AFW14 Humorale immuniteit

# Fase 5: ontmoeten van het antigeen (B cellen) Deze fase beschrijft hoe B-cellen antigeen herkennen en de signalen ontvangen die nodig zijn voor activatie, inclusief de verschillen tussen thymus-onafhankelijke en thymus-afhankelijke immuunresponsen. ### 1.1 B cel stimulatie B-celactivatie vereist meerdere signalen om te zorgen voor een effectieve immuunrespons. Dit begint met de herkenning van het antigeen via de B-celreceptor (BCR). #### 1.1.1 BCR cross-linking De B-celreceptor (BCR) is een membraangebonden immuunglobuline dat specifiek is voor een bepaald antigeen. Wanneer een antigeen bindt aan meerdere BCR's, veroorzaakt dit cross-linking. Dit proces leidt tot een herverdeling van de BCR's op het celmembraan naar de plaats van interactie. De Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ ketens, die deel uitmaken van het BCR-complex, zijn analoog aan CD3-moleculen op T-cellen. Hun cytoplasmatische staarten bevatten ITAM-motieven (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs). Fosforylering van deze ITAM's maakt binding van tyrosineskinasen mogelijk, die de intracellulaire signaalcascade mediëren. Deze signalen worden doorgegeven naar de celkern en beïnvloeden de genexpressie, wat bijdraagt aan de initiële B-celrespons. Echter, BCR-triggering alleen is meestal onvoldoende voor volledige B-celactivatie. #### 1.1.2 Co-receptor Naast de BCR is een tweede signaal essentieel voor volledige B-celactivatie. Dit signaal wordt geleverd door de B-cel co-receptor. De B-cel co-receptor is een complex bestaande uit complementreceptor 2 (CR2 of CD21), CD19 en CD81. CR2 bindt aan C3d, een afbraakproduct van complementcomponent C3 dat aan het antigeen is gebonden. Binding van C3d aan CR2, gelijktijdig met de binding van het antigeen aan de BCR, zorgt voor de fosforylering van CD19. Dit versterkt het signaal van de BCR aanzienlijk. Een combinatie van BCR- en co-receptor-triggering kan reeds leiden tot de activatie van een minderheid van B-cellen. Voor de meeste B-cellen is echter nog een derde signaal vereist, dat kan komen van T-helpercellen (bijvoorbeeld via CD40L) of van het antigeen zelf op een andere manier (vooral bij thymus-onafhankelijke antigenen). > **Tip:** De co-receptor speelt een cruciale rol in het versterken van het signaal van de BCR, waardoor de gevoeligheid van B-cellen voor antigenen die door complement zijn gemarkeerd, aanzienlijk toeneemt. ### 1.2 Thymus independent (TI) response Thymus-onafhankelijke (TI) antigenen kunnen B-cellen activeren zonder de hulp van T-helpercellen. Er zijn twee hoofdtypen TI-antigenen: TI-1 en TI-2. #### 1.2.1 TI-1 antigenen TI-1 antigenen zijn moleculen die naast BCR-binding ook een extra signaal leveren via interactie met innate immuunreceptoren op de B-cel zelf of op andere cellen. Een voorbeeld hiervan is lipopolysaccharide (LPS) van gramnegatieve bacteriën, dat kan binden aan Toll-like receptor 4 (TLR4) op B-cellen of macrofagen. Dit secundaire signaal, in combinatie met BCR-binding, kan leiden tot B-celactivatie. Bacterieel DNA kan op vergelijkbare wijze, via interactie met TLR's, een secundair signaal genereren. TI-1 antigenen activeren voornamelijk B-1 cellen, een subpopulatie van B-cellen die verantwoordelijk is voor de productie van IgM-antilichamen met een lage affiniteit en een kortdurende respons. Deze respons is belangrijk voor de bescherming tegen bacteriële infecties bij immuundeficiëntiepatiënten die geen T-cellen hebben. Echter, bij massale vrijlating van humaan DNA of RNA door weefseldestructie, kunnen B-cellen ook antistoffen vormen tegen deze eigen intracellulaire componenten, wat bijdraagt aan auto-immuunziekten. B-cellen zijn normaal gesproken niet tolerant voor dergelijke intracellulaire macromoleculen. > **Tip:** TI-1 antigenen activeren vaak B-cellen via een poliklonale activatie route, wat betekent dat meerdere B-cellen met verschillende specificiteiten kunnen worden geactiveerd. #### 1.2.2 TI-2 antigenen TI-2 antigenen bezitten repetitieve epitopen, vaak suikergroepen, die met hoge densiteit op de oppervlakte van pathogenen voorkomen. Deze hoge densiteit van epitopen leidt tot een sterke en wijdverspreide cross-linking van de BCR's. Deze uitgebreide BCR-stimulatie is voldoende om B-cellen te activeren, zelfs zonder co-receptor signalering of hulp van T-cellen. TI-2 antigenen induceren antistofproductie binnen ongeveer twee dagen. De geproduceerde antistoffen zijn meestal IgM, hoewel ook andere isotypes kunnen worden gevormd, met name bij volwassenen. Een belangrijk kenmerk van TI-2 responsen is dat ze geen somatische hypermutatie of isotype switch ondergaan. Typische voorbeelden van TI-2 antigenen zijn de polysacchariden van bacteriële capsules, zoals die van *Streptococcus pneumoniae*. ### 1.3 Thymus dependent (TD) response Thymus-afhankelijke (TD) antigenen vereisen de hulp van T-helpercellen voor effectieve B-celactivatie, proliferatie en differentiatie. Dit proces vindt voornamelijk plaats in de secundaire lymfoïde organen. #### 1.3.1 De rol van folliculaire dendritische