auditief systeem

# Fysiologie van het auditieve systeem: de cochlea en haarcellen Dit onderwerp beschrijft de anatomie en fysiologie van de cochlea, het orgaan van Corti, en de specifieke rollen van binnenste en buitenste haarcellen bij geluidsdetectie en -versterking [2](#page=2) [3](#page=3). ### 1.1 De cochlea en het orgaan van Corti De cochlea, een essentieel onderdeel van het auditieve systeem, bevat de scala media en het orgaan van Corti, waar de eigenlijke geluidsperceptie plaatsvindt. Het orgaan van Corti rust op de basilaire membraan [2](#page=2) [3](#page=3). #### 1.1.1 De structuur van het orgaan van Corti Het orgaan van Corti omvat binnenste haarcellen (inner hair cells, IHCs) en buitenste haarcellen (outer hair cells, OHCs). Er is één rij binnenste haarcellen, die ongeveer 3500 cellen omvat en verantwoordelijk is voor het detecteren van het geluidssignaal met een afferente output. De buitenste haarcellen bestaan uit drie rijen, met ongeveer 16.000 cellen, en hun primaire functie is het versterken van het signaal, waarbij ze ook efferente input ontvangen [3](#page=3) [8](#page=8). De binnenste haarcellen nemen het gedetecteerde signaal waar en sturen dit via afferente zenuwen door naar de hersenen. De buitenste haarcellen daarentegen fungeren als een soort 'mechanische microfoon' die het signaal versterkt door hun capaciteit om in te krimpen en uit te zetten [3](#page=3) [5](#page=5) [7](#page=7). De buitenste haarcellen hebben direct contact met de membrana tectoria, terwijl de binnenste haarcellen dit contact niet hebben. Wanneer de membrana tectoria beweegt ten opzichte van de haarcellen, zorgt dit voor de beweging van de stereocilia. De beweging richting de langste stereocilia leidt tot een depolariserende receptorpotentiaal [5](#page=5). > **Tip:** Het onderscheid tussen de functies van IHCs (detectie) en OHCs (amplificatie) is cruciaal voor het begrijpen van gehoorverlies en de werking van hoortoestellen. #### 1.1.2 Mechanische activering van haarcellen De stimulatie van de haarcellen begint met het openen van mechanisch geactiveerde kationkanalen. Door deze opening stromen kaliumionen ($K^+$) en calciumionen ($Ca^{2+}$) de haarcel binnen vanuit het endolymph [6](#page=6) [7](#page=7). Deze instroom van ionen veroorzaakt een membraandepolarisatie. De depolarisatie leidt vervolgens tot het openen van spanningsgevoelige $Ca^{2+}$-kanalen. Een stijging van de intracellulaire $Ca^{2+}$-concentratie resulteert in de vrijstelling van de neurotransmitter glutamaat. Dit glutamaat stimuleert vervolgens de afferente neuronen, wat leidt tot signaaloverdracht naar de hersenen [6](#page=6) [7](#page=7). Na de stimulatie daalt de cytoplasmatische $Ca^{2+}$ weer, wat leidt tot het einde van de stimulatie [6](#page=6) [7](#page=7). ### 1.2 De rol van buitenste haarcellen (OHCs) Buitenste haarcellen spelen een vitale rol in het amplificeren van geluidssignalen. Ze bevatten het eiwit prestine, dat in staat is om de cel in te laten krimpen of uit te zetten. Deze contractie en expansie versterken de beweging van de basilaire membraan [3](#page=3) [5](#page=5) [8](#page=8). #### 1.2.1 Elektromechanische koppeling in OHCs De buitenste haarcel ontvangt zowel afferente als efferente input. De efferente input bestaat uit de neurotransmitter acetylcholine, wat de membraanpotentiaal van de OHC beïnvloedt. Bij depolarisatie krimpt de cel, en bij hyperpolarisatie zet de cel uit. Deze mechanische verandering is maximaal 30 micrometer en wordt mogelijk gemaakt door het eiwit prestin, dat structureel lijkt op een $Cl^-/HCO_3^-$ transporter [3](#page=3) [4](#page=4) [7](#page=7) [8](#page=8). Het inkrimpen van de buitenste haarcel zorgt voor een versterkte aanraking tussen de binnenste haarcel en de tectoriale membraan, wat de signalering in de binnenste haarcel versterkt [7](#page=7). #### 1.2.2 Modulatie en filtering door OHCs De activiteit van de buitenste haarcellen kan worden gemoduleerd door efferente neuronen. Deze modulatie kan het inkrimpen van de OHCs dempen. Dit mechanisme biedt de mogelijkheid om bepaalde frequenties uit te filteren of om de binnenste haarcellen te beschermen tegen te luide geluidssignalen [7](#page=7). > **Example:** Stel je voor dat de OHCs werken als een dynamisch bereik compressiesysteem. Ze maken zachte geluiden luider hoorbaar door hun versterkende werking, terwijl ze tegelijkertijd het systeem beschermen tegen te harde geluiden door de gevoeligheid te verminderen. ### 1.3 Neuronenverbindingen De connectiviteit van de haarcellen met afferente en efferente neuronen vertoont zowel divergentie als convergentie. Dit complexe netwerk zorgt voor een precieze verwerking van auditieve informatie [4](#page=4). #### 1.3.1 Afferente output van IHCs De primaire rol van de binnenste haarcellen (IHCs) is het detecteren van het geluidssignaal en het doorgeven ervan via de afferente neuronen. De