PHARMACOCINETIQUE COURS 2.pdf

# Les quatre étapes de la pharmacocinétique La pharmacocinétique décrit le devenir d'un médicament dans l'organisme, expliquant comment le corps agit sur les médicaments, ce qui permet d'adapter la posologie en fonction de certains paramètres. Elle se décompose en quatre phases principales: Absorption, Distribution, Métabolisation et Élimination (ADME) [2](#page=2) [3](#page=3). ### 1.1 La première étape : Absorption / Résorption L'absorption, également appelée résorption lorsqu'il s'agit d'une administration par voie orale, correspond au passage du médicament dans le sang à partir de son lieu d'administration [6](#page=6). #### 1.1.1 Les mécanismes de passage à travers la membrane cellulaire Pour passer dans le sang, le médicament doit franchir la membrane des cellules. Plusieurs mécanismes sont impliqués [7](#page=7): * **La diffusion passive**: Les substances passent du milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré, suivant le gradient de concentration. Ce mécanisme dépend des caractéristiques physico-chimiques de la molécule. Seules les substances non ionisées, liposolubles et de petite taille peuvent traverser la membrane. Le pH du milieu influence l'état d'ionisation des molécules et donc leur résorption [9](#page=9). * **La diffusion passive facilitée**: Elle concerne les molécules hydrophiles ou certains ions et se fait dans le sens du gradient de concentration, grâce à des protéines membranaires spécifiques (protéines canaux comme les aquaporines, ou protéines transporteurs pour le glucose). Ce mécanisme est saturable, spécifique et implique une compétition [10](#page=10) [11](#page=11). * **Le transport actif**: Il permet le passage des molécules ou ions contre le gradient de concentration, nécessitant de l'énergie et un transporteur spécifique, comme la pompe Na+/K+. Ce mécanisme est également saturable, spécifique, compétitif et énergivore [10](#page=10) [11](#page=11). > **Tip:** Les médicaments sont souvent des acides ou des bases faibles. Seule la forme non ionisée franchit la membrane. Le lieu de résorption varie en fonction du pH du milieu et de la nature acide ou basique du médicament [12](#page=12). #### 1.1.2 Le lieu de résorption Pour un acide faible, l'absorption est meilleure en milieu acide (faible ionisation) et limitée en milieu basique (ionisation importante). Pour une base faible, c'est l'inverse. La majorité des médicaments sont résorbés dans l'intestin grêle en raison de sa grande surface, de sa vascularisation et de son pH adapté [12](#page=12) [13](#page=13). #### 1.1.3 Paramètres de l'absorption * **Pic plasmatique (Cmax)**: Il s'agit de la concentration maximale atteinte par un produit dans le plasma après son administration. Elle est généralement atteinte rapidement [14](#page=14). * **Temps d'atteinte du pic plasmatique (Tmax)**: C'est le délai pour atteindre la concentration maximale (Cmax). Tmax et Cmax sont souvent en relation inverse: un Tmax court entraîne un Cmax élevé, indiquant une absorption rapide [14](#page=14). > **Example:** Pour l'Advil 400 mg, le Tmax est d'environ 90 minutes, avec un Cmax de 30,3 ± 4,7 μg/ml. Pour l'Advil caps 400 mg, le Tmax est de 30 minutes, avec un Cmax d'environ 50 μg/ml [16](#page=16). #### 1.1.4 Biodisponibilité La biodisponibilité (BD) représente le pourcentage de la dose administrée qui atteint la circulation générale, ainsi que la vitesse à laquelle elle y parvient. Elle est de 100% pour une administration intraveineuse (IV) et variable pour les autres voies [17](#page=17). * **Effet de premier passage hépatique**: Par voie orale, le principe actif absorbé subit une première métabolisation dans le foie avant d'atteindre la circulation générale. Si cet effet est important, la biodisponibilité du médicament est diminuée. Les voies IV, sublinguale et rectale évitent ce passage et ont donc une biodisponibilité plus élevée [19](#page=19). #### 1.1.5 Facteurs influençant l'absorption * Voie d'administration [20](#page=20). * Forme galénique du médicament [20](#page=20). * pH du milieu [20](#page=20). * Alimentation (retard de résorption, compétition, variation du pH) [20](#page=20). * Interactions médicamenteuses [20](#page=20). * Pathologies digestives (ulcère, diarrhée) [20](#page=20). * Âge [20](#page=20). ### 1.2 La deuxième étape : Distribution La distribution décrit la répartition du médicament dans l'organisme. Elle comprend deux phases [21](#page=21): * **Transport plasmatique**: Le médicament circule dans le sang, soit lié aux protéines plasmatiques (principalement l'albumine), soit sous forme libre. Le pourcentage de forme liée/libre est caractéristique d'un médicament et indique son affinité pour les protéines [22](#page=22). * La forme liée est une forme de transport ou de