Clinical Medicine

# Antilichamen en T-celreceptoren in de geneeskunde Dit onderwerp behandelt de toepassingen van immunoglobulines en T-cellen in de geneeskunde, zowel voor diagnostiek als behandeling, met aandacht voor verschillende soorten antistoffen en celgebaseerde therapieën. ## 1. Immuunglobulines (antistoffen) Immuunglobulines, ook wel gammaglobulines genoemd, zijn gezuiverde IgG-antistoffen afkomstig van donoren. ### 1.1. Polyklonale antistoffen Polyklonale antistoffen zijn een mengsel van antilichamen die afkomstig zijn uit het serum van een geïmmuniseerd individu. Ze bevatten antistoffen gericht tegen het antigen van interesse, maar ook veel antistoffen tegen andere antigenen. Deze antistoffen kunnen van verschillende isotypes zijn (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) en gericht tegen diverse epitopen van een antigen. * **Toepassingen:** * **Passieve immuniteit:** Toediening van antistoffen om tijdelijke bescherming te bieden tegen pathogenen. * **Behandeling:** Bij B-celdefecten en auto-immuunziekten. * **Soorten polyklonale immunoglobulines:** * **Polyvalente immunoglobulines:** Gezuiverd uit gezonde volwassen donoren, bevatten antistoffen tegen veelvoorkomende pathogenen zoals herpesvirussen, influenza, rhinovirussen en adenovirussen. Ze bieden echter geen bescherming tegen HCV, HBV, HIV, of gele koorts. * **Specifieke immunoglobulines:** Afkomstig van hyperimmune/gevaccineerde donoren. Voorbeelden zijn: * Anti-D: voor rhesusnegatieve zwangere vrouwen. * Anti-HBV: na prikaccidenten. * Antitetanus: bij wondbehandeling. * Anti-rabiës: na beet van een verdacht dier (vaak in combinatie met vaccinatie). * Anti-CMV: profylaxe en behandeling van transplantpatiënten. * **Voorbeeld:** Anti-thymocyten globulines (ATG), bereid uit konijnserum na immunisatie met humane thymuscellen, worden gebruikt om de immuniteit te onderdrukken bij transplantatie. ### 1.2. Monoklonale antistoffen Monoklonale antistoffen zijn een homogeen mengsel dat slechts één type antistof bevat. Deze antistoffen worden geproduceerd door hybride cellijnen (hybridoomcellen), ontstaan uit de fusie van B-cellen van een geïmmuniseerde muis en een maligne myeloomcel. Elke monoklonale antistof bindt aan slechts één specifiek epitoop. * **Productie:** 1. Immunisatie van een muis met een specifiek antigen (bijvoorbeeld humane thymuscellen). 2. Isolatie van B-cellen uit de milt van de muis. 3. Fusie van deze B-cellen met myeloomcellen die geen antistoffen produceren. 4. Selectie van het hybridoom dat de gewenste antistof produceert. * **Voorbeeld:** OKT3 is een monoklonale antistof die specifiek bindt aan de CD3-eiwitten op de T-celreceptor (TCR)-complex. ### 1.3. Gehumaniseerde monoklonale antistoffen Muizenmonoklonale antistoffen kunnen immunogeniteit opwekken bij mensen, waardoor hun werkzaamheid vermindert. Om dit te voorkomen, worden muizenantistoffen "vermenselijkt" met behulp van moleculaire technieken: * **Chimere antistoffen:** Bevatten het muizen-variabele domein (VH en VL) en humane constante domeinen. De keuze van het humane isotype is gebaseerd op gewenste effecten, zoals binding aan Fc-receptoren of complementactivatie. (Eindigt op -ximab) * **Gehumaniseerde antistoffen:** Alleen de complementair-determining regions (CDR's) van de muizenantistof blijven behouden, de rest is humaan. (Eindigt op -zumab) * **Humaan monoklonale antistoffen:** Technisch moeilijker te maken, omdat natuurlijke immunisatie bij mensen niet mogelijk is. (Eindigt op -mumab) * **Fusie-eiwitten:** Combinatie van een receptor met het constante deel van een antistof. (Eindigt op -cept) * **Toepassingen:** Behandeling van kanker, auto-immuunziekten en transplantatieafstoting. Doelwitten zijn onder andere CD20, HER2, CD19, en cytokines (zoals IL-1, IL-6, TNF, IL-23). ## 2. Diagnostische toepassingen van antilichamen ### 2.1. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) ELISA is een veelgebruikte methode voor de detectie en kwantificering van eiwitten, waaronder virussen, antistoffen, hormonen en toxines. * **Werkingsprincipe:** 1. Een antigen (bijvoorbeeld HBsAg) wordt gecoat op de bodem van een plastic putje. 2. Serum van de patiënt wordt toegevoegd; antistoffen in het serum binden aan het antigen. 3. Na wegwassen worden gebonden antistoffen gedetecteerd met een anti-humaan immuunglobuline antilichaam dat gekoppeld is aan een enzym. 4. Toevoeging van een enzymsubstraat leidt tot een kleurreactie in positieve putjes. * **Toepassingen:** Virusdetectie, antilichaamdetectie, hormoondetectie, toxinedetectie. ### 2.2. Flowcytometrie (Fluorescentie-geactiveerde cel sortering - FACS) Flowcytometrie wordt gebruikt voor de kwantificering van celpopulaties, zoals T-cellen, B-cellen en NK-cellen in bloed. * **Werkingsprincipe:** 1. Bloed wordt gemengd met monoklonale antistoffen die gelabeld zijn met fluorescerende stoffen (bijvoorbeeld anti-CD3, anti-CD20, anti-CD56). Elke antistof heeft een unieke kleur. 2. Deze gelabelde antistoffen binden aan specifieke celoppervlaktemarkers. 3. Cellen passeren één voor één een laserstraal. De fluorescerende labels worden geëxciteerd en zenden licht uit op specifieke golflengtes. 4. Detectoren meten de intensiteit en golflengte van het uitgestraalde licht, waardoor cellen kunnen worden geïdentificeerd en gekwantificeerd. * **Toepassingen:** Celanalyse, celidentificatie, celkwantificering. * **CiteSeq en single-cell transcriptomics:** Geavanceerde technieken die antilichamen combineren met oligonucleotide-labels voor de analyse van individuele cellen op transcriptomisch niveau. ### 2.3. Diagnostiek: anemie door rode bloedcel destructie Bij rhesus-incompatibiliteit tussen moeder en kind (Rhesus negatieve moeder, Rhesus positief kind) kan de moeder antistoffen aanmaken tegen de rode bloedcellen van het kind. Deze antistoffen (voornamelijk IgG) kunnen de placenta passeren en leiden tot hemolyse van rode bloedcellen bij de foetus of neonaat, wat hemolytische anemie van de neonaat kan veroorzaken. Vergelijkbare mechanismen spelen bij Kell-incompatibiliteit. * **Diagnose:** Directe Coombs-test op de rode bloedcellen van het kind. Antilichamen op de rode bloedcellen worden gedetecteerd door toevoeging van een anti-IgG antistof, wat leidt tot agglutinatie. ## 3. Passieve immunisatie Passieve immunisatie is de toediening van reeds gevormde antistoffen om directe bescherming te bieden. * **Werkingsmechanisme (bij anti-RhD):** De toediening van anti-RhD IgG antistoffen aan een Rhesus-negatieve moeder, bijvoorbeeld na de geboorte van een Rhesus-positief kind, voorkomt immunisatie. De toegediende antistoffen binden aan eventueel circulerende foetale rode bloedcellen, neutraliseren deze en voorkomen zo dat het immuunsysteem van de moeder wordt geactiveerd. Dit mechanisme is mogelijk ook relevant bij de behandeling van auto-immuunziekten zoals idiopathische trombopenie (ITP) met gammaglobulines. ## 4. Antilichaam engineering ### 4.1. Structuur van antilichamen en fragmenten Een typisch IgG-antilichaam bestaat uit twee identieke zware ketens en twee identieke lichte ketens. Het antigenbindende deel is het Fv-domein, dat bestaat uit VH en VL. Dit kan verder worden gemodificeerd: * **scFv (single-chain fragment variable):** VH en VL domeinen verbonden door een peptideketen. * **Fab (fragment antigen binding):** Bestaat uit een lichte keten en het VH-CH1 deel van de zware keten. * **F(ab')2 fragment:** Twee Fab-fragmenten verbonden door disulfidebruggen. * **VHH immunoglobulines (camelids):** Bezitten een Fv-domein dat slechts uit één VH-domein bestaat, wat voordelen biedt voor de productie. ### 4.2. Bispecifieke antistoffen Dit zijn antistoffen die twee verschillende antigenen kunnen binden. Ze bestaan uit twee paren VH en VL domeinen met verschillende specificiteit. * **Voorbeeld:** Bispecific T-cell Engagers (BiTEs) zoals blinatumomab binden tegelijkertijd aan een tumor-specifiek antigen en aan het CD3-complex op T-cellen. Dit 'redeployeert' T-cellen om tumorcellen te doden. ### 4.3. Effector mechanismen van antilichamen * **Complementactivatie:** Kan leiden tot cellysis, hoewel minder effectief tegen lichaamscellen door inhibitoren zoals DAF. * **ADCC (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity):** NK-cellen herkennen antilichamen op targetcellen via Fc-receptoren en doden deze. * **ADCP (Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis):** Macrofagen fagocyteren cellen gemerkt met antilichamen. * **FcR-gemedieerde killing:** Door macrofagen, een belangrijk mechanisme bij bijvoorbeeld rituximab (anti-CD20). * **Toepassingen:** Behandeling van B-cel lymfomen/leukemie (CD20), borstkanker (HER2). ## 5. T-celreceptoren en celgebaseerde therapieën ### 5.1. Transgene T-celreceptoren (TCR) T-cellen kunnen genetisch gemodificeerd worden om een tumor-specifieke TCR tot expressie te brengen. * **Kenmerken:** * Bindt aan tumor-specifieke antigenen. * Vaak HLA-gerestricteerd, wat de toepassing kan beperken. * Kan cytoplasmatische of nucleaire antigenen targetten. ### 5.2. Chimere antigeenreceptoren (CARs) CARs zijn synthetische receptoren die de specificiteit van een antistof combineren met de signaaltransductiecapaciteit van de T-celreceptor. * **Structuur:** * **Extracellulair deel:** scFv (VH en VL van een antistof) gericht tegen een tumor-specifiek antigen. Dit deel bindt antigenen zonder HLA-restrictie. * **Intracellulair deel:** Signaaltransductie-domeinen, typisch afgeleid van CD3-zeta en kostimulatoire domeinen zoals CD28 of 4-1BB (bij tweede generatie CARs). * **Generaties CARs:** * **Eerste generatie:** Alleen CD3-signaaltransductie. Leidt tot cellysis, maar slechte overleving en activiteit in vivo. * **Tweede generatie:** Naast CD3 ook kostimulatoire domeinen (bijv. CD28). Dit bevordert activatie, proliferatie, en langdurige overleving van de T-cellen in vivo. * **Toepassingen:** * **Tumor doden:** Effectief tegen tumoren ("on target, on tumor"). * **Uitdagingen:** * "On target, off tumor" neveneffecten door expressie van het doelantigeen op gezonde weefsels (bijv. CD20 op B-cellen). * Risico op cytokine storm (levensbedreigende immuunreactie) na CAR-T celtherapie. Behandeling met anti-IL-6 antistoffen kan nodig zijn. ### 5.3. Transfer van virale immuniteit * **Behandeling van immuundeficiënties:** Patiënten na transplantatie kunnen lijden aan CMV-reactivatie. * **Passieve CMV-immunisatie:** Toediening van CMV-specifieke antistoffen. Gemakkelijk toe te dienen, maar niet curatief omdat CMV intracellulair is. * **CMV-specifieke T-cel transfer:** Effectieve behandeling, maar vereist HLA-identieke donoren of specifieke isolatie van T-cellen. Kan worden geïsoleerd op basis van HLA-tetrameren (specifiek voor bepaalde HLA-types) of op basis van IFN-gamma productie na stimulatie. Voordelen zijn effectiviteit en potentiële genezing, nadelen zijn de logistiek en de noodzaak van HLA-matching voor sommige methoden. > **Tip:** De werking van monoklonale antistoffen kan worden gecategoriseerd op basis van hun doelwit, zoals checkpoint blokkers, anti-cytokines, en antilichamen gericht tegen celoppervlaktemoleculen. De naamgevingsconventies (-ximab, -zumab, etc.) bieden belangrijke informatie over de oorsprong van het antilichaam. > **Voorbeeld:** Bij de behandeling van een B-cel lymfoom met rituximab (anti-CD20), wordt gebruik gemaakt van ADCC en ADCP door NK-cellen en macrofagen, wat leidt tot apoptose van de CD20-positieve B-cellen. --- # Diagnostische technieken met antilichamen Dit thema behandelt diagnostische methoden die gebruik maken van antilichamen, zoals ELISA en flowcytometrie, om ziekten te identificeren en de samenstelling van celpopulaties te bepalen. ### 2.1 Antilichamen in diagnostiek en therapie Antilichamen, ook wel immunoglobulines (Ig) of gammaglobulines genoemd, zijn cruciaal in zowel diagnostiek als therapie. Ze worden vaak gezuiverd uit het serum van gedoneerde individuen. * **Polyvalente immunoglobulines**: Deze worden verkregen uit gezonde volwassen donoren en bevatten antistoffen tegen veelvoorkomende pathogenen zoals herpesvirussen, influenza, rhinovirussen en adenovirussen. Ze bieden passieve immuniteit. * **Specifieke immunoglobulines**: Deze zijn afkomstig van hyperimmune of gevaccineerde donoren en bevatten antistoffen tegen specifieke antigenen. Voorbeelden zijn anti-D voor rhesus-negatieve zwangere vrouwen, anti-HBV na prikaccidenten, antitetanus voor wondbehandeling, anti-rabiës na een beet, en anti-CMV voor transplantatiepatiënten. #### 2.1.1 Polyklonale antistoffen Polyklonale antistoffen zijn een mengsel van antilichamen geproduceerd door verschillende B-celklonen in een geïmmuniseerd individu. Ze herkennen verschillende epitopen op hetzelfde antigeen en kunnen van verschillende isotypes zijn (bijv. IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). Hoewel ze gericht zijn tegen het antigeen van interesse, bevatten ze ook antistoffen tegen veelvoorkomende pathogenen. Voorbeelden zijn anti-thymocyten globulines (ATG), die gebruikt worden om immuniteit te onderdrukken bij transplantatie. #### 2.1.2 Monoklonale antistoffen Monoklonale antistoffen worden geproduceerd door één enkele B-celklon, waardoor ze zeer specifiek zijn voor één enkel epitoop op een antigeen. Ze bestaan uit één type zware en één type lichte keten. Dit zorgt voor een consistente productkwaliteit en specificiteit. * **Productie**: Klassiek worden deze in muizen gemaakt. Een muis wordt geïmmuniseerd met het gewenste antigeen. B-cellen uit de milt van de muis worden gefuseerd met myeloma cellen (maligne plasmacellen die zelf geen antistoffen produceren) om hybrideoma's te creëren. Deze hybrideoma's zijn snelgroeiend en produceren de gewenste monoklonale antistof. * **Voorbeelden**: OKT3 is een monoklonaal antistof dat een specifiek epitoop op de TCR-geassocieerde CD3-eiwitten op T-cellen herkent. #### 2.1.3 Gehumaniseerde monoklonale antistoffen Murine (muizen) monoklonale antistoffen kunnen immunogene reacties opwekken bij mensen. Om dit te voorkomen, worden ze vermenselijkt door middel van moleculaire technieken: * **Chimere antistoffen**: Deze bevatten de variabele domeinen (V$_H$ en V$_L$) van muizenantilichamen, terwijl de constante domeinen humaan zijn. De keuze van het humaan isotype is afhankelijk van het gewenste effect, zoals binding aan Fc-receptoren voor NK-celactiviteit of complementactivatie. Deze worden vaak aangeduid met het suffix '-ximab'. * **Gehumaniseerde antistoffen**: Hierbij zijn alleen de complementair-bepalende regio's (CDR's) van de zware en lichte ketens van muizenherkomst, terwijl de rest van het antistofmolecuul humaan is. Deze worden vaak aangeduid met het suffix '-zumab'. * **Humaan monoklonale antistoffen**: Deze zijn volledig humaan maar technisch moeilijker te produceren omdat gerichte immunisatie bij mensen niet mogelijk is. Deze worden vaak aangeduid met het suffix '-mumab'. * **Fusie-eiwitten**: Deze worden aangeduid met het suffix '-cept'. Monoklonale antistoffen worden gebruikt voor de behandeling van diverse ziekten, waaronder kanker, door specifieke targets zoals CD20, HER2, CD19, en checkpoint-eiwitten te blokkeren, of door cytokines te neutraliseren (bv. anti-IL1, anti-IL6, anti-TNF, anti-IL23). ### 2.2 Enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) ELISA is een veelgebruikte en belangrijke techniek voor het detecteren en kwantificeren van specifieke eiwitten, antistoffen, antigenen, hormonen of toxines. * **Principe**: Een antigeen wordt vastgezet op de bodem van een plastic putje. Serum van de patiënt wordt toegevoegd. Indien antistoffen tegen het antigeen aanwezig zijn in het serum, zullen deze binden. Na wegwassen worden gebonden antistoffen gedetecteerd met een secundair antilichaam dat gelabeld is met een enzym. Toevoeging van een substraat voor dit enzym leidt tot een kleurreactie in de positieve putjes. * **Toepassingen**: ELISA wordt gebruikt voor virusdetectie, antilichaamdetectie, en als diagnostische test in de microbiologie, naast PCR en kweek. ### 2.3 Flowcytometrie of Fluorescentie-geactiveerde cel sortering (FACS) Flowcytometrie is een techniek die wordt gebruikt om celpopulaties te kwantificeren en te analyseren op basis van hun celoppervlakte-eiwitten. Het is essentieel voor het kwantificeren van T-cellen, B-cellen en NK-cellen in bloed. * **Principe**: Monoklonale antistoffen, gelabeld met verschillende fluorescerende stoffen, worden toegevoegd aan een celmonster (bijv. ontstold bloed). Deze antistoffen binden specifiek aan bepaalde celoppervlakte-eiwitten (bijv. anti-CD3 voor T-cellen, anti-CD20 voor B-cellen, anti-CD56 voor NK-cellen). De cellen passeren vervolgens één voor één een laserstraal. De laser exciteert de fluorescerende labels, die vervolgens licht uitzenden op specifieke golflengtes. Detectoren vangen dit licht op, waardoor elke cel wordt gekarakteriseerd op basis van de aanwezige markers. Dit resulteert in een multidimensionale plot waarbij elke cel als een punt wordt weergegeven. * **CiteSeq en Single Cell Transcriptomics**: Meer geavanceerde technieken zoals CiteSeq koppelen antistoffen aan oligonucleotiden, waardoor een groter aantal markers tegelijkertijd kan worden geanalyseerd. Single cell transcriptomics analyseert het RNA van individuele cellen. ### 2.4 Diagnostiek: anemie door rode bloedcel destructie Antilichamen kunnen een rol spelen bij het veroorzaken van anemie door de destructie van rode bloedcellen. Dit kan optreden door incompatibiliteit van bloedgroepen of rhesusfactor tussen moeder en kind. * **Hemolytische ziekte van de pasgeborene**: Bij rhesus-negatieve moeders die een rhesus-positief kind dragen, kan sensibilisatie optreden, wat leidt tot de aanmaak van IgG anti-RhD antistoffen. Deze antistoffen kunnen de placenta passeren en de rode bloedcellen van het kind afbreken, wat leidt tot hemolytische anemie. * **Diagnose**: De diagnose kan worden gesteld met behulp van de directe Coombs-test, waarbij antilichamen die aan de rode bloedcellen van het kind gebonden zijn, worden gedetecteerd met behulp van een anti-IgG antilichaam. Dit veroorzaakt agglutinatie van de cellen. * **Preventie**: Preventie bij rhesus-negatieve moeders met anti-RhD immunoglobulines (passieve immunisatie) voorkomt de aanmaak van maternale antistoffen en daarmee de hemolytische ziekte van de pasgeborene. Het werkingsmechanisme is de interactie met Fc-receptoren op naïeve B-cellen, wat leidt tot inhibitie van de B-cel activatie. ### 2.5 Antilichaam engineering Antilichaam engineering omvat technieken om de eigenschappen van antilichamen aan te passen voor therapeutische doeleinden. * **Fragmenten van antistoffen**: * **Fv domein**: Het kleinste deel van een antistof dat nodig is voor antigeenbinding, bestaande uit één V$_H$ en één V$_L$ domein. * **Single chain fragment variable (scFv)**: Een Fv-fragment waarbij V$_H$ en V$_L$ domeinen via een flexibele peptideketen aan elkaar zijn gekoppeld. * **Fragment antigen binding (Fab)**: Verkregen door enzymatische behandeling of recombinanttechnieken. * **F(ab')$_2$ fragment**: Twee Fab-fragmenten verbonden door cystinebruggen. * **VHH immunoglobulines (nanobodies)**: Afkomstig van kameelachtigen, deze bestaan uit slechts één V$_H$ domein, wat het kloneren vereenvoudigt. * **Bispecifieke antistoffen**: Deze antistoffen hebben twee bindingspecificiteiten. Bijvoorbeeld, ze kunnen een paar hebben gericht tegen een tumor-specifiek antigeen en een ander paar gericht tegen het TCR/CD3-complex. Dit type, zoals BiTEs (bispecific T cell engagers), kan T-cellen rekruteren om tumorcellen te doden. #### 2.5.1 Effector mechanismen van Ig Antilichamen kunnen effectormecanismen activeren, zoals complementactivatie (hoewel minder effectief tegen lichaamscellen vanwege inhibitoren zoals DAF), antistof-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) door NK-cellen, en antistof-afhankelijke cellulaire fagocytose (ADCP) door macrofagen. ### 2.6 Transgene T-celreceptoren (TCR) en Chimere Antigeen Receptoren (CARs) T-cellen kunnen genetisch worden gemodificeerd om specifieke tumorantigenen te herkennen. * **Transgene TCR**: Een tweede T-celreceptor wordt tot expressie gebracht, specifiek gericht tegen tumorantigenen. Dit is echter vaak HLA-gerestricteerd, wat de toepasbaarheid beperkt. Deze receptoren kunnen cytoplasmatische of nucleaire antigenen targetten. * **Chimere Antigeen Receptoren (CARs)**: Dit zijn tweede receptoren met eigenschappen van een antistof (Ig). Ze zijn niet HLA-gerestricteerd en kunnen daardoor een breder scala aan tumoren targetten. * **Generaties CARs**: * **Eerste generatie**: Bevatten een scFv, een transmembraanpeptide en een signaaltransducerende sequentie (bijv. CD3$\zeta$). Deze kunnen tumorcellen doden, maar overleven niet lang genoeg in vivo voor effectieve therapie. * **Tweede generatie**: Hebben naast de CD3$\zeta$ sequentie ook een co-stimulatoire sequentie (bijv. CD28). Dit leidt tot activatie, proliferatie en langdurig overleven van de T-cellen, waardoor ze krachtige effectorcellen worden tegen tumoren. * **Effecten en risico's**: CAR-T therapie kan leiden tot een "on target, on tumor" effect (gewenste tumorceldoding), maar ook tot "on target, off tumor" neveneffecten wanneer het antigeen ook op gezonde cellen voorkomt (bijv. CD20 op B-cellen). Een ernstige complicatie is de "cytokinestorm", die levensbedreigend kan zijn en behandeld kan worden met anti-IL6 antistoffen. ### 2.7 Transfer van virale immuniteit Voor patiënten met immuundeficiëntie, met name na transplantatie, kan reactivatie van virussen zoals CMV een probleem zijn. * **Passieve CMV-immunisatie**: Toediening van CMV-specifieke antistoffen is een gemakkelijke en veilige methode, maar niet genezend voor intracellulaire pathogenen zoals CMV. * **CMV-specifieke T-celtransfer**: Transfer van T-cellen kan effectief zijn, maar vereist HLA-identieke donoren. * **Isolatie op basis van HLA-tetrameren**: Identificeert specifieke T-cellen op basis van HLA-presentatie van virale peptiden. Dit is efficiënt maar beperkt tot specifieke HLA-types (bv. HLA-A2) en isoleert voornamelijk CD8+ T-cellen. * **Isolatie op basis van IFN-$\gamma$ productie**: Stimuleert T-cellen met virale peptiden en isoleert cellen die IFN-$\gamma$ produceren. Dit is geschikter voor alle patiënten en isoleert zowel CD4+ als CD8+ T-cellen, maar is een meer omslachtig proces. Enkele duizenden T-cellen per kilogram lichaamsgewicht zijn al voldoende voor genezing. --- # T-celgerichte therapieën en immuniteitstransfer Dit onderwerp behandelt de genetische modificatie van T-cellen voor therapeutische doeleinden, waaronder transgene T-celreceptoren en chimere antigeenreceptoren, evenals de transfer van virale immuniteit. ### 3.1 Transgene T-celreceptoren (TCR) Perifere bloed T-cellen bezitten elk hun eigen T-celreceptor (TCR) en zijn ofwel CD8- ofwel CD4-positief. Deze T-cellen kunnen genetisch gemodificeerd worden om een tweede receptor tot expressie te brengen, een zogenaamde transgene TCR. * **Principe:** Expressie van een tumor-specifieke TCR. * **Beperking:** Deze tumor-specifieke TCR is vaak HLA-gerestricteerd, wat betekent dat de therapie afhankelijk is van de HLA-typering van de patiënt, wat de praktische toepasbaarheid beperkt. * **Target:** TCRs kunnen cytoplasmatische of nucleaire antigenen targetten. ### 3.2 Chimere antigeenreceptoren (CARs) Chimere antigeenreceptoren (CARs) zijn een andere vorm van genetische modificatie van T-cellen. Deze receptor heeft eigenschappen van een immunoglobuline (Ig). * **Principe:** Expressie van een tumor-specifieke receptor met Ig-eigenschappen. * **Voordeel:** Deze receptor is niet HLA-gerestricteerd, wat een significant praktisch voordeel biedt. * **Target:** CARs kunnen enkel membraanantigenen zien, zoals CD20 of HER2. #### 3.2.1 Structuur en generaties van CARs Een CAR bestaat typisch uit een single-chain variable fragment (scFv) dat een antigeen herkent (bijvoorbeeld CD20), verbonden met een flexibel peptide. Dit extracellulaire deel bindt aan het antigeen zonder HLA-restrictie. Het scFv is gekoppeld aan een transmembraan peptide gevolgd door een signaaltransducerende sequentie. * **Eerste generatie CARs:** Bevatten een signaaltransducerende sequentie van CD3. Deze CARs kunnen tumorcellen doden, maar hebben een beperkte overleving in vivo en daardoor weinig activiteit. * **Tweede generatie CARs:** Bevatten naast de CD3 signaleringsequentie ook een sequentie van CD28. Bij antigeenbinding induceren deze CARs zowel TCR signalering als costimulerende signalering. Dit leidt tot activatie, proliferatie en cytokinesecretie. Deze cellen kunnen tumorcellen doden, vermenigvuldigen in vivo en langdurig overleven, waardoor ze krachtige effectorcellen tegen tumoren worden. > **Tip:** De termen "on target, on tumor" en "on target, off tumor" zijn cruciaal om de effectiviteit en potentiële bijwerkingen van CAR-T celtherapie te beschrijven. * **"On target, on tumor" effect:** Dit verwijst naar de gewenste tumordoding. * **"On target, off tumor" neveneffect:** Dit treedt op wanneer het doelwit-antigeen ook op gezonde cellen voorkomt. Een typisch voorbeeld is het targetten van CD20 op gezonde B-cellen. #### 3.2.2 Bijwerkingen van CAR-T celtherapie Na infusie van CAR-T cellen kan een zware cytokinestorm optreden, die dodelijk kan zijn en intensieve zorg vereist. Behandeling met anti-IL6 antistoffen kan hierbij waardevol zijn. > **Example:** Bij het targetten van CD20 voor B-cel lymfomen kunnen gezonde B-cellen ook worden aangetast, wat leidt tot immuundeficiëntie. ### 3.3 Transfer van virale immuniteit De transfer van virale immuniteit is met name relevant voor patiënten met immuundeficiëntie, bijvoorbeeld na transplantatie, die kunnen lijden aan reactivatie van virussen zoals CMV. #### 3.3.1 Behandeling van CMV-reactivatie * **Passieve immunisatie met antistoffen:** CMV-specifieke antistoffen (bijvoorbeeld van CMV-seropositieve donoren) kunnen worden toegediend. Dit is relatief eenvoudig, veroorzaakt geen immuunreactie en is geschikt voor alle patiënten. Echter, omdat CMV een intracellulair pathogeen is, zijn antistoffen niet genezend. * **Actieve immuniteit door T-cel transfer:** CMV-specifieke T-cellen kunnen worden overgedragen. Dit kan effectief zijn, maar vereist dat de donor en patiënt HLA-antigenen gemeenschappelijk hebben en de patiënt tolerant is voor deze cellen. Enkele duizenden cellen per kilogram lichaamsgewicht kunnen al genezend zijn. #### 3.3.2 Methoden voor T-cel isolatie en transfer Er zijn verschillende benaderingen voor het isoleren en overdragen van virus-specifieke T-cellen: * **Isolatie op basis van HLA-tetrameren:** * **Principe:** Isolatie van T-cellen die specifiek binden aan een bepaald HLA-peptide complex (bijvoorbeeld HLA-A2 met een immunodominant CMV-peptide). * **Voordeel:** Gemakkelijke isolatie. * **Nadeel:** Alleen geschikt voor patiënten met een specifieke HLA-typering (bijvoorbeeld HLA-A2+). Alleen CD8+ T-cellen worden geïsoleerd, geen CD4+ helpercellen. * **Isolatie op basis van IFN-$\gamma$ productie:** * **Principe:** Stimulatie van T-cellen met een virus-specifiek immunodominant peptide, gevolgd door detectie van IFN-$\gamma$ productie. * **Voordeel:** Zowel CD4+ als CD8+ T-cellen worden geïsoleerd, en de methode is toepasbaar voor alle patiënten, ongeacht hun HLA-typering. * **Nadeel:** Omslachtiger celisolatieprocedure. > **Tip:** Het verschil tussen passieve immunisatie met antistoffen en actieve immuniteit door celtherapie (zoals T-cel transfer) is fundamenteel voor het begrijpen van hun respectieve effectiviteit en toepassingen, vooral bij intracellulaire pathogenen. --- # Anemie door rode bloedcel destructie en immunisatie Dit thema behandelt de diagnostiek van anemie veroorzaakt door de destructie van rode bloedcellen, met een focus op bloedgroepincompatibiliteit en de preventie van maternale immunisatie. ## 4. Diagnostiek: anemie door rode bloedcel destructie en immunisatie ### 4.1 Inleiding tot anemie door rode bloedcel destructie Anemie door rode bloedcel destructie, ook wel hemolytische anemie genoemd, ontstaat wanneer rode bloedcellen sneller worden afgebroken dan ze kunnen worden aangemaakt. Dit kan verschillende oorzaken hebben, waaronder immunologische mechanismen. Een belangrijk voorbeeld hiervan is maternale allo-immunisatie, waarbij een zwangere vrouw antistoffen aanmaakt tegen antigenen op de rode bloedcellen van de foetus. ### 4.2 Bloedgroepincompatibiliteit en maternale immunisatie #### 4.2.1 Het Rhesus (Rh) bloedgroepsysteem * **Situatie:** Wanneer een Rhesus negatieve moeder een Rhesus positief kind verwacht (de vader is Rhesus positief), kan dit leiden tot maternale immunisatie. * **Mechanisme:** Tijdens de zwangerschap of bevalling kunnen foetale rode bloedcellen de bloedbaan van de moeder binnendringen. De moeder, die het Rhesus D (RhD) antigen niet heeft, beschouwt dit als een vreemd agens en begint antistoffen (IgG) aan te maken tegen het RhD-antigeen. * **Gevolgen voor eerste zwangerschap:** Bij een eerste zwangerschap zijn de gevolgen meestal beperkt, omdat de immunisatie zich nog ontwikkelt. * **Gevolgen voor volgende zwangerschappen:** Bij volgende zwangerschappen met een Rhesus positief kind kunnen de reeds gevormde IgG-antistoffen de placenta passeren. Deze antistoffen binden aan de rode bloedcellen van de foetus en veroorzaken hun destructie (hemolyse). Dit leidt tot ernstige hemolytische ziekte van de pasgeborene (HZP), wat anemie, geelzucht en in ernstige gevallen hartfalen en de dood kan veroorzaken. #### 4.2.2 Het Kell bloedgroepsysteem * **Situatie:** Incompatibiliteit in het Kell bloedgroepsysteem (bv. moeder Kell negatief, kind Kell positief) kan ook leiden tot maternale immunisatie en hemolytische ziekte van de pasgeborene. * **Gevolgen:** Kell incompatibiliteit kan nog ernstiger gevolgen hebben dan RhD incompatibiliteit, hoewel het veel zeldzamer is. De antistoffen binden niet alleen aan rode bloedcellen, maar ook aan hun voorlopers in het beenmerg. #### 4.2.3 Andere bloedgroepantigenen Naast Rh en Kell kunnen ook andere bloedgroepantigenen (bv. anti-HLA, anti-A, anti-B bij moeders van bloedgroep O) incompatibiliteit veroorzaken, hoewel de klinische manifestaties variëren. Anti-A en anti-B antistoffen (vaak IgM, soms IgG) kunnen bij pasgeborenen geelzucht veroorzaken door hemolyse. ### 4.3 Diagnostiek van anemie door rode bloedcel destructie De diagnostiek richt zich op het aantonen van antistoffen die de rode bloedcellen van het kind aantasten en de gevolgen daarvan. #### 4.3.1 De directe Coombs-test * **Principe:** De directe Coombs-test wordt uitgevoerd op de rode bloedcellen van de pasgeborene. * **Werkwijze:** Rode bloedcellen van de baby worden gewassen en vervolgens geïncubeerd met een anti-humaan IgG-antiserum (ook wel Coombsreagens genoemd). * **Interpretatie:** Als er IgG-antistoffen gebonden zijn aan de rode bloedcellen van de baby, zullen deze antistoffen binden aan het coombsreagens. Dit leidt tot agglutinatie (samenklontering) van de rode bloedcellen. * **Betekenis:** Een positieve directe Coombs-test wijst op de aanwezigheid van antistoffen op de rode bloedcellen van het kind, wat duidt op immunologisch gemedieerde hemolyse. #### 4.3.2 Antistofscreening en -identificatie bij de moeder Bij een zwangere vrouw met een verhoogd risico op bloedgroepincompatibiliteit wordt regelmatig antistofscreening uitgevoerd. Indien er antistoffen worden gevonden, wordt verder onderzoek gedaan om de specifieke antistof te identificeren (bv. anti-D, anti-K). ### 4.4 Preventie van maternale immunisatie (met name anti-D) Preventie is cruciaal, vooral bij Rhesus negatieve zwangere vrouwen. #### 4.4.1 Toediening van anti-D-immunoglobulinen * **Principe:** Het toedienen van anti-D-immunoglobulinen (anti-D-antistoffen) aan Rhesus negatieve moeders kan de vorming van eigen anti-D-antistoffen voorkomen. * **Werkingsmechanisme:** De toegediende anti-D-antistoffen neutraliseren de foetale RhD-positieve rode bloedcellen die de maternale circulatie bereiken. Daarnaast wordt aangenomen dat de anti-D-antistoffen via een inhibitoire Fc-receptor op naïeve B-cellen de immuunrespons van de moeder onderdrukken. Dit voorkomt dat de moeder een langdurige en effectieve immuunrespons ontwikkelt. * **Toedieningsmomenten:** Anti-D-immunoglobulinen worden doorgaans toegediend: * Rond de 28e zwangerschapsweek. * Binnen 72 uur na de bevalling, indien het kind RhD-positief is. * Na potentieel sensibiliserende gebeurtenissen, zoals vruchtwaterpunctie, buitenbaarmoederlijke zwangerschap, abortus, of trauma tijdens de zwangerschap. > **Tip:** De toediening van anti-D-immunoglobulinen heeft de incidentie van ernstige hemolytische ziekte van de pasgeborene drastisch verminderd. ### 4.5 Werking van immunoglobulinen in de preventie Het toedienen van immunoglobulinen, zoals anti-D, is een vorm van passieve immunisatie. * **Passieve immunisatie:** Hierbij worden kant-en-klare antistoffen toegediend aan een individu. Dit biedt onmiddellijke bescherming, maar deze bescherming is tijdelijk omdat de toegediende antistoffen worden afgebroken en het lichaam zelf geen antistoffen aanmaakt. * **Mechanisme bij auto-immuunziekten:** Er wordt gesuggereerd dat gammaglobulinen (een vorm van immunoglobulinen) ook een rol kunnen spelen bij de behandeling van auto-immuunziekten zoals idiopathische trombocytopenie (ITP) via vergelijkbare mechanismen, waaronder modulatie van Fc-receptoren. ### 4.6 Immunoglobuline structuren en engineering Hoewel dit breder is dan alleen anemie door destructie, is het relevant voor de context van antistoftherapie. * **Immunoglobuline structuur:** Een typische IgG bestaat uit twee identieke zware ketens en twee identieke lichte ketens. Het Fab-gedeelte (fragment antigen binding) is verantwoordelijk voor antigenbinding en bestaat uit V_H (variabel zwaar) en V_L (variabel licht) domeinen. De CDR's (complementarity determining regions) binnen deze domeinen zijn cruciaal voor de specificiteit. * **Engineering:** Technieken zoals het maken van single-chain variable fragments (scFv), bispecifieke antistoffen (die twee verschillende antigenen kunnen binden, bv. een tumorantigeen en CD3 op T-cellen) en fragmenten zoals F(ab')_2 worden gebruikt om antistoffen te modificeren voor therapeutische doeleinden. Bijvoorbeeld, bispecifieke antistoffen kunnen T-cellen naar tumorcellen leiden om deze te doden ("redirected T cells"). > **Voorbeeld:** Blinatumomab is een bispecifiek T-cel engager (BiTE) dat bindt aan CD19 op B-cellen en CD3 op T-cellen, waardoor T-cellen B-cel lymfomen kunnen aanvallen. ### 4.7 Monoklonale en polyklonale antistoffen * **Polyklonale antistoffen:** Deze zijn afkomstig uit het serum van geimmuniseerde individuen en bevatten een mengsel van antistoffen gericht tegen verschillende epitopen van een antigeen. Ze kunnen ook antistoffen bevatten tegen veelvoorkomende pathogenen. * **Monoklonale antistoffen:** Deze worden geproduceerd door hybride cellijnen (hybrideoma's) en herkennen slechts één specifiek epitoop van een antigeen. Ze zijn homogeen en worden in identieke batches geproduceerd. Ze worden geclassificeerd op basis van hun oorsprong (bv. -ximab voor chimeer, -zumab voor gehumaniseerd, -mumab voor humaan). Hoewel direct gerelateerd aan immunologie en behandeling van ziekten, zijn monoklonale en polyklonale antistoffen de basis voor veel diagnostische testen (zoals ELISA) en behandelingen die indirect aan bod komen in bredere contexten. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Immunoglobulines | Opgezuiverde immuunglobulines van het IgG type, afkomstig uit het bloed van donoren, die gebruikt worden voor passieve immunisatie. | | Polyklonale antistoffen | Een mengsel van antilichamen, afkomstig uit het serum van een geïmmuniseerd individu, waarbij sommige antistoffen gericht zijn tegen een specifiek antigeen en andere niet. | | Monoklonale antistoffen | Antistoffen die slechts één specifiek antigeen-epitoop herkennen en binden, geproduceerd door een enkele klonale celpopulatie. | | Chimere antistoffen | Monoklonale antistoffen die genetisch gemodificeerd zijn om delen van een muizenantilichaam (VH en VL domein) te combineren met het humaan isotype, waardoor de immunogeniciteit in mensen wordt verminderd. | | Gehumaniseerde antistoffen | Monoklonale antistoffen waarbij alleen de complementair-bepalende regio’s (CDR’s) van muisorigine zijn, terwijl de rest van het antilichaam humaan is, wat leidt tot nog minder immunogeniteit. | | ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) | Een veelzijdige diagnostische techniek die enzymen gebruikt om de aanwezigheid of hoeveelheid van een specifiek eiwit, antigeen of antistof in een monster te detecteren en te kwantificeren. | | Flowcytometrie (FACS) | Een techniek die individuele cellen analyseert door ze een laserstraal te laten passeren; cellen worden geïdentificeerd en gesorteerd op basis van hun fluorescente labels, die binden aan specifieke celoppervlaktemarkers. | | Passieve immunisatie | De toediening van reeds gevormde antistoffen (bijvoorbeeld uit donorserum) aan een individu om onmiddellijke, tijdelijke bescherming tegen een pathogeen of toxine te bieden. | | Antilichaam engineering | Het proces waarbij antilichamen worden gemodificeerd door middel van moleculaire technieken om hun eigenschappen, specificiteit of effectiviteit voor therapeutische doeleinden te verbeteren. | | Transgene T-celreceptoren (TCR) | T-cellen die genetisch gemodificeerd zijn om een extra, tumor-specifieke TCR tot expressie te brengen, waardoor ze tumorantigenen kunnen herkennen. | | Chimere antigeenreceptoren (CARs) | Een type receptor dat op T-cellen kan worden geïntroduceerd, bestaande uit een antigeenbindend domein van een antistof en intracellulaire signaalmoleculen, die het T-cel mogelijk maken tumorantigenen te herkennen op een MHC-onafhankelijke manier. | | Cytokine storm | Een potentieel dodelijke overmatige immuunreactie waarbij grote hoeveelheden ontstekingsbevorderende cytokinen worden geproduceerd, vaak gezien na CAR-T celtherapie. | | Hemolytische anemie van de neonaat | Een aandoening waarbij antistoffen van de moeder de rode bloedcellen van de foetus afbreken, wat leidt tot ernstige bloedarmoede bij de baby, vaak veroorzaakt door rhesus- of Kell-incompatibiliteit. | | Fc-receptor | Een receptor op het oppervlak van immuuncellen, zoals macrofagen en NK-cellen, die kan binden aan het Fc-deel van antistoffen, wat leidt tot celactivatie en fagocytose of celdoding. |

# Aangeboren en verworven immuundeficiënties Deze samenvatting behandelt immuundeficiënties, die kunnen ontstaan door aangeboren (primaire) of verworven (secundaire) oorzaken, en hoe deze het lichaam vatbaar maken voor specifieke ziekteverwekkers. ## 1. Aangeboren/primaire immuundeficiënties Aangeboren immuundeficiënties zijn genetische aandoeningen die de normale werking van het immuunsysteem verstoren. Ze kunnen leiden tot verhoogde vatbaarheid voor infecties, variërend van nauw (specifiek voor één pathogeen) tot gegeneraliseerd (voor de meeste pathogenen). ### 1.1 Severe combined immunodeficiency (SCID) SCID is een ernstige, levensbedreigende aandoening waarbij zowel B-cellen als T-cellen ontbreken of niet functioneel zijn. Dit resulteert in een extreme vatbaarheid voor virale, bacteriële, schimmel- en gistinfecties, vaak leidend tot overlijden voor het tweede levensjaar. * **Oorzaken:** * **X-linked SCID:** Een defect in de receptor voor interleukine (IL)-2, -4, -7, -15, en -21 (de $\gamma$c-keten). IL-15 is cruciaal voor NK-celontwikkeling, IL-21 voor kiemcentra, en IL-7 voor T-celoverleving. * **Deficiënties in de thymus:** * **DiGeorge syndroom (22q11.2 deletie syndroom):** Een deletie op chromosoom 22 die leidt tot afwijkingen aan de thymus, bijschildklieren en hart. De thymus kan variëren van afwezig (aplasie) tot onderontwikkeld (hypoplasie). * **FOXC1 deficiëntie:** Bekend als het "naakte" fenotype, waarbij FOXN1 essentieel is voor de ontwikkeling van het thymusepitheel. * **T-celproliferatie en IL-2 productie:** Signaal 1 (TCR-trigger) en Signaal 2 (CD28-trigger) zijn essentieel voor de proliferatie en differentiatie van geactiveerde naïeve T-cellen, gedreven door IL-2. De TCR-trigger leidt tot de synthese van transcriptiefactoren die de IL-2-transcriptie induceren. De CD28-trigger stabiliseert het IL-2 mRNA en verhoogt de IL-2 synthese aanzienlijk. Anabole signalering via TORC leidt tot een 100-voudige stijging in IL-2 productie. ### 1.2 MHC klasse I deficiëntie Een deficiëntie van het TAP-eiwit (transporter associated with antigen processing) verhindert het transport van peptiden vanuit het cytoplasma naar het endoplasmatisch reticulum. Dit leidt tot een gebrek aan MHC klasse I expressie op de celoppervlakken. * **Gevolg:** Geen positieve selectie van CD8 single-positieve T-cellen in de thymus, resulterend in een afwezigheid van CD8 T-cellen en een verhoogde vatbaarheid voor virale infecties. ### 1.3 MHC klasse II deficiëntie Dit type deficiëntie verhindert de positieve selectie van CD4 T-cellen in de thymus. * **Gevolg:** Patiënten vertonen een SCID-fenotype met ernstige deficiënties in zowel B-cel als T-cel functionaliteit. > **Tip:** Positieve en negatieve selectie in de thymus geldt primair voor TCR $\alpha\beta$ cellen, niet voor TCR $\gamma\delta$ cellen. De MHC klasse I of II specificiteit van de TCR bepaalt welke co-receptor (CD4 of CD8) behouden blijft. ### 1.4 Zuiver B-cel defect Deficiënties in B-celontwikkeling of -functie, zoals bij Bruton's tyrosine kinase (Btk) deficiëntie, maken patiënten vooral gevoelig voor bacteriële infecties, hoewel virale infecties ook frequent voorkomen en genezen. * **Btk deficiëntie:** Btk is cruciaal voor de signaaloverdracht van de pre-BCR naar het cytoplasma. * **CD40 ligand deficiëntie:** Leidt tot defecten in specifieke antistofvorming, isotypeswitch (B-celhulp) en macrofaagactivatie (macrofaaghulp). Dit resulteert in een ernstige immuundeficiëntie zonder kiemcentra in de lymfeklieren en een verminderde mogelijkheid om specifieke antistoffen te vormen na vaccinatie. Transplantatie is vaak noodzakelijk. ### 1.5 Andere aangeboren immuundeficiënties * **Neutrofiel functiestoornissen of neutropenie:** Verhoogde gevoeligheid voor diepe gist- en schimmelinfecties (longen, hersenen) en abcessen veroorzaakt door pyogene bacteriën. * **Complement deficiëntie (bv. C3 of factor H):** Frequente infecties met extracellulaire bacteriën. Ook kan glomerulonefritis optreden door neerslag van immuuncomplexen. * **NK-cel deficiëntie:** Verhoogde gevoeligheid voor virale infecties. ### 1.6 De drie paden van complementactivatie Het complementsysteem speelt een cruciale rol in de vroege afweer tegen extracellulaire pathogenen. Activatie kan plaatsvinden via de klassieke, lectine of alternatieve cascade. * **Klassieke cascade:** Geactiveerd door antigeen-antistofcomplexen of CRP (C-reactief proteïne). Dit duurt ongeveer 7 dagen. * **Lectine cascade:** Geactiveerd door mannosebindend lectine (MBL) dat bindt aan suikers op pathogenen. MBL activeert MASP, wat vergelijkbaar is met C1. Dit duurt ongeveer 1 dag. * **Alternatieve cascade:** Kan direct geactiveerd worden zonder antistoffen. Dit duurt ook ongeveer 1 dag. **Effectorfucties van complement:** * Chemotaxis en fagocytose activatie via complementreceptoren (CR). * Vorming van het membrane attack complex (MAC, C5-C9) dat lysis van pathogenen kan veroorzaken. * Opsonisatie: het "labelen" van pathogenen om fagocytose te vergemakkelijken. > **Tip:** Aangeboren immuundeficiënties zijn zeldzaam, maar vroege diagnose is cruciaal om onherstelbare weefselschade en onbehandelbare infecties te voorkomen. ### 1.7 Diagnose van aangeboren immuundeficiënties * **Klinische symptomen:** Terugkerende, niet-genezende of opportunistische infecties. * **Laboratoriumtesten:** * **Bloedanalyse:** Aantal witte bloedcellen (WBC), differentiële telling (B-cellen (CD20+), T-cellen (CD3+), monocyten, granulocyten, NK-cellen (CD56+)). * **Complement:** CH50 (meet de intacte klassieke complementcascade). * **Immunoglobulines:** Niveaus van $\gamma$-globulines (IgM, IgG, IgA). * **Antistoffen:** Testen op specifieke antistoffen tegen vaccins (bv. tetanus, mazelen) of veelvoorkomende pathogenen (bv. Herpes simplex, Candida). * **T-cel functie:** T-cel proliferatietest met mitogenen (bv. PHA, CD3+CD28). * **Flowcytometrie:** Specifieke markering van celpopulaties (CD3, CD4, CD8, CD20, CD56). * **Beenmerg/Milt onderzoek:** Afwezigheid van functionele milt of plasmacellen kan indicatief zijn. Howell-Jolly lichaampjes in erytrocyten duiden op asplenie. ## 2. Vatbaarheid voor specifieke kiemen Immuundeficiënties kunnen leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor specifieke typen pathogenen. ### 2.1 Extracellulaire/pyogene infecties Deze infecties worden vaak veroorzaakt door bacteriën die extracellulair leven en pus produceren. * **Antilichamentekort (hypo- of agammaglobulinemie):** Meestal geassocieerd met ernstige vatbaarheid voor pyogene bacteriën. Kan secundair voorkomen bij maligniteiten zoals multipel myeloom. * **Behandeling:** Intraveneuze gammaglobulines (IVIg). * **Geïsoleerde IgA deficiëntie:** Verhoogde gevoeligheid voor Giardia lamblia. * **Complement deficiëntie:** Vooral bij C2, C3, of factor H deficiëntie, verhoogt de vatbaarheid voor bacteriën zoals *Streptococcus pneumoniae* en *Neisseria meningitidis*. * **Neutropenie:** Een laag aantal neutrofielen verhoogt de vatbaarheid voor pyogene bacteriën (bv. *Staphylococcus aureus*) en schimmels (bv. *Aspergillus*, *Candida*). * **Asplenie (afwezige of niet-functionele milt):** Verhoogt het risico op fulminante infecties met gekapselde bacteriën (pneumokokken, meningokokken, *Haemophilus influenzae*). Vaccinatie met conjugaatvaccins en snelle antibiotica bij koorts zijn essentieel. * **TLR-signalering deficiënties:** Verhoogde gevoeligheid voor pyogene bacteriën. > **Voorbeeld:** Een 15-jarige jongen met terugkerende sinusitis en pneumonie wordt opgenomen met een gewrichtsinfectie veroorzaakt door *Streptococcus pneumoniae*. Labresultaten tonen hypogammaglobulinemie (IgG, IgM, IgA sterk gedaald) bij normale aantallen lymfocyten. Dit wijst op een onderliggend antilichamentekort, waarschijnlijk Common Variable Immunodeficiency (CVID), dat maintenance behandeling met IVIg vereist. ### 2.2 Verhoogde gevoeligheid voor intracellulaire pathogenen Deze pathogenen leven en vermenigvuldigen zich binnen gastheercellen. * **Atypische mycobacteriën:** Infecties door minder virulente mycobacteriën, zoals *Mycobacterium avium-intracellulare*, komen vaak voor bij defecten in het IFN-$\gamma$ pathway. * **Bescherming:** Gemedieerd door IL-12, interferongamma (IFN-$\gamma$) en STAT1. * **MSMD (Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease):** Genetische aandoeningen die leiden tot verhoogde vatbaarheid voor mycobacteriële infecties. * **Virale infecties:** * **Defecte interferonsignalering (IFN-$\alpha$/$\beta$, IFN-$\gamma$):** Leidt tot verhoogde vatbaarheid voor virussen, inclusief HSV encefalitis bij TLR3 deficiëntie. * **Afwezigheid van CD8 T-cellen of NK-cellen:** Verhoogt de vatbaarheid voor virale infecties. * **Complement deficiëntie:** Met name deficiënties in factor H kunnen leiden tot verhoogde gevoeligheid voor *Neisseria* species, die factor H binden om zich te beschermen tegen complement. ### 2.3 Virale infecties Naast de bovengenoemde defecten, speelt HLA-presentatie een rol. Bepaalde HLA-allelen kunnen effectievere immuunresponsen op virale peptiden induceren dan andere. Deficiënties in receptoren zoals CCR5, een co-receptor voor HIV, kunnen ook de vatbaarheid voor virussen beïnvloeden. ### 2.4 Oppervlakkige gistinfecties (mucocutane candidiasis) * **Oorzaken:** * **STAT1 gain-of-function mutaties:** Overproductie van Th1 ten koste van Th17. * **Deficiënties in gist/schimmel receptoren:** Zoals TLRs en dectines. * **Defectieve Th17 ontwikkeling:** Leidt tot chronische mucocutane candidiasis (CMC). * **APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy, Candidiasis, and Ectodermal Dystrophy):** Antistoffen tegen IL-17, vaak geassocieerd met AIRE deficiëntie. * **Factoren die de kans verhogen:** Antibiotica gebruik, diabetes mellitus, en primaire immuundeficiënties met verlaagde T-cel functie. ### 2.5 Diepe schimmel- en gistinfecties Deze infecties zijn vaak ernstig en kunnen levensbedreigend zijn. * **Neutrofiel defecten:** Zoals in de *Chronic Granulomatous Disease* (CGD) waar het NADPH oxidase complex niet functioneert, verhoogt de vatbaarheid voor invasieve schimmelinfecties, met name *Aspergillus*. * **Verworven immuundeficiënties:** * **AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome):** Veroorzaakt door HIV, leidend tot CD4-cel deficiëntie. * **Immunosuppressieve behandelingen:** Zoals chemotherapie voor leukemie. * **Langdurig gebruik van intraveneuze katheters:** Verhoogt het risico op infecties. --- # Vatbaarheid voor specifieke pathogenen Hier is een gedetailleerde en uitgebreide samenvatting voor het onderwerp "Vatbaarheid voor specifieke pathogenen" op basis van de verstrekte documentinhoud (pagina's 21-36). ## 2. Vatbaarheid voor specifieke pathogenen Dit gedeelte onderzoekt hoe verschillende immuundeficiënties leiden tot specifieke kwetsbaarheden voor bepaalde soorten micro-organismen, waaronder pyogene bacteriën, intracellulaire pathogenen, virussen en schimmels, en beschrijft de klinische manifestaties en diagnostische benaderingen. ### 2.1 De aangeboren/primaire immuundeficiënties Aangeboren immuundeficiënties zijn zeldzame, maar ernstige aandoeningen die een verhoogde vatbaarheid voor infecties veroorzaken. Vroege diagnose en behandeling zijn cruciaal om onherstelbare weefselschade en ongeneeslijke infecties te voorkomen. #### 2.1.1 Severe combined immunodeficiency (SCID) SCID is een ernstige, levensbedreigende aandoening waarbij zowel B-cellen als T-cellen afwezig of niet functioneel zijn. Kinderen met SCID sterven meestal voor hun tweede levensjaar door aanhoudende virale, bacteriële, schimmel- en gistinfecties. * **Deficiëntie:** Defecten in de ontwikkeling of functie van T- en B-cellen. Bij X-linked SCID ontbreekt de receptor voor cytokines zoals IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 en IL-21. * IL-15 is essentieel voor NK-celvorming. * IL-21 is cruciaal voor kiemcentra in lymfeklieren. * IL-7 is essentieel voor de vorming en instandhouding van T-cellen. * **Immuunrespons:** Aangezien T-cellen cruciaal zijn voor het aansturen van B-celdifferentiatie en antistofproductie, leidt een T-celdefect vaak tot een afwezigheid of niet-functionele B-cellen. * **Klinische manifestaties:** Ernstige, recidiverende infecties met een breed scala aan pathogenen (viraal, bacterieel, schimmel, gist). * **Behandeling:** SCID is een van de eerste ziekten waar succesvol gentherapie op is toegepast door middel van retrovirale transductie van CD34+ bloedstamcellen met het $\gamma$c-gen. #### 2.1.2 MHC klasse I en II deficiënties Deficiënties in Major Histocompatibility Complex (MHC) klasse I of II moleculen leiden tot ernstige immuundeficiënties, met name door problemen in de T-celselectie in de thymus. * **MHC klasse I deficiëntie:** * **Oorzaak:** Ontbreken van het transportereiwit TAP (Transporter Associated with Antigen Processing), wat voorkomt dat peptiden van het cytoplasma naar het endoplasmatisch reticulum worden getransporteerd voor presentatie op MHC klasse I moleculen. * **Gevolg:** Geen positieve selectie van CD8+ T-cellen in de thymus, resulterend in een afwezigheid van functionele CD8+ T-cellen. * **Klinische manifestaties:** Verhoogde vatbaarheid voor virale infecties. Patiënten met Bare lymphocyte syndrome type I (afwezigheid van HLA klasse I) hebben geen CD8+ cellen. * **MHC klasse II deficiëntie:** * **Gevolg:** Geen positieve selectie van CD4+ T-cellen in de thymus. * **Klinische manifestaties:** Leidt tot een SCID-fenotype met ernstige deficiënties in zowel B-cel- als T-celfunctionaliteit. Patiënten met Bare lymphocyte syndrome type II (afwezigheid van klasse II) hebben geen CD4+ cellen. > **Tip:** Positieve en negatieve selectie in de thymus geldt enkel voor TCR $\alpha\beta$ T-cellen en niet voor TCR $\gamma\delta$ T-cellen. #### 2.1.3 Zuiver B-celdefect Deficiënties die specifiek de ontwikkeling of functie van B-cellen treffen, leiden tot verminderde antistofproductie. * **Bruton's tyrosine kinase (Btk) deficiëntie:** * **Oorzaak:** Cruciaal signaalmolecuul voor de pre-B-celreceptor (pre-BCR) signaaltransductie. * **Klinische manifestaties:** Patiënten zijn voornamelijk vatbaar voor bacteriële infecties. Virale infecties komen frequent voor, maar genezen meestal. * **Behandeling:** Intraveneuze gammaglobulines (IgG) van gezonde donoren. * **CD40-ligand deficiëntie:** * **Oorzaak:** Defect in het CD40-ligand op T-cellen of CD40 op B-cellen, wat essentieel is voor B-cel help, antistof isotype switch en macrofaagactivatie. * **Klinische manifestaties:** Ernstige immuundeficiëntie met afwezigheid van kiemcentra in lymfeklieren, defecte specifieke antistofvorming na vaccinatie en deficiënte Th1-responsen. * **Behandeling:** Transplantatie is vaak vereist. #### 2.1.4 Andere primaire immuundeficiënties Naast SCID en specifieke B-cel- of MHC-deficiënties, zijn er nog andere primaire immuundeficiënties die vatbaarheid voor specifieke pathogenen veroorzaken. * **Neutrofiel functiestoornissen of neutropenie:** * **Klinische manifestaties:** Verhoogde vatbaarheid voor diepe gist- en schimmelinfecties (bv. longen, hersenen) en abcessen veroorzaakt door pyogene bacteriën. * **Complement deficiëntie (bv. C3, Factor H):** * **Klinische manifestaties:** Frequente infecties met extracellulaire bacteriën. Vaak ook glomerulonefritis door neerslag van immuuncomplexen. * **NK-cel deficiëntie:** * **Klinische manifestaties:** Verhoogde gevoeligheid voor virale infecties. > **Tip:** Complement speelt een belangrijke rol in de vroege afweer tegen extracellulaire pathogenen, met name via opsonisatie en de vorming van het Membrane Attack Complex (MAC). #### 2.1.5 De drie paden van complementactivatie Het complementsysteem kan op drie manieren worden geactiveerd: de klassieke, de lectine en de alternatieve route. * **Klassieke route:** Geactiveerd door antigeen-antilichaamcomplexen. Duurt ongeveer 7 dagen om actief te worden. * **Lectine route:** Geactiveerd door mannosebindend lectine (MBL) dat bindt aan suikers op pathogenen. Dit activeert MASP, dat lijkt op C1. MBL is een acuutfase-eiwit. * **Alternatieve route:** Kan direct worden geactiveerd door pathogenen. * **Effectorfuncties:** Opsonisatie, chemotaxis, fagocytose en lysis via MAC. #### 2.1.6 Diagnose van primaire immuundeficiëntie De diagnose van primaire immuundeficiënties berust op een combinatie van klinische symptomen en laboratoriumonderzoeken. * **Klinische indicaties:** Recidiverende, niet-genezende of opportunistische infecties. * **Laboratoriumonderzoek:** * **Bloedbeeld:** Aantal witte bloedcellen, lymfocyten (B-cellen [CD20+], T-cellen [CD3+], NK-cellen [CD56+]), monocyten, granulocyten. * **Humorale immuniteit:** Totale gammaglobulines (IgG, IgM, IgA), CH50 (meting van de intacte klassieke complementcascade via hemolyse van met IgG gecoate rode bloedcellen). * **Celulaire immuniteit:** T-cel proliferatietest op mitogenen (bv. PHA, CD3+CD28). * **Specifieke antistoffen:** Titerbepaling tegen vaccins (bv. tetanus, mazelen) of veelvoorkomende pathogenen (bv. Herpes simplex, Candida). * **Functieonderzoek:** Bepaling van specifieke antistoffen na vaccinatie. > **Voorbeeld casus:** Een 15-jarige jongen met recidiverende sinusitis en pneumonie, die na een gewrichtspunctuur met geelgroene pus en Gram-positieve diplokokken (vermoedelijk S. pneumoniae) wordt gediagnosticeerd met hypogammaglobulinemie (sterk gedaald IgG, IgM, IgA). CH50 is normaal. Dit kan wijzen op een common variable immunodeficiency (CVID), die zowel verworven als aangeboren kan zijn. ### 2.2 Vatbaarheid voor specifieke kiemen Verschillende immuundeficiënties leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor specifieke groepen pathogenen. #### 2.2.1 Extracellulaire/pyogene infecties Deze infecties worden vaak veroorzaakt door bacteriën zoals *Streptococcus pneumoniae*, *Neisseria meningitidis* en *Haemophilus influenzae*. * **Antilichaamtekort (hypo- of agammaglobulinemie):** Vaak geassocieerd met maligniteiten zoals multipel myeloom, of met CVID. Leidt tot infecties van de luchtwegen en darmen (bv. bronchiëctasieën). Patiënten zijn meestal niet vatbaar voor virusinfecties, behalve enterovirussen (bv. ECHO-virus, polio). * **Behandeling:** IV gammaglobulines. * **Geïsoleerde IgA deficiëntie:** Frequent voorkomend (1/1000) en kan leiden tot verhoogde gevoeligheid voor *Giardia lamblia*. * **Complement deficiëntie (bv. C2, C3, C4):** Zeldzaam, maar verhoogt de vatbaarheid voor extracellulaire bacteriën, met name gekapselde bacteriën. * **TLR-signalering deficiëntie:** Verhoogde gevoeligheid voor pyogene bacteriën. * **Asplenie / functionele asplenie:** Verhoogt het risico op fulminante bacteriële infecties en sepsis door gekapselde bacteriën. Vaccinatie met conjugaatvaccins en onmiddellijke antibiotica bij koorts zijn belangrijk. * **Granulocyten deficiëntie (neutropenie):** Vaak secundair (bv. chemotherapie). Verhoogt de vatbaarheid voor pyogene bacteriën (*Staphylococcus*, Gram-negatieve staven), schimmels (*Aspergillus*) en gisten (*Candida*). Abcessen, pneumonie en periodontitis kunnen optreden. > **Voorbeeld casus:** Een 30-jarige man met een voorgeschiedenis van splenectomie na ziekte van Hodgkin, ontwikkelt sepsis veroorzaakt door *Streptococcus