmitterreceptoren [12](#page=12). * **Combinatie van beide**: Vaak is er sprake van een interactie tussen pre- en post-synaptische mechanismen [12](#page=12). ### 2.2 Kortetermijnplasticiteit Kortetermijnplasticiteit, die doorgaans binnen milliseconden tot enkele minuten aanhoudt, wordt voornamelijk veroorzaakt door pre-synaptische modulatie [12](#page=12). #### 2.2.1 Facilitatie en potentiatie Een toename in de respons van de synaps na repetitieve stimulatie wordt gekenmerkt door facilitatie, augmentatie of potentiatie [12](#page=12). * **Facilitatie en potentiatie**: Dit mechanisme is pre-synaptisch en leidt tot een verhoogde influx van calciumionen ($\text{Ca}^{2+}$) en bijgevolg tot de vrijlating van meer neurotransmitters. De verhoogde $\text{Ca}^{2+}$ influx kan optreden door de activatie van spanningsgevoelige $\text{Ca}^{2+}$ (Cav) kanalen of door de inhibitie van $\text{K}^{+}$ kanalen, waardoor de pre-synaptische depolarisatie langer duurt. Dit laatste kan bijvoorbeeld gebeuren door de-fosforylatie van de kanalen door fosfatases. Bij hoogfrequente stimulatie kan het $\text{Ca}^{2+}$ niet snel genoeg terugvallen, waardoor de intracellulaire $\text{Ca}^{2+}$ concentratie ($[\text{Ca}^{2+}]_i$) toeneemt en exocytose wordt gepotentieerd [13](#page=13). * **Facilitatie door meerdere types vesikels**: Neurotransmittervrijstelling kan toenemen wanneer "clear" en "dense-core" vesikels co-lokaliseren. Afhankelijk van de stimulatie frequentie (en dus stimulatie kracht), kunnen selectief beide types vesikels worden vrijgesteld. Dense-core vesikels bevatten voornamelijk peptiden neurotransmitters die metabotrope receptoren stimuleren, maar kunnen bijvoorbeeld ook ATP bevatten dat metabotrope P2Y of ionotrope P2X receptoren stimuleert. Co-stimulatie van meerdere receptoren kan leiden tot post-synaptische wijzigingen en LTP [14](#page=14). #### 2.2.2 Depressie en habituatie Een afname in de respons van de synaps, vaak waargenomen tijdens hoog- of laagfrequente stimulatie, wordt depressie of habituatie genoemd [12](#page=12). * **Depressie en habituatie**: Dit mechanisme is pre-synaptisch en treedt op door uitputting van de neurotransmitter uit zowel "clear" als "dense-core" vesikels. Daarnaast kan de $\text{Ca}^{2+}$ influx verminderd zijn door inhibitie van spanningsgevoelige $\text{Ca}^{2+}$ (Cav) kanalen of door potentiatie van $\text{K}^{+}$ kanalen, waardoor de pre-synaptische depolarisatie korter is (bijvoorbeeld door fosforylatie van de kanalen door kinases). Een verminderde expressie van Cav kanalen kan ook bijdragen [15](#page=15). > **Tip:** Factoren zoals verzuring (pH-veranderingen) en fosfolipiden kunnen de activiteit van zowel pre- als post-synaptische receptoren reguleren en hebben daardoor invloed op de synaptische transmissie [15](#page=15). ### 2.3 Langetermijneffecten: LTP en LTD Langetermijnplasticiteit, zoals Long Term Potentiation (LTP) en Long Term Depression (LTD), vindt plaats op post-synaptisch niveau en vereist vaak meerdere gelijktijdige stimulaties. Dit vormt de basis voor langetermijngeheugen [12](#page=12) [16](#page=16) [18](#page=18). #### 2.3.1 Long term potentiation (LTP) LTP is het best bestudeerd in synapsen waarbij glutamaat als neurotransmitter fungeert en is sterk gekoppeld aan de intracellulaire $\text{Ca}^{2+}$ concentratie [16](#page=16). * **Glutamaatreceptoren**: De meest voorkomende ionotrope receptoren voor EPSP's zijn glutamaatreceptoren (iGluR's). Er zijn drie types ionotrope glutamaatreceptoren: AMPA, NMDA en Kainate. Deze vormen tetrameren. De meeste EPSP's worden opgewekt door