cellen (FDC's) Folliculaire dendritische cellen (FDC's) spelen een cruciale rol in de TD-respons. Zij ontstaan uit fibroblasten onder invloed van TNF en lymfotoxine. FDC's capteren antigenen op hun membraan via complementreceptoren (CR) en Fc-receptoren. In tegenstelling tot dendritische cellen (DC's), fagocyteren FDC's de antigenen niet, maar bewaren ze in intacte vorm op hun oppervlak voor lange periodes (maanden). Dit mechanisme van antigeenbehoud door FDC's is essentieel voor de selectie van B-cellen met hoge affiniteit en draagt bij aan het immunologisch geheugen. #### 1.3.2 Interactie tussen B- en T-cellen Na blootstelling aan antigenen in de weefsels, worden deze door antigen-presenterende cellen (APC's), met name DC's, gecapteerd, verwerkt en getransporteerd naar de T-cel zone van drainerende lymfeklieren. Hier worden de antigenen gepresenteerd aan T-cellen. Naïeve B- en T-cellen komen de lymfeklier binnen via high endothelial venules (HEV's). T-cellen blijven in de T-cel zone als ze een relevant peptide/MHC-complex herkennen. B-cellen migreren door de T-cel zone naar de B-cel zone. Wanneer een B-cel een antigeen bindt via zijn BCR, kan het dit antigeen intern en presenteren op MHC klasse II-moleculen. Dit stelt geactiveerde T-helpercellen (nu T-folliculaire helpercellen, Tfh) in staat om de B-cel te herkennen en te stimuleren. De interactie tussen B- en Tfh-cellen vindt plaats aan de grens van de T- en B-celzones. Deze interactie omvat essentiële signalen, zoals de binding van CD40L op de Tfh-cel aan CD40 op de B-cel, en de afgifte van cytokines door de Tfh-cel aan de B-cel. Deze signalen zijn noodzakelijk voor de verdere proliferatie en differentiatie van de B-cel. #### 1.3.3 De vorming van het kiemcentrum en affiniteitsmaturatie Enkele dagen na de initiële blootstelling aan het antigeen, ontstaat er een primair focus van prolifierende B-cellen, voornamelijk in de medulla van de lymfeklier. Hier differentiëren sommige B-cellen tot plasmacellen die IgM secreteren. Dit is een vroege bescherming, maar zonder affiniteitsmaturatie. Vijf tot zeven dagen na blootstelling vormt zich in de cortex van de lymfeklier een secundair focus: het kiemcentrum. Hier ondergaan B-cellen (centroblasten) snelle delingen en somatische hypermutatie in de zogenaamde 'dark zone'. Mutaties worden geïntroduceerd in de V-genen van de zware en lichte ketens van de BCR. In de 'light zone' interageren centrocyten, niet-delende B-cellen, met FDC's die antigeen presenteren. B-cellen met BCR's die een hogere affiniteit voor het antigeen hebben, worden geselecteerd om te overleven. Deze hoog-affiene B-cellen kunnen na interactie met Tfh-cellen verder differentiëren tot plasmablasten en geheugen B-cellen. De selectie in het kiemcentrum elimineert ook autoreactieve B-cellen die niet voldoende BCR-triggering en T-celhulp ontvangen. Dit proces leidt tot een verbeterde affiniteit van de antistoffen die geproduceerd worden. > **Tip:** Het kiemcentrum is de primaire locatie voor affiniteitsmaturatie en isotype switching, wat resulteert in een hogere kwaliteit van de immuunrespons. #### 1.3.4 Isotype switching en geheugenvorming Tijdens de interactie met Tfh-cellen in het kiemcentrum, vindt ook isotype switching plaats. Dit proces, gestuurd door verschillende cytokines, verandert het constante deel van de zware keten van de antistof, wat resulteert in de productie van andere isotypes zoals IgG, IgA, en IgE in plaats van het initiële IgM. Dit proces vereist de expressie van CD40L door de Tfh-cel. Na selectie in het kiemcentrum differentiëren de centrocyten, onder invloed van Tfh-cytokines, tot plasmablasten en geheugen B-cellen. Plasmablasten migreren naar het beenmerg, waar ze differentiëren tot plasmacellen met een lange halfwaardetijd, gespecialiseerd in de secretie van grote hoeveelheden antistoffen. Geheugen B-cellen zijn lang levende cellen die een snellere en sterkere respons mogelijk maken bij een hernieuwd contact met hetzelfde antigeen. #### 1.3.5 Autoreactiviteit en immuunziekten Autoreactieve B-cellen worden normaal gesproken gescreend in de thymus (via T-cel selectie) en in perifere weefsels (via tolerantie-mechanismen). Echter, bij bepaalde auto-immuunziekten kunnen autoreactieve B-cellen toch geactiveerd worden. Dit kan gebeuren via TI-antigenen die een niet-specifieke activatie veroorzaken, of door een falen van T-cel-gemedieerde controle. De vorming van autoantilichamen met hoge affiniteit en isotype switch (zoals IgG) wordt sterk geassocieerd met de pathogenese van auto-immuunziekten, en hierbij spelen T-cellen een belangrijke rol. > **Tip:** Het hyper-IgM syndroom, veroorzaakt door een deficiëntie in CD40L, illustreert het belang van T-celhulp voor isotype switching en de vorming van kiemcentra, wat resulteert in het ontbreken van IgG, IgA en IgE productie tegen TD-antigenen. ### 1.4 Mucosale immuniteit De mucosae, die een groot deel van het lichaamsoppervlak bedekken, vormen een eerste verdedigingslinie tegen pathogenen. Ze zijn uitgerust met specifieke structuren en mechanismen voor immuunbewaking