stockage, inactive et non diffusible [23](#page=23). * La forme libre est la forme active, diffusible et éliminable, capable de traverser les membranes [23](#page=23). > **Tip:** Toute fluctuation du rapport forme liée/libre modifie l'effet pharmacologique du médicament. Les pathologies comme la dénutrition, la grossesse, les syndromes inflammatoires aigus, l'insuffisance hépatique (IH) ou rénale (IR) peuvent entraîner une hypoalbuminémie, affectant cette distribution [23](#page=23). * **Diffusion tissulaire**: La répartition du médicament dépend de la vascularisation des tissus. Les tissus très vascularisés sont atteints plus facilement. On distingue quatre types de tissus selon leur vascularisation (cœur, muscles, tissu adipeux, os). Des barrières spécifiques existent, comme la barrière hémato-encéphalique (cerveau) et la barrière placentaire (fœtus) [24](#page=24). #### 1.2.1 Volume de distribution (Vd) Le volume de distribution est une valeur théorique représentant le volume de liquide nécessaire pour dissoudre la quantité totale de médicament dans le corps à la concentration plasmatique. Il est utile dans la prise en charge des surdosages [25](#page=25). * Un faible Vd (ex: 4,5 litres) indique que le médicament reste principalement dans le compartiment vasculaire, permettant une épuration sanguine plus aisée [25](#page=25). * Un Vd élevé (plusieurs centaines de litres) a peu d'intérêt pratique [25](#page=25). ### 1.3 La troisième étape : Métabolisation (Biotransformation) La métabolisation vise principalement à rendre le médicament plus soluble pour favoriser son élimination. Elle implique des réactions chimiques catalysées par des enzymes, principalement dans le foie, riche en cytochromes. Ces biotransformations conduisent à la formation de métabolites [26](#page=26). #### 1.3.1 Types de métabolites * **Métabolites inactifs**: Généralement hydrosolubles et de plus petite taille, facilitant leur élimination [26](#page=26). * **Métabolites actifs**: Ils conservent une activité pharmacologique (prodrogues) [26](#page=26). * **Métabolites toxiques**: Ils peuvent causer des effets indésirables [26](#page=26). > **Example:** Le paracétamol est métabolisé par glycuroconjugaison et sulfoconjugaison, voies qui peuvent être saturées à fortes doses. Une voie mineure via le cytochrome P450 forme un intermédiaire réactif, normalement détoxifié par le glutathion [37](#page=37). Un même médicament peut subir plusieurs transformations, formant divers métabolites [27](#page=27). #### 1.3.2 Facteurs influençant la métabolisation * Âge [28](#page=28). * Génétique (métaboliseurs lents ou rapides) [28](#page=28). * Pathologies hépatiques (insuffisance hépatique) [28](#page=28). * Inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques (certains aliments ou médicaments) [28](#page=28). * **Inhibiteurs enzymatiques**: Ils bloquent l'activité des enzymes hépatiques, diminuant la métabolisation d'un médicament co-administré. Cela augmente la concentration de ce médicament et potentiellement ses effets secondaires [29](#page=29). * **Inducteurs enzymatiques**: Ils augmentent l'activité des enzymes hépatiques, accélérant la métabolisation d'un médicament co-administré. Cela diminue sa concentration et son efficacité thérapeutique [29](#page=29). > **Example:** L'administration simultanée de Préviscan (anticoagulant) avec un inducteur enzymatique risque de diminuer son efficacité et causer une thrombose. Avec un inhibiteur enzymatique, son métabolisme est ralenti, augmentant son taux sanguin et le risque d'hémorragie [30](#page=30). | Inducteurs enzymatiques | Inhibiteurs enzymatiques | | :---------------------- | :----------------------- | | Phénobarbital | Allopurinol | | Phénytoïne | Cimétidine | | Carbamazépine | Antifongiques azolés | | Rifampicine | Macrolides (sauf spiramycine) | | Millepertuis | Jus de pamplemousse | | Alcool, Tabac | | ### 1.4 La quatrième étape : Élimination L'élimination est la sortie du médicament de l'organisme, sous forme métabolisée ou inchangée [32](#page=32). #### 1.4.1 Voies d'élimination * **Voies principales** : * Voie urinaire (reins) [32](#page=32). * Voie biliaire (foie) suivie d'une élimination fécale [32](#page=32). * **Voies secondaires**: Lait maternel, sueur, salive, sperme, élimination pulmonaire (gaz inhalés) [32](#page=32). #### 1.4.2 Cycle entéro-hépatique Les médicaments éliminés par voie biliaire peuvent être réabsorbés dans l'intestin grêle et retourner dans la circulation générale. Ce phénomène retarde l'élimination et prolonge l'activité du médicament s'il reste actif [33](#page=33). #### 1.4.3 Facteurs modifiant l'élimination rénale * Âge (diminution physiologique de la fonction rénale chez le sujet âgé) [34](#page=34). * Pathologies rénales (IR) [34](#page=34). * Pathologies