pneumoniae*. Factoren die bijdragen aan deze vatbaarheid zijn asplenie, mogelijke deficiënties in TLR-signalering, antilichamen, complement en neutrofielen. #### 2.2.2 Verhoogde gevoeligheid voor intracellulaire pathogenen Deze groep pathogenen, waaronder *Mycobacterium tuberculosis* en *Listeria monocytogenes*, overleven en repliceren binnen gastheercellen. * **Defecten in de IFN-$\gamma$ pathway:** * **Oorzaak:** Deficiënties in IL-12, IFN-$\gamma$, STAT1, of TNF-$\alpha$ signalering. * **Klinische manifestaties:** Persistente en fatale infecties door intramacrofage pathogenen, met name atypische mycobacteriën (bv. *Mycobacterium avium-intracellulare complex*). Ook na vaccinatie met BCG. * **Behandeling:** Tuberculostatica. * **Mendelian susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD):** Een groep zeldzame genetische aandoeningen die de vatbaarheid voor mycobacteriële infecties verhogen door defecten in de IL-12/IFN-$\gamma$ as. * **AIDS (HIV-infectie):** Veroorzaakt CD4+ T-cel deficiëntie, wat leidt tot een verhoogde vatbaarheid voor opportunistische intracellulaire pathogenen. * **TNF-blokkers:** Behandeling voor auto-immuunziekten die de afweer tegen intracellulaire pathogenen kan verminderen. * **TLR3 deficiëntie:** Verhoogde gevoeligheid voor herpes simplex virus (HSV) encefalitis door defecte I-type I en III interferon signalering. #### 2.2.3 Virale infecties Virale infecties worden gecontroleerd door een combinatie van celulaire immuniteit (CD8+ T-cellen, NK-cellen) en humorale immuniteit (antilichamen). * **NK-cel deficiëntie:** Verhoogde vatbaarheid voor virale infecties. * **Antilichamen deficiëntie:** Kan de preventie van virale infecties bemoeilijken. * **Complement deficiëntie:** *Neisseria* bacteriën, die op hun beurt weer de complementfactor H binden om zich te beschermen, zijn zeer gevoelig voor complement. * **HLA deficiëntie:** Onvoldoende presentatie van virale peptiden aan T-cellen kan de immuunrespons belemmeren. * **Defecte interferonsignalering:** Cruciaal voor de antivirale respons. #### 2.2.4 Oppervlakkige gist- en schimmelinfecties Mucocutane infecties door gisten zoals *Candida* worden voornamelijk bestreden door mucosale immuniteit, waaronder Th17-cellen en neutrofielen. * **STAT1 "gain of function" mutaties:** Leidt tot een overproductie van Th1-cellen ten koste van Th17-cellen, wat resulteert in een verhoogde vatbaarheid voor mucocutane candidiasis. * **Deficiëntie van gist/schimmelreceptoren:** Zoals TLR's en dectines. * **Defecte Th17-ontwikkeling:** Kan leiden tot hyperIgE-syndroom en chronische mucocutane candidiasis (CMC). * **APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy, Candidiasis and Ectodermal Dystrophia):** Antistoffen tegen IL-17 door AIRE-deficiëntie leiden tot mucocutane candidiasis. * **Neutrofiel deficiëntie:** Naast pyogene bacteriën, verhoogt dit de vatbaarheid voor invasieve schimmelziekten zoals *Aspergillus*. Dit kan door chronische granulomateuze ziekte (defect NADPH oxidase complex) of neutropenie komen. #### 2.2.5 Diepe schimmel- en gistinfecties Diepe invasieve schimmel- en gistinfecties treden op bij ernstige immuundepressie. * **Neutrofiel deficiëntie:** Zowel door primaire aandoeningen als secundair door immunosuppressieve behandelingen (bv. voor acute myeloïde leukemie). * **AIDS:** Verhoogt de vatbaarheid voor ernstige schimmelinfecties. * **Immunosuppressieve behandelingen:** Behandelingen die het immuunsysteem onderdrukken, verhogen het risico op diepe schimmel- en gistinfecties. * **Langdurige overleving van immuunonderdrukte patiënten:** Met name bij gebruik van intraveneuze katheters. --- # Diagnostiek van immuundeficiënties Dit onderdeel behandelt de methoden voor het diagnosticeren van primaire immuundeficiënties, inclusief klinische symptomen, laboratoriumtesten, en de interpretatie van resultaten. ### 3.1 Aangeboren/primaire immuundeficiënties Primaire immuundeficiënties (PID's) zijn zeldzaam, maar een snelle diagnose is cruciaal om onherstelbare weefselschade en moeilijk te behandelen infecties te voorkomen. #### 3.1.1 Severe combined immunodeficiency (SCID) SCID kenmerkt zich door een ernstig tekort aan functionele T- en B-cellen, wat leidt tot fatale virale, bacteriële, schimmel- en gistinfecties voor het tweede levensjaar. * **Pathofysiologie:** B-cellen zijn afwezig of niet functioneel door het gebrek aan T-celhulp. X-gebonden SCID wordt veroorzaakt door het ontbreken van de receptor voor interleukines (IL) IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 en IL-21. * IL-15 is essentieel voor NK-celvorming. * IL-21 is essentieel voor kiemcentra in de lymfeklieren. * IL-7 is essentieel voor de vorming en instandhouding van T-cellen. * **Gentherapie:** SCID was de eerste ziekte waar succesvol gentherapie op is toegepast door middel van retrovirale transductie van CD34+ bloedstamcellen met het $\gamma c$ gen. #### 3.1.2 MHC klasse I deficiëntie Deze deficiëntie ontstaat door een ontbrekend transportereiwit (TAP) dat peptiden van het cytoplasma naar het endoplasmatisch reticulum transporteert. * **Gevolg:** Geen klasse I expressie in de thymus leidt tot het uitblijven van positieve selectie van CD8+ single positieve T-cellen. * **Klinische manifestatie:** Verhoogde vatbaarheid voor virale infecties door het ontbreken van CD8+ T-cellen. #### 3.1.3 Zuiver B-cel defect Deficiënties die specifiek B-cellen treffen, leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor bacteriële infecties. * **Bruton's tyrosine kinase (Btk) deficiëntie:** Btk is cruciaal voor signaaloverdracht van de pre-B-celreceptor naar het cytoplasma. Patiënten zijn vooral gevoelig voor bacteriële infecties, hoewel virale infecties frequent voorkomen en genezen. Behandeling met intraveneuze gammaglobulines (IgG) van gezonde donoren is effectief. * **CD40-ligand deficiëntie:** Dit defect leidt tot problemen in specifieke antistofvorming, isotype switch (B-celhulp) en macrofaagactivatie (macrofaaghulp). Dit resulteert in een ernstige immuundeficiëntie zonder kiemcentra in de lymfeklieren. Compensatoire thymus-onafhankelijke IgM antistofproductie treedt op. Patiënten kunnen geen specifieke antistoffen vormen na vaccinatie en hebben defecte Th1-responsen. Transplantatie is vaak vereist. #### 3.1.4 Andere immuundeficiënties Verschillende andere defecten kunnen leiden tot specifieke vatbaarheden voor infecties. * **Neutrofiel functiestoornissen of neutropenie:** Verhoogde gevoeligheid voor diepe gist- en schimmelinfecties (longen, hersenen) en abcessen met pyogene bacteriën. * **Complement deficiëntie:** Deficiënties in C3 of factor H leiden tot frequente infecties met extracellulaire bacteriën. Vaak is er ook sprake van glomerulonefritis door neerslag van immuuncomplexen. * **NK-cel deficiëntie:** Geeft voornamelijk een verhoogde gevoeligheid voor virale infecties. #### 3.1.5 De drie paden van complementactivatie Het complementsysteem is een belangrijke factor in de eerste afweer tegen extracellulaire pathogenen. * **Activatiepaden:** * **Klassiek pad:** Geactiveerd via antigeen-antistofcomplexen of C-reactief proteïne (CRP). Duurt circa 7 dagen om actief te worden. * **Lectine pad:** Geactiveerd door mannosebindend lectine (MBL) dat bindt aan mannose op pathogenen, wat MASP activeert (vergelijkbaar met C1). * **Alternatief pad:** Geactiveerd via de alternatieve cascade. * MBL en CRP zijn acute fase eiwitten; deze cascades worden binnen een dag actief. * **Effectorfuncties:** * Chemotaxis en fagocytose-activatie via complementreceptoren (CR). * Vorming van het membraanaanvalscomplex (MAC, C5-C9). * Opsonisatie, wat fagocytose vergemakkelijkt. #### 3.1.6 Diagnose van primaire immuundeficiënties Het detecteren van een primaire immuundeficiëntie vereist een combinatie van klinische observaties en laboratoriumtesten. * **Klinische aanwijzingen:** * Terugkerende, niet genezende, of opportunistische infecties. * Aanwezigheid van een (functionele) milt is belangrijk voor de afweer tegen gekapselde bacteriën. * **Laboratoriumtesten:** * **Complete bloedtelling (CBC) met differentiatie:** Bepaalt het aantal witte bloedcellen, B-cellen (CD20+ lymfocyten), T-cellen (CD3+ lymfocyten), monocyten, granulocyten en NK-cellen (CD56+ lymfocyten). * **Flowcytometrie:** Gedetailleerde analyse van celpopulaties, inclusief subpopulaties van T-cellen (CD3, CD4, CD8). * **Complementtesten:** * **CH50:** Meet de integriteit van de klassieke complementcascade door middel van hemolyse van met IgG gecoate rode bloedcellen. Een normaal resultaat sluit significante deficiënties in het klassieke pad uit. * **Immunoglobuline-assays:** * Meting van de totale hoeveelheid gammaglobulines (IgM, IgG, IgA) in het bloed. Hypo- of agammaglobulinemie duidt op B-celdeficiënties. * Meting van Howell-Jolly lichaampjes kan een indicator zijn van miltfunctie. * **Specifieke antistofresponsen:** * Evaluatie van antistoffen tegen vaccins (bv. tetanus, mazelen) of veelvoorkomende pathogenen (bv. herpes simplex, Candida). Een verminderde of afwezige respons duidt op een probleem in de B-cel functie of antistofproductie. * **T-cel proliferatietest op mitogeen:** Test de reactiviteit van T-cellen op niet-specifieke stimuli (bv. PHA, CD3+CD28), wat een indicatie geeft van T-cel functie. * **Voorbeeld casusanalyse:** Een 15-jarige jongen met recidiverende sinusitis en pneumonie presenteert zich met een septische knie. Hoewel de CH50 normaal is, is er sprake van hypogammaglobulinemie (sterk verlaagd IgG, IgM, IgA). De bloed-/beenmergcellen tonen normale aantallen B-, T-, NK-cellen en granulocyten, maar geen plasmacellen. Dit patroon suggereert een probleem in de antistofproductie of -secretie, mogelijk wijzend op Common Variable Immunodeficiency (CVID), dat zowel verworven als aangeboren kan zijn. ### 3.2 Vatbaarheid voor specifieke kiemen Verschillende immuundeficiënties leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor specifieke soorten pathogenen. #### 3.2.1 Extracellulaire/pyogene infecties Deze infecties worden primair bestreden door het complementsysteem en antistoffen. * **Antilichaamtekorten (hypo- of agammaglobulinemie):** Vaak secundair bij maligniteiten zoals multipel myeloom. Patiënten zijn vooral vatbaar voor luchtweg- en darminfecties (bv. door secretie van IgA) en kunnen last hebben van ECHO-virus (meningoencefalitis) en poliovirusinfecties. Behandeling met IV gammaglobulines is standaard. Geïsoleerde IgA-deficiëntie is frequent en kan leiden tot verhoogde gevoeligheid voor *Giardia lamblia*. * **Complement- en TLR-deficiënties:** Zeldzamer, maar leiden tot verhoogde vatbaarheid. * **Asplenie/functionele asplenie:** Verhoogd risico op fulminante bacteriële infecties en sepsis, met name door gekapselde bacteriën zoals pneumokokken, meningokokken en *Haemophilus influenzae*. Vaccinatie met conjugaatvaccins en onmiddellijke antibiotica bij koorts zijn aangewezen. * **Granulocytenstoornissen (neutropenie):** Vaak secundair aan chemotherapie. Verhoogde gevoeligheid voor pyogene infecties (bv. *Staphylococcus aureus*), gramnegatieve staven, schimmels (*Aspergillus*) en gisten (*Candida*). Abcessen, pneumonie en periodontitis kunnen optreden. Een onmiddellijke behandeling met breedspectrum antibiotica is cruciaal. #### 3.2.2 Verhoogde gevoeligheid voor intracellulaire pathogenen Defecten in cellulaire immuniteit, met name T-celgemedieerde afweer, verhogen de vatbaarheid voor intracellulaire bacteriën en virussen. * **Atypische mycobacteriën:** Infecties met minder virulente mycobacteriën (*M. avium-intracellulare complex*) of na BCG-vaccinatie. Bescherming is afhankelijk van IL-12, interferon-gamma (IFN-$\gamma$) en STAT1. Diagnostiek geschiedt via microscopie, zuurvaste kleuring en kweek. Behandeling met tuberculostatica is vereist. * **IFN-$\gamma$ pathway defecten:** Leiden tot persistente en fatale infecties door intramacrofage pathogenen. * **MSMD (Mendelian susceptibility to Mycobacterial disease):** Verworven overgevoeligheid voor mycobacteriële ziekten. * **Virale infecties:** * **IFN-$\gamma$ pathway defecten:** Veroorzaken verhoogde gevoeligheid voor virussen. * **TLR3 deficiëntie:** Verhoogde gevoeligheid voor de ontwikkeling van herpes simplex virus (HSV) encefalitis door defecte signalering van interferonen type I en III. * **Defecten in de signalering van interferonen $\alpha$ en $\beta$ (en $\gamma$):** Verhoogde vatbaarheid voor virussen. * **Afwezigheid van CD8 T-cellen of NK-cellen:** Beperken de bestrijding van virale infecties. Antistoffen zijn cruciaal voor de preventie van virale infecties. * **Andere oorzaken van intracellulaire pathogenen gevoeligheid:** AIDS (CD4 deficiëntie), TNF-blokkers (gebruikt bij auto-immuunziekten), maligne lymfoproliferatieve aandoeningen en immunosuppressiva. #### 3.2.3 Virale infecties De afweer tegen virussen is complex en omvat zowel cellulaire als humorale componenten. * **Complement factor H:** Wordt door *Neisseria* gebonden om zich te beschermen tegen het complementsysteem van de gastheer. *Neisseria* (gonokokken, meningokokken) is zeer gevoelig voor complement. * **IFN-$\lambda$:** Speelt een rol in de antivirale afweer. * **HLA-allelen:** De wijze waarop HLA-moleculen virale peptiden presenteren aan T-cellen kan de afloop van infectieziekten significant beïnvloeden. Dit is de basis van genoombrede associatiestudies (GWAS) met infectieziekten. * **NOD2 en CCR5:** NOD2 induceert autofagie, een cytoplasmatische receptor. CCR5 is een chemokine receptor, een van de receptoren voor HIV. #### 3.2.4 Oppervlakkige gistinfecties Oppervlakkige mucocutane infecties worden bestreden door mucosale immuniteit, met name door de effecten van IL-22 (verhoogt defensineproductie en versterkt epitheliale barrière) en IL-17 (recruteert neutrofielen). * **Oorzaken van verhoogde gevoeligheid:** 1. **STAT1 gain-of-function mutatie:** Leidt tot overproductie van Th1-cellen ten koste van Th17-cellen. 2. **Deficiëntie van gist/schimmel receptoren:** Zoals TLR of dectines. 3. **Defecte signalering:** Voorkomt de ontwikkeling van Th17-cellen, resulterend in hyperIgE en mucocutane candidiasis. 4. **APECED (autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, and ectodermal dystrophy):** Antistoffen tegen IL-17, vaak geassocieerd met AIRE-deficiëntie, leiden tot chronische mucocutane candidiasis (CMC). * **Andere factoren:** Antibiotica gebruik, diabetes mellitus, en primaire immuundeficiënties met lage T-cel aantallen of verminderde T-cel functie dragen bij aan de gevoeligheid. #### 3.2.5 Diepe schimmel- en gistinfecties Invasieve schimmelziekten worden geassocieerd met diverse deficiënties. * **Neutrofiel defecten:** Chronische granulomateuze ziekte (CGD) door defecten in het NADPH oxidase complex (zeldzaam) en neutropenie. * **Verworven immuundeficiënties:** Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) en immunosuppressieve behandelingen (bv. voor acute myeloïde leukemie). * **Langdurige overleving van immuunonderdrukte patiënten:** Verhoogt het risico op opportunistische infecties. * **Gebruik van intraveneuze katheters:** Kan leiden tot invasieve infecties. > **Tip:** Het immuunsysteem is zeer precies gebalanceerd. Immuunstimulerende of immuunmodulerende medicatie, indien chronisch gebruikt, kan ongunstige neveneffecten hebben (bv. anti-TNF, anti-CTLA4, anti-C5, anti-IL6 therapieën). > **Voorbeeld:** Een STAT1 gain-of-function mutatie illustreert hoe een ontregelde immuunrespons (overproductie van Th1 ten koste van Th17) kan leiden tot specifieke infectiegevoeligheden, zoals chronische mucocutane candidiasis. > **Tip:** Bij de diagnostiek van immuundeficiënties is het belangrijk om zowel de humorale (antilichamen, complement) als de cellulaire (T-cellen, NK-cellen, neutrofielen) immuniteit te evalueren. Ook de functie van specifieke componenten zoals het complementsysteem en de T-cel proliferatie is essentieel. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Immuundeficiëntie | Een staat waarin het immuunsysteem niet adequaat kan functioneren om infecties of ziekten te bestrijden. Dit kan verworven of aangeboren zijn, en nauw of algemeen. | | Immunomodulatie | Het proces van het aanpassen of reguleren van de immuunrespons, hetzij door stimulatie of onderdrukking ervan, om ziekten te behandelen of te voorkomen. | | Pathogeen | Een micro-organisme of ander agens dat in staat is ziekte te veroorzaken. | | Immuunsysteem | Een complex netwerk van cellen, weefsels en organen dat samenwerkt om het lichaam te beschermen tegen ziekteverwekkers zoals bacteriën, virussen en schimmels. | | Aangeboren/primaire immuundeficiënties | Defecten in het immuunsysteem die erfelijk zijn en aanwezig zijn vanaf de geboorte. | | Severe combined immunodeficiency (SCID) | Een groep zeldzame, ernstige genetische aandoeningen die resulteren in een ernstig defect van zowel de T-cel als de B-cel immuniteit, waardoor het lichaam extreem vatbaar is voor infecties. | | MHC klasse I deficiëntie | Een immuundeficiëntie veroorzaakt door een defect in het transportereiwit (TAP) dat peptiden van het cytoplasma naar het endoplasmatisch reticulum transporteert, wat leidt tot een gebrek aan MHC klasse I expressie op celoppervlakken. | | Zuiver B cel defect | Een immuundeficiëntie die specifiek de functie of ontwikkeling van B-cellen aantast, wat resulteert in een verminderde productie van antistoffen. | | Complement | Een complex systeem van eiwitten in het bloed dat een cruciale rol speelt in de immuunrespons door pathogenen te helpen elimineren via verschillende mechanismen, zoals opsonisatie en cellysis. | | Vatbaarheid voor specifieke kiemen | De neiging van een individu om gevoeliger te zijn voor infectie door bepaalde soorten micro-organismen als gevolg van een specifiek defect in het immuunsysteem. | | Pyogene infecties | Infecties veroorzaakt door bacteriën die pus produceren, zoals Staphylococcus en Streptococcus. | | Intracellulaire pathogenen | Micro-organismen die zich binnenin gastheercellen vermenigvuldigen, zoals virussen en bepaalde bacteriën (bv. mycobacteriën). | | Cytokine | Kleine, oplosbare eiwitten die worden uitgescheiden door immuuncellen en andere cellen, en die fungeren als signaalmoleculen om de celcommunicatie en de immuunrespons te reguleren. | | T-cel | Een type lymfocyt dat een centrale rol speelt in de celgemedieerde immuniteit en het reguleren van de immuunrespons. | | B-cel | Een type lymfocyt dat verantwoordelijk is voor de productie van antistoffen (immunoglobulinen). | | Flowcytometrie | Een techniek die wordt gebruikt om fysieke en chemische eigenschappen van deeltjes, zoals cellen, te meten en te sorteren door ze met een laserstraal te beschijnen. In immunologie wordt het gebruikt om celpopulaties te identificeren en te kwantificeren op basis van specifieke markers. | | Immunoglobulinen | Antistoffen, geproduceerd door B-cellen, die helpen bij het neutraliseren of elimineren van pathogenen en toxines. | | Proliferatietest | Een laboratoriumtest die de mate meet waarin cellen zich delen en vermenigvuldigen als reactie op een specifieke stimulus, vaak gebruikt om de functie van immuuncellen te beoordelen. | | Hypogammaglobulinemie | Een aandoening waarbij er een abnormaal lage concentratie van immunoglobulinen (antistoffen) in het bloed is, wat leidt tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties. | | Agammaglobulinemie | Een ernstigere vorm van hypogammaglobulinemie, waarbij er vrijwel geen immunoglobulinen in het bloed aanwezig zijn. | | Neutropenie | Een aandoening waarbij het aantal neutrofielen, een type witte bloedcel dat essentieel is voor de bestrijding van bacteriële infecties, lager is dan normaal. | | Autoloog | Afkomstig van hetzelfde individu. In de context van stamceltransplantatie verwijst het naar het gebruik van de eigen stamcellen van de patiënt. | | Allogeen | Afkomstig van een ander individu van dezelfde soort. In de context van stamceltransplantatie verwijst het naar het gebruik van stamcellen van een donor. | | Gentherapie | Een experimentele techniek die gericht is op het corrigeren van genetische aandoeningen door het introduceren, verwijderen of veranderen van genen in de cellen van een patiënt. | | Retrovirale transductie | Een methode om genetisch materiaal in cellen te brengen met behulp van retrovirussen als vectoren. | | Hematogene verspreiding | De verspreiding van ziekteverwekkers of kankercellen door het bloed. | | Bronchiëctasieën | Een chronische longaandoening waarbij de luchtwegen permanent verwijd en beschadigd zijn, wat leidt tot ophoping van slijm en herhaalde infecties. | | Menigoencefalitis | Een ontsteking van de hersenvliezen (meningen) en de hersenen zelf. | | Asplenie | Afwezigheid van de milt, hetzij door chirurgische verwijdering (splenectomie) of door aangeboren afwezigheid, wat de vatbaarheid voor bepaalde infecties verhoogt. | | Myeloom | Een vorm van kanker van plasmacellen, een type witte bloedcel dat antistoffen produceert. | | Monoklonale antistof | Een antistof die is geproduceerd door één enkele klone van B-cellen en die specifiek één enkel epitoop op een antigeen bindt. | | Cytotoxische cel | Een immuuncel die andere cellen kan doden, zoals tumorcellen of geïnfecteerde cellen. | | Interferon | Een groep eiwitten die door cellen worden geproduceerd als reactie op infectie door virussen of andere pathogenen. Ze spelen een rol in de immuunrespons door de antivirale activiteit te stimuleren en de functie van andere immuuncellen te reguleren. | | Autopagie | Een cellulair proces waarbij de cel zijn eigen beschadigde componenten of overtollige eiwitten afbreekt en recycleert. Het speelt een rol in de immuunrespons en de verdediging tegen intracellulaire pathogenen. | | Lymfadenopathie | Vergroting van de lymfeklieren, vaak als reactie op infectie of ontsteking. | | TLR (Toll-like receptor) | Een type receptor op immuuncellen die essentieel is voor de herkenning van pathogenen en het activeren van de aangeboren immuunrespons. | | Conjuugaat-vaccin | Een type vaccin dat is samengesteld uit een polysacharide (suikerlaag) die is gekoppeld aan een eiwitdrager, wat resulteert in een sterkere immuunrespons, vooral bij jonge kinderen. | | Ascites | Ophoping van vocht in de buikholte. | | Perenteraal | Toegediend anders dan via het spijsverteringskanaal, meestal via injectie (intraveneus, intramusculair, subcutaan). | | Hemokultuur | Een laboratoriumtest waarbij bloed wordt afgenomen en in een speciale kweekbodem wordt geplaatst om de aanwezigheid van bacteriën of schimmels te detecteren. | | Recurrente infecties | Infecties die zich herhaaldelijk voordoen. | | Synergisme | De interactie van twee of meer medicijnen die samen een groter effect produceren dan het gecombineerde effect van elk medicijn afzonderlijk. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden "gemarkeerd" met moleculen zoals antistoffen of complementcomponenten, wat hun fagocytose door immuuncellen vergemakkelijkt. | | Interferon-gamma (IFN-γ) | Een cytokine dat een belangrijke rol speelt in de immuunrespons, met name bij de activatie van macrofagen en de bestrijding van intracellulaire pathogenen. | | IL-12 | Een cytokine dat de productie van interferon-gamma stimuleert en de differentiatie van Th1-cellen bevordert, wat cruciaal is voor de immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen. | | TNFα (Tumor Necrosis Factor alpha) | Een krachtig pro-inflammatoir cytokine dat een belangrijke rol speelt in de immuunrespons, celafbraak en ontsteking. | | MSMD (Mendelian susceptibility to mycobacterial disease) | Een groep zeldzame genetische aandoeningen die gekenmerkt worden door een verhoogde vatbaarheid voor infecties met mycobacteriën, vaak als gevolg van defecten in de interferon-gamma signaalroute. | | HSV encefalitis | Ontsteking van de hersenen veroorzaakt door het Herpes Simplex Virus (HSV). | | Mucocutane infecties | Infecties die de slijmvliezen en de huid aantasten. | | Defensinen | Antimicrobiële peptiden die een rol spelen in de aangeboren immuunrespons door bacteriën, virussen en schimmels te doden. | | Epitheliale barrière | De fysieke barrière gevormd door epitheelcellen die de weefsels bedekken en een beschermende laag vormen tegen indringers. | | Th17 cellen | Een subpopulatie van T-helpercellen die voornamelijk betrokken is bij de immuunrespons tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, en die IL-17 produceert. | | Hyper IgE syndroom | Een primaire immuundeficiëntie die gekenmerkt wordt door zeer hoge IgE-spiegels, eczeem, en recidiverende infecties, met name huid- en longinfecties. | | APECED syndroom | Een zeldzame auto-immuunziekte die gepaard gaat met chronische mucocutane candidiasis, endocriene deficiënties en ectodermale dystrofie. | | AIRE (Autoimmune Regulator) | Een gen dat betrokken is bij de expressie van perifere antigenen in de thymus, wat essentieel is voor de centrale tolerantie en het voorkomen van auto-immuunziekten. | | Chronische mucocutane candidiasis (CMC) | Een groep aandoeningen die worden gekenmerkt door langdurige infecties van de huid, nagels en slijmvliezen met Candida-gist, vaak als gevolg van defecten in de T-celgemedieerde immuniteit. | | NADPH oxidase complex | Een enzymcomplex in fagocyten dat een cruciale rol speelt in de productie van reactieve zuurstofspecies die bacteriën en schimmels doden. Defecten hierin veroorzaken chronische granulomateuze ziekte. | | Chronische granulomateuze ziekte (CGD) | Een zeldzame primaire immuundeficiëntie die gekenmerkt wordt door een defect in het NADPH oxidase complex, wat leidt tot een verminderd vermogen van fagocyten om bacteriën en schimmels te doden, en de vorming van granulomen. | | Invasieve aspergillose | Een ernstige schimmelinfectie veroorzaakt door Aspergillus-soorten, die zich kan verspreiden naar verschillende organen, vooral bij immuungecompromitteerde personen. |

# Ontstaan en evolutie van kanker Kanker ontstaat door de accumulatie van willekeurige mutaties, waarna tumoren evolueren volgens Darwiniaanse principes, waarbij genetische instabiliteit en de rol van tumor suppressor genen zoals $tp53$ cruciaal zijn. ### 1.1 Het ontstaan van een maligne tumor Het ontstaan van een maligne tumor is een langdurig proces dat meerdere mutaties vereist. Deze mutaties leiden uiteindelijk tot invasiviteit (ingroei in gezonde weefsels) en metastasering (uitzaaiing op afstand). Zodra tumor suppressor genen, zoals $tp53$, geïnactiveerd zijn, stapelen mutaties zich verder op. Dit resulteert in de vorming van subclonen die vervolgens, op basis van hun groeieigenschappen en immuuneigenschappen, al dan niet worden geselecteerd. **Kanker als ouderdomsziekte:** Kanker wordt in grote mate beschouwd als een ouderdomsziekte. Bij het ouder worden neemt het aantal klonale proliferaties in de bloedvorming toe. Dit fenomeen is goed gedocumenteerd voor plasmacellen, waar op latere leeftijd een monoklonale band op elektroforese kan wijzen op een klonale proliferatie. Deze proliferaties kunnen leiden tot multipel myeloom, maar lang niet altijd. Een vergelijkbaar fenomeen treedt op bij myeloïde bloedcellen, waarbij op oudere leeftijd tot wel 50% van de witte bloedcellen afkomstig kan zijn van één enkele kloon. Deze klonale proliferaties ontstaan door mutaties die zich in de loop van de tijd opstapelen. **Voorbeeld van klonale evolutie:** Bij een patiënt die later gediagnosticeerd werd met acute myeloïde leukemie (AML), werden sequentieel mutaties waargenomen. De eerste mutatie werd geïdentificeerd in $tp53$. Deze kloon groeide vervolgens uit, resulterend in een subclone met een 5q-deletie. Verdere mutaties, waaronder twee additionele mutaties, leidden uiteindelijk tot ongecontroleerde proliferatie en de ontwikkeling van AML. Dit illustreert hoe opeenstapeling van mutaties, vooral na inactivatie van genoom-beschermende genen, kan leiden tot maligniteit. > **Tip:** Het feit dat klonale proliferaties met mutaties frequent voorkomen bij oudere individuen, zelfs zonder dat er sprake is van kanker, maakt het screenen op kanker via mutatieanalyse complex. ### 1.2 Darwiniaanse evolutie van tumoren Tumoren evolueren volgens Darwiniaanse principes, vergelijkbaar met de evolutie van virussen zoals HIV. De tumorcellen muteren continu, en natuurlijke selectie treedt op. Genomen zijn geen stabiele entiteiten; mutaties blijven zich opstapelen. **Genetische instabiliteit en $tp53$:** De $tp53$-gen, ook wel bekend als de "beschermer van het genoom", is frequent geïnactiveerd of gedeleteerd in tumoren. Na inactivatie van $tp53$ is de stabiliteit van het genoom niet langer verzekerd. Dit leidt tot een versnelde mutatiegraad in de maligne cellen, met vorming van diverse subclonen. De subclonen met de snelste groei en grootste verspreidingscapaciteit zullen uiteindelijk "winnen" en de overhand krijgen. **Immuno-editing:** Het immuunsysteem speelt een rol in de selectie van maligne cellen. Dit proces, bekend als immuno-editing, is vergelijkbaar met hoe het immuunsysteem omgaat met pathogenen. NK-cellen, macrofagen, B-cellen en T-cellen zijn vaak actief in de tumoromgeving. Tumorcellen die bijvoorbeeld door mutaties bepaalde HLA-allelen niet meer tot expressie brengen, kunnen door het immuunsysteem worden uitgeselecteerd. ### 1.3 Tumor suppressor genen en genetische instabiliteit Tumor suppressor genen spelen een cruciale rol in het voorkomen van kanker. Wanneer deze genen gemuteerd of gedeactiveerd raken, verliest de cel zijn vermogen om ongecontroleerde groei te reguleren en wordt het risico op kanker aanzienlijk verhoogd. #### 1.3.1 De rol van $tp53$ Het $tp53$-gen is een van de meest bestudeerde tumor suppressor genen. Het codeert voor een transcriptiefactor die betrokken is bij celcyclusarrest, apoptose en DNA-reparatie. Inactivering van $tp53$ leidt tot accumulatie van DNA-schade en bevordert de overleving en proliferatie van genetisch beschadigde cellen. Dit draagt significant bij aan de genetische instabiliteit van tumoren en de evolutie naar een maligne fenotype. #### 1.3.2 Genetische instabiliteit als drijvende kracht Genetische instabiliteit (GIN) is een kenmerk van de meeste kankers en wordt gedefinieerd als een verhoogde neiging van het genoom om mutaties op te lopen. GIN kan optreden op verschillende niveaus, waaronder numerieke chromosoomafwijkingen (aneuploïdie) en structurele chromosoomafwijkingen. De accumulatie van deze afwijkingen, versneld door de inactivering van genen zoals $tp53$, leidt tot de diversiteit van tumorcellen en hun adaptief vermogen, essentieel voor overleving en progressie. ### 1.4 Kanker als een ecologisch systeem Tumoren kunnen worden beschouwd als ecologische systemen waarin verschillende subclonen met diverse genetische en fenotypische eigenschappen met elkaar concurreren om hulpbronnen en ruimte. De omstandigheden binnen de tumor (bv. zuurstofgehalte, voedingsstoffen) selecteren voor specifieke subclonen. Dit kan leiden tot differentiatie van de tumor, met gebieden van necrose, hypoxie en groeiende randen. ### 1.5 De rol van het immuunsysteem in tumorprogressie en -regressie Het immuunsysteem speelt een dubbele rol in de context van kanker. Enerzijds treedt het op als bewaker door maligne cellen te herkennen en te elimineren (immunosurveillance). Anderzijds kunnen tumoren mechanismen ontwikkelen om immuunrespons te ontwijken of te onderdrukken, wat bijdraagt aan hun progressie. #### 1.5.1 Immunosuppressie en immuunontwijking Tumoren kunnen verschillende strategieën toepassen om aan immuunherkenning te ontsnappen. Voorbeelden hiervan zijn: * **Verminderde expressie van tumor-specifieke antigenen:** Door mutaties kunnen tumorcellen de antigenen die door het immuunsysteem herkend worden, niet meer tot expressie brengen. * **Inductie van immuunsuppressieve micro-omgeving:** Tumoren kunnen immuunsuppressieve moleculen produceren of cellen aantrekken die de immuunrespons onderdrukken (bv. regulatoire T-cellen). * **Activatie van negatieve feedback mechanismen:** Controlepunten op T-cellen, zoals CTLA-4 en PD-1, kunnen worden geactiveerd door tumoren om immuunactivatie te remmen. #### 1.5.2 Ontstekingsreactie en immuunstimulatie Ontsteking speelt een cruciale rol in het activeren van het specifieke immuunsysteem. Beschadigingsgeassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) en pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs) kunnen een ontstekingsreactie initiëren die de inzet van immuuncellen, waaronder T-cellen, faciliteert. Inductie van ontsteking op de tumorlocatie kan leiden tot anti-tumorale responsen. Een voorbeeld hiervan is de behandeling van oppervlakkige blaaskanker met BCG-vaccin, dat ontsteking induceert en T-cel responsen stimuleert. > **Tip:** Kankercellen met weinig mutaties zijn over het algemeen minder immunogeen dan kankercellen met veel mutaties, omdat er minder kans is op de productie van nieuwe, herkenbare antigenen (neoantigenen). ### 1.6 Tumor-specifieke antigenen (TSA) TSA's zijn antigenen die exclusief door tumorcellen worden geproduceerd, in tegenstelling tot tumor-geassocieerde antigenen (TAA) die ook op normale cellen voorkomen, zij het in lagere mate. TSA's ontstaan door genetische veranderingen in de tumorcellen. #### 1.6.1 Neoantigenen Neoantigenen zijn de belangrijkste bron van immunogene TSA's. Ze ontstaan door somatische mutaties in de tumor, zoals single nucleotide varianten (SNVs) en inserties/deleties (indels). Deze mutaties kunnen leiden tot de productie van nieuwe peptiden die door MHC-moleculen op het celoppervlak worden gepresenteerd en door T-cellen kunnen worden herkend. De immunogeniciteit van een neoantigeen hangt af van de mutatie zelf, de weefselcontext en de affiniteit waarmee het peptide bindt aan de MHC-moleculen van de patiënt. #### 1.6.2 Aberrant tot expressie gebrachte antigenen Naast neoantigenen die door mutaties ontstaan, kunnen tumoren ook antigenen tot expressie brengen die normaal gesproken niet of in zeer beperkte mate tot expressie komen. Dit kan het gevolg zijn van epigenetische veranderingen, virale infecties of post-translationele modificaties. ### 1.7 Immunotherapie strategieën De inzichten in de evolutie van kanker en de interactie met het immuunsysteem hebben geleid tot de ontwikkeling van diverse immunotherapie strategieën. #### 1.7.1 Actieve immunisatie * **Vaccins:** Vaccins gericht op tumor-specifieke antigenen (bv. neoantigenen) kunnen het immuunsysteem stimuleren om tumorcellen aan te vallen. Dit vereist vaak de identificatie van patiënt-specifieke neoantigenen en de productie van gepersonaliseerde vaccins. * **Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL):** Lymfocyten die uit een tumor zijn geïsoleerd en vervolgens in vitro worden geëxpandeerd, kunnen gericht worden teruggegeven aan de patiënt om de tumor aan te vallen. #### 1.7.2 Passieve immunisatie * **Checkpoint inhibitors:** Monoklonale antilichamen die blokkades op negatieve feedbackmechanismen van het immuunsysteem, zoals CTLA-4 en PD-1, opheffen. Dit reactieveert T-cellen om tumorcellen aan te vallen. * **CAR-T celtherapie:** T-cellen van de patiënt worden genetisch gemodificeerd om een chimere antigenreceptor (CAR) tot expressie te brengen, die specifiek tumorantigenen herkent. Deze gemodificeerde T-cellen worden vervolgens teruggegeven aan de patiënt. > **Voorbeeld:** Ipilimumab is een checkpoint inhibitor die CTLA-4 blokkeert, en Nivolumab blokkeert PD-1. Deze therapieën hebben geleid tot significante doorbraken in de behandeling van diverse vormen van kanker. #### 1.7.3 Stamceltransplantatie en donor lymfocyten infusie (DLI) Allogene stamceltransplantatie omvat niet alleen de regeneratie van bloedcellen, maar ook de infusie van T-cellen die allo-reacties kunnen veroorzaken, wat leidt tot Graft versus Host Disease (GvHD). Echter, deze T-cellen kunnen ook leukemische cellen doden (Graft versus Leukemia, GvL). DLI, waarbij donor T-cellen worden geïnfuseerd, is een vorm van celtherapie die de therapeutische effectiviteit kan verhogen, hoewel het risico op GvHD aanwezig blijft. --- # Immunologische aspecten van kanker en immuuntherapie Dit document verkent de complexe interacties tussen het immuunsysteem en kanker, met een focus op hoe het immuunsysteem kankercellen kan herkennen en bestrijden, en hoe deze kennis wordt benut in moderne immuuntherapieën. ## 2. De immunologie van kanker ### 2.1 Ontstaan en evolutie van tumoren Kankerontwikkeling is een langdurig proces dat vele jaren kan duren en meerdere genetische veranderingen vereist. Deze veranderingen leiden uiteindelijk tot invasiviteit (ingroei in omliggend weefsel) en metastasering (uitzaaiing naar verre locaties). Zodra tumorsuppressorgenen, zoals $p53$, geïnactiveerd zijn, stapelen mutaties zich verder op. Dit resulteert in de ontwikkeling van verschillende tumor-subclones die vervolgens worden geselecteerd op basis van hun groeikarakteristieken en immuuneigenschappen. Dit proces is vergelijkbaar met de evolutie van virussen zoals HIV, waarbij natuurlijke selectie plaatsvindt op basis van mutaties. **Klonale proliferaties en kanker:** Leeftijd is een belangrijke factor bij kanker, omdat met toenemende leeftijd klonale proliferaties in de bloedvorming vaker voorkomen. Dit fenomeen is bekend bij plasmacellen, waar het kan leiden tot een monoklonale band op elektroforese. Een vergelijkbaar fenomeen treedt op bij myeloïde bloedcellen, waarbij oudere individuen een significant deel van hun witte bloedcellen kunnen produceren vanuit één enkele kloon. Hoewel deze klonale proliferaties niet altijd tot acute myeloïde leukemie leiden, ontstaan ze wel door mutaties die zich in de loop van de tijd opstapelen. Genomische analyse kan deze evolutie aantonen, waarbij vroege mutaties (bv. in $tp53$) een aanvang maken, gevolgd door subclones met specifieke deleties of extra mutaties, wat uiteindelijk kan leiden tot ongecontroleerde proliferatie en maligniteit. **Somatische mutaties versus kanker:** Het is belangrijk te beseffen dat niet elke somatische mutatie direct leidt tot kanker. Het optreden van mutaties neemt toe met de leeftijd, en sommige van deze mutaties zijn bekend als "driver mutaties" die geassocieerd worden met maligniteiten. Echter, de aanwezigheid ervan betekent niet automatisch kanker. Dit maakt screening op basis van mutatieanalyse voor vroege detectie van kanker complex en uitdagend. ### 2.2 Immuun-editing en tumorherkenning Het immuunsysteem speelt een cruciale rol in het herkennen en bestrijden van kankercellen. Dit proces, bekend als **immuno-editing**, omvat selectie door het adaptieve en specifieke immuunsysteem. Immuuncellen zoals NK-cellen, macrofagen, B-cellen en T-cellen zijn vaak actief in de tumoromgeving. Tumorcellen die bijvoorbeeld door mutaties bepaalde HLA-allelen niet meer tot expressie brengen, worden uitgeselecteerd door het immuunsysteem. **Maligne tumoren en immuunafweer:** Maligne tumoren zijn gevoelig voor immuun-gemedieerde groeionderdrukking en kunnen door het immuunsysteem worden afgestoten. Een specifiek immuunrespons kan worden geïnduceerd, bijvoorbeeld door vaccinatie. **Inflammatie als startpunt van immuunrespons:** Inflammatie is een essentiële reactie van het aangeboren immuunsysteem die het specifieke immuunsysteem in staat stelt om cellen te doden. Zonder inflammatie worden T- en B-cellen niet geactiveerd en zijn ze niet functioneel. Inflammatie wordt geïnitieerd door een combinatie van schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) en pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs). Bijvoorbeeld, een bacteriële infectie veroorzaakt celdood, waarbij DAMPs vrijkomen. Bacteriën produceren PAMPs. Deze lokale vrijgave van DAMPs en PAMPs stimuleert inflammatie. **Tumor-geïnduceerde inflammatie:** Tumoren ontstaan vaak vanuit een enkele getransformeerde cel die langzaam groeit. Na verloop van jaren wordt de tumor soms anoxisch en veroorzaakt weefselschade. Dit proces induceert aanvankelijk weinig inflammatie en soms wordt een immuun-onderdrukkend herstelproces gestart. Dit kan een reden zijn waarom tumorcellen niet (altijd) door het immuunsysteem worden gedood. Het inductie van inflammatie op de tumorlocatie kan juist antitumorale reacties teweegbrengen. Een voorbeeld hiervan is de behandeling van oppervlakkige blaaskanker met BCG-vaccin, dat inflammatie veroorzaakt en T-cellen in staat stelt een tumorspecifieke immuunrespons te initiëren. ### 2.3 Mechanismen van immuun-gemedieerde tumoronderdrukking Het immuunsysteem kan tumoren actief bestrijden. Dit wordt ondersteund door verschillende observaties: * **Allogene stamceltransplantatie en donor lymfocyteninfusie (DLI):** Allogene stamceltransplantaties bevatten naast stamcellen ook T-cellen. Deze T-cellen kunnen allo-reacties initiëren, wat leidt tot Graft versus Host Disease (GvHD), een belangrijke doodsoorzaak bij transplantatie. Echter, deze T-cellen doden ook leukemische cellen (Graft versus Leukemia, GvL). Het GvL-effect is prominent bij leukemieën. Het besef dat T-cel gemedieerde immunotherapie de kern vormt van de genezing bij stamceltransplantatie, leidde tot de ontwikkeling van DLI, waarbij gedoseerde CD3-positieve lymfocyten van de donor worden toegediend om het therapeutische effect te vergroten. DLI kan echter ook GvHD veroorzaken, waardoor het therapeutische venster smal kan zijn. Allogene stamceltransplantatie is hiermee de eerste actieve immuuntherapie in de geneeskunde, gebaseerd op het targeten van maligne cellen door middel van allo-antigenen. * **Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL):** Maligne tumoren kunnen fibrotisch zijn, "koud" (geen immuuncellen) of immuuncellen bevatten. Tumoren met immuuncellen hebben vaak een langzamere progressie, wat suggereert dat deze immuuncellen bescherming bieden. Geactiveerde T-cellen in het immuun-infiltraat kunnen uit chirurgisch verwijderde tumoren worden gekweekt met behulp van interleukine-2 (IL-2). De geëxpandeerde T-cellen vertonen specifieke reactiviteit tegen de tumor, wat zichtbaar is door de secretie van interferon-gamma. TIL-therapie is echter logistiek complex, werkt niet altijd, en kan niet uit alle tumortypes worden gegenereerd, waardoor het momenteel beperkt is tot gespecialiseerde centra. Voor optimale effectiviteit worden de infundeerde therapeutische T-cellen soms aangevuld met laag-gedoseerde totale lichaamsbestraling (TBI) om endogene T-cellen te deporteren en ruimte te maken voor homeostatische expansie van de geïnfuseerde cellen. ### 2.4 Tumor-specifieke antigenen (TSA) Tumor-specifieke antigenen (TSA) zijn antigenen die exclusief op tumorcellen worden uitgedrukt. Deze ontstaan door mutaties die inherent zijn aan het maligne proces. Een uitzondering zijn B- en T-cel maligniteiten, die unieke antigenen hebben gevormd door DNA-herschikkingen voor de generatie van hun receptor. **Neo-antigenen:** Neo-antigenen zijn het gevolg van mutaties in tumorcellen. Dit kunnen single-nucleotide varianten (SNVs) zijn, of inserties/deleties (indels) en genfusies die peptiden genereren door out-of-frame translatie. Niet alle non-synonieme mutaties leiden tot presenteerbare antigenen; het peptide moet in een HLA-molecuul passen. Tumoren met veel mutaties hebben daardoor een grotere kans om immunogeen te zijn. Voorbeelden zijn bcr-abl fusie-eiwitten in chronische myeloïde leukemie (CML). **Aberrant tot expressie gebrachte antigenen:** Naast genomische veranderingen kunnen epigenetische veranderingen leiden tot aberrante expressie van endogene retro-elementen (EREs), die niet-gemuteerde, tumorspecifieke peptiden met potentieel immunogeen karakter genereren. Post-translationele modificaties (PTMs), tumorspecifieke gebeurtenissen zoals aberrante splicing en ribosomale translatie dragen ook bij aan de generatie van MHC klasse I-geassocieerde peptiden. **Rol in therapie:** TSA, met name neo-antigenen, kunnen robuuste immuunresponsen induceren. Het realiseren dat deze neo-antigenen krachtige immuunresponsen kunnen opwekken, vooral in combinatie met checkpointremmers, is een doorbraak in kanker immuuntherapie. Omdat deze mutaties patiënt-specifiek zijn, vereist elke patiënt mogelijk verschillende T-cellen voor behandeling. ### 2.5 Immunotherapie strategieën Immunotherapie maakt gebruik van het immuunsysteem om kanker te bestrijden. Er zijn twee hoofdstrategieën: actieve immunisatie en passieve immunisatie. #### 2.5.1 Checkpointremmers Checkpointremmers richten zich op het opheffen van negatieve feedbackmechanismen die de immuunrespons onderdrukken. Twee belangrijke targets zijn: * **CTLA-4-B7 interactie:** Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd proteïne 4 (CTLA-4) is een receptor die de activatie van T-cellen moduleert. Geactiveerde T-cellen brengen CTLA-4 tot expressie om verdere activatie te voorkomen. CTLA-4 concurreert met CD28 voor binding aan CD80 en CD86 op antigen-presenterende cellen, waardoor CD28-gemedieerde activatie wordt geremd. * **PD-L1/PD-1 interactie:** Programmed cell death protein 1 (PD-1) moduleert de effector-fase van de immuunrespons door het T-celreceptor (TCR) signaal te verzwakken. PD-L1 wordt op veel lichaamscellen, inclusief kankercellen, tot expressie gebracht. PD-1 wordt laat na activatie tot expressie gebracht, om de geëxpandeerde kloon te reduceren en is een marker voor uitputting. **Werkingsmechanisme:** Medicijnen zoals ipilimumab blokkeren CTLA-4, terwijl nivolumab PD-1 blokkeert. Dit versterkt de T-celrespons tegen tumoren door de remmende effecten van deze checkpoints tegen te gaan. **Bijwerkingen:** Het blokkeren van deze remmende signalen kan leiden tot auto-immuniteit, zoals enterocolitis, hypophysitis en hepatitis. Dit suggereert dat laag-reactieve auto-immune T-cellen, die normaal geen kwaad doen, geactiveerd kunnen worden onder behandeling met checkpointremmers. **Inflammatie en immuunbalans:** Immuunfilters in tumoren worden geassocieerd met een betere prognose, wat aangeeft dat het immuunsysteem tumoren kan voorkomen. Tumoren die uitgroeien, worden genegeerd of hun immuunrespons wordt onderdrukt. De balans tussen immuunstimulerende en immuunonderdrukkende mechanismen is cruciaal voor een effectieve immuunrespons die genezing bevordert zonder auto-immuniteit. **De ziekte van Hodgkin en PD-1:** Bij de ziekte van Hodgkin wordt het PD-L1 gen soms geamplificeerd, of het EBV-virus stimuleert PD-L1 expressie. Toediening van anti-PD-1 antistoffen kan bij patiënten met vergevorderde ziekte remissie induceren. #### 2.5.2 Celtherapie Celtherapie omvat het gebruik van levende cellen voor therapeutische doeleinden. * **Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) therapie:** Dit betreft de adoptieve celoverdracht van natuurlijk voorkomende autologe TILs. Geselecteerde tumor-infiltrerende lymfocyten worden buiten het lichaam geëxpandeerd en vervolgens teruggegeven aan de patiënt. Deze therapie heeft aangetoond langdurige overleving te bewerkstelligen bij een deel van de patiënten. * **CAR-T celtherapie (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy):** Hoewel niet direct gedetailleerd in de verstrekte tekst, is CAR-T celtherapie een vorm van celtherapie waarbij T-cellen genetisch worden gemodificeerd om specifieke tumorantigenen te herkennen en te bestrijden. Dit is een voorbeeld van passieve immunisatie waarbij de keuze van het doelwit antigen cruciaal is. #### 2.5.3 Kankervaccins Kankervaccins zijn ontworpen om het immuunsysteem te activeren tegen tumorspecifieke antigenen. Dit kan op verschillende manieren: * **Vaccinatie met gemuteerde eiwitten (neo-antigenen):** Patiënt-specifieke mutaties in tumoren kunnen leiden tot de productie van neo-antigenen. Deze kunnen worden gebruikt om vaccins te ontwikkelen die het immuunsysteem stimuleren om deze specifieke neo-antigenen te herkennen en te bestrijden. * **Vaccinatie met dendritische cellen (DC):** Dendritische cellen kunnen worden geladen met tumorspecifieke peptiden en vervolgens aan de patiënt worden toegediend om een immuunrespons te induceren. Alternatief kunnen T-cellen die gericht zijn tegen deze peptiden in vitro worden geïsoleerd en geëxpandeerd voor infusie. **Aanpakken voor tumoren met hoge mutatiebelasting:** Bij tumoren met een hoge mutatiebelasting, zoals melanoom of longkanker door roken, kan een combinatie van PD-1 en CTLA-4 remmers leiden tot langdurige overleving bij een deel van de patiënten. Hogere responsen worden gezien bij tumoren met PD-L1 expressie en een hoog aantal mutaties. De immunogeniciteit van mutaties kan worden verhoogd door ze te presenteren op dendritische cellen of door T-cellen gericht tegen neo-antigenen te isoleren en uit te breiden. Exome sequencing van tumor- en normaal weefsel, gecombineerd met patiënt-specifieke HLA-typering, kan helpen bij het selecteren van immunogene peptiden voor vaccinatie of T-celtherapie. **Uitdagingen in immunotherapie:** De effectiviteit van immunotherapie kan beperkt zijn door mechanismen zoals tumor-heterogeniteit (niet alle tumorcellen dragen dezelfde antigenen) en de ontwikkeling van resistentie. De keuze van het juiste doelwit antigen is cruciaal, vooral voor passieve immunisatie strategieën zoals CAR-T celtherapie. --- > **Tip:** Begrijp de verschillende stadia van immuno-editing (eliminatie, evenwicht, ontsnapping) om de interactie tussen het immuunsysteem en de tumor beter te doorgronden. > > **Tip:** Leg de link tussen het aantal mutaties in een tumor en de immunogeniciteit. Tumoren met een hoge mutatiebelasting (vaak UV- of rook-geïnduceerd) zijn doorgaans gevoeliger voor immuuntherapie. > > **Voorbeeld:** Een patiënt met een melanoom, die vaak veel mutaties heeft, zal waarschijnlijk anders reageren op immunotherapie dan een patiënt met een leukemie, die doorgaans minder mutaties heeft. > > **Voorbeeld:** De behandeling van oppervlakkige blaaskanker met BCG is een klassiek voorbeeld van het induceren van inflammatie om een antitumorale immuunrespons te stimuleren. > > **Tip:** Wees kritisch op de definitie van "tumor-specifiek antigen". Hoewel neo-antigenen ideaal zijn, kunnen ook aberrante expressie van normale eiwitten of antigenen die ontstaan door DNA-herschikking (in B/T cel maligniteiten) een doelwit vormen. > > **Tip:** Realiseer je dat checkpointremmers niet direct de kankercellen aanvallen, maar het immuunsysteem activeren om dit te doen. Dit verklaart mede de auto-immune bijwerkingen. --- # Behandelingsopties voor kanker Dit overzicht bespreekt de verschillende behandelingsstrategieën voor kanker, beginnend met de klassieke modaliteiten en uitbreidend naar modernere benaderingen zoals doelgerichte therapie en immunotherapie. ### 3.1 Klassieke behandelingsmodaliteiten De traditionele benaderingen voor kankerbehandeling omvatten chirurgie, radiotherapie en chemotherapie. Deze methoden zijn al decennia lang in gebruik en zijn geoptimaliseerd wat betreft indicaties, combinaties en patiëntenselectie. #### 3.1.1 Chirurgie Chirurgie is gericht op het fysiek verwijderen van de tumor uit het lichaam. Het is een effectieve methode, vooral voor solide tumoren die nog niet gemetastaseerd zijn. #### 3.1.2 Radiotherapie (bestraling) Radiotherapie maakt gebruik van ioniserende straling om kankercellen te doden of hun groei te vertragen. Het kan gericht worden toegepast op specifieke tumorlocaties, met als doel gezonde weefsels zoveel mogelijk te sparen. #### 3.1.3 Chemotherapie Chemotherapie maakt gebruik van medicijnen die celdeling remmen, specifiek gericht op snel delende cellen, waaronder kankercellen. Hoewel effectief, kan chemotherapie ook gezonde, snel delende cellen aantasten, wat leidt tot bijwerkingen. ### 3.2 Nieuwere behandelingsbenaderingen Naast de klassieke therapieën zijn er recentere en meer specifieke behandelingsopties ontwikkeld, met name doelgerichte therapie en immunotherapie. #### 3.2.1 Doelgerichte therapie Doelgerichte therapieën, zoals tyrosineremmers, BRAF-remmers, MEK-remmers, EGFR- en ALK-remmers, richten zich op specifieke moleculaire afwijkingen binnen kankercellen. Deze behandelingen bieden vaak een overlevingsvoordeel, maar kunnen ook leiden tot snelle resistentie en korte remissieperioden. #### 3.2.2 Immunotherapie Immunotherapie maakt gebruik van het eigen immuunsysteem van de patiënt om kankercellen te bestrijden. Dit veld heeft de afgelopen 25 jaar een aanzienlijke ontwikkeling doorgemaakt. ##### 3.2.2.1 Basisprincipes van immunotherapie * **Immuno-editing:** Het immuunsysteem speelt een actieve rol in het herkennen en elimineren van kankercellen, een proces dat vergelijkbaar is met de evolutie onder invloed van selectie. NK-cellen, macrofagen, B- en T-cellen zijn hierbij betrokken. Tumoren die erin slagen te overleven, hebben mechanismen ontwikkeld om aan immuunherkenning te ontsnappen, bijvoorbeeld door het niet meer tot expressie brengen van bepaalde HLA-allelen. * **Ontsteking en immuunrespons:** Ontsteking, geïnitieerd door schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) en pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs), is cruciaal voor het activeren van het adaptieve immuunsysteem. Bij tumoren, die aanvankelijk weinig ontsteking kunnen veroorzaken, kan het inductie van ontsteking op de tumorlocatie leiden tot antitumorale responsen. Een voorbeeld hiervan is het gebruik van BCG-vaccin bij blaaskanker. * **Tumor-specifieke antigenen (TSA):** TSA's zijn antigenen die uitsluitend op tumorcellen voorkomen. Deze ontstaan voornamelijk door mutaties in de tumor (neoantigenen). De random aard van deze mutaties betekent dat de TSA's per patiënt verschillend zijn. Voor een effectieve therapie is het wenselijk dat een TSA op alle tumorcellen aanwezig is. TSA's kunnen op twee manieren worden gepresenteerd: via membraaneiwitten of via gemuteerde intracellulaire eiwitten die via het proteasoom worden verwerkt en op het celoppervlak worden gepresenteerd in de context van HLA-moleculen voor T-celherkenning. ##### 3.2.2.2 Vormen van immunotherapie * **Allogene stamceltransplantatie en donor lymfocyteninfusie (DLI):** Allogene stamceltransplantatie omvat de infusie van T-cellen van een donor, die niet alleen stamcellen leveren voor beenmergregeneratie, maar ook de tumorcellen kunnen aanvallen (Graft versus Leukemia, GvL). DLI is een directe infusie van donor T-cellen om het therapeutische effect te vergroten. Het uitdagende aspect is de balans tussen het GvL-effect en Graft versus Host Disease (GvHD), waarbij de donor T-cellen gezonde weefsels van de ontvanger aanvallen. > **Tip:** De kern van de genezing bij stamceltransplantatie ligt in de T-cel gemedieerde immunotherapie. * **Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL):** TIL-therapie maakt gebruik van autologe T-cellen die in de tumor van de patiënt zelf worden aangetroffen. Deze lymfocyten worden geëxtraheerd, in vitro vermeerderd en geactiveerd, en vervolgens teruggegeven aan de patiënt. TIL's kunnen effectief zijn, vooral bij tumoren die een immuuncelinfiltraat bevatten. De logistiek en de beperkte succesratio voor het genereren van TIL's uit de meeste tumoren beperken echter de brede toepassing ervan. > **Tip:** TIL-therapie werkt in een autologe setting en vereist dat de cellen gericht zijn op tumorspecifieke antigenen. * **Checkpoint-inhibitoren:** Deze therapieën blokkeren negatieve feedbackmechanismen op het immuunsysteem, waardoor de T-celrespons tegen tumoren wordt versterkt. Twee belangrijke routes die worden aangepakt zijn de CTLA-4-B7 en de PD-L1/2-PD-1 assen. * **Anti-CTLA-4:** Blokkeert CTLA-4, een remmende receptor die de activatiefase van T-celrespons moduleert. * **Anti-PD-1 / Anti-PD-L1:** Blokkeert PD-1, een receptor die de effectorfunctie van T-cellen moduleert door het T-celreceptor-signaal te verzwakken. PD-L1 is vaak aanwezig op lichaamscellen, inclusief kankercellen. De blokkade van deze interactie voorkomt T-celuitputting. > **Tip:** Checkpoint-inhibitoren worden vaak geassocieerd met auto-immuunreacties, wat aantoont dat het immuunsysteem krachtig kan worden geactiveerd. > **Voorbeeld:** Ipilimumab (anti-CTLA-4) en Nivolumab (anti-PD-1) zijn voorbeelden van checkpoint-inhibitoren. * **Kanker vaccins:** Kanker vaccins hebben als doel het immuunsysteem te sensibiliseren voor tumorspecifieke antigenen. Dit kan door het toedienen van gemuteerde eiwitten of peptiden die de kankercellen presenteren. De effectiviteit hangt af van de immunogeniciteit van de neoantigenen en de manier waarop deze worden gepresenteerd. * **CAR-T celtherapie:** Hoewel niet expliciet uitgediept in de verstrekte tekst, wordt CAR-T celtherapie (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) genoemd als een vorm van passieve immunisatie. Dit is een geavanceerde celtherapie waarbij T-cellen van de patiënt genetisch worden gemodificeerd om een receptor te dragen die tumorspecifieke antigenen herkent, waarna deze cellen worden teruggegeven aan de patiënt. ### 3.3 Kanker als ouderdomsziekte en screening Kanker wordt steeds meer beschouwd als een ouderdomsziekte, waarbij met toenemende leeftijd klonale proliferaties, veroorzaakt door accumulatie van mutaties, vaker voorkomen. Hoewel sommige van deze klonale proliferaties bekende "driver mutaties" kunnen bevatten die ook bij maligniteiten worden gezien, leiden ze niet altijd tot kanker. Dit maakt screening op basis van mutatieanalyse uiterst complex. ### 3.4 Behandeling van maligniteiten met hoge mutatie-load Voor maligniteiten met een hoge mutatie-load, zoals melanoom en longkanker bij rokers, kunnen combinaties van immunotherapieën (bv. PD-1 en CTLA-4 inhibitoren) effectief zijn. Het verhogen van de immunogeniciteit van mutaties, bijvoorbeeld door presentatie op dendritische cellen of isolatie en expansie van specifieke T-cellen, kan de respons versterken. Dit proces omvat vaak exoomsequencing