en -respons. #### 1.4.1 De mucosale barrière: mucus en microbiota De mucosale barrière bestaat uit slijmvliezen bedekt met mucus. Mucus, rijk aan glycoproteinen (mucines), verhindert uitdroging, beschermt tegen adhesie van pathogenen en concentreert antimicrobiële moleculen zoals defensines en IgA. De commensale microbiota, een dichte gemeenschap van bacteriën in de darm, speelt een cruciale rol in het handhaven van de mucosale gezondheid door competitie met pathogenen, de productie van essentiële voedingsstoffen en de modulatie van het immuunsysteem. #### 1.4.2 Mucosa geassocieerd lymfoid weefsel (MALT) In tegenstelling tot de huid, waar immuunrespons voornamelijk plaatsvindt in drainerende lymfeklieren, bevatten de mucosale oppervlakken ook lokaal georganiseerd lymfoid weefsel, bekend als mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). Dit omvat structuren zoals Peyerse platen in de dunne darm, geïsoleerde lymfoïde follikels en de ring van Waldeyer (tonsillen en adenoiden) in de keelholte. Deze MALT-structuren hebben een vergelijkbare organisatie als lymfeklieren, met T- en B-celzones en kiemcentra. Peyerse platen bevatten gespecialiseerde M-cellen die antigenen uit het darmlumen transporteren naar de onderliggende immuuncellen voor presentatie. > **Tip:** MALT-systemen zijn essentieel voor het handhaven van tolerantie ten opzichte van commensale bacteriën en voedselantigenen, terwijl ze toch effectieve responsen tegen pathogenen kunnen induceren. #### 1.4.3 Anti-inflammatoir milieu De mucosale omgeving is grotendeels anti-inflammatoir georiënteerd. Dit is noodzakelijk om de constante blootstelling aan commensale micro-organismen en voedselbestanddelen te tolereren. Regelgevende T-cellen (Treg's), die TGF$\beta$ en IL-10 produceren, spelen een sleutelrol in het onderdrukken van overmatige ontstekingsreacties. Darmmacrofagen, onder invloed van deze cytokines, fagocyteren bacteriën zonder een pro-inflammatoire respons op te wekken. Epitheliale cellen kunnen weliswaar ontstekingsreacties induceren via TLR's en NOD-receptoren, maar dit is doorgaans een snelle maar beperkte reactie. #### 1.4.4 Homing naar mucosa Na activatie in MALT of drainerende lymfeklieren, worden lymfocyten geprogrammeerd om terug te keren naar de mucosale weefsels. Dit 'homing'-proces wordt gemedieerd door specifieke adhesiemoleculen en chemokinereceptoren, zoals CCR9 en CCL25, die B- en T-cellen naar de lamina propria en epitheel van de darm leiden. Geactiveerde B-cellen differentiëren hier tot plasmacellen die voornamelijk dimeer IgA produceren. Dit IgA wordt getransporteerd via de poly-Ig receptor (pIgR) en uitgescheiden in het darmlumen, waar het pathogenen neutraliseert. IgG kan ook vanuit het bloed naar de mucosale secretie worden getransporteerd via de FcRn-receptor. --- # Humorale immuniteit en effector functies van antilichamen Dit deel behandelt de productie van antilichamen door B-cellen, de verschillende antilichaamklassen (isotypes) en hun specifieke functies in de immuunrespons. ## 2. Humorale immuniteit en effector functies van antilichamen De enige effectorfunctie van B-cellen is gerelateerd aan de productie van antistoffen. Antilichamen opereren voornamelijk in extracellulaire vloeistoffen en markeren pathogenen voor vernietiging, maar bezitten zelf geen directe effectorfunctie. Hun mechanismen omvatten neutralisatie, opsonisatie en complementbinding. ### 2.1 B-cel activatie en differentiatie B-cel activatie begint met het cross-linken van de B-cel receptor (BCR) door antigenen, wat leidt tot intracellulaire signaalcascades. Dit wordt versterkt door de B-cel co-receptor, bestaande uit CR2, CD19 en CD81. T-cel hulp, specifiek via CD40-CD40L interacties, is cruciaal voor volledige B-cel activatie bij T-afhankelijke (TD) antigenen. #### 2.1.1 Thymus-onafhankelijke (TI) respons TI-antigenen kunnen B-cellen activeren zonder T-cel hulp. * **TI-1 antigenen:** Deze activeren B-cellen via immuunreceptoren, zoals TLR4 voor LPS, of bacteriële componenten. Ze kunnen leiden tot een kortdurende IgM-respons met weinig geheugen. Bij auto-immuunziekten kunnen hoge concentraties van lichaamseigen DNA en RNA autoantistoffen induceren via TI-1 mechanismen. * **TI-2 antigenen:** Gekenmerkt door repetitieve epitopen in hoge dichtheid, zorgen deze voor een hoge mate van BCR crosslinking en activatie, vaak zonder de noodzaak van co-receptoren. Dit resulteert in antistofproductie binnen 2 dagen, voornamelijk IgM, met weinig tot geen somatische hypermutatie of isotype switch. Polysacchariden van bacteriële capsules, zoals bij *Streptococcus pneumoniae*, zijn typische TI-2 antigenen. #### 2.1.2 Thymus-afhankelijke (TD) respons TD-responsen vereisen T-cel hulp en vinden plaats in secundaire lymfoïde organen. * **Ontmoeting met antigeen:** Dendritische cellen (DC's) presenteren antigenen aan T-cellen in de T-cel zone van lymfeknopen. B-cellen, na activatie door antigeen, migreren naar de grens tussen de T- en B-cel zones om te interageren met antigeen-specifieke T helper cellen (TFH). * **B-cel verwerking:** BCR-triggering