stimulatie van deze afferente neuronen is direct gekoppeld aan de vrijstelling van glutamaat door de IHCs [3](#page=3) [6](#page=6) [7](#page=7) [8](#page=8). #### 1.3.2 Efferente input naar OHCs Buitenste haarcellen (OHCs) ontvangen efferente input, voornamelijk via acetylcholine. Deze input beïnvloedt de elektromechanische eigenschappen van de OHCs, wat cruciaal is voor de geluidsversterking en modulatie [7](#page=7). --- # Endocochleaire potentiaal en de stria vascularis Dit deel van de studiehandleiding focust op de mechanismen achter de vorming van de endocochleaire potentiaal (EP) en de essentiële rol van de stria vascularis bij het reguleren van de ionenhuishouding, met name kalium, om de elektrische potentialen binnen de cochlea te handhaven. ### 2.1 De endocochleaire potentiaal De endocochleaire potentiaal (EP) is het elektrische potentiaalverschil tussen het perilymfe (in de scala vestibuli en scala tympani) en het endolymfe (in de scala media). Deze potentiaal varieert langs de cochlea, met een toename van de apex naar de basis: de EP aan de apex is ongeveer +50 mV, terwijl deze aan de basis oploopt tot ongeveer +80 mV. De metingen hiervan werden historisch uitgevoerd door Georg von Békésy met elektrodes geplaatst langs verschillende trajecten [10](#page=10). ### 2.2 De stria vascularis: structuur en functie #### 2.2.1 Ontstaan van de EP De EP ontstaat primair in de stria vascularis, een epitheliale structuur die sterk gevasculariseerd is en bestaat uit drie celsoorten: marginale, intermediaire en basale cellen. Deze structuur wordt gekenmerkt door een zeer hoge activiteit van de Na/K-ATPase pomp, wat cruciaal is voor het tot stand komen van de EP [11](#page=11). #### 2.2.2 Ionencompositie van cochleaire vloeistoffen De ionensamenstelling van verschillende vochtcompartimenten is essentieel voor het begrijpen van de EP. Endolymfe onderscheidt zich van andere lichaamsvloeistoffen, zoals bloed, cerebrospinaal vocht (CSV) en interstitieel vocht (ISV), door een hoge concentratie kalium (K+) van circa 150 mM en een lage concentratie natrium (Na+) van circa 1 mM. Daartegenover heeft perilymfe een ionensamenstelling die meer lijkt op die van extracellulaire vloeistoffen, met hoge Na+ en lage K+ concentraties. Bovendien secerneert de stria vascularis glucose voor de energievoorziening van het orgaan van Corti [12](#page=12) [9](#page=9). > **Tip:** Het onthouden van de relatieve ionenconcentraties, met name de hoge K+ en lage Na+ in endolymfe, is fundamenteel voor het begrijpen van de elektrische potentialen in de cochlea. #### 2.2.3 Mechanismen van K+ secretie in de stria vascularis De secretie van kalium (K+) in de endolymfe is een complex proces dat plaatsvindt in de stria vascularis. Dit proces wordt gefaciliteerd door specifieke transporters en ionenkanalen op de verschillende celtypen binnen de stria vascularis en de omliggende fibrocyten [13](#page=13) [14](#page=14) [15](#page=15) [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18) [20](#page=20). * **Marginale cellen:** Deze cellen zijn rijk aan gap junctions (GJ) die opgebouwd zijn uit connexines, met name Cx26 en Cx30. Ze bevatten ook de slow-activating potassium current (IKs) kanaalcomplexen, gevormd door de Kv7.1 ($\alpha$-subeenheid, KCNQ1) en de bijbehorende $\beta$-subeenheid MinK (KCNE1). Mutaties in deze kanalen leiden tot het Jervell and Lange-Nielsen syndroom (lang QT-syndroom) met cardiale en sensorineurale doofheid als gevolg. De marginale cellen spelen een cruciale rol bij de K+ secretie in de endolymfe, wat essentieel is voor het behoud van het membraan van Reissner [13](#page=13) [18](#page=18) [19](#page=19) [20](#page=20). * **Basale cellen en Intermediëre cellen:** Deze cellen zijn betrokken bij de ionenhuishouding en de recycling van ionen. * **Belangrijke transporters en kanalen:** * **Gap juncties (GJ):** Gevormd door connexines (Cx26 & Cx30), essentieel voor de communicatie en ionenuitwisseling tussen cellen. Mutaties in connexines die gap junctions onderbouwen, zijn verantwoordelijk voor 50% van de congenitale doofheid. Er bestaat een striaal en spiraal GJ netwerk voor K+ circulatie [13](#page=13) [14](#page=14) [15](#page=15) [18](#page=18) [20](#page=20). * **Kir4.1 (KCNJ10):** Een 'inward rectifying' kaliumkanaal. Mutaties in Kir4.1 zijn geassocieerd met het EAST syndroom (epilepsy, ataxia, sensorineural deafness, and renal tubulopathy) en het SeSAME syndroom [13](#page=13) [16](#page=16). * **Na+/K+/2Cl- transporter (SLC12A2):** Dit transporteiwit speelt een rol bij de ionenhuishouding. Stoornissen in dit eiwit resulteren in dislocatie van het membraan van Reissner [13](#page=13) [20](#page=20). * **Cl- kanalen (ClC-K/Barttin channels):** Deze kanalen, inclusief de $\beta$-subeenheid Barttin, zijn betrokken bij de chloride-recycling. Mutaties in deze kanalen zijn geassocieerd met het Bartter syndroom (BSDN gen), wat leidt tot doofheid en renale zoutverlies [13](#page=13) [17](#page=17) [20](#page=20). #### 2.2.4 Ionenstromen en potentialen De hoge K+ concentratie (150 mM) in de cel en de lage concentratie (2 mM) in het perilymfe leiden tot een K+ evenwichtspotentiaal van ongeveer -95 mV, berekend met de Nernst-vergelijking. De rustmembraanpotentiaal (RMP) van de cellen in de stria vascularis varieert; in marginale cellen is deze ongeveer -10 mV, terwijl deze in basale cellen rond de 0 mV ligt [15](#page=15) [16](#page=16) [18](#page=18). * **Intrastriale potentiaal:** Om de K+ stroom in evenwicht te brengen bij een cel RMP van -10 mV (marginale cellen), moet de extracellulaire potentiaal (de intrastriale potentiaal) ongeveer +90 mV zijn. Dit resulteert in een K+ stroom die in evenwicht is wanneer de potentiaalverschil tussen binnen en buiten de cel deze balans creëert [16](#page=16). * **Chloride (Cl-) stromen:** De evenwichtspotentiaal voor Cl- is ongeveer -90 mV, gezien de lage intracellulaire concentratie en de hogere concentratie in het perilymfe (2 mM). Met een RMP van ongeveer 0 mV in sommige cellen, stroomt Cl- de cel in totdat een effectief potentiaal van -90 mV over de cel wordt bereikt, wat resulteert in een Cl- stroom in evenwicht bij een intrastriale potentiaal van +90 mV [17](#page=17). #### 2.2.5 Vochtcirculatie en ionenrecycling K+ wordt actief gesecerneerd in de endolymfe door de stria vascularis. Vervolgens wordt het K+ gerecupereerd via gap junction-gekoppelde steuncellen in het spiraal ligament. Dit zorgvuldige transport en recycling van K+ is essentieel voor het handhaven van de hoge K+ concentratie in de endolymfe en daarmee voor de opbouw van de EP. Stoornissen in dit transportmechanisme, zoals mutaties in Na-K-2Cl transporters of Cl- kanalen, kunnen leiden tot cochleaire disfunctie en doofheid [12](#page=12) [20](#page=20) [21](#page=21) [9](#page=9). > **Voorbeeld:** De essentiële rol van de stria vascularis wordt onderstreept door de gevolgen van genetische mutaties. Mutaties in connexines, Kir4.1, of Na+/K+/2Cl- transporters kunnen leiden tot ernstige gehoorverlies en andere neurologische aandoeningen, wat het belang van deze ionenpomp- en kanaalfuncties aantoont [13](#page=13) [14](#page=14) [16](#page=16) [20](#page=20). --- # Mechanotransductie en receptorpotentialen in haarcellen Dit hoofdstuk beschrijft het proces waarbij mechanische vibraties worden omgezet in elektrische signalen binnen de haarcellen van het binnenoor, resulterend in receptorpotentialen met zowel wisselstroom- (AC) als gelijkstroom- (DC) componenten. ### 3.1 Mechanotransductie: van mechanische stimulus tot elektrische respons #### 3.1.1 Het mechanisch-elektrische transductie (MET) kanaal De kern van geluidsdetectie ligt in het mechanisch-elektrische transductie (MET) kanaal, dat zich bevindt in de stereocilia van de haarcellen. Dit kanaal is een mechanisch-geactiveerd kationkanaal [24](#page=24) [25](#page=25) [44](#page=44) [46](#page=46). * **Werking:** Wanneer de stereocilia bewegen richting het langste stereocilium, ontstaat er tractie op de 'tiplink' die de stereocilia met elkaar verbindt. Deze tractie opent het MET-kanaal, wat resulteert in een influx van kalium (K⁺) en calcium (Ca²⁺) ionen in de cel. Deze ioneninstroom veroorzaakt een depolarisatie van de membraanpotentiaal van de haarcel [24](#page=24) [25](#page=25) [44](#page=44) [46](#page=46). * **Moleculaire identiteit:** Transmembranaire eiwitten zoals TMC1 en TMC2 zijn essentieel voor de werking van het MET-kanaal. Deficiënties in deze eiwitten leiden tot doofheid [26](#page=26) [27](#page=27) [28](#page=28). * **Eiwitten in de tip link:** Diverse eiwitten, waaronder Harmonine, Myosine IC, Myosine VIIa, Myosine XVa, Whirline en SANS, spelen een rol in de verbinding en regulatie van de tip links en stereocilia [28](#page=28). #### 3.1.2 Ionische processen in de binnenste haarcel (IHC) Naast het MET-kanaal zijn er meerdere andere kanalen en pompen betrokken bij het genereren en reguleren van de membraanpotentiaal van de binnenste haarcel (IHC) [24](#page=24) [40](#page=40) [44](#page=44) [46](#page=46). * **MET-kanaal:** Zoals hierboven beschreven, veroorzaakt het openen van het MET-kanaal een influx van K⁺ en Ca²⁺, wat leidt tot depolarisatie [24](#page=24) [25](#page=25) [44](#page=44) [46](#page=46). * **Spanningsgevoelige Kalium (Kv) kanalen:** Deze kanalen, waaronder Kv7.4 (KCNQ4), openen bij membraandepolarisatie en zorgen voor een uitstroom van kalium, wat resulteert in hyperpolarisatie van de membraanpotentiaal [24](#page=24) [44](#page=44) [46](#page=46). * **Calcium-geactiveerde Kalium (KCa) kanalen:** Deze grote geleidende BK-kanalen worden geopend door een stijging in intracellulair calcium. Dit leidt tot een verhoogde kaliumuitstroom en dus hyperpolarisatie [24](#page=24) [44](#page=44) [45](#page=45) [46](#page=46). * **Spanningsgevoelige