affectant le taux de protéines plasmatiques [34](#page=34). * Interactions médicamenteuses (compétition pour la filtration, dépendance de la fraction libre) [34](#page=34). * pH urinaire (l'alcalinisation urinaire augmente l'élimination des acides faibles) [34](#page=34). * Alimentation (peut modifier le taux de protéines et le pH) [34](#page=34). #### 1.4.4 Clairance La clairance d'une molécule mesure la capacité d'un organe à l'épurer [35](#page=35). * **Clairance à la créatinine**: Égale au débit de filtration glomérulaire (FG) des reins (environ 120 ml/min). Elle permet d'évaluer la fonction rénale et le degré d'insuffisance rénale [35](#page=35). * 80-120 ml/mn: Normal [35](#page=35). * 60-80 ml/mn: Insuffisance rénale légère [35](#page=35). * 30-60 ml/mn: Insuffisance rénale modérée [35](#page=35). * < 30 ml/mn: IR sévère [35](#page=35). * < 15 ml/mn: IR terminale [35](#page=35). #### 1.4.5 Demi-vie d'élimination (t½) La demi-vie d'élimination est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d'un médicament soit divisée par deux. Elle correspond au temps pour éliminer la moitié de la dose administrée. Il faut environ 5 demi-vies pour éliminer 97% de la dose [36](#page=36). > **Tip:** La demi-vie plasmatique est indépendante de la voie d'administration [39](#page=39). La demi-vie permet de prévoir la fréquence d'administration pour maintenir une concentration plasmatique souhaitée. Pour un traitement chronique, un plateau d'équilibre est atteint après 4 à 5 demi-vies, où la quantité apportée compense la quantité éliminée entre deux prises [40](#page=40). La demi-vie dépend de la clairance (cl) et du volume de distribution (Vd) selon la formule: $T^{1/2} = 0,693 \times Vd / cl$. Une diminution de la clairance augmente la demi-vie, entraînant un risque d'accumulation du médicament et une augmentation des effets secondaires, nécessitant une réduction de la posologie [41](#page=41). > **Example:** L'élimination du paracétamol est principalement urinaire, avec une demi-vie d'environ 2 heures [37](#page=37). ### 1.5 Récapitulatif des étapes de la pharmacocinétique | Étape | Paramètres clés | | :------------------------- | :----------------------------------------------------------------------------------------- | | 1. Résorption/Absorption | Biodisponibilité (BD), effet du premier passage hépatique. | [42](#page=42). | 2. Distribution | Taux de protéines (forme libre/liée), vascularisation tissulaire, volume de distribution (Vd). | [42](#page=42). | 3. Métabolisation | Foie, enzymes, métabolites, inducteurs/inhibiteurs enzymatiques. | [42](#page=42). | 4. Élimination | Cycle entéro-hépatique, clairance, demi-vie ($t^{1/2}$). | [42](#page=42). Toute modification de ces paramètres pharmacocinétiques, influencée par des facteurs physiologiques, pathologiques ou environnementaux, entraîne des changements dans l'action des médicaments (efficacité/toxicité) [42](#page=42). --- # Mécanismes de passage transmembranaire des médicaments Le passage des médicaments à travers les membranes cellulaires est une étape cruciale de leur absorption, leur permettant d'atteindre la circulation sanguine. Ce processus peut s'effectuer par plusieurs mécanismes: la diffusion passive, la diffusion passive facilitée et le transport actif [7](#page=7). ### 2.1 Principes généraux du passage membranaire Les médicaments doivent franchir la membrane cellulaire pour accéder à la circulation sanguine. Les différents modes de passage sont représentés dans la figure page 8 [7](#page=7) [8](#page=8). ### 2.2 La diffusion passive La diffusion passive permet aux substances de traverser la membrane en se déplaçant naturellement du milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré, suivant ainsi le gradient de concentration. Ce mécanisme est fortement influencé par les propriétés physico-chimiques des molécules de médicament. Seules les substances non ionisées, liposolubles et de petite taille peuvent traverser la membrane par ce biais. Le pH du milieu joue un rôle déterminant dans l'état d'ionisation des molécules, ce qui affecte leur résorption [9](#page=9). > **Tip:** La liposolubilité est un facteur clé pour la diffusion passive, car la membrane cellulaire est composée d'une bicouche lipidique. ### 2.3 La diffusion passive facilitée La diffusion passive facilitée concerne les molécules de caractère hydrophile ou certains ions. Ce type de passage s'effectue dans le sens du gradient de concentration mais nécessite l'intervention de protéines membranaires spécifiques. Ces protéines peuvent être de deux types [10](#page=10): * **Protéines canal:** Elles forment des pores à travers la membrane, facilitant le passage d'ions (canaux ioniques) ou d'eau (aquaporines) [10](#page=10). * **Protéines transporteur:** Ces