Pharmacokinetics_10_2025.pdf

# Structuur en productie van monoklonale antilichamen Monoklonale antilichamen (mAbs) zijn grote, heteromerische eiwitmoleculen met een karakteristieke Y-vormige structuur, essentieel voor hun functie in het immuunsysteem en therapeutische toepassingen [3](#page=3) [4](#page=4). ### 1.1 Moleculaire structuur van monoklonale antilichamen Monoklonale antilichamen (mAbs) behoren tot de immunoglobuline G (IgG) klasse en hebben een molecuulgewicht van ongeveer 150 kDa. Ze bestaan uit vier polypeptideketens: twee zware ketens van circa 50 kDa elk en twee lichte ketens van circa 25 kDa elk. Deze ketens worden bij elkaar gehouden door disulfidebruggen, wat resulteert in een Y-vormige structuur [3](#page=3). Elke keten is opgebouwd uit variabele en constante domeinen. De variabele domeinen van de zware en lichte keten worden respectievelijk aangeduid als $V_H$ en $V_L$, terwijl de constante domeinen $C_H$ en $C_L$ worden genoemd [3](#page=3). De Y-vormige structuur van een antilichaam kan worden onderverdeeld in twee functionele fragmenten: * **Fab-fragment (Fragment antigen-binding):** Dit fragment wordt gevormd door de twee variabele regio's ($V_H$ en $V_L$) en de $CH1$-domeinen van de zware ketens. Het Fab-fragment is verantwoordelijk voor het binden aan het specifieke antigeen [3](#page=3). * **Fc-fragment (Fragment crystallizable):** Dit fragment bestaat uit de $CH2$- en $CH3$-domeinen van de zware keten. Het Fc-fragment kan binden aan celoppervlakreceptoren op immuuncellen, zoals de $Fc\gamma$-receptor, en aan componenten van het complementsysteem. Het speelt ook een rol in de transport en halfwaardetijd van IgG, onder andere via de neonatale Fc-receptor ($FcRn$) [5](#page=5). #### 1.1.1 IgG-subklassen De IgG-klasse kent vier subklassen: IgG1, IgG2, IgG3 en IgG4. Momenteel worden de meeste therapeutische mAbs geproduceerd als IgG1, met een kleinere hoeveelheid als IgG2 en IgG4. De keuze voor een specifieke subklasse kan de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van het antilichaam beïnvloeden [5](#page=5). ### 1.2 Productie van monoklonale antilichamen De productie van monoklonale antilichamen vindt plaats in levende cellen, doorgaans in een batchproces. Om een consistente productkwaliteit te waarborgen, is het cruciaal om de batch-to-batch variabiliteit te controleren. Factoren die hierbij een rol spelen zijn onder andere de omstandigheden van celcultuur, de productverwerking en de zuiveringsstappen [5](#page=5). #### 1.2.1 Hybridoma technologie De oorspronkelijke en nog steeds veelgebruikte methode voor de productie van mAbs is de **hybridoma technologie**. Dit proces omvat de fusie van antigeen-stimulerende B-cellen van een immuun dier (vaak een muis) met immortale myeloomcellen. De resulterende hybride cellen, de zogenaamde hybridoma's, produceren continu grote hoeveelheden van het specifieke antilichaam [7](#page=7). #### 1.2.2 Ontwikkeling van antilichaamsoorten De ontwikkeling van therapeutische antilichamen is geëvolueerd, waarbij men streeft naar een meer humane karakteristieken om immunogeniciteit te verminderen: * **Murine mAbs:** De eerste mAbs waren volledig van muizen afkomstig (bv. tositumomab, ibritumomab). Deze konden echter sterke immuunreacties bij patiënten opwekken [8](#page=8). * **Chimerische antilichamen:** Deze antilichamen combineren variabele domeinen van murien origine ($V_L$ en $V_H$) met constante domeinen van humane origine ($CH1-3$) (bv. infliximab, rituximab). Dit vermindert de immuunreactie vergeleken met murine antilichamen [8](#page=8). * **Gehumaniseerde antilichamen:** Bij deze antilichamen zijn voornamelijk de CDR-regio's (complementarity-determining regions) van muizenherkomst, terwijl de rest van het antilichaam (het skelet) humaan is (bv. trastuzumab, alemtuzumab). Dit leidt tot een nog lagere immunogeniciteit [8](#page=8). * **Humane antilichamen:** Deze worden geproduceerd met behulp van technieken zoals fage display en transgene muizen, wat