Calcium (Cav1.3) kanalen:** Deze kanalen openen bij membraandepolarisatie, waardoor calcium de IHC binnenstroomt. Deze calciuminstroom draagt bij aan depolarisatie en stimuleert de vrijlating van neurotransmitters [24](#page=24) [40](#page=40) [44](#page=44) [46](#page=46). * **Glutamaat (AMPA) receptoren:** Deze ionotrope receptoren zijn kationkanalen die openen bij binding van de neurotransmitter glutamaat (Glu). Dit leidt tot influx van kationen, depolarisatie en uiteindelijk het vuren van actiepotentialen in afferente neuronen [24](#page=24) [40](#page=40) [46](#page=46). * **Calcium pompen:** * Plasma membraan Ca²⁺ ATPase pomp: Deze pomp transporteert actief Ca²⁺ uit de cel [24](#page=24) [46](#page=46). * SERCA pompen: Deze pompen zorgen voor de intracellulaire recycling van Ca²⁺ naar het sarcoplasmatisch reticulum (SR) [24](#page=24) [46](#page=46). #### 3.1.3 Adaptatie van de transducerstroom Bij langdurige stimulatie treedt er een afname op in de transducerstroom, gereguleerd door calcium. Dit gebeurt via twee mechanismen [29](#page=29) [30](#page=30): 1. **Mechanische koppeling:** Ca²⁺-afhankelijke activatie van actine-myosine motoren (vergelijkbaar met spiercontractie) wijzigt de mechanische koppeling in de tip-link [29](#page=29) [30](#page=30). 2. **Kanaalstabilisatie:** Ca²⁺ stabiliseert de gesloten toestand van het MET-kanaal, waardoor het moeilijker te openen is [29](#page=29) [30](#page=30). #### 3.1.4 Oscillaties van haarcellen Adaptatie draagt bij aan zelfonderhoudende oscillaties van de haarcellen, wat leidt tot signaalamplificatie. De oorsprong van deze oscillaties ligt in [29](#page=29) [30](#page=30): * **Mechanische oscillaties:** De stereovilli oscilleren op een karakteristieke frequentie door de elastische trekkracht van de tip link [29](#page=29) [30](#page=30). * **Elektrische oscillaties:** Spontane activiteit en 'bursting' activiteit van de haarcellen leiden tot elektrische oscillaties in de membraanpotentiaal [29](#page=29) [30](#page=30). ### 3.2 Receptorpotentialen: AC- en DC-componenten De beweging van de basilaire membraan induceert een oscillerende MET-stroom, wat resulteert in een receptorpotentiaal die zowel een alternerende (AC) als een gradiële (DC) component heeft [33](#page=33). #### 3.2.1 Kenmerken van de receptorpotentialen Onderzoek naar receptorpotentialen in IHC's bij stimulatie met verschillende frequenties (bij 80 decibel SPL) toont de volgende kenmerken [33](#page=33): * **AC-component:** De potentialen bevatten een AC-component, wat overeenkomt met de sinusoïdale geluidsstimulatie [33](#page=33). * **DC-component:** Er is ook een significante DC-component aanwezig [33](#page=33). * **Asymmetrische AC-respons:** De depolarisatie is groter dan de hyperpolarisatie [33](#page=33). * **Frequentieafhankelijkheid:** * **Lage frequenties (tot 500 Hz):** Alleen AC-respons, geen DC-component. Er is voldoende tijd voor neurotransmittervrijlating (< 1 ms) [33](#page=33). * **Hoge frequenties (vanaf 1 kHz):** Een duidelijke DC-component wordt waargenomen [33](#page=33). * **AC/DC ratio:** De verhouding tussen de AC- en DC-componenten varieert met de frequentie en geluidsintensiteit [35](#page=35). #### 3.2.2 Oorsprong van de DC-component De DC-component ontstaat door 'clipping'. Dit fenomeen treedt op wanneer het rustpunt van de mechanisch-elektrische transductie zich aan de onderkant van de S-vormige respons curve bevindt. Hierdoor is de amplitude van de hyperpolarisatie kleiner dan die van de depolarisatie. Het signaal aan de onderkant van de respons curve wordt afgekapt, waardoor de nullijn van het AC-signaal naar boven verschuift en een DC-component genereert [34](#page=34). #### 3.2.3 Receptorpotentialen in relatie tot geluidsintensiteit De respons van IHC's op geluidsintensiteit toont een duidelijke afhankelijkheid [36](#page=36) [39](#page=39). * **Lage intensiteit:** Bij lage geluidsintensiteit is er nauwelijks verandering in de receptorpotentiaal, vooral als de stimulatie frequentie niet overeenkomt met de karakteristieke frequentie (k.f.) van de cel [36](#page=36) [39](#page=39). * **Stijgende intensiteit:** * De AC-amplitude neemt toe met de geluidsintensiteit [36](#page=36). * De DC-component verschijnt bij hogere geluidsintensiteiten (bijvoorbeeld rond 70 decibel) [36](#page=36) [39](#page=39). * De AC-component is doorgaans groter dan de DC-component, vooral bij frequenties rond de karakteristieke frequentie van de IHC [37](#page=37) [39](#page=39). * **Saturatie:** Vanaf een bepaalde intensiteit (bijvoorbeeld vanaf 60-80 dB) nemen de AC- en DC-responsen nauwelijks meer toe; de responscurve begint te satureren. Het dynamisch bereik van een individuele IHC is beperkt (ongeveer 60 dB), maar de gehoorsfunctie als geheel heeft een veel groter dynamisch bereik (ongeveer 130 dB) dankzij populaties van neuronen met verschillende drempelwaarden [39](#page=39). #### 3.2.4 Frequentiekarakteristieken van receptorpotentialen De frequentiekarakteristieken van receptorpotentialen tonen een duidelijke 'tuning' rond de karakteristieke frequentie (k.f.) van de IHC [37](#page=37) [38](#page=38). * **Karakteristieke frequentie (k.f.):** Deze frequentie is waar de cel het meest gevoelig voor is en wordt gekenmerkt door een scherpe piek in de respons [37](#page=37) [38](#page=38). * **Iso-input curves:** Deze curves laten zien hoe de respons (output) verandert met de frequentie bij een constante geluidsintensiteit (input) [37](#page=37) [38](#page=38). * **Gevoeligheid:** In het piek 'dal' (de tuning piek) is minimale stimulatie voldoende om een respons te verkrijgen [38](#page=38). ### 3.3 Neurotransmittervrijlating en afferente neuronstimulatie De veranderingen in de receptorpotentiaal in de IHC leiden tot de vrijlating van neurotransmitters, die op hun beurt de auditieve afferente neuronen stimuleren [24](#page=24) [40](#page=40) [47](#page=47). * **Mechanisme:** Depolarisatie van de IHC, mede gedreven door K⁺ en Ca²⁺ influx, veroorzaakt de vrijlating van glutamaat [24](#page=24) [40](#page=40) [46](#page=46). * **Neuronopdeling:** Auditieve afferente neuronen worden opgedeeld in neuronen met een lage en een hoge drempelpotentiaal. Deze opdeling draagt bij aan het grote dynamische bereik van het gehoor [47](#page=47). * **Gevolg:** Stimulatie van de afferente neuronen leidt tot het vuren van actiepotentialen die de geluidsinformatie verder transporteren naar de hersenen [24](#page=24) [40](#page=40) [46](#page=46) [47](#page=47). ### 3.4 Kanalen voor repolarisatie in IHC's Verschillende kanalen zijn cruciaal voor de repolarisatie van de membraanpotentiaal in IHC's, om de cel weer klaar te maken voor verdere signalering. Dit betreft met name de spanningsgevoelige kalium (Kv) kanalen en de calcium-geactiveerde kalium (KCa) kanalen. Deze kanalen zorgen voor de uitstroom van kaliumionen, waardoor de membraanpotentiaal weer naar negatieve waarden wordt gebracht [24](#page=24) [44](#page=44) [46](#page=46) [47](#page=47). --- # Rol van buitenste haarcellen als cochleaire versterker Buitenste haarcellen (OHCs) fungeren als een actieve cochleaire versterker door middel van het eiwit prestine, dat elektrische signalen omzet in mechanische bewegingen om de trillingen van de basilaire membraan te versterken. Deze versterking is cruciaal voor de gevoeligheid en frequentieselectiviteit van het gehoor [51](#page=51) [57](#page=57). ### 4.1 Mechanismen van cochleaire versterking door OHCs De cochleaire versterking door OHCs is gebaseerd op de motiele respons van deze cellen, waarbij elektrische signalen leiden tot snelle lengteveranderingen [53](#page=53). #### 4.1.1 Het eiwit prestine en de lengteverandering van OHCs Het sleuteleiwit dat verantwoordelijk is voor de motiele respons van OHCs is prestine. Prestine is een membraaneiwit dat, onder invloed van veranderingen in de membraanpotentiaal van de OHC, conformatieveranderingen ondergaat, wat resulteert in inkrimping of verlenging van de cel [56](#page=56). * **Potentiaal-lengte relatie:** De relatie tussen de membraanpotentiaal (Em) en de cel-lengteverandering ($\Delta L$) van OHCs is sigmoïdaal en loopt tussen ongeveer -180 mV en +40 mV [54](#page=54) [55](#page=55). * **Gevoeligheid:** In het meest steile gedeelte van deze curve, rond de rust-membraanpotentiaal van -70 mV, is de gevoeligheid voor lengteverandering zeer hoog, met een helling van ongeveer 20-25 nm/mV. Dit betekent dat een kleine verandering in membraanpotentiaal, bijvoorbeeld 0.1 mV, kan leiden tot een lengteverandering van 2 tot 2.5 nm [54](#page=54) [55](#page=55) [59](#page=59). * **Functie als versterker:** De lengteveranderingen van de OHCs, gedreven door de prestine eiwitten, oefenen krachten uit op de basilaire membraan, wat de beweging ervan versterkt. Dit effect is groter aan de apex van de cochlea dan aan de basis [51](#page=51) [53](#page=53) [57](#page=57). > **Tip:** Begrijpen van de sigmoïdale relatie tussen membraanpotentiaal en lengteverandering, en de hoge gevoeligheid in het middengebied, is essentieel voor het verklaren van de cochleaire versterking. #### 4.1.2 Ionenkanalen en membraanpotentiaal van OHCs Verschillende typen ionenkanalen spelen een rol bij het reguleren van de membraanpotentiaal van OHCs, wat op zijn beurt de lengteverandering beïnvloedt [50](#page=50) [58](#page=58). * **Mechanisch-geactiveerde kationkanalen:** Openen leidt tot influx van kalium (K) en depolarisatie van het membraan. Depolarisatie van de OHC, wat inhoudt dat de membraanpotentiaal positiever wordt, leidt tot inkrimping van de cel [50](#page=50) [58](#page=58). * **Spanningsgevoelige Kalium (Kv) kanalen:** Openen bij membraandepolarisatie, waardoor kalium uit de cel stroomt en hyperpolarisatie van het membraan optreedt [50](#page=50) [58](#page=58). * **Calcium-geactiveerde Kalium (SK) kanalen:** Openen bij een stijging van intracellulair calcium (Ca), wat leidt tot verhoogde kaliumuitstroom en hyperpolarisatie [50](#page=50) [58](#page=58). * **Spanningsgevoelige Calcium (Cav) kanalen:** Openen bij membraandepolarisatie en veroorzaken calciuminflux in de cel. Dit calcium kan op zijn beurt de KCa-kanalen openen en neurotransmittervrijstelling stimuleren [50](#page=50) [58](#page=58). * **Nicotine acetylcholine receptor (AchR):** Deze ionotrope kationkanalen openen bij vrijstelling van acetylcholine (Ach) van efferente neuronen. Dit veroorzaakt influx van kationen en depolarisatie. Bovendien kan de calciuminflux die door AchR kanalen wordt geïnduceerd, KCa-kanalen openen, wat netto leidt tot een grotere kaliumuitstroom en hyperpolarisatie [50](#page=50) [58](#page=58). > **Let op:** Hoewel K-influx tot depolarisatie leidt, remmen zowel Kv- als KCa-kanalen de depolarisatie door netto kaliumuitstroom te faciliteren. Een hogere activiteit van KCa-kanalen in rust (door verhoogd Ca) kan het depolariserende effect van K-influx verminderen, wat resulteert in minder celkrimp [50](#page=50) [58](#page=58). ### 4.2 Regulatie door efferente innervatie De activiteit van OHCs wordt gemoduleerd door efferente neuronen, voornamelijk via de neurotransmitter acetylcholine (Ach) [50](#page=50) [58](#page=58) [61](#page=61). * **Mechanisme van regulatie:** Efferente neuronen geven acetylcholine af dat bindt aan Ach-receptoren op de OHCs. Dit leidt tot depolarisatie via kationinflux en, belangrijker nog, tot een verhoogde intracellulaire calciumconcentratie. De calciumstijging activeert KCa-kanalen, wat resulteert in een verhoogde kaliumuitstroom en dus hyperpolarisatie van de OHC [50](#page=50) [58](#page=58). * **Invloed op de cochleaire versterker:** Deze door Ach geïnduceerde hyperpolarisatie verschuift de membraanpotentiaal van de OHC naar een minder steil gedeelte van de potentiaal-lengte relatie. Hierdoor wordt de "gain" van de cochleaire versterker verminderd, wat betekent dat de effectiviteit van de versterking afneemt [59](#page=59) [60](#page=60). > **Tip:** De efferente innervatie dient als een dempingsmechanisme. Door OHCs te hyperpolariseren, vermindert het de versterking, wat kan helpen bij het voorkomen van geluidsvervorming of het aanpassen van de gevoeligheid aan verschillende geluidsniveaus. #### 4.2.1 Gevolgen van de OHC-werking De actieve versterking door OHCs kan leiden tot complexe effecten: * **Positieve feedbacklus:** Het prestine-eiwit van OHCs kan krachten uitoefenen die de cellen zelf stimuleren, wat leidt tot een positieve feedbacklus. Dit kan resulteren in een significante toename van trillingen en niet-lineaire effecten, wat kan leiden tot vervorming van geluidswaarneming [57](#page=57). * **Oscillaties en otoacoustische emissies:** Indien de voorwaartse en omgekeerde transductie in de signaal-lus niet synchroon lopen (bv. door vertragingen), kunnen oscillaties ontstaan. Dit kan leiden tot spontane otoacoustische emissies (SOAEs) [57](#page=57). > **Belangrijk:** De OHCs fungeren niet alleen als passieve elementen, maar zijn actieve componenten die de geluidssignalen op cochleair niveau versterken. Dit mechanisme verklaart veel van de gevoeligheid en selectiviteit van het gehoor. --- # Codering van geluidsinformatie in de gehoorzenuw Dit onderwerp beschrijft hoe de gehoorzenuw informatie over geluidssterkte en -frequentie codeert door middel van de activiteit van afferente neuronen, waarbij populatiecodering, spike rate codering, tonotopie en phase locking aan bod komen [62](#page=62). ### 5.1 Codering van geluidssterkte Geluidssterkte wordt gecodeerd door twee hoofdmechanismen: spike rate codering en populatiecodering [62](#page=62). #### 5.1.1 Spike rate codering voor geluidssterkte Bij een hogere geluidsintensiteit trilt de basilaire membraan over een breder gebied, wat resulteert in de activering van meer afferente zenuwvezels. Dit leidt tot een hogere vuurfrequentie van actiepotentialen in de afferente neuronen. De maximale vuurfrequentie van een enkel neuron is echter begrensd tot ongeveer 600 Hz, omdat een actiepotentiaal ongeveer 1.67 milliseconden duurt [62](#page=62) [63](#page=63). > **Tip:** Begrijp dat de vuurfrequentie van actiepotentialen in een individueel afferent neuron naar boven toe begrensd is. Bij het analyseren van de spiking rate als functie van geluidsintensiteit voor een specifieke frequentie (iso-frequentie curve) zijn er meerdere observaties te doen [64](#page=64): * De karakteristieke frequentie (kf) is direct afleesbaar [64](#page=64). * Er is een duidelijke saturatie bij toenemende geluidsintensiteit [64](#page=64). * Voor andere frequenties is een hogere geluidsintensiteit nodig, maar de saturatie wordt minder snel bereikt [64](#page=64). * Het dynamisch bereik bij de karakteristieke frequentie