protéines lient la molécule à transporter et subissent un changement de conformation pour la faire passer à travers la membrane, comme c'est le cas pour le glucose [10](#page=10). ### 2.4 Le transport actif Le transport actif permet le passage de molécules ou d'ions **contre** le gradient de concentration. Ce mécanisme est énergivore, nécessitant un apport d'énergie (souvent sous forme d'ATP) et requiert des transporteurs spécifiques. Un exemple classique est la pompe sodium-potassium (Na+/K+) [10](#page=10) [11](#page=11). > **Tip:** Le transport actif est essentiel pour maintenir les gradients ioniques et la concentration de certaines molécules importantes à l'intérieur des cellules, même lorsque leur concentration extérieure est plus faible. ### 2.5 Récapitulatif des mécanismes Le tableau suivant résume les caractéristiques principales des trois mécanismes de passage membranaire [11](#page=11): | Caractéristique | Diffusion passive | Diffusion passive facilitée | Transport actif | | :--------------------- | :---------------- | :-------------------------- | :------------------ | | **Sens du gradient** | Selon | Selon | Selon ou contre | | **Spécificité** | Non spécifique | Spécifique | Spécifique | | **Compétition** | Non | Oui | Compétition +++ | | **Saturation** | Non | Oui | Saturable | | **Énergie (ATP)** | Non | Non | Énergie +++ | | **Protéine membranaire** | Non | Oui | Oui | Ce résumé fournit une base solide pour comprendre comment les médicaments interagissent avec les membranes cellulaires [10](#page=10) [11](#page=11) [7](#page=7) [8](#page=8) [9](#page=9). --- # Biodisponibilité et facteurs influençant l'absorption La biodisponibilité d'un médicament représente la fraction de la dose administrée qui parvient intacte à la circulation générale, ainsi que la rapidité avec laquelle cela se produit, et elle est fortement influencée par la voie d'administration et l'effet de premier passage hépatique [17](#page=17). ### 3.1 Notion de biodisponibilité La biodisponibilité (BD) est définie comme le pourcentage de la dose administrée qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle cela se produit. Elle est directement liée à la voie d'administration [17](#page=17) [18](#page=18). * Pour une administration par voie intraveineuse (IV), la biodisponibilité est de 100% [17](#page=17). * Pour toutes les autres voies d'administration, la biodisponibilité est variable [17](#page=17). #### 3.1.1 Pic plasmatique Le pic plasmatique correspond à la concentration maximale atteinte par un produit dans le plasma après sa prise, désignée par Cmax. Suite à l'atteinte de cette concentration maximale, la concentration plasmatique diminue de manière exponentielle. Le Tmax est le temps nécessaire pour atteindre cette Cmax. Généralement, le Tmax et la Cmax sont inversement proportionnels: un Tmax court indique une absorption rapide et complète, résultant en une Cmax élevée [14](#page=14). > **Exemple:** L'Advil 400 mg administré par voie orale atteint une concentration sérique maximale (Cmax) d'environ 30,3 ± 4,7 microgrammes par millilitre chez l'adulte, environ 90 minutes après l'administration. Pour l'Advilcaps 400 mg, la Cmax est atteinte plus rapidement, en environ 30 minutes, avec une concentration sérique maximale d'environ 50 microgrammes par millilitre [16](#page=16). #### 3.1.2 Effet de premier passage hépatique L'effet de premier passage hépatique se produit lors de l'administration orale d'un principe actif (médicament). Le médicament absorbé subit une première métabolisation ou transformation dans le foie. Une fraction plus ou moins importante du principe actif peut être détruite lors de ce premier passage dans le foie avant d'atteindre la circulation générale. Si cet effet est important, la biodisponibilité du médicament est diminuée [19](#page=19). Certaines voies d'administration permettent d'éviter ce premier passage hépatique, telles que les voies IV, sublinguale ou rectale, ce qui entraîne moins de pertes du principe actif et donc une biodisponibilité plus élevée [19](#page=19). ### 3.2 Facteurs influençant l'absorption Plusieurs facteurs peuvent influencer la première étape de l'absorption d'un médicament [20](#page=20): * **La voie d'administration:** Comme mentionné précédemment, elle a un impact direct sur la biodisponibilité [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19). * **La forme galénique du médicament:** Différentes formulations peuvent affecter la vitesse et l'étendue de l'absorption (voir cours spécifique). * **Le pH:** Le degré d'ionisation d'un médicament, qui dépend du pH du milieu, influence sa capacité à traverser les membranes. Les formes non ionisées sont généralement mieux absorbées [20](#page=20). * **L'alimentation:** La présence d'aliments dans le