Geïntegreerd metabolisme_AJO (1).pdf

# Insuline en glucagon regulatie van metabolisme Dit onderwerp beschrijft hoe insuline en glucagon het metabolisme, inclusief anabole en katabole processen, reguleren en hun specifieke effecten op lever, spier en vetweefsel. ### 1.1 Overzicht van metabole staten Het menselijk metabolisme kent verschillende staten die worden gekenmerkt door de beschikbaarheid van nutriënten en de activiteit van hormonen zoals insuline en glucagon. Deze staten zijn [2](#page=2): * **Fed state (postprandiaal metabolisme):** De periode na een maaltijd wanneer nutriënten worden opgenomen [2](#page=2). * **Overnight fast (post-absorptie metabolisme):** De periode na een nacht vasten, wanneer het lichaam op reserves begint te teren [2](#page=2). * **Starvation (langdurig vasten):** Langdurige periodes zonder voedselinname [2](#page=2). * **Fight or flight (stress/injury):** Het metabolisme tijdens periodes van stress of letsel, waarbij hormonen zoals catecholamines een rol spelen [2](#page=2) [6](#page=6). ### 1.2 Insuline Insuline is een anabool hormoon dat zowel anabole paden stimuleert als katabole paden inhibeert. De belangrijkste anabole functies zijn de stimulatie van glycolyse, glycogeen synthese, eiwitsynthese, en de synthese van vetzuren en triacylglycerolen. Insuline werkt in de lever, het spierweefsel en het vetweefsel [4](#page=4). #### 1.2.1 Insuline-afhankelijke glucoseopname De opname van glucose door cellen is afhankelijk van specifieke transporters. In spier- en vetweefsel is de glucose-opname gereguleerd door de **GLUT-4 transporter**, die insuline-afhankelijk is. Dit betekent dat insuline de expressie en translocatie van GLUT-4 naar het celmembraan stimuleert, waardoor glucose efficiënter de cellen kan binnenkomen [4](#page=4). #### 1.2.2 Insuline-onafhankelijke glucoseopname in de lever In de lever vindt glucose-opname plaats via de **GLUT-2 transporter**, die insuline-onafhankelijk is. Deze transporter heeft een hoge capaciteit, wat fungeert als een "overloopcapaciteit" of "ontsnappingsroute" voor glucose, waardoor de lever flexibel kan reageren op wisselende bloedglucosespiegels [4](#page=4). #### 1.2.3 Metabole effecten van insuline * **Lever:** Insuline stimuleert glycogeensynthese en glycolyse, en remt gluconeogenese en glycogenolyse [4](#page=4). * **Spierweefsel:** Insuline stimuleert glucoseopname (via GLUT-4) en glycogeen synthese [4](#page=4). * **Vetweefsel:** Insuline stimuleert glucoseopname (via GLUT-4) en de synthese van triacylglycerolen, terwijl het lipolyse remt [4](#page=4). ### 1.3 Glucagon Glucagon is een katabool hormoon met als primaire rol het verhogen van de plasmaglucoseconcentratie. Het werkt in samenwerking met andere "counter-regulatorische" hormonen zoals groeihormoon, cortisol en catecholamines [6](#page=6). #### 1.3.1 Metabole effecten van glucagon Glucagon stimuleert verschillende katabole processen die leiden tot een hogere bloedglucosespiegel: * **Glycogenolyse:** Afbraak van glycogeen tot glucose in de lever [6](#page=6). * **Gluconeogenese:** Synthese van glucose uit niet-koolhydraatbronnen in de lever [6](#page=6). * **Ketogenese:** Vorming van ketonen in de lever [6](#page=6). * **Vetzurenoxidatie:** Afbraak van vetzuren voor energieproductie in de lever [6](#page=6). Tegelijkertijd inhibeert glucagon anabole processen: * **Glycolyse:** Afbraak van glucose [6](#page=6). * **Glycogeensynthese:** Vorming van glycogeen [6](#page=6). * **Triacylglycerolensynthese:** Vorming van vetten [6](#page=6). #### 1.3.2 Specifieke rol van glucagon Glucagon heeft voornamelijk effect op de **lever**. Belangrijk is dat glycogenolyse in het spierweefsel en lipolyse in het vetweefsel niet primair door glucagon, maar door **epinefrine** worden gestimuleerd [6](#page=6). > **Tip:** Begrijpen welke hormonen in welke weefsels actief zijn, is cruciaal voor het duiden van de specifieke metabole reacties. Insuline werkt breed, terwijl glucagon primair de lever aanstuurt voor glucoseproductie. --- # Fosfofructokinase-1 (PFK-1) regulatie Dit deel behandelt de specifieke regulatie van het enzym fosfofructokinase-1, inclusief de invloed van verschillende moleculen zoals ATP, AMP, citraat en fructose-2,6-bifosfaat [9](#page=9). ### 2.1 Overzicht van PFK-1 regulatie Fosfofructokinase-1 (PFK-1) is een cruciaal enzym in de glycolyse, dat de omzetting van fructose-6-fosfaat (F-6-P) naar fructose-1,6-bifosfaat (F-1,6-BP) katalyseert. De activiteit van PFK-1 wordt streng gereguleerd door de energietoestand van de cel en door signalen die de beschikbaarheid van substraten aangeven. Dit zorgt ervoor dat de glycolyse efficiënt wordt aangepast aan de behoeften van de cel [9](#page=9). ### 2.2 Allosterische regulatie van PFK-1 PFK-1 ondergaat allosterische regulatie door verschillende moleculen, waaronder ATP, AMP en citraat [9](#page=9). #### 2.2.1 Regulatie door ATP ATP is zowel een substraat voor de reactie als een allosterische modulator van PFK-1 [9](#page=9). * **Activiteit:** ATP bindt aan het actieve centrum van PFK-1, waar het reageert met fructose-6-fosfaat [9](#page=9). * **Remming:** Bij hoge intracellulaire ATP-concentraties, wat duidt op een hoge energietoestand van de cel, bindt ATP ook aan een apart allosterisch bindingsplaats op PFK-1. Deze binding vermindert de affiniteit van het enzym voor zijn substraat fructose-6-fosfaat, wat leidt tot een remming van de glycolyse. Dit is een belangrijk mechanisme om te voorkomen dat glucose wordt afgebroken wanneer de cel voldoende energie heeft [9](#page=9). #### 2.2.2 Activatie door AMP AMP (adenosine monofosfaat) heeft een tegengesteld effect aan ATP [9](#page=9). * **Activatie:** Wanneer de ATP-concentratie laag is en de AMP-concentratie hoog (wat duidt op een lage energietoestand van de cel), bindt AMP aan een allosterisch bindingsplaats op PFK-1. Dit verhoogt de affiniteit van het enzym voor fructose-6-fosfaat en versoepelt de remming door ATP, waardoor de glycolyse wordt gestimuleerd [9](#page=9). #### 2.2.3 Remming door citraat Citraat is een tussenproduct in de citroenzuurcyclus en een indicator van de beschikbaarheid van substraten voor de oxidatieve fosforylering [9](#page=9). * **Remming:** Hoge concentraties citraat in het cytoplasma remmen PFK-1 allosterisch. Dit signaleert dat de citroenzuurcyclus al goed draait en dat er voldoende energie wordt geproduceerd, waardoor de glycolyse verder wordt vertraagd [9](#page=9). ### 2.3 Rol van fructose-2,6-bifosfaat (F-2,6-BP) Fructose-2,6-bifosfaat (F-2,6-BP) is een krachtige allosterische activator van PFK-1, vooral in de lever [9](#page=9). * **Activatie:** F-2,6-BP bindt aan een specifieke allosterische bindingsplaats op PFK-1 en verhoogt de affiniteit van het enzym voor fructose-6-fosfaat aanzienlijk. Bovendien vermindert het de remmende