dient niet alleen voor activatie, maar ook voor internalisatie en antigeenverwerking. Gepresenteerd via MHC klasse II aan geactiveerde T-cellen, verkrijgt de B-cel een tweede stimulus (CD40-CD40L) en T-lymfokines, essentieel voor proliferatie en differentiatie tot plasmacel. * **Kiemcentrum vorming:** Enkele dagen na blootstelling ontstaat een primaire focus in de medulla met IgM-secernerende plasmacellen. Vijf tot zeven dagen later vormt zich een secundair focus (kiemcentrum) in de cortex. Hier ondergaan B-cellen (centroblasten) snelle deling en hypermutatie. Centrocyten interageren met folliculaire dendritische cellen (FDC's), die langdurig antigeen vasthouden. Selectie vindt plaats op basis van BCR-affiniteit; hoog-affiene centrocyten overleven, terwijl anderen apoptose ondergaan. * **Affiniteitsmaturatie en isotype switch:** In het kiemcentrum vindt somatische hypermutatie plaats in de V-regio's van de Ig genen, wat leidt tot mutaties die de affiniteit kunnen verhogen (positieve mutatie) of verlagen (negatieve mutatie). B-cellen met hoog-affiene receptoren worden geselecteerd en krijgen hulp van TFH-cellen, wat overleving en differentiatie tot plasmablasten en geheugen B-cellen bevordert. Isotype switching, een proces waarbij de Fc-regio van het antilichaam wordt veranderd, vereist interactie met T-cellen en wordt gestuurd door cytokines. Dit resulteert in de productie van IgG, IgA en IgE naast IgM. Het Hyper-IgM syndroom, vaak door CD40L-deficiëntie, toont een gebrek aan deze processen en de afwezigheid van IgG, IgA en IgE. * **Differentiatie tot plasmacellen en geheugen B-cellen:** Onder invloed van TFH-cellen differentiëren centrocyten tot plasmablasten die naar het beenmerg migreren om te differentiëren tot langdurig levende plasmacellen, of tot geheugen B-cellen. #### 2.1.3 Mucosale immuniteit Mucosale oppervlakken (luchtwegen, darm) zijn kwetsbaar en worden beschermd door slijm (mucus) en commensale microbiota. * **Slijmlaag:** Mucus, rijk aan mucines, vormt een fysieke barrière en concentreert antimicrobiële stoffen zoals defensines en dimere IgA. * **Commensale microbiota:** De darmflora helpt bij de vertering, produceert vitaminen en butyraat, en voorkomt kolonisatie door pathogenen door concurrentie om voedingsstoffen. Commensalen dragen ook bij aan de ontwikkeling van lymfoïd weefsel en immuunactiviteit. * **MALT:** Mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel (MALT), zoals Peyerse platen en tonsillen, bevat T- en B-cel zones en kiemcentra voor lokale immuunresponsen. M-cellen in Peyerse platen transporteren antigenen uit het darmlumen naar onderliggende DC's. * **Anti-inflammatoir milieu:** Mucosale immuniteit kenmerkt zich door een constante, lage-graad adaptieve respons met effector T-cellen en plasmacellen, en onderdrukking van overmatige inflammatie door regulatoire T-cellen (Treg), wat essentieel is om schade door inflammatie te voorkomen. Darmmacrofagen induceren geen inflammatie door de invloed van TGF-$\beta$ en IL-10. * **Homing naar mucosa:** Geactiveerde lymfocyten, inclusief T-cellen en B-cellen, hebben specifieke homing moleculen (adhesiemoleculen en chemokinereceptoren zoals CCR9 en CCL25) die hen naar de mucosa leiden. ### 2.2 Effector functies van antilichamen De effectorfuncties van antilichamen worden primair bepaald door hun Fc-deel. #### 2.2.1 Ig isotypes en verdeling Er zijn vijf isotypen van antilichamen (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD), elk met specifieke distributiepatronen en functies: * **IgM:** Geproduceerd als pentameer, is IgM voornamelijk aanwezig in de medulla van lymfeknopen, beenmerg en milt. Het bindt complement krachtig, maar heeft beperkte diffusie in extracellulaire vloeistoffen. Het heeft een lage affiniteit en is minder geschikt voor neutralisatie. Geen celgebonden receptoren voor IgM. * **IgG:** Het dominante antilichaam in de bloedbaan en extracellulaire vloeistof. IgG wordt gevormd in het beenmerg, bindt complement en Fc-receptoren, en neutraliseert pathogenen effectief door hoge affiniteit. Via FcRn wordt IgG van de moeder tijdens zwangerschap naar de foetus getransporteerd, wat passieve immuniteit biedt. IgG heeft een lange halfwaardetijd. * **IgA:** Hoofdzakelijk gesynthetiseerd door plasmacellen in het MALT, milt en lymfeknopen. Monomeer IgA is aanwezig in bloed en extracellulaire vloeistof voor neutralisatie. Dimee r IgA wordt via de poly-Ig receptor door epitheelcellen getransporteerd naar mucosaal secreet (darm, luchtwegen, speeksel, tranen) en moedermelk, waar het pathogenen neutraliseert. IgA bindt geen complement en activeert macrofagen niet, waardoor het anti-inflammatoir werkt. * **IgE:** Bindt met hoge affiniteit aan mastcellen en basofielen via Fc$\epsilon$R. Binding van antigeen aan IgE op deze cellen induceert degranulatie en de afgifte van inflammatoire mediatoren, wat essentieel is voor de verdediging tegen parasieten, maar ook ten grondslag ligt aan allergische reacties. * **IgD:** Voornamelijk aanwezig op het oppervlak van naïeve B-cellen, de specifieke