système digestif peut retarder la résorption du médicament au niveau de l'estomac et son passage dans l'intestin. Ceci peut être dû à un phénomène de compétition ou à des variations du pH [20](#page=20). * **La présence d'autres médicaments:** Des interactions médicamenteuses peuvent modifier l'absorption [20](#page=20). * **Les pathologies digestives:** Des affections telles que les ulcères, la diarrhée, ou des pathologies de l'intestin peuvent altérer l'absorption [20](#page=20). * **L'âge:** L'âge du patient peut également être un facteur influençant l'absorption [20](#page=20). --- # Distribution et volume de distribution Voici la synthèse de la distribution et du volume de distribution pour votre préparation d'examen. ## 4. Distribution et volume de distribution La distribution décrit la répartition d'un médicament dans l'organisme, impliquant son transport plasmatique et sa diffusion tissulaire, et se caractérise par le concept de volume de distribution [21](#page=21). ### 4.1 Transport plasmatique Le transport plasmatique concerne la circulation du médicament dans le sang. Dans le plasma, le médicament existe sous deux formes: liée aux protéines plasmatiques (principalement l'albumine) et sous forme libre. Le ratio entre la forme liée et la forme libre est spécifique à chaque médicament et reflète son affinité pour les protéines plasmatiques. Cette proportion est indiquée dans la monographie du médicament, par exemple dans le Vidal [22](#page=22). #### 4.1.1 Forme liée et forme libre La forme liée aux protéines plasmatiques est considérée comme une forme de transport ou de stockage. Elle est inactive et ne peut pas traverser les membranes cellulaires, car elle est non diffusible. En revanche, la forme libre est la forme active du médicament. Elle est diffusible, ce qui lui permet de traverser les membranes cellulaires, et est également éliminable. Toute modification du pourcentage de la forme liée ou libre peut altérer l'effet pharmacologique du médicament [23](#page=23). > **Tip:** Comprendre la liaison aux protéines plasmatiques est crucial pour anticiper les interactions médicamenteuses et les potentiels effets secondaires, surtout chez les patients présentant des conditions affectant les taux d'albumine, comme la dénutrition, la grossesse, les syndromes inflammatoires aigus, ou en cas d'insuffisance hépatique ou rénale [23](#page=23). ### 4.2 Diffusion tissulaire La diffusion des médicaments dans les tissus dépend largement de la vascularisation de ces derniers. Le sang achemine le médicament dans tout le corps, atteignant plus facilement les tissus très vascularisés. Certains tissus, moins vascularisés, sont plus difficiles d'accès pour le médicament [24](#page=24). #### 4.2.1 Classification des tissus selon la vascularisation Les tissus peuvent être classés en quatre catégories selon leur degré de vascularisation, allant des plus vascularisés aux moins vascularisés, incluant par exemple le cœur, les muscles, le tissu adipeux et les os [24](#page=24). > **Tip:** Il est important de noter que même des tissus très vascularisés comme le cerveau ne sont pas toujours facilement accessibles aux médicaments en raison de la présence de barrières spécifiques, telles que la barrière hémato-encéphalique. De même, le fœtus est protégé par la barrière placentaire [24](#page=24). ### 4.3 Volume de distribution (Vd) Le volume de distribution est une valeur théorique qui représente le volume de liquide corporel nécessaire pour dissoudre la quantité totale de médicament présent dans le corps, à la même concentration que celle mesurée dans le plasma [25](#page=25). #### 4.3.1 Interprétation du Vd Le Vd est particulièrement utile dans la gestion des surdosages médicamenteux [25](#page=25). * **Vd faible:** Un faible volume de distribution, par exemple 4.5 litres, indique que le médicament diffuse peu dans les tissus et reste principalement confiné dans le compartiment vasculaire. Dans ce cas, une épuration du compartiment sanguin est envisageable [25](#page=25). * **Vd élevé:** Un Vd élevé, de plusieurs centaines de litres, suggère que le médicament est largement réparti dans les tissus, ce qui rend son interprétation et sa gestion plus complexes [25](#page=25). --- # Métabolisation et facteurs modificateurs La métabolisation est un processus essentiel qui modifie les médicaments pour faciliter leur élimination, impliquant des transformations chimiques sous l'action d'enzymes et influencé par divers facteurs physiologiques et environnementaux [26](#page=26). ### 5.1 Le processus de métabolisation Le rôle principal de la métabolisation est de favoriser l'élimination des médicaments en les rendant plus hydrosolubles. Ces transformations chimiques, appelées biotransformations, ont lieu principalement dans le