van zowel tumorweefsel als bloed, gecombineerd met computergestuurde analyse om immunogene peptiden te selecteren. ### 3.5 Immunotherapie: Actieve versus Passieve Strategieën Er worden twee hoofdstrategieën onderscheiden binnen de immunotherapie: * **Actieve immunisatie:** Hieronder vallen vaccins (gericht tegen gemuteerde eiwitten) en celtherapieën zoals TIL. Checkpoint-inhibitoren kunnen ook worden gezien als een manier om de actieve immuniteit te herstellen. * **Passieve immunisatie:** Dit omvat therapieën zoals CAR-T cellen, waarbij therapeutische effectorelementen direct aan de patiënt worden toegediend. Het probleem hierbij is de keuze van het juiste doelwit-antigeen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Maligne transformatie | Het proces waarbij normale cellen genetische veranderingen ondergaan die leiden tot ongecontroleerde groei, invasiviteit en metastasering, kenmerkend voor kanker. | | Mutaties | Veranderingen in de genetische code (DNA) van een cel. Deze kunnen spontaan ontstaan of worden veroorzaakt door externe factoren en zijn de basis voor de ontwikkeling van kanker. | | Tumor suppressor genen | Genen die normaal gesproken de celgroei remmen en DNA-schade herstellen. Inactivatie of deletie van deze genen, zoals p53, draagt bij aan de progressie van kanker. | | Subclones | Populaties van tumorcellen binnen een primaire tumor die unieke genetische mutaties hebben opgelopen, wat kan leiden tot verschillen in groei-eigenschappen en immunogeniciteit. | | Immuno-editing | Een proces waarbij het immuunsysteem selecteert en elimineert, of juist toestaat dat, kankercellen met bepaalde immunologische eigenschappen overleven en groeien. | | Adaptief immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat specifieke herkenning en een geheugenrespons ontwikkelt tegen pathogenen en abnormale cellen, waaronder kankercellen. | | HLA-allelen | Menselijke leukocytenantigenen, moleculen op het celoppervlak die een rol spelen bij de herkenning van lichaamseigen cellen door het immuunsysteem. Variaties in HLA-allelen kunnen de herkenning van tumorcellen door T-cellen beïnvloeden. | | Darwiniaanse evolutie | Het principe van natuurlijke selectie toegepast op biologische systemen, waarbij organismen (of in dit geval, tumorcellen) met gunstige eigenschappen (zoals snelle groei of resistentie) de neiging hebben om te overleven en zich voort te planten. | | Somatische mutaties | Genetische veranderingen die optreden in lichaamscellen gedurende het leven van een individu en niet erfelijk worden doorgegeven aan nakomelingen. | | Klonale proliferatie | De ongecontroleerde vermenigvuldiging van cellen die afkomstig zijn uit één enkele gemuteerde voorlopercel, wat kan leiden tot de vorming van tumoren of pre-maligne aandoeningen. | | Myeloïde bloedcellen | De groep bloedcellen die zich ontwikkelen uit myeloïde stamcellen in het beenmerg, inclusief granulocyten, monocyten, erytrocyten en megakaryocyten. | | Acute myeloïde leukemie (AML) | Een agressieve vorm van bloedkanker die ontstaat uit gemuteerde myeloïde voorlopercellen in het beenmerg. | | Driver mutaties | Mutaties die essentieel zijn voor de ontwikkeling en progressie van kanker en die de groei van tumorcellen direct stimuleren. | | Transplantatie | Het proces waarbij een orgaan of weefsel van een donor wordt overgebracht naar een ontvanger. | | Immunosuppressieve therapie | Medicatie die het immuunsysteem onderdrukt, vaak gebruikt na orgaantransplantatie om afstoting te voorkomen, maar die ook het risico op kanker kan verhogen. | | EBV-geïnduceerde B-cel lymphoproliferatieve syndroom | Een aandoening waarbij B-cellen ongecontroleerd prolifereren, geïnduceerd door het Epstein-Barr-virus, vaak voorkomend bij personen met een verzwakt immuunsysteem. | | Tumor-geassocieerde antigenen (TAA) | Antigenen die tot expressie komen op kankercellen, maar ook op normale cellen, zij het vaak in lagere mate of in andere ontwikkelingsstadia. | | Neoantigenen | Nieuwe antigenen die specifiek worden geproduceerd door kankercellen als gevolg van mutaties. Deze zijn uniek voor de tumor en kunnen een sterke immuunrespons opwekken. | | Tumor infiltrerende lymfocyten (TIL) | Lymfocyten (voornamelijk T-cellen) die de tumor binnendringen en daar antitumorale activiteit kunnen uitoefenen. | | Checkpoint inhibitoren | Medicijnen die de "rem" op het immuunsysteem (immune checkpoints) opheffen, waardoor T-cellen kankercellen effectiever kunnen aanvallen. Voorbeelden zijn anti-CTLA-4 en anti-PD-1 antilichamen. | | CTLA-4 | Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, een remmend receptor op T-cellen die betrokken is bij het reguleren van de immuunrespons en het voorkomen van auto-immuniteit. | | PD-1 | Programmed cell death protein 1, een ander remmend receptor op T-cellen dat een rol speelt bij het onderdrukken van immuunreacties, met name in de effectorfasen. | | PD-L1 | Programmed death-ligand 1, de ligand voor PD-1. Komt tot expressie op kankercellen en andere lichaamscellen en onderdrukt de immuunrespons door binding aan PD-1. | | Auto-immuniteit | Een immuunreactie gericht tegen lichaamseigen weefsels, wat kan optreden als bijwerking van immuuntherapieën die de immuunrespons activeren. | | Cytotoxische T-cellen | Een type T-cel dat direct kankercellen of geïnfecteerde cellen kan doden. | | Interferon gamma | Een cytokine dat een belangrijke rol speelt bij het activeren van macrofagen en het stimuleren van de immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen en kankercellen. | | Tumor regressie | Het kleiner worden of verdwijnen van een tumor als gevolg van een therapeutische interventie, zoals immuuntherapie. | | CAR T-celtherapie | Een vorm van celtherapie waarbij T-cellen van een patiënt genetisch worden gemodificeerd om een chimerische antigeenreceptor (CAR) tot expressie te brengen, die specifiek kankercellen herkent en aanvalt. | | Tumor specifieke antigenen (TSA) | Antigenen die uitsluitend op kankercellen worden gevonden en niet op normale cellen. Deze zijn ideale doelwitten voor immuuntherapie. | | Neo-epitopen | Peptide fragmenten afkomstig van neoantigenen die door het immuunsysteem herkend kunnen worden. | | Actieve immunisatie | Het stimuleren van het immuunsysteem om een eigen immuunrespons te genereren, bijvoorbeeld door vaccinatie met tumorantigenen. | | Passieve immunisatie | Het direct toedienen van immuunmoleculen, zoals antilichamen of effector T-cellen, om een therapeutisch effect te bereiken zonder dat het lichaam zelf een langdurige respons hoeft te ontwikkelen. | | Stamceltransplantatie | Een medische procedure waarbij hematopoëtische stamcellen (uit beenmerg, bloed of navelstrengbloed) worden overgebracht naar een patiënt, om de bloedaanmaak te herstellen na hoge doses chemotherapie of bestraling. | | Graft versus host disease (GvHD) | Een complicatie van allogene stamceltransplantatie waarbij de getransplanteerde immuuncellen van de donor de weefsels van de ontvanger aanvallen. | | Graft versus Leukemia (GvL) | Een therapeutisch effect van allogene stamceltransplantatie waarbij de T-cellen van de donor de resterende leukemische cellen van de patiënt aanvallen en elimineren. | | Allogenen | Antigenen die afkomstig zijn van een ander individu van dezelfde soort, en die een immuunreactie kunnen opwekken. | | Adenine | Een van de vier nucleobasen in DNA en RNA, die paart met thymine (T) in DNA en met uracil (U) in RNA. | | Cytosine | Een van de vier nucleobasen in DNA en RNA, die paart met guanine (G). | | Guanine | Een van de vier nucleobasen in DNA en RNA, die paart met cytosine (C). | | Thymine | Een van de vier nucleobasen in DNA, die paart met adenine (A). Vervangen door uracil (U) in RNA. | | Uracil | Een van de vier nucleobasen in RNA, die paart met adenine (A). Vervangen door thymine (T) in DNA. | | Polymerase Chain Reaction (PCR) | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om miljoenen kopieën van een specifiek DNA-segment te maken, waardoor het gemakkelijker te analyseren is. | | Next-Generation Sequencing (NGS) | Een technologie die een snelle en grootschalige sequencing van DNA of RNA mogelijk maakt, waardoor complexe genetische analyses efficiënter worden. | | Exome sequencing | Een techniek die zich richt op het sequencen van de exonen (eiwitcoderende delen) van het genoom, wat nuttig is voor het identificeren van genetische variaties die verband houden met ziekten. | | HLA-moleculen | Zie HLA-allelen. | | Monoklonale antistoffen | Antistoffen geproduceerd door een enkele klonale populatie van B-cellen, die specifiek binden aan één enkel epitopen op een antigeen. Worden gebruikt als therapie en diagnostiek. | | Cytokine | Een groep kleine eiwitten die een cruciale rol spelen bij cel-cel communicatie binnen het immuunsysteem en andere biologische processen. Voorbeelden zijn interleukines, interferonen en TNF. | | Interleukine-2 (IL-2) | Een cytokine dat een belangrijke rol speelt bij de proliferatie en activatie van T-cellen, en wordt gebruikt in sommige vormen van kankertherapie. | | Tumor-geassocieerde celtherapie | Een behandeling waarbij levende cellen, zoals immuuncellen, worden gebruikt om kanker te bestrijden. Voorbeelden zijn TIL-therapie en CAR T-celtherapie. | | Genamplificatie | Een proces waarbij het aantal kopieën van een bepaald gen in het DNA toeneemt, wat kan leiden tot overexpressie van het genproduct en bijdragen aan de ontwikkeling van kanker. | | Gendeletie | Het verlies van een deel van een chromosoom of een heel gen, wat ook de ontwikkeling van kanker kan beïnvloeden. | | Immunogeniciteit | Het vermogen van een stof, zoals een antigeen, om een immuunrespons op te wekken. | | Dendritische cellen | Gespecialiseerde immuuncellen die antigenen presenteren aan T-cellen, en een belangrijke rol spelen bij het initiëren van specifieke immuunresponsen. | | Costimulatoire liganden | Moleculen op antigen-presenterende cellen, zoals CD80 en CD86, die essentieel zijn voor de volledige activering van T-cellen, naast de primaire signaaloverdracht via de T-celreceptor. |

# Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem detecteert pathogenen en weefselschade door specifieke moleculaire patronen te herkennen via gespecialiseerde receptoren, wat leidt tot een ontstekingsreactie [8](#page=8). ### 1.1 Positieve herkenning: directe herkenning van pathogenen Het aangeboren immuunsysteem is verantwoordelijk voor de eerste herkenning van ziekteverwekkers. Dit gebeurt door het herkennen van **Pathogeen Geassocieerde Moleculaire Patronen (PAMPs)**, structuren die specifiek zijn voor bacteriën, virussen of gisten. Deze PAMPs worden gedetecteerd door **Pattern-Recognition Receptoren (PRRs)**. Voorbeelden van PAMPs zijn lipopolysacchariden (LPS) van gramnegatieve bacteriën en peptidoglycanen van grampositieve bacteriën. Voorbeelden van PRRs zijn Toll-like receptoren (TLRs) die macrofagen activeren, en mannose receptoren en scavenger receptoren die fagocytose mediëren. De herkenning van PAMPs leidt tot het activeren van effector-mechanismen die pathogenen vernietigen [10](#page=10) [9](#page=9). #### 1.1.1 Voorbeelden van PAMPs en hun herkomst * **Peptidoglycanen**: Belangrijk bestanddeel van de celwand van grampositieve bacteriën [10](#page=10). * **Lipopolysacchariden (LPS)**: Een component van het buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën, ook wel bekend als endotoxine [10](#page=10) [16](#page=16). ### 1.2 Negatieve herkenning: herkenning op basis van "verschillend van ons" Naast het herkennen van specifieke 'vreemde' structuren, kan het aangeboren immuunsysteem ook cellen herkennen op basis van de *afwezigheid* van 'eigen' moleculen [12](#page=12). #### 1.2.1 Afwezigheid van eigen eiwitten (NK-cellen) Natuurlijke Killer (NK)-cellen van het aangeboren immuunsysteem kunnen cellen doden wanneer deze de expressie van 'eigen' weefselantigenen, zoals HLA-E, onderdrukken. Virussen en tumorcellen kunnen dit doen om detectie te ontwijken [12](#page=12). #### 1.2.2 Afwezigheid van complement-blokkerende eiwitten Lichaamseigen cellen bezitten eiwitten zoals Decay Accelerating Factor (DAF) die de activatie van het complementsysteem op hun eigen membraan remmen. Bacteriën missen deze beschermende eiwitten, waardoor ze gevoeliger zijn voor complementactivatie [13](#page=13). #### 1.2.3 Het "don't eat me" signaal (CD47) Veel lichaamscellen dragen het CD47-eiwit, dat fungeert als een "don't eat me" signaal voor fagocyten. Fagocyten hebben SIRPα-receptoren die binden aan CD47, wat fagocytose remt. "Versleten" rode bloedcellen verliezen hun CD47-expressie en worden daardoor wel gefagocyteerd [13](#page=13). ### 1.3 Detectie van weefselschade (DAMPs) Naast pathogenen kan het aangeboren immuunsysteem ook reageren op signalen van weefselschade. Deze signalen worden **Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs)** genoemd [14](#page=14). #### 1.3.1 Voorbeelden van DAMPs DAMPs omvatten moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende cellen, zoals: * Lekkend ATP [14](#page=14). * DNA [14](#page=14) [35](#page=35). * Urinezuur [14](#page=14) [33](#page=33). * Lekkende lysosomale enzymen (bv. cathepsines) [14](#page=14) [33](#page=33). * Actief gesecreteerde doodssignalen [14](#page=14). * Fosfatidylserine (PtdSer) komt bij apoptose aan de buitenkant van de membraan, wat een "eat me" signaal is en *geen* inflammatie opwekt [14](#page=14). * Bij necrose (passief of necroptose) komen wel DAMPs vrij en start de ontstekingsrespons [14](#page=14). * Cholesterolkristallen, reactive oxygen species (ROS) [33](#page=33). Weefselschade, zoals bij een hart- of longinfarct, kan leiden tot een inflammatoire respons, soms met koorts [14](#page=14). ### 1.4 Directe schade door pathogenen Pathogenen kunnen weefsels direct beschadigen door verschillende mechanismen [16](#page=16): * **Exotoxines**: Stoffen uitgescheiden door pathogenen (bv. cholera toxine, leukotoxines) [16](#page=16). * **Endotoxines**: Stof die vrijkomt bij het afsterven van pathogenen, zoals LPS [16](#page=16). * **Direct cytopathisch effect**: Virussen die cellen direct doden tijdens hun replicatiecyclus [16](#page=16). Infecties die weinig DAMPs produceren, zoals Hepatitis B virus, wekken doorgaans zwakkere ontstekingsreacties op [16](#page=16). ### 1.5 Locatie van infectie en afweer Pathogenen kunnen zich in verschillende compartimenten van het lichaam bevinden, die elk op een specifieke manier worden verdedigd [17](#page=17): * **Extracellulair, extracorporeel**: Verdediging door oplosbare moleculen (bv. antimicrobiële peptiden) [17](#page=17). * **Interstitieel**: Oplosbare moleculen en cellulaire mechanismen [17](#page=17). * **Intracellulair**: * In het cytoplasma: Vernietiging door celdoding (bv. NK-cellen) of remming van virusreplicatie (bv. NK, Interferon) [17](#page=17). * In het vesiculair systeem (fagolysosomen): Activatie van lysosomale killing [17](#page=17). Pathogenen kunnen zich op verschillende plaatsen bevinden [17](#page=17): * **Exogene infecties**: Overgedragen van mens op mens, dier op mens (zoönose), of uit de omgeving [17](#page=17). * **Endogene infecties**: Afkomstig uit de eigen flora (bv. urineweginfectie) [17](#page=17). Voorbeelden van pathogenen en hun locatie/strategie: * *Neisseria gonorrhoeae*: Oppervlakkige infectie van urethra en vagina [17](#page=17). * *Candida albicans*: Oppervlakkige infectie van mond en vagina [17](#page=17). * *Listeria monocytogenes*: Kan ontsnappen uit het lysosoom [17](#page=17). * *Mycobacteriën*: Verhinderen fusie van lysosoom en fagosoom [17](#page=17). ### 1.6 Belangrijke PRRs en hun functies #### 1.6.1 Complementsysteem Het complementsysteem bestaat uit ongeveer 30 eiwitten die het immuunsysteem helpen bij het vernietigen van pathogenen [20](#page=20). * **Centrale rol van C3**: C3 kan spontaan geactiveerd worden en zich hechten aan oppervlaktes. C3-gemerkte cellen worden vernietigd [20](#page=20). * **Alternatieve cascade**: Geactiveerd C3 kan meer C3 activeren via een C3 convertase (amplificatiesysteem) [21](#page=21). * **Controle-eiwitten**: DAF op celmembranen en plasma-eiwitten (Factor H en I) remmen ongewenste complementactivatie op lichaamseigen cellen. Sommige bacteriën (bv. *S. pyogenes*, *S. aureus*) hebben sialezuur op hun celwand, waarop Factor H bindt en complementactivatie remt, wat een evasieve strategie is [21](#page=21). * **MAC (Membrane Attack Complex)**: Vorming van een porie in de membraan van pathogenen door C5-C9, leidend tot celdood. Patiënten met deficiënties in C5-C9 zijn echter grotendeels gezond, met een lichte verhoogde gevoeligheid voor *Neisseria* bacteriën [24](#page=24). * **Opsonisatie**: C3b op pathogenen vergemakkelijkt fagocytose door macrofagen via complementreceptoren (CR). Dit is cruciaal voor de bestrijding van gekapselde bacteriën [23](#page=23). * **Inflammatoire mediëtor (C5a)**: C5a is een anafylatoxine die de permeabiliteit van capillairen verhoogt, histamine vrijzet uit mestcellen, vaatverwijding induceert, en een chemoattractant is voor neutrofielen en monocyten. Hoge concentraties C5a kunnen leiden tot circulatoire shock [25](#page=25). * **Activatiepaden**: Klassieke weg (via antistof-antigeen complex of CRP), lectine weg (via MBL), en alternatieve weg [26](#page=26). * **Therapeutische targets**: Eculizumab blokkeert C5, waardoor de vorming van MAC en de werking van C5a worden geremd, en wordt gebruikt bij o.a. paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) en hemolytisch uremisch syndroom (HUS) [27](#page=27). #### 1.6.2 Toll-Like Receptoren (TLRs) TLRs zijn transmembraanreceptoren die een breed scala aan infecties kunnen detecteren, zowel extracellulair als intracellulair (in endosomen). Ze zijn betrokken bij celactivatie en secretie van cytokines, niet direct bij fagocytose [29](#page=29) [30](#page=30). * **Functie**: Herkennen van bacteriële (bv. LPS via TLR4) en virale structuren (bv. dsRNA via TLR3 in endosomen) [29](#page=29) [30](#page=30). * **Signalering**: Activering leidt tot NF-κB translocatie, wat de productie van inflammatoire cytokines medieert. Stimulatie kan ook leiden tot inductie van interferonen (via IRF3), belangrijk voor antivirale respons. Deficiënties in TLR-signalering leiden tot verhoogde gevoeligheid voor bacteriële (bv. TLR1,2,4 deficiëntie) of virale infecties (bv. TLR3 deficiëntie) [30](#page=30) [31](#page=31). #### 1.6.3 Cytoplasmatische NOD-receptoren NOD-eiwitten (Nucleotide-binding oligomerization domain) zijn cytoplasmatische receptoren die bacteriële componenten zoals peptidoglycanen detecteren [32](#page=32). * **NOD1 en NOD2**: Herkennen bacteriële bouwstenen en activeren NF-κB, vergelijkbaar met TLRs. Ze activeren ook autofagie [32](#page=32). * **NOD-like Receptors (NLRs) en Inflammasomen**: NLRs worden geactiveerd door een combinatie van PAMPs en DAMPs. Ze aggregeren tot inflammasomen, grote eiwitcomplexen die pro-inflammatoire cytokines (zoals pro-IL-1) omzetten in actieve vormen (bv. IL-1) via caspasewerking. Dit mechanisme is betrokken bij ontstekingen door jichtkristallen (uraat) en atherosclerose (cholesterolkristallen) [33](#page=33). #### 1.6.4 RNA en DNA sensors Naast membraangebonden receptoren (zoals TLR3 voor RNA, TLR9 voor DNA), zijn er ook cytoplasmatische sensoren voor RNA en DNA [35](#page=35). * **RNA sensoren**: RIG-I en MDA5 detecteren viraal RNA. ADAR1 kan endogeen dsRNA aanpassen (Adenosine naar Inosine) om activatie van deze sensoren te voorkomen [35](#page=35) [36](#page=36). * **DNA sensoren**: cGAS-STING detecteert DNA in het cytoplasma, wat kan leiden tot interferonproductie en inflammatie. Vrijgekomen DNA door weefselschade (bv. bij hartinfarct) kan deze respons activeren. Blokkeren van DNA sensoren kan gunstig zijn na een hartinfarct, maar versnelde tumorgroei veroorzaken [35](#page=35) [37](#page=37). #### 1.6.5 Scavengerreceptoren Deze receptoren spelen een rol bij de opname van gemodificeerde lipoproteïnen en micro-organismen [19](#page=19). ### 1.7 Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem De principes van pathogenen- en damagherkenning leiden tot de activatie van effector mechanismen, waaronder [19](#page=19) [39](#page=39): * Complementsysteem [19](#page=19) [39](#page=39). * Macrofagen [19](#page=19) [39](#page=39). * Neutrofielen [19](#page=19) [39](#page=39). * NK-cellen [19](#page=19) [39](#page=39). * Defensines [19](#page=19) [39](#page=39). * Interferon [19](#page=19) [39](#page=39). * Autofagie [19](#page=19) [39](#page=39). * APOBEC Deaminasen [19](#page=19) [39](#page=39). ### 1.8 Inflammatie en bloedstolling Inflammatie en bloedstolling zijn nauw met elkaar verbonden. Geactiveerde monocyten kunnen Tissue Factor (TF) tot expressie brengen, wat de stolling initieert en trombusvorming bevordert. Stollingscomponenten helpen bij het inperken van pathogenen. Te veel activatie van stolling kan leiden tot diffuse intravasculaire stolling en tromboses, zoals bij *N. meningitidis* infecties. Sommige pathogenen scheiden stoffen af (bv. streptokinase) die de bloedstolling beïnvloeden [45](#page=45). ### 1.9 Systemische effecten van inflammatie Systemische inflammatoire cytokines (bv. IL-1, IL-6, TNF-α) induceren de acute-fase reactie door de lever [49](#page=49). * **Acute-fase eiwitten**: De synthese van deze eiwitten (bv. α2 macroglobuline, CRP, MBL) wordt verhoogd. Ze hebben niet-specifieke antilichaamachtige functies en zijn snel beschikbaar. CRP bindt fosforylcholine op pathogenen en activeert complement. MBL bindt mannose op pathogenen en activeert complement [49](#page=49) [51](#page=51). * **Endogene pyrogenen**: IL-1, IL-6 en TNF-α veroorzaken koorts [49](#page=49). * **Voordelen van koorts**: Lagere replicatie van bacteriën en virussen, verhoogde adaptieve immuunrespons, en bescherming van gastheercellen tegen de schadelijke effecten van TNF-α [49](#page=49). --- # Inflammatie en de kenmerken ervan De inflammatiereactie is een cruciale component van het aangeboren immuunsysteem dat reageert op bedreigingen zoals weefselschade of microbiële invasie, met als doel het beperken van schade en het inzetten van effectormechanismen. Deze reactie wordt typisch gevolgd door een weefselherstelreactie, zoals wondgenezing. Het is belangrijk te realiseren dat inflammatie op zichzelf ook schade kan veroorzaken, vooral wanneer deze chronisch wordt [15](#page=15) [18](#page=18) [38](#page=38) [48](#page=48). ### 2. Kenmerken van inflammatie De lokale kenmerken van inflammatie zijn klassiek bekend als roodheid, warmte, zwelling en pijn [40](#page=40). * **Roodheid** is het gevolg van vasodilatatie, een verwijding van de bloedvaten [40](#page=40). * **Warmte** is eveneens te wijten aan verhoogde bloedtoevoer door vasodilatatie [40](#page=40). * **Zwelling** ontstaat door een verhoogde permeabiliteit van de bloedvaten, waardoor vloeistof en cellen uit de bloedbaan naar het omringende weefsel lekken, en door de chemotaxis van immuuncellen naar de locatie [40](#page=40). * **Pijn** wordt veroorzaakt door verschillende factoren, waaronder celdood (door bijvoorbeeld vrijkomen van ATP en protonen), de productie van prostaglandinen, en de directe beïnvloeding van pijnneuronen. Tumor Necrose Factor (TNF) kan de pijngevoeligheid verhogen [40](#page=40). Naast deze lokale symptomen zijn er ook systemische kenmerken van inflammatie. Deze omvatten koorts, cardiovasculaire shock, granulocytose (een toename van granulocyten in het bloed), en een stijging van acute-fase-eiwitten in het bloed, zoals $\alpha_2$-macroglobuline [41](#page=41) [49](#page=49). ### 3. Oorzaken en inductie van inflammatie Inflammatie kan worden uitgelokt door twee hoofdcategorieën van factoren: weefselschade en microbiële bedreigingen. Het aangeboren immuunsysteem speelt hierbij een centrale rol door de herkenning van bedreigingen via specifieke receptoren [15](#page=15) [1](#page=1) [38](#page=38). * **Pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's)**: Dit zijn moleculen die typisch zijn voor pathogenen (zoals bacteriën, virussen, gisten) en niet voor gastheercellen. Voorbeelden zijn lipopolysaccharide (LPS) van Gram-negatieve bacteriën [15](#page=15) [38](#page=38) [48](#page=48) [54](#page=54). * **Schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's)**: Dit zijn moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende gastheercellen, zoals ATP en protonen [40](#page=40). Receptoren op immuuncellen, zoals Toll-like receptoren (TLR's), herkennen PAMP's en DAMP's, wat leidt tot de activatie van inflammatoire signaleringsroutes. De respons van de mens op pathogenen kan sterk variëren door polymorfismen in TLR's [15](#page=15) [38](#page=38) [43](#page=43) [48](#page=48). ### 4. Effector mechanismen van inflammatie De inflammatiereactie activeert diverse effectormechanismen van het aangeboren immuunsysteem, waaronder: * Fagocytose: het opruimen van pathogenen en celresten door gespecialiseerde cellen [1](#page=1). * Defensines: antimicrobiële peptiden [1](#page=1). * Complement: een systeem van eiwitten dat helpt bij het bestrijden van infecties [1](#page=1). * Autofagie: een proces waarbij de cel eigen componenten afbreekt [1](#page=1). * Interferon respons: een belangrijke verdediging tegen virale infecties [1](#page=1). ### 5. Cellen betrokken bij inflammatie Belangrijke immuuncellen die betrokken zijn bij de inflammatiereactie zijn neutrofielen, macrofagen en Natural Killer (NK) cellen. Macrophages spelen een sleutelrol bij het reageren op infecties door het afscheiden van inflammatoire cytokines [1](#page=1) [41](#page=41). ### 6. Rol van cytokines en chemokines Cytokines zijn kleine eiwitten die door cellen worden afgescheiden en specifieke responsen induceren door binding aan receptoren. Chemokines zijn een specifieke klasse van cytokines die dienen voor chemoattractie, het aantrekken van cellen naar een bepaalde locatie. Interleukines (IL) zijn cytokines die door en op leukocyten inwerken [41](#page=41). Verschillende pathogenen kunnen leiden tot de productie van verschillende cytokines. Systemische inflammatoire cytokines kunnen diverse weefsels activeren om bij te dragen aan de inflammatoire respons [41](#page=41) [49](#page=49). ### 7. Systemische effecten van inflammatie Systemische effecten van inflammatie zijn onder andere: * **Koorts**: Geïnduceerd door endogene pyrogenen zoals IL-1, IL-6 en TNF-$\alpha$. Koorts kan de replicatie van bacteriën en virussen vertragen, de adaptieve respons verhogen en gastheercellen beter beschermen [49](#page=49). * **Acute-fase-respons**: Dit is een verschuiving in de eiwitsynthese door de lever, geïnduceerd door IL-1, IL-6 en TNF-$\alpha$. Acute-fase-eiwitten, zoals $\alpha_2$-macroglobuline en C-reactief proteïne (CRP), zijn binnen 24 uur beschikbaar en hebben functionele eigenschappen vergelijkbaar met antilichamen, maar zijn niet specifiek [49](#page=49). * **Cytokine storm**: Dit is een overmatige en ongecontroleerde afscheiding van cytokines die kan leiden tot ernstige weefselschade en dodelijk kan zijn, zoals gezien bij virale infecties (bv. influenza) en iatrogene oorzaken (bv. anti-tumorale behandelingen). Symptomen van een cytokine storm (en septische shock) kunnen hypotensie, hypo/hyperthermie, leukopenie/leukocytose en trombocytopenie omvatten [43](#page=43) [48](#page=48). * **Diffuse intravasculaire stolling (DIC)**: Dit is een ernstige verstoring van de bloedstolling die geactiveerd kan worden door krachtige immuunstimuli zoals endotoxine (LPS) [48](#page=48) [54](#page=54). * **Botverlies**: Chronische inflammatie kan leiden tot botresorptie [1](#page=1) [48](#page=48). * **Anemie bij chronische ontsteking**: Onder invloed van IL-6 produceert de lever hepcidine, wat de ijzeropname uit de darm blokkeert en de ijzeruitgave uit weefsels verhindert. Dit doel is om ijzer aan bacteriën te onttrekken. Anemie als gevolg van chronische inflammatie kan niet worden verholpen met ijzersuppletie [54](#page=54). ### 8. Inflammatie versus infectie Het is van essentieel belang om onderscheid te maken tussen inflammatie en infectie, aangezien inflammatie een reactie op bedreiging is, maar niet altijd synoniem is met infectie. Inflammatie kan ook optreden zonder infectie (steriele/aseptische inflammatie). Een voorbeeld hiervan is NOMID (Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease), een zeldzame erfelijke aandoening waarbij het inflammasoom constitutief actief is, resulterend in chronische, steriele inflammatie [15](#page=15) [18](#page=18). > **Tip:** Bij oudere patiënten kunnen ernstige infecties optreden met relatief milde inflammatoire symptomen [18](#page=18). ### 9. Behandeling en regulatie van inflammatie Inflammatie is een complex proces dat kan worden gemoduleerd. Corticosteroïden zijn bijvoorbeeld krachtige anti-inflammatoire middelen die de expressie van genen reguleren. Ze kunnen de productie van inflammatoire cytokines verminderen door blokkade van NF-$\kappa$B, en de celmigratie naar inflammatiehaarden verminderen. Bij zeer hoge doses kunnen corticosteroïden apoptose van lymfocyten induceren, wat gebruikt wordt bij de behandeling van leukemie. Behandelingen gericht op specifieke cytokines, zoals anti-TNF of anti-IL-6 therapie, worden gebruikt bij septische shock en in de context van kankerbehandelingen [43](#page=43) [52](#page=52). > **Voorbeeld:** Faryngitis (keelpijn) kan hoofdzakelijk een inflammatiereactie zijn op een infectie, waarbij de symptomen zoals gezwollen lymfeklieren, rode keel en etterig beslag, voornamelijk inflammatietekenen zijn en niet zozeer directe effecten van de pathogeen zelf [18](#page=18). --- # Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem beschikt over diverse effector mechanismen om pathogenen en beschadigd weefsel aan te pakken, variërend van cellulaire fagocytose tot moleculaire afweermechanismen zoals defensines en interferonen [19](#page=19) [1](#page=1) [39](#page=39) [3](#page=3) [56](#page=56). ## 3. Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem gebruikt een reeks celtypen en moleculaire factoren om invasieve micro-organismen en beschadigde lichaamscellen te neutraliseren en te elimineren. Deze mechanismen omvatten onder andere fagocyterende cellen, antimicrobiële peptiden, antivirale signaalmoleculen en cellulaire processen zoals autofagie [19](#page=19) [1](#page=1) [39](#page=39) [3](#page=3) [56](#page=56). ### 3.1 Fagocyterende cellen Fagocyterende cellen zijn cruciaal voor de klaring van pathogenen en cellulaire debris [57](#page=57) [58](#page=58). #### 3.1.1 Monocyt/macrofaag Macrofagen zijn lang levende cellen die in weefsels aanwezig zijn en een sleutelrol spelen in de inflammatoire respons en de initiatie van de specifieke immuniteit. Ze fagocyteren pathogenen en beschadigd materiaal [57](#page=57) [58](#page=58). * **Scavengerreceptoren:** Deze receptoren, zoals de mannose receptor, leiden tot receptor-gemedieerde endocytose, gevolgd door fusie van het fagosoom met lysosomen om een fagolysosoom te vormen [57](#page=57). * **Toll-like receptoren (TLR):** Activering van TLR leidt tot cytokine productie, waaronder inflammatoire cytokines (IL-1$\beta$, IL-6, TNF-$\alpha$) en antivirale cytokines zoals interferonen type I [57](#page=57). #### 3.1.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die circuleren in het bloed en de eerste cellen zijn die naar een inflammatoire site worden gerekruteerd. Ze leven gemiddeld ongeveer één dag en laten etter achter bij afsterven [58](#page=58). * **Fagocytose en microbieel doden:** Binding van bacteriën aan neutrofiele receptoren induceert fagocytose en microbieel doden. Granuuleren, die speciale lysosomen zijn, fuseren met het fagosoom om een fagolysosoom te vormen. In het fagolysosoom bevinden zich NADPH-afhankelijke oxidases die bleekwater (hypochloorzuur) produceren en iNOS dat stikstofmonoxide (NO) aanmaakt. De reactie van NO met zuurstof leidt tot de vorming van peroxynitrite, wat bekend staat als de "respiratory burst". Patiënten zonder neutrofielen zijn zeer vatbaar voor infecties met bacteriën zoals *S. aureus* en schimmels zoals *Aspergillus*. Interferon-$\gamma$ is een krachtige activator van dit effector mechanisme [58](#page=58) [61](#page=61). * **Neutrophil Extracellular Traps (NETs):** Neutrofielen kunnen hun kern uitstoten in de vorm van NETs. Deze vallen bacteriën, gisten/schimmels en virussen effectief aan [58](#page=58). * **Extravasatie:** Neutrofielen migreren naar geïnfecteerd weefsel via een proces van extravasatie, dat vier stappen omvat: rollen over het endotheel, sterke binding, diapedesis (door de endotheelcellen dringen) en migratie naar de hoogste chemokineconcentratie [60](#page=60). ### 3.2 Natural killer cells (NK) and innatelymphoidcells NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die een vroege respons bieden tegen virusinfecties en andere intracellulaire pathogenen [62](#page=62). * **Rol bij virale infecties:** NK-cellen controleren virale replicatie door virus-geïnfecteerde cellen te doden, wat leidt tot apoptose van deze cellen. De apoptotische cellen worden vervolgens opgeruimd door macrofagen [62](#page=62). * **Breder spectrum activiteit:** NK-cellen zijn ook belangrijk bij infecties met intracellulaire pathogenen zoals de protozoön *Leishmania* en de bacterie *Listeria monocytogenes* [62](#page=62). * **Activatie en functie:** Hoewel NK-cellen constitutief cytotoxisch zijn, wordt hun cytotoxiciteit sterk verhoogd door interferonen (IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$) of IL-12. NK-cellen zijn ook een belangrijke bron van IFN-$\gamma$ wanneer geactiveerd door IL-12. Ze bevatten granulen en zijn cytotoxisch zonder T-celreceptor (TCR) of B-celreceptor (BCR) [62](#page=62). ### 3.3 Defensines Defensines zijn korte (35-40 aminozuren) kationische peptiden met hydrofobe delen die zich in microbiële membranen kunnen inbedden om deze te verstoren [63](#page=63). * **Typen en afscheiding:** Er zijn $\alpha$-defensines, die worden afgescheiden door neutrofielen en Panethcellen, en $\beta$-defensines, die door epitheliale cellen worden afgescheiden [63](#page=63). * **Activering en specificiteit:** Defensines worden gemaakt als inactieve eiwitten en worden pas actief na secretie. Sommige defensines zijn actief tegen gramnegatieve en andere tegen grampositieve bacteriën. Omdat ze niet gericht zijn tegen eiwitten, induceren ze weinig tot geen resistentie [63](#page=63). ### 3.4 Interferonen Interferonen (IFN) zijn eiwitten die een cruciale rol spelen in de antivirale respons en de regulatie van het immuunsysteem [64](#page=64) [65](#page=65). * **Type I Interferonen (IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$, IFN-$\lambda$):** Worden geproduceerd door virus-geïnfecteerde somatische cellen. Ze binden aan de type I IFN-receptor op alle lichaamscellen. De detectie van dubbelstrengs RNA (dsRNA) door receptoren zoals TLR3 kan leiden tot IFN-productie en de daaropvolgende interferonrespons [64](#page=64). * **Interferonrespons:** Dit proces induceert de transcriptie van eiwitten die virusreplicatie blokkeren. Voorbeelden zijn [64](#page=64): * **Interferon-geïnduceerde genen (ISG):** Ongeveer 300 genen die virusreplicatie tegengaan, actief tegen RNA- en DNA-virussen [66](#page=66). * **IFITM (Interferon Inducible Transmembrane Proteins):** Blokkeren virusbinding en loslating uit het endosoom [66](#page=66). * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig eiwit dat zich hecht aan andere eiwitten, waardoor hun afbraaktijd verkort wordt [66](#page=66). * **Tetherin:** Voorkomt virusloslating van het membraan [66](#page=66). * **cGAS (Cyclic GMP-AMP Synthase):** Een DNA-sensor die RNA- en DNA-virusreplicatie blokkeert [66](#page=66). * **RNAseL:** Knipt viraal en cellulair RNA [66](#page=66). * **PKR (Protein Kinase R):** Fosforyleert de eukaryotische translation initiation factor EIF2A, waardoor eiwitsynthese wordt stilgelegd [66](#page=66). * **Type II Interferon (IFN-$\gamma$):** Wordt exclusief geproduceerd door lymfocyten (NK-cellen en T-cellen) en is niet enkel een reactie op virale infecties. Het speelt een belangrijke rol in geïnduceerde responsen tegen intracellulaire pathogenen [64](#page=64). * **Klinische relevantie:** Het "gripaal syndroom" dat ervaren wordt bij griepachtige infecties, is eigenlijk de gastheerrespons gericht tegen het virus, gemedieerd door interferonen [67](#page=67). ### 3.5 Celautonome mechanismen: Autofagie Autofagie is een cellulair proces dat betrokken is bij de afbraak van intracellulaire pathogenen en bij katabole celprocessen, zoals tijdens vasten [68](#page=68) [70](#page=70). * **Mechanisme:** Intracellulaire pathogenen (zoals *Salmonella*, *Listeria*, *Legionella*, *Mycobacteria*) worden waargenomen door peptidoglycaanreceptoren (bv. NOD2) en vervolgens omgeven door een membraan. De bacteriën-bevattende vacuole versmelt met een lysosoom, wat leidt tot vernietiging van de bacteriën. Vergelijkbare mechanismen zijn actief tegen virussen in het cytoplasma [68](#page=68). * **Modulatie en effect:** TNF (cachexine) is een sterke stimulator van autofagie. Autofagie kan inflammasoomactivatie en de interferonrespons remmen, mogelijk door de verwijdering van DAMPs en pathogenen, wat een anti-inflammatoir effect heeft. Een defect in de NOD-autofagie pathway is geassocieerd met de ziekte van Crohn [68](#page=68). ### 3.6 Cytokines en hun effecten Diverse cytokines spelen een cruciale rol in de gecoördineerde werking van het aangeboren immuunsysteem [71](#page=71). * **Inflammatie en koorts:** IL-1, IL-6, TNF-$\alpha$ [71](#page=71). * **Activatie van stolling, autofagie, cachexie, shock:** TNF-$\alpha$ [71](#page=71). * **Activatie van killing via fagocytose:** IFN-$\gamma$ [71](#page=71). * **Aantrekking van neutrofielen:** IL-8/CXCL8 [71](#page=71). * **Antivirale responsen en beenmergonderdrukking:** IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$ [71](#page=71). * **Anti-inflammatoir:** IL-10 (via macrofagen), TGF-$\beta$ [71](#page=71). * **Opstarten van genezing:** TGF-$\beta$ [71](#page=71). * **Fibrose:** IL-4 [71](#page=71). * **NK-activatie en IFN-$\gamma$ productie:** IL-12 [71](#page=71). * **Groeifactoren voor beenmerg:** G-CSF, GM-CSF, EPO, trombopoëtine [71](#page=71). > **Tip:** Het begrijpen van de verschillende effector mechanismen en de bijbehorende cytokines is essentieel, omdat deze doelwitten vormen voor medicatie (cytokines zelf, blokkers van cytokines of hun receptoren) [71](#page=71). --- # De rol van inflammatie en bloedstolling De inflammatoire reactie en bloedstolling zijn nauw met elkaar verweven processen die essentieel zijn voor zowel de verdediging tegen pathogenen als voor wondgenezing, maar ook potentieel schadelijk kunnen zijn bij overmatige activatie [15](#page=15) [1](#page=1) [48](#page=48). ### 4.1 De inflammatoire reactie De inflammatiereactie is de respons van het aangeboren immuunsysteem op bedreigingen zoals weefselschade of microbiële invasie. Het doel is om effectormechanismen in te zetten om de indringer te bestrijden en schade te beperken, gevolgd door een weefselherstelreactie [15](#page=15) [1](#page=1) [48](#page=48). #### 4.1.1 Uitlokkende factoren en receptoren De uitlokkende factoren voor inflammatie zijn onder te verdelen in weefselschade en microbiële bedreiging. Het aangeboren immuunsysteem detecteert deze bedreigingen via specifieke receptoren voor weefselschade (DAMPs) en receptoren voor bacteriën en virussen (PAMPs) [15](#page=15) [1](#page=1) [48](#page=48). #### 4.1.2 Effector mechanismen van inflammatie Bij de inflammatoire respons zijn diverse effector mechanismen betrokken, waaronder: * Fagocytose [1](#page=1). * Defensines [1](#page=1). * Complement systeem [1](#page=1). * Autofagie [1](#page=1). * Interferon respons [1](#page=1). #### 4.1.3 Cellen betrokken bij inflammatie De belangrijkste cellen die een rol spelen bij inflammatie zijn: * Neutrofielen [1](#page=1). * Macrofagen [1](#page=1). * NK-cellen [1](#page=1). #### 4.1.4 Systemische effecten van inflammatie Inflammatie heeft zowel lokale als systemische kenmerken. Een belangrijk molecuul dat bijdraagt aan lokale inflammatoire responsen is C5a, een product van het complementsysteem [1](#page=1) [25](#page=25). * **Functies van C5a:** * **Anafylatoxine:** C5a is een krachtige anafylatoxine [25](#page=25). * **Endotheelcellen:** Het induceert verhoogde permeabiliteit van capillairen, wat leidt tot 'capillary leak'. Dit vergemakkelijkt de passage van plasma-eiwitten en bloedcellen naar de infectiehaard [25](#page=25). * **Mastcellen:** C5a stimuleert de afgifte van histamine [25](#page=25). * **Bloedvatwand:** Het veroorzaakt relaxatie van de spieren in de bloedvatwand (vasodilatatie), wat de bloedflow naar het getroffen gebied verhoogt [25](#page=25). * **Fagocyten:** C5a is een chemoattractant voor neutrofielen en monocyten, en activeert fagocytose [25](#page=25). * **Protrombotisch:** C5a bevordert stolling [25](#page=25). * **Gevolgen van hoge C5a-concentraties:** * Wanneer C5a in te hoge hoeveelheden aanwezig is, kan dit leiden tot algemene circulatoire collaps, oftewel bloeddrukval en circulatoire shock. Deze shocktoestand is vergelijkbaar met anafylaxis [25](#page=25). #### 4.1.5 Schade door inflammatie Hoewel de inflammatoire reactie bedoeld is om schade te beperken, kan inflammatie op zichzelf ook schade veroorzaken, met name bij chronische ontsteking. Dit kan leiden tot weefselschade, botverlies, een cytokinestorm en diffuse stolling (DIC) [15](#page=15) [48](#page=48). ### 4.2 De relatie tussen inflammatie en bloedstolling Bloedstolling is een cruciale factor in het voorkomen van veralgemeende infectie [28](#page=28) [45](#page=45). #### 4.2.1 Rol van bloedstolling bij infectie * **Trombose:** Bloedstolling helpt mee aan het inperken van pathogenen; muizen zonder fibrinogeen zijn bijvoorbeeld minder resistent tegen pathogenen [45](#page=45). * **Plaatjesactivatie:** Plaatjes activeren en stellen stoffen vrij die belangrijk zijn voor stolling, inflammatie en wondgenezing [28](#page=28). * **Bacteriële strategieën:** Sommige bacteriën scheiden proteases met ontstollende werking af om hun invasiviteit te bevorderen. Dit kan worden geïnhibeerd door serpines, die specifieke protease-inhibitoren zijn [28](#page=28). #### 4.2.2 Initiatie van bloedstolling De stolling wordt geïnitieerd wanneer weefselfactor (TF) uit de weefsels in contact komt met Factor VII (FVII) uit de bloedbaan. Geactiveerde monocyten kunnen TF tot expressie brengen en secreteren micropartikels in de bloedbaan die rijk zijn aan TF. Deze partikels bevatten een adhesiemolecule (PSGL-1) die binding op geactiveerde plaatjes faciliteert, wat bijdraagt aan trombusvorming [45](#page=45). #### 4.2.3 Complicaties: Diffuse Intravasculaire Stolling (DIC) Overmatige activatie van de bloedstolling kan bij systemische infecties leiden tot diffuse intravasculaire stolling (DIC) en tromboses. Lipopolysaccharide (LPS), een component van bacteriële celwanden, is een krachtige stimulus die niet alleen immuunmechanismen activeert, maar ook het stollingstraject, en kan DIC induceren. Dit kan ook gebeuren via activatie van tissue factor op monocyten [44](#page=44) [45](#page=45). #### 4.2.4 Protrombotische effecten van C5a Zoals eerder vermeld, is C5a protrombotisch. Dit draagt bij aan het risico op trombusvorming in de context van inflammatoire en infectieuze processen [25](#page=25). #### 4.2.5 Protease-inhibitie en stolling a2-macroglobuline is een glycoproteïne dat vele proteases kan blokkeren, vergelijkbaar met C3. Het bindt covalent aan eiwitten, waardoor deze geïnactiveerd worden, en de gevormde complexen worden uit het bloed verwijderd. Dit mechanisme speelt een rol in het reguleren van proteolytische activiteit, wat indirect invloed kan hebben op de stolling en inflammatie [28](#page=28). #### 4.2.6 LPS en immuunactivatie LPS is een van de krachtigste immuunstimuli bekend. Het activeert macrofagen, leidend tot productie van cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF. IL-6 induceert hepcidine, wat de ijzerabsorptie blokkeert en ijzermobilisatie beïnvloedt, wat kan bijdragen aan anemie bij chronische inflammatie. TNF activeert endotheelcellen, verhoogt de permeabiliteit en kan leiden tot intravasculair vochtverlies [44](#page=44). > **Tip:** Begrijp dat de balans tussen inflammatie en stolling cruciaal is. Verstoring van deze balans, zoals bij systemische infecties, kan leiden tot levensbedreigende complicaties zoals DIC. > **Voorbeeld:** Een infectie met *Neisseria meningitidis* kan, door endotoxine-afgifte, leiden tot diffuse intravasculaire stolling [45](#page=45). --- **Belangrijkste concepten:** * Inflammatie als immuunrespons op schade of pathogenen [15](#page=15) [48](#page=48). * PAMPs en DAMPs als herkenningsmoleculen [15](#page=15) [1](#page=1) [48](#page=48). * C5a als pro-inflammatoir en protrombotisch molecuul [25](#page=25). * Bloedstolling als verdedigingsmechanisme en de rol van TF [28](#page=28) [45](#page=45). * Diffuse Intravasculaire Stolling (DIC) als ernstige complicatie [44](#page=44) [45](#page=45) [48](#page=48). * LPS als krachtige immuunstimulator met impact op zowel inflammatie als stolling [44](#page=44). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Inflammatie | Een complexe biologische reactie van het lichaam op schadelijke stimuli, zoals pathogenen of weefselschade. Kenmerken zijn roodheid, warmte, zwelling en pijn, gericht op het verwijderen van de oorzaak van de schade en het initiëren van weefselherstel. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die specifiek zijn voor micro-organismen (zoals bacteriën en virussen) en die worden herkend door patroonherkenningsreceptoren (PRRs) van het aangeboren immuunsysteem om een immuunrespons te activeren. | | DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) | Moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen en die een signaal van "schade" geven aan het immuunsysteem, wat kan leiden tot een inflammatoire respons. | | Patroonherkenningsreceptoren (PRRs) | Receptoren op immuuncellen die specifieke moleculaire patronen op pathogenen (PAMPs) of beschadigde cellen (DAMPs) herkennen, wat de activatie van het immuunsysteem initieert. | | Fagocytose | Het proces waarbij bepaalde cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, vreemde deeltjes, pathogenen of celresten omvatten en intern vernietigen. | | Complementsysteem | Een complex systeem van eiwitten in het bloed dat helpt bij het bestrijden van infecties door pathogenen te markeren voor fagocytose, direct pathogenen te lyseren, en inflammatoire reacties te faciliteren. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines door het immuunsysteem, wat kan leiden tot ernstige weefselschade, orgaanfalen en potentieel levensbedreigende situaties, zoals bij ernstige virale infecties of sepsis. | | Cytokines | Kleine eiwitten die door immuuncellen worden afgescheiden en die fungeren als signaalmoleculen om de activiteit van andere cellen te reguleren, belangrijk bij ontsteking, immuunrespons en celcommunicatie. | | Septische shock | Een levensbedreigende aandoening die wordt veroorzaakt door een extreme immuunreactie op een infectie, leidend tot wijdverspreide ontsteking, een gevaarlijke daling van de bloeddruk en orgaandisfunctie. | | Bloedstolling | Het proces waarbij bloed stolt om bloedingen te stoppen. Het is een complex samenspel van bloedplaatjes en stollingsfactoren, dat ook een rol speelt bij het inperken van infecties en het herstel van weefsels. | | Botresorptie | Het proces waarbij botweefsel wordt afgebroken. Dit wordt normaal gesproken in evenwicht gehouden door botopbouw, maar kan bij chronische inflammatie leiden tot verlies van botmassa. | | Fibrose | De overmatige vorming van bindweefsel, vaak als reactie op chronische ontsteking of schade, wat kan leiden tot verstijving en disfunctie van organen. | | Osteoclasten | Cellen die verantwoordelijk zijn voor botresorptie, het afbreken van botweefsel. | | Osteoblasten | Cellen die verantwoordelijk zijn voor botopbouw, het aanmaken van nieuw botweefsel. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een gecontroleerd proces waarbij cellen zichzelf vernietigen om weefselhomeostase te handhaven en schade aan omliggend weefsel te voorkomen. | | Necrose | Niet-geprogrammeerde celdood die optreedt als gevolg van externe schade of ziekte, vaak leidend tot ontsteking. | | Interferonen | Een groep cytokines die vooral worden geproduceerd als reactie op virale infecties. Ze helpen bij het remmen van virusreplicatie en activeren andere immuuncellen. | | Autofagie | Een cellulair proces waarbij de cel oude, beschadigde of overbodige componenten opruimt en recycleert. Het speelt een rol bij de afweer tegen intracellulaire pathogenen en bij het handhaven van celgezondheid. | | Neutrofielen | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in de aangeboren immuunrespons. Ze zijn gespecialiseerde fagocyten die snel naar infectiehaarden migreren om bacteriën en schimmels te vernietigen. | | Macrofagen | Grote fagocyterende cellen die een belangrijke rol spelen in de aangeboren immuniteit, ontsteking, weefselherstel en de initiatie van de specifieke immuunrespons. | | Natural Killer (NK) cellen | Lymfocyten van het aangeboren immuunsysteem die geïnfecteerde cellen of tumorcellen kunnen herkennen en doden zonder voorafgaande sensibilisatie. | | Defensines | Kleine, kationische peptiden met antimicrobiële eigenschappen die deel uitmaken van de aangeboren immuniteit en helpen bij het doden van bacteriën, virussen en schimmels door hun membranen te verstoren. | | Toll-like receptoren (TLRs) | Een klasse van patroonherkenningsreceptoren (PRRs) die een cruciale rol spelen bij de herkenning van pathogenen door het aangeboren immuunsysteem, leidend tot de activatie van immuuncellen en de productie van cytokines. | | Inflammasomen | Complexe eiwitstructuren die in het cytoplasma van cellen worden gevormd als reactie op PAMPs en DAMPs, en die pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-1β, activeren. | | Lipopolysaccharide (LPS) | Een complex molecuul dat deel uitmaakt van de buitenste membraan van gramnegatieve bacteriën en fungeert als een krachtige PAMP die het immuunsysteem activeert. | | Necrose | Niet-geprogrammeerde celdood die optreedt als gevolg van externe schade of ziekte, vaak leidend tot ontsteking. |