is ongeveer 30 decibel (dB) en is iets hoger bij andere frequenties [64](#page=64). > **Tip:** Het dynamisch bereik van het menselijk gehoor is veel groter (ongeveer 130 dB) dan het dynamisch bereik van één enkel neuron. De brede perceptie van geluidssterkte wordt bepaald door de collectieve activiteit van alle afferente neuronen [64](#page=64). #### 5.1.2 Populatiecodering voor geluidssterkte Populatiecodering houdt in dat een hogere geluidssterkte wordt gerepresenteerd door de activiteit van een groter aantal neuronen. Wanneer de intensiteit van het geluid toeneemt, worden meer afferente neuronen geactiveerd, wat resulteert in een verhoogde totale activiteit in de populatie van neuronen die het geluid verwerken [62](#page=62). ### 5.2 Codering van geluidsfrequentie Geluidsfrequentie wordt voornamelijk gecodeerd via tonotopie en, bij bepaalde frequenties, via spike rate synchronisatie (phase locking) [62](#page=62). #### 5.2.1 Tonotopie Tonotopie verwijst naar de ruimtelijke organisatie van frequentie-informatie langs de basilaire membraan en in het orgaan van Corti. Hogere frequenties exciteren de basis van de basilaire membraan, terwijl lagere frequenties de apex exciteren. Deze ruimtelijke kaart van frequenties wordt doorgegeven aan de hersenen via de gehoorzenuw [62](#page=62). #### 5.2.2 Spike rate codering voor geluidsfrequentie In het frequentiegebied van 1 tot 5 kilohertz (kHz), waar "phase locking" kan optreden, is de spike rate gesynchroniseerd met de geluidsfrequentie. Dit betekent dat de timing van de actiepotentialen correleert met de cycli van het geluid, waardoor frequentie-informatie kan worden doorgegeven [62](#page=62). ### 5.3 Phase locking Phase locking is een mechanisme waarbij de spike-activiteit van afferente neuronen in de gehoorzenuw gesynchroniseerd raakt met de fase van het geluidssignaal [65](#page=65). #### 5.3.1 Het belang van phase locking Phase locking speelt een cruciale rol bij: * De lokalisatie van geluidsbronnen, met name door het verwerken van interaurale tijdsverschillen (verschillen in aankomsttijd van geluid tussen de twee oren) [65](#page=65). * De waarneming van zeer zwakke geluiden [65](#page=65). #### 5.3.2 Limieten en mechanismen van phase locking Phase locking treedt op tot een maximale frequentie van ongeveer 5 kHz, omdat daarboven de geluidssignalen meer lijken op een gelijkstroom (DC) signaal en minder gemakkelijk fase-informatie behouden. De limiet voor phase locking op basis van de vuurfrequentie van een individueel neuron ligt rond de 600 Hz (f-3dB $\approx$ 600 Hz) [66](#page=66). De vraag hoe phase locking mogelijk is in het 1-5 kHz gebied, terwijl de spike rate beperkt is tot ongeveer 600 Hz per neuron, wordt beantwoord door divergentie en convergentie. De binnenste haarcel (IHC) stimuleert 10-30 afferente neuronen (divergentie). Hierdoor kan de gesommeerde frequentie van de actiepotentialen gemakkelijk 10 keer hoger zijn dan de beperking van een individueel neuron. Deze primaire afferenten convergeren vervolgens naar een secundair neuron in de nucleus cochlearis, waar de spikes gesommeerd kunnen worden. Dit proces van sommatie, waarbij de informatie van meerdere neuronen wordt gecombineerd, maakt het mogelijk om frequentie-informatie boven de 600 Hz te behouden, zelfs bij de exciterende fase van het geluid [67](#page=67). ### 5.4 Samenvattende vragen Om dit onderwerp te beheersen, moet u de volgende punten kunnen beantwoorden [68](#page=68): 1. Bespreek de actiepotentiaal vuurfrequentie ("spike rate") in afferente neuronen als functie van geluidsintensiteit en het mechanisme van "phase locking". --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Cochlea | Een spiraalvormig, botachtig orgaan in het binnenoor dat verantwoordelijk is voor het omzetten van geluidstrillingen in zenuwsignalen. Het bevat de structuren die essentieel zijn voor de gehoorwaarneming. | | Orgaan van Corti | Een complex zintuigorgaan dat zich op de basilaire membraan in de cochlea bevindt en de haarcellen bevat, de primaire sensorische cellen voor het gehoor. Het is de plaats waar mechanische trillingen worden omgezet in elektrische signalen. | | Basilaire membraan | Een flexibele membraan binnen de cochlea die de scala media scheidt van de scala tympani. Het trilt als reactie op geluidsgolven, en de locatie van de grootste trilling hangt af van de frequentie van het geluid. | | Binnenste haarcellen (IHCs) | De primaire sensorische cellen van het gehoor die de geluidssignalen detecteren en doorgeven aan de afferente neuronen. Ze zijn verantwoordelijk voor de perceptie van geluid. | | Buitenste haarcellen (OHCs) | Cellulaire structuren in de cochlea die fungeren als actieve versterkers van geluidssignalen. Ze passen hun lengte aan als reactie op elektrische signalen, wat de beweging van de basilaire membraan versterkt. | | Scala media | Een van de drie holtes in de