foie, organe particulièrement riche en enzymes, notamment les cytochromes [26](#page=26). Les biotransformations conduisent à la formation de métabolites, qui peuvent être de trois types : * **Métabolites inactifs et hydrosolubles**: Généralement de plus petite taille, ils sont plus facilement éliminables [26](#page=26). * **Métabolites actifs**: Ce sont des "prodrogues" qui nécessitent une transformation pour devenir pharmacologiquement actives [26](#page=26). * **Métabolites toxiques**: Certains métabolites peuvent présenter une toxicité [26](#page=26). Un même médicament peut subir une ou plusieurs transformations, simultanées ou successives, donnant naissance à une variété de métabolites. L'élimination du médicament peut également se faire sans transformation préalable [27](#page=27). ### 5.2 Types de métabolites Les métabolites formés lors de la métabolisation peuvent être classés selon leur activité et leur devenir : * **Métabolites inactifs**: Ce sont les produits de dégradation finaux, hydrosolubles et prêts pour l'excrétion [26](#page=26). * **Métabolites actifs**: Ils peuvent prolonger l'action du médicament ou être la forme active d'une prodrogue [26](#page=26). * **Métabolites toxiques**: Ces métabolites peuvent causer des effets indésirables ou une intoxication, surtout si leur formation excède les capacités de détoxification de l'organisme [26](#page=26). #### 5.2.1 Exemple de biotransformation : le paracétamol Le paracétamol est principalement métabolisé dans le foie par deux voies majeures: la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. La sulfoconjugaison est une voie qui peut être rapidement saturée à des doses supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure implique le cytochrome P450 et mène à la formation d'un intermédiaire réactif, la N-acétylbenzoquinoneimine. Dans des conditions normales, ce métabolite est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé après conjugaison avec la cystéine et l'acide mercaptopurique. Cependant, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique augmente [37](#page=37). L'élimination du paracétamol est essentiellement urinaire, avec environ 90% de la dose ingérée excrétée par le rein en 24 heures, majoritairement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %). Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination du paracétamol est d'environ 2 heures [37](#page=37). ### 5.3 Facteurs modificateurs de la métabolisation Plusieurs facteurs peuvent influencer le processus de métabolisation des médicaments : #### 5.3.1 L'âge L'âge peut modifier l'activité enzymatique hépatique et le flux sanguin hépatique, affectant ainsi la vitesse de métabolisation des médicaments. Les nouveau-nés et les personnes âgées peuvent présenter des capacités de métabolisation réduites [28](#page=28). #### 5.3.2 La génétique La variabilité génétique influence l'expression et l'activité des enzymes métaboliques, conduisant à des différences interindividuelles importantes. Cela se traduit par la classification des individus en métaboliseurs lents ou rapides [28](#page=28). > **Tip:** La connaissance du statut de métaboliseur d'un individu peut être cruciale pour adapter le dosage de certains médicaments et optimiser leur efficacité tout en minimisant les risques d'effets indésirables. #### 5.3.3 Les pathologies hépatiques Une insuffisance hépatique peut altérer la métabolisation des médicaments en diminuant le débit sanguin hépatique et l'activité enzymatique des hépatocytes [28](#page=28). #### 5.3.4 Les inducteurs et inhibiteurs enzymatiques Certains aliments ou médicaments peuvent agir comme inducteurs ou inhibiteurs des enzymes hépatiques, modifiant ainsi la métabolisation des médicaments co-administrés [28](#page=28). ##### 5.3.4.1 Inhibiteurs enzymatiques Les inhibiteurs enzymatiques bloquent l'activité des enzymes hépatiques (cytochromes), ce qui entraîne une diminution de la métabolisation du médicament co-administré. La concentration de ce médicament augmente alors, augmentant le risque d'effets secondaires [29](#page=29). Exemples d'inhibiteurs enzymatiques : * Cimétidine [31](#page=31). * Antifongiques azolés (Miconazole) [31](#page=31). * Macrolides (sauf Spiramycine) [31](#page=31). ##### 5.3.4.2 Inducteurs enzymatiques Les inducteurs augmentent l'activité des enzymes hépatiques, ce qui accélère la métabolisation du médicament co-administré. La concentration du médicament diminue alors, entraînant une réduction de son effet thérapeutique [29](#page=29). Exemples d'inducteurs enzymatiques : * Phénobarbital (Gardénal®) [31](#page=31). * Phénytoïne (Dihydan®) [31](#page=31). * Carbamazépine (Tégrétol®) [31](#page=31). * Rifampicine (Rifadine®) [31](#page=31). * Millepertuis [31](#page=31). * Alcool [31](#page=31). * Tabac [31](#page=31). * Jus de pamplemousse [31](#page=31). > **Exemple:** L'administration concomitante du Préviscan (anticoagulant) avec un inducteur enzymatique diminuera sa métabolisation, réduisant ainsi son efficacité et augmentant le risque de thrombose. Inversement, avec un inhibiteur enzymatique, sa métabolisation sera ralentie, augmentant sa concentration plasmatique et le risque d'hémorragie [30](#page=30). > **Tip:** Soyez toujours attentif aux interactions médicamenteuses potentielles, notamment avec les inducteurs et inhibiteurs enzymatiques, qui peuvent avoir des conséquences cliniques majeures. La prise de certains aliments ou substances (jus de pamplemousse, alcool, tabac) peut également interagir avec la métabolisation des médicaments. --- # Élimination des médicaments et notions associées L'élimination est la quatrième étape du devenir d'un médicament dans l'organisme, consistant en son excrétion sous forme inchangée ou métabolisée [32](#page=32). ### 6.1 Voies d'élimination Les médicaments peuvent être éliminés par différentes voies, dont deux sont principales [32](#page=32): * **Voie urinaire**: L'élimination se fait par les reins, excrétée dans les urines [32](#page=32). * **Voie biliaire**: L'élimination passe par le foie, avec une excrétion fécale dans les selles [32](#page=32). Il existe également des voies secondaires d'élimination, telles que le lait maternel, la sueur, la salive, le sperme et l'élimination pulmonaire pour les gaz inhalés [32](#page=32). #### 6.1.1 Facteurs influençant l'élimination rénale Plusieurs facteurs peuvent modifier l'élimination rénale des médicaments [34](#page=34): * **Âge**: La fonction rénale diminue physiologiquement chez les sujets âgés, avec une baisse progressive du débit de filtration glomérulaire estimée à environ 10 ml/min par décennie après 40 ans [34](#page=34). * **Pathologies rénales**: L'insuffisance rénale (IR) affecte directement la capacité d'élimination [34](#page=34). * **Pathologies modifiant le taux de protéines**: Les pathologies affectant les taux de protéines plasmatiques peuvent influencer la fraction libre du médicament, seule filtrable. La fixation protéique plasmatique est un modulateur de l'élimination urinaire [34](#page=34). * **Interactions médicamenteuses**: Les phénomènes de compétition au niveau de la filtration peuvent altérer l'élimination [34](#page=34). * **pH urinaire**: L'élimination des médicaments dépend de leur fraction ionisée, qui est elle-même dépendante du pH urinaire. L'alcalinisation urinaire (par perfusion de bicarbonate) augmente l'élimination des acides faibles en maintenant le pH entre 7,5 et 8,5 [34](#page=34). * **Alimentation**: Elle peut influencer le taux de protéines et le pH urinaire [34](#page=34). ### 6.2 Cycle entéro-hépatique Certains médicaments éliminés par voie biliaire peuvent être réabsorbés au niveau de l'intestin grêle, retournant ainsi dans la circulation générale. Ce phénomène est appelé "cycle entéro-hépatique" [33](#page=33). > **Conséquence du cycle entéro-hépatique**: Il retarde l'élimination du médicament et peut prolonger son activité si le médicament ou le métabolite réabsorbé reste actif [33](#page=33). ### 6.3 Clairance La clairance d'une molécule en médecine représente la capacité d'un organe à épurer cette molécule [35](#page=35). La clairance à la créatinine est une mesure du débit de filtration glomérulaire (FG) des reins. Elle permet d'évaluer le fonctionnement rénal et le degré d'insuffisance rénale [35](#page=35). * **Valeurs normales**: 80 à 120 ml/min (en fonction de l'âge) [35](#page=35). * **Insuffisance rénale légère**: 60 à 80 ml/min [35](#page=35). * **Insuffisance rénale modérée**: 30 à 60 ml/min [35](#page=35). * **Insuffisance rénale sévère**: < 30 ml/min [35](#page=35). * **Insuffisance rénale terminale**: < 15 ml/min [35](#page=35). ### 6.4 Demi-vie d'élimination La demi-vie d'élimination ($t_{1/2}$) est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d'un médicament diminue de moitié par rapport à sa valeur maximale. Elle représente le temps que met l'organisme à éliminer la moitié de la dose administrée [36](#page=36). > **Temps d'élimination**: Il faut approximativement 5 $t_{1/2}$ pour éliminer 97% de la dose administrée d'un médicament [36](#page=36). La demi-vie plasmatique est indépendante de la voie d'administration [39](#page=39). #### 6.4.1 Importance de la demi-vie La connaissance de la demi-vie est cruciale pour : * **Prévoir la fréquence d'administration**: Elle permet de déterminer le nombre de prises journalières nécessaires pour atteindre et maintenir la concentration plasmatique souhaitée [40](#page=40). * **Obtenir un plateau d'équilibre**: Pour les traitements chroniques, le plateau d'équilibre est atteint après 4 à 5 $t_{1/2}$. À