functie in serum is minder duidelijk. > **Tip:** De distributie van antilichamen over het lichaam is selectief. IgG is cruciaal voor systemische infecties, terwijl IgA de primaire verdediging op mucosale oppervlakken vormt. IgE speelt een sleutelrol bij parasitaire infecties en allergieën. #### 2.2.2 Neutralisatie Antilichamen kunnen pathogenen en toxinen direct neutraliseren door binding aan essentiële moleculen: * **Virussen:** IgA en IgG kunnen virale eiwitten (bv. hemagglutinine van influenza) binden die nodig zijn voor cel-entry, waardoor infectie wordt voorkomen. * **Bacteriën:** Antilichamen kunnen bacteriële adhesines blokkeren, waardoor ze zich niet aan epitheelcellen kunnen hechten en invasief worden. * **Toxinen:** Krachtige bacteriële toxinen (bv. difterietoxine) kunnen geneutraliseerd worden door antilichamen die binden aan receptor-bindende delen van het toxine, waardoor celbeschadiging wordt voorkomen. Dit principe wordt ook toegepast bij passieve immuniteit, zoals bij slangenbeten of tetanus. #### 2.2.3 Complement afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) De binding van antilichamen (vooral IgM en IgG) aan pathogenen kan het complementsysteem activeren, leidend tot lysis van de cel (MAC complex) of verhoogde fagocytose. #### 2.2.4 Opsonisatie Opsonisatie is het proces waarbij pathogenen worden bedekt met moleculen die fagocytose bevorderen. * **Via complement:** Pathogenen bedekt met C3b en antistoffen worden efficiënter gefagocyteerd door macrofagen en neutrofielen via hun complementreceptoren (CR). * **Via Fc-receptoren:** Monocyten en neutrofielen dragen Fc$\gamma$R, receptoren voor het Fc-deel van IgG. Wanneer IgG gebonden is aan een pathogeen, verhoogt de interactie met Fc$\gamma$R de fagocytose aanzienlijk. Dit mechanisme is cruciaal voor het fagocyteren van gekapselde bacteriën zoals *Streptococcus pneumoniae*. * **Immuuncomplexen:** Oplosbare immuuncomplexen (antigeen-antilichaam-complement) worden efficiënt uit de circulatie verwijderd door rode bloedcellen die CR1 dragen. Deze worden getransporteerd naar de milt en lever waar de complexen worden verwijderd. #### 2.2.5 Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) / fagocytose * **ADCC:** NK-cellen herkennen en doden doelwitcellen (bv. tumorcellen, virus-geïnfecteerde cellen) die bedekt zijn met IgG via hun Fc$\gamma$RIII (CD16) receptor. Dit proces wordt "antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity" (ADCC) genoemd. * **Verhoogde fagocytose en killing:** De binding van antilichamen aan pathogenen, met name via opsonisatie, leidt tot verhoogde fagocytose door macrofagen en neutrofielen. Grotere pathogenen, zoals wormen, kunnen buiten de macrofaag worden gedood door de secretie van reactieve zuurstofspecies en NO, vaak geïnduceerd door interactie via Fc-receptoren op eosinofielen en basofielen. #### 2.2.6 Atopische respons De atopische respons is gerelateerd aan IgE. IgE bindt aan mastcellen en basofielen. Antigeen-geïnduceerde crosslinking van IgE op deze cellen veroorzaakt degranulatie en de afgifte van inflammatoire mediatoren zoals histamine. Dit is voordelig bij de bestrijding van parasieten (mede door eosinofielen die IgE-gecoate parasieten aanvallen) maar kan leiden tot allergische reacties. Astma is een voorbeeld van een pathologische atopische respons. --- # Mucosale immuniteit Hieronder volgt een uitgebreide samenvatting van mucosale immuniteit, bedoeld als studiemateriaal voor een examen. ## 3. Mucosale immuniteit Mucosale immuniteit omvat de gespecialiseerde immuunrespons die plaatsvindt op de slijmvliezen, en is cruciaal voor de verdediging tegen talloze pathogenen die via deze routes het lichaam binnendringen. ### 3.1 De mucosale barrière: mucus en microbiota De slijmvliezen, hoewel dun en kwetsbaar, zijn essentieel voor de eerste verdedigingslinie. Ze zijn bedekt met een beschermende laag mucus. #### 3.1.1 Mucus Mucus is een dikke, viskeuze vloeistof die voornamelijk bestaat uit glycoproteïnen, genaamd mucines. Deze mucines zijn opgebouwd uit een polypeptideketen, waaraan suikerketens covalent gebonden zijn. De kenmerken van mucus zijn: * **Structuur:** De suikerketens zijn kort en negatief geladen (rijk aan siaalzuur), wat resulteert in een gebrek aan secundaire of tertiaire structuur in de eiwitketen. Terminale cysteïnes maken koppeling via zwavelstofbruggen mogelijk, wat bijdraagt aan de viskeuze eigenschappen. * **Functie:** Mucus voorkomt uitdroging en beschermt tegen de adhesie van bacteriën en virussen aan epitheelcellen. Door de negatieve lading kan mucus defensines en dimeer IgA concentreren. * **Membraan mucines:** Naast gesecreteerde mucines zijn er ook membraan mucines die een minder taaie mucuslaag vormen, dichter bij de cellen. #### 3.1.2 Microbiota De commensale flora, met name in het colon, is extreem dicht (ongeveer $10^{12}$ per mL) en bestaat uit vele bacteriën. Deze flora speelt een belangrijke rol: * **Vertering:** Ze kunnen voedselvezels en gluten verteren en produceren essentiële stoffen zoals vitK en butyraat. * **Competitie:** De