# Principes van adaptief immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem, gekenmerkt door specificiteit en geheugen, genereert een breed scala aan receptoren voor het herkennen van een diversiteit aan antigenen, waarbij nauwkeurige selectieprocessen essentieel zijn voor de functionele integriteit. ### 1.1 Kenmerken van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem verschilt fundamenteel van het aangeboren immuunsysteem. Waar het aangeboren systeem snel reageert op algemene moleculaire patronen en geen geheugen bezit, kenmerkt het adaptieve systeem zich door een tragere initiële respons (ongeveer een week), de aanmaak van geheugencellen, en een vrijwel onbeperkt aantal specificiteiten. Het aangeboren immuunsysteem speelt een cruciale rol in het activeren van B- en T-cellen door middel van inflammatie, cytokinen en co-stimulatoire moleculen. Het adaptieve immuunsysteem optimaliseert de effectorfuncties van het aangeboren systeem, zoals fagocytose en complementactivatie. ### 1.2 Lymfocyten en hun receptoren * **Aangeboren immuunsysteem:** Lymfocyten hebben meerdere receptoren met verschillende specificiteiten op één cel. Pathogenen, met name virussen, vermijden vaak herkenning door het aangeboren systeem. * **Adaptief immuunsysteem:** Elke lymfocyt (B-cel of T-cel) draagt meerdere receptoren van *exact dezelfde specificiteit*. Het geheel van deze unieke specificiteiten per lymfocyt vormt het lymfocytenrepertoire. ### 1.3 Generatie van receptor-diversiteit De enorme diversiteit in receptoren wordt niet veroorzaakt door een extreem aantal genen, zoals bij reukreceptoren. In plaats daarvan wordt deze gerealiseerd door de recombinatie van verschillende genfragmenten. Dit proces is echter inherent gevaarlijk en kan leiden tot celdood of maligniteiten, wat de noodzaak van strenge selectieprocessen onderstreept. ### 1.4 Selectieprocessen voor lymfocyten Om te zorgen dat alleen functionele en niet-autoreactieve receptoren aanwezig zijn, vinden selectieprocessen plaats: * **Positieve selectie:** Zorgt voor het behoud van functionele receptoren. * T-cellen: in de thymus. * B-cellen: in de lymfeklieren. * **Negatieve selectie:** Verwijdert schadelijke (autoreactieve) receptoren. * T-cellen: in de thymus. * B-cellen: in het beenmerg en de lymfeklieren. ### 1.5 Genetische mechanismen achter receptor-diversiteit De unieke receptoren van B- en T-cellen ontstaan door een proces van genherschikking, een fenomeen dat uniek is voor deze celtypen en niet voorkomt in de kiembaan. Dit proces is waarschijnlijk geëvolueerd uit transposons (springende genen), die DNA-fragmenten kunnen verplaatsen. * **RAG-genen (Recombination Activating Genes):** Deze genen, afgeleid van transposon-enzymen, zijn cruciaal voor het herschikken van de genen die coderen voor B-celreceptoren (immunoglobulinen) en T-celreceptoren. Deficiënties in RAG-genen leiden tot ernstige gecombineerde immuundeficiënties (SCID). * **Rearrangement Signal Sequences (RSS):** Specifieke DNA-sequenties die de RAG-enzymen herkennen om genfragmenten te knippen en te herschikken. ### 1.6 Immunoglobulinen (Ig) en B-celreceptoren (BCR) * **BCR:** Membraangebonden immunoglobulinen op het oppervlak van B-cellen. Elke B-cel produceert BCR's met een specifieke antigeenbindingsplaats. * **Antilichamen (Ab):** Gesecreteerde immunoglobulinen door plasmacellen (gedifferentieerde B-cellen). Antilichamen hebben dezelfde antigeenspecificiteit als de BCR van de oorspronkelijke B-cel. * **Antigeen (Ag):** Een macromolecuul (meestal een eiwit of koolhydraat) dat door antilichamen wordt herkend en gemarkeerd voor vernietiging. #### 1.6.1 Structuur van antilichamen Antilichamen hebben een Y-vormige structuur, bestaande uit: * **Twee zware ketens (Heavy chains - H):** Bepalen het isotype van het antilichaam (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE). * **Twee lichte ketens (Light chains - L):** Hebben twee isotypes (lambda - $\lambda$, kappa - $\kappa$). Elke keten is opgebouwd uit Ig-domeinen. De variabiliteit in de antigeenbindingsplaats is geconcentreerd in de variabele (V) domeinen van zowel de lichte als de zware keten. #### 1.6.2 Variabele regio en antigeenbinding De variabele regio bevat: * **Hypervariabele regio's (HV):** Ongeveer 10 aminozuren lange lussen die de meest variabele delen zijn. De drie HV-regio's van de lichte en zware keten vormen samen de antigeenbindingsplaats. Ze worden ook wel **Complementary-Determining Regions (CDR)** genoemd, omdat ze complementair zijn aan het epitoop van het antigeen. * **Framework regio's (FR):** Minder variabele gebieden die de HV-regio's stabiliseren. Een antilichaam herkent slechts een klein specifiek gebied op een antigeen, het **epitoop**. Dit epitoop kan conformationeel (driedimensionaal) of lineair (opeenvolgende aminozuren) zijn. De interactie tussen antilichaam en antigeen is een omkeerbare, niet-covalente binding, afhankelijk van elektrostatische krachten, waterstofbruggen, Van der Waals-krachten en hydrofobe interacties. #### 1.6.3 Functies van antilichamen * **Variabele regio (V-domein):** Verantwoordelijk voor antigeenbinding en draagt bij aan de enorme diversiteit. * **Constante regio (C-domein):** Bepaalt de effectorfunctie en het isotype. De Fc-regio (staart van het Y-vormige molecuul) interageert met: * **Fc-receptoren (FcR):** Op immuuncellen (bv. fagocytose, activatie van mestcellen). * **Complement:** Activering van de complementcascade. De constante regio bepaalt ook de distributie van antilichamen in het lichaam, zoals de transplacentaire overdracht van IgG en de aanwezigheid van IgA in secreties. * **IgM en IgA:** Kunnen polymeren vormen (pentameer voor IgM, dimeer voor IgA) door disulfidebruggen en de J-keten. Polymerisatie verhoogt de **aviditeit** (totale bindingssterkte) van het antilichaam. Dimerisatie van IgA is cruciaal voor transport door epithelia. ### 1.7 De B- en T-celreceptor Beide receptoren zijn heterodimeren die, na antigeenbinding, signalen doorgeven aan de cel via geassocieerde eiwitten. * **B-celreceptor (BCR):** * Is een membraangebonden immunoglobuline. * Vereist de associatie met de Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ eiwitten voor signaaltransductie. * B-cellen kunnen zowel membraangebonden als gesecreteerde vormen (antilichamen) produceren. * Herkent natieve antigenen, waaronder eiwitten, suikers en haptenen. * **T-celreceptor (TCR):** * Bestaat uit twee typen heterodimeren: $\alpha\beta$ of $\gamma\delta$. * Associëert met het CD3-complex voor signaaltransductie. * Herkent peptidefragmenten gepresenteerd door MHC-moleculen (HLA bij mensen). Dit is **MHC-restrictie**. * TCR's zijn altijd membraangebonden; er bestaat geen gesecreteerde vorm. ### 1.8 Genereren van de miljarden verschillende receptoren (T en B) De V(D)J-recombinatie is een cruciaal proces voor het creëren van de enorme diversiteit in zowel B-cel- als T-celreceptoren. * **Combinatorische diversiteit:** Willekeurige combinaties van V-, (D)-, en J-genfragmenten. * Lichte keten: V-J recombinatie. * Zware keten (Ig en TCR $\beta, \delta$): V-D-J recombinatie. * TCR $\alpha, \gamma$: V-J recombinatie. * **Junctionele diversiteit:** Ontstaat door de willekeurige toevoeging van nucleotiden (N-nucleotiden door TdT) en het verwijderen van nucleotiden aan de junctionele overgangen van de genfragmenten. Dit is vooral belangrijk voor de variabiliteit van CDR3. * **Somatische hypermutatie (SHM):** Vindt plaats in mature, geactiveerde B-cellen na blootstelling aan antigeen. Hierbij worden punctuele mutaties geïntroduceerd in de variabele regio's van de Ig-genen, wat leidt tot affiniteitsmaturatie (verbetering van de bindingsaffiniteit van het antilichaam). Dit proces is **niet** aanwezig bij T-cellen. ### 1.9 Major Histocompatibility Complex (MHC) of HLA Het MHC (humaan **HLA** - Human Leukocyte Antigen) complex is een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die cruciaal zijn voor antigeenpresentatie aan T-cellen. * **Polymorfisme:** MHC-genen zijn extreem polymorf, wat betekent dat er veel verschillende allelen in de populatie voorkomen. Dit zorgt ervoor dat een diverse reeks peptiden kan worden gepresenteerd. * **Polygenie:** Individuen hebben meerdere MHC-genen (isotypes) van klasse I en klasse II, die allemaal tot expressie komen. * **Class I MHC (HLA-A, -B, -C):** Worden op vrijwel alle lichaamscellen tot expressie gebracht en presenteren peptiden van intracellulaire pathogenen (bv. virussen) aan CD8+ T-cellen. * **Class II MHC (HLA-DP, -DQ, -DR):** Worden voornamelijk gepresenteerd op antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden van extracellulaire pathogenen die zijn opgenomen door fagocytose aan CD4+ T-cellen. * **Antigeenpresentatie:** MHC-moleculen presenteren peptidefragmenten van eiwitten aan T-cellen. * **Klasse I pathway:** Cytosolische peptiden worden via TAP naar het ER getransporteerd en geladen op MHC klasse I moleculen. * **Klasse II pathway:** Antigenen die via fagocytose of pinocytose worden opgenomen, worden afgebroken in endosomen/lysosomen en geladen op MHC klasse II moleculen. De **invariante keten (Ii)** blokkeert de peptidebindingsgroeve van MHC klasse II in het ER en wordt pas verwijderd in zure endosomen. ### 1.10 Alloreactiviteit en Autoimmuniteit * **Alloreactiviteit:** De immuunreactie tegen vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) van individuen van dezelfde soort. Deze reactie is zeer krachtig en wordt deels verklaard doordat allo-MHC moleculen een totaal andere set peptiden presenteren dan zelf-MHC, waardoor veel T-cellen kunnen reageren. Dit is de basis voor transplantaatafstoting. * **Autoimmuniteit:** Ontstaat wanneer het immuunsysteem lichaamseigen componenten aanvalt. Genetische factoren, met name bepaalde HLA-allelen, spelen een belangrijke rol in de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. Specifieke HLA-allelen kunnen bepaalde peptiden beter binden en presenteren, wat kan leiden tot een immuunrespons tegen lichaamseigen eiwitten. Factoren zoals genpolymorfismen (bv. PTPN22) en omgevingsfactoren (bv. infecties) dragen bij aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten. --- # Structuur en functie van antilichamen en T-celreceptoren Hier is de samenvatting van "Structuur en functie van antilichamen en T-celreceptoren" als een examengeklaarde studiehandleiding. ## 2. Structuur en functie van antilichamen en T-celreceptoren Dit onderdeel beschrijft de gedetailleerde structuur van antilichamen (immunoglobulines) en T-celreceptoren, inclusief hun variabele en constante regio's, isotypes, en hoe deze structuren bijdragen aan hun specifieke functies in het immuunsysteem. ### 2.1 Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem kenmerkt zich door geheugen en een trage initiële respons, maar met een nagenoeg onbeperkt aantal specificiteiten. In tegenstelling tot het aangeboren immuunsysteem, waar één cel meerdere receptoren met verschillende specificiteiten tot expressie brengt, brengt een individuele lymfocyt in het adaptieve systeem meerdere receptoren met *dezelfde* specificiteit tot expressie. Elke lymfocyt heeft een uniek receptorrepertoire dat ontstaat door genherschikking. Selectieprocessen, zowel positief als negatief, in de thymus en lymfeklieren bepalen welke T- en B-cellen met functionele en niet-autoreactieve receptoren de perifere circulatie betreden. De enorme diversiteit aan receptoren, noodzakelijk om elk denkbaar antigeen te herkennen, wordt gerealiseerd door de combinatie van genfragmenten, een proces dat afwijkt van de simpele 1-receptor-1-gen-benadering die bijvoorbeeld bij reukreceptoren wordt gezien. Dit proces is uniek voor B- en T-cellen en vereist specifieke genen zoals RAG-1 en RAG-2, die afgeleid zijn van transposons. ### 2.2 Structuur van antilichamen (immunoglobulines, Ig) Immunoglobulines (Ig) kunnen membraangebonden voorkomen op B-cellen, waar ze functioneren als B-celreceptor (BCR), of gesecreteerd worden door plasmacellen als antilichamen (Ab). Elke B-cel produceert Ig van een specifieke affiniteit voor een antigeen. Het totale repertoire aan Ig in een individu vormt het immunoglobuline repertoire. **Algemene structuur:** Antilichamen hebben een karakteristieke Y-vormige structuur bestaande uit twee identieke zware (H) ketens en twee identieke lichte (L) ketens, verbonden door disulfidebruggen. * **Zware keten (H-keten):** Er zijn vijf types zware ketens ($\mu$, $\delta$, $\gamma$, $\alpha$, $\epsilon$), die de vijf Ig-klassen (isotypes) definiëren: IgM, IgD, IgG, IgA en IgE. Het IgG-isotype is het meest voorkomende en kent vier subklassen bij de mens (IgG1-4). Functionele verschillen tussen isotypes worden bepaald door de constante regio van de zware keten. * **Lichte keten (L-keten):** Er zijn twee isotypes van lichte ketens: kappa ($\kappa$) en lambda ($\lambda$). Er zijn geen significante functionele verschillen tussen deze twee. De verhouding $\kappa/\lambda$ is ongeveer 2:1 bij gezonde individuen. **Ig-domeinen:** Zowel de zware als de lichte ketens zijn opgebouwd uit een aantal vergelijkbare sequenties die Ig-domeinen worden genoemd. Deze domeinen zijn stabiele eiwitstructuren. * **Variabele domeinen (V-domeinen):** Het eerste domein van zowel de lichte (V$_{L}$) als de zware (V$_{H}$) keten vertoont aanzienlijke sequentievariabiliteit. Deze regio is verantwoordelijk voor de antigeenbinding. * **Constante domeinen (C-domeinen):** De overige domeinen van de lichte (C$_{L}$) en zware (C$_{H}$) ketens vertonen weinig variatie en vormen de constante regio's. De constante regio's van de zware keten zijn cruciaal voor de effectorfuncties van het antilichaam. **Hypervariabele regio's (HV) en Complementary-Determinin g Regions (CDR):** Binnen de variabele domeinen bevinden zich drie hypervariabele regio's (HV1, HV2, HV3), met name HV3 als meest variabel. Deze HV-regio's vormen lussen die zich aan één uiteinde van het Ig-domein bevinden. De drie hypervariabele lussen van de lichte keten liggen dicht bij de drie hypervariabele lussen van de zware keten, en samen vormen zij de antigeenbindingsplaats. Deze lussen worden ook wel 'complementary-determining regions' (CDR) genoemd, omdat hun driedimensionale structuur complementair is aan het epitoop (het specifieke deel van het antigeen dat wordt herkend). De antigeenbindingsplaats wordt dus gevormd door zes CDRs. **Epitoopherkenning:** Een antilichaam herkent een specifiek, klein oppervlaktegebied op een macromolecuul, het zogenaamde epitoop. Epitopen kunnen conformationeel (discontinu, gevormd door aminozuren die in de primaire sequentie niet naast elkaar liggen maar wel in de driedimensionale structuur samenkomen) of lineair (continu, een aaneengesloten segment van de polypeptideketen) zijn. Antistoffen kunnen ook nucleïnezuren en suikerketens herkennen. Haptenen, kleine moleculen die op zichzelf geen immuunrespons kunnen opwekken, kunnen wel een epitoop vormen wanneer ze gebonden zijn aan een groter molecuul zoals een eiwit, wat essentieel is voor de effectiviteit van geconjugeerde vaccins. **Polymerisatie van IgM en IgA:** IgM en IgA kunnen polymeriseren tot grotere structuren. Bij IgM gebeurt dit door cysteïneresidu's in de staartregio, geholpen door de J-keten, tot een pentameer. Bij IgA kan dit leiden tot dimeren. Polymerisatie verhoogt de aviditeit (totale bindingssterkte) van het antilichaam voor het antigeen, wat belangrijk is voor de herkenning van repetitieve epitopen. Dimerisatie van IgA is essentieel voor transport door epithelia. ### 2.3 Functie van antilichamen Antilichamen hebben twee hoofdfuncties: 1. **Antigeenbinding:** De variabele regio's (V-domeinen) zorgen voor de specifieke binding aan pathogenen of hun producten. 2. **Recrutering van immuuncellen en moleculen:** De constante regio's (C-domeinen) van de zware keten zijn verantwoordelijk voor de effectorfuncties. **Effectorfuncties van het C-domein:** * **Interactie met Fc-receptoren (FcR):** Binding aan Fc-receptoren op immuuncellen kan leiden tot activatie van fagocytose (bijvoorbeeld via FcR$\gamma$) of activatie van mestcellen en basofielen (bijvoorbeeld via FcR$\epsilon$). * **Interactie met complement:** De constante regio kan het complement systeem activeren, wat leidt tot lytische activiteit, opsonisatie en ontsteking. * **Verdeling over het lichaam:** De Fc-regio bepaalt de distributie van antilichamen. Zo wordt IgA gesecreteerd in lichaamsvloeistoffen zoals slijm, traanvocht en moedermelk, terwijl IgG de placenta kan passeren, wat passieve immuniteit aan de foetus verleent. Micro-organismen hebben mechanismen ontwikkeld om de effectorfuncties van antilichamen te omzeilen, bijvoorbeeld door eiwitten te produceren die de Fc-regio neutraliseren (zoals proteïne A en G van *Staphylococcus* sp.). ### 2.4 De B- en T-celreceptor * **B-celreceptor (BCR):** De BCR is een membraangebonden immunoglobuline (IgM of IgD bij naïeve B-cellen) dat geassocieerd is met de Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ signaaltransductiemoleculen. Deze laatste eiwitten, niet de Ig-moleculen zelf, geven het signaal door aan het cytoplasma na antigeenbinding aan de BCR. * **T-celreceptor (TCR):** De TCR is een membraangebonden heterodimeer, bestaande uit een $\alpha$- en $\beta$-keten (in $\alpha\beta$ T-cellen) of een $\gamma$- en $\delta$-keten (in $\gamma\delta$ T-cellen). Elke T-cel tot expressie brengt één type TCR tot expressie met een uniforme specificiteit. De TCR-ketens zelf kunnen geen signaal doorgeven; dit gebeurt via het geassocieerde CD3-complex, dat vergelijkbaar is met de Ig$\alpha$/Ig$\beta$ moleculen van de BCR. **Vergelijking Ig en TCR:** | Kenmerk | Immunoglobuline (BCR) | T-celreceptor (TCR) | | :------------------- | :----------------------------------------- | :------------------------------------------------ | | Antigeenherkenning | Oppervlakte-antigenen, extracellulair | Peptide-MHC complex, HLA-afhankelijk | | Gekend antigeen | Suikers, eiwitten, modificaties (haptenen) | Alleen eiwitten (als peptidefragmenten) | | Globale functie | Humorale immuniteit | Cellulaire immuniteit | | Effectoren | Macrofagen, neutrofielen, NK-cellen, C | T-cellen | | Ziektebehandeling | Bacteriën (genezing), virussen (preventief) | Virussen, intracellulaire bacteriën (genezing) | | Binding aan cel | Membraangebonden (BCR) | Membraangebonden | | Vorming | V(D)J recombinatie, SHM, isotype switch | V(D)J recombinatie (junctionele diversiteit) | | Isotypen | Ja (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) | Nee | | Somatische hypermutatie | Ja | Nee | | V-domein | Combinatie van V-(D)-J gensegmenten | Combinatie van V-J (voor $\alpha$) of V-D-J (voor $\beta$) gensegmenten | | Structuur | Y-vormig, 2 H en 2 L ketens | Heterodimeer ($\alpha\beta$ of $\gamma\delta$) | | Associatie | Ig$\alpha$/Ig$\beta$ | CD3-complex | ### 2.5 Genereren van miljarden verschillende receptoren (B en T) De enorme diversiteit van de BCR en TCR repertoires wordt bereikt door drie mechanismen: 1. **Combinatoire diversiteit:** Willekeurige combinatie van V-, (D)-, en J-gensegmenten voor de variabele domeinen van de zware en lichte ketens (Ig) of $\alpha$/$\beta$/$\gamma$/$\delta$-ketens (TCR). 2. **Junctionele diversiteit:** Introductie van willekeurige nucleotiden (N-nucleotiden) en palindromische nucleotiden (P-nucleotiden) op de junctionele overgangen tijdens de V(D)J recombinatie, met name bij de vorming van CDR3. Dit draagt significant bij aan de diversiteit van TCRs. 3. **Somatische hypermutatie (SHM):** Alleen bij B-cellen. Na activatie ondergaan de V-domeinen van Ig-genen gerichte mutaties, wat leidt tot affiniteitsmaturatie en de selectie van B-cellen met een hogere bindingsaffiniteit voor het antigeen. **V(D)J Recombinatie:** Dit proces, gemedieerd door de RAG-1 en RAG-2 eiwitten, vindt plaats in de lymfocyten tijdens hun ontwikkeling. RAG-eiwitten herkennen en knippen DNA sequenties bij de 'recombination signal sequences' (RSS). De tussenliggende DNA-fragmenten worden verwijderd, en de V-, (D)-, en J-segmenten worden aan elkaar geligeerd om een functioneel V-domein te vormen. De genen voor de zware keten van Ig bevinden zich op chromosoom 14 en bevatten V, D, en J segmenten. De genen voor de lichte ketens ($\kappa$ en $\lambda$) bevatten V en J segmenten. Bij de TCRs zijn de genen ook georganiseerd in loci met V, (D), en J segmenten. De TCR $\alpha$-locus heeft echter geen D-segmenten. **AID-gemedieerde processen:** Activation-induced cytidine deaminase (AID) is een enzym dat betrokken is bij somatische hypermutatie (SHM) en klasse-switch recombinatie (CSR) in B-cellen. SHM introduceert puntmutaties in de V-domeinen, terwijl CSR de constante regio van de zware keten verandert, wat leidt tot isotype switching (bijvoorbeeld van IgM/IgD naar IgG, IgA, of IgE). Deze processen vinden plaats na initiële antigen-expositie en zijn cruciaal voor de adaptieve immuunrespons. ### 2.6 Veranderen van Ig-isotype en somatische hypermutatie **Isotype Switching (Klasse-switch Recombinatie, CSR):** Na V(D)J recombinatie binden naïeve B-cellen zich meestal aan IgM en IgD. Onder invloed van T-cel cytokines ondergaat de B-cel klasse-switch recombinatie (CSR), waarbij het DNA tussen het herschikte VDJ-segment en een ander constant $(\text{C}_{\text{H}})$ gen wordt verwijderd. Dit resulteert in de productie van antilichamen van een ander isotype (IgG, IgA, IgE) met dezelfde antigeen-specificiteit. Het $\text{C}_\mu$ en $\text{C}_\delta$ genen liggen het dichtst bij de J-genen, waardoor IgM en IgD eerst worden geproduceerd. Het proces van CSR vindt plaats in de switch-regio's binnen de intronen van de zware-keten locus en is irreversibel. **Somatische Hypermutatie (SHM):** Dit proces, ook AID-gemedieerd, vindt plaats in de V-domeinen van de herschikte Ig-genen van geactiveerde B-cellen. AID deamineert cytidines naar uridines, wat tijdens DNA-replicatie leidt tot de introductie van puntmutaties. Mutaties in de framework regio's leiden vaak tot structurele problemen en worden geselecteerd tegen. Mutaties in de CDR's die de affiniteit verhogen, worden positief geselecteerd. Dit proces, 'affiniteitsmaturatie' genoemd, resulteert in de productie van antilichamen met een sterk verbeterde bindingsaffiniteit voor het antigeen. **Repertoire Diversiteit:** Hoewel de combinatorische en junctionele diversiteit een gigantisch potentieel repertoire genereren (tot $10^{13}$-$10^{18}$), is het effectieve repertoire in een individu kleiner (ongeveer $10^7$-$10^8$) en wordt het beperkt door selectie en de aantal B- en T-cellen. Het aangesproken repertoire van geheugencellen is nog kleiner. ### 2.7 Majeur Histocompatibiliteitslocus (MHC) of HLA Het Majeur Histocompatibiliteitscomplex (MHC), bij mensen bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA), is een groep genen op chromosoom 6 die cruciaal zijn voor immuunherkenning. MHC-moleculen presenteren peptiden aan T-cellen. Afstoting van transplantaten wordt sterk bepaald door verschillen in HLA-genen tussen donor en ontvanger. **Klassen van MHC-moleculen:** * **Klasse I MHC-moleculen (HLA-A, -B, -C):** Deze moleculen presenteren peptiden afkomstig uit het cytoplasma van de cel (bv. virale eiwitten) aan CD8$^+$ T-cellen. Ze worden tot expressie gebracht op bijna alle lichaamscellen (behalve rode bloedcellen). * **Klasse II MHC-moleculen (HLA-DR, -DQ, -DP):** Deze moleculen presenteren peptiden afkomstig uit extracellulaire structuren (bv. bacteriën die zijn gefagocyteerd) aan CD4$^+$ T-cellen. Ze worden voornamelijk tot expressie gebracht op gespecialiseerde antigeen-presenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen, maar hun expressie kan geïnduceerd worden door interferonen. **Polymorfisme en Polygenie:** HLA-genen zijn extreem polymorf (veel verschillende allelen in de populatie) en polygenisch (meerdere genen per klasse). Elk individu erft twee sets van HLA-genen (één van elke ouder), wat resulteert in een brede reeks peptide-bindingsmogelijkheden en een verhoogde kans om pathogenen te kunnen presenteren aan T-cellen. Dit polymorfisme is een evolutionaire adaptatie om de populatie weerbaarder te maken tegen diverse pathogenen. **HLA-restrictie:** T-cellen herkennen peptiden alleen wanneer deze gebonden zijn aan een MHC-molecuul van het juiste type. Dit fenomeen wordt MHC-restrictie genoemd. CD8$^+$ T-cellen zijn MHC klasse I-gerecycled, terwijl CD4$^+$ T-cellen MHC klasse II-gerecycled zijn. ### 2.8 Antigeenpresentatie en herkenning door TCR T-cellen herkennen geen native eiwitten, maar peptidefragmenten die door MHC-moleculen op het celoppervlak worden gepresenteerd. Dit proces omvat antigen-processing (afbraak van het antigeen in peptiden) en antigeenpresentatie (laden van peptiden op MHC-moleculen). * **Klasse I presentatie:** Cytoplasmatische eiwitten (bv. virale eiwitten) worden afgebroken door het proteasoom tot peptiden. Deze peptiden worden via TAP (transporters associated with antigen processing) getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum, waar ze binden aan klasse I MHC-moleculen. Het MHC-peptidecomplex wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd. * **Klasse II presentatie:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen via endocytose of fagocytose en afgebroken in endosomen/lysosomen. Klasse II MHC-moleculen worden in het endoplasmatisch reticulum gevormd en geassocieerd met de invariante keten (Ii), die de peptide-bindingsgroef blokkeert. In de zure omgeving van endosomen/lysosomen wordt de invariante keten (behalve een klein fragment, CLIP) verwijderd, waarna extracellulaire peptiden kunnen binden aan de klasse II MHC-moleculen. **Cross-presentation:** Sommige APC's, zoals dendritische cellen, kunnen ook extracellulaire antigenen via de klasse I-route presenteren. Dit proces, cross-presentation genoemd, is belangrijk voor het genereren van CD8$^+$ T-celresponsen tegen pathogenen die niet direct de cel infecteren. De TCR op een T-cel herkent specifieke aminozuurresidu's op zowel het peptide als het MHC-molecuul. De peptide-bindingsgroeve van MHC-moleculen is ontworpen om een brede reeks peptiden te kunnen binden door middel van niet-covalente interacties. Het polymorfisme van MHC-moleculen zorgt ervoor dat verschillende individuen verschillende sets peptiden kunnen presenteren. ### 2.9 Alloreactiviteit Alloreactiviteit verwijst naar de immuunrespons tegen weefsels of cellen van een ander individu. Deze reactie wordt voornamelijk gedreven door verschillen in HLA-moleculen. De allorespons kan duizendmaal krachtiger zijn dan een respons tegen een viraal antigeen, omdat vreemde MHC-moleculen een breed spectrum aan peptiden presenteren die door de T-cellen als 'vreemd' worden herkend. Dit is een cruciaal aspect bij orgaantransplantaties en transplantatie-afstoting. ### 2.10 MHC en auto-immuniteit HLA-genen spelen een belangrijke rol in de genetische predispositie voor auto-immuunziekten. Bepaalde HLA-allelen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van specifieke auto-immuunziekten. Dit komt doordat deze allelen mogelijk bepaalde lichaamseigen peptiden (zelf-antigenen) op een manier presenteren die een auto-immuunrespons opwekt. Veranderingen in het peptide-bindingsprofiel van bepaalde HLA-allelen, zoals bij reumatoïde artritis geassocieerd met DRB1*04-allelen, kunnen leiden tot de presentatie van auto-antigenen en de activatie van autoreactieve T-cellen. Omgevingsfactoren (zoals infecties) en andere genetische factoren (bv. genen die T-celactivatie reguleren) interageren met deze HLA-geassocieerde predispositie om auto-immuniteit te bewerkstelligen. > **Tip:** Begrijp de verschillen tussen de antigeenherkenning door B-cellen (native antigenen) en T-cellen (peptide-MHC complexen). Dit is fundamenteel voor het begrip van vaccins, kankertherapie en immunodeficiënties. > > **Tip:** Focus op de rol van RAG-eiwitten in V(D)J recombinatie en AID in somatische hypermutatie en isotype switching bij B-cellen, aangezien dit de bronnen zijn van de enorme diversiteit van antilichamen. > > **Tip:** Herken de verschillende presentatiepaden voor klasse I en klasse II MHC en de bijbehorende celtypen en CD4/CD8 T-celtypen. Dit is essentieel voor het begrijpen van cellulaire versus humorale immuniteit. --- # Antigeenpresentatie en MHC-moleculen Antigeenpresentatie via MHC-moleculen is een essentieel mechanisme waarbij peptiden aan T-cellen worden getoond, wat cruciaal is voor de adaptieve immuunrespons. ### 3.1 Inleiding tot MHC-moleculen De Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen, ook wel bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA) bij mensen, spelen een centrale rol in de herkenning van antigenen door T-cellen. Ze presenteren peptidische fragmenten van pathogenen of eigen eiwitten aan T-celreceptoren (TCRs). Dit proces is fundamenteel voor het onderscheiden van zelf versus niet-zelf en het initiëren van een specifieke immuunrespons. ### 3.2 Structuur en functie van MHC-moleculen Er zijn twee hoofdklassen van MHC-moleculen, Klasse I en Klasse II, die verschillen in hun structuur, expressiepatroon en de oorsprong van de gepresenteerde peptiden. #### 3.2.1 MHC klasse I moleculen * **Structuur:** MHC klasse I moleculen bestaan uit een $\alpha$-keten (een membraangebonden glycoproteïne) en een $\beta_{2}$-microglobuline ($\beta_{2}$m) keten. De $\alpha$-keten heeft drie extracellulaire domeinen ($\alpha_{1}$, $\alpha_{2}$, $\alpha_{3}$), een transmembraan segment en een intracellulaire staart. De $\alpha_{1}$ en $\alpha_{2}$ domeinen vormen de peptide-bindingsgroeve. * **Functie:** MHC klasse I moleculen presenteren peptiden afkomstig uit het cytoplasma, meestal van intracellulaire pathogenen zoals virussen of tumorale eiwitten, aan CD8$^{+}$ T-cellen (cytotoxische T-lymfocyten). * **Expressie:** MHC klasse I moleculen worden in principe op alle somatische cellen in het lichaam tot expressie gebracht, met uitzondering van rode bloedcellen. Interferon-gamma (IFN-$\gamma$) kan de expressie verhogen. #### 3.2.2 MHC klasse II moleculen * **Structuur:** MHC klasse II moleculen bestaan uit twee niet-covalent gebonden membraangebonden glycoproteïnen: een $\alpha$-keten en een $\beta$-keten. Beide ketens bevatten twee Ig-achtige domeinen. De $\alpha_{1}$ en $\beta_{1}$ domeinen vormen de peptide-bindingsgroeve. * **Functie:** MHC klasse II moleculen presenteren peptiden afkomstig uit extracellulaire pathogenen die door de cel zijn opgenomen via fagocytose of endocytose. Deze peptiden worden gepresenteerd aan CD4$^{+}$ T-cellen (helper T-lymfocyten). * **Expressie:** MHC klasse II moleculen worden voornamelijk tot expressie gebracht op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APCs), zoals dendritische cellen (DCs), macrofagen en B-cellen. IFN-$\gamma$ kan de expressie van MHC klasse II moleculen induceren op cellen die het normaal gesproken niet tot expressie brengen. #### 3.2.3 Het MHC-complex Het menselijke MHC-complex, gelegen op chromosoom 6, omvat meer dan 200 genen, onderverdeeld in drie regio's: klasse I, klasse II en klasse III. * **Klasse I genen:** Coderen voor HLA-A, HLA-B en HLA-C moleculen. Het gen voor $\beta_{2}$m is op een ander chromosoom gelokaliseerd. * **Klasse II genen:** Coderen voor de $\alpha$- en $\beta$-ketens van HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR moleculen. * **Klasse III genen:** Coderen voor diverse eiwitten met immunologische functies, waaronder complementfactoren (C2, C4) en TNF. #### 3.2.4 Polymorfisme en polygenie van MHC Het MHC-complex is extreem polymorf en polygenisch: * **Polymorfisme:** Binnen de populatie bestaan er vele verschillende allelen voor elk MHC-gen. Dit betekent dat verschillende individuen verschillende MHC-eiwitten tot expressie brengen. Dit hoge polymorfisme zorgt ervoor dat de populatie in staat is om een breed scala aan pathogenen te bestrijden. * **Polygenie:** Elk individu heeft meerdere genen voor klasse I en klasse II moleculen (isotypen), die allemaal tot expressie komen. Bijvoorbeeld, een individu heeft genen voor HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR. #### 3.2.5 Haplotypes MHC-genen worden vaak samen overgeërfd als een haplotype. De kans op recombinatie tijdens de meiose binnen het MHC-complex is relatief laag (ongeveer 2%). Dit verklaart waarom het vinden van een HLA-identieke donor het meest waarschijnlijk is bij broers en zussen (25% kans per broer/zus). Haplo-identieke donoren delen één haplotype met de ontvanger. ### 3.3 Antigeenverwerking en -presentatie pathways De weg die een antigeen aflegt en hoe het wordt verwerkt, bepaalt of het wordt gepresenteerd via MHC klasse I of klasse II moleculen. #### 3.3.1 MHC klasse I pathway (Endogene pathway) 1. **Eiwitdegradatie:** Cytoplasmatische eiwitten, inclusief die van intracellulaire pathogenen (zoals virussen), worden afgebroken tot peptiden door het proteasoom. 2. **Peptidetransport:** Deze peptiden worden via de 'Transporters Associated with Antigen Processing' (TAP) moleculen actief getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER). 3. **MHC klasse I synthese en peptidebinding:** In het ER worden MHC klasse I $\alpha$-ketens gesynthetiseerd en geassembleerd met $\beta_{2}$m. Onbeladen MHC klasse I moleculen zijn instabiel en worden snel afgebroken. De peptide-bindingsgroeve wordt gevuld met de getransporteerde peptiden. 4. **Transport naar celoppervlak:** Het MHC klasse I-peptide complex wordt naar het Golgi-apparaat getransporteerd en vervolgens naar het celoppervlak voor presentatie aan CD8$^{+}$ T-cellen. #### 3.3.2 MHC klasse II pathway (Exogene pathway) 1. **Antigeenopname:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen door APCs via fagocytose (macrofagen, DCs) of endocytose (B-cellen). 2. **Peptidegeneratie:** Deze opgenomen antigenen komen terecht in endosomen, die fuseren met lysosomen. De zure omgeving en de proteasen in deze compartimenten breken de eiwitten af tot peptiden. 3. **MHC klasse II synthese en peptidebinding:** In het ER worden $\alpha$- en $\beta$-ketens van MHC klasse II moleculen gesynthetiseerd. Een invariante keten (Ii) bindt aan de bindingsgroeve om te voorkomen dat deze voortijdig wordt gevuld met cytosolaire peptiden. Het MHC klasse II-Ii complex wordt naar het endosomale compartiment getransporteerd. 4. **Vervanging van CLIP:** In het endosoom wordt de invariante keten afgebroken tot CLIP (Class II Associated Invariant chain Peptide). CLIP wordt uiteindelijk verwijderd door het HLA-DM molecuul, waardoor de bindingsgroeve vrijkomt voor peptiden. 5. **Transport naar celoppervlak:** Het MHC klasse II-peptide complex wordt naar het celoppervlak getransporteerd voor presentatie aan CD4$^{+}$ T-cellen. #### 3.3.3 Cross-presentatie Een speciaal mechanisme, 'cross-presentation' genoemd, stelt bepaalde APCs (met name dendritische cellen) in staat om extracellulaire antigenen via de MHC klasse I pathway te presenteren. Dit is belangrijk voor het induceren van CD8$^{+}$ T-celresponsen tegen pathogenen die niet intracellulair repliceren, maar wel antigeen van buiten de cel kunnen leveren. ### 3.4 T-celreceptoren en MHC-restrictie T-celreceptoren (TCRs) herkennen niet het volledige antigeen, maar een peptidefragment dat gebonden is aan een MHC-molecuul. Dit concept wordt **MHC-restrictie** genoemd. * **TCR-MHC-peptide interactie:** De TCR interageert met zowel het gepresenteerde peptide als met delen van het MHC-molecuul. * **CD4/CD8 co-receptoren:** CD4$^{+}$ T-cellen binden aan MHC klasse II moleculen, terwijl CD8$^{+}$ T-cellen binden aan MHC klasse I moleculen. Dit zorgt ervoor dat CD4$^{+}$ T-cellen voornamelijk reageren op extracellulaire pathogenen, en CD8$^{+}$ T-cellen op intracellulaire pathogenen. * **MHC-restrictie bij virale infecties:** T-cellen van een geïnfecteerd individu zijn specifiek voor zowel het virale peptide als voor het MHC-molecuul van dat individu. Een T-cel die getraind is om een viraal peptide gepresenteerd door MHC klasse I van individu A te herkennen, zal niet reageren op hetzelfde peptide gepresenteerd door MHC klasse I van individu B, tenzij de MHC moleculen identiek zijn. ### 3.5 Alloreactiviteit en Auto-immuniteit #### 3.5.1 Alloreactiviteit Alloreactiviteit verwijst naar de immuunrespons die optreedt wanneer cellen van verschillende individuen elkaar ontmoeten, met name tijdens transplantaties. Dit wordt grotendeels gedreven door verschillen in MHC-moleculen. * **Oorzaak:** Vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) worden door T-cellen herkend als 'vreemd'. Bovendien presenteren allo-MHC moleculen een andere set peptiden dan zelf-MHC, wat leidt tot een krachtige immuunrespons. * **Intensiteit:** Alloreacties zijn doorgaans veel sterker dan responsen tegen virale antigenen, omdat 'vreemde' peptiden in combinatie met 'vreemd' MHC worden gepresenteerd, wat leidt tot een grote hoeveelheid antigeen-specifieke T-cellen die kunnen reageren. #### 3.5.2 MHC en Auto-immuniteit MHC-genen spelen een belangrijke rol in de genetische aanleg voor auto-immuunziekten. * **Associatie met specifieke allelen:** Bepaalde MHC-allelen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van auto-immuunziekten zoals diabetes mellitus type 1 of reumatoïde artritis. * **Mechanismen:** Dit kan te wijten zijn aan: * De neiging van specifieke MHC-moleculen om peptiden te binden die op lichaamseigen eiwitten lijken of die gemodificeerd zijn (bijvoorbeeld citrullinering bij reumatoïde artritis). * Onvolledige negatieve selectie van autoreactieve T-cellen tijdens de ontwikkeling in de thymus, waardoor T-cellen die lichaamseigen peptiden presenteren op zelf-MHC toch het immuunsysteem kunnen activeren. * Verschillen in peptidebindingsmotieven die de presentatie van autoreactieve peptiden kunnen faciliteren. > **Tip:** Het hoge polymorfisme van het MHC-complex is een evolutionaire aanpassing die de overlevingskansen van de populatie vergroot door de diversiteit van de immuunrespons te maximaliseren. Voor individuele transplantaties is dit echter een uitdaging, omdat een HLA-match cruciaal is om afstoting te voorkomen. > **Voorbeeld:** Bij reumatoïde artritis (RA) is er een sterke associatie met specifieke HLA-DRB1-allelen, zoals *DRB1*0401 en *DRB1*0404. Deze allelen hebben specifieke aminozuren in de peptide-bindingsgroeve die de binding van bepaalde peptiden (zoals gecitrullineerde eiwitten) kunnen bevorderen, wat leidt tot een auto-immuunrespons. --- # Genetische mechanismen voor receptordiversiteit en immuunrespons Dit deel behandelt de genetische mechanismen die leiden tot de enorme diversiteit van B- en T-celreceptoren, inclusief V(D)J-recombinatie, somatische hypermutatie en isotype switching, evenals de rol van AID en APOBEC enzymen. ### 4.1 Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem kenmerkt zich door geheugen en een trage eerste respons, maar kan een onbeperkt aantal specificiteiten ontwikkelen. Dit staat in contrast met het aangeboren immuunsysteem dat snel reageert, PAMPs/DAMPs herkent, maar geen geheugen heeft. Het aangeboren immuunsysteem faciliteert de opzet van de adaptieve respons door middel van cytokinen en costimulatoire moleculen. De specificiteit van elke lymfocyt wordt bepaald door de receptoren die deze tot expressie brengt. Elke B- of T-cel draagt receptoren met één specifieke affiniteit. Dit enorme repertoire aan receptoren ontstaat door genetische herschikking. Selectieprocessen in de thymus en andere lymfoïde organen zorgen ervoor dat enkel functionele en niet-autoreactieve lymfocyten overleven. Het genereren van deze diversiteit met een beperkt aantal genen wordt bereikt door de combinatie van genfragmenten. ### 4.2 Structuur van antilichamen (Immunoglobulinen - Ig) Immunoglobulinen (Ig) kunnen membraangebonden zijn (B-celreceptor, BCR) op B-cellen, of gesecreteerd worden door plasmacellen als antilichamen (Ab). Elke B-cel produceert Ig van één specifieke affiniteit. Het immunoglobuline repertoire van een individu is de verzameling van alle verschillende Ig-specificiteiten. Antilichamen herkennen antigenen (Ag), wat meestal macromoleculen zoals eiwitten of koolhydraten zijn, en markeren deze voor vernietiging. De Ig-structuur is Y-vormig en bestaat uit twee identieke zware (H) ketens en twee identieke lichte (L) ketens, verbonden door disulfidebruggen en een scharnierregio. De armen van het Y-vormige molecuul bevatten de variabele (V) regio, die verantwoordelijk is voor de enorme diversiteit en antigenbinding. Het lichaam van het Y bevat de constante (C) regio, die bepaalt tot welke van de vijf Ig-klassen (isotypen) het antilichaam behoort: IgM, IgD, IgG, IgA en IgE. De functie van de zware keten bepaalt het isotype; de lichte keten kent twee typen: lambda ($\lambda$) en kappa ($\kappa$). De variabele regio is verder onderverdeeld in framework regio's (FR) en hypervariabele regio's (HV), ook wel complementary-determining regions (CDR) genoemd. De CDR's (drie op de lichte keten en drie op de zware keten) vormen samen de antigenbindingsplaats en bepalen de specificiteit door hun complementaire structuur aan het epitoop (het specifieke deel van het antigeen dat wordt herkend). Diversiteit ontstaat door de willekeurige combinatie van verschillende V, (D) en J genfragmenten (combinatorische diversiteit) en door variaties in de overgangspunten tijdens de recombinatie (junctionele diversiteit). Antilichamen herkennen specifieke epitopen. Een antigeen kan meerdere epitopen dragen, die conformationeel (discontinu) of lineair (continu) kunnen zijn. De interactie tussen antilichaam en antigeen is gebaseerd op oppervlaktecomplementariteit en niet-covalente bindingen. Polymere Ig-klassen zoals IgM (pentameer) en IgA (dimeer) hebben verhoogde aviditeit (totale bindingssterkte) door de aanwezigheid van een J-keten en disulfidebruggen, wat belangrijk is voor de efficiënte binding aan repetitieve epitopen op pathogenen. ### 4.3 Functie van antilichamen Het V-domein van een antilichaam is verantwoordelijk voor antigeenbinding, terwijl het C-domein (effectorfunctie) interageert met andere immuuncellen of moleculen. Belangrijke effectorfuncties omvatten: 1. **Interactie met Fc-receptoren (FcR)**: Dit leidt tot activatie van fagocytose (via Fc$\gamma$R) of activatie van mestcellen en basofielen (via Fc$\epsilon$R). 2. **Interactie met complement**: Activatie van de complementcascade. 3. **Specifieke distributie**: IgA wordt gevonden in mucus, tranen en melk, terwijl IgG transplacentair kan worden overgedragen. Verschillende micro-organismen hebben mechanismen ontwikkeld om de effectorfuncties van Fc-fragmenten te neutraliseren. ### 4.4 De B- en T-celreceptor De B-celreceptor (BCR) is een membraangebonden immunoglobuline dat, samen met de Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ signaaltransductie-eiwitten, het signaal na antigeenbinding doorgeeft aan het cytoplasma. De T-celreceptor (TCR) is een heterodimeer van $\alpha$/$\beta$ of $\gamma$/$\delta$ ketens, die nauw geassocieerd is met het CD3-complex voor signaaltransductie. Beide receptoren hebben vergelijkbare Ig-achtige domeinen en een variabele regio die antigeenbinding faciliteert. Terwijl B-cellen en Ig's intacte eiwitten, suikers en andere macromoleculen herkennen, herkennen T-cellen peptidefragmenten gepresenteerd door MHC-moleculen. ### 4.5 Genereren van miljarden verschillende receptoren (T en B) De immense diversiteit van T- en B-celreceptoren wordt primair gegenereerd door genetische herschikking. Dit proces, bekend als V(D)J-recombinatie, vindt plaats in lymfocyten tijdens hun ontwikkeling. #### 4.5.1 V(D)J-recombinatie De variabele regio's van de Ig- en TCR-ketens worden gecodeerd door meerdere genfragmenten: V (variabel), (D) (diversity), en J (joining). In de immunoglobuline-locus bevinden zich vele V-genen, meerdere J-genen, en bij de zware keten ook D-genen. De herschikking van deze segmenten, gemedieerd door de lymfocyt-specifieke enzymen RAG-1 en RAG-2 (afgeleid van transposase-achtige elementen), creëert unieke V-domeinen. Recombinatie vindt plaats bij specifieke Recombination Signal Sequences (RSS) die naast de V, D, en J segmenten liggen. Tijdens V(D)J-recombinatie worden DNA-strengen op specifieke plaatsen geknipt en geligeerd. De junctionele diversiteit wordt verder vergroot door de willekeurige toevoeging van nucleotiden door het enzym terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) (N-nucleotiden) en door de aanwezigheid van palindromische sequenties (P-nucleotiden) die ontstaan na het knippen door RAG-enzymen. Deze processen zijn essentieel voor de vorming van de CDR3-regio, een cruciaal deel van de antigeenbindingsplaats. De RAG-geïnduceerde dubbelstrengsbreuken worden hersteld via non-homologous end joining (NHEJ), wat kan leiden tot verdere mutaties. #### 4.5.2 TCR genen en diversiteit De organisatie en herschikking van TCR-genen ($\alpha$, $\beta$, $\gamma$, $\delta$) zijn vergelijkbaar met die van Ig-genen, inclusief het gebruik van RSS, P- en N-nucleotiden, en RAG-1/RAG-2 enzymen. Echter, TCR's kennen geen isotype switching en geen somatische hypermutatie, wat de diversiteit van de CDR1 en CDR2 beperkt tot de kiembaan V-segmenten, terwijl CDR3 voornamelijk wordt gegenereerd door junctionele diversiteit. De potentiële diversiteit van het TCR-repertoire is enorm, deels dankzij de grotere bijdrage van junctionele diversiteit bij T-cellen vergeleken met B-cellen. ### 4.6 Veranderen van Ig isotype en somatische hypermutatie (AID-gemedieerd) Naast V(D)J-recombinatie kunnen B-cellen twee additionele mechanismen ondergaan om hun receptoren te diversifiëren en te optimaliseren: Class Switch Recombination (CSR) en Somatic Hypermutation (SHM). Beide processen worden gemedieerd door het enzym Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID). #### 4.6.1 Isotype switching (CSR) Tijdens de ontwikkeling van een B-cel in het beenmerg worden altijd IgM en IgD geproduceerd. Na activatie van een perifere B-cel, en onder invloed van T-cel cytokinen, kan het isotype van het antilichaam veranderen door middel van Class Switch Recombination (CSR). Hierbij wordt een DNA-segment dat de vroege C-genen (C$\mu$ en C$\delta$) bevat, verwijderd door recombinatie tussen specifieke switch-regio's. Dit resulteert in de expressie van een ander C-domein (bv. C$\gamma$, C$\alpha$, of C$\epsilon$), wat leidt tot de productie van IgG, IgA, of IgE. De variabele (V(D)J) regio blijft behouden, maar de effectorfunctie van het antilichaam verandert. Dit proces is irreversibel. Geheugen B-cellen dragen dan ook een BCR van een ander isotype dan naïeve B-cellen. #### 4.6.2 Somatische hypermutatie (SHM) Somatische hypermutatie (SHM) is een proces dat optreedt in reeds herschikte Ig-genen van geactiveerde B-cellen, voornamelijk in de variabele regio. AID zet cytidines (C) om in deoxy-uridines (U). Tijdens DNA-replicatie wordt deze U vaak vervangen door thymine (T), wat leidt tot puntmutaties. Deze mutaties worden vooral geïntroduceerd in de CDR's, wat leidt tot veranderingen in de affiniteit van de BCR voor het antigeen. B-cellen met gemuteerde receptoren die een hogere affiniteit hebben voor het antigeen, worden selectief bevorderd (affiniteitsmaturatie). Mutaties in framework regio's veranderen de structuur van het antilichaam en worden meestal geselecteerd tegen. SHM draagt significant bij aan de efficiëntie van de immuunrespons tegen pathogenen en is cruciaal voor het genereren van hoog-affiene antilichamen. ### 4.7 Major Histocompatibility Complex (MHC) of HLA Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij mensen bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA), is een set genen die coderen voor eiwitten die cruciaal zijn voor het presenteren van peptiden aan T-cellen. De diversiteit binnen het MHC-complex is extreem hoog (polymorfisme) en polygenisch (meerdere genen), wat leidt tot aanzienlijke verschillen tussen individuen. Dit polymorfisme is geconcentreerd in de peptide-bindende groeve van de MHC-moleculen, wat de sequentie van peptide-ankeraminozuren beïnvloedt en dus bepaalt welke peptiden door een bepaald MHC-allel kunnen worden gebonden. Er zijn twee hoofdklassen MHC-moleculen: * **MHC klasse I**: Gevonden op vrijwel alle lichaamscellen (behalve rode bloedcellen). Ze presenteren peptiden die afkomstig zijn uit het cytoplasma (bv. virale eiwitten, tumorantigenen) aan CD8+ T-cellen. * **MHC klasse II**: Normaal gesproken aanwezig op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden van geëxternaliseerde of gefagocyteerde antigenen aan CD4+ T-cellen. De codominante expressie van MHC-genen en de genetische variatie maken orgaantransplantatie complex vanwege potentiële afstoting, aangezien verschillen in MHC-moleculen sterke immuunresponsen kunnen uitlokken (alloreactiviteit). ### 4.8 Antigenpresentatie en herkenning door TCR T-cellen herkennen geen intacte eiwitten, maar peptidefragmenten die gebonden zijn aan MHC-moleculen op het celoppervlak. Dit proces omvat twee stappen: antigeenverwerking (afbraak van eiwitten in peptiden) en antigeenpresentatie (binding van peptiden aan MHC-moleculen en transport naar het celoppervlak). * **MHC klasse I pathway**: Cytoplasmatische eiwitten worden door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden via TAP (transporters associated with antigen processing) naar het endoplasmatisch reticulum getransporteerd, waar ze binden aan nieuw gesynthetiseerde MHC klasse I moleculen. Dit complex wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd. * **MHC klasse II pathway**: Extracellulaire antigenen worden opgenomen via endocytose of fagocytose. In endosomen en fagolysosomen worden deze eiwitten afgebroken tot peptiden. MHC klasse II moleculen, gevormd in het ER en getransporteerd via het Golgi-apparaat, wisselen hun invariante keten uit met de peptiden in de endosomen/fagolysosomen. Het resulterende complex wordt naar het celoppervlak getransporteerd. De TCR herkent zowel specifieke residuen van het peptide als delen van het MHC-molecuul (MHC-restrictie). #### 4.8.1 Cross-presentatie Een uitzondering op de standaard MHC-pathways is cross-presentatie, waarbij dendritische cellen extracellulaire antigenen via de MHC klasse I pathway presenteren. Dit stelt hen in staat CD8+ T-celresponsen op te wekken tegen antigenen van pathogenen die ze hebben gefagocyteerd, zonder zelf geïnfecteerd te zijn. ### 4.9 Alloreactiviteit Alloreactiviteit verwijst naar de immuunrespons van een individu tegen de MHC-moleculen van een ander individu. Dit is inherent aan de T-cel filosofie, aangezien vreemde MHC-moleculen, zelfs beladen met eigen peptiden, als "vreemd" kunnen worden herkend. De interactie van TCR met allogene MHC-moleculen kan duizend maal krachtiger zijn dan een respons tegen een specifiek viraal peptide, mede door het grote aantal verschillende peptiden dat door de vreemde MHC-moleculen kan worden gepresenteerd. ### 4.10 MHC en autoimmuniteit Auto-immuunziekten hebben een sterke genetische component, waarbij HLA-genen een belangrijke rol spelen. Bepaalde HLA-allotypes zijn geassocieerd met een verhoogd risico op auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis. Variaties in de peptide-bindende groeve van specifieke HLA-moleculen kunnen ertoe leiden dat lichaamseigen peptiden, die post-translationeel gemodificeerd zijn (bv. citrullinering), worden gepresenteerd en een immuunrespons uitlokken. Naast HLA zijn ook andere genen, zoals die coderen voor tyrosine kinases en fosfatases, betrokken bij de vatbaarheid voor auto-immuniteit. > **Tip:** De enorme diversiteit van B- en T-celreceptoren is een cruciaal aspect van het adaptieve immuunsysteem. Begrijp goed hoe V(D)J-recombinatie, junctionele diversiteit, isotype switching en somatische hypermutatie bijdragen aan deze diversiteit, en hoe deze processen verschillen tussen B- en T-cellen. > **Tip:** De rol van MHC-moleculen in antigeenpresentatie is fundamenteel voor T-celherkenning. Concentreer je op de verschillen tussen MHC klasse I en II pathways en hun respectievelijke CD4/CD8 T-cel populaties. De genetische variatie in MHC (polymorfisme) is essentieel voor populatie-immuniteit, maar kan ook predisponeren voor auto-immuniteit. --- # Alloreactiviteit en autoimmuniteit Hier is de studiehandleiding voor "Alloreactiviteit en auto-immuunziekten", gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 5 Alloreactiviteit en auto-immuniteit Dit onderdeel behandelt alloreactiviteit, de immuunreactie tussen individuen die voornamelijk wordt aangedreven door MHC-verschillen, en de link tussen MHC-polymorfisme en de ontwikkeling van auto-immuunziekten, zoals Reumatoïde Artritis. ### 5.1 Alloreactiviteit Alloreactiviteit verwijst naar de immuunreactie die optreedt wanneer cellen van verschillende individuen met elkaar in contact komen. Deze reactie wordt voornamelijk gedreven door verschillen in de Major Histocompatibility Complex (MHC)-moleculen, die bij mensen bekend staan als Human Leukocyte Antigen (HLA). #### 5.1.1 Oorzaken van alloreactiviteit De kern van alloreactiviteit ligt in de genetische verschillen tussen individuen, met name op het MHC-locus. MHC-moleculen zijn zeer polymorf, wat betekent dat er in de populatie veel verschillende allelen (vormen) van deze genen bestaan. * **MHC-polymorfisme:** Elk individu heeft meerdere genen voor MHC klasse I (HLA-A, -B, -C) en klasse II (HLA-DR, -DQ, -DP). Deze genen worden aan beide ouders geërfd, resulterend in een haplotype van elk chromosoom. Al deze genen worden op het celoppervlak tot expressie gebracht. * **Peptide-bindingsgroeve:** De verschillen tussen MHC-allotypen bevinden zich voornamelijk in de peptide-bindingsgroeve. Deze variaties beïnvloeden welke peptiden (fragmenten van eiwitten) door het MHC-molecuul kunnen worden gebonden. Elk MHC-allotype heeft een specifiek bindingsmotief, wat betekent dat het voorkeur heeft voor peptiden met bepaalde aminozuursequenties. * **Presentatie van "vreemde" peptiden:** Wanneer een individu een orgaan ontvangt van een donor, presenteert de donorcel de "vreemde" MHC-moleculen (allo-MHC). Deze allo-MHC-moleculen zijn beladen met peptiden die de ontvangende T-cellen als vreemd kunnen herkennen. Zelfs peptiden van lichaamseigen eiwitten kunnen door allo-MHC's anders worden gepresenteerd dan door self-MHC's, waardoor ze immunogeen worden. * **MHC-restrictie:** T-cellen herkennen antigenen in de context van MHC-moleculen. Dit fenomeen wordt MHC-restrictie genoemd. Normaal gesproken herkennen T-cellen peptiden die gebonden zijn aan self-MHC. Bij alloreactiviteit herkennen T-cellen echter peptiden gebonden aan allo-MHC. #### 5.1.2 Gevolg van alloreactiviteit De immuunreactie tegen allo-MHC is zeer krachtig, duizend maal sterker dan een antivirale respons. Dit komt doordat een groot aantal T-cellen gereactiveerd kan worden door de vele "vreemde" peptiden die door de allo-MHC-moleculen worden gepresenteerd. Dit leidt tot snelle en hevige afstotingsreacties bij orgaantransplantaties. #### 5.1.3 Minor histocompatibiliteit antigenen Naast de major histocompatibiliteitsantigenen (MHC/HLA) zijn er ook minor histocompatibiliteitsantigenen. Dit zijn polymorfe peptiden die gebonden zijn aan MHC-moleculen en die een immuunrespons kunnen opwekken. Een voorbeeld zijn de H-Y antigenen, die door verschillen tussen mannelijke en vrouwelijke eiwitten worden veroorzaakt. Alloresponsen tegen minor histocompatibiliteitsantigenen zijn over het algemeen zwakker dan die tegen HLA-mismatched donortissuel. ### 5.2 MHC en auto-immuniteit MHC-polymorfisme speelt ook een cruciale rol in de ontwikkeling van auto-immuunziekten. Genetische aanleg, met name bepaalde HLA-allotypen, correleert sterk met een verhoogde vatbaarheid voor auto-immuunziekten. #### 5.2.1 Genetische predispositie * **Associatie met HLA-allotypen:** Studies hebben aangetoond dat specifieke HLA-allotypen significant geassocieerd zijn met verschillende auto-immuunziekten. Een bekend voorbeeld is de associatie tussen Reumatoïde Artritis (RA) en bepaalde DRB1*04-allotypen, zoals DRB1*0401, *0404, *0405 en *0408. * **Peptidebinding en auto-immuniteit:** De genetische verschillen die geassocieerd zijn met ziektegevoeligheid bevinden zich vaak in het peptide-bindende gedeelte van het MHC-molecuul. Dit suggereert dat de binding van specifieke peptiden aan deze vatbare MHC-eiwitten cruciaal is voor het ontstaan van de auto-immuunreactie. * Bij RA is er een sterke associatie met aminozuurresiduen 67, 70 en 71 in de DRB1*04-sequentie. Deze residuen, die zich in de alfa-helix bevinden en naar de peptide-bindingsgroeve wijzen, beïnvloeden de binding van peptiden. Individuen met DRB1*0402 (een niet-vatbaar allotype) verschillen slechts in 2-3 aminozuren van vatbare allotypen. * Een hypothese is dat bepaalde gemodificeerde peptiden, zoals gecitrullineerde eiwitten, efficiënt kunnen binden aan specifieke HLA-DR-eiwitten (zoals DR4). Dit kan een T-cel immuunrespons uitlokken die bijdraagt aan de pathogenese van RA, bijvoorbeeld door hulp te bieden voor antistofproductie tegen deze gemodificeerde eiwitten. * **Andere genen:** Naast HLA-genen dragen ook andere genen bij aan de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. Polymorfismen in genen die betrokken zijn bij T-celactivatie en -regulatie, zoals PTPN22 (een fosfatase dat T-celactivatie remt) en CTLA4 (een kostimulatoire receptor), spelen ook een rol. #### 5.2.2 Pathogenese van auto-immuniteit De ontwikkeling van auto-immuniteit is een multifactorieel proces waarbij genetische aanleg, omgevingsfactoren en de immuunrespons samenkomen. * **Verlies van zelf-tolerantie:** Het immuunsysteem verliest zijn tolerantie voor lichaamseigen structuren. Dit kan komen door: * **Moleculaire mimicry:** Een pathogeen bevat antigenen die lijken op lichaamseigen antigenen, waardoor de immuunrespons tegen het pathogeen ook lichaamseigen structuren aanvalt. * **Blootstelling aan verborgen antigenen:** Beschadiging van weefsels kan leiden tot blootstelling van lichaamseigen antigenen die normaal gesproken niet zichtbaar zijn voor het immuunsysteem. * **Verandering van lichaamseigen antigenen:** Post-translationele modificaties, zoals citrullinering, kunnen lichaamseigen eiwitten veranderen, waardoor ze als vreemd worden herkend. * **Omgevingsfactoren:** Factoren zoals infecties (bijvoorbeeld door bacteriën zoals *Porphyromonas gingivalis* die peptidylargininedeaminase induceert, een enzym dat betrokken is bij citrullinering) en roken kunnen de ontwikkeling van auto-immuunziekten bevorderen. * **Immuunrespons:** Eenmaal geactiveerd, leiden T-cellen en B-cellen tot immuunreacties die weefselschade veroorzaken. > **Tip:** Begrijpen hoe MHC-polymorfisme zowel alloreactiviteit als auto-immuniteit beïnvloedt, is essentieel. De sleutel ligt in de manier waarop MHC-moleculen peptiden binden en presenteren, en hoe deze presentatie de interactie met T-cellen stuurt. > **Voorbeeld:** Bij orgaantransplantatie leidt een mismatch in HLA-genen tot een sterke alloreactie. Bij auto-immuunziekten kan een specifiek HLA-allotype de presentatie van bepaalde lichaamseigen peptiden zodanig beïnvloeden dat een auto-immuunreactie wordt opgewekt. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Adaptief immuunsysteem | Een gespecialiseerd onderdeel van het immuunsysteem dat is ontworpen om specifieke ziekteverwekkers te herkennen en te elimineren door middel van een geheugenrespons. Het kenmerkt zich door een langzamere initiële respons, maar biedt een langdurige immuniteit door de vorming van geheugencellen. | | Alloreactiviteit | De immuunreactie die optreedt wanneer cellen van verschillende individuen met elkaar interageren, voornamelijk als gevolg van verschillen in de Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen. Dit is een sterke immuunreactie die een belangrijke rol speelt bij orgaantransplantaties. | | Antigeen | Een molecuul, meestal een eiwit of koolhydraat, dat wordt herkend door antilichamen of T-celreceptoren en een immuunrespons kan opwekken. Het kan afkomstig zijn van pathogenen, lichaamsvreemde structuren of zelfs lichaamseigen moleculen. | | Antilichaam (Ab) | Een Y-vormig eiwit (immuunglobuline) dat wordt geproduceerd door plasmacellen als reactie op een antigeen. Antilichamen binden specifiek aan antigenen en spelen een cruciale rol bij het neutraliseren van pathogenen en het markeren ervan voor vernietiging door andere immuuncellen of het complement systeem. | | Autoimmuniteit | Een aandoening waarbij het immuunsysteem lichaamseigen cellen en weefsels aanvalt, alsof het lichaamsvreemd is. Dit wordt vaak veroorzaakt door een verlies van tolerantie voor zelf-antigenen en kan leiden tot chronische ontstekingen en schade aan diverse organen. | | Aviditeit | De totale bindingssterkte van één antilichaammolecuul aan een antigeen, wat het gevolg is van de gecombineerde affiniteit van alle bindingsplaatsen van het antilichaam. Polymerisatie van antilichamen, zoals bij IgM en IgA, verhoogt de aviditeit aanzienlijk. | | B-celreceptor (BCR) | Een membraangebonden immuunglobuline op het oppervlak van B-cellen die specifiek een antigeen kan binden. De BCR is essentieel voor de activatie van B-cellen en het initiëren van een humorale immuunrespons. | | CDR (Complementary Determining Region) | De hypervariabele regio's van de variabele domeinen van zowel de lichte als de zware keten van antilichamen en T-celreceptoren. Deze regio's vormen de antigeenbindingsplaats en bepalen de specificiteit van de interactie met het antigeen. | | Celautonoom mechanisme | Een mechanisme dat binnen een cel plaatsvindt en zelfstandig werkt, zonder directe invloed van externe signalen. In de context van immunologie kunnen AID/APOBEC cytidine deaminasen beschouwd worden als celautonome enzymen die mutaties in-bouwen. | | Combinatoire diversiteit | Een proces waarbij de enorme diversiteit aan B- en T-celreceptoren wordt gecreëerd door de willekeurige combinatie van verschillende V (variabele), (D) (diversity) en J (joining) gensegmenten. Dit mechanisme draagt significant bij aan het lymfocytenreceptorrepertoire. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed die deel uitmaken van het aangeboren immuunsysteem. Complementfactoren kunnen de fagocytose versterken, celmembranen direct lyseren en ontstekingen induceren, vaak geactiveerd door de binding van antilichamen aan pathogenen. | | Cytokines | Signaalmoleculen die door immuuncellen en andere cellen worden uitgescheiden om de communicatie en coördinatie van immuunresponsen te reguleren. Ze beïnvloeden de groei, differentiatie, activatie en migratie van immuuncellen. | | Cytosol | Het vloeibare deel van het cytoplasma van een cel, waarin de organellen zich bevinden. In de context van antigeenpresentatie is het cytosol de locatie waar intracellulaire eiwitten worden afgebroken tot peptiden die via MHC klasse I moleculen worden gepresenteerd. | | Effector functie | De specifieke taak die een immuuncel of -molecuul uitvoert om een immuunrespons te bewerkstelligen. Bij antilichamen omvatten effector functies het activeren van fagocytose, het rekruteren van immuuncellen en het activeren van het complement systeem. | | Epiblast | De binnenste laag van de blastocyste die zich ontwikkelt tot het embryo. Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS) afkomstig van volwassen cellen kunnen, wanneer ingebracht in een embryo, uitgroeien tot een volledig individu, wat de potentie van deze stamcellen aantoont. | | Epitoop | Het specifieke deel van een antigeen waaraan een antilichaam of T-celreceptor bindt. Een antigeen kan meerdere verschillende epitopen bevatten, wat leidt tot de herkenning door verschillende antilichamen of receptoren. | | Fagocytose | Het proces waarbij bepaalde cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, lichaamsvreemde deeltjes, pathogenen of celresten insluiten en verteren. Dit is een belangrijk mechanisme voor de klaring van infecties en het opruimen van dode cellen. | | Geheugencellen | Een populatie van lang levende lymfocyten (B- en T-cellen) die na een eerste infectie of vaccinatie worden gevormd. Bij een herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen leiden deze cellen tot een snellere en krachtigere secundaire immuunrespons. | | Gensegment | Een specifiek deel van het DNA dat codeert voor een deel van een gen. Bij de vorming van receptoren zoals immunoglobulines en T-celreceptoren worden V-, D- en J-gensegmenten gecombineerd om diversiteit te creëren. | | Genoom | Het volledige DNA van een organisme, inclusief alle genen. Het E. coli genoom bevat ongeveer 5000 genen, terwijl het pangenoom, dat alle genen omvat die in ten minste één E. coli stam aanwezig zijn, tot 13.000 genen kan bevatten. | | HLA (Human Leukocyte Antigen) | De menselijke benaming voor de Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen. Deze moleculen spelen een cruciale rol bij de presentatie van peptiden aan T-cellen en zijn van groot belang voor weefselcompatibiliteit bij transplantaties. | | Humorale immuniteit | Een tak van het immuunsysteem die wordt gemedieerd door antilichamen, geproduceerd door B-cellen. Het richt zich voornamelijk op extracellulaire pathogenen, zoals bacteriën, en op moleculen in de lichaamsvloeistoffen. | | Immuuncomplex | Een complex gevormd door de binding van een antigeen aan een antilichaam of een B-celreceptor. Grote immuuncomplexen kunnen worden verwijderd door macrofagen en spelen een rol bij de klaring van infecties en soms bij auto-immuunziekten. | | Immuunrespons | De gecoördineerde reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een antigeen. Dit kan variëren van de productie van antilichamen tot de activatie van cytotoxische T-cellen en ontstekingsreacties. | | Immuunsysteem | Een complex netwerk van cellen, weefsels en organen die samenwerken om het lichaam te beschermen tegen infecties en ziekten. Het omvat zowel het aangeboren als het adaptieve immuunsysteem. | | Immunoglobuline (Ig) | De moleculaire naam voor antilichamen. Deze eiwitten hebben een Y-vormige structuur en spelen een centrale rol in de humorale immuniteit door specifieke antigenen te binden. | | Inflammatie | Een beschermende reactie van het lichaam op weefselbeschadiging of infectie, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn. Het immuunsysteem faciliteert inflammatie door de aanvoer van immuuncellen en moleculen naar het getroffen gebied. | | Isotype | Een klasse van antilichamen (immunoglobulines) die wordt bepaald door verschillen in de constante regio van de zware keten. De vijf humane isotypes zijn IgM, IgD, IgG, IgA en IgE, elk met specifieke functies en distributies in het lichaam. | | Junctionele diversiteit | De variabiliteit die ontstaat tijdens de V(D)J-recombinatie door de willekeurige toevoeging (N-nucleotiden) of verwijdering (P-nucleotiden) van nucleotiden op de verbindingspunten tussen de V, D en J gensegmenten. Dit draagt bij aan de diversiteit van de CDR3-regio. | | Kiembaan DNA | Het DNA dat wordt doorgegeven aan de volgende generatie, dat wil zeggen, het DNA in de geslachtscellen (sperma en eicellen). In tegenstelling tot somatische cellen, ondergaat kiembaan DNA geen herschikkingen zoals V(D)J-recombinatie. | | Macropinocytose | Een vorm van endocytose waarbij de cel grote hoeveelheden extracellulaire vloeistof en opgeloste stoffen opneemt door de vorming van grote vesikels. Dit kan een manier zijn waarop virussen worden opgenomen, ook al worden ze niet direct door macrofagen herkend. | | MHC klasse I | Een type MHC-molecuul dat op het oppervlak van vrijwel alle lichaamscellen (behalve rode bloedcellen) wordt aangetroffen. Het presenteert peptiden afkomstig uit het cytosol, zoals virale eiwitten, aan CD8+ T-cellen. | | MHC klasse II | Een type MHC-molecuul dat voornamelijk wordt aangetroffen op antigeenpresenterende cellen, zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen. Het presenteert peptiden afkomstig uit extracellulaire componenten, die via endocytose zijn opgenomen, aan CD4+ T-cellen. | | MHC-restrictie | Het fenomeen waarbij een T-celreceptor alleen een antigeen kan herkennen wanneer dit antigeen wordt gepresenteerd in combinatie met een specifiek MHC-molecuul. Dit is essentieel voor de specificiteit van T-celgemedieerde immuunresponsen. | | Natief eiwit | Een eiwit in zijn natuurlijke, driedimensionale structuur zoals het functioneert in het lichaam. B-cellen en immunoglobulines herkennen vaak natieve eiwitten, terwijl T-cellen verwerkte peptidefragmenten in de context van MHC-moleculen herkennen. | | NHEJ (Non-homologous end joining) | Een DNA-reparatiemechanisme dat dubbelstrengige breuken in het DNA herstelt door de directe ligatie van de twee breuk-eindes. Dit proces kan fouten introduceren en wordt geassocieerd met mutaties, in tegenstelling tot homologe recombinatie. | | Nomenclatuur | Het systeem van benamingen en termen dat wordt gebruikt om organismen, ziekten, moleculen en andere entiteiten te classificeren en te beschrijven. In de immunologie is de nomenclatuur van genen, eiwitten en celtypen van groot belang. | | Nucleïnezuur | Een macromolecuul dat is opgebouwd uit nucleotiden. De twee belangrijkste typen nucleïnezuren zijn DNA (deoxyribonucleïnezuur) en RNA (ribonucleïnezuur). | | P-nucleotiden (Palindroomsequenties) | Sequenties van nucleotiden die symmetrisch zijn, leesbaar van links naar rechts en van rechts naar links hetzelfde zijn. Ze spelen een rol bij de junctionele diversiteit tijdens V(D)J-recombinatie. | | Pathogeen | Een micro-organisme of ander agens dat ziekte kan veroorzaken, zoals bacteriën, virussen, schimmels en parasieten. | | Peptide | Een korte keten van aminozuren, meestal minder dan 50 aminozuren lang. Peptiden vormen de bouwstenen van eiwitten en zijn cruciaal voor de antigeenpresentatie aan T-cellen. | | Peptide-bindingsgroeve | Een sleuf op het oppervlak van MHC-moleculen waarin peptidefragmenten worden gebonden voor presentatie aan T-cellen. De structuur van deze groeve is sterk polymorf en bepaalt welke peptiden kunnen binden. | | Polymorfisme | De aanwezigheid van meerdere varianten (allelen) van een gen binnen een populatie. Genetisch polymorfisme, met name in de MHC-genen, zorgt voor een brede respons op verschillende pathogenen binnen een populatie. | | Pluripotente stamcel | Een stamcel die het potentieel heeft om zich te differentiëren tot elk type cel in het lichaam, met uitzondering van de placenta. Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS) kunnen worden gemaakt uit volwassen cellen. | | Proteasoom | Een complex eiwitcomplex in de cel dat verantwoordelijk is voor de afbraak van ongewenste of beschadigde eiwitten in peptiden. Deze peptiden kunnen vervolgens worden gepresenteerd via MHC klasse I moleculen. | | Recombinatie | Een proces waarbij genetisch materiaal wordt uitgewisseld tussen verschillende DNA-moleculen. V(D)J-recombinatie is een cruciaal proces voor de diversificatie van B- en T-celreceptoren. | | Receptoren | Moleculen, meestal op het celoppervlak, die specifieke signalen of moleculen kunnen binden en zo een cellulaire respons initiëren. Voorbeelden zijn B-celreceptoren, T-celreceptoren en cytokine receptoren. | | Rood bloedcel (RBC) | Een cel in het bloed die verantwoordelijk is voor het transport van zuurstof. RBC's missen MHC klasse I moleculen op hun oppervlak. | | RSS (Recombination Signal Sequence) | Specifieke DNA-sequenties die de herkenningsplaatsen vormen voor de RAG-enzymen tijdens de V(D)J-recombinatie, essentieel voor het genereren van diversiteit in B- en T-celreceptoren. | | SCID (Severe Combined Immunodeficiency) | Een groep zeldzame genetische aandoeningen die leiden tot een ernstig defect in de ontwikkeling en functie van zowel B- als T-lymfocyten, wat resulteert in een verhoogde vatbaarheid voor infecties. | | Seroconversie | Het punt waarop een infectie wordt gedetecteerd door de aanwezigheid van specifieke antistoffen (meestal IgG) in het bloed, nadat deze voorheen afwezig waren. Dit duidt op een recente infectie. | | Somatische hypermutatie (SHM) | Een proces dat plaatsvindt in volwassen B-cellen, waarbij mutaties worden geïntroduceerd in de variabele regio's van immunoglobulines om hun affiniteit voor het antigeen te verbeteren. Dit proces wordt gemedieerd door het AID-enzym. | | Somatische mutaties | Mutaties die optreden in niet-kiembaan cellen (somatische cellen) gedurende het leven van een individu. Deze mutaties worden niet doorgegeven aan de volgende generatie. | | Specificiteit | De mate waarin een immuunreceptor of antilichaam specifiek bindt aan een bepaald antigeen en niet aan andere. Dit wordt bepaald door de structuur van de variabele regio's van de receptor/antilichaam. | | Thymus | Een primair lymfoïde orgaan waar T-cellen rijpen en waar selectie plaatsvindt om te zorgen dat T-cellen niet reageren tegen lichaamseigen antigenen (negatieve selectie) en wel een functionele receptor hebben (positieve selectie). | | T-celreceptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-lymfocyten die specifiek peptiden presenteert in de context van MHC-moleculen. TCR's zijn essentieel voor cellulaire immuniteit en de regulatie van immuunresponsen. | | Transposon | Een DNA-segment dat het vermogen heeft om zichzelf te verplaatsen binnen het genoom. In de evolutie van immuunreceptoren hebben transposons een rol gespeeld bij de vorming van genen zoals RAG. | | V(D)J-recombinatie | Een genetisch recombinatieproces dat plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van B- en T-lymfocyten om de variabele domeinen van hun receptoren te creëren. Het combineert willekeurig V-, D- en J-gensegmenten, wat leidt tot een enorme diversiteit aan receptoren. | | V-regio (Variabele regio) | Het deel van een immuunglobuline- of T-celreceptor-gen dat codeert voor de variabele domeinen van de receptor. Deze regio is verantwoordelijk voor de specifieke binding aan het antigeen. |

# Inleiding tot acute nierschade (AKI) Acute nierschade (AKI) wordt gedefinieerd als een acute verslechtering van de nierfunctie, die optreedt over uren tot dagen, resulterend in een verhoging van het serumcreatinine en/of een vermindering van de diurese. Dit leidt tot retentie van uremische afvalstoffen en verstoringen in de elektrolyten-, zuur-base- en waterhuishouding. AKI is een medische urgentie die onmiddellijke diagnose en behandeling vereist. ## 1.1 Definitie en classificatie van AKI AKI kenmerkt zich door een acute afname van de nierfunctie, meestal gedefinieerd op basis van veranderingen in serumcreatinine en diurese. Er bestaan verschillende classificatiesystemen, zoals de KDIGO-criteria, die AKI indelen in stadia van mild tot ernstig, waarbij het meest ernstige stadium als acuut nierfalen wordt aangeduid. ## 1.2 Algemene oorzaken van AKI De oorzaken van AKI kunnen breed worden onderverdeeld in drie categorieën: * **Prerenaal:** Oorzaken die gerelateerd zijn aan verminderde nierperfusie. * **Intrinsiek renaal:** Oorzaken die de nierstructuur zelf aantasten, zoals tubulaire schade, glomerulaire ziekten of interstitiële nefritis. * **Postrenaal:** Oorzaken die ontstaan door obstructie van de urinewegen. Vaak spelen meerdere factoren gelijktijdig een rol, met name bij patiënten met sepsis. AKI is een veelvoorkomende complicatie bij sepsis, hypovolemie, hartfalen, chirurgie en brandwonden. ### 1.2.1 Prerenaal nierlijden Prerenaal nierlijden, ook wel hemodynamisch gemedieerd nierlijden genoemd, ontstaat door een acute daling van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) als gevolg van renale ischemie. Dit kan het gevolg zijn van een algemene daling van de weefselperfusie of van geïsoleerde renale ischemie. #### 1.2.1.1 Mechanismen van prerenaal nierlijden Normaal gesproken beschermt de nier de GFR bij hypotensie door vasodilatatie van de preglomerulaire arteriolen en vasoconstrictie van de postglomerulaire arteriolen, waardoor de intraglomerulaire druk gehandhaafd blijft. Bij prerenaal nierlijden zijn deze compensatiemechanismen onvoldoende, wat leidt tot een daling van de GFR. Structureel zijn de glomeruli, tubuli en het interstitium in dit stadium intact. #### 1.2.1.2 Oorzaken van prerenaal nierlijden * **Verlaagde weefselperfusie:** * Hypotensie * Hypovolemie (dehydratie, bloeding, diarree, braken) * Gedaald effectief circulerend volume (hartfalen, sepsis, pancreatitis, nefrotisch syndroom) * **Geïsoleerde daling in nierperfusiedruk:** * A. renalisstenose * Hepatorenaal syndroom (bij leverfalen) * Intra-abdominale hypertensie en abdominaal compartimentsyndroom Patiënten met reeds bestaande stoornissen in de renale perfusie (bv. a. renalisstenose) of die medicatie gebruiken die de autoregulatie beïnvloedt (zoals ACE-remmers, angiotensine receptorblokkers (ARB) en NSAID's) zijn gevoeliger voor prerenaal nierlijden, zelfs bij milde hypotensie of ondervulling. #### 1.2.1.3 Kenmerken van prerenaal nierlijden Prerenaal nierlijden wordt gekenmerkt door: * Oligurie (minder dan 500 ml urine per dag) met geconcentreerde urine. * Een disharmonische stijging van serumureum ten opzichte van serumcreatinine, door verhoogde tubulaire reabsorptie van ureum. * Een leeg urinesediment (geen inflammatie van glomeruli, intacte selectieve doorlaatbaarheid van de glomerulaire membraan). * Geen manifeste albuminurie. * Hoge urineosmolaliteit en lage urinaire natriumconcentratie met lage fractionele natriumexcretie (FENa < 1%). Dit weerspiegelt de intacte tubulaire functie die probeert natrium en water te reabsorberen. #### 1.2.1.4 Diagnostiek: Fractionele natriumexcretie (FENa) FENa is een parameter die kan helpen bij het onderscheiden van prerenaal nierlijden en acute tubulusnecrose (ATN). Het is de verhouding van de natriumklaring tot de creatinineklaring, berekend met de formule: $$ \text{FENa} (\%) = \frac{\text{[natrium]}_U \times \text{[creatinine]}_S}{\text{[natrium]}_S \times \text{[creatinine]}_U} \times 100 $$ * Een FENa lager dan 1% suggereert prerenaal nierlijden. * Een FENa hoger dan 2% suggereert ATN. **Tip:** De klinische context is cruciaal, aangezien FENa en urinaire natriumwaarden misleidend kunnen zijn bij patiënten met voorafgaand chronisch nierlijden of bij gebruik van diuretica. Bij deze groepen kan FENa ook verhoogd zijn bij prerenaal nierlijden. #### 1.2.1.5 Behandeling van prerenaal nierlijden De behandeling van prerenaal nierlijden is urgent en richt zich op het herstellen van de renale perfusiedruk. * **Volumeherstel:** Bij hypovolemie is het toedienen van intraveneuze kristalloïden de hoeksteen van de behandeling. * **Stoppen van nefrotoxische medicatie:** Vermijden van medicatie die de autoregulatie van de nier beïnvloedt (bv. RAAS-blokkers, NSAID's). * **Dosisreductie:** Aanpassing van de dosering van renaal geklaarde medicatie. * **Vermijden van contrast:** Niet toedienen van jodiumhoudend contrast bij patiënten met risico. * **Behandeling onderliggende oorzaak:** Adresseren van de primaire pathologie (bv. sepsis, hartfalen). Diuretica worden niet routinematig toegepast bij prerenaal nierlijden als gevolg van hypovolemie. Prerenaal nierlijden is omkeerbaar indien de oorzaak tijdig wordt gecorrigeerd. ### 1.2.2 Acute tubulusnecrose (ATN) Acute tubulusnecrose (ATN) kan ontstaan als gevolg van ischemie (verergering van prerenaal nierlijden) of door nefrotoxische agentia. #### 1.2.2.1 Mechanismen van ATN Verschillende mechanismen dragen bij aan ATN: * **Gedaalde GFR:** Ischemie leidt tot verlies van reabsorptiecapaciteit in de proximale tubulus, waardoor meer zout de macula densa bereikt. Dit induceert vasoconstrictie van de afferente arteriole, wat de GFR verder verlaagt. * **'Back leak':** Beschadigde 'tight junctions' tussen tubulaire cellen laten primaire urine teruglekken door de tubuluswand. * **Tubulaire obstructie:** Losgekomen tubulaire cellen kunnen de tubuli blokkeren, de intratubulaire druk verhogen en de GFR verder doen dalen. #### 1.2.2.2 Oorzaken van ATN * **Ischemische ATN:** Meestal een gevolg van verlengde of ernstige ischemie, vaak voortkomend uit prerenaal nierlijden. * **Toxische ATN:** Veroorzaakt door nefrotoxische stoffen zoals: * Aminoglycosiden (antibiotica) * Amfotericine B (antischimmelmiddel) * Cisplatine (chemotherapie) * Jodiumhoudend contrast * Ethyleenglycol (antivries) * Myoglobine (bij rhabdomyolyse) * Hemoglobine (bij hemolyse) #### 1.2.2.3 Kenmerken van ATN ATN wordt gekenmerkt door: * Gedaalde GFR met stijgende ureum- en creatinineconcentraties in het bloed. * Oligurie of bewaarde diurese. Soms kan de diurese behouden blijven ondanks een lage GFR door verminderde tubulaire reabsorptie. * Urinesediment met epitheelcelcilinders (door necrose van tubulaire cellen) of een leeg sediment. * Isosthenurie (urine niet geconcentreerd) met lage urineosmolaliteit. * Hoge urinaire natriumconcentratie (> 40 mmol/L) en hoge fractionele natriumexcretie (FENa > 2%). Dit weerspiegelt het verlies van tubulaire functies. **Tip:** De afwezigheid van oligurie pleit voor een minder ernstige vorm van ATN. #### 1.2.2.4 Behandeling van ATN Er is geen specifieke medicamenteuze behandeling voor ATN; de aanpak is ondersteunend. * **Identificeren en stoppen:** Stoppen van nefrotoxische medicatie en vermijden van jodiumhoudend contrast. * **Vullingstoestand optimaliseren:** Bij ondervulling dient er te worden aangevuld. Bij overvulling is vochtbeperking noodzakelijk. * **Diuretica:** Lisdiuretica kunnen bij oligurie en in afwezigheid van ondervulling worden geprobeerd om de diurese te stimuleren, maar bevorderen het herstel van ATN niet. * **Ultrafiltratie:** Bij levensbedreigende overvulling (bv. longoedeem) is dringende ultrafiltratie (hemodialyse of hemofiltratie) geïndiceerd. * **Nierfunctievervangende therapie:** Omdat direct herstel van de nierfunctie niet direct verwacht kan worden, is nierfunctievervangende therapie (bv. hemodialyse, continue hemofiltratie) vaak noodzakelijk om uremische afvalstoffen, overtollig water, elektrolytstoornissen en acidose te corrigeren. #### 1.2.2.5 Verloop van ATN Tubulaire cellen zijn in staat tot regeneratie. Het herstel duurt meestal 7 tot 21 dagen, maar kan langer duren bij repetitieve insulten. Tijdens de herstelfase kan polyurie optreden door een nog gebrekkige tubulaire reabsorptie. Nierfunctievervangende therapie kan in deze fase vaak nog nodig zijn. Het herstel is niet altijd compleet en chronisch nierlijden kan ontstaan door interstitiële fibrose. ### 1.2.3 Postrenaal nierlijden Postrenaal nierlijden ontstaat door obstructie van de urinewegen, die de urineafvoer belemmert. Dit kan optreden op verschillende niveaus, van de nierbekkens tot de urethra. Oorzaken zijn onder meer: * Prostaatvergroting bij mannen. * Nierstenen. * Tumoren die druk uitoefenen op de urinewegen. * Retroperitoneale fibrose. De diagnostiek omvat beeldvorming zoals echografie en CT-scans om de obstructie te visualiseren. Behandeling is gericht op het opheffen van de obstructie, bijvoorbeeld door middel van een katheter of chirurgische interventie. ## 1.3 Diagnostische benadering en initiële beoordeling van patiënten met AKI De diagnostiek van AKI begint met een gerichte anamnese en lichamelijk onderzoek om de oorzaak, ernst en complicaties te evalueren, evenals de vullingsstatus en het bestaan van onderliggend chronisch nierlijden. ### 1.3.1 Anamnese Belangrijke aspecten tijdens de anamnese zijn: * Symptomen van uremische retentie (braken, anorexie, neurologische stoornissen). * Symptomen gerelateerd aan de onderliggende oorzaak (bv. koorts bij infectie, pijn bij obstructie). * Vullingsstatus (klachten van dorst, duizeligheid). * Medicatiegebruik, inclusief recent gestarte of gestopte medicatie (bv. NSAID's, ACE-remmers). * Voorgeschiedenis van nierziekten, diabetes, hypertensie. ### 1.3.2 Klinisch onderzoek Het klinisch onderzoek richt zich op het beoordelen van de hemodynamische status en vochtbalans: * Bloeddruk en pols (hypotensie, bradycardie). * Oedeem (perifeer, longoedeem). * Vena jugularisstuwing (teken van overvulling). * Orthostatische hypotensie. * Mucosale bevochtiging (droge mucosa duidt op dehydratie). * Huidturgor (verminderde turgor wijst op dehydratie). * Extremiteiten (koud, klam). ### 1.3.3 Laboratoriumonderzoek Een breed scala aan laboratoriumtesten is essentieel voor de diagnose en opvolging van AKI: * **Urineonderzoek:** * Volledig urinesediment (aanwezigheid van cellen, cilinderafwijkingen). * Urine-eiwitkwantificering. * Urine-ionen- en creatinineconcentratie (voor berekening FENa). * Urine-osmolaliteit. * **Bloedonderzoek:** * Serumureum en creatinine (voor GFR-schatting). * Elektrolyten (natrium, kalium, calcium, fosfaat). * pH en bicarbonaat (zuur-basebalans). * Bloedceltelling (anemie, infectie). * CRP (ontstekingsparameter). * Albumine (voedingstoestand, nefrotisch syndroom). * LDH (spierafbraak). * Urinezuur. * **Aanvullend bloedonderzoek:** Afhankelijk van de klinische verdenking, bv. CK en LDH bij verdenking op rhabdomyolyse. Een dagelijkse controle van ionen, ureum, creatinine en pH is cruciaal voor het monitoren van de evolutie en het tijdig opsporen van levensbedreigende complicaties zoals hyperkaliëmie. ### 1.3.4 Beeldvorming * **Echografie van de nieren en urinewegen:** * Uitsluiten van stuwing (postrenale oorzaak). * Beoordelen van de grootte van de nieren (kleine nieren wijzen op chronisch nierlijden). * Aantonen van eventuele cysten, tumoren of andere structurele afwijkingen. * **Radiografie van de thorax:** * Beoordelen van de vullingsstatus (longoedeem, pleuravocht). * Identificeren van oorzaken van hypotensie zoals pneumonie. * Aantonen van cardiomegalie bij hartfalen. ### 1.3.5 Monitoring van vochtbalans en diurese * **Strikte opvolging van de diurese:** Elke 24 uur, en vaker indien nodig. * **Voorkomingsbalans:** Nauwkeurig bijhouden van alle vochtinname en vochtverlies. * **Dagelijkse weging:** Indien mogelijk, om snelle veranderingen in vochtbalans te detecteren. * **Bloeddruk- en volumestatuscontrole:** Meerdere malen per dag. ## 1.4 Overige specifieke oorzaken van AKI Naast de hoofdindelingen prerenaal, intrinsiek en postrenaal, zijn er specifieke oorzaken van acute nierschade die bijzondere aandacht vereisen: ### 1.4.1 Contrastgeïnduceerde nefropathie Jodiumhoudende contraststoffen kunnen directe toxiciteit voor tubulaire cellen veroorzaken en leiden tot renale vasoconstrictie. De kans op schade is dosisafhankelijk. Risicofactoren zijn bestaand nierlijden, diabetische nefropathie, multipel myeloom en hypoperfusie. Preventie omvat het minimaliseren van de contrastdosis, hydratatie voor en na de procedure, en het vermijden van contrast bij hoogrisicopatiënten. De behandeling is voornamelijk ondersteunend. ### 1.4.2 AKI door rhabdomyolyse Rhabdomyolyse (spierafbraak) leidt tot vrijkomen van myoglobine in het bloed, wat de tubuli kan beschadigen en obstructie kan veroorzaken. Oorzaken zijn trauma, intense spierinspanning, hitte, intoxicaties (statines, cocaïne) en infecties. De urine is roodbruin gekleurd. Behandeling omvat agressieve intraveneuze hydratatie en urinealkalisatie om de vorming van myoglobinecilinders te verminderen. Soms zijn er levensbedreigende elektrolytstoornissen (hyperkaliëmie). ### 1.4.3 AKI door aminoglycosiden Langdurig gebruik van aminoglycoside antibiotica (> 1 week) kan leiden tot tubulaire schade en ATN. Symptomen zijn onder meer een stijgend serumcreatinine met bewaarde diurese, hypokaliëmie en hypomagnesiëmie. Eénmaal daagse toediening lijkt minder toxisch. ### 1.4.4 Hepatorenaal syndroom Dit is een vorm van renaal nierlijden bij ernstig leverlijden en portale hypertensie, gekenmerkt door ernstige renale vasoconstrictie. Het leidt tot oligurie, extreem lage urinaire natriumconcentratie en FENa, en stijgende nierfunctieparameters. Vulling herstelt de nierfunctie niet. ### 1.4.5 Corticalecrose Bij zeer uitgesproken ischemie kan schade aan de nierschors ontstaan met irreversibel functieverlies. Dit kan partieel of totaal zijn en herstelt niet. ### 1.4.6 AKI door urinaire obstructie Obstructie van de urinewegen (postrenaal) kan leiden tot een snelle achteruitgang van de nierfunctie. Diagnostiek en behandeling zijn gericht op het opheffen van de obstructie. ### 1.4.7 Acute (tubulo-)interstitiële nefritis Meestal veroorzaakt door medicatie (antibiotica, PPI's, NSAID's) of infecties. Klinische kenmerken zijn aspecifiek, soms met koorts en rash bij allergische reacties. Het urinesediment kan leukocyten en witte bloedcelcilinders bevatten. Behandeling omvat stoppen van de causale medicatie en eventueel corticosteroïden. Allergische reacties op medicatie moeten duidelijk gedocumenteerd worden. ### 1.4.8 Acute opstijgende bacteriële pyelonefritis Dit is een infectie van het nierbekken en nierweefsel. Klinisch zijn er koorts, flankpijn en malaise. Het urinesediment toont leukocyturie en witte bloedcelcilinders. Acute nierinsufficiëntie is zeldzaam, maar kan voorkomen bij een unieke nier, bilaterale pyelonefritis of sepsis. Behandeling is met antibiotica en vocht. ### 1.4.9 Kristal-geïnduceerde acute nierbeschadiging Neerslag van kristallen in de tubuli, veroorzaakt door urinezuur (bij tumor lysis syndroom) of medicatie (bv. acyclovir, sulfonamiden). Risicofactoren zijn hoge doses en ondervulling. Behandeling en preventie omvatten intraveneuze hydratatie en, indien nodig, medicatie om urinezuurafbraak te bevorderen of aanmaak te verminderen. ## 1.5 Belang van de oorzaakbepaling Het kennen van de onderliggende oorzaak van AKI is cruciaal voor de juiste behandeling: * Bij **prerenaal nierlijden** ligt de focus op het herstellen van de renale perfusiedruk en het corrigeren van hypotensie/hypovolemie. De aandoening wordt als potentieel reversibel beschouwd. * Bij **acute tubulusnecrose** wordt rekening gehouden met een langzamer herstel van de nierfunctie. Vochtbeperking, diuretica en ultrafiltratie kunnen nodig zijn bij overvulling. Nierfunctievervangende therapie is vaak geïndiceerd. * Bij **postrenale oorzaken** is het opheffen van de obstructie essentieel. Door systematisch alle behandelbare oorzaken van acuut nierlijden uit te sluiten (inclusief postrenale oorzaken, glomerulonefritis, interstitiële nefritis, cast nefropathie en pyelonefritis), kan de meest adequate therapie worden ingesteld. --- # Prerenaal nierlijden Prerenaal nierlijden omvat aandoeningen die leiden tot een acute daling van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) als gevolg van onvoldoende nierperfusie. ### 2.1 Definitie en mechanismen Prerenaal nierlijden, ook wel hemodynamisch gemedieerd nierlijden genoemd, ontstaat door renale ischemie. Dit kan het gevolg zijn van een algemene daling van de weefselperfusie of van een geïsoleerde daling van de nierperfusiedruk. In normale omstandigheden wordt de GFR gehandhaafd ondanks hypotensie door fysiologische aanpassingen, zoals vasodilatatie van de afferente arteriolen en vasoconstrictie van de efferente arteriolen, wat de intraglomerulaire druk stabiliseert. Bij prerenaal nierlijden falen deze compensatiemechanismen, wat leidt tot een daling van de GFR. Structureel zijn de glomeruli, tubuli en het interstitium in dit stadium nog intact. ### 2.2 Oorzaken De oorzaken van prerenaal nierlijden kunnen worden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën: * **Veralgemeende weefselhypoperfusie:** Dit omvat situaties met hypotensie, hypovolemie (veroorzaakt door bijvoorbeeld dehydratie, bloeding, diarree of braken), en een verminderd effectief circulerend volume (zoals bij hartfalen, sepsis, pancreatitis, of nefrotisch syndroom). Vaak zijn er meerdere uitlokkende factoren aanwezig bij een patiënt. * **Gedaalde nierperfusiedruk:** Dit treedt op bij aandoeningen zoals renale arteriestenose en in mindere mate bij het hepatorenaal syndroom. Ook intra-abdominale hypertensie en het abdominaal compartimentsyndroom kunnen leiden tot een verminderde renale perfusiedruk. Patiënten met onderliggende aandoeningen die de renale perfusie beïnvloeden (zoals renale arteriestenose) of die medicatie gebruiken die de autoregulatie van de nier beïnvloedt (zoals ACE-remmers, angiotensine receptorblokkers (ARB) en NSAID's) kunnen al bij milde hypotensie of ondervulling prerenaal nierlijden ontwikkelen. ### 2.3 Kenmerken Prerenaal nierlijden wordt gekenmerkt door de volgende bevindingen: * **Oligurie:** Minder dan 500 milliliter urine per dag. * **Gedaalde GFR:** Een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid. * **Verhoogde serumureum- en creatinineconcentraties:** De stijging van het ureum is disproportioneel groter dan die van creatinine. Dit wordt veroorzaakt door een verhoogde tubulaire reabsorptie van ureum om water te behouden. * **Geconcentreerde urine:** Hoge urine-osmolaliteit. * **Laag urinair natrium:** De urinaire natriumconcentratie is doorgaans lager dan 20 millimol per liter. * **Lage fractionele natriumexcretie (FENa):** Doorgaans lager dan 1%. Dit indiceert dat de nieren natrium proberen te reabsorberen om het circulerend volume te handhaven. * **Leeg urinesediment:** Geen significante aanwezigheid van cellen of cilindervorming, aangezien de glomeruli en tubuli structureel intact zijn. Er is geen manifeste albuminurie. #### 2.3.1 Fractionele natriumexcretie (FENa) De FENa is een ratio die de hoeveelheid natrium die in de urine wordt uitgescheiden vergelijkt met de hoeveelheid gefilterd natrium. Het wordt berekend met de volgende formule: $$ \text{FENa} (\%) = \frac{[\text{natrium}]_U \times [\text{creatinine}]_S}{[\text{natrium}]_S \times [\text{creatinine}]_U} \times 100 $$ Waarbij: * $ [\text{natrium}]_U $ de natriumconcentratie in de urine is. * $ [\text{creatinine}]_S $ de creatinineconcentratie in het serum is. * $ [\text{natrium}]_S $ de natriumconcentratie in het serum is. * $ [\text{creatinine}]_U $ de creatinineconcentratie in de urine is. Een FENa lager dan 1% suggereert prerenaal nierlijden, terwijl een FENa hoger dan 2% kan wijzen op acute tubulusnecrose (ATN). > **Tip:** De FENa en het urinaire natrium zijn nuttige indicatoren, maar de klinische context blijft essentieel voor de interpretatie. Bij patiënten met reeds bestaand chronisch nierlijden of die diuretica gebruiken, kan de FENa ook verhoogd zijn bij prerenaal nierlijden. ### 2.4 Behandeling De behandeling van prerenaal nierlijden is een urgentie en richt zich primair op het herstellen van de renale perfusiedruk: * **Optimaliseren van de vullingstoestand:** Het herstellen van het circulerend volume door toediening van vocht (intraveneuze kristalloïden) is de hoeksteen van de behandeling. * **Stoppen van nefrotoxische medicatie:** Alle medicatie die schadelijk kan zijn voor de nieren dient gestaakt te worden. * **Stoppen van medicatie die de renale autoregulatie beïnvloedt:** Dit omvat medicijnen zoals RAAS-blokkers en NSAID's. * **Dosisreductie van renaal geklaarde medicatie:** De dosering van medicijnen die door de nieren worden uitgescheiden, moet aangepast worden. * **Vermijden van jodiumhoudend contrast:** Dit ter voorkoming van contrastnefropathie. * **Onderliggende oorzaak behandelen:** Adresseren van de primaire oorzaak van de hypoperfusie of hypotensie. Diuretica worden doorgaans niet toegediend bij prerenaal nierlijden veroorzaakt door hypovolemie. ### 2.5 Verloop Prerenaal nierlijden is reversibel mits de oorzaak tijdig wordt gecorrigeerd en de renale perfusiedruk snel herstelt. Indien de perfusiedruk echter niet adequaat wordt hersteld, kan het prerenaal nierlijden evolueren naar structurele tubulaire schade met acute tubulusnecrose (ATN). > **Tip:** Het nauwkeurig opvolgen van de diurese bij patiënten met risico op AKI is een kosteneffectieve methode om prerenaal nierlijden op te sporen en de therapie te sturen. --- # Acute tubulusnecrose (ATN) 3. Acute tubulusnecrose (ATN) Acute tubulusnecrose (ATN) is een vorm van acute nierschade die ontstaat door schade aan de tubulaire cellen van de nier, wat leidt tot een verminderde nierfunctie. ### 3.1 Oorzaak en pathogenese van ATN ATN kan ontstaan als een progressie van prerenaal nierlijden, waarbij langdurige ischemie de tubulaire cellen beschadigt, of door directe blootstelling aan nefrotoxische stoffen. De belangrijkste mechanismen die bijdragen aan ATN zijn: * **Verminderde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR):** Door ischemie verliezen tubulaire cellen hun reabsorptiecapaciteit, wat leidt tot meer zouttransport naar de macula densa. Dit veroorzaakt contractie van de afferente arteriole, met een daling van de GFR als gevolg. * **'Back leak' van urine:** De 'tight junctions' tussen tubulaire cellen gaan verloren, waardoor primaire urine terug kan lekken door de tubuluswand. * **Tubulaire obstructie:** Beschadigde en losgekomen tubulaire cellen kunnen de tubuli blokkeren, waardoor de intratubulaire druk stijgt en de GFR verder daalt. #### 3.1.1 Oorzaken van nefrotoxiciteit Verschillende factoren kunnen nefrotoxisch zijn en ATN veroorzaken: * **Endogene toxines:** Myoglobinurie (bij rhabdomyolyse), hemoglobinurie (bij hemolyse). * **Exogene toxines:** * Jodiumhoudend contrast voor radiografie. * Aminoglycosiden (antibiotica), zoals gentamicine. * Amfotericine B (antischimmelmiddel). * Cisplatine (chemotherapie). * Etheenglycol (in antivries). > **Tip:** Bij patiënten met reeds bestaande nierziekten, hypoperfusie of gedehydrateerde patiënten is het risico op contrastnefropathie verhoogd. ### 3.2 Klinische kenmerken van ATN ATN wordt gekenmerkt door een daling van de GFR en het verlies van tubulaire functies. * **Laboratoriumwaarden:** * Stijging van serumureum en serumcreatinine. * Oligurie (urineproductie < 500 ml/dag) kan aanwezig zijn, maar de diurese kan ook behouden blijven, wat wijst op een minder ernstige vorm van ATN. * **Urineonderzoek:** * Hoge urinair natriumconcentratie (vaak > 40 mmol/L). * Hoge fractionele natriumexcretie (FENa), meestal > 2%. * Het urinesediment kan epitheelcelcilinders bevatten die wijzen op necrose van tubulaire cellen, of het sediment kan leeg zijn. * De urine is niet geconcentreerd (isosthenurie) met een lage urineosmolaliteit. > **Voorbeeld:** Een patiënt met rhabdomyolyse krijgt ATN. De urine is roodbruin door myoglobine, de urinedipstick kleurt positief op bloed en na centrifugeren is het supernatant roodbruin. Het urinesediment bevat gepigmenteerde cilinders. Bloedonderzoek toont sterk verhoogde CK en LDH, en een fors oplopend serumcreatinine. ### 3.3 Behandeling van ATN Er is geen specifieke medicamenteuze behandeling voor ATN. De behandeling is voornamelijk supportief en gericht op het voorkomen van verdere schade en het ondersteunen van de nierfunctie. * **Vermijden van nefrotoxische stoffen:** Stoppen van nefrotoxische medicatie, jodiumhoudend contrast en medicatie die de renale autoregulatie beïnvloedt (zoals RAAS-blokkers en NSAID's). * **Optimaliseren van de vochtbalans:** * Bij ondervulling: aanvullen met vocht (kristalloïden). * Bij overvulling: vochtbeperking (in infusie, intraveneuze medicatie en orale inname). * **Diuretica:** Lisdiuretica (zoals furosemide) kunnen worden gebruikt bij oligurie zonder ondervulling om de diurese te stimuleren, maar ze bevorderen het herstel van ATN niet en kunnen bijwerkingen hebben. * **Ultrafiltratie/Dialyse:** Bij levensbedreigende overvulling (bijvoorbeeld longoedeem) is dringende ultrafiltratie (hemodialyse of continue hemofiltratie) noodzakelijk. Nierfunctievervangende therapie wordt vaak toegepast om uremische afvalstoffen, overtollig water, elektrolytstoornissen (zoals hyperkaliëmie en hyperfosfatemie) en acidose te corrigeren. Hemodialyse is de meest frequente vorm in acute situaties zoals ATN. * **Behandelen van de onderliggende oorzaak:** Behandeling van de initiële oorzaak van de nierschade is cruciaal. * **Behandelen van levensbedreigende ionenstoornissen:** Nauwkeurige monitoring en behandeling van bijvoorbeeld hyperkaliëmie. > **Tip:** Bij patiënten met ATN is het belangrijk om voorzichtig te zijn met vochttoediening als ze oliguur zijn, om hypervolemie te voorkomen. ### 3.4 Verloop en prognose van ATN Tubulaire cellen hebben het vermogen tot regeneratie. * **Herstel:** Het herstel van de nierfunctie treedt meestal op na 7 tot 21 dagen. Bij kortere schade, zoals contrastnefropathie, kan herstel al na enkele dagen plaatsvinden. Bij herhaaldelijke schadelijke insulten kan het herstel langer duren. * **Polyurie fase:** Tijdens de herstelfase kan polyurie optreden, wat wordt toegeschreven aan een nog gebrekkige tubulaire reabsorptie en/of reactie op eerdere vochtretentie. Nierfunctievervangende therapie is in deze fase vaak nog nodig omdat de GFR nog verlaagd is. * **Gevolgen:** Het herstel van de nierfunctie na ATN is niet altijd volledig. Interstitiële fibrose kan ontstaan, wat leidt tot chronisch nierlijden. Patiënten met reeds verminderde nierfunctie voorafgaand aan ATN kunnen chronisch afhankelijk blijven van dialyse. * **Mortaliteit:** De mortaliteit van patiënten met AKI, met name in combinatie met sepsis en/of multiorgaanfalen, is hoog. ### 3.5 Verschil met prerenaal nierlijden Het is essentieel om onderscheid te maken tussen prerenaal nierlijden en ATN, omdat de behandeling verschilt: * **Prerenaal nierlijden:** De behandeling richt zich op het herstellen van de renale perfusiedruk door het corrigeren van hypotensie, hypovolemie, etc. De nierfunctie wordt als reversibel beschouwd mits snelle correctie. Vullingstoestand optimaliseren staat centraal. Dialyse wordt zelden toegepast, tenzij voor levensbedreigende hyperkaliëmie. * **Acute tubulusnecrose (ATN):** De nierfunctie zal niet onmiddellijk herstellen. Bij oligurie wordt hypervolemie gevreesd. Vochtbeperking, lisdiuretica en ultrafiltratie kunnen nodig zijn. Dialyse wordt vaker toegepast om uremische toxines en overtollig water te verwijderen. > **Tip:** Het meten van de fractionele natriumexcretie (FENa) kan helpen bij het onderscheid. Een FENa lager dan 1% suggereert prerenaal nierlijden, terwijl een FENa hoger dan 2% ATN suggereert. Echter, de klinische context blijft cruciaal, aangezien FENa misleidend kan zijn bij patiënten met chronisch nierlijden of bij gebruik van diuretica. ### 3.6 Bijzondere vormen van ATN * **Contrast geassocieerde acute nierschade (contrastnefropathie):** Jodiumhoudende contraststoffen zijn direct toxisch en veroorzaken renale vasoconstrictie. Preventie omvat contrastvermijding bij risicopatiënten, dosisbeperking en hydratatie voor en na de procedure. * **AKI door rhabdomyolyse:** Spierafbraak leidt tot de afgifte van myoglobine, dat toxisch is voor tubulaire cellen en obstructie kan veroorzaken. Behandeling omvat agressieve hydratatie en urinealkalisatie. * **Aminoglycosiden:** Langdurige toediening (> 1 week) kan leiden tot tubulaire schade. Eénmaal daagse toediening wordt geassocieerd met minder toxiciteit. * **Hepatorenaal syndroom:** Een ernstige vorm van renale hypoperfusie bij patiënten met leverfalen en portale hypertensie. De nierfunctie herstelt niet met vulling. * **Acute cortexnecrose:** Ernstige ischemie kan leiden tot irreversibel functieverlies van de glomeruli in de cortex. Dit is niet herstelbaar. * **Kristal geïnduceerde acute nierschade:** Neerslag van kristallen (bv. urinezuur, medicatiekristallen zoals acyclovir, ethyleenglycol) in de tubuli veroorzaakt obstructie. Preventie en behandeling omvatten IV hydratatie en urine-pH aanpassing. ### 3.7 Acute (tubulo-)interstitiële nefritis Dit wordt meestal veroorzaakt door medicatie (bv. antibiotica, PPI's, NSAID's) of infecties. Het klinisch beeld is vaak aspecifiek. Typische urinebevindingen zijn leukocyten, witte bloedcelcilinders en soms rode bloedcellen. Eosinofilie in het bloed kan wijzen op een allergische reactie. Behandeling bestaat uit het stoppen van de verantwoordelijke medicatie, vaak aangevuld met corticosteroïden. ### 3.8 Acute opstijgende bacteriële pyelonefritis Kan nierinsufficiëntie veroorzaken, met name bij reeds bestaande nierafwijkingen. Klinische kenmerken omvatten koorts, flankpijn en symptomen van cystitis. Urinesediment toont leukocyturie, witte bloedcelcilinders en bacteriën. Behandeling is met antibiotica, vochttoediening en pijnstilling. ### 3.9 Andere oorzaken van acuut nierlijden Andere belangrijke oorzaken die in andere hoofdstukken worden behandeld, omvatten glomerulonefritis, vasculitis, athero-embolen en postrenale obstructie. --- # Bijzondere vormen van acute nierschade Dit gedeelte bespreekt specifieke oorzaken van acute nierschade, waaronder contrastnefropathie, rhabdomyolyse, aminoglycosidentoxiciteit en het hepatorenaal syndroom. ### 4.1 Contrast geassocieerde acute nierbeschadiging (contrastnefropathie) Contrastnefropathie, ook wel contrast-geïnduceerde acute nierbeschadiging genoemd, ontstaat door de directe toxiciteit van jodiumhoudende contraststoffen voor de tubulaire cellen en door renale vasoconstrictie. * **Mechanisme:** Jodiumhoudende contraststoffen zijn nefrotoxisch en induceren vasoconstrictie in de nier. De toxiciteit is dosisafhankelijk, dus het gebruik van de laagst mogelijke dosis is cruciaal. * **Risicofactoren:** Patiënten met reeds bestaande nierziekten (zoals diabetische nefropathie), multipel myeloom en algemene renale hypoperfusie hebben een verhoogd risico. * **Klinisch beeld:** De diurese is vaak behouden. Een stijging van serumcreatinine wordt meestal 24 tot 48 uur na toediening van contrast vastgesteld, met een tendens tot verbetering na 3 tot 7 dagen. * **Behandeling:** De behandeling is voornamelijk supportief. Het is essentieel om andere oorzaken van acute nierschade uit te sluiten. * **Diagnostiek:** Het urinesediment is doorgaans leeg. Proteïnurie gemeten met een dipstick kan vals positief zijn door de aanwezigheid van contrast in de urine. * **Preventie:** Preventie omvat het vermijden van contrast bij patiënten met onderliggende nierziekten en/of hypovolemie, het beperken van de contrastdosis en adequate hydratatie van de patiënt vóór, tijdens en na de procedure. ### 4.2 AKI door rhabdomyolyse Rhabdomyolyse, de afbraak van spierweefsel, kan leiden tot acute nierschade door directe toxiciteit van myoglobine en tubulaire obstructie. * **Oorzaken:** Rhabdomyolyse kan ontstaan na langdurige immobilisatie (bijvoorbeeld na een val of bij instortingen), na intense spierinspanningen (vooral in combinatie met hitte), en door intoxicaties (bijvoorbeeld met statines, colchicine, cocaïne) of virale infecties. * **Mechanisme:** Bij spierafbraak komen spierenzymen (zoals creatine kinase (CK) en lactaatdehydrogenase (LDH)) en myoglobine vrij in het bloed. Myoglobine wordt gefilterd door de glomeruli en kan toxisch zijn voor tubulaire cellen. Gevormde heempigmentcilinders kunnen leiden tot tubulaire obstructie. Renale ischemie door vasoconstrictie en hypovolemie (door vochtcompartimentalisatie in beschadigde spieren en verminderde vochtinname) spelen vaak ook een rol. * **Klinisch beeld:** Patiënten kunnen spierpijn ervaren en klachten die passen bij nierfalen, zoals misselijkheid, anorexie en braken. De urine kan roodbruin verkleurd zijn door myoglobine. De urinedipstick zal positief kleuren voor bloed. Na centrifugeren is de urineheldere vloeistof roodbruin. * **Diagnostiek:** Het urinesediment bevat gepigmenteerde cilinders. Bloedonderzoek toont verhoogde CK- en LDH-waarden. Serumcreatinine zal significant stijgen, mede door de spierafbraak zelf (creatinine is een afbraakproduct van creatine). Ionenstoornissen zoals hyperkaliëmie, hyperfosfatemie en hypocalciëmie door massale spierafbraak kunnen levensbedreigend zijn en vereisen nauwkeurige monitoring en behandeling. * **Behandeling:** Bij verdenking op ernstige rhabdomyolyse is spoedige hospitalisatie noodzakelijk. Preventie van acute nierschade vereist adequate hydratatie van de patiënt. Alkalinisatie van de urine kan de vorming van heempigmentcilinders verminderen door de hoge flow van alkalische urine. ### 4.3 Aminoglycosidentoxiciteit Langdurige toediening van aminoglycoside-antibiotica, langer dan één week, kan leiden tot tubulaire schade en acute tubulusnecrose. * **Mechanisme:** Aminoglycosiden worden na glomerulaire filtratie opgenomen door tubulaire cellen, wat leidt tot toxiciteit. * **Klinisch beeld:** Kenmerken zijn een stijging van serumcreatinine met behoud van diurese, en hypokaliëmie en hypomagnesiëmie. * **Behandeling/Preventie:** Eénmaal daagse toediening wordt geassocieerd met een lagere toxiciteit dan meermalen daagse toedieningen. Aminoglycosiden zijn tevens ototoxisch. ### 4.4 Hepatorenaal syndroom Het hepatorenaal syndroom is een specifieke vorm van acuut nierlijden die optreedt als gevolg van renale hypoperfusie bij patiënten met ernstig leverlijden en portale hypertensie. * **Mechanisme:** Dit syndroom wordt gekenmerkt door uitgesproken renale vasoconstrictie. * **Klinisch beeld:** Het manifesteert zich met oligurie, extreem lage natriumconcentraties in urine en lage fractionele natriumexcretie (FENa), en een stijging van serumureum en creatinine. Patiënten vertonen ook aanzienlijk oedeem en ascites. * **Behandeling:** De nierfunctie herstelt niet met alleen vullingstherapie. ### 4.5 Acute cortexnecrose Bij een extreem uitgesproken ischemisch insult kan corticale schade ontstaan, wat leidt tot een irreversibel functieverlies van de glomeruli. Cortexnecrose kan partieel of volledig zijn en is niet recupereerbaar. ### 4.6 AKI door urinaire obstructie Acute nierschade kan ontstaan door obstructie van de urinewegen. Dit kan op twee niveaus plaatsvinden: * **Postrenale oorzaken:** Deze worden elders besproken (cursus urologie). * **Intratubulaire obstructie:** Dit kan veroorzaakt worden door de neerslag van kristallen in de tubuli. Dit wordt verder besproken onder 'Kristal geïnduceerde acute nierbeschadiging'. ### 4.7 Acute (tubulo-)interstitiële nefritis Acute interstitiële nefritis is vaak medicatie-geïnduceerd, maar kan ook gerelateerd zijn aan infecties, auto-immuunziekten of sarcoïdose. * **Oorzaken:** Veelgebruikte medicijnen die interstitiële nefritis kunnen veroorzaken zijn antibiotica (penicillines, cefalosporines, quinolones, cotrimoxazol), protonpompinhibitoren, NSAID's en immunotherapie. In principe kan echter vrijwel elke medicatie dit veroorzaken. Infecties zoals leptospirose, hantavirus, legionella en cytomegalovirus zijn ook mogelijke oorzaken. * **Klinisch beeld:** Het klinisch beeld is vaak aspecifiek. Symptomen kunnen variëren van afwezigheid van klachten tot symptomen van nierfalen (braken, anorexie, malaise). Flankpijn kan optreden door nierzwelling. Bij een allergische interstitiële nefritis, vaak veroorzaakt door antibiotica, kunnen koorts en/of huiduitslag optreden. Dysurie en pollakisurie zijn meestal afwezig. * **Diagnostiek:** Het urinesediment bevat leukocyten, witte bloedcelcilinders en soms rode bloedcellen. Proteïnurie is variabel, maar meestal mild. Urinekweken zijn negatief. Bloedonderzoek toont tekenen van verminderde nierfunctie, zoals stijgend ureum en creatinine. Eosinofilie kan aanwezig zijn bij allergische interstitiële nefritis. Een nierbiopt toont interstitieel oedeem en infiltraten met voornamelijk mononucleaire witte bloedcellen. Bij een sterk suggestieve klinische presentatie wordt een biopt niet altijd verricht. * **Behandeling:** Bij allergische interstitiële nefritis is het stoppen van de verantwoordelijke medicatie de hoeksteen van de behandeling. Vaak wordt een behandeling met corticosteroïden gestart om de inflammatie te verminderen. Bij infectiegerelateerde interstitiële nefritis moet de onderliggende infectie worden behandeld. * **Verloop:** Meestal treedt herstel van de nierfunctie op, maar het kan onvolledig zijn door fibrose. Herhaalde blootstelling aan de veroorzakende medicatie moet vermeden worden; allergieën moeten duidelijk gedocumenteerd worden in het patiëntendossier en aan de patiënt gecommuniceerd. ### 4.8 Acute opstijgende bacteriële pyelonefritis Hoewel de behandeling van pyelonefritis elders wordt besproken, zijn enkele kenmerken relevant vanwege de gelijkenissen met acute interstitiële nefritis en het frequente voorkomen. * **Klinisch beeld:** Symptomen omvatten koorts (al dan niet met rillingen), pijn in de nierstreek (meestal eenzijdig), malaise en eventueel braken. De ernst kan variëren tot septische shock. Cystitisklachten zoals dysurie en pollakisurie kunnen voorafgaan aan pyelonefritis. * **Diagnostiek:** Het urinesediment toont leukocyturie, witte bloedcelcilinders en bacteriën. Rode bloedcellen kunnen aanwezig zijn. Urinekweken identificeren de verwekker (meestal gramnegatieve kiemen). Proteïnurie kan aanwezig zijn door inflammatie, en tubulaire proteïnurie door tubulaire schade. Bloedonderzoek toont tekenen van inflammatie (leukocytose, verhoogd CRP). Acute nierschade door pyelonefritis is zeldzaam, maar mogelijk bij een enkele nier, bilaterale pyelonefritis of geassocieerde sepsis. * **Behandeling:** Acute behandeling bestaat uit antibiotica, vochttoediening en pijnstilling. Een nierbiopt is gecontra-indiceerd vanwege het risico op verspreiding van de infectie. ### 4.9 Kristal geïnduceerde acute nierbeschadiging Acute nierschade kan ontstaan door de neerslag van kristallen in de tubuli, veroorzaakt door bijvoorbeeld urinezuurkristallen of medicatie die renaal worden uitgescheiden en slecht oplosbaar zijn. * **Oorzaken:** * **Urinezuurkristallen:** Treedt op bij het starten van chemotherapie bij hematologische maligniteiten (tumorslysis syndroom) door snelle celafbraak. * **Medicatie:** Acyclovir, protease-inhibitoren (antivirale middelen), sulfonamide-antibiotica, amoxicilline in hoge dosis. * **Intoxicaties:** Ethyleenglycol, hoge dosis vitamine C (oxalaatkristallen). * **Mechanisme:** De kristallen leiden tot obstructie van de tubuli. Risicofactoren zijn hoge doses medicatie en intravasculaire ondervulling. * **Klinisch beeld:** Kenmerkt zich door een acute verslechtering van de nierfunctie, soms met flankpijn. * **Diagnostiek:** Het urinesediment toont de specifieke kristallen, hematurie en leukocyturie. Bloedonderzoek toont stijgend serumcreatinine. Bij acute urinezuurnefropathie is er sprake van uitgesproken hyperuricemie. Nierbiopten tonen intratubulaire kristallen en interstitiële infiltraten. * **Behandeling en preventie:** De behandeling en preventie omvatten intraveneuze hydratatie. Medicatie die kristallen veroorzaakt, dient langzaam te worden geïnfundeerd. De oplosbaarheid van producten kan verbeterd worden door pH-aanpassingen van de urine. Preventie van acute urinezuurnefropathie kan met medicijnen zoals rasburicase (zet urinezuur om in een beter oplosbaar product) en allopurinol (vermindert de aanmaak van urinezuur). ### 4.10 Andere oorzaken van acute nierschade Andere specifieke oorzaken van acute nierschade, zoals glomerulonefritis, vasculitis en athero-embolische aandoeningen, worden elders in de cursus besproken. Postrenale oorzaken worden behandeld in de cursus urologie. #### 4.10.1 Prerenaal nierlijden (hemodynamisch gemedieerd nierlijden) Prerenaal nierlijden wordt gekenmerkt door een acute daling van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) door renale ischemie, hetzij door algemene daling van weefselperfusie of geïsoleerde renale ischemie. * **Mechanisme:** Normaal gesproken worden deze dalingen gecompenseerd door vasodilatatie van de afferente arteriole en vasoconstrictie van de efferente arteriole, wat de intraglomerulaire druk en dus de GFR handhaaft. Bij prerenaal nierlijden zijn deze compensatiemechanismen onvoldoende, leidend tot een GFR-daling. Glomeruli, tubuli en interstitium zijn structureel intact. * **Oorzaken:** * **Veralgemeende weefselhypoperfusie:** Hypotensie, hypovolemie (dehydratie, bloeding, diarree, braken), gedaald effectief circulerend volume (hartfalen, sepsis, pancreatitis, nefrotisch syndroom). Vaak spelen meerdere factoren een rol. * **Gedaalde nierperfusiedruk:** Renale arteriestenose, hepatorenaal syndroom, intra-abdominale hypertensie, abdominaal compartimentsyndroom. * **Risicofactoren:** Patiënten met reeds bestaande stoornissen van de renale perfusie of die medicatie gebruiken die de autoregulatie beïnvloedt (ACE-remmers, angiotensine receptorblokkers (ARB), NSAID's) kunnen reeds bij milde hypotensie of ondervulling prerenaal nierlijden ontwikkelen. * **Klinisch beeld:** Kenmerken zijn oligurie (<500 ml/dag) met geconcentreerde urine. Er is een discrepante stijging van serumureum ten opzichte van serumcreatinine, veroorzaakt door verhoogde tubulaire reabsorptie van ureum. Er is geen significante inflammatie van de glomeruli en de selectieve permeabiliteit van het glomerulaire membraan is intact, wat resulteert in een leeg urinesediment en geen manifeste albuminurie. De tubulaire functie is intact, resulterend in geconcentreerde urine met hoge urine-osmolaliteit, een laag urinaire natriumconcentratie en lage fractionele natriumexcretie (FENa). * **Diagnostiek:** * **FENa:** De formule voor FENa is: $$ \text{FENa} (\%) = \frac{[\text{natrium}]_{\text{U}} \times [\text{creatinine}]_{\text{S}}}{[\text{natrium}]_{\text{S}} \times [\text{creatinine}]_{\text{U}}} \times 100 $$ Een FENa lager dan 1% suggereert prerenaal nierlijden, terwijl een FENa hoger dan 2% op acute tubulusnecrose (ATN) wijst. Echter, de klinische context is cruciaal, aangezien FENa verhoogd kan zijn bij prerenaal nierlijden bij patiënten met chronisch nierlijden of die diuretica gebruiken. FENa is doorgaans laag bij nierschade door rhabdomyolyse, hemolyse, contrastnefropathie en acute glomerulonefritis. * **Urineonderzoek:** Laag urinaire natrium (<20 mmol/L) en lage FENa (<1%). * **Behandeling:** De behandeling is een urgentie en richt zich op het herstellen van de renale perfusiedruk. Dit omvat: * Stoppen van nefrotoxische medicatie en medicatie die de renale autoregulatie beïnvloedt (RAAS-blokkers, NSAID's). * Dosisreductie van renaal geklaarde medicatie. * Vermijden van jodiumhoudend contrast. * Optimaliseren van de vullingstoestand door herstel van het circulerend volume en vermijden van hypotensie. * Behandelen van de onderliggende oorzaak. * Bij hypovolemie is volumeherstel met IV kristalloïden de hoeksteen van de behandeling. Diuretica worden niet toegediend. Prerenaal nierlijden is reversibel indien de oorzaak tijdig wordt gecorrigeerd. #### 4.10.2 Acute tubulusnecrose (ATN) Acute tubulusnecrose kan ontstaan uit prerenaal nierlijden of door nefrotoxische stoffen. * **Mechanisme:** Verschillende mechanismen spelen een rol: * **Gedaalde GFR:** Door ischemie verliezen tubulaire cellen hun reabsorptiecapaciteit, wat leidt tot verhoogde zoutconcentraties bij de macula densa. Dit veroorzaakt contractie van de afferente arteriole met GFR-daling. * **'Back leak':** De 'tight junctions' tussen tubulaire cellen gaan verloren, waardoor primaire urine teruglekt door de tubulus. * **Tubulaire obstructie:** Losgekomen ischemische tubulaire cellen kunnen de tubulus obstrueren, leidend tot verhoogde intratubulaire druk en verdere GFR-daling. * **Oorzaken (toxisch):** Myoglobinurie, hemoglobinurie, jodiumhoudend contrast, aminoglycosiden, amfotericine B, cisplatine, ethyleenglycol. * **Klinisch beeld:** Gekenmerkt door een daling van GFR en verlies van tubulaire functies. Serumureum en creatinine stijgen. Er kan oligurie zijn of de diurese kan behouden blijven. Het urinesediment kan epitheelcelcilinders bevatten of leeg zijn. De tubulaire functie is significant verstoord, wat resulteert in niet-geconcentreerde urine (isosthenurie) met lage urine-osmolaliteit en een hoge urinaire natriumconcentratie met een hoge FENa (>2%). * **Behandeling:** Er is geen specifieke medicamenteuze behandeling; de behandeling is supportief. Nefrotoxische medicatie, contraststoffen en hypotensie moeten vermeden worden. * **Vullingstoestand:** Optimaliseren door bij te vullen bij ondervulling. Bij overvulling is vochtbeperking noodzakelijk. * **Diuretica:** Lisdiuretica kunnen worden gebruikt bij oligurie en afwezigheid van ondervulling om de diurese te stimuleren, maar begunstigen het herstel niet en kunnen bijwerkingen veroorzaken. * **Ultrafiltratie:** Dringende ultrafiltratie (hemodialyse of hemofiltratie) is geïndiceerd bij levensbedreigende overvulling (longoedeem). * **Nierfunctievervangende therapie:** Hemodialyse wordt het meest frequent toegepast bij acute situaties. Continue hemofiltratie kan bij patiënten in shock op intensieve zorgen worden gebruikt. Peritoneale dialyse wordt minder vaak toegepast bij acute nierinsufficiëntie. Nierfunctievervangende therapie verwijdert uremische afvalstoffen, overtollig water, corrigeert elektrolytstoornissen en acidose. * De onderliggende pathologie moet worden behandeld. * **Verloop:** Tubulaire cellen kunnen regenereren. Het herstel duurt meestal 7 tot 21 dagen, maar kan korter zijn bij kortdurende schade (contrastnefropathie, aortachirurgie) of langer duren bij repetitieve insulten. Tijdens de herstelfase kan polyurie optreden door gebrekkige tubulaire reabsorptie en vochtretentie. De GFR is in deze fase vaak nog verlaagd, en nierfunctievervangende therapie kan noodzakelijk blijven. Het herstel van de nierfunctie is niet altijd volledig; interstitiële fibrose kan leiden tot chronisch nierlijden. Patiënten met reeds bestaande nierfunctiebeperkingen kunnen na ATN chronisch dialysedependent blijven. De mortaliteit bij AKI met sepsis en/of multiorgaanfalen is hoog. --- > **Tip:** Het onderscheid tussen prerenaal nierlijden en ATN is cruciaal voor de behandeling. Bij prerenaal nierlijden ligt de focus op het herstellen van de renale perfusiedruk, terwijl bij ATN de focus ligt op supportieve zorg en eventuele nierfunctievervangende therapie, omdat de nierfunctie niet direct zal herstellen. > **Tip:** De fractionele natriumexcretie (FENa) is een nuttig hulpmiddel om onderscheid te maken, maar de interpretatie moet altijd in de klinische context gebeuren. > **Tip:** Bij verdenking op ATN moeten nefrotoxische middelen die de patiënt gebruikt, zo snel mogelijk gestopt worden. --- Deze samenvatting biedt een gedetailleerd overzicht van de besproken bijzondere vormen van acute nierschade, met de nadruk op hun pathogenese, klinische kenmerken, diagnostiek en behandeling, zoals vereist voor een examengerichte studie. --- # Andere oorzaken en vormen van acute nierschade Dit hoofdstuk bespreekt acute interstitiële nefritis, pyelonefritis, kristalgeïnduceerde nierschade en andere minder voorkomende oorzaken van acuut nierlijden die niet primair prerenaal of klassieke acute tubulusnecrose betreffen. ### 5.1 Acute (tubulo-)interstitiële nefritis Acute tubulo-interstitiële nefritis is een ontsteking van het interstitium en de tubuli van de nier, meestal veroorzaakt door medicatie. * **Oorzaken:** * **Medicatie:** Vaak voorkomend zijn antibiotica (penicillines, cefalosporines, quinolones, cotrimoxazole), protonpompinhibitoren, niet-steroïde anti-inflammatoire medicatie (NSAID's) en immunotherapie. In principe kan vrijwel elke medicatie dit veroorzaken. * **Infecties:** Leptospirose, hantavirus, legionella, cytomegalovirus. * **Auto-immuunziekten en sarcoïdose.