werking van ATP op PFK-1. Dit betekent dat zelfs bij hoge ATP-concentraties, de aanwezigheid van F-2,6-BP de glycolyse kan laten doorgaan [9](#page=9). * **Productie en afbraak:** De concentratie van F-2,6-BP wordt gereguleerd door een "tandem enzym" dat bestaat uit twee functionele eenheden [9](#page=9). * PFK-2 (fosfofructokinase-2) katalyseert de synthese van F-2,6-BP. De activiteit van PFK-2 daalt bij hoge glucoseconcentraties [9](#page=9). * Fructose-2,6-bifosfatase katalyseert de afbraak van F-2,6-BP. De activiteit van fructose-2,6-bifosfatase stijgt bij hoge glucoseconcentraties [9](#page=9). * **Signaalmolecule:** F-2,6-BP fungeert als een signaalmolecule die de glycolyse koppelt aan de glucosemetabolisme [9](#page=9). ### 2.4 Regulatie in de lever In de lever speelt de regulatie van PFK-1 een belangrijke rol bij het handhaven van de bloedglucosewaarden [9](#page=9). * **Glucokinase en de "ontsnappingsroute":** Glucokinase (in tegenstelling tot hexokinase) heeft een lagere affiniteit voor glucose en wordt niet geremd door zijn product glucose-6-fosfaat. Dit stelt de lever in staat om bij hoge glucoseconcentraties (na een maaltijd) veel glucose op te nemen en te verwerken, zelfs als de ATP-spiegels hoog zijn [9](#page=9). * **Gevoeligheid voor ATP:** Het tandem enzym verliest zijn gevoeligheid voor ATP wanneer het wordt geactiveerd door F-2,6-BP. Dit is cruciaal voor het mechanisme waarbij de lever glucose opneemt en opslaat of omzet, ongeacht de directe energietoestand van de cel [9](#page=9). > **Tip:** Begrijpen hoe de verschillende regulatoren (ATP, AMP, citraat, F-2,6-BP) interageren met PFK-1 is essentieel voor het beoordelen van de flux door de glycolyse onder verschillende fysiologische omstandigheden. Let op het onderscheid tussen de allosterische effecten en de substraatbinding van ATP. > **Tip:** De lever heeft unieke mechanismen, zoals de rol van glucokinase en de regulatie van F-2,6-BP, die ervoor zorgen dat het efficiënt kan reageren op variaties in bloedglucose. --- **Overzicht van Regulatie op PFK-1:** * **Activatie:** * AMP [9](#page=9). * Fructose-2,6-bifosfaat (F-2,6-BP) [9](#page=9). * **Remming:** * ATP (allosterisch) [9](#page=9). * Citraat [9](#page=9). --- # Postprandiaal en post-absorptief metabolisme Dit onderwerp onderzoekt de metabole aanpassingen in het lichaam tijdens periodes van voeding (postprandiaal) en vasten (post-absorptief), met de focus op nutriëntentransfer en de rol van diverse organen [10](#page=10). ### 3.1 Postprandiaal metabolisme (fed state) Het postprandiale metabolisme, ook wel de "fed state" genoemd, treedt op na een maaltijd en wordt gekenmerkt door een verhoogde insulinespiegel en een onderdrukte glucagonspiegel. Dit hormonaal signaal stuurt nutriënten naar opslag en faciliteert energieproductie [11](#page=11). #### 3.1.1 Rol van organen in de fed state * **Lever:** De lever schakelt van glucoseverbruik naar glucoseproductie. Na een maaltijd wordt glucose omgezet in glucose-6-fosfaat ($G6P$). Dit glucose-6-fosfaat kan worden gebruikt voor glycogeen synthese, de pentose monofosfaat pathway voor de aanmaak van NADPH+ en H+ (essentieel voor vetzuur-, cholesterol- en nucleïnezuren synthese), of voor glycolyse, waarbij pyruvaat en acetyl-CoA worden gevormd voor verdere vetzuursynthese. De glycogeen synthese wordt gestimuleerd, terwijl de glycogenolyse wordt geïnhibeerd. Ook de glycolyse