dichte en goed afgestemde flora laat weinig ruimte voor binnendringende bacteriën, waardoor infecties meestal door specifieke pathogenen worden veroorzaakt. * **Ontwikkeling immuunsysteem:** Hoewel commensalen doorgaans weinig inflammatie opwekken, dragen ze bij aan de ontwikkeling van secundair lymfoïd weefsel en de algemene activatiegraad van het immuunsysteem. ### 3.2 Mucosa geassocieerd lymfoid weefsel (MALT) In tegenstelling tot de huid, waar drainerende lymfeknopen de immuniteit coördineren, beschikken slijmvliezen over lokaal georganiseerd secundair lymfoïd weefsel, bekend als MALT. Dit omvat structuren zoals Peyerse platen, geïsoleerde lymfoïde follikels, en de Ring van Waldeyer (tonsillen en keeladenoiden). * **Locatie:** Lymfoïd weefsel bevindt zich in het epitheel (intra-epitheliale lymfocyten), in de lamina propria (Peyerse platen, geïsoleerde lymfoïde follikels - samen GALT genoemd), en buiten de darm in mesenteriale lymfeknopen. * **Structuur:** MALT lijkt qua opbouw op lymfeknopen, met T- en B-celzones en kiemcentra na stimulatie. * **Peyerse platen:** Deze zijn begrensd door enterocyten en gespecialiseerde M-cellen, die antigenen uit het darmlumen transporteren naar een subepitheliale koepel rijk aan dendritische cellen (DC), B- en T-cellen. Vervolgens bevinden zich B- (kiemcentra) en T-celgebieden. * **Ontwikkeling:** Secundair lymfoïd weefsel ontstaat in bindweefsel na invloed van TNF en lymfotoxine, waardoor fibroblasten differentiëren tot folliculaire dendritische cellen (FDC) en immuuncellen aantrekken. Chronische inflammatie kan leiden tot de vorming van nieuwe follikels. ### 3.3 Anti-inflammatoir milieu De darmflora en de constante blootstelling aan lichaamsvreemde stoffen vereisen een immuunsysteem dat effectief pathogenen bestrijdt, maar tegelijkertijd overmatige inflammatie onderdrukt. * **Mechanismen:** Dit wordt bereikt door de aanmaak van regulerende T-cellen (Treg) die afhankelijk zijn van TGF-$\beta$ en IL-10. Deficiënties in deze cytokines of IL-2 kunnen leiden tot een Crohn-achtig ziektebeeld. * **Epitheelcellen:** TLR's en NOD-receptoren op epitheelcellen reageren op bacteriën, activeren NF-$\kappa$B en leiden tot de productie van defensines, chemokines en cytokines (IL-1, IL-6). Dit initieert een snelle, maar beperkte inflammatoire reactie gericht op het aantrekken van neutrofielen, monocyten en T-cellen. * **Darmmacrofagen:** Deze fagocyteren en doden bacteriën zonder significant inflammatie te veroorzaken, mede dankzij de invloed van TGF-$\beta$ en IL-10. ### 3.4 Homing naar mucosa Immuuncellen die geactiveerd zijn in mucosale weefsels, keren terug naar deze weefsels als effectorcellen. Dit proces, bekend als homing, wordt gereguleerd door adhesiemoleculen en chemokines. * **Naïeve T-cellen:** Migreren via high endothelial venules (HEV) naar bijvoorbeeld Peyerse platen, waar ze, na stimulatie door antigenen gepresenteerd door DC's, geactiveerd worden. * **Activatie en migratie:** T-celactivatie in mucosale weefsels induceert de expressie van chemokinereceptoren en adhesiemoleculen die deze cellen naar de slijmvliezen leiden. Na activatie verlaten T-cellen de Peyerse platen via de lymfe en komen zo in de bloedbaan terecht. * **Terugkeer naar mucosa:** Via specifieke chemokines (zoals CCR9 en CCL25) en adhesiemoleculen treden ze uit de bloedbaan ter hoogte van de slijmvliezen. * **Geactiveerde B-cellen:** Gebruiken vergelijkbare homing moleculen om naar de mucosa te migreren (en niet naar het beenmerg). In de lamina propria differentiëren ze tot plasmacellen die met name IgA produceren. * **IgA transport:** Dimerisch IgA wordt via de poly-Ig receptor (pIgR) aan de lumenzijde van het epitheel getransporteerd. Het secretoire stuk van deze receptor zorgt ervoor dat IgA in het mucus blijft. * **IgG transport:** IgG wordt via de FcRn receptor (vergelijkbaar met placenta transport) vanuit het bloed naar de extravasculaire vloeistof van de slijmvliezen getransporteerd. ### 3.5 Specifieke functionele aspecten van antilichaam isotypes Antilichamen spelen een cruciale rol in de bescherming van de slijmvliezen, waarbij verschillende isotypes specifieke functies vervullen. #### 3.5.1 IgA IgA is het dominante antilichaam in mucosale secreties en speelt een sleutelrol bij de bescherming tegen pathogenen op de slijmvliezen. * **Productie:** Gesecreteerd door plasmacellen in de MALT, milt en lymfeknopen. Monomeer IgA is voornamelijk in het bloed en fungeert daar als neutraliserend antilichaam. Dimerisch IgA wordt voornamelijk in de MALT gevonden. * **Transport:** Dimerisch IgA wordt via de poly-Ig receptor (pIgR) door epitheelcellen getransporteerd naar de apicale zijde, waarna het als secretoir IgA (sIgA) in het mucus terechtkomt. * **Functie:** sIgA neutraliseert pathogenen en toxines, verhindert adhesie aan epitheelcellen, en kan via agglutinatie en neutralisatie de infectie beperken. Het activeert geen complement en de binding aan Fc-receptoren is zwak, waardoor IgA anti-inflammatoir werkt. * **Tekort:** Een selectief IgA-tekort is de meest frequente