** * **Klinisch beeld:** * Vaak aspecifiek, zonder specifieke klachten of met symptomen van nierfalen (braken, anorexie, algemene malaise). * Soms flankpijn door nierzwelling. * Bij allergische interstitiële nefritis door antibiotica kunnen koorts en/of huiduitslag voorkomen. * Dysurie en pollakisurie zijn typisch *afwezig*. * **Diagnostiek:** * **Urinesediment:** Bevat leukocyten, witte bloedcelcilinders, soms rode bloedcellen. Urinekweek is negatief. * **Urineonderzoek:** Proteïnurie is variabel, maar meestal mild. * **Bloedonderzoek:** Verhoogde ureum en creatinine. Eosinofilie kan wijzen op allergische interstitiële nefritis. * **Nierbiopt (indien geïndiceerd):** Toont interstitieel oedeem en infiltraten met voornamelijk mononucleaire witte bloedcellen. Een biopt wordt niet altijd verricht als het klinisch beeld sterk suggestief is. * **Behandeling:** * **Stoppen van de verantwoordelijke medicatie.** * **Corticosteroïden:** Vaak gegeven om de ontsteking te verminderen, met name bij allergische interstitiële nefritis. * **Behandeling van de onderliggende infectie:** Bij infectiegerelateerde interstitiële nefritis. * **Vermijden van herhaalde blootstelling:** Recidieven kunnen optreden bij hernieuwde blootstelling aan de oorzakelijke medicatie. Allergieën dienen duidelijk gedocumenteerd te worden. * **Verloop:** Meestal treedt herstel van de nierfunctie op, maar dit kan onvolledig zijn door fibrose. ### 5.2 Acute opstijgende bacteriële pyelonefritis Acute pyelonefritis is een bacteriële infectie van het nierbekken en het nierparenchym. Hoewel niet altijd leidend tot acute nierschade, is het relevant vanwege overeenkomsten met interstitiële nefritis en de potentiële impact op nierfunctie. * **Klinisch beeld:** * Koorts, al dan niet met rillingen. * Pijn in de nierstreek (meestal eenzijdig). * Malaise, eventueel braken. * Kan evolueren tot septische shock. * Cystitisklachten (dysurie, pollakisurie) kunnen voorafgaan aan de pyelonefritis. * **Diagnostiek:** * **Urinesediment:** Leukocyturie, witte bloedcelcilinders en bacteriën. Rode bloedcellen kunnen aanwezig zijn. * **Urinekweek:** Identificeert de verwekker (meestal gram-negatieve bacteriën). * **Proteïnurie:** Kan aanwezig zijn door ontsteking of tubulaire schade. * **Bloedonderzoek:** Tekenen van ontsteking (leukocytose, verhoogd CRP, verhoogde bloedbezinkingssnelheid). * **Bloedkweken:** Kunnen de verwekker tonen. * **Acute nierschade bij pyelonefritis:** Dit is zeldzaam, maar kan voorkomen bij patiënten met een enkele nier, bilaterale pyelonefritis of geassocieerde sepsis. * **Behandeling:** Antibiotica, vochttoediening en pijnstilling. ### 5.3 Kristalgeïnduceerde acute nierschade Nierschade door neerslag van kristallen in de tubuli kan acuut ontstaan. * **Oorzaken:** * **Urinezuurkristallen:** Acute urinezuurnefropathie, vaak geassocieerd met de tumor lysis syndroom na start chemotherapie bij hematologische maligniteiten door snelle celafbraak. * **Medicatie:** Geneesmiddelen die renaal worden uitgescheiden en slecht oplosbaar zijn in de urine, zoals acyclovir, protease-inhibitoren (antivirale middelen) en sulfonamide antibiotica. Hoge doseringen amoxicilline kunnen ook kristalvorming veroorzaken. * **Intoxicaties:** Ethyleenglycol en hoge doses vitamine C kunnen leiden tot oxalaatkristallen. * **Pathogenese:** Kristallen veroorzaken obstructie van de tubuli, wat leidt tot een acute daling van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Risicofactoren zijn hoge doseringen van de nefrotoxische substantie en intravasculaire ondervulling. * **Klinisch beeld:** * Snelle achteruitgang van de nierfunctie. * Soms flankpijn. * **Diagnostiek:** * **Urinesediment:** Specifieke kristallen, hematurie en leukocyturie. * **Bloedonderzoek:** Verhoogd serumcreatinine. Bij acute urinezuurnefropathie is er ook uitgesproken hyperuricemie. * **Nierbiopt (meestal niet nodig):** Toont intratubulaire kristallen en interstitieel infiltraat. * **Behandeling en preventie:** * **Intraveneuze hydratatie:** Cruciaal voor preventie en behandeling. * **Langzame infusie:** Medicatie die kristallen kan veroorzaken, dient langzaam te worden geïnfundeerd. * **Urine-pH aanpassing:** De oplosbaarheid van bepaalde producten kan verbeterd worden door de pH van de urine te veranderen. * **Medicatie:** Rasburicase (zet urinezuur om in een beter oplosbaar product) en allopurinol (vermindert urinezuurproductie) kunnen preventief worden ingezet bij acute urinezuurnefropathie. ### 5.4 Bijzondere vormen van acute nierschade #### 5.4.1 Contrast geassocieerde acute nierschade (contrastnefropathie) Jodiumhoudende contraststoffen kunnen direct toxisch zijn voor tubulaire cellen en renale vasoconstrictie veroorzaken. * **Pathogenese:** Dosisafhankelijk toxiciteit en renale vasoconstrictie. Risico is groter bij reeds bestaande nierlijden, diabetische nefropathie, multipel myeloom en algemene renale hypoperfusie. * **Klinisch beeld:** Vaak behouden diurese. Stijging van serumcreatinine 24-48 uur na contrasttoediening, meestal gevolgd door herstel binnen 3-7 dagen. * **Diagnostiek:** Urinesediment is meestal leeg. Proteïnurie gemeten met dipstick kan vals positief zijn door contrast in de urine. * **Preventie:** Contrast vermijden bij onderliggende nierziekte/ondervulling, beperken van contrastvolume en adequate hydratatie van de patiënt pre- tot postprocedure. #### 5.4.2 AKI door rhabdomyolyse Spierafbraak (rhabdomyolyse) kan acute nierschade veroorzaken door myoglobine. * **Oorzaken:** Langdurige druk op spieren (val, crush syndroom), hevige spierinspanning (met hitte), intoxicaties, statines, colchicine, cocaïne, virale infecties. * **Pathogenese:** Vrijkoming van myoglobine leidt tot directe toxische schade aan tubulaire cellen en tubulaire obstructie door heempigmentcilinders. Renale ischemie door vasoconstrictie en ondervulling spelen ook een rol. * **Klinisch beeld:** Myalgie, symptomen van AKI (nausea, anorexie, braken). Urine is roodbruin. * **Diagnostiek:** Verhoogde CK en LDH in bloed. Stijgend serumcreatinine (deels door spierafbraakproduct creatinine zelf). Ionenstoornissen (hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie) kunnen levensbedreigend zijn. Urinesediment toont gepigmenteerde cilinders. * **Behandeling:** Spoedhospitalisatie, adequate hydratatie en urinealkalisering om heempigmentcilinder vorming te verminderen. #### 5.4.3 Aminoglycosiden Langdurige toediening (langer dan 1 week) van aminoglycoside antibiotica kan leiden tot tubulaire schade en acute tubulusnecrose. * **Pathogenese:** Aminoglycosiden worden na glomerulaire filtratie opgenomen in tubulaire cellen en veroorzaken toxiciteit. * **Klinisch beeld:** Stijgend serumcreatinine met behouden diurese, hypokaliëmie en hypomagnesiëmie. Eénmaal daagse toediening geeft minder toxiciteit dan meerdere toedieningen per dag. Aminoglycosiden zijn ook ototoxisch. #### 5.4.4 Hepatorenaal Syndroom Dit is een specifieke vorm van acuut nierlijden door renale hypoperfusie bij ernstig leverlijden en portale hypertensie. * **Klinisch beeld:** Oligurie, extreem lage urine natriumconcentratie en lage fractionele natriumexcretie (FENa), stijgende ureum en creatinine. Patiënten hebben vaak oedeem en ascites. De nierfunctie verbetert niet met standaard vulling. #### 5.4.5 Acute Cortexnecrose Bij zeer uitgesproken ischemie kan de niercortex beschadigd raken, leidend tot irreversibel functieverlies van de glomeruli. Dit kan partieel of volledig zijn en herstelt niet. #### 5.4.6 AKI door urinaire obstructie Dit betreft postrenale oorzaken en wordt elders behandeld. ### 5.5 Overige oorzaken van acute nierschade Andere vormen van acuut en subacuut nierlijden, zoals glomerulonefritis, vasculitis en athero-embolen, worden elders in de nefrologie besproken. Postrenale oorzaken worden in de urologie behandeld. **Samenvatting van oorzaken van acute en subacute nierschade:** * **Prerenaal nierlijden:** * Veralgemeende weefselhypoperfusie (hypotensie, hypovolemie, laag effectief circulerend volume). * Gedaalde nierperfusiedruk (a. renalis stenose, hepatorenaal syndroom, intra-abdominale hypertensie). * **Acute tubulusnecrose (ATN):** * Gevolg van prerenaal nierlijden (post-ischemisch). * Sepsis. * Toxisch (myoglobinurie, hemoglobinurie, jodiumhoudend contrast, aminoglycosiden, amfotericine B, cisplatinum, ethyleenglycol). * **Acute urinaire obstructie:** * Postrenale oorzaak. * **Intratubulaire obstructie door kristalvorming:** (zie 5.3) * **Acute glomerulonefritis.** * **Acute interstitiële nefritis:** (zie 5.1) * **Cast nefropathie bij multipel myeloom.** * **Acute pyelonefritis:** (zie 5.2) * **Cholesterolemboli.** * **Maligne hypertensie.** * **Vasculitis.** * **Pre-eclampsie.** * **Cortexnecrose.** * **Hemolytisch uremisch syndroom.** **Kenmerken van prerenaal nierlijden:** * Oligurie. * Gedaalde GFR. * Snel stijgende ureumconcentratie in serum, ook stijgende creatinineconcentratie. * Laag urinair natrium (< 20 mmol/L). * Lage fractionele natriumexcretie (< 1%). * Herstel door herstel van renale perfusiedruk. **Behandeling prerenaal nierlijden (urgent):** * Stoppen nefrotoxische medicatie. * Stoppen medicatie die autoregulatie van de nier beïnvloedt (RAAS-blokkers, NSAID's). * Dosisreductie van renaal geklaarde medicatie. * Vermijden van jodiumhoudend contrast. * Vullingstatus optimaliseren (herstel circulerend volume). * Hypotensie vermijden. * Onderliggende oorzaak behandelen. **Kenmerken van acute tubulusnecrose (ATN):** * Oligurie of behouden diurese. * Gedaalde GFR. * Stijgende ureumconcentratie in serum, stijgende creatinineconcentratie. * Urinesediment: epitheelcelcilinders, tubulaire cellen of leeg sediment. * Hoge natriumconcentratie urinair (> 40 mmol/L). * Hoge fractionele natriumexcretie (> 2%). * Herstel na regeneratie tubulaire cellen. **Behandeling acute tubulusnecrose (urgent):** * Stoppen nefrotoxische medicatie. * Stoppen medicatie die autoregulatie van de nier beïnvloedt. * Dosisreductie van renaal geklaarde medicatie. * Vermijden van jodiumhoudend contrast. * Vullingsstatus optimaliseren (bijvullen bij ondervulling). * Lisdiuretica, vochtbeperking al dan niet met ultrafiltratie bij overvulling. * Hypotensie vermijden. * Onderliggende oorzaak behandelen. * Levensbedreigende ionenstoornissen behandelen/voorkomen. * Nierfunctievervangende therapie. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Acute nierschade (AKI) | Een plotselinge afname van de nierfunctie, die zich uit in een verhoging van serumcreatinine en/of een vermindering van de urineproductie. | | Prerenaal nierlijden | Een vorm van acute nierschade die wordt veroorzaakt door een onvoldoende bloedtoevoer naar de nieren, wat leidt tot ischemie zonder structurele schade aan het nierweefsel. | | Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) | De snelheid waarmee bloed wordt gefilterd door de glomeruli van de nieren per tijdseenheid, wat een maat is voor de nierfunctie. | | Acute tubulusnecrose (ATN) | Schade aan de tubulaire cellen van de nieren, meestal veroorzaakt door ischemie of toxische stoffen, wat leidt tot verlies van tubulaire functie. | | Fractionele natriumexcretie (FENa) | De verhouding van natrium dat in de urine wordt uitgescheiden ten opzichte van het natrium dat wordt gefilterd door de glomeruli, gebruikt om de oorzaak van AKI te differentiëren. | | Oligurie | Een verminderde urineproductie, gedefinieerd als minder dan 400-500 ml urine per dag. | | Isosthenurie | Een toestand waarbij de urine de isotonische concentratie van plasma heeft, wat wijst op een ernstig verlies van het vermogen van de nieren om urine te concentreren of te verdunnen. | | Urinesediment | Het bezinksel dat na centrifugeren van urine wordt verkregen, waarin verschillende celtypen, cilinders en kristallen kunnen worden gevonden die diagnostische aanwijzingen geven. | | Contrastnefropathie | Nierschade veroorzaakt door jodiumhoudende contraststoffen die worden gebruikt bij radiologische onderzoeken, vaak door directe toxiciteit en renale vasoconstrictie. | | Rhabdomyolyse | De afbraak van spierweefsel, waarbij myoglobine en andere spiercomponenten in de bloedbaan vrijkomen, wat kan leiden tot acuut nierfalen. | | Aminoglycosiden | Een klasse antibiotica die nefrotoxisch kunnen zijn en, bij langdurig gebruik, acuut tubulusnecrose kunnen veroorzaken door accumulatie in de tubulaire cellen. | | Hepatorenaal syndroom | Een ernstige complicatie van leverfalen die gepaard gaat met renale vasoconstrictie en acuut nierlijden, gekenmerkt door oligurie en een zeer lage natriumconcentratie in de urine. | | Acute (tubulo-)interstitiële nefritis | Een ontsteking van het interstitium en de tubuli van de nieren, vaak veroorzaakt door medicatie, wat kan leiden tot acuut nierfalen. | | Pyelonefritis | Een bacteriële infectie van het nierbekken en het nierparenchym, die acute nierschade kan veroorzaken, vooral bij bilaterale infectie of geassocieerde sepsis. | | Kristal geïnduceerde acute nierschade | Nierschade veroorzaakt door de neerslag van kristallen (zoals urinezuur, oxalaat of medicatiekristallen) in de tubuli, wat leidt tot obstructie en inflammatie. | | Tumor lysis syndroom | Een metabool syndroom dat optreedt na de behandeling van maligniteiten, gekenmerkt door snelle celafbraak en de vrijkomst van intracellulaire componenten, wat kan leiden tot kristalvorming in de nieren en AKI. |

# Wat is acuut nierletsel (AKI) Acuut nierletsel (AKI) is gedefinieerd als een acute verslechtering van de nierfunctie over uren tot dagen, gekenmerkt door een stijging van het serumcreatinine en/of een afname van de urineproductie. ### 1.1 Definitie en kenmerken van AKI AKI resulteert in de retentie van ureum en andere afvalstoffen, evenals stoornissen in de elektrolyten-, zuur-base- en vochtbalans. Het is een medische urgentie die onmiddellijke diagnostiek en behandeling vereist. AKI kan optreden als complicatie van diverse aandoeningen zoals sepsis, hypovolemie, hartfalen, chirurgie en brandwonden. #### 1.1.1 Stadia van AKI AKI kan worden onderverdeeld in verschillende stadia, gebaseerd op criteria zoals diurese en de stijging van serumcreatinine. De meest ernstige vorm van AKI wordt aangeduid als acuut nierfalen. ### 1.2 Oorzaken van AKI De oorzaken van AKI kunnen worden ingedeeld in drie hoofdcategorieën: prerenaal, intrinsiek renaal en postrenaal. Vaak spelen er bij een patiënt meerdere factoren tegelijkertijd een rol, wat met name gezien wordt bij sepsis. #### 1.2.1 Prerenaal nierlijden Prerenaal nierlijden, ook wel hemodynamisch gemedieerd nierlijden genoemd, ontstaat door een acute daling van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) als gevolg van renale ischemie. Dit kan voortkomen uit een gegeneraliseerde daling van de weefselperfusie of uit geïsoleerde renale ischemie. Bij een normale hemodynamiek worden compensatiemechanismen ingezet om de intraglomerulaire druk en daarmee de GFR te behouden. Bij prerenaal nierlijden zijn deze compensatiemechanismen onvoldoende, wat leidt tot een daling van de GFR. * **Mechanismen:** Renale ischemie kan optreden bij hypotensie, hypovolemie (door dehydratie, bloeding, diarree, braken) en bij een verlaagd effectief circulerend volume (zoals bij hartfalen, sepsis, pancreatitis). * **Risicofactoren:** Patiënten met reeds bestaande stoornissen in de renale perfusie (bijvoorbeeld bij een renale arteriestenose) of die medicatie gebruiken die de autoregulatie beïnvloedt (zoals ACE-remmers, angiotensine receptorblokkers (ARB) en NSAID's) kunnen al bij lichte hypotensie of ondervulling prerenaal nierlijden ontwikkelen. * **Kenmerken:** Prerenaal nierlijden wordt gekenmerkt door oligurie (minder dan 500 ml urine per dag) met geconcentreerde urine. Er is een relatief grote stijging van serumureum ten opzichte van serumcreatinine, vanwege een verhoogde tubulaire reabsorptie van ureum. Het urinesediment is doorgaans leeg, en er is geen manifeste albuminurie, aangezien de glomerulaire functie en de selectieve doorlaatbaarheid intact zijn. De urine is geconcentreerd met een hoge osmolaliteit, een lage urinestofconcentratie en een lage fractionele natriumexcretie (FENa). > **Tip:** Het nauwkeurig opvolgen van de diurese is een kosteneffectieve en accurate methode om prerenaal nierlijden op te sporen en de behandeling (herstel van de renale perfusiedruk) te sturen. ##### 1.2.1.1 Fractionele natriumexcretie (FENa) De fractionele natriumexcretie (FENa) is een maat die de hoeveelheid uitgescheiden natrium in de urine relateert aan de hoeveelheid gefilterd natrium. De formule luidt: $$ \text{FENa} (\%) = \frac{[\text{natrium}]_U \times [\text{creatinine}]_S}{[\text{natrium}]_S \times [\text{creatinine}]_U} \times 100 $$ Een FENa lager dan 1% suggereert prerenaal nierlijden, terwijl een FENa hoger dan 2% duidt op acute tubulusnecrose (ATN). Echter, de klinische context is cruciaal, aangezien FENa verhoogd kan zijn bij prerenaal nierlijden bij patiënten met reeds bestaand chronisch nierlijden of bij gebruik van diuretica. * **Behandeling van prerenaal nierlijden:** De behandeling is urgent en richt zich op het herstellen van de renale perfusiedruk. Dit omvat het stoppen van nefrotoxische medicatie, het optimaliseren van de vullingsstatus door vochttoediening (IV kristalloïden) en het behandelen van de onderliggende oorzaak. Diuretica worden niet geadviseerd bij hypovolemisch prerenaal nierlijden. Prerenaal nierlijden is reversibel indien de oorzaak tijdig wordt gecorrigeerd. #### 1.2.2 Acute tubulusnecrose (ATN) Acute tubulusnecrose kan ontstaan als gevolg van prerenaal nierlijden of door inwerking van nefrotoxische stoffen. De mechanismen die een rol spelen zijn een verminderde GFR, "back leak" van tubulair vocht en tubulaire obstructie. * **Mechanismen:** Ischemie leidt tot verlies van reabsorptiecapaciteit in de proximale tubulus, waardoor meer zout de macula densa bereikt, wat leidt tot contractie van de afferente arteriole en GFR-daling. Verlies van "tight junctions" in tubulaire cellen veroorzaakt "back leak", en losgekomen tubulaire cellen kunnen obstructie veroorzaken, wat leidt tot een stijging van de intratubulaire druk en verdere GFR-daling. * **Kenmerken:** ATN wordt gekenmerkt door een daling van de GFR en verlies van tubulaire functies, resulterend in stijgende ureum- en creatininegehaltes in het bloed. Oligurie kan aanwezig zijn, maar de diurese kan ook behouden blijven. Het urinesediment kan epitheelcelcilinders bevatten, of leeg zijn. De urine is niet geconcentreerd (isosthenurie) met een lage osmolaliteit. De urinestofconcentratie is hoog, met een hoge fractionele natriumexcretie (FENa > 2%). Ondanks een lage GFR kan de diurese bewaard blijven door de verminderde tubulaire reabsorptie. > **Tip:** De afwezigheid van oligurie bij ATN wijst op een minder ernstige vorm, maar vereist nog steeds zorgvuldige monitoring. * **Behandeling van ATN:** Er is geen specifieke medicamenteuze behandeling voor ATN. De behandeling is supportief en omvat het vermijden van nefrotoxische medicatie en contraststoffen, het optimaliseren van de vullingstoestand, en vochtbeperking bij overvulling. Bij oligurie en zonder ondervulling kan geprobeerd worden de diurese te stimuleren met lisdiuretica, hoewel dit het herstel niet bevordert. Levensbedreigende overvulling vereist dringende ultrafiltratie (hemodialyse of hemofiltratie). Nierfunctievervangende therapie, zoals hemodialyse, is vaak noodzakelijk om uremische afvalstoffen, overtollig water en elektrolytstoornissen te corrigeren. * **Verloop van ATN:** Tubulaire cellen zijn in staat tot regeneratie, meestal treedt herstel op binnen 7 tot 21 dagen. Tijdens de herstelfase kan polyurie optreden vanwege gebrekkige tubulaire reabsorptie. Soms is herstel niet volledig, en kan chronisch nierlijden ontstaan door interstitiële fibrose. De mortaliteit bij AKI met sepsis en multiorgaanfalen is hoog. #### 1.2.3 Postrenaal nierlijden (urinaire obstructie) Postrenaal nierletsel wordt veroorzaakt door een obstructie van de urinewegen, wat kan leiden tot een stijging van de intra-tubulaire druk en een vermindering van de GFR. #### 1.2.4 Intrinsiek renaal nierlijden Dit omvat diverse aandoeningen die de nierstructuur zelf aantasten: ##### 1.2.4.1 Acute tubulo-interstitiële nefritis (AIN) AIN wordt meestal veroorzaakt door medicatie (bv. antibiotica, protonpompremmers, NSAID's), maar ook infecties, auto-immuunziekten en sarcoïdose kunnen een rol spelen. * **Kenmerken:** Het klinische beeld is vaak aspecifiek, met mogelijke klachten van nierfalen. Bij allergische AIN kunnen koorts en huiduitslag optreden. Het urinesediment bevat leukocyten en witte bloedcelcilinders. Eosinofilie kan aanwezig zijn. * **Behandeling:** Stoppen van de verantwoordelijke medicatie en vaak een behandeling met corticosteroïden. ##### 1.2.4.2 Acute pyelonefritis Een opstijgende bacteriële infectie van de nieren. * **Kenmerken:** Koorts, flankpijn, malaise. Het urinesediment toont leukocyturie, witte bloedcelcilinders en bacteriën. * **Behandeling:** Antibiotica, vochttoediening en pijnstilling. Nierinsufficiëntie is zeldzaam, tenzij er sprake is van een enkele nier, bilaterale pyelonefritis of geassocieerde sepsis. ##### 1.2.4.3 Kristal-geïnduceerde acute nierschade Neerslag van kristallen in de tubuli, bijvoorbeeld door urinezuur (acute urinezuurnefropathie) of medicatie zoals acyclovir en sulfonamiden. * **Kenmerken:** Acute achteruitgang van de nierfunctie, soms met flankpijn. Het urinesediment toont specifieke kristallen, hematurie en leukocyturie. * **Behandeling en preventie:** Intraveneuze hydratatie, alkalisering van de urine en medicatie om urinezuurproductie te verminderen of om te zetten. ##### 1.2.4.4 Andere intrinsieke oorzaken Dit omvat glomerulonefritis, vasculitis, athero-embolen, cortexnecrose, hemolytisch uremisch syndroom en nefrotoxiciteit door aminoglycosiden en amfotericine B. ### 1.3 Diagnostiek van AKI De diagnostiek van AKI omvat een grondige anamnese en lichamelijk onderzoek, waarbij gezocht wordt naar de oorzaak, ernst en complicaties van AKI, evenals de vullingsstatus en de aanwezigheid van onderliggend chronisch nierlijden. * **Anamnese:** Gericht op symptomen zoals braken, anorexia, neurologische stoornissen (uremie) en de vullingsstatus (droge mucosa, koude extremiteiten). * **Lichamelijk onderzoek:** Beoordeling van bloeddruk, pols, oedeem, jugularisstuwing, orthostatische hypotensie, huidturgor, en mucosale bevochtiging. * **Urineonderzoek:** Volledig urineonderzoek met urinesediment, proteïne-, ionen- en creatinineconcentratie in urine. * **Bloedonderzoek:** Ureum, creatinine, urinezuur, ionen, pH met bicarbonaat, bloedceltelling, CRP, albumine en LDH. * **Beeldvorming:** Abdominale echografie ter beoordeling van de niergrootte en uitsluiting van stuwing. Thoraxradiografie ter beoordeling van de vullingsstatus en identificatie van andere afwijkingen. > **Tip:** Dagelijkse controle van bloedparameters (ionen, ureum, creatinine, pH) is essentieel om de evolutie te volgen en levensbedreigende stoornissen zoals hyperkaliëmie tijdig op te sporen. ### 1.4 Monitoring van AKI Nauwkeurige monitoring van de volumestatus, bloeddruk en diurese is cruciaal. De vochtbalans moet strikt worden bijgehouden. Dagelijkse weging van de patiënt helpt bij het tijdig opsporen en corrigeren van vochtophoping of -tekort. ### 1.5 Belang van het kennen van de onderliggende oorzaak Het identificeren van de onderliggende oorzaak van AKI is van groot belang voor de behandeling. Bij prerenaal nierlijden ligt de focus op het behandelen van de oorzaak en het herstellen van de renale perfusiedruk. Bij acute tubulusnecrose wordt rekening gehouden met het feit dat nierfunctie niet onmiddellijk zal herstellen, en aanpassingen in vochtbeheer en mogelijke dialyse zijn nodig. Het uitsluiten van behandelbare oorzaken zoals postrenale obstructie, glomerulonefritis en interstitiële nefritis is eveneens essentieel. --- # Prerenale nierziekte en acute tubulusnecrose (ATN) Dit onderwerp behandelt de oorzaken, mechanismen, diagnostische kenmerken en behandelingsstrategieën van prerenale nierziekte en acute tubulusnecrose, twee veelvoorkomende vormen van acuut nierletsel. ### 2.1 Acute nierschade (AKI) Acute nierschade (AKI) wordt gekenmerkt door een snelle achteruitgang, over uren of dagen, van de nierfunctie, resulterend in een verhoogd serumcreatinine en/of verminderde urineproductie. Dit leidt tot retentie van ureum en andere afvalstoffen, en stoornissen in de elektrolyten-, zuur-base- en waterhuishouding. AKI kan worden onderverdeeld in drie categorieën: prerenale, intrinsiek renale en postrenale oorzaken, waarbij meerdere factoren tegelijkertijd kunnen optreden, met name bij sepsis. De ernst van AKI wordt ingedeeld in stadia gebaseerd op urineproductie en stijging van serumcreatinine. De meest ernstige vorm wordt acuut nierfalen genoemd. AKI is een medische urgentie die onmiddellijke diagnose en behandeling vereist. **Oorzaken van AKI:** * Sepsis * Hypovolemie * Hartfalen * Chirurgie * Brandwonden De anamnese en het klinisch onderzoek zijn cruciaal voor het identificeren van de oorzaak, ernst, complicaties en de vullingsstatus van de patiënt, evenals het opsporen van reeds bestaande chronische nierziekte. Symptomen van ureumretentie (braken, anorexia, neurologische stoornissen) en tekenen van hypo-/hypervolemie worden beoordeeld. **Benodigde onderzoeken bij AKI:** * **Urineonderzoek:** sediment, eiwit-, ionen- en creatinineconcentratie. * **Bloedonderzoek:** ureum, creatinine, urinezuur, ionen, pH, bicarbonaat, bloedbeeld, CRP, albumine, LDH. * **Echografie van de nieren:** om stuwing, grootte en andere afwijkingen te beoordelen. * **Thoraxfoto:** om de vullingsstatus en mogelijke onderliggende oorzaken (bv. pneumonie) te evalueren. Monitoring omvat dagelijks bloedonderzoek (ionen, ureum, creatinine, pH), frequente controle van bloeddruk, diurese en vochtbalans, en dagelijkse weging om vochtophoping of ondervulling op te sporen. #### 2.1.1 Prerenale nierziekte (hemodynamisch gemedieerd nierlijden) Prerenale nierziekte ontstaat door een acute daling van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) als gevolg van renale ischemie, veroorzaakt door een algemene daling in weefselperfusie of geïsoleerde renale ischemie. Normaal gesproken wordt de GFR gehandhaafd door autoregulatiemechanismen (vasodilatatie van de afferente arteriole en vasoconstrictie van de efferente arteriole). Bij prerenale nierziekte falen deze mechanismen. Structureel zijn de glomeruli, tubuli en het interstitium intact. **Behandeling van prerenale nierziekte:** Herstel van de renale perfusiedruk is essentieel. Indien dit niet snel gebeurt, kan prerenale nierziekte overgaan in acute tubulusnecrose (ATN). **Oorzaken van veralgemeende weefselhypoperfusie:** * Hypotensie * Hypovolemie (dehydratie, bloeding, diarree, braken) * Gedaald effectief circulerend volume (hartfalen, sepsis, pancreatitis, nefrotisch syndroom) Patiënten met reeds bestaande renale perfusiestoornissen (bv. renale arteriestenose) of die medicatie gebruiken die de autoregulatie beïnvloedt (ACE-remmers, ARB's, NSAID's) zijn gevoeliger voor het ontwikkelen van prerenale nierziekte, zelfs bij milde hypotensie of ondervulling. **Oorzaken van geïsoleerde daling in nierperfusiedruk:** * Renale arteriestenose * Hepatorenale syndroom * Intra-abdominale hypertensie * Abdominaal compartimentsyndroom **Kenmerken van prerenale nierziekte:** * Oligurie (urineproductie < 500 ml/dag) met geconcentreerde urine. * Discrepante stijging van serumureum ten opzichte van serumcreatinine (door verhoogde tubulaire reabsorptie van ureum). * Leeg urinesediment (intacte glomerulaire membraan). * Geen manifeste albuminurie. * Hoge urine-osmolaliteit (geconcentreerde urine). * Laag urinaire natriumconcentratie (< 20 mmol/L). * Lage fractionele natriumexcretie (FENa) (< 1%). **Fractionele natriumexcretie (FENa):** De FENa meet de ratio van natriumklaring tot creatinineklaring en kan helpen bij het onderscheiden van prerenale nierziekte en ATN. $$ FENa (\%) = \frac{[Na^+]_U \times [Creatinine]_S}{[Na^+]_S \times [Creatinine]_U} \times 100 $$ * FENa < 1% suggereert prerenale nierziekte. * FENa > 2% suggereert ATN. **Tip:** FENa en urinair natrium zijn niet altijd betrouwbaar. Chronische nierziekte of diureticagebruik kan leiden tot een hoge FENa bij prerenale nierziekte. FENa is ook laag bij nierschade door rhabdomyolyse, hemolyse, contrastnefropathie en acute glomerulonefritis. **Behandeling van prerenale nierziekte:** De behandeling is urgent en gericht op het herstellen van het circulerend volume met intraveneuze kristalloïden. Diuretica worden niet gebruikt bij hypovolemie. Het stoppen van nefrotoxische medicatie en medicatie die de autoregulatie beïnvloedt (RAAS-blokkers, NSAID's) is essentieel. > **Tip:** Het monitoren van de diurese is een kosteneffectieve methode om prerenale nierziekte op te sporen en de therapie te sturen. #### 2.1.2 Acute tubulusnecrose (ATN) Acute tubulusnecrose kan ontstaan uit langdurige prerenale ischemie of door toxische stoffen. De mechanismen omvatten verminderde GFR, 'back leak' van tubulaire vloeistof en tubulaire obstructie. **Mechanismen van ATN:** * **Gedaalde GFR:** Door ischemie verliezen proximale tubuluscellen hun absorptiecapaciteit. Dit leidt tot meer zout bij de macula densa, wat vasoconstrictie van de afferente arteriole veroorzaakt en de GFR verder doet dalen. * **'Back leak':** De 'tight junctions' tussen tubulaire cellen raken beschadigd, waardoor primaire urine teruglekt door de tubulus. * **Tubulaire obstructie:** Losgekomen tubulaire cellen en cilindervorming kunnen de tubuli blokkeren, wat de intratubulaire druk verhoogt en de GFR verder doet dalen. **Kenmerken van ATN:** * Gedaalde GFR met stijging van serumureum en serumcreatinine. * Oligurie of behouden diurese (door verminderde tubulaire reabsorptie). * Urinesediment kan epitheelcelcilinders bevatten of leeg zijn. * Laag urine-osmolaliteit (isosthenurie). * Hoge urinaire natriumconcentratie (> 40 mmol/L). * Hoge fractionele natriumexcretie (FENa) (> 2%). > **Tip:** De afwezigheid van oligurie bij een lage GFR kan wijzen op ATN en suggereert een minder ernstige vorm. **Behandeling van ATN:** Er is geen specifieke medicamenteuze behandeling; de behandeling is supportief. * Vermijden van nefrotoxische medicatie, jodiumhoudend contrast en hypotensie. * **Vullingsstatus optimaliseren:** hydratatie bij ondervulling. Vochtbeperking bij overvulling of behouden diurese met oligurie. * Lisdiuretica kunnen worden overwogen bij oligurie en geen ondervulling, maar begunstigen het herstel niet en kunnen bijwerkingen hebben. * Bij levensbedreigende overvulling (longoedeem): dringende ultrafiltratie (hemodialyse of hemofiltratie). * Behandeling van de onderliggende pathologie. * **Nierfunctievervangende therapie (dialyse/hemofiltratie):** Vaak noodzakelijk om uremische afvalstoffen, overtollig vocht, elektrolytstoornissen (hyperkaliëmie, hyperfosfatemie) en acidose te corrigeren. Hemodialyse is het meest frequent. Continue hemofiltratie is een optie bij patiënten in shock op intensieve zorgen. **Verloop van ATN:** Tubulaire cellen kunnen regenereren. Herstel treedt meestal op binnen 7 tot 21 dagen. Kortere duur is mogelijk bij bijvoorbeeld contrastnefropathie. Recidiverende insulten kunnen het herstel vertragen. Tijdens de herstelfase kan polyurie optreden door onvolledige tubulaire reabsorptie of als reactie op eerdere vochtretentie. De GFR is in deze fase nog steeds verlaagd, dus nierfunctievervangende therapie kan vaak nog nodig zijn. **Tip:** Langdurige of herhaaldelijke ATN kan leiden tot interstitiële fibrose en chronische nierziekte. #### 2.1.3 Toxische oorzaken van ATN Diverse stoffen kunnen tubulaire schade veroorzaken: * **Myoglobinurie en hemoglobinurie:** Bij rhabdomyolyse en hemolyse. * **Jodiumhoudend contrast:** Direct toxisch voor tubulaire cellen en veroorzaakt renale vasoconstrictie. * **Aminoglycosiden:** Antibiotica die na glomerulaire filtratie worden opgenomen door tubulaire cellen. Eénmaal daagse toediening is minder toxisch. * **Amfotericine B:** Antifungale medicatie. * **Cisplatine:** Chemotherapie. * **Ethyleenglycol:** Antivriesmiddel, kan oxalaatkristallen vormen. #### 2.1.4 Bijzondere vormen van acute nierbeschadiging * **Contrast geassocieerde acute nierbeschadiging (contrastnefropathie):** * Oorzaak: Jodiumhoudend contrast. * Risicofactoren: Bestaande nierziekte, ondervulling, diabetische nefropathie, multipel myeloom. * Kenmerken: Diurese is vaak behouden. Stijging serumcreatinine 24-48 uur na contrast, herstel binnen 3-7 dagen. Urinesediment is meestal leeg. Proteïnurie kan vals hoog zijn. * Preventie: Contrast vermijden bij nierziekte/ondervulling, minimale dosis, pre- en postprocedurele hydratatie. * **AKI door rhabdomyolyse:** * Oorzaak: Spierafbraak (trauma, intense inspanning, medicatie, intoxicatie). * Mechanisme: Vrijgekomen myoglobine is toxisch voor tubuli en vormt gepigmenteerde cilinderafzettingen, wat leidt tot tubulaire obstructie. Renale ischemie kan ook een rol spelen. * Kenmerken: Spierpijn, roodbruine urine, verhoogde CK en LDH, stijging serumcreatinine. Ernstige elektrolytstoornissen (hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, hypocalcemie) zijn levensbedreigend. * Behandeling/Preventie: Spoedhospitalisatie, agressieve hydratatie, urinaire alkalisering om cilindervorming te verminderen. * **Aminoglycosiden:** * Gebruik langer dan 1 week leidt vaak tot tubulaire schade. * Kenmerken: Oplopend serumcreatinine met behouden diurese, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie. Ook ototoxisch. * **Hepatorenaal Syndroom:** * Ernstige renale vasoconstrictie bij leverfalen en portale hypertensie. * Kenmerken: Oligurie, extreem lage urinaire natrium en FENa, stijgend ureum/creatinine. Vulling herstelt de nierfunctie niet. * **Acute Cortexnecrose:** * Irreversibel functieverlies van glomeruli door ernstige ischemie. Niet reversibel. * **AKI door urinaire obstructie:** * Kan intrabubulaire obstructie door kristalvorming omvatten (zie verder). #### 2.1.5 Acute (tubulo-)interstitiële nefritis (AIN) AIN wordt meestal veroorzaakt door medicatie, maar ook infecties, auto-immuunziekten en sarcoïdose kunnen een rol spelen. **Veelvoorkomende medicamenteuze oorzaken:** * Antibiotica (penicillines, cefalosporines, quinolones, cotrimoxazol). * Protonpompinhibitoren. * NSAID's. * Immunotherapie. **Infectieuze oorzaken:** Leptospirose, hantavirus, legionella, CMV. **Klinisch beeld:** Vaak aspecifiek. Kan nierfalen-gerelateerde klachten geven (braken, anorexia, malaise), soms flankpijn. Bij allergische interstitiële nefritis (vaak door antibiotica): koorts en/of rash. **Urinesediment:** Leukocyten, witte bloedcelcilinders, soms rode bloedcellen. Urinekweek negatief. **Bloedonderzoek:** Gedaalde nierfunctie (stijgend ureum/creatinine). Eosinofilie kan aanwezig zijn bij allergische AIN. **Behandeling:** * Stoppen van de verantwoordelijke medicatie. * Corticosteroïden bij allergische AIN om inflammatie te verminderen. * Behandelen van onderliggende infectie. **Tip:** Herstel is meestal mogelijk, maar kan onvolledig zijn door fibrose. Herhaalde blootstelling aan de trigger moet vermeden worden. #### 2.1.6 Kristal geïnduceerde acute nierschade Neerslag van kristallen in de tubuli kan leiden tot obstructie en nierschade. **Oorzaken:** * **Urinezuurkristallen:** Bij tumor lysis syndroom (snelle celafbraak bij chemotherapie). * **Medicatie:** Acyclovir, protease-inhibitoren, sulfonamiden, amoxicilline (hoge dosis). * **Oxalaatkristallen:** Ethyleenglycol-intoxicatie, hoge dosis vitamine C. **Risicofactoren:** Hoge dosis medicatie, intravasculaire ondervulling. **Kenmerken:** Acute achteruitgang nierfunctie, soms flankpijn. Urinesediment toont specifieke kristallen, hematurie en leukocyturie. Bij acute urinezuurnefropathie: uitgesproken hyperuricemie. **Preventie en behandeling:** Intraveneuze hydratatie, langzame infusie van medicatie, urinaire pH-aanpassing. Medicatie zoals rasburicase (urinezuur omzetting) of allopurinol (urinezuurproductie remming) kan worden gebruikt bij acute urinezuurnefropathie. --- **Overzicht Oorzaken van AKI:** * **Prerenale nierziekte:** * Gedaalde perfusie: Veralgemeende weefselhypoperfusie, gedaalde nierperfusiedruk. * **Acute tubulusnecrose (ATN):** * Post-ischemisch (geëvolueerd uit prerenale nierziekte). * Toxisch (myoglobinurie, hemoglobineurie, contrast, aminoglycosiden, amfotericine B, cisplatine, ethyleenglycol). * **Acute urinaire obstructie:** * Intratubulaire obstructie door kristalvorming. * **Andere intrinsiek renale oorzaken:** * Acute glomerulonefritis. * Acute interstitiële nefritis. * Cast nefropathie (bij multipel myeloom). * Cholesterolembolen. * Vasculitis. * Maligne hypertensie. * Pre-eclampsie. * Cortexnecrose. * Hemolytisch uremisch syndroom. * **Acute pyelonefritis.** **Kenmerken Prerenale Nierziekte:** * Oligurie. * Gedaalde GFR. * Snel stijgend ureum en creatinine in serum. * Laag urinair natrium (< 20 mmol/L). * Lage fractionele natriumexcretie (< 1%). * Herstel door herstel renale perfusiedruk. **Behandeling Prerenale Nierziekte (Urgent):** * Stoppen nefrotoxische medicatie en medicatie die autoregulatie beïnvloedt (RAAS-blokkers, NSAID's). * Dosisreductie van renaal geklaarde medicatie. * Vermijden van jodiumhoudend contrast. * Optimaliseren vullingsstatus, herstel circulerend volume, hypotensie vermijden. * Onderliggende oorzaak behandelen. **Kenmerken Acute Tubulusnecrose (ATN):** * Oligurie of behouden diurese. * Gedaalde GFR. * Stijgend ureum en creatinine in serum. * Urinesediment: epitheelcelcilinders, tubulaire cellen of leeg. * Hoge urinaire natriumconcentratie (> 40 mmol/L). * Hoge fractionele natriumexcretie (> 2%). * Herstel na regeneratie tubulaire cellen. **Behandeling Acute Tubulusnecrose (Urgent):** * Stoppen nefrotoxische medicatie en medicatie die autoregulatie beïnvloedt. * Dosisreductie van renaal geklaarde medicatie. * Vermijden van jodiumhoudend contrast. * Optimaliseren vullingsstatus (bijvullen bij ondervulling). * Lisdiuretica, vochtbeperking, al dan niet met ultrafiltratie (bij overvulling). * Hypotensie vermijden. * Onderliggende oorzaak behandelen. * Behandelen/voorkomen van levensbedreigende ionenstoornissen. * Nierfunctievervangende therapie. --- # Diagnostiek en monitoring van acuut nierletsel Dit onderwerp behandelt de essentiële onderzoeken en methoden voor het diagnosticeren, evalueren van de ernst en het monitoren van acuut nierletsel (AKI). ### 3.1 Algemene principes van diagnostiek en monitoring Acuut nierletsel wordt gekenmerkt door een snelle afname van de nierfunctie, over uren tot dagen, wat leidt tot een verhoogd serumcreatinine en/of een verminderde urineproductie. Dit resulteert in de retentie van uremische afvalstoffen en verstoringen van de elektrolyten-, zuur-base- en waterhuishouding. De onderliggende oorzaken van AKI kunnen worden onderverdeeld in prerenaal, intrinsiek renaal en postrenaal. De ernst van AKI wordt ingedeeld in verschillende stadia, waarbij de meest ernstige vorm neerkomt op acuut nierfalen. AKI is een medische urgentie die onmiddellijk onderzoek en behandeling vereist. #### 3.1.1 Anamnese en klinisch onderzoek De anamnese richt zich op het achterhalen van de oorzaak, ernst en complicaties van AKI, de vullingsstatus van de patiënt en de aanwezigheid van reeds bestaande chronische nierziekte, aangezien deze patiënten vatbaarder zijn voor AKI. Symptomen zoals braken, anorexia en neurologische stoornissen kunnen wijzen op de retentie van uremische afvalstoffen. Het klinisch onderzoek beoogt de vullingsstatus en perfusie te evalueren door het meten van de bloeddruk, pols, de aanwezigheid van oedeem, jugularisstuwing, orthostatische hypotensie, droge mucosa, koude extremiteiten en huidturgor. Daarnaast kunnen symptomen die wijzen op de onderliggende oorzaak van AKI worden waargenomen. > **Tip:** Strikte monitoring van de diurese is cruciaal bij patiënten met een risico op AKI. #### 3.1.2 Laboratoriumonderzoek Essentiële laboratoriumonderzoeken omvatten: * **Urineonderzoek:** Een volledig urineresultaat, inclusief urinesediment, en bepaling van proteïne-, ionen- en creatinineconcentraties in de urine. * **Bloedonderzoek:** Naast ureum, creatinine, urinezuur, ionen en pH met bicarbonaat, dient minimaal ook een bloedceltelling, CRP, albumine en LDH te worden bepaald. Afhankelijk van het klinisch beeld kunnen aanvullende parameters nodig zijn. * **Dagelijkse monitoring:** Dagelijkse bloedcontroles met minimaal ionen, ureum, creatinine en pH met bicarbonaat zijn noodzakelijk om de evolutie van AKI te volgen en levensbedreigende stoornissen zoals hyperkaliëmie vroegtijdig op te sporen. #### 3.1.3 Beeldvorming * **Echografie van het abdomen:** Dit onderzoek wordt uitgevoerd om stuwing van de nieren uit te sluiten, de grootte van de nieren te beoordelen (kleine nieren kunnen wijzen op chronisch nierlijden) en eventuele andere afwijkingen te detecteren. * **Radiografie van de thorax:** Wordt aangevraagd om de vullingsstatus van de patiënt beter te beoordelen en kan aanwijzingen geven over de onderliggende oorzaak van AKI, zoals pneumonie, infiltraten of hartvergroting. #### 3.1.4 Monitoring van vitale parameters en vochtbalans * **Vitale parameters:** De volumestatus, bloeddruk en diurese van de patiënt worden meerdere malen per dag gecontroleerd. * **Vochtbalans:** Een nauwkeurige registratie van alle in- en uitgaande vocht is essentieel. * **Gewichtsmonitoring:** Indien mogelijk wordt de patiënt dagelijks gewogen om waterretentie of ondervulling tijdig te detecteren en te corrigeren. ### 3.2 Specifieke oorzaken en diagnostiek van AKI #### 3.2.1 Prerenaal nierlijden Prerenaal nierlijden ontstaat door een acute daling van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ten gevolge van renale ischemie door een algemene daling in weefselperfusie of geïsoleerde renale ischemie. Compensatiemechanismen die normaal de intraglomerulaire druk en GFR handhaven, falen bij prerenale nierlijden, wat leidt tot een daling van de GFR. De glomeruli, tubuli en het interstitium zijn structureel intact. **Kenmerken van prerenaal nierlijden:** * Oligurie (urineproductie <500 ml per dag). * Geconcentreerde urine met een hoge osmolaliteit. * Een relatief grotere stijging van serumureum ten opzichte van serumcreatinine, door verhoogde tubulaire reabsorptie van ureum. * Leeg urinesediment en afwezigheid van manifeste albuminurie, omdat de glomerulaire membraan intact is. * Laag urinaire natrium en lage fractionele natriumexcretie (FENa). > **Voorbeeld:** Bij hypotensie, hypovolemie (dehydratie, bloeding, diarree, braken) of een gedaald effectief circulerend volume (hartfalen, sepsis) kan prerenaal nierlijden optreden. **Fractionele natriumexcretie (FENa):** De FENa is de ratio van de natriumklaring tot de creatinineklaring en wordt berekend met de volgende formule: $$ \text{FENa} (\%) = \frac{[\text{natrium}]_U \times [\text{creatinine}]_S}{[\text{natrium}]_S \times [\text{creatinine}]_U} \times 100 $$ Hierin zijn: * $[\text{natrium}]_U$: Natriumconcentratie in urine. * $[\text{creatinine}]_S$: Creatinineconcentratie in serum. * $[\text{natrium}]_S$: Natriumconcentratie in serum. * $[\text{creatinine}]_U$: Creatinineconcentratie in urine. * Een FENa lager dan 1% suggereert prerenaal nierlijden. * Een FENa hoger dan 2% suggereert acute tubulusnecrose (ATN). > **Let op:** FENa is niet altijd betrouwbaar bij patiënten met voorafbestaande chronische nierziekte of bij gebruik van diuretica. De klinische context blijft essentieel. **Behandeling van prerenaal nierlijden:** De behandeling is urgent en richt zich op het herstel van de renale perfusiedruk. Dit omvat het stoppen van nefrotoxische medicatie, het vermijden van medicatie die de autoregulatie van de nier beïnvloedt (zoals RAAS-blokkeerders en NSAID's), het reduceren van de dosis van renaal geklaarde medicatie, het vermijden van jodiumhoudend contrast, het optimaliseren van de vullingstoestand en het behandelen van de onderliggende oorzaak. Bij hypovolemie is vochttoediening (intraveneuze kristalloïden) de hoeksteen van de behandeling. #### 3.2.2 Acute tubulusnecrose (ATN) ATN kan ontstaan uit prerenaal nierlijden of door nefrotoxische stoffen. Mechanismen die bijdragen aan ATN zijn onder andere een verminderde GFR, 'back leak' van urine en tubulaire obstructie. **Kenmerken van ATN:** * Verminderde GFR en verlies van tubulaire functies. * Stijging van serumureum en serumcreatinine. * Oligurie of een bewaarde diurese ondanks een lage GFR (door verminderde tubulaire reabsorptie). * Urinesediment kan epitheelcelcilinders (door necrose) bevatten of leeg zijn. * Niet-geconcentreerde urine (isosthenurie) met een lage urineosmolaliteit. * Hoge urinaire natriumconcentratie en een hoge fractionele natriumexcretie (FENa > 2%). > **Tip:** De afwezigheid van oligurie bij ATN kan wijzen op een minder ernstige vorm. **Behandeling van ATN:** Er is geen specifieke medicamenteuze behandeling voor ATN; de behandeling is ondersteunend. Dit omvat het vermijden van nefrotoxische middelen, het optimaliseren van de vullingstoestand (bij ondervulling aanvullen, bij overvulling vochtbeperking), en indien nodig het gebruik van lisdiuretica (zonder dat dit herstel bevordert). Bij levensbedreigende overvulling (bv. longoedeem) is urgente ultrafiltratie (hemodialyse of hemofiltratie) noodzakelijk. Nierfunctievervangende therapie (meestal hemodialyse of continue hemofiltratie bij patiënten op intensieve zorgen) is vaak geïndiceerd om uremische afvalstoffen, overtollig water, elektrolytstoornissen en acidose te corrigeren. **Verloop van ATN:** Tubulaire cellen kunnen regenereren, met herstel van de nierfunctie meestal binnen 7 tot 21 dagen. Tijdens de herstelfase kan polyurie optreden, wat een gevolg kan zijn van onvolledige tubulaire reabsorptie of een reactie op eerdere vochtretentie. Nierfunctievervangende therapie is vaak nog nodig tijdens deze fase. Het herstel is niet altijd compleet en kan leiden tot chronisch nierlijden door interstitiële fibrose. #### 3.2.3 Contrast geassocieerde acute nierbeschadiging (contrastnefropathie) Jodiumhoudende contraststoffen zijn direct toxisch voor tubulaire cellen en veroorzaken renale vasoconstrictie. **Diagnostiek en kenmerken:** * Stijging van serumcreatinine 24-48 uur na toediening van contrast. * Meestal herstel binnen 3-7 dagen. * Vaak bewaarde diurese. * Leeg urinesediment. * Vals-positieve proteïnurie op de dipstick door de aanwezigheid van contrast in de urine. **Preventie:** * Vermijden van contrast bij onderliggende nierziekte en/of ondervulling. * Minimaliseren van de contrastdosis. * Adequate hydratatie van de patiënt pre- tot postprocedure. #### 3.2.4 AKI door rhabdomyolyse Spierafbraak (rhabdomyolyse) kan leiden tot AKI door toxische schade aan tubulaire cellen en tubulaire obstructie door heempigmentcilinders, vaak verergerd door renale ischemie en ondervulling. **Diagnostiek en kenmerken:** * Vrijkomen van spierenzymen (CK, LDH) en myoglobine in het bloed. * Roodbruine urine door myoglobine. * Positieve urinedipstick voor bloed. * Gepigmenteerde cilinders in het urinesediment. * Sterk verhoogde CK- en LDH-waarden. * Fors stijgend serumcreatinine. * Potentieel levensbedreigende elektrolytstoornissen (hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie). **Behandeling en preventie:** Snelle hospitalisatie is vereist. Essentieel is ruime intraveneuze hydratatie en urinealkalisatie om de vorming van heempigmentcilinders te verminderen. #### 3.2.5 Aminoglycosiden Langdurige toediening van aminoglycoside antibiotica kan tubulaire schade en ATN veroorzaken. De toxiciteit ontstaat na glomerulaire filtratie en opname in tubulaire cellen. **Kenmerken:** * Oplopend serumcreatinine met bewaarde diurese. * Hypokaliëmie en hypomagnesiëmie. * Eénmaal daagse toediening wordt geassocieerd met geringere toxiciteit. * Aminoglycosiden zijn tevens ototoxisch. #### 3.2.6 Hepatorenaal Syndroom Dit is een vorm van acuut nierlijden door renale hypoperfusie bij patiënten met ernstig leverlijden en portale hypertensie. Het kenmerkt zich door extreme renale vasoconstrictie. **Kenmerken:** * Oligurie. * Extreem lage urinaire natriumconcentratie en FENa. * Stijgende serumureum en creatinine. * Aanwezigheid van oedeem en ascites. * Nierfunctie herstelt niet met vulling. #### 3.2.7 Acute Cortexnecrose Bij zeer uitgesproken ischemische insults kan corticale schade optreden met irreversibel functieverlies van de glomeruli. Dit is een irreversibele aandoening. #### 3.2.8 AKI door urinaire obstructie (Zie ook cursus urologie) #### 3.2.9 Acute (tubulo-)interstitiële nefritis Meestal veroorzaakt door medicatie (bv. antibiotica, protonpompinhibitoren, NSAID's), maar ook door infecties, auto-immuunziekten en sarcoïdose. **Diagnostiek en kenmerken:** * Vaak aspecifiek klinisch beeld, soms met flankpijn. * Bij allergische interstitiële nefritis: koorts en/of rash. * Urinesediment: leukocyten, witte bloedcelcilinders, soms rode bloedcellen. * Mild tot variabel proteïnurie. * Leukocytose, verhoogd CRP in het bloed. * Eosinofilie kan aanwezig zijn bij allergische vormen. **Behandeling:** * Stoppen van de verantwoordelijke medicatie. * Vaak behandeling met corticosteroïden bij allergische vormen. * Behandeling van de onderliggende infectie bij infectieuze oorzaken. * Er treedt meestal recuperatie op, maar herstel kan onvolledig zijn door fibrose. #### 3.2.10 Acute opstijgende bacteriële pyelonefritis (Zie ook cursus urologie) **Kenmerken:** * Koorts, nierstreekpijn, malaise, braken. * Urinesediment: leukocyturie, witte bloedcelcilinders, bacteriën, soms rode bloedcellen. * Urinekweek toont de verwekker. * Kan leiden tot acute nierinsufficiëntie bij een unieke nier, bilaterale pyelonefritis of geassocieerde sepsis. **Behandeling:** Antibiotica, vochttoediening en pijnstilling. #### 3.2.11 Kristal geïnduceerde acute nierbeschadiging Veroorzaakt door neerslag van kristallen in de tubuli, zoals urinezuurkristallen (acute urinezuurnefropathie) of kristallen van medicatie (bv. acyclovir, protease-inhibitoren, sulfonamiden, amoxicilline). Ook ethyleenglycol en hoge doses vitamine C kunnen oxalaatkristallen veroorzaken. **Kenmerken:** * Acute achteruitgang van de nierfunctie, soms met flankpijn. * Urinesediment toont specifieke kristallen, hematurie en leukocyturie. * Uitgesproken hyperuricemie bij acute urinezuurnefropathie. **Behandeling en preventie:** * Intraveneuze hydratatie. * Langzame infusie van kristalvormende medicatie. * Aanpassing van de urine-pH. * Medicatie zoals rasburicase of allopurinol bij acute urinezuurnefropathie. ### 3.3 Samenvatting van de belangrijkste oorzaken van AKI * **Prerenaal nierlijden:** Gevolg van algemene weefselhypoperfusie of gedaalde nierperfusiedruk. * **Acute tubulusnecrose:** Kan post-ischaemisch (geëvolueerd uit prerenaal nierlijden), toxisch (bv. door myoglobine, contrast, aminoglycosiden) of post-sepsis zijn. * **Acute urinaire obstructie:** Veroorzaakt door intratubulaire obstructie (kristalvorming) of postrenale oorzaken. * **Andere oorzaken:** Acute glomerulonefritis, acute interstitiële nefritis, cast nefropathie (bij multippel myeloom), acute pyelonefritis, cholesterol-embolen, maligne hypertensie, vasculitis, pre-eclampsie, cortexnecrose, hemolytisch uremisch syndroom. --- # Bijzondere vormen en oorzaken van acuut nierletsel Dit onderwerp behandelt specifieke oorzaken van acuut nierletsel (AKI), waaronder contrastgeïnduceerde nefropathie, AKI door rhabdomyolyse, aminoglycosiden, hepatorenaal syndroom, acute cortexnecrose en acute tubulo-interstitiële nefritis. ### 4.1 Contrastgeïnduceerde nefropathie Contrastgeïnduceerde nefropathie, ook wel contrastgeassocieerde of contrastgeïnduceerde acute nierbeschadiging genoemd, ontstaat door de directe toxiciteit van jodiumhoudende contraststoffen op tubulaire cellen en door renale vasoconstrictie. * **Mechanisme:** Jodiumhoudende contraststoffen zijn toxisch voor tubulaire cellen en veroorzaken renale vasoconstrictie. De toxiciteit is dosisafhankelijk, dus het is cruciaal om de dosis zo laag mogelijk te houden. * **Risicofactoren:** Een verhoogd risico op contrastnefropathie bestaat bij reeds bestaande nierziekten zoals diabetische nefropathie, multipel myeloom en algemene renale hypoperfusie. * **Klinisch beeld:** De diurese is vaak behouden. Een stijging van het serumcreatinine wordt doorgaans 24 tot 48 uur na de toediening van contrast waargenomen, met een meestal spontane daling na 3 tot 7 dagen. Het urinesediment is doorgaans leeg. Proteïnurie gemeten met een dipstick kan vals positief zijn door de aanwezigheid van contrast in de urine. * **Behandeling:** De behandeling is puur supportief. Andere oorzaken van AKI moeten worden uitgesloten. * **Preventie:** * Vermijd contrast bij onderliggende nierziekte en/of ondervulling. * Beperk het volume van het contrastmiddel. * Zorg voor adequate hydratatie van de patiënt vóór en na de procedure. ### 4.2 AKI door rhabdomyolyse Rhabdomyolyse, oftewel spierafbraak, kan leiden tot acuut nierletsel. * **Oorzaken:** Rhabdomyolyse kan optreden na langdurige immobilisatie (bv. na een val), bij slachtoffers van instortingen (crush syndroom), na hevige spierinspanningen (vooral in combinatie met hitte), en bij intoxicaties. Ook statines, colchicine, cocaïne en virale infecties kunnen rhabdomyolyse veroorzaken. * **Mechanisme:** Bij spierafbraak komen spierenzymen vrij (o.a. creatine kinase (CK), lactaatdehydrogenase (LDH)) en myoglobine. Myoglobine wordt gefilterd door de glomeruli en veroorzaakt toxische schade aan tubulaire cellen en tubulaire obstructie door heempigmentcilinders. Renale ischemie door vasoconstrictie en ondervulling, deels door vochtcompartimentering in beschadigde spieren, speelt ook een rol. * **Klinisch beeld:** Symptomen kunnen spierpijn, misselijkheid, anorexie, braken en algemeen onwelzijn zijn. De urine is roodbruin gekleurd door myoglobine. De urinedipstick kleurt positief op bloed, en na centrifugeren is het supernatans roodbruin. Het urinesediment bevat gepigmenteerde cilinders. Bloedonderzoek toont verhoogde CK- en LDH-waarden en een fors verhoogd serumcreatinine. Ionenstoornissen zoals hyperkaliëmie, hyperfosfatemie en hypocalcemie kunnen levensbedreigend zijn. * **Behandeling:** Spoedhospitalisatie is vereist bij vermoeden van ernstige rhabdomyolyse. Adequate hydratatie is cruciaal ter preventie van AKI. Urinealkalisatie kan de vorming van heempigmentcilinders verminderen. ### 4.3 Aminoglycosiden Langdurige toediening van aminoglycoside antibiotica (langer dan één week) kan leiden tot tubulaire schade en acute tubulusnecrose. * **Mechanisme:** Aminoglycosiden worden na glomerulaire filtratie opgenomen door tubulaire cellen, wat leidt tot toxiciteit. * **Klinisch beeld:** Typische uitingen zijn een stijging van het serumcreatinine met behouden diurese, hypokaliëmie en hypomagnesiëmie. * **Tip:** Eénmaal daagse toediening van aminoglycosiden wordt geassocieerd met minder toxiciteit dan meermaals daagse toedieningen. * **Caveat:** Aminoglycosiden zijn ook ototoxisch. ### 4.4 Hepatorenaal syndroom Het hepatorenaal syndroom is een specifieke vorm van acuut nierlijden die ontstaat door renale hypoperfusie bij patiënten met ernstig leverlijden en portale hypertensie. * **Mechanisme:** Uitgesproken renale vasoconstrictie treedt op. * **Klinisch beeld:** Kenmerkend zijn oligurie, extreem lage urinair natriumconcentratie en lage fractionele natriumexcretie (FENa). Serumureum en creatinine stijgen. Patiënten presenteren zich vaak met aanzienlijk oedeem en ascites. * **Belangrijk:** De nierfunctie herstelt niet met alleen vulling. ### 4.5 Acute cortexnecrose Indien een ischemisch insult zeer ernstig is, kan schade aan de cortex optreden met irreversibel functieverlies van de glomeruli. * **Kenmerken:** Acute cortexnecrose kan partieel of volledig zijn en is niet reversibel. ### 4.6 Acute tubulo-interstitiële nefritis Acute tubulo-interstitiële nefritis (ATIN) wordt meestal veroorzaakt door medicatie, maar kan ook door infecties, auto-immuunziekten en sarcoïdose. * **Medicamenten die ATIN veroorzaken:** Antibiotica (penicillines, cefalosporines, quinolones, cotrimoxazole), protonpompinhibitoren, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie (NSAID's) en immunotherapie. Vrijwel elk medicament kan echter ATIN veroorzaken. * **Infectieuze oorzaken:** Leptospirose, hantavirus, legionella, cytomegalovirus. * **Klinisch beeld:** Vaak aspecifiek. Kan variëren van asymptomatisch tot symptomen van nierfalen (braken, anorexie, malaise). Soms flankpijn door nierzwelling. Bij allergische interstitiële nefritis door antibiotica kunnen koorts en/of huiduitslag optreden. Dysurie en pollakisurie zijn doorgaans afwezig. * **Urineonderzoek:** Leukocyten, witte bloedcelcilinders, soms rode bloedcellen. Proteïnurie is variabel, meestal mild. Urinekweek is negatief. * **Bloedonderzoek:** Tekenen van verminderde nierfunctie (verhoogd ureum en creatinine). Eosinofilie kan aanwezig zijn bij allergische ATIN. * **Nierbiopt (indien uitgevoerd):** Toont interstitieel oedeem en interstitiële infiltraten, voornamelijk met mononucleaire witte bloedcellen. Een nierbiopt wordt niet altijd verricht indien het klinisch beeld sterk suggestief is. * **Behandeling:** * Bij medicament-geïnduceerde allergische ATIN: stoppen van de verantwoordelijke medicatie. Vaak wordt een behandeling met corticosteroïden gestart om de ontsteking te verminderen. * Bij infectie-gerelateerde ATIN: behandeling van de onderliggende infectie. * **Prognose:** Meestal treedt herstel van de nierfunctie op, maar fibrose kan leiden tot onvolledig herstel. Herhaalde blootstelling aan de uitlokkende medicatie moet absoluut vermeden worden en allergieën dienen duidelijk gedocumenteerd te worden. ### 4.7 AKI door urinaire obstructie (postrenaal) Urinewegenobstructie, zoals door vergrote prostaat, tumoren of nierstenen, kan leiden tot een ophoping van druk in de tubuli en de nierbekkens, wat acuut nierletsel kan veroorzaken. Dit wordt verder besproken in de urologiecursus. ### 4.8 Kristalgeïnduceerde acute nierschade Nierschade kan ontstaan door neerslag van kristallen in de tubuli. * **Oorzaken:** * Urinezuurkristallen: Vooral bij het tumorlysis syndroom na chemotherapie van hematologische maligniteiten. * Medicatie: Acyclovir, protease-inhibitoren, sulfonamide antibiotica, amoxicilline (in hoge dosis). * Intoxicaties: Ethyleenglycol, hoge dosis vitamine C (oxalaatkristallen). * **Mechanisme:** De kristallen veroorzaken obstructie van de tubuli. Risicofactoren zijn hoge doses medicatie en intravasculaire ondervulling. * **Klinisch beeld:** Acute achteruitgang van de nierfunctie, soms met flankpijn. Het urinesediment toont specifieke kristallen, hematurie en leukocyturie. Er is vaak uitgesproken hyperuricemie bij urinezuurnefropathie. * **Behandeling en preventie:** Intraveneuze hydratatie is essentieel. Medicatie die kristallen veroorzaakt, moet langzaam worden geïnfundeerd. Urine-pH-aanpassingen kunnen de oplosbaarheid verhogen. Specifieke medicatie zoals rasburicase (om urinezuur om te zetten naar een beter oplosbaar product) of allopurinol (om urinezuurproductie te verminderen) kan preventief worden ingezet bij acute urinezuurnefropathie. --- > **Tip:** Het onderscheid tussen prerenaal nierlijden en acute tubulusnecrose (ATN) is cruciaal voor de behandeling. Bij prerenaal nierlijden is het herstel van de renale perfusiedruk de sleutel, terwijl bij ATN de focus ligt op supportieve zorg en het vermijden van verdere schade, aangezien de tubulaire functie aangetast is. > > **Voorbeeld:** Een patiënt met dehydratie en hypotensie heeft waarschijnlijk prerenaal nierlijden. De behandeling richt zich op snelle rehydratatie. Een patiënt die na een periode van ischemie of blootstelling aan een nefrotoxische stof een stijging van creatinine vertoont met een "lege" urine, kan ATN hebben, waarvoor vochtbeperking en monitoring van elektrolyten belangrijk zijn. --- ### 4.9 Acute opstijgende bacteriële pyelonefritis Hoewel niet primair een oorzaak van AKI in alle gevallen, kan acute pyelonefritis, vooral bij een enkele nier of bilaterale infectie, leiden tot acuut nierletsel. * **Klinisch beeld:** Koorts (al dan niet met koude rillingen), pijn in de nierstreek (meestal unilateraal), malaise, braken. Cystitisklachten (dysurie, pollakisurie) kunnen voorafgaan. De ernst kan variëren tot septische shock. * **Urineonderzoek:** Leukocyturie, witte bloedcelcilinders, bacteriën, soms rode bloedcellen. Proteïnurie kan aanwezig zijn door ontsteking of tubulaire schade. * **Bloedonderzoek:** Tekenen van ontsteking (leukocytose, verhoogd CRP). * **AKI door pyelonefritis:** Dit is zeldzaam, maar mogelijk bij een unieke nier, bilaterale pyelonefritis of geassocieerde sepsis. * **Behandeling:** Antibiotica, vochttoediening en pijnstilling. Een nierbiopt is gecontra-indiceerd wegens infectierisico. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Acute nierschade (AKI) | Een acute vermindering van de nierfunctie, gekenmerkt door een stijging van serumcreatinine en/of een vermindering van de diurese over uren tot dagen, leidend tot retentie van uremische afvalstoffen en verstoringen in de elektrolyt-, zuur-base- en waterhuishouding. | | Prerenaal nierlijden | Een vorm van acuut nierletsel veroorzaakt door een verminderde nierperfusie, vaak als gevolg van algemene weefselhypoperfusie of geïsoleerde renale ischemie, waarbij de glomeruli, tubuli en interstitium structureel intact blijven. | | Acute tubulusnecrose (ATN) | Een vorm van acuut nierletsel die kan ontstaan uit prerenale nierziekte of door nefrotoxische producten, gekenmerkt door ischemie of toxiciteit die leidt tot schade aan de tubulaire cellen met gevolgen als verminderde GFR, 'back leak' en tubulaire obstructie. | | Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) | De snelheid waarmee bloed wordt gefilterd door de glomeruli in de nieren, een belangrijke maat voor de nierfunctie die kan dalen bij acuut nierletsel. | | Fractionele natriumexcretie (FENa) | Een maat die helpt bij het onderscheiden van prerenaal nierlijden en acute tubulusnecrose door de verhouding te berekenen tussen de hoeveelheid uitgescheiden natrium in de urine en de hoeveelheid gefilterd natrium. Een lage FENa (<1%) duidt op prerenaal nierlijden, een hoge (>2%) op ATN. | | Urinesediment | Een microscopisch onderzoek van urine dat kan helpen bij het diagnosticeren van nierziekten door de aanwezigheid van cellen, kristallen, cilindervormingen en andere deeltjes te detecteren. Bij ATN kunnen bijvoorbeeld epitheelcelcilinders aanwezig zijn. | | Oligurie | Een verminderde urineproductie, gedefinieerd als minder dan 500 ml per dag, wat een veelvoorkomend symptoom is bij acuut nierletsel. | | Polyurie | Een verhoogde urineproductie, wat kan optreden tijdens de herstelfase van acute tubulusnecrose door een nog gebrekkige tubulaire reabsorptie. | | Nefrotoxisch | Schadelijk voor de nieren. Dit kan betrekking hebben op medicijnen, contraststoffen of andere chemische stoffen die nierschade kunnen veroorzaken. | | Contrastnefropathie | Acuut nierletsel dat optreedt na de toediening van jodiumhoudende contraststoffen voor radiologische beeldvorming, wat direct toxisch kan zijn voor tubulaire cellen en renale vasoconstrictie kan veroorzaken. | | Rhabdomyolyse | Een aandoening waarbij spierweefsel afbreekt, wat leidt tot de vrijlating van spierenzymen en myoglobine in het bloed. Dit kan acuut nierletsel veroorzaken door toxische schade aan tubulaire cellen en tubulaire obstructie. | | Hepatorenaal Syndroom | Een ernstige vorm van acuut nierletsel bij patiënten met chronisch leverlijden en portale hypertensie, gekenmerkt door renale hypoperfusie en vasoconstrictie, waarbij nierfunctieherstel met alleen vochttoediening niet optreedt. | | Acute (tubulo-)interstitiële nefritis | Een ontsteking van de niertubuli en het interstitium, meestal veroorzaakt door medicatie (zoals antibiotica of NSAID's), infecties of auto-immuunziekten, gekenmerkt door een vaak aspecifiek klinisch beeld en specifieke afwijkingen in het urinesediment. |

# Opbouw en functie van de huid De huid, het grootste orgaan van het menselijk lichaam, fungeert als een essentiële beschermende barrière en speelt cruciale rollen in regulatie en sensorische waarneming. ### 1.1 Opbouw van de huid De huid bestaat uit twee hoofdlagen: de epidermis (opperhuid) en de dermis (lederhuid). Onder deze lagen bevindt zich de subcutis (onderhuidse vetlaag), die dient voor energieopslag, bescherming en isolatie, en bijdraagt aan de lichaamscontouren [4](#page=4). #### 1.1.1 Epidermis (opperhuid) De epidermis is de buitenste laag en bestaat uit verschillende strata (lagen), waarvan de dikte varieert en bepaalt of de huid dik of dun is [4](#page=4). * **Dikke huid** (handpalmen, vingertoppen, voetzolen) heeft vijf lagen: * **Stratum basale (stratum germinativum)**: De diepste laag, bestaande uit één rij delende keratinocyten die continu vernieuwen. Ongeveer 10-25% van de cellen zijn melanocyten [4](#page=4). * **Stratum spinosum**: Meerdere cellagen met een webachtig systeem van rekbestendige pre-keratine filamenten, verankerd aan desmosomen, wat de cellen een spinachtig uiterlijk geeft [4](#page=4). * **Stratum granulosum**: Drie tot vijf cellagen met plattere keratinocyten waarvan de kernen en organellen afsterven. Bevat twee soorten granules [4](#page=4): * Keratohyaline granules: Belangrijk voor keratinevorming [4](#page=4). * Gelamelleerde granules: Bevatten een waterafstotend glycolipide dat waterverlies remt. Cellen boven deze laag sterven af door gebrek aan diffusie van voedingsstoffen [4](#page=4). * **Stratum lucidum**: Een transparante band bestaande uit heldere, platte, dode keratinocyten [4](#page=4). * **Stratum corneum**: De dikste laag (twintig tot dertig cellagen), die driekwart van de epidermis vormt. Bestaat uit verhoornde cellen die bescherming bieden tegen beschadiging en indringing van ongewenste stoffen. Het glycolipide maakt de huid waterafstotend. Cellen van het stratum basale bereiken het stratum corneum in ongeveer 28 dagen, waarna ze afschilferen [4](#page=4). * **Dunne huid** (rest van het lichaam) mist het stratum lucidum en de overige lagen zijn dunner [4](#page=4). #### 1.1.2 Dermis (lederhuid) De dermis is de binnenste laag, bestaande uit sterk en flexibel bindweefsel [5](#page=5). * **Kenmerken van de dermis**: Bevat zenuwvezels, bloedvaten, lymfevaten, haarfollikels, talgklieren en zweetklieren. De dermis is opgebouwd uit twee lagen [5](#page=5): * **Papillaire laag**: De oppervlakkige, dunne laag van areolair bindweefsel met losmazige collagene en elastische vezels, rijk aan bloedvaten. Bevat dermale papillae (uitstulpingen) die de epidermis verankeren en zenuwuiteinden (pijnreceptoren) en tastreceptoren (lichaampjes van Meissner) bevatten. Op handpalmen en voetzolen vormen deze papillae rijen die zorgen voor grip en unieke vingerafdrukken [5](#page=5). * **Reticulaire laag**: De dieper gelegen laag (80% van de dermis) van vezelig, onregelmatig bindweefsel. De bloedvaten die deze laag voeden, vormen de cutane plexus. Dikke, verweven collageenvezels bieden stevigheid en weerstand tegen mechanische invloeden. Huidlijnen (gescheiden regio's tussen vezelbundels) zijn chirurgisch relevant omdat incisies parallel aan deze lijnen minder open trekken. Collageenvezels houden water vast en houden de huid gehydrateerd, terwijl elastinevezels zorgen voor elasticiteit. Flexielijnen bij gewrichten zorgen voor rekbaarheid [5](#page=5). ### 1.2 Functies van de huid De huid vervult meerdere vitale functies: bescherming, temperatuurregeling, uitscheiding, waarneming en vitamineproductie [5](#page=5). #### 1.2.1 Bescherming De huid beschermt tegen: * **Mechanische invloeden** (wrijving, druk) dankzij collageen en elastine [5](#page=5). * **Vocht, chemische invloeden en micro-organismen** door de hoornlaag, talgproductie, het huidimmuunsysteem (macrofagen, mestcellen) en de natuurlijke zuurgraad van de huid (door bacteriën en transpiratievocht) [5](#page=5). * **UV-straling** door pigmentatie [5](#page=5). * **Vocht- en elektrolytenverlies** [5](#page=5). #### 1.2.2 Temperatuurregeling De huid reguleert de lichaamstemperatuur via bloedcirculatie en transpiratie. Verdamping van zweet onttrekt warmte, en vasodilatatie (warmteafgifte) en vasoconstrictie (warmte vasthouden) spelen een rol [5](#page=5). #### 1.2.3 Uitscheiding Via transpiratie worden water, zouten en afbraakproducten uitgescheiden [5](#page=5). #### 1.2.4 Gevoel Zenuwuiteinden in de huid registreren temperatuur, aanraking, pijn en druk [5](#page=5). #### 1.2.5 Vitamineproductie Onder invloed van zonlicht draagt de huid bij aan de productie van vitamine D, essentieel voor botkwaliteit [5](#page=5). --- # Fasen en beïnvloedende factoren van wondgenezing Wondgenezing is een complex proces dat zich in meerdere fasen voltrekt, waarbij een breed scala aan factoren de snelheid en kwaliteit van dit proces kan beïnvloeden [6](#page=6). ### 2.1 De fasen van wondgenezing Ongecompliceerde wondgenezing verloopt volgens een vast patroon dat uit drie fasen bestaat: de reactiefase, de regeneratiefase en de rijpingsfase. In grote wonden kunnen fasen tegelijkertijd optreden, maar de uiteindelijke sluiting is pas voltooid na het doorlopen van alle fasen. Stagnatie van het genezingsproces en de ontwikkeling van complexe wonden treden op wanneer een van deze fasen niet volledig wordt doorlopen door het ontbreken van cruciale factoren [6](#page=6). #### 2.1.1 Reactiefase De reactiefase, ook wel ontstekingsfase genoemd, heeft als doel de uitbreiding van de verwonding te voorkomen en het wondgebied voor te bereiden op genezing. Deze fase wordt gekenmerkt door [6](#page=6): * **Hemostase:** Het stoppen van de bloeding door vasoconstrictie en activatie van de stollingscascade, leidend tot de vorming van een fibrinenetwerk en een bloedprop die de wond afsluit en een beschermende korst vormt [6](#page=6). * **Ontstekingsreactie:** Vasodilatatie, verhoogde doorlaatbaarheid van de vaatwand en de aanvoer van ontstekingscellen zoals granulocyten en monocyten. Deze cellen ruimen dode weefsels (debris) en micro-organismen op [7](#page=7). * **Klassieke ontstekingsverschijnselen:** Rubor (roodheid), calor (warmte), tumor (zwelling), dolor (pijn) en functio laesie (gestoorde functie) zijn zichtbaar in de wondomgeving. Bij grote wonden kan dit leiden tot een licht verhoogde lichaamstemperatuur [7](#page=7). #### 2.1.2 Regeneratiefase Deze fase, ook bekend als de fibroblastenfase of proliferatiefase, begint typisch twee tot drie dagen na het ontstaan van de wond. Het belangrijkste doel is de vervanging van beschadigd dermis door nieuw, rijk doorbloed granulatieweefsel en de sluiting van de wond door epitheelregeneratie. Belangrijke processen zijn [7](#page=7): * **Angiogenese:** Stimulatie van de aanmaak van nieuwe bloedvaatjes, voornamelijk door macrofagen [7](#page=7). * **Fibroblastactiviteit:** Fibroblasten produceren collageenfibrillen voor de aanmaak van collageenvezels en de extracellulaire matrix, die essentieel is voor het vochtgehalte in de wond. Ook vormen zij myofibroblasten, die bijdragen aan wondcontractie [7](#page=7). * **Granulatieweefselvorming:** Dit weefsel is vochtig, helderrood en korrelig, en bevat macrofagen, fijne bloedvaatjes, proteoglycanen en collageen in verschillende stadia. Het dient als steiger voor de groei van bloedvaatjes en epitheelcellen. Voldoende voedingsstoffen zoals eiwitten, mineralen, vitamines A en C, zuurstof, groeifactoren, enzymen en hormonen zijn cruciaal voor de vorming van granulatieweefsel [7](#page=7). * **Epithelialisatie:** Epitheelcellen vermenigvuldigen zich aan de wondranden en bedekken het granulatieweefsel om de wond te sluiten. De jonge epitheellaag is kwetsbaar [7](#page=7) [8](#page=8). #### 2.1.3 Rijpingsfase Ook wel maturatiefase of remodelleringsfase genoemd, duurt deze fase zes maanden tot twee jaar en omvat de omzetting van granulatieweefsel tot een dun, soepel en wit bindweefsel (litteken). Macrofagen en fibroblasten zorgen voor de afbraak van overmaat aan bloedvaatjes en de omvorming van jong naar rijp collageen, wat de uiteindelijke trekkracht van het litteken bepaalt. Een disbalans in collageenproductie kan leiden tot atrofische (te weinig collageen) of hypertrofische (te veel collageen) littekens [7](#page=7). ### 2.2 Vochtige wondgenezing Een vochtig wondmilieu versnelt de reactieve en regeneratieve fasen. Een droge korst vertraagt het genezingsproces doordat epitheelcellen zich eronder een weg moeten banen en barsten voor micro-organismen kunnen vormen. Moderne (semi-)occlusieve wondbedekkers creëren een optimaal vochtig milieu door overmatig wondvocht te absorberen, terwijl belangrijke cellen en wondgenezingsfactoren behouden blijven. Het vinden van een juiste balans tussen exsudaat en absorptiecapaciteit is essentieel [8](#page=8). ### 2.3 WCS Classificatiemodel voor wondbereiding Dit model, toepasbaar op mechanische wonden, helpt bij het bepalen van behandeldoelen op basis van de kleur van het wondbed, vochtigheid, infectie en wondrand. Het model onderscheidt [8](#page=8): * **Zwarte wond:** Bevat necrotisch weefsel dat gedebrideerd moet worden om de vorming van granulatieweefsel mogelijk te maken [8](#page=8). * **Gele wond:** Bedekt met een gelige beslag van necrose of fibrine, wat reiniging en absorptie van exsudaat vereist [8](#page=8). * **Rode wond:** Bevindt zich in de regeneratiefase met granulatieweefsel dat beschermd moet worden tegen uitdroging en mechanische beschadiging [8](#page=8). * **Gemengd gekleurde wond:** Behandeling richt zich op de meest storende factor [9](#page=9). #### 2.3.1 Wondvoorbereidingsmodel (WBP-model) Dit model, nog in ontwikkeling, integreert patiëntgerelateerde zaken (psychosociaal, comorbiditeit), wonddiagnose (TIME-model: Tissue, Infection, Moisture, Edge) en systematische wondbedpreparatie [9](#page=9). ### 2.4 Beïnvloedende factoren van wondgenezing Diverse factoren kunnen de wondgenezing beïnvloeden en worden ingedeeld in vier categorieën [9](#page=9): #### 2.4.1 Patiëntgerelateerde factoren Deze factoren omvatten pathologie, comorbiditeit, medicatiegebruik, leeftijd en psychische, sociale en economische aspecten [9](#page=9). * **Pathologie en comorbiditeit:** Ziekten zoals veneuze of arteriële insufficiëntie, diabetes mellitus, nierfalen, maligniteiten, reumatoïde artritis en sepsis kunnen de wondgenezing negatief beïnvloeden door verminderde doorbloeding, verhoogde infectiekans of neuropathie. De algemene gezondheidstoestand, mobiliteit en voedingstoestand spelen ook een rol; obesitas verhoogt het infectierisico, terwijl ondervoeding tekorten aan essentiële voedingsstoffen veroorzaakt [9](#page=9). * **Medicatie:** Immunosuppressiva, anti-inflammatoire medicatie, cytostatica en anticoagulantia kunnen de wondgenezing belemmeren. Systemisch toegediende antibiotica, goede pijnbestrijding en vitamines A en C kunnen positieve effecten hebben [10](#page=10). * **Leeftijd:** Oudere patiënten hebben een verhoogd risico op wondgenezingsproblemen door onderliggende ziekten, medicatiegebruik en vertraagde cellulaire processen zoals fibroblastactiviteit en re-epithelialisatie. Ze hebben ook een verhoogde kans op infecties, die atypisch kunnen verlopen [10](#page=10). * **Gedrag, psychische, sociale en economische aspecten:** * **Gedrag:** Roken en drugsgebruik leiden tot circulatieafwijkingen en vitamine C-deficiëntie. Nicotine veroorzaakt vasoconstrictie, koolmonoxide vermindert oxygenatie en waterstofcyanide beïnvloedt het celmetabolisme negatief. Therapietrouw is essentieel; motivatie, informatievoorziening en de kwaliteit van de behandelrelatie bevorderen dit [10](#page=10). * **Psychische aspecten:** Stress en depressie kunnen de doorbloeding verminderen door vasoconstrictie en de werking van het immuunsysteem negatief beïnvloeden, wat leidt tot vertraagde wondgenezing [10](#page=10). * **Sociale en economische aspecten:** Een lage sociaaleconomische status en alleenstaand zijn kunnen leiden tot vertraagde wondgenezing en een hogere incidentie van ulcera met grotere recidiefkans [11](#page=11). #### 2.4.2 Wondgerelateerde factoren Deze factoren betreffen het ontstaan en de kenmerken van de wond zelf [11](#page=11). * **Oorzaak:** Wonden door onderliggende ziekten (ulcera, decubitus, brandwonden, bestralingswonden) hebben vaak een verstoorde genezingstendens [11](#page=11). * **Bestaansduur:** Lang bestaande wonden (> 4-6 weken) vertonen veranderingen in cellen en moleculen die het genezingsproces verstoren, en hebben een hogere kans op infectie [11](#page=11). * **Afmeting:** Grote, diepe wonden met aanzienlijke weefselschade genezen langzamer [11](#page=11). * **Conditie:** Necrose, debris, vreemde voorwerpen, te veel vocht, een te droog wondbed, ondermijnde of gesloten wondranden, callusvorming en oedeem vertragen de genezing door bacteriële groei te bevorderen of de zuurstoftoevoer te verminderen [11](#page=11). * **Ischemie:** Slechte doorbloeding belemmert de uitwisseling van gassen en voedingsstoffen, wat de bloedvaten permeabeler maakt en de genezing vertraagt [11](#page=11). * **Ontsteking en infectie:** Deze leiden tot verhoogde cytokines, zuurstofradicalen en proteolytische enzymen, inactiviteit van groeifactoren en verminderde proliferatie en angiogenese. Biofilmvorming door bacteriën beschermt hen tegen afweer en antibiotica [11](#page=11). * **Locatie en weefseltype:** De locatie en het type beschadigd weefsel beïnvloeden de genezingssnelheid; wonden in het gelaat genezen sneller dan op de extremiteiten. Stuit, hielen en ellebogen zijn gevoelig voor druk en wrijving [11](#page=11). * **Reactie op behandeling:** Weinig voortgang duidt op een inadequate behandeling [11](#page=11). #### 2.4.3 Professionalgerelateerde factoren Deze factoren betreffen de kennis en vaardigheden van de zorgprofessional [11](#page=11). * **Anamnese:** Een grondige anamnese die patiënt- en wondgerelateerde factoren omvat, is cruciaal [11](#page=11). * **Onderzoek:** Adequate lichamelijke inspectie, metingen en aanvullend onderzoek zijn noodzakelijk voor een juiste diagnose [12](#page=12). * **Diagnose:** Een incomplete of inaccurate diagnose leidt tot een verkeerd behandelplan [12](#page=12). * **Behandeling:** De behandeling moet gericht zijn op zowel wondgenezing als onderliggend lijden, waarbij de keuze van chirurgische ingrepen, aanvullende therapieën en verbandmateriaal zorgvuldig wordt afgewogen. Hygiëne en protocolgestuurd werken zijn essentieel [12](#page=12). * **Evaluatie:** Nauwkeurige registratie en evaluatie van het behandelverloop maken bijstelling van het plan mogelijk [12](#page=12). * **Preventie:** Preventieve maatregelen voorkomen nieuwe wonden of verergering [12](#page=12). * **Informatievoorziening:** Het informeren en motiveren van de patiënt en diens naasten is belangrijk voor therapietrouw en herstel [12](#page=12). #### 2.4.4 Zorgsysteemgerelateerde factoren Organisatie van zorg, zoals gespecialiseerde wondklinieken en multidisciplinaire teams, en adequate opleidingen voor professionals dragen bij aan optimale wondzorg [12](#page=12). #### 2.4.5 Voeding Een optimale voedingstoestand is cruciaal voor wondgenezing. Een tekort aan eiwitten en energie kan leiden tot verminderde spierkracht, vermoeidheid en een trager genezingsproces. De benodigde hoeveelheid eiwit voor volwassenen met een wond is 1,2 tot 1,7 gram per kilogram lichaamsgewicht per dag. De energiebehoefte varieert van 1.900 tot 2.600 kcal, met een verhoging bij koorts of ernstige infecties. Specifieke voedingsstoffen zoals arginine, antioxidanten (vitamine C, E, carotenoïden, flavonoïden, selenium) en B-vitamines, zink en vitamine A spelen een belangrijke rol. Voldoende vochtinname (minimaal twee liter per dag) is nodig voor afvoer van afvalstoffen en aanvoer van voedingsstoffen [12](#page=12) [13](#page=13). #### 2.4.6 Pijn Pijn, gedefinieerd als een onaangename sensorische en/of emotionele ervaring, kan acuut of chronisch zijn. Adequaat bestreden wondpijn voorkomt stress, verhoogt het patiëntencomfort en verbetert het vertrouwen tussen patiënt en behandelteam. Multimodale pijnbestrijding, inclusief medicatie en niet-farmacologische interventies, is effectief [13](#page=13). #### 2.4.7 Wondinfectie Wondinfecties worden veroorzaakt door micro-organismen die zich vermenigvuldigen in het beschadigde weefsel. Tekenen van infectie zijn roodheid, zwelling, warmte, pijn en gestoorde functie. Een wondkweek is essentieel voor gerichte behandeling. Factoren zoals het achterlaten van lichaamsvreemd materiaal, operatieduur, chirurgische wondklasse en de opnameduur voorafgaand aan de operatie verhogen het infectierisico. Behandeling kan systemisch met antibiotica of lokaal met antibacteriële middelen plaatsvinden, waarbij resistentieontwikkeling voorkomen moet worden [13](#page=13) [14](#page=14). #### 2.4.8 Observatie en rapportage Zorgvuldige observatie van de kleur, grootte, diepte, vorm, wondranden, exudaat, geur, pijn en ontstekingsverschijnselen is cruciaal voor het beoordelen van het genezingsproces. Schriftelijke rapportage garandeert continuïteit van zorg en maakt evaluatie en bijstelling van het behandelplan mogelijk [15](#page=15). #### 2.4.9 Hygiëne Hygiëne, inclusief handhygiëne en het schoonhouden van materialen en omgeving, is essentieel om de verspreiding van micro-organismen te voorkomen en zorggerelateerde infecties te minimaliseren [16](#page=16). --- # WCS classificatiemodel en wondbehandelingsmethoden Het WCS classificatiemodel biedt een gestructureerd kader voor wondbeoordeling en behandelingsdoelen, gebaseerd op de kleur van het wondbed, aangevuld met diverse wondbehandelingsmethoden [8](#page=8). ### 3.1 Het WCS classificatiemodel Het WCS classificatiemodel is primair toepasbaar op mechanische wonden en dient als hulpmiddel bij het bepalen van de behandeldoelen van de lokale wondbehandeling. Het model beoordeelt de fase van wondgenezing door middel van observatie van het wondbed (kleur), vochtigheid, aanwezigheid van infectie en de aard van de wondranden. Het model is een valide en betrouwbaar instrument voor het vaststellen van de wondkleur. Het is echter niet toepasbaar op brandwonden en oncologische wonden of ulcera [8](#page=8). #### 3.1.1 Zwarte wond Een zwarte wond kenmerkt zich door de aanwezigheid van necrotisch weefsel, wat ook bruin-grijs-gelig van kleur kan zijn. Deze wond bevindt zich in de reactiefase, waarbij debridement (verwijdering van dood, beschadigd of geïnfecteerd weefsel) noodzakelijk is voor de vorming van gezond granulatieweefsel. Methoden voor debridement omvatten necrotectomie (indien er een duidelijke demarcatie is tussen necrotisch en vitaal weefsel), enzymatische of autolytische afbraak, mechanische verwijdering door spoelen en poetsen, en biochirurgie (maden) [8](#page=8). #### 3.1.2 Gele wond Het wondbed van een gele wond is doorgaans bedekt met een gelige beslag, bestaande uit gele necrose of fibrine. Dit kan een dikke, halfvloeibare of taaie laag zijn met celresten en samengeklonterde eiwitten, die verwijderd moet worden. Deze wond bevindt zich eveneens in de reactiefase, met een wondbed dat nog niet geschikt is voor granulatie. Gele wonden produceren vaak veel exsudaat; de behandeling richt zich op het reinigen van het wondbed en het absorberen van overtollig exsudaat, waarbij vochtophoping voorkomen moet worden in een vochtig milieu [8](#page=8). #### 3.1.3 Rode wond De rode wond bevindt zich in de regeneratiefase, met een wondbed bedekt door granulatieweefsel (korrelig, vochtig-glanzend, helderood). Het doel is bescherming van dit weefsel en voorkoming van uitdroging. Wondbedekkers mogen niet met het wondbed verkleven. Epithelisatie begint vanuit de wondranden wanneer het granulatieweefsel op huidniveau is, waarbij de kleur aan de randen naar roze verandert. Bij oppervlakkige wonden ontstaan roze, doffe eilandjes door deling van kiemcellen. Een huidvriendelijke kleeflaag van het verbandmiddel is belangrijk om beschadiging van de kwetsbare epitheellaag te voorkomen [8](#page=8) [9](#page=9). #### 3.1.4 Gemengd gekleurde wond Wonden vertonen in de praktijk vaak meerdere kleuren tegelijk. In dergelijke gevallen, bijvoorbeeld een gele wond met zwarte plekken en enig doorschemerend rood, moet de behandeling gericht zijn op de meest verstorende factor, startend met de aanpak voor de zwarte wond. Bij voorkeur wordt een product gekozen dat andere kleurgebieden niet negatief beïnvloedt [9](#page=9). ### 3.2 Wondpreparatie model Voor slecht genezende wonden kan in de toekomst, naast het WCS classificatiemodel, het wondbedpreparatie model (WBP-model) worden gebruikt. Dit systematische model omvat patiëntgerelateerde aspecten (psychosociaal, comorbiditeit) en de diagnose van de wond, die gesteld kan worden met het TIME-model [9](#page=9). * **T**issue: beoordeling van vitaal weefsel of necrose [9](#page=9). * **I**nfection: beoordeling van infectie of inflammatie (klinische kenmerken zoals rubor, tumor, calor) [9](#page=9). * **M**oisture: beoordeling van de vochtbalans [9](#page=9). * **E**dge: beoordeling van wondranden (niet sluitend, niet vitaal, ondermijnd) [9](#page=9). Hoewel dit model de ernst van de pathologie helpt inschatten, zijn er nog geen betrouwbare meetinstrumenten of specifieke wondbedekkers aan gekoppeld; het model vereist verdere ontwikkeling [9](#page=9). ### 3.3 Wondbehandelingsmethoden Diverse methoden worden ingezet voor wondbehandeling, gericht op het bevorderen van de genezing en het voorkomen van complicaties. #### 3.3.1 Spoelen Directe wondreiniging door middel van spoelen is van belang bij verontreinigde wonden, onoverzichtelijke wondbodems, overmatige wondvochtproductie, los debris, of bij gebruik van verbandmiddelen die partikels kunnen achterlaten [18](#page=18). * **Spoelvloeistof:** Idealiter schoon, op kamertemperatuur of lichaamstemperatuur, niet agressief of pijnlijk [18](#page=18). * **Kraanwater:** In Nederland geschikt, mits de kraan eerst dertig seconden heeft doorgelopen [18](#page=18). * **Steriel gedestilleerd water of NaCl 0,9%:** Aanbevolen bij een verlaagde weerstand tegen infecties, bij voorkeur uit eenmalige verpakkingen [18](#page=18). * **Antibacteriële vloeistof:** Bij geïnfecteerde wonden [18](#page=18). Het mechanisch reinigende effect kan versterkt worden door de vloeistof met kracht in de wond te spuiten, bijvoorbeeld tijdens het douchen of met een 20 ml spuit. Bij ondermijnde wonden kan een katheter op de spuit worden gezet [18](#page=18). #### 3.3.2 Drains Drains kunnen door de chirurg worden aangebracht om bloed, pus of andere vloeistoffen uit de wond te verwijderen en wonden te spoelen. Er zijn open (bv. gaas, latex) en gesloten drains (vacuüm of niet-vacuüm). Gesloten drains kunnen verbonden zijn met een opvangzakje of een vacuüm fles [18](#page=18) [19](#page=19). #### 3.3.3 Madentherapie (Maggot Debridement Therapy - MDT) Madentherapie, ook wel larventherapie, biotherapie of biochirurgie genoemd, gebruikt steriel gekweekte maden (larve van *Lucilia sericata*) om wonden te reinigen. De maden eten necrotisch weefsel en hun excreten kunnen antibioticum-resistente debris reduceren en de ontstekingsreactie moduleren, wat de overgang naar de proliferatiefase bevordert. MDT verwijdert selectief dood weefsel zonder gezond weefsel te beschadigen, kan chirurgisch debridement vermijden en vereist geen anesthesie [19](#page=19). * **Indicaties:** Geïnfecteerde en necrotische traumatische wonden, ulcera cruris, decubitus, brandwonden, diabetische voetwonden [20](#page=20). * **Contra-indicaties/Voorzorgen:** Wonden nabij inwendige organen, slagaders, patiënten met stollingsproblemen, te droge of sterk exsuderende wonden (verweken of afzuigen noodzakelijk) [20](#page=20). * **Toediening:** Direct op de wond (ca. 10 maden/cm²) met fixatie, of in kant-en-klare gaaszakjes. De maden worden na drie tot vier dagen vervangen [20](#page=20). #### 3.3.4 Negatieve drukbehandeling (Negative Pressure Wound Therapy - NPWT) Negatieve drukbehandeling (ook wel 'sealen' of wondbehandeling met negatieve druk genoemd) verbetert de doorbloeding, bevordert angiogenese, verkleint het wondoppervlak, vermindert inhiberende factoren en stimuleert celproliferatie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen lage en hoge drukken [20](#page=20). * **Negatieve druk met lage drukken (foliesuctie):** Wordt voornamelijk toegepast bij ernstige abdominale sepsis. Katheters worden in de wond gelegd, afgedekt met folie, en aangesloten op een laag vacuüm (7,5-15 mmHg) om bacteriën en wondvocht af te zuigen. Continu spoelen is ook mogelijk. Voordelen zijn onder andere een gemakkelijkere patiëntenzorg en gecontroleerde vochtophanging. Nadelen kunnen zijn dat het arbeidsintensief is, langere genezingstijd vereist, en er risico is op lekkage en 'puspockets' [21](#page=21). * **Negatieve druk met hoge drukken:** Toepasbaar bij acute en complexe wonden, open buikwonden, huidtransplantaten en thoraxwonden. De wondbodem wordt bedekt met een spons (polyurethaan of polyvinylalcohol) of gazen en afgedekt met folie. Een vacuümpomp stelt drukken in van 75 tot 125 mmHg [21](#page=21). * **Polyurethaan spons:** Vooral voor reiniging van de wond [21](#page=21). * **Polyvinylalcohol spons:** Voor oppervlakkige, schone wonden en huidplastieken [21](#page=21). Voordelen van hoge druk negatieve drukbehandeling zijn effectieve exsudaatafzuiging, weinig lekkage, krachtige reiniging, verbeterde angiogenese, activatie van granulatie en epithelialisatie, en vermindering van oedeem en bacteriële kolonisatie. Verbandwisselingen vinden slechts eens per drie tot vijf dagen plaats [21](#page=21). --- # Observatie, rapportage en hygiëne in wondzorg Een zorgvuldige observatie en nauwkeurige rapportage zijn essentieel voor de continuïteit en kwaliteit van wondzorg, waarbij hygiëne en infectiepreventie cruciaal zijn om complicaties te voorkomen. ### 5.1 Observatie van wonden Zorgverleners moeten de nodige kennis bezitten om het belang van juiste observaties te waarderen. De volgende observatiepunten helpen bij het beoordelen van de wond en het genezingsproces : #### 5.1.1 Kleur De kleur van de wond is een indicator van de genezingsfase en beïnvloedt de keuze van wondbehandelingsproducten [15](#page=15). #### 5.1.2 Grootte, diepte en vorm * **Meting:** Er bestaan eenvoudige methoden om grootte en diepte te meten. Het is belangrijk om consequent dezelfde methode te hanteren die door iedereen herhaald kan worden. Registraties moeten specifiek aangeven welke wond het betreft en het 12-uurspunt (richting hoofd) [15](#page=15). * **Houding van de patiënt:** De houding van de patiënt tijdens het meten is van belang, aangezien de vorm van diepe wonden kan veranderen bij houdingswisselingen, wat tot niet-vergelijkbare meetgegevens kan leiden [15](#page=15). * **Vormverandering:** Observatie van vormverandering is belangrijk voor productkeuze, vooral bij diepe, veranderlijke wonden waar een soepel product nodig is om decubitus door plaatselijke druk te voorkomen [15](#page=15). * **Meetmethoden:** * Dieptemeters zijn beschikbaar voor objectieve dieptegegevens [15](#page=15). * Digitale fotografie met matrix kan gebruikt worden voor grootte, oppervlakte en vorm [16](#page=16). * Wondkaartjes met een matrix zijn verkrijgbaar bij fabrikanten [16](#page=16). * Wondmeetsystemen met een doorzichtig rastervel maken nauwkeurig overtrekken van de wondomtrek mogelijk [16](#page=16). #### 5.1.3 Wondranden * **Maceratie:** Verweking van de hoornlaag (maceratie) van de wondranden verliest de afdekkende functie van het epitheel. Dit kan leiden tot een grotere kans op infectie, vertraagde wondgenezing, vergroting van de wond, pijn en jeuk. Adequate absorptie van wondvocht door de wondbedekker is essentieel om maceratie te voorkomen [16](#page=16). * **Callusvorming:** Eelt of verhoorning aan de wondranden (callusvorming) kan de wondgenezing stagneren en treedt vaak op bij neuropathische ulcera (bv. diabetische voet). Callus moet verwijderd worden [16](#page=16). #### 5.1.4 Exudaat Wonden kunnen variërende hoeveelheden fibrineus vocht (exsudaat) produceren [16](#page=16). * **Eisen aan producten:** De hoeveelheid exsudaat stelt eisen aan het absorptievermogen van het wondbehandelingsproduct, de hoeveelheid die gebruikt wordt en de frequentie van verbandwissels [16](#page=16). * **Aantasting van weefsel:** Veel of agressief exsudaat, bijvoorbeeld bij fistels, kan de wondranden aantasten. Onvoldoende absorptie kan leiden tot vochtpockets in het wondbed, waardoor het wondbed zelf kan macereren [16](#page=16). #### 5.1.5 Geur Een sterke of afwijkende geur is vaak een indicatie van een wondinfectie, met name bij oncologische of diepe decubitus ulcera. Dit wordt vaak veroorzaakt door aanwezige bacteriën (anaeroben) [16](#page=16). * **Geurbestrijding:** Elementaire maatregelen omvatten het spoelen van de wond, tijdig verwisselen van verzadigde verbanden, ventilatie van de kamer en het gebruik van antibacteriële producten [16](#page=16). * **Geurneutraliserende producten:** Wondbedekkers met actieve kool kunnen geurneutraliserend werken [16](#page=16). #### 5.1.6 Pijn Toename van pijn kan diverse oorzaken hebben, zoals wondinfectie, onjuiste verzorgingstechniek of een ongeschikte wondbedekker. Pijnregistratie met meetinstrumenten is een belangrijk hulpmiddel [16](#page=16). #### 5.1.7 Ontstekingsverschijnselen Klassieke ontstekingsverschijnselen zoals roodheid, zwelling, warmte, pijn en een gestoorde functie kunnen duiden op een infectie. Bij een geïnfecteerde wond dient de infectie bestreden te worden [16](#page=16). ### 5.2 Rapportage Schriftelijke rapportage is onmisbaar voor de continuïteit van het wondbehandelingsproces en dient als belangrijk communicatiemiddel om de genezingstendens objectief te evalueren [16](#page=16). * **Multidisciplinaire zorg:** Omdat wondbehandeling multidisciplinair is, moeten observatiegegevens eenduidig zijn voor alle betrokkenen [16](#page=16). * **Fotografie:** Fotografie kan als extra hulpmiddel worden gebruikt [16](#page=16). * **Evaluatie:** Elke wondbehandeling dient gerapporteerd te worden. Successieve rapportages maken evaluatie mogelijk, waarbij gestelde (sub)doelen uit het verpleegplan als leidraad dienen [16](#page=16). * **Bijstelling plan:** Indien er binnen drie weken geen positieve verandering in de observatiepunten is, dient het behandelingsplan bijgesteld te worden [16](#page=16). * **Gestandaardiseerde registratie:** Gestandaardiseerde registratie via een wondregistratieprogramma levert objectieve gegevens op over wondgenezing. Dit programma biedt ook inzicht in kosten, materiaalverbruik en behandelresultaten, wat bijdraagt aan hoogwaardige wondzorg en het nemen van investeringsbeslissingen op basis van feiten [16](#page=16). ### 6. Hygiëne en infectiepreventie Hygiëne omvat het verwijderen van vuil en ziekteverwekkers. Ziekteverwekkers zijn onzichtbaar maar kunnen zich gemakkelijk verspreiden via oppervlakken, handen en lichaamsvloeistoffen [16](#page=16). #### 6.1 Micro-organismen en ziekteverwekkers * **Zorggerelateerde infecties:** In Europa komen jaarlijks circa 4 miljoen zorggerelateerde infecties voor, waarvan 1% (35.000 gevallen) fataal is. Deze infecties leiden tot hoge zorgkosten en de toenemende antibioticaresistentie vormt een groeiende bedreiging [17](#page=17). * **Definitie:** Micro-organismen (bacteriën, virussen, parasieten, schimmels) zijn onzichtbaar voor het blote oog en overal aanwezig. De meeste zijn onschuldig, maar ziekteverwekkers kunnen infectieziekten veroorzaken [17](#page=17). #### 6.2 Verspreidingswegen van ziekteverwekkers Ziekteverwekkers kunnen verspreid worden via: * Handen [17](#page=17). * Voedsel en water [17](#page=17). * Voorwerpen en oppervlakken (bv. deurklinken, stoelen, toiletbediening, toetsenborden) [17](#page=17). * Lichamelijke vloeistoffen (bv. bloed, ontlasting, braaksel, speeksel) [17](#page=17). * Lucht (via druppels bij hoesten, huidschilfers, stof, kleine waterdruppels) [17](#page=17). * Dieren (bv. huisdieren, insecten, knaagdieren) [17](#page=17). #### 6.3 Infectiepreventie Als zorgverlener is men verantwoordelijk voor het voorkomen van infecties. Hygiënisch werken is essentieel om besmetting met ziekteverwekkers te voorkomen en zo patiënten, cliënten en medewerkers te beschermen [17](#page=17). * **Besmetting vs. Infectie:** * **Besmetting:** Overdracht van ziektekiemen naar iemand anders. Zonder voldoende afweer hoeft dit niet tot ziekte te leiden, maar bij kwetsbaarheid of een grote hoeveelheid/agressieve ziekteverwekkers kan een infectie ontstaan [17](#page=17). * **Infectie:** Besmetting van een organisme met ziektekiemen die zich vermeerderen, waardoor de persoon ziek wordt en het lichaam een afweerreactie vertoont [17](#page=17). * **Kwetsbare personen:** Ouderen, kinderen en reeds zieke personen zijn vatbaarder voor ziekteverwekkers en kunnen ernstig ziek worden, soms met fatale gevolgen [17](#page=17). * **Risico in zorgomgevingen:** * **Intramurale zorg:** Grotere kans op besmetting door nabijheid (verpleeg- en verzorgingstehuizen, gehandicaptenzorg) [17](#page=17). * **Ziekenhuis:** Risico op besmetting en infectie (bv. ziekenhuisbacterie) [17](#page=17). * **Extramurale zorg:** Risico bestaat ook wanneer zorgverleners van de ene naar de andere patiënt/cliënt gaan [17](#page=17). #### 6.4 Persoonlijke hygiëne Persoonlijke hygiëne begint bij de zorgverlener zelf en verkleint de kans op overdracht van micro-organismen. Belangrijke aspecten op de werkvloer zijn [17](#page=17): * **Kleding:** * Draag dienstkleding indien beschikbaar, of eigen kleding die voldoet aan de eisen van de werkgever [17](#page=17). * Draag schone kleding per werkdienst, of verschoon bij zichtbare verontreiniging [17](#page=17). * Draag eigen kleding enkel tijdens werktijd [17](#page=17). * Knoop of rits kleding goed dicht; deze mag niet loshangen [17](#page=17). * Draag korte mouwen (ook in de winter), laat onderarmen onbedekt [17](#page=17). * Trek vesten of bodywarmers uit vóór zorgverlening [17](#page=17). * Kies kleding die goed te reinigen is (machinewasbaar) [17](#page=17). * Was kleding met een volledig programma op minimaal 60°C, of op 40-60°C [17](#page=17). * Droog kleding op minimaal stand kastdroog, of strijk op minimaal 150°C [17](#page=17). * Kledingmateriaal dient glad, niet pluizend en bij voorkeur licht van kleur te zijn [17](#page=17). * **Haren:** * Zorg voor schoon haar, was regelmatig [17](#page=17). * Bind lang haar op of bijeen om contact met patiënten te voorkomen (vuistregel: zodra het haar de kraag raakt) [17](#page=17). * Houd baarden en snorren kort geknipt, schoon en regelmatig gewassen [17](#page=17). * **Nagels:** * Zorg voor kortgeknipte en schone nagels [17](#page=17). * Draag geen nagellak en/of (gel-)kunstnagels, omdat deze een verblijfplaats voor micro-organismen vormen en niet volledig verwijderd worden bij handreiniging [17](#page=17). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Epidermis | De buitenste laag van de huid, ook wel opperhuid of epitheellaag genoemd, die bescherming biedt tegen invloeden van buitenaf en die opgebouwd is uit verschillende cellagen zoals het stratum basale, stratum spinosum, stratum granulosum, stratum lucidum en stratum corneum. | | Dermis | De middelste laag van de huid, onder de epidermis gelegen, die bestaat uit sterk en flexibel bindweefsel en zenuwvezels, bloedvaten en lymfevaten bevat, en bijdraagt aan de stevigheid, elasticiteit en hydratatie van de huid. | | Stratum corneum | De buitenste, dikste laag van de epidermis, bestaande uit twintig tot dertig lagen verhoornde cellen, die essentieel is voor de bescherming tegen beschadiging, het binnendringen van ongewenste stoffen en het voorkomen van waterverlies. | | Granulatieweefsel | Nieuw, rijk doorbloed weefsel dat de beschadigde dermis vervangt tijdens de regeneratiefase van wondgenezing; het heeft een vochtig, helderrood en korrelig aspect en bevat onder andere macrofagen, bloedvaatjes en fibroblasten. | | Epithelialisatie | Het proces waarbij epitheelcellen zich vermenigvuldigen en de wondranden naar elkaar toe groeien om het wondoppervlak te bedekken en de wond te sluiten, wat essentieel is voor de regeneratiefase van wondgenezing. | | Debridement | De chirurgische of mechanische verwijdering van dood, beschadigd of geïnfecteerd weefsel uit een wond, noodzakelijk om de vorming van gezond granulatieweefsel mogelijk te maken en de genezing te bevorderen. | | Necrose | Het afsterven van weefsel, vaak herkenbaar aan een zwarte, bruin-grijze of gelige kleur, wat een belemmering vormt voor wondgenezing en verwijderd moet worden. | | Exsudaat | Wondvocht dat door de wond geproduceerd wordt, bestaande uit fibrine, celresten en andere stoffen, waarvan de hoeveelheid en aard bepalend zijn voor de keuze van wondbedekkers en de frequentie van verbandwisselingen. | | Angiogenese | Het proces van vorming van nieuwe bloedvaatjes, gestimuleerd door onder andere macrofagen, cruciaal voor de zuurstof- en nutriëntentoevoer naar het wondgebied tijdens de regeneratiefase. | | Biofilm | Een symbiotische levensvorm van diverse bacteriën die zichzelf beschermen door zich in te kapselen in een matrix, wat de bacteriën resistent maakt tegen lichaamsafweer en antibiotica en wondgenezing vertraagt. | | Negatieve drukbehandeling (NDT) | Een wondbehandelingstechniek waarbij continu een gecontroleerde negatieve druk op de wond wordt uitgeoefend om wondexsudaat af te zuigen, de doorbloeding te verbeteren, celgroei te stimuleren en infectie te verminderen. | | Madentherapie | Een vorm van wondreiniging waarbij steriel gekweekte maden (larven van de Lucilia sericata vlieg) worden ingezet om necrotisch weefsel selectief te verwijderen en de wondgenezing te bevorderen door hun excreten en interactie met het wondmilieu. |

# Speciale omstandigheden bij geavanceerde levensondersteuning Dit document beschrijft de aanpassingen aan de standaard ALS-protocollen voor reanimatie in bijzondere situaties die afwijken van de normale omstandigheden, met specifieke aandacht voor de 4 H's en 4 T's. ### 1.1 Trauma Traumatisch cardiaal arrest vereist een aangepaste aanpak waarbij luchtwegmanagement en het snel identificeren en behandelen van omkeerbare oorzaken cruciaal zijn. De 4 H's en 4 T's blijven centraal staan, maar de prioriteit kan verschuiven afhankelijk van de aard van het trauma. #### 1.1.1 Omkeerbare oorzaken bij traumatisch cardiaal arrest * **Hypoxie:** Door luchtwegproblemen (niet vrij, obstructie). * **Hypovolemie:** Veroorzaakt door bloedingen. * **Spanningspneumothorax:** Grote druk op de thorax door bijvoorbeeld een klap op de borstkas. * **Harttamponade:** Vooral postoperatief of na trauma aan de thorax. #### 1.1.2 Behandeling bij traumatisch cardiaal arrest * **Luchtwegmanagement:** Snelle zekerstelling van de luchtweg, bijvoorbeeld met een I-gel of larynxmasker. * **Extremiteiten:** Toepassen van tourniquets, drukverbanden en wound packing. * **Bekken immobilisatie:** Gebruik van een bekkensling bij verdenking op inwendige bloedingen. * **Thoraxdecompressie:** Standaard decompressie om een spanningspneumothorax te voorkomen, uitgevoerd mid-axillair in de 5e intercostaalruimte (scalpel, vinger, wiebelen) of naalddecompressie in de 2e intercostaalruimte. Naalddecompressie is niet voldoende; de vinger is altijd nodig. * **Harttamponade:** Pericardiatocentese om druk rond het hart te verlichten. * **REBOA (Resuscitative Endovascular Balloon Occlusion of the Aorta):** Inbrengen van een katheter in de arteria femoralis om de aorta af te klemmen, voornamelijk bij grote abdominale bloedingen om een gecontroleerde werkomgeving te creëren. * **Transfusiebeleid:** Snelle aanvulling met vocht en bloedproducten. **Tip:** Bij traumatische arresten is de prognose neurologisch beter dan in andere reanimatiesettings, ondanks een over het algemeen slechte prognose. ### 1.2 Anafylaxie Anafylaxie is een systemische allergische reactie die zich kenmerkt door snelle symptoomontwikkeling, zoals Quincke-oedeem, luchtwegveranderingen (wheezing, hoesten, stridor), hypotensie en soms huid- of mucosale veranderingen, met een potentieel cardiaal arrest tot gevolg. #### 1.2.1 Kenmerken en triggers * **Kenmerken:** Gezwollen lippen, tong, huig; dyspnoe, wheezing, bronchospasmen, stridor, hypoxie, hypotensie. Gastro-intestinale klachten zoals braken, diarree en krampen kunnen ook voorkomen. * **Belangrijkste triggers:** Voeding (pinda's), insectengif (wespen/bijen), medicatie. #### 1.2.2 Behandeling bij anafylaxie * **Eliminatie van de trigger:** Indien de trigger bekend is, moet deze onmiddellijk geëlimineerd worden (bv. stoppen medicatie of transfusie). * **ABCDE-benadering:** Met nadruk op de luchtwegen en ademhaling. * **Adrenaline:** Toediening van 0,5 mg intramusculair in het bovenbeen is de eerste stap, gevolgd door vochtbolus. Herhaling van adrenaline is mogelijk op basis van het klinisch beeld. * **Overige medicatie:** Hydrocortison en chloorfenamine kunnen worden toegevoegd na adrenaline en vocht. * **Positionering:** Patiënt in zittende positie indien er respiratoire problemen zijn, of liggend met benen omhoog indien hemodynamisch stabiel. **Tip:** Denk bij acute respiratoire problemen zonder bekende cardiale problematiek, die zeer plots ontstaan, aan anafylaxie als differentiële diagnose. ### 1.3 Sepsis Sepsis is een levensbedreigende toestand met multi-orgaanfalen, getriggerd door een infectie. Het primaire doel is preventie van cardiaal arrest door het snel herkennen en behandelen van septische shock. #### 1.3.1 Kenmerken van septische shock * Vasoplegie, tachycardie, hoge temperatuur, gemarmerde huid. #### 1.3.2 Behandeling bij sepsis (en septische shock) * **ABCDE-benadering:** Zuurstoftoediening, monitoring van lactaat. * **Vochtbolus:** Aanpassen op basis van urinedebiet. * **Vasopressie:** Snelle opstart is cruciaal indien vocht onvoldoende is. * **Antibiotica:** Snelle toediening van breedspectrum antibiotica na afname van materiaal voor kweek. * **Bij arrest:** Vochtbolus geven, veneus bloedgas afnemen, oorzaak identificeren en snel starten met antibiotica. **Tip:** Denk aan sepsis, zelfs zonder koorts. ### 1.4 Elektrolytenstoornissen (Hypo- en hyperkaliëmie, calcium- en magnesiumstoornissen) Elektrolytenstoornissen, met name hypo- en hyperkaliëmie, kunnen significante effecten hebben op de hartgeleiding en het risico op ritmestoornissen vergroten. #### 1.4.1 Hyperkaliëmie * **Bepaling:** Anamnese (dialyse, nierfalen, ziekte, medicatie, voeding), ECG-veranderingen (spits T-toppen, verbreed QRS-complex, afgevlakte/verdwijnende P-toppen). * **Behandeling (5 principes):** 1. **Hart beschermen:** Calciumchloride of -gluconaat IV. 2. **Kalium naar de cel jagen:** Insuline met hypertone glucose 20%, salbutamol (Ventolin). 3. **Kalium uit het lichaam elimineren:** Orale middelen (werken echter pas na uren), dialyse bij refractair arrest. 4. **Kalium en glycemie monitoren.** 5. **Preventie:** Oorzaak opsporen (nierfalen, voeding, diarree, medicatie). * **Medicatie:** Lasix kan nuttig zijn bij vochtverlies. **Tip:** Bij ernstige hyperkaliëmie altijd een combinatie van therapieën toepassen. #### 1.4.2 Hypokaliëmie * **Kenmerken:** K+ ≤ 3 mmol/L, vergroot risico op ventriculaire ritmestoornissen zoals Torsade de Pointes of VF. Verlengd QT-interval, prominente U-golven op ECG. * **Behandeling:** 1. **Kaliumgehalte optimaliseren:** Kalium IV, met een snelle startdosis gevolgd door een langzamere infusie. 2. **Controleren van "bezwarende omstandigheden".** 3. **Kaliumgehalte monitoren.** 4. **Herval voorkomen.** * **Hypomagnesiëmie:** Vaak geassocieerd met hypokaliëmie en dient tegelijkertijd geoptimaliseerd te worden. ### 1.5 Hypothermie Hypothermie, gedefinieerd als een centrale temperatuur ≤ 35°C, vereist een specifieke aanpak waarbij verdere afkoeling vermeden en actief opgewarmd wordt. #### 1.5.1 Behandeling bij hypothermie * **Prehospitaal:** Verdere afkoeling vermijden, passief opwarmen met thermische dekens. * **Transfer:** Snelle transfer naar een ziekenhuis met ECLS-faciliteiten indien geïndiceerd. * **Inhospitaal:** Actief opwarmen met bijvoorbeeld een 'bear hugger', warme infusievloeistoffen of bloed, ECMO. * **Bij arrest:** * Schokbare ritmestoornis die persisteert na de derde shock: eerst opwarmen tot kerntemperatuur ≥ 30°C, daarna pas hervatten met schokken. * Kerntemperatuur ≤ 30°C: geen adrenaline toedienen. * Kerntemperatuur 30-35°C: interval van adrenaline verdubbelen. * Lange reanimatie met opwarming: LUCAS-apparaat en ECLS overwegen. * Geen amiodaron toedienen bij hypothermie; eerst opwarmen. **Tip:** Bij hypothermie is de patiënt gevoelig voor depolarisaties, wat kan leiden tot hartritmestoornissen. Minimaliseer manipulaties aan de luchtwegen indien niet strikt noodzakelijk. ### 1.6 Hyperthermie Hyperthermie, met name 'heat stroke' (hitteslag), is een ongecontroleerde stijging van de lichaamstemperatuur boven 40°C, wat leidt tot een verstoring van de warmtebalans. #### 1.6.1 Kenmerken en oorzaken * **Kenmerken:** Verwardheid, agitatie, agressie, uitdroging. * **Oorzaken:** Overmatige warmteproductie (inspanning, drugs, maligne hyperthermie) in combinatie met beperkt warmteverlies. #### 1.6.2 Behandeling bij hyperthermie * **Fysiek koelen:** Zo snel en agressief mogelijk koelen met water, ventilators, ijszakken, natte handdoeken. * **Zuurstof:** Streven naar 100% zuurstoftoediening en normocapnie. **Tip:** Hyperthermie door 'heat stroke' is anders dan koorts; bij koorts is de interne thermostaat verhoogd, terwijl dit bij 'heat stroke' niet het geval is, waardoor de temperatuur extreem kan stijgen. ### 1.7 Embolieën (Longembolie, coronaire occlusie) Embolieën, zoals longembolieën en coronaire occlusies, zijn acute obstructies van bloedvaten die kunnen leiden tot cardiovasculaire collaps. #### 1.7.1 Longembolie (PE) * **Kenmerken:** Trombus in de arteria pulmonalis, ernstige hypoxie ondanks zuurstof, V/Q mismatch. Vaak geassocieerd met PEA (pulseless electrical activity) en lage ETCO$_2$ ondanks goede compressies. * **Diagnostiek:** Echo, anamnese, 12-leads ECG. * **Behandeling bij arrest:** Toediening van anticoagulantia, chirurgische embolectomie. #### 1.7.2 Coronaire occlusie * **Kenmerken:** Trombus in de coronaire arteriën, resulterend in een myocardinfarct (STEMI). * **Behandeling:** Per- en transcutane coronarie-interventie (PCI), trombolyse. **Tip:** "Time is tissue" is hierbij een cruciaal motto. ### 1.8 Harttamponade Een harttamponade is de accumulatie van vocht in het pericardium, wat de hartfunctie belemmert en kan leiden tot cardiaal arrest. Het treedt vaak op na trauma of chirurgie aan het hart. #### 1.8.1 Kenmerken en diagnostiek * **Kenmerken:** Verhoogde centrale veneuze druk (CVD), pulsus paradoxus, gedempte harttonen, opgezette halsvenen. * **Diagnostiek:** Anamnese, echo. #### 1.8.2 Behandeling bij harttamponade * **Bij arrest:** Snelle pericarddrainage of 'resuscitative thoracotomy' (RT). * **Succes van RT hangt af van de "4 E's":** Equipment, Expertise, Environment, Elapsed time. ### 1.9 Spanningspneumothorax Bij een spanningspneumothorax hoopt lucht zich op in de pleuraholte, wat leidt tot toenemende druk, verminderde veneuze retour en contractiliteit, met potentieel cardiaal arrest. #### 1.9.1 Behandeling bij spanningspneumothorax * **Bij arrest:** Snel ontluchten middels naalddecompressie of thoracostomie. ### 1.10 Peri-operatief arrest Peri-operatieve arresten zijn zeldzaam, maar hebben een betere prognose. Ze worden vaak veroorzaakt door hypovolemie of embolieën. #### 1.10.1 Benadering bij peri-operatief arrest * **Witness arrest:** Indien de patiënt gezien is tijdens het arrest en de defibrillatiepads aanwezig zijn, direct toepassen van de ALS-algoritmes met nadruk op snelle opeenvolgende shocks (3 shocks binnen de eerste minuut) bij VT/VF. * **Asystolie/extreme bradycardie:** Starten met pacing binnen de eerste minuut. * **PEA:** Corrigeren van omkeerbare oorzaken. * **ECLS (ExtraCorporeal Life Support):** Overwegen, met name bij arresten in het cathlab. ### 1.11 Arrest na verdrinking Bij arrest na verdrinking is het belangrijk de eigen veiligheid te waarborgen, de patiënt horizontaal te evacueren en zo snel mogelijk ventilatie en compressies te starten. #### 1.11.1 Benadering bij arrest na verdrinking * **Veiligheid:** Eerst eigen veiligheid waarborgen. * **Evacuatie:** Horizontaal uit het water halen, MILS (Manual In-Line Spinal Stabilization) indien geïndiceerd. * **Reanimatie:** Starten met 5 rescue breaths, daarna 30:2 compressie-ventilatie verhouding aanhouden. * **Intubatie:** Vroegtijdig intuberen indien mogelijk. * **Overwegingen:** Hypothermie en intoxicatie moeten in overweging worden genomen. **Tip:** Bij het uit het water halen is het belangrijk de patiënt horizontaal te houden om extreme bloeddrukdalingen te vermijden. ### 1.12 Arrest bij COPD / astma Arresten bij patiënten met COPD of astma zijn vaak gerelateerd aan hypoxie en spanningspneumothorax. #### 1.12.1 Benadering bij arrest bij COPD / astma * **Zuurstoftherapie:** Hoge flow zuurstof (COPD: 88-92%, astma: 94-98%). * **Ademhaling (B in ABCDE):** Grondige beoordeling van ademhaling, gebruik van hulpademhalingsspieren, saturatiemeting. * **Diagnostiek:** Auscultatie, percussie, RX thorax, tekenen van spanningspneumothorax. * **Behandeling:** Vroegtijdige intubatie, verneveling van bronchodilatoren, IV toegang met vocht en corticosteroïden. Bij astma ook MgSO$_4$. **Tip:** Bij verdenking op spanningspneumothorax is snelle decompressie essentieel. ### 1.13 Arrest bij zwangerschap Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap beïnvloeden de reanimatie. Een multidisciplinaire aanpak en expertise zijn cruciaal. #### 1.13.1 Specifieke aspecten en oorzaken * **Fysiologische veranderingen:** Toename minuutvolume, circulerend volume, CO en O$_2$-consumptie. Druk van de foetus op abdominale bloedvaten kan veneuze retour en CO verminderen. * **Specifieke oorzaken:** Longembolie, vruchtwaterembolie, bloedingen. * **Bij arrest (zwangerschap ≥ 20 weken):** Handmatig verplaatsen van de foetus naar links om de vena cava vrij te maken (15-30° linker tilt). Cave aspiratie. #### 1.13.2 Peri-mortem keizersnede * **≤ 20 weken:** Niet aangeraden; foetale invloed op CO is onwaarschijnlijk. * **20-23 weken:** Aangeraden voor moederlijke uitkomst; foetale overleving onwaarschijnlijk. * **≥ 24 weken:** Aangeraden voor zowel moeder als kind (binnen 5 minuten na arrest). **Tip:** De linker tilt van 15-30° dient altijd te worden toegepast, ook tijdens reanimatie indien geen keizersnede wordt uitgevoerd, ter verbetering van de veneuze retour. ### 1.14 Arrest bij intoxicatie Intoxicaties met drugs, medicatie of alcohol vereisen een specifieke benadering, waarbij eigen veiligheid en de ABCDE-benadering centraal staan. #### 1.14.1 Algemene benadering * **Eigen veiligheid:** Essentieel bij vermoeden van intoxicatie. * **ABCDE:** * **A-B:** Luchtwegobstructie door bewustzijnsverlies en bradypnoe. Vermijd mond-op-mond beademing. * **C:** Behandelen van (toxine-geïnduceerde) hypotensie met vocht of vasopressoren. * **D:** GCS opvolgen. * **E:** Identificeren van gebruikte middelen. #### 1.14.2 Specifieke aanpak * **Benzodiazepines:** Antidotum flumazenil (enkel bij mono-intoxicatie). Kan beschermend werken bij gemengde intoxicaties door hersenactiviteit te onderdrukken. * **Tricyclische antidepressiva (TCA):** Bij TCA-geïnduceerde ritmestoornissen intraveneus natriumbicarbonaat toedienen. Kenmerken zijn bewustzijnsverlies, hypotensie, convulsies, coma, anticholinerge effecten. * **Calciumantagonisten:** Intraveneus calciumchloride. * **Bètablokkers:** Intraveneus glucagon. **Tip:** Antidota kunnen ook diagnostisch worden gebruikt, maar de voordelen moeten worden afgewogen tegen de risico's. --- *Disclaimer: Deze samenvatting is bedoeld als studiemateriaal en vervangt niet de officiële richtlijnen of professioneel medisch advies.