resulteert in antilichamen die volledig humaan zijn (bv. adalimumab) [8](#page=8). > **Tip:** Het begrijpen van de verschillende antilichaamsoorten en hun oorsprong is cruciaal voor het beoordelen van hun potentie en mogelijke bijwerkingen bij therapeutisch gebruik. > **Voorbeeld:** Een patiënt die een behandeling met een murine antilichaam ondergaat, loopt een groter risico op het ontwikkelen van antigene reacties dan een patiënt die een humaan antilichaam krijgt [8](#page=8). --- # Distributie en eliminatie van monoklonale antilichamen Dit gedeelte behandelt de beweging van monoklonale antilichamen (mAbs) door het lichaam, inclusief hun verspreiding van de bloedbaan naar weefsels en de interstitiële ruimte, en de mechanismen van hun afbraak en uitscheiding. ### 2.1 Distributie van monoklonale antilichamen De distributie van mAbs in het lichaam wordt beïnvloed door de snelheid van extravasatie naar weefsels en de verspreiding in de interstitiële ruimte, de binding aan weefselcomponenten (zoals celoppervlakken), en klaring uit de interstitiële ruimte, inclusief intracellulaire opname en afbraak [11](#page=11). #### 2.1.1 Extravasatie Extravasatie, het proces waarbij mAbs de bloedbaan verlaten om weefsels binnen te dringen, vindt voornamelijk plaats via convectief transport en transcytose door vasculaire epitheelcellen. Passieve diffusie is vanwege de grootte van mAbs minder belangrijk [11](#page=11). * **Convectief transport:** Dit is het belangrijkste mechanisme en wordt gedreven door de bloed/weefsel hydrostatische gradiënt. De bloedvaten hebben poriën die een zeefeffect uitoefenen, afhankelijk van de grootte, tortuositeit, aantal, grootte, vorm en lading van het mAb [11](#page=11). * **Transcytose:** Dit proces, gemedieerd door de FcRn-receptor, is een bidirectionele vorm van transport door vasculaire epitheelcellen [11](#page=11). #### 2.1.2 Distributie in de interstitiële ruimte Na extravasatie verspreiden mAbs zich door de interstitiële ruimte via diffusie en convectie. De distributie wordt verder beïnvloed door de affiniteit van het mAb voor doelantigenen in de interstitiële ruimte of op celoppervlakken [13](#page=13). * **Verdelingsvolume (Vd):** Het Vd is groter wanneer er een weefseldoelwit is; anders is het beperkt. De concentratieratio's tussen weefsel en plasma (T/B) variëren typisch van 0.1 tot 0.5, maar zijn veel lager (0.01) in de hersenen vanwege de intacte bloed-hersenbarrière. Distributie kan niet-lineair zijn bij beperkte binding aan weefseldoelwitten, en het Vd neemt af bij toenemende plasmaconcentraties [13](#page=13). * **Extracellulaire matrix (ECM):** De gel-achtige consistentie en netto negatieve lading van de ECM, bestaande uit glycosaminoglycanen en structurele eiwitten, beïnvloeden de distributie. Er is een wederzijdse uitsluiting tussen IgG-moleculen en structurele eiwitten, waardoor delen van de ECM niet beschikbaar zijn voor distributie. Ongeveer 50% van de ECM bevindt zich in spieren en huid [14](#page=14). * **Verwijdering uit de interstitiële ruimte (ISF):** Absorptie van het ISF naar lymfe is een belangrijk verwijderingsmechanisme, waarbij de weerstand lager is door de grote diameter van de lymfevaten. De snelheid van instroom in het ISF is veel lager dan de snelheid van verwijdering, wat resulteert in lagere ongebonden Ab-concentraties in het weefsel vergeleken met plasma. Het plasmaverdelingsvolume (Vc) is doorgaans 2-3 liter, terwijl het steady-state verdelingsvolume (Vdss) 8-20 liter bedraagt [14](#page=14). ### 2.2 Eliminatie van monoklonale antilichamen De eliminatie van mAbs omvat excretie en catabolisme [16](#page=16). #### 2.2.1 Excretie Monoklonale antilichamen zijn over het algemeen te groot om gefilterd te worden door de nieren, behalve in pathologische omstandigheden. Laag molecuulgewicht antilichaamfragmenten kunnen wel worden gefilterd, geresorbeerd en gemetaboliseerd in de proximale tubulus van de nefron. Biliaire excretie is een minder significante route [16](#page=16). #### 2.2.2 Catabolisme Het catabolisme van mAbs vindt voornamelijk intracellulair plaats via lysosomale afbraak tot aminozuren. Dit gebeurt na opname in de cel via pinocytose of receptor-gemedieerde endocytose [16](#page=16). ##### 2.2.2.1 Receptor-gemedieerde endocytose Interactie van de cel met het Fc-domein of Fab-bindingsdomeinen van het antilichaam kan leiden tot endocytische internalisatie van IgG in een vesikel, gevolgd door lysosomale afbraak [18](#page=18). ##### 2.2.2.2 Target-mediated drug disposition (TMDD) TMDD is een belangrijk eliminatiemechanisme voor veel mAbs, vooral die met een hoge bindingsspecificiteit en affiniteit voor hun doelwit (#page=18, 19) [18](#page=18) [19](#page=19). * **Mechanisme:** TMDD treedt op wanneer een mAb interageert met zijn doelwit-epitope (Fab-regio). Dit proces is afhankelijk van het aantal doelwit-receptoren (meestal laag), de affiniteit van het mAb, de dosis van het mAb, de snelheid van receptor-therapeutisch eiwit-internalisatie, en de snelheid van catabolisme in de doelcel [18](#page=18). * **Karakteristieken:** TMDD resulteert in niet-lineaire, dosisafhankelijke eliminatie en farmacokinetiek (PK). Bij lage doses en concentraties is TMDD een dominante eliminatieroute. Bij hoge doses en concentraties raakt het TMDD-pad (receptorbinding) verzadigd, waardoor lineaire PK wordt waargenomen [19](#page=19). ##### 2.2.2.3 Eliminatie via Fc-receptoren (FcγRs) Receptor-gemedieerde endocytose kan ook plaatsvinden via het Fc-domein dat bindt aan FcγRs op immuuncellen zoals monocyten, macrofagen en dendritische cellen (#page=19, 21). Dit proces triggert endocytose en catabolisme en is een immuun-signalingsproces. Hoewel dit meestal een minor eliminatieroute is, wordt het belangrijker in gevallen van [19](#page=19) [21](#page=21): * Vorming van oplosbare immuuncomplexen [21](#page=21). * Bemiddeling van farmacologische activiteit door effectorfuncties (bijvoorbeeld ADCC) [21](#page=21). * Verhoogde bindingsaffiniteit voor FcγR [21](#page=21). Endotheliale cellen in het lichaam, met name in de huid, spieren en het maag-darmkanaal (door de vele capillairen), zijn ook betrokken bij de eliminatie van IgG uit het lichaam [21](#page=21). #### 2.2.3 IgG-salvage mechanisme via FcRn Om IgG te beschermen tegen afbraak en langdurige immuniteit te ondersteunen, is er een salvage pathway via de FcRn-receptor (ook wel Brambell-receptor genoemd) (#page=21, 22) [21](#page=21) [22](#page=22). * **Bescherming van IgG:** Ongeveer twee derde van de IgG's wordt beschermd tegen afbraak door dit mechanisme. De halfwaardetijd (t1/2) van IgG1, IgG2 en IgG4 is ongeveer 18-21 dagen bij een concentratie van 12 mg/mL. IgG3 heeft een kortere t1/2 van ongeveer 7 dagen, vanwege een lagere bindingsaffiniteit voor FcRn [23](#page=23). * **Effect van IVIg en hypogammaglobulinemie:** Het introduceren van hoge concentraties IgG, zoals via intraveneuze immunoglobulinen (IVIg), kan het FcRn-recyclingproces verzadigen, wat leidt tot een kortere t1/2. Hypogammaglobulinemie resulteert in een verminderde klaring (CL) en een verhoogde t1/2 [23](#page=23). * **Transcytose:** De FcRn-receptor faciliteert ook transcytose [23](#page=23). > **Tip:** Begrijp het onderscheid tussen lineaire en niet-lineaire farmacokinetiek bij mAbs. Niet-lineaire kinetiek wordt vaak geassocieerd met TMDD of verzadigbare klaring, wat belangrijk is voor dosisoptimalisatie. > **Tip:** De FcRn-receptor speelt een dubbele rol: het beschermt IgG tegen lysosomale afbraak en faciliteert de transcytose, wat bijdraagt aan de lange halfwaardetijd van IgG. > **Tip:** Houd rekening met de invloed van het extracellulaire matrix op de distributie van mAbs in weefsels; de grootte, lading en gelachtige structuur kunnen de diffusie en penetratie beperken. --- # Toedieningsroutes en factoren die de farmacokinetiek beïnvloeden Dit gedeelte beschrijft de verschillende toedieningsroutes voor monoklonale antilichamen (mAbs), de bijbehorende absorptieprocessen en de