immuundeficiëntie, maar patiënten blijven vaak gezond doordat IgM en IgG de functies deels overnemen. #### 3.5.2 IgG IgG is het meest voorkomende antilichaam in het bloed en de extracellulaire vloeistoffen en speelt ook een rol bij mucosale immuniteit. * **Transport:** IgG wordt via de FcRn receptor van het bloed naar de extravasculaire ruimte getransporteerd. Dit is ook het mechanisme voor de overdracht van maternale IgG naar de foetus via de placenta. * **Functie:** IgG kan pathogenen en toxines neutraliseren, complement activeren (complement-afhankelijke cytotoxiciteit, CDC), en fungeren als opsonine door binding aan Fc-receptoren op fagocyten, wat leidt tot verhoogde fagocytose. Het kan ook bijdragen aan antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). #### 3.5.3 IgM IgM is een pentameer dat een belangrijke rol speelt bij de initiële immuunrespons, met name tegen pathogenen in het bloed. * **Productie:** Gevormd door T-onafhankelijke B-cellen, en ook als eerste antistof in de Th-afhankelijke respons. * **Functie:** Het bindt complement zeer efficiënt, maar penetreert moeilijk in extracellulaire vloeistoffen door zijn grootte. Het heeft een lage affiniteit en is daardoor minder geschikt voor neutralisatie. #### 3.5.4 IgE IgE is voornamelijk geassocieerd met de immuunrespons tegen parasieten en allergische reacties. * **Locatie:** Bindt aan Fc$\epsilon$ receptoren op mestcellen, basofielen en eosinofielen, net onder epitheel. * **Functie:** Antigeen-crosslinking van IgE op mestcellen leidt tot degranulatie en de afgifte van inflammatoire mediatoren. Eosinofielen gebruiken IgE-gemedieerde mechanismen om parasieten te doden. > **Tip:** De verdeling van immunoglobulinen isotypes over het lichaam is specifiek. Houd rekening met de locaties waar elk type primair voorkomt en hun specifieke transportmechanismen (bijv. FcRn voor IgG, pIgR voor IgA). > **Voorbeeld:** Bij de griep wordt de bescherming voornamelijk geleverd door neutraliserende IgA-antilichamen die zich hechten aan hemagglutinine op het influenzavirus, waardoor de virale entry in epitheelcellen van de luchtwegen wordt voorkomen. > **Tip:** Begrijp de mechanismen van neutralisatie, opsonisatie, complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC), en antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) en welke Ig-isotypes hierbij primair betrokken zijn. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Humorale immuniteit | Dit is een tak van de adaptieve immuunrespons die gemedieerd wordt door B-cellen en de productie van antilichamen. Het richt zich op extracellulaire pathogenen en toxines door middel van antistoffen die in het bloed en andere lichaamsvloeistoffen circuleren. | | B cel | Een type witte bloedcel die behoort tot het lymfoïde immuunsysteem. B-cellen zijn verantwoordelijk voor de productie van antilichamen, die essentieel zijn voor de humorale immuniteit en het neutraliseren van pathogenen en toxines. | | Plasmacel | Een gedifferentieerde B-cel die gespecialiseerd is in de massale productie en secretie van antilichamen. Plasmacellen zijn de belangrijkste effectorelementen van de humorale immuunrespons. | | Immuunrespons | Een gecoördineerde reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van lichaamsvreemde stoffen, pathogenen of beschadigde lichaamseigen cellen. Dit omvat zowel de aangeboren als de adaptieve immuunmechanismen. | | Antigeen | Een molecuul of structuur die door het immuunsysteem wordt herkend als lichaamsvreemd en een immuunrespons kan opwekken, zoals de productie van antilichamen. | | Kiemcentrum | Een gespecialiseerde structuur binnen secundaire lymfoïde organen waar B-cellen prolifereren, somatische hypermutatie ondergaan en affiniteitsmaturatie plaatsvindt om de affiniteit van antilichamen te verbeteren. | | Mucosa | Slijmvlies; het weefsel dat de binnenkant van holle organen zoals de luchtwegen, het spijsverteringskanaal en het urogenitale systeem bekleedt. Mucosae spelen een belangrijke rol in de bescherming tegen pathogenen. | | Mucosale immuniteit | Het immuunsysteem dat de slijmvliezen beschermt tegen infecties. Het omvat lokale immuunmechanismen zoals de productie van IgA, de aanwezigheid van gespecialiseerd lymfoid weefsel (MALT) en de interactie met de commensale microbiota. | | Antilichaam (Ig) | Een Y-vormig eiwit, geproduceerd door plasmacellen, dat specifiek bindt aan een antigeen. Antilichamen spelen een cruciale rol bij de neutralisatie van pathogenen, de activatie van het complementsysteem en opsonisatie. | | Isotype | Een klasse of subklasse van antilichamen, onderscheiden door verschillen in hun zware keten (Fc-deel). De belangrijkste isotypes zijn IgM, IgG, IgA, IgE en IgD, die elk verschillende effectorfuncties hebben. | | BCR cross-linking | Het proces waarbij meerdere B-celreceptoren (BCR's) op het oppervlak van een B-cel tegelijkertijd binden aan antigenen. Dit is een essentiële stap in de activatie van B-cellen en initieert intracellulaire signaalcascades. | | Co-receptor | Een molecuul op het oppervlak van B-cellen, zoals CD19 en CR2, die