twee iGluR's. Bij sterke depolarisaties is de EPSP bifasisch, wat duidt op de aanwezigheid van zowel snel (AMPA) als traag (NMDA) activerende glutamaatreceptoren [16](#page=16) [17](#page=17). * **NMDA-receptor mechanisme**: De NMDA-receptor wordt geblokkeerd door extracellulair magnesium ($\text{Mg}^{2+}$). Bij depolarisatie zal de uitwaartse $\text{K}^{+}$ stroom door de receptor het $\text{Mg}^{2+}$ wegduwen, waardoor de blokkade wordt opgeheven. Dit maakt influx van natrium ($\text{Na}^{+}$) en $\text{Ca}^{2+}$ mogelijk [17](#page=17). * **Oorzaak en gevolgen van LTP**: LTP vereist meerdere gelijktijdige stimulaties, zoals synaptische stimulatie in combinatie met post-synaptische depolarisatie. Het veronderstelde mechanisme voor LTP is gebaseerd op de lokale $\text{Ca}^{2+}$ concentratie binnen een synaptische dendritische spine. Een sterke stimulatie resulteert in een hoge $\text{Ca}^{2+}$ influx door de NMDA-receptor in vergelijking met zwakke stimulatie. Verhoogde $\text{Ca}^{2+}$ concentratie activeert $\text{Ca}^{2+}$-calmoduline afhankelijke kinases en beïnvloedt de balans tussen fosforylatie en defosforylatie van post-synaptische eiwitten, zoals kanalen. Er is ook sprake van terugkoppeling naar het pre-synaptische neuron, bijvoorbeeld door de synthese van stikstofmonoxide (NO) als gevolg van verhoogde metabolische activiteit. Daarnaast kunnen naburige astrocyten worden beïnvloed, wat de omgeving van neuronen verandert (bijvoorbeeld door opname/afbraak van neurotransmitters of glucosevoorziening). Naast $\text{Ca}^{2+}$ zijn ook andere second messenger cascades, zoals cyclisch AMP (cAMP), betrokken [18](#page=18). > **Example:** Tijdens ischemie (beroerte) kan neuronale celdood optreden door verminderd metabolisme en een overmaat aan glutamaat door verminderde heropname. Dit leidt tot een $\text{Ca}^{2+}$ overload en de productie van vrije radicalen, wat celschade veroorzaakt. Door de beperkte bloedtoevoer is er een afname van extracellulair $\text{Ca}^{2+}$. Bij reperfusie wordt vers bloed aangevoerd met extra $\text{Ca}^{2+}$, wat leidt tot extra $\text{Ca}^{2+}$ influx en potentieel verder onherstelbare schade [20](#page=20). #### 2.3.2 Long term depression (LTD) LTD is het tegenovergestelde van LTP en leidt tot een verzwakking van de synaptische transmissie. Het mechanisme is gerelateerd aan veranderingen in de $\text{Ca}^{2+}$ concentratie, maar dan met een lagere influx of andere signaleringscascades dan bij LTP [16](#page=16). ### 2.4 Verdere overwegingen bij plasticiteit Het is belangrijk op te merken dat functionele wijzigingen ter hoogte van synapsen niet de enige rol spelen bij leerprocessen. Plasticiteit in neuronale netwerken kan ook betrekking hebben op het aantal verbindingen en de aanpassing van betrokken sensorische en motorische corticale zones tijdens training [19](#page=19). --- # Netwerkarchitectuur en modulerende neurotransmittersystemen Netwerkarchitectuur in de hersenen kan ruimtelijk gefocust of divergent zijn, waarbij modulerende neurotransmittersystemen via metabotrope receptoren de algemene hersenactiviteit reguleren [21](#page=21) [22](#page=22). ### 3.1 Ruimtelijk gefocuste en divergente netwerken * **Spatiaal (ruimtelijk) gefocust netwerk:** Dit type netwerk is verantwoordelijk voor sensorische, motorische en cognitieve taken die snelle, specifieke en ruimtelijk georganiseerde neuronale connecties vereisen [21](#page=21). * **Divergent netwerk:** Deze netwerken reguleren de algehele toestand van het centrale zenuwstelsel (CNS), zoals inslapen, wakker worden, aandachtig zijn, en