cochlea, gevuld met endolymfe, die het orgaan van Corti en de haarcellen bevat. De ionensamenstelling is cruciaal voor de mechanotransductie. | | Endolymfe | Een vloeistof met een hoge concentratie kaliumionen en een lage concentratie natriumionen die de scala media van de cochlea vult. De unieke samenstelling is essentieel voor de generatie van de endocochleaire potentiaal. | | Tectoriale membraan | Een gelatineuze membraan die boven de haarcellen in het orgaan van Corti ligt. De stereocilia van de buitenste haarcellen maken contact met deze membraan, wat essentieel is voor de mechanische activering van de haarcellen. | | Afferente neuronen | Zenuwcellen die informatie van de zintuigcellen (zoals de haarcellen) naar het centrale zenuwstelsel transporteren. In het gehoorsysteem sturen ze auditieve informatie naar de hersenen. | | Efferente neuronen | Zenuwcellen die signalen van het centrale zenuwstelsel naar de zintuigcellen transporteren. In het gehoorsysteem kunnen ze de activiteit van de haarcellen moduleren, met name die van de buitenste haarcellen. | | Depolarisatie | Een verandering in het membraanpotentiaal van een cel, waarbij het potentiaalverschil kleiner wordt en de cel positiever wordt. Dit is vaak een voorwaarde voor signaaloverdracht of activering. | | Hyperpolarisatie | Een verandering in het membraanpotentiaal van een cel, waarbij het potentiaalverschil groter wordt en de cel negatiever wordt. Dit maakt de cel minder geneigd om te vuren of een signaal door te geven. | | Neurotransmitter | Een chemische boodschapper die door een neuron wordt vrijgelaten om een signaal over te dragen naar een andere cel (een neuron, spiercel of kliercel). Glutamaat en acetylcholine zijn voorbeelden in het gehoorsysteem. | | Glutamaat | Een excitatoire neurotransmitter die door de binnenste haarcellen (IHCs) wordt vrijgelaten om afferente auditieve neuronen te stimuleren. | | Acetylcholine | Een neurotransmitter die voornamelijk wordt gebruikt door efferente neuronen om de buitenste haarcellen (OHCs) te moduleren en te reguleren. | | Endocochleaire potentiaal (EP) | Het elektrische potentiaalverschil tussen de endolymfe in de scala media en de perilymfe in de scala vestibuli en scala tympani. Deze potentiaal is cruciaal voor de werking van de haarcellen. | | Stria vascularis | Een gespecialiseerd epitheel in de wand van de scala media van de cochlea dat verantwoordelijk is voor de productie van endolymfe en het handhaven van de ionenconcentraties, met name de hoge kaliumconcentratie. | | Mechano-elektrisch transductie (MET) kanaal | Een mechanisch-geactiveerd ionenkanaal in de stereocilia van haarcellen dat opent wanneer de stereocilia worden gebogen, waardoor ionen de cel binnenstromen en een elektrisch signaal genereren. | | AC component | De alternerende stroomcomponent van een receptorpotentiaal, die direct correleert met de sinusvormige aard van de geluidsstimulatie. | | DC component | De gelijkstroomcomponent van een receptorpotentiaal, die ontstaat door niet-lineaire effecten in de mechanotransductie, zoals clipping, en die bijdraagt aan de gevoeligheid en het dynamisch bereik van de haarcelrespons. | | Prestine | Een eiwit dat aanwezig is in de buitenste haarcellen (OHCs) en dat hun lengteveranderingen regelt in reactie op elektrische signalen. Dit mechanisme is essentieel voor de cochleaire versterking. | | Cochleaire versterker | Het proces waarbij de buitenste haarcellen (OHCs) geluidssignalen versterken, waardoor de gevoeligheid van het gehoor toeneemt en zwakke geluiden beter waarneembaar worden. | | Spontane activiteit | De continue, lage-frequentie afvuring van actiepotentialen door neuronen, zelfs in de afwezigheid van een externe stimulus. Dit is een kenmerk van veel auditieve afferente neuronen. | | Drempelwaarde | De minimale intensiteit van een stimulus die nodig is om een respons te veroorzaken in een neuron of zintuigcel. Verschillende neuronen hebben verschillende drempelwaarden. | | Spike rate | De frequentie waarmee actiepotentialen (spikes) worden afgevuurd door een neuron. De spike rate is een belangrijke manier waarop neuronen informatie over geluidsintensiteit coderen. | | Tonotopie | De ruimtelijke organisatie in het auditieve systeem waarbij verschillende frequenties op verschillende locaties worden verwerkt. In de cochlea corresponderen hogere frequenties met de basis en lagere frequenties met de apex. | | Phase locking | Het fenomeen waarbij de timing van actiepotentialen (spikes) in een neuron synchroon loopt met de fase van de geluidsgolf. Dit mechanisme is belangrijk voor de codering van geluidsfrequentie bij lagere frequenties. | | Cochleaire microfoonpotentialen (CM) | Extracellulaire elektrische potentialen die worden geregistreerd in de cochlea, die een reflectie zijn van de gecoördineerde activiteit van de haarcellen. Het signaal van de OHCs domineert vaak de CM. |