wordt gestimuleerd, en de neoglucogenese wordt geremd [11](#page=11) [15](#page=15). * > **Tip:** In de fed state produceert de lever geen glucose meer voor het bloed, maar slaat het juist glucose op in de vorm van glycogeen. * **Spiermassa:** Spierweefsel neemt glucose op uit het bloed, vooral onder invloed van insuline. De glycogeen synthese wordt gestimuleerd, waardoor energie reserves worden aangelegd. Daarnaast worden aminozuren opgenomen ten behoeve van eiwitsynthese [11](#page=11) [12](#page=12). * **Vetweefsel:** Vetweefsel neemt vetzuren op uit de bloedbaan en synthetiseert triacylglycerolen, wat leidt tot vetopslag. De lipolyse (afbraak van vetten) wordt geremd [11](#page=11) [12](#page=12). #### 3.1.2 Overzicht nutriëntentransfer in de fed state Het volgende diagram illustreert de belangrijkste nutriëntentransfers en metabole routes in de lever, hersenen, spieren en vetweefsel tijdens de postprandiale fase:  *Afbeelding: Schematische weergave van nutriëntentransfer en metabole routes in de "fed state" * [13](#page=13). ### 3.2 Post-absorptief metabolisme (overnight fast) Het post-absorptieve metabolisme, of de "overnight fast", is de metabole staat die optreedt na een periode van vasten, bijvoorbeeld 12 uur na de laatste maaltijd. Gedurende deze periode schakelt het lichaam over op de mobilisatie van opgeslagen energie [17](#page=17). #### 3.2.1 Rol van organen in de post-absorptieve staat * **Lever:** De lever wordt een glucose-producerend orgaan om de bloedglucosewaarden stabiel te houden voor organen die afhankelijk zijn van glucose, zoals de hersenen. De glycogeen synthese daalt, terwijl de glycogenolyse (afbraak van glycogeen) toeneemt. Ook de glycolyse daalt en de neoglucogenese (aanmaak van glucose uit niet-koolhydraat bronnen) stijgt. De lever induceert glucose-6-fosfatase, wat nodig is voor glycogenolyse, en inhibeert glucokinase, wat de glycolyse remt. Aanvankelijk wordt glycogeen als energiebron gebruikt, maar na verloop van tijd wordt neoglucogenese steeds belangrijker [15](#page=15). * **Spiermassa:** In de post-absorptieve staat kan spierweefsel bijdragen aan de beschikbaarheid van substraten voor neoglucogenese, met name via de glucose-alanine cyclus. Aminozuren worden afgebroken, waarbij alanine wordt gevormd en naar de lever wordt getransporteerd voor neoglucogenese [18](#page=18). * **Vetweefsel:** Het vetweefsel mobiliseert opgeslagen energie door middel van lipolyse, waarbij triacylglycerolen worden gehydrolyseerd tot vetzuren en glycerol. Deze vetzuren kunnen door andere weefsels worden gebruikt als energiebron, terwijl glycerol naar de lever wordt getransporteerd voor neoglucogenese [18](#page=18). #### 3.2.2 Substraten voor neoglucogenese De belangrijkste substraten voor neoglucogenese in de post-absorptieve staat zijn: * Lactaat: afkomstig uit anaerobe glycolyse in o.a. rode bloedcellen en spieren (Cori cyclus) [18](#page=18). * Alanine: afkomstig uit spierweefsel (glucose-alanine cyclus) [18](#page=18). * Glycerol: afkomstig uit de hydrolyse van triacylglycerolen in vetweefsel (lipolyse) [18](#page=18). #### 3.2.3 Overzicht nutriëntentransfer in de post-absorptieve staat Het volgende diagram illustreert de belangrijkste nutriëntentransfers en metabole routes in de lever, hersenen, spieren en vetweefsel tijdens de post-absorptieve fase, ongeveer 12 uur na de laatste maaltijd:  *Afbeelding: Schematische