veranderende gemoedstoestanden [21](#page=21). ### 3.2 Modulerende neurotransmittersystemen Modulerende neurotransmittersystemen, zoals noradrenaline, serotonine en dopamine, maken voornamelijk gebruik van metabotrope receptoren om de algemene exciteerbaarheid van de hersenen te beïnvloeden [22](#page=22). #### 3.2.1 Belangrijke modulerende systemen en hun functies * **Noradrenaline (uit Locus coeruleus):** Reguleert aandacht, arousal, de slaap-waakcyclus, leren en geheugen, angst en pijn, stemming, en hersenmetabolisme [22](#page=22). * **Dopamine (uit Substantia nigra en Ventrale tegmentale area):** * De substantia nigra in de middenhersenen verbindt met de basale ganglia en faciliteert vrijwillige beweging [22](#page=22). * De ventrale tegmentale area innerveert de frontale cortex en delen van het limbische systeem, en is betrokken bij beloningsmechanismen [22](#page=22). * Dopamine-gerelateerde aandoeningen omvatten schizofrenie en de ziekte van Parkinson. Farmaca zoals pramipexole en ropinirole zijn dopamine-agonisten [22](#page=22). * **Serotonine (uit Raphe nuclei):** Reguleert arousal, de slaap-waakcyclus (inclusief verschillende slaapstadia), stemming, en emotioneel gedrag [22](#page=22). * Serotonine speelt een rol bij depressie en burn-out. Medicatie zoals Prozac blokkeert de heropname van serotonine, waardoor de concentratie ervan in de synaptische spleet toeneemt [22](#page=22). * **Acetylcholine (uit Basal forebrain en Ponto-mesencephalo-tegmental complex):** Betrokken bij de slaap-waakcyclus en mogelijk leren en geheugen [22](#page=22). * Acetylcholine is geassocieerd met de ziekte van Alzheimer [22](#page=22). #### 3.2.2 Mechanismen van modulatie Modulerende neurotransmittersystemen maken voornamelijk gebruik van G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCR's). Deze receptoren kunnen het signaal amplificeren door [22](#page=22): * **Directe beïnvloeding van ionkanalen:** Dit wordt het "membrane-delimited pathway" genoemd [23](#page=23). * **Activatie van second messengers:** Zoals cyclisch AMP (cAMP) [23](#page=23). > **Tip:** Het onderscheid tussen directe ionotrope receptoren (zoals voor glutamaat en GABA) en indirecte metabotrope receptoren (zoals voor noradrenaline) is cruciaal voor het begrijpen van synaptische transmissie en modulatie [24](#page=24). ### 3.3 De M-stroom en regulatie van neuronale exciteerbaarheid De M-stroom is een spanningsafhankelijke kaliumstroom die wordt gegenereerd door kanalen van de Kv7 (KCNQ) familie. Deze stroom remt het opwekken van actiepotentialen en onderdrukt daardoor neuronale exciteerbaarheid [25](#page=25) [28](#page=28). #### 3.3.1 Samenstelling en regulatie van de M-stroom * De M-stroom wordt voornamelijk gegenereerd door hetero-tetrameren van Kv7.2 (KCNQ2) en Kv7.3 (KCNQ3) kanalen, eventueel aangevuld met Kv7.4 (KCNQ4) [25](#page=25) [26](#page=26) [27](#page=27). * De activiteit van deze kanalen wordt gereguleerd door: * **Fosforylatie:** Met name via Proteïne Kinase A (PKA). cAMP en PKA kunnen ook andere ionkanalen, zoals natrium- en calciumkanalen, beïnvloeden [26](#page=26). * **Fosfolipiden:** Zoals fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat (PiP2) [25](#page=25) [27](#page=27). * **Calcium-afhankelijke fosfatases:** [25](#page=25). #### 3.3.2 Effecten van muscarine en anticonvulsanten * **Muscarine:** Heeft een tegengesteld effect op de M-stroom; het stimuleert muscarine-gevoelige GPCR's die via het G-proteïne $\alpha_i$ de productie van cAMP verminderen, wat leidt tot een verlaging van de M-stroom [26](#page=26). * **Anticonvulsante