samenwerken met de B-celreceptor (BCR) om de signaaltransductie te versterken en de B-celactivatie te moduleren. | | Thymus-onafhankelijke (TI) respons | Een type immuunrespons waarbij B-cellen worden geactiveerd zonder de hulp van T-helpercellen. Dit gebeurt doorgaans bij antigenen met repetitieve epitopen of door het activeren van aangeboren immuunreceptoren. | | Thymus-afhankelijke (TD) response | Een type immuunrespons waarbij T-helpercellen essentieel zijn voor de volledige activatie van B-cellen. Dit mechanisme zorgt voor de vorming van geheugencellen en affiniteitsmaturatie. | | Mucosa-geassocieerd lymfoid weefsel (MALT) | Gespecialiseerde lymfoïde structuren die zich onder de slijmvliezen bevinden, zoals Peyerse platen in de darm, tonsillen en adenoiden. MALT speelt een cruciale rol in de lokale immuunrespons op de mucosa. | | Cytokines | Signaalmoleculen die geproduceerd worden door immuuncellen en andere cellen. Ze reguleren de communicatie tussen cellen en spelen een centrale rol in de ontwikkeling, proliferatie en differentiatie van immuuncellen, evenals in ontstekingsreacties. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat plaatsvindt in kiemcentra, waarbij de V-genen van immuunglobulinen willekeurige mutaties ondergaan. Dit verhoogt de diversiteit van de antilichaambinding en leidt tot affiniteitsmaturatie. | | Affiniteitsmaturatie | Het proces in kiemcentra waarbij B-cellen met een hogere affiniteit voor het antigeen worden geselecteerd. Dit resulteert in de productie van antilichamen met een sterkere bindingskracht. | | Isotype switch | Een proces waarbij B-cellen, na stimulatie door T-helpercellen en cytokines, de klasse van het geproduceerde antilichaam veranderen (bv. van IgM naar IgG, IgA of IgE). Dit stelt het immuunsysteem in staat om verschillende effectorfuncties te realiseren. | | Neutralisatie | Een immuunmechanisme waarbij antilichamen pathogenen, virussen of toxines blokkeren, waardoor ze hun vermogen om cellen te infecteren of schade aan te richten verliezen. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden "gemerkt" door antilichamen en/of complementcomponenten, wat hun herkenning en fagocytose door immuuncellen, zoals macrofagen en neutrofielen, vergemakkelijkt. | | Complement | Een complex systeem van eiwitten in het bloed dat een belangrijke rol speelt bij zowel de aangeboren als de adaptieve immuniteit. Het kan pathogenen direct doden, opsonisatie bevorderen en ontstekingsreacties moduleren. | | Cytotoxiciteit | Het vermogen van een cel om andere cellen te doden. In de immunologie kan dit gericht zijn tegen geïnfecteerde cellen, tumorcellen of pathogenen, en wordt het gemedieerd door verschillende immuuncellen en moleculen. | | Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) | Een proces waarbij natuurlijke killercellen (NK-cellen) of andere cytotoxische immuuncellen cellen doden die bedekt zijn met antilichamen. De antilichamen binden aan Fc-receptoren op de immuuncellen, wat leidt tot de lysis van de doelcel. | | Fagocytose | Het proces waarbij immuuncellen, zoals macrofagen en neutrofielen, vreemde deeltjes, pathogenen of celresten "opeten" en afbreken. Dit is een essentieel onderdeel van de aangeboren immuniteit en de opruiming van pathogenen. | | Epitheel | Een type weefsel dat de oppervlakken van het lichaam bekleedt, zowel extern (huid) als intern (slijmvliezen). Epitheelcellen vormen een barrière en spelen een rol bij absorptie, secretie en bescherming. | | Microbiota | De gemeenschap van micro-organismen (bacteriën, schimmels, virussen) die op en in het lichaam leven, met name in de darm. De commensale microbiota speelt een belangrijke rol bij de spijsvertering, de immuunontwikkeling en de bescherming tegen pathogenen. | | Homing | Het proces waarbij immuuncellen, zoals lymfocyten, migreren van de bloedbaan naar specifieke weefsels of organen in het lichaam, vaak gemedieerd door adhesiemoleculen en chemokinen. | | Anti-inflammatoir milieu | Omstandigheden die ontstekingsreacties onderdrukken of tegengaan. Dit is cruciaal in bepaalde weefsels, zoals de darm, om chronische ontsteking te voorkomen en tolerantie voor commensale bacteriën te handhaven. | | IgA | Een type antilichaam dat voornamelijk voorkomt in slijm, speeksel, tranen en moedermelk. Dimerisch IgA speelt een sleutelrol in de bescherming van de slijmvliezen tegen pathogenen. | | IgG | Het meest voorkomende type antilichaam in het bloed en de extracellulaire vloeistoffen. IgG is betrokken bij de neutralisatie van pathogenen en toxines, opsonisatie en ADCC. Het kan ook van moeder op kind worden overgedragen via de placenta. | | IgM | Een antilichaam dat meestal de eerste respons op een antigeen vormt. IgM is een pentameer en een krachtige activator van het complementsysteem, maar penetreert weefsels minder goed. | | IgE | Een antilichaam dat betrokken is bij allergische reacties en de bescherming tegen parasieten. IgE bindt aan mastcellen en basofielen, waardoor bij blootstelling aan een allergeen degranulatie en de afgifte van ontstekingsmediatoren optreedt. |