* --- # Behandeling van arrest bij specifieke aandoeningen Deze sectie bespreekt de aangepaste benaderingen van reanimatie bij specifieke medische condities, waarbij de nadruk ligt op het herkennen en behandelen van omkeerbare oorzaken om de prognose te verbeteren. ### 2.1 Trauma Bij een traumatisch arrest is de luchtwegmanagement van cruciaal belang. Naast de standaard ALS-algoritmes moeten de "4 H's" (hypoxie, hypovolemie, hypothermie, hyperkaliëmie) en "4 T's" (toxine, tamponade, spanningsthorax, trombose) specifiek worden geëvalueerd in de context van trauma. #### 2.1.1 Specifieke interventies bij traumatisch arrest * **Luchtwegmanagement:** Prioriteit voor een veilige luchtweg (bv. intubatie, I-gel, larynxmasker). * **Bloedingscontrole:** Extreem belangrijk, met technieken als tourniquets, drukverbanden, wound packing en bekkenbanden voor inwendige bloedingen. * **Spanningspneumothorax:** Preventieve decompressie is essentieel, zowel met naalddecompressie (in de tweede intercostale ruimte, mid-axillair) als met een scalpel-vinger techniek (vijfde intercostale ruimte, mid-axillair). Naalddecompressie is een handeling die door verpleegkundigen kan worden uitgevoerd. * **Harttamponade:** Wordt vooral postoperatief of prehospitaal na een thorax-trauma gezien. Behandeling is pericarddrainage. * **REBOA (Resuscitative Endovascular Balloon Occlusion of the Aorta):** Kan worden toegepast bij grote abdominale bloedingen om de aorta af te klemmen en zo een veiligere en drogere chirurgische omgeving te creëren. Dit is een techniek die vaak in gespecialiseerde centra wordt gebruikt. * **Transfusiebeleid:** Snelle vulling met vocht en bloedproducten om de patiënt te stabiliseren. > **Tip:** Bij een traumatisch arrest is de kans op een neurologisch beter resultaat groter dan bij andere reanimatiesettings, hoewel de algehele prognose vaak slecht blijft. ### 2.2 Anafylaxie Anafylaxie is een systemische allergische reactie gekenmerkt door symptomen zoals angio-oedeem (Quincke-oedeem), luchtwegproblemen (wheezing, hoesten, stridor), hypoxie en hypotensie, wat kan leiden tot een cardiaal arrest. #### 2.2.1 Benadering bij anafylaxie * **ABCDE-benadering:** Met focus op luchtweg en ademhaling. * **Elimineren van de trigger:** Identificeer en stop de oorzaak (bv. medicatie, voeding, insectengif). * **Adrenaline:** Onmiddellijke toediening van 0,5 mg adrenaline intramusculair (IM), bij voorkeur in het bovenbeen. IV-toediening wordt vermeden vanwege het risico op ventrikelfibrilleren (VF) of ventriculaire tachycardie (VT). De toediening mag sneller herhaald worden op basis van de klinische toestand. * **Vochttoediening:** Een IV-lijn plaatsen en een vochtbolus geven. * **Overige medicatie:** Hydrocortison en chloorfenamine kunnen worden overwogen na adrenaline en vocht. * **Positionering:** Patiënt in zittende positie of liggend met benen omhoog, tenzij dit de ademhaling belemmert. > **Tip:** Bij acute ademhalingsproblemen zonder bekende cardiale problemen, denk aan anafylaxie als differentiële diagnose, vooral als de symptomen plotseling ontstaan. ### 2.3 Sepsis Sepsis is een levensbedreigende toestand die multi-orgaanfalen veroorzaakt door een infectie. Het kenmerkt zich door vasoplegie, tachycardie, hypothermie of hyperthermie, en gemarmerde huid. #### 2.3.1 Benadering bij sepsis en septische shock * **Preventie van arrest:** Gerichte aanpak om een cardiaal arrest te voorkomen. * **ABCDE-benadering:** Met nadruk op hoge-flow zuurstoftoediening en monitoring van lactaat. * **Vochtbolus:** Toedienen en aanpassen op basis van urinedebiet om shock te optimaliseren. * **Vasopressie:** Snelle opstart indien vocht alleen onvoldoende is om de bloeddruk te handhaven. * **Bij arrest:** * Vochtbolus toedienen. * Veneus bloedgas afnemen. * Identificeer de oorzaak van de sepsis en start snel met breed-spectrum antibiotica. > **Tip:** Sepsis moet worden overwogen, zelfs bij afwezigheid van koorts. ### 2.4 Elektrolytenstoornissen (hypo-/hyperkaliëmie, calcium- en magnesiumstoornissen) #### 2.4.1 Hyperkaliëmie Hyperkaliëmie (kalium > 5,5 mmol/l) kan leiden tot ECG-veranderingen (puntige T-toppen, verbreding van het QRS-complex, afvlakking of verdwijnen van P-toppen) en verhoogt het risico op ventriculaire ritmestoornissen. **Behandeling van hyperkaliëmie:** 1. **Hart beschermen:** Toediening van calciumchloride of -gluconaat om het myocard te stabiliseren. Dit is tijdelijk (30-60 minuten) en kan herhaald worden. 2. **Kalium de cel in jagen:** * Insuline (10 eenheden) met hypertone glucose (20% 25 gram) om kalium naar de intracellulaire ruimte te verplaatsen. Dit werkt binnen 10-20 minuten en de duur is 4-6 uur. Monitoring van de glycemie is essentieel. * Salbutamol (Ventolin®) kan ook kalium de cel in jagen, maar heeft minder effect in een arrest-setting. 3. **Kalium uit het lichaam elimineren:** Orale middelen (bv. Kaliumbinders) werken pas na enkele uren. Dialyse is een optie bij refractair arrest. 4. **Monitoren:** Continue evaluatie van bloedwaarden en glycemie. 5. **Preventie:** Oorzaak achterhalen (bv. nierfalen, medicatie, voeding). > **Tip:** Bij een ernstige hyperkaliëmie dient de behandeling vaak gecombineerd te worden. #### 2.4.2 Hypokaliëmie Hypokaliëmie (kalium < 3 mmol/l) verhoogt het risico op ventriculaire ritmestoornissen zoals Torsade de Pointes of VF. Vaak is er een verband met hypomagnesiëmie. **Behandeling van hypokaliëmie:** * **Optimaliseren van kaliumgehalte:** IV-toediening van kalium (bv. 20 mEq per uur in de acute fase, met een snelle boost gedurende 10 minuten). * **Controle van 'bezwarende omstandigheden':** Optimaliseer ook magnesium. * **Monitoren:** Continue controle van het kaliumgehalte. * **Preventie:** Oorzaak achterhalen en herval voorkomen. > **Example:** Hypokaliëmie kan leiden tot een verlengde QT-tijd op het ECG, wat een risicofactor is voor levensbedreigende ritmestoornissen. ### 2.5 Hypothermie Hypothermie wordt gedefinieerd als een kerntemperatuur van ≤ 35°C. #### 2.5.1 Behandeling van arrest bij hypothermie * **Prehospitaal:** Voorkom verdere afkoeling en pas passieve opwarming toe met thermische dekens. * **Snelle transfer:** Naar een ziekenhuis met ECLS-mogelijkheden (Extracorporale Levensondersteuning) indien geïndiceerd. * **Inhospitaal:** Actief opwarmen. * **Bij arrest:** * Schokbare ritmestoornissen: Na de derde schok, eerst opwarmen tot de kerntemperatuur ≥ 30°C is voordat er opnieuw geschokt wordt. * Adrenaline: Niet toedienen bij een kerntemperatuur ≤ 30°C. * Adrenaline-interval: Verdubbel het interval bij een kerntemperatuur tussen 30°C en 35°C (normaal 4 minuten, dan 8 minuten). * Lange reanimatie/opwarmingstijd: Gebruik van LUCAS (mechanische compressieapparaat) en ECLS. > **Tip:** Bij hypothermie kunnen patiënten gevoeliger zijn voor depolarisaties, wat kan leiden tot hartritmestoornissen. Vermijd onnodige manipulatie. > **Tip:** Bij een kerntemperatuur lager dan 30°C dient men geen adrenaline of amiodaron toe te dienen; eerst opwarmen. ### 2.6 Hyperthermie Hyperthermie, met name hitteberoerte (heat stroke), treedt op wanneer de lichaamstemperatuur ongecontroleerd stijgt boven de 40°C, door een verstoring in de balans tussen warmteproductie en warmteverlies. #### 2.6.1 Benadering bij hyperthermie * **Koelen:** Zo snel en agressief mogelijk fysiek koelen (bv. met water, ventilator, ijszakken, natte handdoeken). * **Zuurstof:** Streven naar 100% zuurstoftoediening en normocapnie. * **Oorzaken:** Kan veroorzaakt worden door inspanning in de zon, drugs, of maligne hyperthermie. > **Example:** Hitteberoerte onderscheidt zich van koorts doordat er geen verhoogd setpoint van de thermostaat is; het lichaam produceert wel warmte, maar kan deze niet efficiënt kwijt. ### 2.7 Trombose (longembolie, coronaire occlusie) #### 2.7.1 Longembolie (PE) Een trombus in de arteria pulmonalis leidt tot een V/Q mismatch en ernstige hypoxie. Bij arrest is PEA (Pulseless Electrical Activity) een veelvoorkomend ritme met lage ETCO2-waarden ondanks goede compressies. **Behandeling bij PE:** * **Diagnostiek:** Anamnese, echo, 12-leads ECG. * **Bij arrest:** * Toediening van anticoagulantia. * Chirurgische embolectomie indien mogelijk. #### 2.7.2 Coronaire occlusie Een trombus in de kransslagaders leidt tot een myocardinfarct (STEMI). **Behandeling bij coronaire occlusie:** * **Diagnostiek:** Anamnese, 12-leads ECG. * **Reperfusie:** * PCI (Percutane coronaire interventie) in het cathlab. * Trombolyse bij STEMI, tenzij contra-indicaties. > **Tip:** Tijd is cruciaal bij trombose; "TIME IS TISSUE". ### 2.8 Harttamponade Een harttamponade ontstaat door een ophoping van vocht in het pericardium, vaak na trauma of chirurgie aan het hart. Kenmerken zijn verhoogde centrale veneuze druk (CVD), pulzus paradoxus, gedempte harttonen en gestuwde halsvenen. #### 2.8.1 Behandeling bij harttamponade * **Diagnostiek:** Anamnese en bevestiging met een echocardiogram (echo). * **Snelle interventie:** Pericarddrainage of een "resuscitative thoracotomy" (RT) bij arrest na cardiale chirurgie of penetrerend thoracaal trauma. * **Succes van RT:** Afhankelijk van de "4 E's": Equipment, Expertise, Environment, Elapsed time. ### 2.9 Spanningspneumothorax Bij een spanningspneumothorax hoopt lucht zich op in de pleuraholte, wat leidt tot een toenemende druk. Dit vermindert de veneuze retour en contractiliteit van het hart. #### 2.9.1 Behandeling bij spanningspneumothorax * **Bij arrest:** Snel ontluchten middels naalddecompressie of thoracostomie. ### 2.10 Peri-operatieve arresten Peri-operatieve arresten zijn relatief zeldzaam maar hebben een betere uitkomst. Vaak is er sprake van VF of PEA door tamponade of hypovolemie. #### 2.10.1 Benadering bij peri-operatieve arresten * **Bij arrest:** * Ventrikelfibrilleren/Tachycardie (VF/VT): Geef binnen de eerste minuut 3 opeenvolgende schokken. * Asystolie/Extreme bradycardie: Start binnen de eerste minuut met pacing. * PEA: Corrigeer omkeerbare oorzaken. * Overweeg ECLS. > **Tip:** Betere uitkomst bij peri-operatieve arresten is vaak te danken aan goede monitoring en snelle reactie op de operatietafel. ### 2.11 Arrest na verdrinking Bij verdrinking is het cruciaal om de veiligheid van de redder te waarborgen en het slachtoffer horizontaal te evacueren. #### 2.11.1 Benadering bij arrest na verdrinking * **Start reanimatie:** Zo snel mogelijk ventilatie (5 rescue breaths) en compressies (30:2) starten. * **Intubatie:** Vroegtijdig overwegen. * **Overweeg:** Hypothermie en intoxicatie als bijkomende factoren. > **Tip:** Het horizontaal uit het water halen van het slachtoffer is belangrijk om hypotensie door wegvallen van de hydrostatische druk te voorkomen. ### 2.12 Arrest bij COPD / astma De primaire oorzaak is vaak hypoxie, maar een spanningspneumothorax kan ook optreden door "air trapping". #### 2.12.1 Benadering bij arrest bij COPD/astma * **Zuurstoftherapie:** Hoge-flow zuurstof, gericht op een saturatie van 88-92% voor COPD-patiënten en 94-98% voor astmapatiënten. * **Ademhaling (B):** Grondige beoordeling, inclusief het gebruik van hulpademhalingsspieren. * **Diagnostiek:** Auscultatie, percussie, RX thorax, en alertheid op tekenen van spanningspneumothorax. * **Behandeling:** Vroegtijdige intubatie, verneveling met bronchodilatoren, IV-toegang voor vocht en corticosteroïden. Bij astma kan magnesiumsulfaat (MgSO4) worden overwogen. ### 2.13 Arrest bij zwangerschap Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap beïnvloeden de reanimatie. #### 2.13.1 Benadering bij arrest bij zwangerschap * **Expertise:** Zoek direct hulp van een multidisciplinair team. * **Positionering:** Patiënt ≥ 20 weken zwangerschap moet manueel naar links worden verplaatst (15-30 graden kantelen) om de vena cava te ontlasten. Dit is essentieel, ook tijdens de reanimatie zelf. * **Peri-mortem keizersnede:** Aangeraden bij zwangerschap ≥ 24 weken, binnen 5 minuten na het arrest, om zowel moeder als kind te redden. Bij 20-23 weken is dit ter verbetering van de maternale uitkomst. > **Tip:** De tilt naar links is cruciaal om de veneuze retour te verbeteren en de effectiviteit van compressies te optimaliseren. ### 2.14 Arrest bij intoxicatie Intoxicatie met drugs, medicatie of alcohol vereist een doorgedreven ABCDE-benadering met aandacht voor de eigen veiligheid. #### 2.14.1 Specifieke aanpak bij intoxicatie * **Luchtweg (A-B):** Let op obstructie door bewustzijnsverlies en ademhalingsdepressie. Mond-op-mond beademing vermijden bij verdenking op drugs. * **Circulatie (C):** Behandel hypotensie met vocht of vasopressoren. * **Bewustzijn (D):** Monitor de GCS. * **Omgeving/Exposure (E):** Identificeer de gebruikte middelen. Overweeg actieve kool. **Specifieke antidota:** * **Benzodiazepines:** Flumazenil, maar enkel bij mono-intoxicatie en indien er geen sprake is van gemengde intoxicaties waarbij een overdosis juist beschermend kan werken. * **Tricyclische antidepressiva (TCA's):** Natriumbicarbonaat (NaHCO3) bij geïnduceerde ritmestoornissen. Anticholinerge effecten zijn frequent. * **Calciumantagonisten:** Calciumchloride IV. * **Bètablokkers:** Glucagon IV. > **Tip:** Een antidotum kan ook diagnostisch gebruikt worden, maar weeg altijd het risico af. Narcan (naloxon) is geïndiceerd bij morfine-intoxicatie. --- # De 4 H's en 4 T's bij circulatiestilstand De meest voorkomende omkeerbare oorzaken van een circulatiestilstand worden gestructureerd rond de 4 H's en 4 T's, met specifieke aandacht voor analyse en prioritering in bijzondere omstandigheden. ### 3.1 Inleiding tot de 4 H's en 4 T's De 4 H's en 4 T's vormen een cruciaal geheugensteuntje voor het identificeren en behandelen van omkeerbare oorzaken van een circulatiestilstand. In normale omstandigheden worden deze systematisch doorlopen volgens het ALS-algoritme. Echter, in specifieke situaties, zoals bij trauma of intoxicatie, kan de volgorde van analyse en behandeling gewijzigd moeten worden om de overlevingskansen te optimaliseren. ### 3.2 De 4 H's: Metabolische en Elektrolytische Oorzaken De 4 H's vertegenwoordigen metabolische en elektrolytische verstoringen die tot een circulatiestilstand kunnen leiden. #### 3.2.1 Hypoxie Hypoxie, een tekort aan zuurstof, kan vele oorzaken hebben, waaronder luchtwegproblematiek (obstruction, verminderde ademhaling), hartfalen en longembolieën. Bij trauma kan dit bijvoorbeeld komen door een belemmerde luchtweg of een spanningspneumothorax. #### 3.2.2 Hypovolemie Hypovolemie, een tekort aan circulerend bloedvolume, is vaak het gevolg van ernstige bloedingen, bijvoorbeeld door trauma (inwendig of uitwendig) of een gastro-intestinale bloeding. Een effectieve bloedingscontrole en vochttoediening zijn essentieel. #### 3.2.3 Hypothermie Hypothermie, een te lage lichaamstemperatuur (kerntemperatuur ≤35°C), kan de metabolisme vertragen en de effectiviteit van reanimatiepogingen verminderen. Behandeling richt zich op het vermijden van verdere afkoeling, passief en actief opwarmen. Bij arrest kan de toediening van adrenaline en schokken worden uitgesteld totdat een bepaalde kerntemperatuur is bereikt. * **Tip:** Bij hypothermie kunnen medicijnen, zoals adrenaline, minder effectief zijn. Eerst opwarmen is vaak cruciaal. * **Tip:** Bij een kerntemperatuur onder 30°C mag geen adrenaline worden toegediend. Tussen 30°C en 35°C wordt het interval voor adrenaline verdubbeld. #### 3.2.4 H+ ionen (Metabole Acidose) Verhoogde concentraties waterstofionen (H+) leiden tot metabole acidose. Dit kan optreden bij verschillende omstandigheden, waaronder shock, intoxicaties, en ernstige nierinsufficiëntie. Correctie vindt plaats door de onderliggende oorzaak aan te pakken en indien nodig bicarbonaat toe te dienen. ### 3.3 De 4 T's: Mechanische en Toxische Oorzaken De 4 T's duiden op mechanische obstructies of toxische invloeden die een circulatiestilstand kunnen veroorzaken. #### 3.3.1 Toxines (Intoxicatie) Intoxicatie met medicijnen, drugs of andere toxische stoffen kan leiden tot diverse cardiale en respiratoire problemen, inclusief circulatiestilstand. Een zorgvuldige ABCDE-benadering is noodzakelijk, met overweging van specifieke antidota indien van toepassing. * **Voorbeeld:** Bij intoxicatie met benzodiazepines kan flumazenil worden overwogen, maar alleen bij monointoxicatie en indien er geen risico is op convulsies. Bij TCA-intoxicatie is natriumbicarbonaat geïndiceerd bij ritmestoornissen. #### 3.3.2 Tamponade (Harttamponade) Een harttamponade is een ophoping van vocht in het hartzakje (pericard), wat de contractiekracht van het hart belemmert. Dit komt vaak voor na trauma aan de borstkas of cardiale chirurgie. Diagnostiek omvat de anamnese (bijvoorbeeld de Triade van Beck: verhoogde centraal veneuze druk, paradoxale pols, gedempte harttonen) en echografie. Behandeling is het zo snel mogelijk evacueren van het pericardvocht. #### 3.3.3 Spanningspneumothorax Een spanningspneumothorax ontstaat wanneer lucht zich ophoopt in de pleuraholte, wat leidt tot verhoogde druk op de thorax. Dit belemmert de veneuze retour en hartcontractiliteit. Symptomen kunnen zijn: dyspneu, tachypneu, tachychardie, hypotensie en afwezige ademhalingsgeluiden aan één zijde. Behandeling is snelle ontluchting middels naalddecompressie of thoracostomie. #### 3.3.4 Trombose (Longembolie en Coronaire Occlusie) Trombose kan leiden tot een longembolie (trombus in de arteria pulmonalis) of een coronaire occlusie (bloedvat van het hart afgesloten). * **Longembolie:** Veroorzaakt ernstige hypoxie ondanks zuurstoftoediening, vaak gepaard gaande met een lage ETCO$_2$ ondanks goede compressies tijdens reanimatie. Diagnostiek omvat echo, anamnese en ECG. Behandeling kan antistolling of chirurgische embolectomie omvatten. * **Coronaire occlusie:** Een myocardinfarct. Behandeling is reperfusietherapie, zoals PCI (percutane coronaire interventie) of trombolyse. ### 3.4 Prioritering in Bijzondere Omstandigheden In specifieke situaties kan de gebruikelijke volgorde van de 4 H's en 4 T's aangepast worden: * **Trauma:** Bij polytrauma ligt de focus vaak direct op hypoxie (luchtweg), hypovolemie (bloedingen) en spanningspneumothorax. Een tamponade wordt meer als een post-operatieve of late complicatie gezien. Er kan sneller worden overgegaan tot invasieve procedures zoals naalddecompressie of zelfs REBOA (Resuscitative Endovascular Balloon Occlusion of the Aorta) bij grote bloedingen. * **Zwangerschap (≥ 20 weken):** De linker tilt is cruciaal om veneuze retour te verbeteren. Er is een verhoogd risico op longembolie en vruchtwaterembolie. Een perimortem keizersnede kan overwogen worden binnen 5 minuten na het ontstaan van de arrest bij zwangerschappen van meer dan 24 weken. * **Hypothermie:** De behandeling is primair gericht op opwarming, met aanpassingen in de medicatietoediening (adrenaline) en schokbeleid totdat de kerntemperatuur stijgt. > **Tip:** Analyseer altijd de specifieke omstandigheden van de patiënt om de meest waarschijnlijke en meest urgente oorzaak van de circulatiestilstand te identificeren en de behandeling hierop af te stemmen. De 4 H's en 4 T's bieden een gestructureerd kader, maar klinisch redeneren is essentieel. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Geavanceerde Levensondersteuning (ALS) | Een medisch protocol dat wordt toegepast bij patiënten met een circulatiestilstand om levensbedreigende condities te behandelen en reanimatiepogingen te optimaliseren, inclusief geavanceerde technieken zoals medicatietoediening en intubatie. | | Circulatiestilstand (Arrest) | Een acute medische noodsituatie waarbij de hartslag en ademhaling plotseling stoppen, wat leidt tot een gebrek aan bloedcirculatie en zuurstoftoevoer naar vitale organen. | | Trauma | Letsel aan het lichaam veroorzaakt door een externe kracht, zoals een ongeval of een klap, dat kan leiden tot ernstige interne of externe schade en potentieel een circulatiestilstand kan veroorzaken. | | Anafylaxie | Een ernstige, potentieel levensbedreigende systemische allergische reactie die snel optreedt na blootstelling aan een allergeen, gekenmerkt door symptomen zoals zwelling van luchtwegen, ademhalingsproblemen en hypotensie. | | Sepsis | Een levensbedreigende orgaandisfunctie veroorzaakt door een ontregelde reactie van het lichaam op een infectie, die kan leiden tot een circulatiestilstand en multi-orgaanfalen. | | Hyperkaliëmie | Een abnormaal hoge concentratie van kalium ($K^+$) in het bloed, wat kan leiden tot gevaarlijke hartritmestoornissen, waaronder ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie en hartstilstand. | | Hypokaliëmie | Een abnormaal lage concentratie van kalium ($K^+$) in het bloed, die kan leiden tot spierzwakte, vermoeidheid en potentieel levensbedreigende hartritmestoornissen zoals Torsade de Pointes en ventriculaire fibrillatie. | | Hypothermie | Een gevaarlijk lage kerntemperatuur van het lichaam (onder 35°C), die de metabole processen vertraagt en de effectiviteit van reanimatiepogingen kan beïnvloeden, met een verhoogd risico op hartritmestoornissen. | | Hyperthermie | Een gevaarlijk hoge kerntemperatuur van het lichaam (boven 37.5-38°C, significant verhoogd bij hitteslag tot >40°C), wat kan leiden tot orgaanschade, elektrolytenstoornissen en circulatiestilstand. | | Embolie | Een blokkade van een bloedvat door een embolus, zoals een bloedstolsel, vetdeeltje of luchtbel, die kan leiden tot ischemie of infarct van het orgaan dat door het vat wordt voorzien. | | Harttamponade | Een levensbedreigende medische aandoening waarbij een abnormale ophoping van vocht in het hartzakje (pericard) de pompfunctie van het hart belemmert door externe compressie. | | Spanningspneumothorax | Een levensbedreigende aandoening waarbij lucht zich ophoopt in de pleuraholte, wat leidt tot een verhoogde druk op de long en het hart, waardoor de veneuze retour en de hartfunctie ernstig worden belemmerd. | | Peri-operatief arrest | Een circulatiestilstand die optreedt tijdens of direct na een chirurgische ingreep, vaak geassocieerd met anesthesie, bloedverlies of andere complicaties gerelateerd aan de operatie. | | Verdrinking | Een medisch noodgeval dat optreedt na het inademen van vloeistof, wat kan leiden tot hypoxie, longschade, en potentieel een circulatiestilstand, vaak gecompliceerd door hypothermie. | | COPD (Chronische Obstructieve Longziekte) | Een progressieve longziekte die gekenmerkt wordt door langdurige ontsteking van de luchtwegen en alveoli, wat leidt tot ademhalingsmoeilijkheden, hypoxie en een verhoogd risico op circulatiestilstand. | | Astma | Een chronische inflammatoire aandoening van de luchtwegen die gekenmerkt wordt door terugkerende episodes van bronchoconstrictie, piepende ademhaling, kortademigheid en hoesten, met een risico op een levensbedreigende aanval en arrest. | | Zwangerschap | De periode waarin een vrouw een foetus draagt, wat fysiologische veranderingen met zich meebrengt die het risico op bepaalde complicaties, zoals embolieën en arrest, kunnen beïnvloeden. | | Intoxicatie | Vergiftiging veroorzaakt door inname, inhalatie of absorptie van een toxische stof, zoals medicijnen, drugs of chemicaliën, die kan leiden tot diverse orgaansystemen en een circulatiestilstand. | | 4 H's en 4 T's | Een geheugensteun die gebruikt wordt bij reanimatie om de belangrijkste omkeerbare oorzaken van een circulatiestilstand te identificeren: 4 H's (Hypoxie, Hypovolemie, Hypo-/Hyperkaliëmie/metabole oorzaken, Hypothermie) en 4 T's (Toxinen, Tamponade, Tensiepneumothorax, Trombose). | | Omkeerbare oorzaken | Factoren die bijdragen aan een circulatiestilstand die potentieel kunnen worden gecorrigeerd, waardoor de kans op succesvolle reanimatie wordt vergroot. | | Polytrauma | Ernstig letsel opgelopen door meerdere traumatische gebeurtenissen, vaak veroorzaakt door hoogenergetische ongevallen, met ernstige gevolgen voor meerdere orgaansystemen. | | Hypoxie | Een tekort aan zuurstof in het bloed of de weefsels, wat een veelvoorkomende en omkeerbare oorzaak is van circulatiestilstand en orgaanschade. | | Hypovolemie | Een gevaarlijk lage hoeveelheid bloed of circulerend vocht in het lichaam, vaak veroorzaakt door bloedingen, wat leidt tot verminderde perfusie van organen en een verhoogd risico op circulatiestilstand. | | Tensiepneumothorax | Zie Spanningspneumothorax. | | Tamponade | Zie Harttamponade. | | REBOA (Resuscitative Endovascular Balloon Occlusion of the Aorta) | Een interventionele techniek waarbij een ballonkatheter in de aorta wordt geplaatst om de bloedstroom te beperken in geval van ernstige bloedingen, vaak gebruikt bij trauma. | | Pericarddrainage | Een medische procedure waarbij overtollig vocht uit het hartzakje wordt afgezogen om de druk op het hart te verlichten, gebruikt bij harttamponade. | | Thoracostomie (naalddecompressie) | Een spoedprocedure waarbij een naald of katheter door de borstwand wordt ingebracht in de pleuraholte om overtollige lucht of vocht te ontlasten, gebruikt bij spanningspneumothorax. | | Vochtbolus | De snelle toediening van een grote hoeveelheid intraveneus vocht (bv. kristalloïden of colloïden) om de bloeddruk en circulerend volume te herstellen, vaak gebruikt bij hypovolemie of shock. | | Vasopressoren | Medicijnen die de bloedvaten vernauwen en de bloeddruk verhogen, gebruikt bij shock en ernstige hypotensie, zoals in geval van sepsis. | | Inotropie | Medicijnen die de contractiliteit van het hart verbeteren, gebruikt bij hartfalen en cardiogene shock. | | Lactaat | Een stof die vrijkomt bij anaërobe stofwisseling, een verhoogde concentratie in het bloed kan duiden op weefselhypoxie en slechte perfusie, een belangrijke marker bij sepsis. | | Breed-spectrum antibiotica | Antibiotica die effectief zijn tegen een breed scala aan bacteriën, gebruikt bij de behandeling van ernstige infecties en sepsis om de meest waarschijnlijke pathogenen te bestrijden. | | Veneus bloedgas | Een analyse van het bloed afgenomen uit een ader, die informatie geeft over de zuurstof- en koolstofdioxidegehaltes, pH en elektrolyten, nuttig bij het evalueren van de metabole status. | | ECG (Elektrocardiogram) | Een diagnostische test die de elektrische activiteit van het hart registreert, gebruikt om hartritmestoornissen, ischemie en andere hartafwijkingen te detecteren, cruciaal bij de beoordeling van elektrolytenstoornissen. | | Spits T-toppen | Een kenmerk op het ECG dat duidt op hyperkaliëmie, waarbij de T-golf prominent en puntig is, wat een verhoogd risico op ernstige hartritmestoornissen aangeeft. | | QRS-complex | Het deel van het ECG dat de depolarisatie van de ventrikels weergeeft; een verbreding ervan kan duiden op geleidingsstoornissen, zoals bij hyperkaliëmie. | | Calciumchloride/gluconaat | Medicijnen die worden toegediend bij hyperkaliëmie om het myocard te stabiliseren en het risico op hartritmestoornissen te verminderen door de excitabiliteit van de hartspiercellen te verminderen. | | Insuline | Een hormoon dat de bloedsuikerspiegel reguleert; bij hyperkaliëmie wordt het samen met glucose toegediend om kalium vanuit het bloed naar de cellen te transporteren, waardoor de kaliumspiegel daalt. | | Salbutamol (Ventolin) | Een bronchodilatator die bij astma wordt gebruikt, maar ook de intracellulaire opname van kalium kan bevorderen, waardoor de bloedkaliumspiegel kan dalen. | | Diuretica (bv. Lasix) | Medicijnen die de urineproductie verhogen en helpen bij de eliminatie van vocht en elektrolyten, waaronder kalium, uit het lichaam. | | Torsade de Pointes | Een specifieke, gevaarlijke ventriculaire tachycardie die vaak geassocieerd wordt met een verlengd QT-interval, vaak gezien bij hypokaliëmie of andere elektrolytenstoornissen. | | Verlengd QT-interval | Een afwijking op het ECG waarbij de tijd die nodig is voor de ventrikels om te depolariseren en te repolariseren (gemeten door het QT-interval) abnormaal lang is, wat het risico op levensbedreigende ritmestoornissen verhoogt. | | U-golven | Kleine, positieve afwijkingen op het ECG die soms voorkomen bij hypokaliëmie, die na de T-golf verschijnen en de aanwezigheid van lage kaliumspiegels kunnen suggereren. | | Hypercapnie | Een teveel aan koolstofdioxide ($CO_2$) in het bloed, vaak geassocieerd met ademhalingsinsufficiëntie. | | Normocapnie | Een normale concentratie koolstofdioxide ($CO_2$) in het bloed. | | Vasodilatatie | Verwijding van bloedvaten, wat kan leiden tot een daling van de bloeddruk. | | Vasoconstrictie | Vernauwing van bloedvaten, wat kan leiden tot een stijging van de bloeddruk. | | Maligne hyperthermie | Een zeldzame, potentieel fatale reactie op bepaalde anesthesiemiddelen die leidt tot een ongecontroleerde stijging van de lichaamstemperatuur en spierrigiditeit. | | V/Q mismatch (Ventilatie/Perfusie mismatch) | Een onbalans tussen de ventilatie van de longen en de bloedperfusie van de longblaasjes, wat kan leiden tot hypoxie en een veelvoorkomende oorzaak is van longaandoeningen zoals longembolie. | | Longembolie (PE) | Een blokkade van een arterie in de longen door een bloedstolsel dat elders in het lichaam is ontstaan en naar de longen is gemigreerd. | | PEA (Pulseless Electrical Activity) | Een vorm van circulatiestilstand waarbij de elektrische activiteit van het hart aanwezig is, maar er geen meetbare pols is, vaak veroorzaakt door omkeerbare oorzaken zoals hypovolemie, tamponade, pneumothorax of embolie. | | ETCO2 (Eindexpiratoire CO2) | De concentratie koolstofdioxide aan het einde van de uitademing, een belangrijke indicator van de effectiviteit van borstcompressies en de doorbloeding van de longen tijdens reanimatie. | | Chirurgische embolectomie | Een chirurgische ingreep om een bloedstolsel (embolus) te verwijderen dat een bloedvat blokkeert, zoals bij een longembolie. | | PCI (Percutane Coronary Intervention) | Een minimaal invasieve procedure om vernauwde of geblokkeerde coronaire arteriën te openen, zoals dotteren en het plaatsen van stents. | | STEMI (ST-Elevation Myocardial Infarction) | Een type hartinfarct gekenmerkt door een specifieke verandering (ST-elevatie) op het ECG, wat duidt op een volledige blokkade van een coronaire arterie en onmiddellijke interventie vereist. | | Trombolyse | Het gebruik van medicijnen om bloedstolsels op te lossen, vaak toegepast bij een hartinfarct of een longembolie om de bloeddoorstroming te herstellen. | | Rescusitative Thoracotomy (RT) | Een levensreddende chirurgische procedure waarbij de borstkas direct wordt geopend om de bloedsomloop te stabiliseren, het hart te masseren, of een harttamponade of tensiepneumothorax te behandelen, vaak in acute situaties na trauma. | | Cardiac Arrest | Zie Circulatiestilstand. | | Vena Cava Syndroom | Compressie van de vena cava superior of inferior, vaak tijdens de zwangerschap, wat de veneuze terugvoer naar het hart belemmert en kan leiden tot hypotensie. | | Perimortem Keizersnede | Een spoedkeizersnede die wordt uitgevoerd bij een zwangere vrouw in circulatiestilstand om de foetus te redden en de maternale hemodynamiek te verbeteren door de druk op de vena cava te verminderen. | | Hypovolemische shock | Shock veroorzaakt door een ernstig verlies van circulerend bloedvolume. | | Distributieve shock | Een type shock waarbij de bloedvaten abnormaal verwijden, wat leidt tot een relatief tekort aan circulerend bloedvolume, zoals bij sepsis of anafylaxie. | | Bronchodilatoren | Medicijnen die de luchtwegen verwijden, gebruikt bij aandoeningen zoals astma en COPD om de ademhaling te vergemakkelijken. | | Corticosteroïden | Ontstekingsremmende medicijnen die worden gebruikt bij de behandeling van diverse inflammatoire aandoeningen, waaronder ernstige astma-aanvallen en COPD. | | Magnesiumsulfaat (MgSO4) | Een mineraal dat intraveneus kan worden toegediend bij ernstige astma-aanvallen om bronchospasmen te verminderen. | | Fysiologische veranderingen | Veranderingen in de normale lichaamsfuncties die optreden als reactie op specifieke omstandigheden, zoals zwangerschap. | | Minuutvolume | Het volume bloed dat het hart per minuut wegpompt ($Hartfrequentie \times Slagvolume$). | | Circulerend volume | De totale hoeveelheid bloed in het lichaam. | | Hartminuutvolume (CO) | Zie Minuutvolume. | | O2-consumptie | De hoeveelheid zuurstof die het lichaam verbruikt. | | Vruchtwaterembolie | Een zeldzame, levensbedreigende complicatie van de bevalling waarbij vruchtwater in de bloedsomloop van de moeder terechtkomt, wat kan leiden tot een anafylactoïde reactie en circulatiestilstand. | | Multidisciplinaire aanpak | Samenwerking tussen zorgprofessionals uit verschillende disciplines om de best mogelijke patiëntenzorg te leveren. | | Perimortem keizersnede | Zie Perimortem Keizersnede. | | Actieve kool | Een absorberend middel dat wordt gebruikt om bepaalde gifstoffen in het maag-darmkanaal te binden en de absorptie ervan te verminderen. | | Benzodiazepines | Een klasse medicijnen die sedatieve, anxiolytische, hypnotische en spierontspannende effecten hebben; overdoses kunnen leiden tot ademhalingsdepressie en coma. | | Flumazenil | Een antagonist van benzodiazepines die wordt gebruikt om de effecten van een benzodiazepine-overdosis om te keren. | | Tricyclische Antidepressiva (TCA) | Een klasse antidepressiva die, bij overdosering, ernstige cardiotoxische effecten kunnen veroorzaken, waaronder hartritmestoornissen en hypotensie. | | Natrium bicarbonaat (NaHCO3) | Wordt gebruikt bij TCA-geïnduceerde ritmestoornissen om het plasma-pH te verhogen en de binding van TCA aan natriumkanalen te verminderen, wat de cardiotoxiciteit kan tegengaan. | | Anticholinerge effecten | Effecten die worden veroorzaakt door de blokkade van acetylcholine-receptoren, wat kan leiden tot symptomen zoals droge mond, wazig zien, verhoogde hartslag en urineretentie. | | Calciumantagonisten | Medicijnen die de instroom van calciumionen in cellen blokkeren, gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en hartritmestoornissen; overdosering kan leiden tot hypotensie en bradycardie. | | Beta-blokkers | Medicijnen die de effecten van adrenaline op het lichaam blokkeren, gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk, hartritmestoornissen en angina; overdosering kan leiden tot bradycardie en hypotensie. | | Glucagon | Een hormoon dat de bloedsuikerspiegel verhoogt; bij intoxicatie met beta-blokkers kan het intraveneus worden toegediend om de effecten op het hart te overwinnen. |

# De geschiedenis en ontdekking van antibiotica Dit onderwerp verkent de historische ontdekking van antibiotica, met de nadruk op de vondst van penicilline door Alexander Fleming en de transformerende impact ervan op de geneeskunde, met name bij de behandeling van brandwonden. ### 1.1 De ontdekking van penicilline door Alexander Fleming #### 1.1.1 Een toevallige vondst in 1928 De ontdekking van penicilline, een baanbrekend antibioticum, wordt toegeschreven aan de Schotse bacterioloog Alexander Fleming. Deze belangrijke ontdekking vond plaats in 1928 en wordt vaak omschreven als een toevallige vondst, waarbij Fleming zelf zei: "One sometimes finds what one is not looking for" [3](#page=3). #### 1.1.2 De impact op medische behandelingen Vóór de wijdverbreide beschikbaarheid van antibiotica waren ernstige infecties een veelvoorkomende doodsoorzaak. De ontdekking van penicilline betekende een revolutie in de medische wereld en bood een effectieve behandeling voor infecties die voorheen vaak dodelijk waren [3](#page=3). ### 1.2 Antibiotica en brandwondenbehandeling #### 1.2.1 De kwetsbaarheid van brandwonden Brandwonden creëren een zeer gevoelige omgeving voor infecties, omdat de natuurlijke barrière van de huid, die normaal gesproken bescherming biedt, is aangetast [4](#page=4). #### 1.2.2 Vermindering van sterfte door brandwonden Het gebruik van antibiotica heeft geleid tot een aanzienlijke vermindering van het aantal doden als gevolg van brandwonden. Door infecties te bestrijden die anders tot fatale complicaties zouden kunnen leiden, hebben antibiotica de prognose voor brandwondenslachtoffers drastisch verbeterd [4](#page=4). ### 1.3 Waarschuwingen voor overmatig gebruik Alexander Fleming was zich reeds vroeg bewust van de potentiële gevaren van overmatig en onjuist gebruik van antibiotica. Hij uitte zijn bezorgdheid dat penicilline op den duur vrij verkrijgbaar zou kunnen worden, wat zou kunnen leiden tot ondeskundig zelfmedicatie en de ontwikkeling van antibioticaresistentie bij micro-organismen. Hij zag in dat artsen soms te veel antibiotica voorschreven, wat bijdroeg aan dit probleem [6](#page=6). > **Tip:** Het is cruciaal om antibiotica alleen te gebruiken onder medisch toezicht en de voorgeschreven dosering en duur strikt na te leven om de effectiviteit ervan voor de toekomst te waarborgen. --- # Antibioticaresistentie: oorzaken, gevolgen en aandachtspunten Antibioticaresistentie is een groeiend wereldwijd probleem waarbij bacteriën ongevoelig worden voor antibiotica, wat ernstige gevolgen heeft voor de volksgezondheid en de medische mogelijkheden [14](#page=14). ### 2.1 De ontdekking van antibiotica en de opkomst van resistentie Vroeger bestonden er geen problemen met antibioticaresistentie, en er was een continue stroom aan nieuwe antibiotica tot ongeveer 1980. Vanaf 1980 is er echter een stagnatie in serieuze innovaties, wat wordt aangeduid als een 'discovery void' of ontdekkingsleegte. Dit gebrek aan nieuwe antibiotica is deels te wijten aan de hoge ontwikkelingskosten en de beperkingen in het gebruik ervan, waardoor bedrijven minder interesse hebben [7](#page=7). De tijd tussen de ontdekking van een antibioticum en het ontstaan van resistentie wordt korter. Dit fenomeen wordt treffend samengevat met de slogan "The more you use them, the more you lose them". Hoe meer antibiotica worden gebruikt, hoe sneller hun effectiviteit afneemt [10](#page=10) [9](#page=9). ### 2.2 Evolutie van aandacht voor antimicrobiële resistentie Er is een duidelijke toename in de wetenschappelijke publicaties en aandacht voor antimicrobiële resistentie (AMR). Dit weerspiegelt de groeiende urgentie en bewustwording van dit probleem [11](#page=11). ### 2.3 Gevolgen van antibioticaresistentie Antibioticaresistentie brengt aanzienlijke consequenties met zich mee: * **Beperkte behandelingsopties:** Er zijn niet veel alternatieven om infecties met resistente bacteriën te bestrijden [14](#page=14). * **Impact op medische procedures:** Veel behandelingen en ingrepen, zoals chirurgie, vereisen antibiotica ter preventie of behandeling van infecties. De toename van resistentie kan deze procedures riskanter maken [14](#page=14). * **Toename van ziekenhuisopnames en complicaties:** Dit kan leiden tot langere verblijfsduur in het ziekenhuis, hogere mortaliteit en morbiditeit [14](#page=14). #### 2.3.1 Europees probleem In Europa sterven jaarlijks naar schatting 33.000 mensen als gevolg van ziekenhuisinfecties veroorzaakt door de vijf meest voorkomende resistente bacteriën [16](#page=16). #### 2.3.2 Wereldwijd probleem Wereldwijd is antibioticaresistentie een nog grotere bedreiging. Zonder adequate bestrijding kan dit tegen 2050 leiden tot 10 miljoen doden per jaar en een economische kostprijs van 66 biljoen dollars. De verwachte sterftecijfers door resistente kiemen zullen naar verwachting kankers en verkeersongevallen overtreffen, wat wijst op een naderende "onzichtbare ramp" [17](#page=17) [18](#page=18). #### 2.3.3 Situatie in België In België is het aantal sterfgevallen door infecties met resistente kiemen gestegen tussen 2016 en 2019 [19](#page=19). ### 2.4 Oorzaken en verband met antibioticagebruik Er is een sterk verband tussen het antibioticagebruik op landelijk niveau en de prevalentie van resistentie. Grafieken tonen aan dat hoe meer antibiotica er in een land worden gebruikt, hoe hoger de mate van resistentie [20](#page=20). #### 2.4.1 Impact op individueel niveau Studies onderzoeken de relatie tussen antibioticaconsumptie en resistentie op individueel niveau. Een onderzoek met twee groepen, een placebogroep en een behandelgroep met amoxicilline, toonde aan dat de resistentie in de behandelgroep aanzienlijk steeg. Hoewel de resistentie na 28 dagen weer daalde tot het normale niveau, bleef de persoon gedurende die periode drager van een resistente bacterie. De duur van de resistentie kan afhankelijk zijn van het soort antibioticum en de frequentie van voorschriften [21](#page=21) [22](#page=22). #### 2.4.2 Extended-spectrum bèta-lactamase (ESBL) producerende bacteriën ESBL bacteriën, vaak Gram-negatieve bacteriën zoals *E. coli*, zijn een belangrijke bron van resistentie. In Azië was het dragerschap van ESBL in 2011 al extreem hoog, mede doordat amoxicilline vrij verkrijgbaar was in supermarkten en breed werd ingezet voor diverse klachten [23](#page=23). Ook in Gent is er een stijgende trend te zien in het ESBL-dragerschap gedurende de jaren. Deze stijgende trend is wereldwijd zichtbaar [24](#page=24). > **Tip:** Het begrijpen van de link tussen overmatig gebruik van antibiotica en de opkomst van resistentie is cruciaal. Dit geldt zowel voor grootschalig, maatschappelijk gebruik als voor individuele voorschriften. > **Tip:** Houd rekening met de 'discovery void' en de economische factoren die de ontwikkeling van nieuwe antibiotica belemmeren bij het nadenken over oplossingen voor antibioticaresistentie. --- # Beleid en initiatieven ter bestrijding van antibioticaresistentie Dit deel bespreekt de nationale en internationale beleidsmaatregelen en initiatieven ter bestrijding van antimicrobiële resistentie (AMR), met een focus op rationeel antibioticagebruik in de ambulante praktijk en de rol van richtlijnen. ### 3.1 Internationale context en vroege initiatieven In 1998 werd in Kopenhagen een Europese conferentie gehouden die resulteerde in de 'Copenhagen recommendations'. Deze aanbevelingen waren gericht op het verminderen van antibioticagebruik en markeerden een recent bewustzijn en handelen tegen AMR [25](#page=25). ### 3.2 Belgisch beleid en de BAPCOC Als reactie op de groeiende zorg over antimicrobiële resistentie, heeft België de Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee (BAPCOC) opgericht. Dit is een door de overheid ingestelde Belgische instelling die zich bezighoudt met het monitoren van antibioticagebruik en resistentie, het induceren van gedragsveranderingen bij zorgverleners en patiënten, en het organiseren van sensibilisatiecampagnes. De BAPCOC bestaat uit verschillende gespecialiseerde werkgroepen, waaronder die voor diergeneeskunde, ziekenhuisgeneeskunde, ziekenhuishygiëne, ambulante geneeskunde en sensibilisering [26](#page=26). Een belangrijke reden voor de voortdurende resistentie is het antibioticagebruik bij dieren die later door mensen worden geconsumeerd [26](#page=26). ### 3.3 Het 'One Health'-actieplan en nationale initiatieven België heeft een nationaal actieplan tegen antimicrobiële resistentie opgesteld binnen het 'One Health'-concept. Dit concept erkent de onderlinge verbondenheid van de gezondheid van mens, dier en milieu. Enkele geïnitieerde maatregelen zijn [27](#page=27): * **Aflevering van exacte hoeveelheid medicatie:** Apotheken worden aangemoedigd om exact het aantal benodigde pillen mee te geven voor de voorgeschreven duur, om zo de kans op overgebleven antibiotica te verkleinen [27](#page=27). * **Integratie van richtlijnen in het EMD (Elektronisch Medisch Dossier) met Prescription Support System (PSS):** Bij het invoeren van een diagnose kan een pop-up verschijnen met aanbevelingen voor medicatie per leeftijdsgroep, om zo artsen te ondersteunen bij rationeel voorschrijven [27](#page=27). * **Point-of-care testen:** Het beschikbaar maken van snelle testen, zoals de CRP-test bij huisartsen, kan artsen helpen argumenten te vinden om minder snel antibiotica voor te schrijven [27](#page=27). ### 3.4 Uitdagingen in België België kampt met twee hoofduitdagingen wat betreft antibioticagebruik: * **Hoeveelheid:** Er wordt massaal te veel antibiotica voorgeschreven [28](#page=28). * **Keuze:** Het is vaak moeilijk voor artsen om het juiste antibioticum te kiezen voor een specifieke infectie [28](#page=28). ### 3.5 Rationeel gebruik in de ambulante praktijk De werkgroep ambulante praktijk richt zich specifiek op de huisartsen, aangezien zij verantwoordelijk zijn voor ongeveer 90% van de antibioticavoorschriften. Het doel is het bevorderen van rationeel antibioticagebruik, wat niet altijd eenvoudig is gezien de grote groep patiënten met een meer traditionele visie op antibioticagebruik (bijvoorbeeld het verwachten van antibiotica voor een keelontsteking) [29](#page=29). #### 3.5.1 Stimuleren van rationeel gebruik Om rationeel antibioticagebruik te stimuleren, worden twee hoofdaanpakken gehanteerd: 1. Het ter beschikking stellen van goed onderbouwde richtlijnen aan artsen [30](#page=30). 2. Het ondernemen van acties om de implementatie van deze richtlijnen te verbeteren [30](#page=30). De Belgische Gids voor Anti-Infectieuze Behandeling, te vinden op de website van het BCFI (Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie), is een belangrijk instrument dat artsen ter beschikking staat [31](#page=31). European Antibiotic Awareness Day, op 18 november, is een initiatief van de werkgroep sensibilisering om het bewustzijn rond antibioticagebruik te vergroten [32](#page=32). #### 3.5.2 Evolutie van antibioticaconsumptie in België De antibiotica consumptie in België heeft een evolutie gekend: * Eerste pogingen om het gebruik te verminderen hadden beperkt succes [35](#page=35). * Vanaf 2008 was er een kleine verbetering en stabilisatie, die aanhield tot 2012 [35](#page=35). * Na 2012 leidde de implementatie van richtlijnen tot een geleidelijke daling van het antibioticagebruik [35](#page=35). * In 2020 zorgde de coronapandemie en de daaruit voortvloeiende lockdown voor een dip in het antibioticagebruik, door minder consultaties en een andere focus van artsen [35](#page=35). * Na 2020 was er een lichte stijging te zien, aangezien het gedrag zich grotendeels herstelde [35](#page=35). De vraag of een vermindering van antibioticagebruik leidt tot een vermindering van resistentie, wordt geïllustreerd door de trend van antibioticaresistentie bij pneumokokken (Streptococcus pneumoniae) in België. Na een jarenlange sterke toename vertoont het aandeel van pneumokokkenstammen met verminderde gevoeligheid aan penicilline een opmerkelijke daling vanaf 2016-2018, wat wordt toegeschreven aan de 'survival of the fittest' waarbij minder resistente mutanten overleven. Deze daling is ook zichtbaar bij ernstigere resistente bacteriën zoals MRSA [36](#page=36). #### 3.5.3 België in Europees perspectief België bevindt zich qua antibioticaconsumptie in de ambulante zorg boven het Europees gemiddelde. In 2019 en 2021 lag het aantal DDD (Defined Daily Doses) per 1000 inwoners per dag significant hoger dan in Nederland en Frankrijk. Er is een duidelijke gradiënt in Europa, waarbij Noordelijke landen minder antibiotica voorschrijven dan Zuidelijke landen [38](#page=38) [39](#page=39) [40](#page=40). #### 3.5.4 Financiële interventies en hun effecten Een poging om het gebruik van antibiotica te reguleren door ze duurder te maken (terugbetaling van Cat B naar Cat C) had onbedoelde negatieve effecten. Dit creëerde een gezondheidsprobleem doordat patiënten met financiële moeilijkheden de medicatie niet meer konden betalen, wat leidde tot een oneerlijke verdeling van zorg [42](#page=42). ### 3.6 Specifieke beleidsmaatregelen: Quinolonen Het gebruik van chinolonen, die een goede weefselpenetratie hebben en effectief zijn, was in de eerste lijn aanzienlijk. Vanaf 1 mei 2018 werden de terugbetalingen voor chinolonen beperkt. Deze maatregel resulteerde in een daling van het gebruik met 13%, waarbij 25% van de voorschriften niet meer werd terugbetaald en de patiënt zelf moest betalen [45](#page=45) [46](#page=46) [47](#page=47). ### 3.7 Effecten van minder antibiotica voorschrijven Het verminderen van antibioticavoorschriften heeft als primair doel het verlagen van resistentie. Er was aanvankelijk angst voor meer complicaties bij patiënten, maar dit bleek niet het geval. Nieuwe antibiotica zijn wel noodzakelijk, maar een daling van het antibioticagebruik en een beter voorschrijfgedrag kunnen de resistentie doen dalen zonder een toename van complicaties [48](#page=48) [49](#page=49). ### 3.8 Principes van rationeel antibioticagebruik Rationeel antibioticagebruik omvat drie kernprincipes: 1. **De juiste indicatie:** Antibiotica zijn geïndiceerd voor patiënten met ernstige infecties en voor kwetsbare patiënten met een infectie. Banale infecties bij anders gezonde mensen zijn doorgaans zelflimiterend en antibiotica hebben hierop weinig tot geen invloed op de genezing [51](#page=51). 2. **De juiste keuze:** * **Effectiviteit:** Kies een antibioticum met een zo smal mogelijk werkingsspectrum, rekening houdend met lokale resistentiecijfers. Een breedspectrum antibioticum kan meer resistentie creëren [52](#page=52). * **Veiligheid:** Houd rekening met nevenwerkingen [52](#page=52). * **Geschiktheid:** Overweeg de verwachte therapietrouw van de patiënt en mogelijke interacties met andere medicatie [52](#page=52). * **Kostprijs:** De kostprijs van het antibioticum speelt ook een rol [52](#page=52). 3. **Correct gebruik:** * **Dosis:** De dosis moet voldoende hoog zijn [53](#page=53). * **Duur:** De innameduur moet zo kort mogelijk zijn [53](#page=53). * **Frequentie:** De frequentie van toediening is cruciaal en afhankelijk van het type antibioticum. Voor 'concentration-dependent killing' antibiotica (bv. fluorochinolonen) is één toediening per dag voldoende, terwijl voor 'time-dependent killing' antibiotica (bv. amoxicilline) meerdere toedieningen per dag, goed gespreid, noodzakelijk zijn om de concentratie boven een bepaalde drempel te houden [53](#page=53) [55](#page=55). * **Vermijden van herhaalde kuren:** Herhaalde kuren dienen vermeden te worden, zeker in gemeenschappen zoals woonzorgcentra waar zwaardere resistente bacteriën kunnen circuleren [53](#page=53). * **Beperken aantal kuren:** Het aantal kuren binnen één gemeenschap dient beperkt te worden [53](#page=53). Het advies om een kuur af te maken en medicatie te nemen zoals voorgeschreven, wordt ook benadrukt [54](#page=54). #### 3.8.1 Casus: Acute rhinosinusitis Een veelvoorkomende presentatie bij de huisarts is acute rhinosinusitis. Een voorbeeld betreft een 37-jarige vrouw met symptomen van een verkoudheid die verergeren met groen snot, hoofdpijn, druk op de wangen en pijn aan de tanden, wat leidt tot de diagnose acute rhinosinusitis [56](#page=56) [57](#page=57). Belangrijke vragen bij het beoordelen van een patiënt met rhinosinusitis omvatten comorbiditeiten, eerdere ziekenhuisopnames (verhoogd risico op multiresistente kiemen vanaf 4-5 dagen opname ), huidig antibioticagebruik, voorkennis van de aandoening, en allergieën (met name penicilline, wat kan leiden tot het voorschrijven van breedspectrum antibiotica met meer resistentie als gevolg) [57](#page=57). De richtlijnen voor de behandeling van milde tot matig ernstige rhinosinusitis adviseren neusdruppels/spray, pijnstillers en waakzaam afwachten (safety netting). 'Waakzaam afwachten' houdt in dat de patiënt geïnformeerd wordt over de ziekte, het normale verloop, en alarmsymptomen, en dat hij contact kan opnemen indien de toestand verslechtert. Dit is een belangrijke tool voor huisartsen [59](#page=59). Onderzoek, waaronder een BMJ-artikel uit 2014, heeft aangetoond dat het vermijden van het voorschrijven van antibiotica bij acute rhinosinusitis consistent is met huidig bewijs en noodzakelijk is voor een gedragsverandering [61](#page=61). Studies, zoals een gerandomiseerd onderzoek in Gent in 1999, hebben het effect van antibiotica (amoxicilline) vergeleken met placebo bij patiënten met rhinosinusitis. De resultaten toonden [64](#page=64): * Geen significant verschil in succespercentage op dag 10 tussen amoxicilline en placebo [65](#page=65). * Geen significant verschil in duur van de algemene ziekte [66](#page=66). * Geen significant verschil in duur van de pijn [67](#page=67). * Een significante verkorting van de duur van purulente rhinitis bij antibioticagebruik [68](#page=68). * Een toename van diarree als bijwerking bij antibioticagebruik (27.1% met antibiotica versus 18.7% met placebo) [69](#page=69). De conclusies uit deze studies zijn dat amoxicilline geen effect heeft op de algemene genezing of pijn bij acute urineweginfecties met purulente rhinitis, wel de purulente rhinitis kan verminderen, maar de frequentie van diarree verhoogt. Rhinosinusitis wordt in de overgrote meerderheid van de gevallen als een zelflimiterende aandoening beschouwd [70](#page=70). Een Cochrane Review uit september 2018 bevestigde deze bevindingen waarbij de Number Needed to Treat (NNT) voor genezing op 19 werd geschat, en de Number Needed to Harm (NNH) voor bijwerkingen zoals diarree op 8 [71](#page=71) [72](#page=72). De boodschap dat wat ons niet doodt, ons sterker maakt, kan hier metaforisch worden toegepast op het omgaan met infecties en het vermijden van onnodig antibioticagebruik [73](#page=73). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibiotica | Medicijnen die bacteriële infecties bestrijden door bacteriën te doden of hun groei te remmen. Ze zijn niet effectief tegen virussen. | | Penicilline | Een van de eerste ontdekte en wijdverspreide antibiotica, oorspronkelijk afgeleid van schimmels, die effectief is tegen veel bacteriële infecties. | | Alexander Fleming | De Schotse wetenschapper die in 1928 per toeval de penicilline ontdekte, een baanbrekende gebeurtenis in de geschiedenis van de geneeskunde. | | Resistentie | Het vermogen van bacteriën of andere micro-organismen om te overleven of te groeien ondanks blootstelling aan een antibioticum of ander antimicrobieel middel dat normaal gesproken effectief zou zijn. | | Discovery void | Een periode waarin er significant minder nieuwe antibiotica worden ontdekt en ontwikkeld door farmaceutische bedrijven, vaak vanwege economische of regelgevende redenen. | | Antimicrobiële resistentie (AMR) | Een breder begrip dat verwijst naar de resistentie tegen alle soorten antimicrobiële middelen, waaronder antibiotica, antivirale middelen, schimmeldodende middelen en parasietwerende middelen. | | BAPCOC (Belgian Antibiotic Policy Coordination Commission) | Een Belgische overheidsinstantie die zich bezighoudt met het coördineren van beleid en initiatieven ter bestrijding van antibioticaresistentie in België. | | Rationeel voorschrijven | Het voorschrijven van antibiotica alleen wanneer absoluut noodzakelijk, de juiste keuze maken qua type antibioticum, dosering en duur, om resistentieontwikkeling te minimaliseren. | | Ambulante praktijk | De gezondheidszorg die wordt verleend aan patiënten die geen ziekenhuisopname nodig hebben, voornamelijk door huisartsen en specialisten in poliklinieken. | | ESBL (Extended-spectrum beta-lactamase) | Enzymen geproduceerd door bacteriën die bepaalde bèta-lactamantibiotica kunnen afbreken, wat leidt tot resistentie tegen deze medicijnen, vaak bij gramnegatieve bacteriën zoals E. coli. | | One Health | Een concept dat de onderlinge afhankelijkheid tussen de gezondheid van mensen, dieren en het milieu erkent, en benadrukt dat samenwerking nodig is om wereldwijde gezondheidsproblemen zoals antibioticaresistentie aan te pakken. | | Safety netting | Een strategie waarbij patiënten duidelijke instructies en informatie krijgen over het verwachte verloop van hun ziekte en de alarmsymptomen, zodat ze weten wanneer ze opnieuw medische hulp moeten zoeken. | | Acute rhinosinusitis | Een ontsteking van de neusbijholten die plotseling optreedt, vaak geassocieerd met een verkoudheid, en die kan leiden tot symptomen zoals neusverstopping, hoofdpijn en druk in het gezicht. | | Waakzaam afwachten | Een behandelbenadering waarbij men zich concentreert op het monitoren van de patiënt zonder onmiddellijk antibiotica voor te schrijven, vooral bij aandoeningen die doorgaans vanzelf genezen, zoals milde acute rhinosinusitis. | | Placebo | Een inactieve stof of behandeling die wordt gebruikt als controle in wetenschappelijke studies, om het effect van een actief medicijn of behandeling te vergelijken met het effect van verwachting of psychologische factoren. | | NNT (Number Needed to Treat) | Een statistische maat die aangeeft hoeveel patiënten behandeld moeten worden met een specifiek medicijn om één extra positief effect te bereiken in vergelijking met een controlegroep (bv. placebo). | | MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) | Een type Staphylococcus aureus bacterie die resistent is geworden tegen de meeste bèta-lactamantibiotica, inclusief methicilline, en vaak geassocieerd wordt met ziekenhuisinfecties. |