ce moment, la quantité de médicament administrée à chaque prise compense la quantité éliminée entre deux prises [40](#page=40). #### 6.4.2 Facteurs influençant la demi-vie La demi-vie dépend de la clairance (cl) et du volume de distribution (Vd) selon la formule : $$t_{1/2} = 0,693 \times \frac{Vd}{cl}$$ Une diminution de la clairance entraîne une augmentation de la demi-vie, ce qui accroît le risque d'accumulation du médicament et donc le risque d'effets secondaires. Dans ce cas, une diminution de la posologie est nécessaire [41](#page=41). #### 6.4.3 Exemple : Paracétamol Le paracétamol est métabolisé principalement dans le foie par glycuroconjugaison et sulfoconjugaison. Une voie mineure impliquant le cytochrome P450 forme un intermédiaire réactif, normalement détoxifié par le glutathion. En cas d'intoxication, la quantité de cet intermédiaire toxique augmente [37](#page=37). Son élimination est essentiellement urinaire, avec environ 90% de la dose ingérée excrétée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60-80%) et sulfoconjuguée (20-30%). Moins de 5% est éliminé sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination du paracétamol est d'environ 2 heures [37](#page=37). --- ## Erreurs courantes à éviter - Révisez tous les sujets en profondeur avant les examens - Portez attention aux formules et définitions clés - Pratiquez avec les exemples fournis dans chaque section - Ne mémorisez pas sans comprendre les concepts sous-jacents

| Term | Definition | |------|------------| | Pharmacocinétique | Étude du devenir d'un médicament dans l'organisme, incluant les processus d'absorption, distribution, métabolisation et élimination (ADME). Elle explique les variations d'action des médicaments et la nécessité d'adapter les posologies. | | Résorption | Passage d'un médicament dans le sang à partir de son lieu d'administration. Terme généralement utilisé pour les médicaments administrés par voie orale. | | Absorption | Processus par lequel un médicament passe dans la circulation sanguine depuis son site d'administration. C'est la première étape majeure de la pharmacocinétique. | | Distribution | Répartition d'un médicament dans l'organisme après son passage dans la circulation sanguine. Elle implique le transport plasmatique et la diffusion tissulaire. | | Métabolisation | Transformation d'un médicament en un ou plusieurs métabolites par des réactions chimiques dans l'organisme, principalement dans le foie, dans le but de faciliter son élimination. | | Élimination | Processus par lequel le médicament et ses métabolites sont retirés de l'organisme, principalement par les reins (urine) et le foie (bile, fèces). | | Diffusion passive | Mécanisme de passage transmembranaire où les substances se déplacent du milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré, selon le gradient de concentration, sans apport d'énergie. Les substances non ionisées, liposolubles et de petite taille traversent plus facilement. | | Transport actif | Mécanisme de passage transmembranaire qui permet le déplacement de molécules ou d'ions contre leur gradient de concentration, nécessitant de l'énergie (ATP) et un transporteur spécifique. | | Protéines plasmatiques | Molécules présentes dans le plasma sanguin, comme l'albumine, auxquelles certains médicaments peuvent se lier. Seule la forme libre du médicament est pharmacologiquement active et peut diffuser dans les tissus. | | Volume de distribution (Vd) | Volume théorique de liquide nécessaire pour contenir la totalité d'un médicament à la même concentration que dans le plasma. Il indique dans quelle mesure un médicament se distribue dans les tissus par rapport au compartiment sanguin. | | Métabolites | Produits issus de la transformation chimique d'un médicament dans l'organisme lors de la métabolisation. Ils peuvent être inactifs, actifs (prodrogues) ou toxiques. | | Clairance | Capacité d'un organe ou de l'organisme à éliminer une molécule. La clairance rénale, par exemple, reflète la fonction des reins dans l'épuration sanguine. | | Demi-vie d'élimination ($t_{1/2}$) | Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d'un médicament soit réduite de moitié. Elle permet de prévoir la fréquence d'administration et le temps d'accumulation du médicament dans l'organisme. | | Effet du premier passage hépatique | Métabolisation d'une fraction plus ou moins importante du principe actif absorbé par voie orale, directement par le foie, avant son arrivée dans la circulation générale. Cela peut diminuer significativement la biodisponibilité du médicament. | | Biodisponibilité (BD) | Pourcentage de la dose administrée d'un médicament qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle cela se produit. Elle est de 100% pour une administration intraveineuse. |