weergave van nutriëntentransfer en metabole routes in de "post-absorptieve state" * [16](#page=16). --- # Langdurig vasten en metabolisme bij stress Dit onderwerp beschrijft de metabole consequenties van langdurig vasten en de reactie van het lichaam op acute stressvolle situaties. ### 4.1 Langdurig vasten (starvation) Langdurig vasten, ook wel 'starvation' genoemd, wordt gekenmerkt door een chronisch lage insulinespiegel en een hoge glucagonstatus. Het lichaam schakelt over op vrije vetzuren als belangrijkste energiebron. Vetzuren worden in de lever omgezet tot acetyl-CoA. Vanwege een tekort aan oxaloacetaat, veroorzaakt door gluconeogenese, kan acetyl-CoA niet volledig de citroenzuurcyclus (Krebs) ingaan. Dit leidt tot ketogenese, waarbij de lever ketonen produceert. Deze ketonen dienen als brandstof voor spieren en uiteindelijk ook voor de hersenen. Om het lichaam te beschermen, wordt het verbruik van eiwitten als substraten voor gluconeogenese geminimaliseerd. De Cori-cyclus speelt een rol bij het in stand houden van de glucoseconcentratie. Bovendien daalt de concentratie van schildklierhormoon, wat resulteert in een lager metabolisme [19](#page=19). > **Tip:** Het lichaam probeert dus zo efficiënt mogelijk om te gaan met de beperkte energievoorziening tijdens langdurig vasten door vetten en ketonen te prioriteren en eiwitafbraak te minimaliseren. Het volgende diagram illustreert de weefselbetrokkenheid en metabole stromen tijdens langdurig vasten, ongeveer een week na de laatste maaltijd [20](#page=20): > **Example:** > ```mermaid > graph LR > Lever -->|ketolichamen| Hersenen > Lever -->|ketolichamen| Spier > Vetweefsel -->|vetzuren| Lever > Spier -->|aminozuren| Lever > Spier -->|pyruvaat| Lever > Dundarm -->|glucose| Spier > Dundarm -->|aminozuren| Spier > Triglyceriden -->|vetzuren| Vetweefsel > Proteïnen -->|aminozuren| Spier > Vetzuren --> AcetylCoA > AcetylCoA --> ketolichamen > AcetylCoA --> Krebs > ``` ### 4.2 Metabolisme bij stress (fight or flight) De "fight or flight" respons is de metabole reactie van het lichaam op acute stress, zoals trauma, chirurgie, infecties of brandwonden. Deze respons wordt getriggerd door verhoogde activiteit van het orthosympathische zenuwstelsel, wat leidt tot vasoconstrictie, tachycardie en tachypnee. De reactie wordt gedreven door counter-regulerende hormonen zoals catecholamines (epinefrine), cortisol en glucagon, en gaat gepaard met insulineresistentie [22](#page=22) [23](#page=23). Tijdens deze stressrespons worden anabole pathways (zoals glycogeen synthese en lipogenese) onderdrukt. Tegelijkertijd worden katabole pathways gestimuleerd, waaronder glycogenolyse, lipolyse en proteolyse. De prioriteit van het lichaam ligt bij het voorzien van de hersenen van suiker. Daarna volgen vetzuren, die worden omgezet in ketonen als energiebron. Aminozuren worden vanuit spieren gebruikt voor gluconeogenese, wat leidt tot een negatieve stikstofbalans, meestal 2 tot 3 dagen na het trauma. Dit proces resulteert in stress-geïnduceerde hyperglycemie, wat een tijdelijk fenomeen is [23](#page=23). > **Tip:** Begrijpen van de "fight or flight" respons is cruciaal, omdat het verklaart waarom het lichaam in acute situaties prioriteit geeft aan glucose en hoe dit kan leiden tot een verhoogde bloedsuikerspiegel, zelfs bij patiënten die normaal geen diabetes hebben. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Metabolisme | Het geheel van chemische processen die plaatsvinden in levende organismen om leven te onderhouden. Dit omvat zowel anabole (opbouwende) als katabole (afbrekende) reacties. | | Insuline | Een hormoon geproduceerd door de bètacellen van de pancreas dat een sleutelrol speelt bij het reguleren van de bloedsuikerspiegel door glucoseopname in cellen te bevorderen en glycogeen-, vet- en eiwitsynthese te stimuleren. | | Glucagon | Een hormoon geproduceerd door de alfacellen van de pancreas dat tegengesteld werkt aan insuline door de bloedsuikerspiegel te verhogen via glycogenolyse en gluconeogenese, voornamelijk in de lever. | | Glycolyse | Het metabole pad dat glucose omzet in pyruvaat, wat een belangrijke bron van energie is. Dit proces vindt plaats in het cytoplasma van de cel. | | Glycogenese | Het proces waarbij glucose wordt omgezet in glycogeen voor opslag, voornamelijk in de lever en spieren. Dit wordt gestimuleerd door insuline. | | Glycogenolyse | Het afbreken van glycogeen tot glucose, voornamelijk in de lever en spieren, om de bloedsuikerspiegel te verhogen of energie te leveren. Dit wordt gestimuleerd door glucagon en adrenaline. | | Gluconeogenese | Het biochemische proces waarbij glucose wordt gesynthetiseerd uit niet-koolhydraatprecursoren zoals lactaat, glycerol en aminozuren. Dit vindt voornamelijk plaats in de lever en nieren. | | Ketogenese | De aanmaak van ketonlichamen (acetoacetaat, bètahydroxybutyraat, aceton) uit acetyl-CoA, voornamelijk in de lever tijdens perioden van vasten of laag koolhydraatgebruik. Ketonen dienen als alternatieve brandstof voor het lichaam, met name voor de hersenen. | | PFK-1 (Fosfofructokinase-1) | Een cruciaal enzym in de glycolyse dat fructose-6-fosfaat omzet in fructose-1,6-bisfosfaat. De activiteit van PFK-1 wordt nauwkeurig gereguleerd door metabole signalen zoals ATP, AMP en citraat. | | GLUT-4 transporter | Een glucose transporter die voornamelijk voorkomt in spier- en vetweefsel. De activiteit en translokatie naar het celmembraan van GLUT-4 zijn afhankelijk van insuline. | | GLUT-2 transporter | Een glucose transporter die voornamelijk voorkomt in de lever, alvleesklier en darmwand. De activiteit van GLUT-2 is grotendeels onafhankelijk van insuline, wat een hogere glucoseopnamecapaciteit mogelijk maakt. | | Fed state (postprandiaal metabolisme) | De metabole toestand van het lichaam na het nuttigen van een maaltijd, gekenmerkt door een verhoogde bloedsuikerspiegel en de activering van anabole processen zoals glycogeen- en vetopslag, gestimuleerd door insuline. | | Overnight fast (post-absorptief metabolisme) | De metabole toestand van het lichaam gedurende de nacht na de laatste maaltijd, waarbij de bloedsuikerspiegel wordt gehandhaafd door glycogenolyse en gluconeogenese in de lever, en vet wordt gemobiliseerd. | | Starvation (langdurig vasten) | Een metabole toestand die optreedt na langdurige onthouding van voedsel, gekenmerkt door het gebruik van vetzuren en ketonlichamen als primaire energiebronnen en een geminimaliseerd eiwitverbruik voor energieproductie. | | Fight or flight reactie | Een fysiologische reactie op stress, geactiveerd door het sympathische zenuwstelsel en hormonen zoals adrenaline en cortisol. Deze reactie bereidt het lichaam voor op actie door de energiestofwisseling te mobiliseren, met prioriteit voor glucose voor de hersenen en vetzuren als energiebron. |