medicatie:** * **Retigabine:** Een anticonvulsivum dat de neuronale exciteerbaarheid onderdrukt bij epilepsie door de M-stroom te activeren [28](#page=28). * Andere anticonvulsanten omvatten: inhibitoren van natriumkanalen, agonisten van GABA-A receptoren, antagonisten van glutamaatreceptoren, inhibitoren van calciumkanalen, en inhibitoren van GABA-heropnametransporters [28](#page=28). > **Example:** In de occipitale kwab, betrokken bij zicht, worden piramidale neuronen gestimuleerd door thalamische neuronen (die informatie van retinale neuronen verwerken), geïnhibeerd door interneuronen, en gemoduleerd door neuronen van de locus coeruleus (die noradrenaline afscheiden). Hierbij zijn glutamaat en GABA via ionotrope receptoren werkzaam, terwijl noradrenaline via een GPCR de fosforylatie van ionkanalen beïnvloedt [24](#page=24). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Synaptische plasticiteit | Het vermogen van synapsen om hun functionele kracht te moduleren, wat een basis vormt voor leerprocessen en geheugen. | | Actiepotentiaal | Een snelle, tijdelijke verandering in het membraanpotentiaal van een prikkelbare cel, zoals een neuron, die zich langs de axon voortplant om informatie te transporteren. | | Neurotransmitter | Een chemische boodschapper die vrijkomt uit een presynaptisch neuron en bindt aan receptoren op een postsynaptisch neuron om een signaal door te geven. | | Synaptische spleet | De kleine ruimte tussen de presynaptische membraan van een neuron en de postsynaptische membraan van een ander neuron, waar neurotransmitters diffunderen. | | Excitatoire postsynaptische potentiaal (EPSP) | Een depolarisatie van het postsynaptische membraan die de kans vergroot dat het postsynaptische neuron een actiepotentiaal genereert. | | Inhibitoire postsynaptische potentiaal (IPSP) | Een hyperpolarisatie of stabilisatie van het postsynaptische membraan die de kans verkleint dat het postsynaptische neuron een actiepotentiaal genereert. | | Sommatie | Het proces waarbij meerdere postsynaptische potentialen (EPSP's en IPSP's) worden gecombineerd om de uiteindelijke respons van het postsynaptische neuron te bepalen, zowel ruimtelijk (van verschillende synapsen) als tijdelijk (op verschillende momenten). | | Dendriet | Vertakte uitlopers van een neuron die signalen ontvangen van andere neuronen. | | Axon hillock (axonheuvel) | Het gebied aan het begin van de axon waar actiepotentialen worden gegenereerd. | | Long Term Potentiation (LTP) | Een langdurige versterking van synaptische activiteit, die wordt beschouwd als een cellulair mechanisme voor leren en geheugen. | | Long Term Depression (LTD) | Een langdurige verzwakking van synaptische activiteit, die ook een rol speelt bij leren en geheugen door het vergeten van onnodige informatie te faciliteren. | | Metabotrope receptoren | Receptoren die, na binding van een neurotransmitter, indirecte signaleringscascades in de cel activeren, vaak via G-eiwitten en second messengers. | | Ionotrope receptoren | Ligand-gated ionkanalen die direct openen of sluiten na binding van een neurotransmitter, wat leidt tot een snelle verandering in de ionenpermeabiliteit van het membraan. | | M-stroom | Een specifieke spanningsafhankelijke kaliumstroom die wordt gegenereerd door Kv7 (KCNQ) kanaalkanalen en die de neuronale exciteerbaarheid onderdrukt. | | Divergent netwerk | Een neuraal netwerk dat wordt gebruikt voor de regulatie van de algehele toestand van het centrale zenuwstelsel, zoals slaap, waakzaamheid en gemoedstoestand, en maakt vaak gebruik van modulerende neurotransmitters. |