product- en patiënt-specifieke factoren die hun farmacokinetiek (PK) beïnvloeden. ### 3.1 Toedieningsroutes Monoklonale antilichamen worden doorgaans niet oraal toegediend vanwege hun grote omvang, wat beperkte membraanpermeabiliteit veroorzaakt, en hun lage stabiliteit tegen proteolytische activiteit in het maag-darmkanaal. De meest voorkomende toedieningsroutes voor mAbs zijn intraveneuze (IV) infusie, subcutane (SC) injectie en intramusculaire (IM) injectie, waarbij SC en IM routes absorptieprocessen met zich meebrengen [25](#page=25). #### 3.1.1 Subcutane absorptie Subcutane absorptie van mAbs wordt gekenmerkt door een biologische beschikbaarheid (Fabs) van 52-80%. Het proces omvat voornamelijk convectief transport door de interstitiële ruimte naar het lymfesysteem, dat vervolgens draineert naar de systemische circulatie. Transcytose via FcRn speelt ook een rol. De tijd tot maximale concentratie (Tmax) varieert doorgaans van 1.7 tot 13.5 dagen, met een gemiddelde van 6 tot 8 dagen. Presystemische eliminatie kan optreden door oplosbare peptidaseactiviteit in de interstitiële vloeistof (ISF), endocytose en lysosomale degradatie, evenals interacties met fagocyterende immuuncellen in lymfeklieren [25](#page=25). #### 3.1.2 Intramusculaire en intraveneuze toediening Hoewel de tekst zich primair richt op SC absorptie, worden IM en IV routes vermeld als alternatieven waarbij absorptie betrokken kan zijn (IM) of waarbij absorptie niet van toepassing is (IV, directe introductie in de bloedbaan). IV infusie omzeilt het absorptieproces volledig [25](#page=25). ### 3.2 Factoren die de farmacokinetiek van mAbs beïnvloeden Zowel product-specifieke als patiënt-specifieke factoren kunnen de farmacokinetiek van mAbs aanzienlijk beïnvloeden [29](#page=29). #### 3.2.1 Product-specifieke factoren ##### 3.2.1.1 Factoren voor SC absorptie De SC absorptie wordt beïnvloed door de injectieplaats, waarbij de grote omvang van mAbs de membraanpermeabiliteit beperkt. Product-specifieke factoren omvatten lading, grootte, formulering en de totale dosis. Een negatieve lading van het product resulteert in hogere opname. Bij lagere doses kan Rituximab een hogere biologische beschikbaarheid laten zien door saturatie van de FcRn-binding. Soortverschillen in huidmorfologie, katabolisch vermogen, bloeddoorstroming en FcRn-affiniteit bemoeilijken de schaalbaarheid tussen soorten [27](#page=27). ##### 3.2.1.2 Lading De lading van een mAb, gemeten aan de hand van het iso-elektrisch punt (pI), heeft invloed op de farmacokinetiek. Een toename in pI met meer dan 1 eenheid door kationische modificaties leidt tot een verhoogde klaring (CL) en distributievolume (Vd), en een lagere SC biologische beschikbaarheid. Het omgekeerde geldt voor een afname in pI met minimaal 1 eenheid [30](#page=30). ##### 3.2.1.3 Polyreactiviteit Polyreactiviteit, vaak veroorzaakt door structurele veranderingen als gevolg van eiwitengineering, verhoogt het risico op onspecifieke off-target binding van mAbs, wat resulteert in verkorte halfwaardetijden [30](#page=30). ##### 3.2.1.4 Glycosyleringspatroon Het glycosyleringspatroon, bestaande uit koolhydraatketens (glycanen) aan het asparagine-aminozuur (Asn297) in het CH2-domein van de Fc-regio, is cruciaal voor de immuun-gemedieerde effectorfuncties van mAbs zoals ADCC en CDC. Er bestaat aanzienlijke heterogeniteit in glycan-ketens, wat de PK en farmacodynamiek (PD) van mAbs beïnvloedt [30](#page=30) [38](#page=38). * **Afucosylering:** Verhoogt ADCC door verbeterde FcγR-binding, zonder effect op CDC en antigeenbinding. Afgefuseleerd trastuzumab vertoont hogere effectiviteit maar een kortere halfwaardetijd [38](#page=38). * **Ontbrekende galactose:** Resulteert in een langere halfwaardetijd door een hogere affiniteit voor FcγR-binding [38](#page=38). * **Terminale N-acetylglucosamine:** Leidt tot een snellere klaring [38](#page=38). * **Hoge mannose glycanen:** Verhoogt de klaring [38](#page=38). ##### 3.2.1.5 Immunogeniciteit Immunogeniciteit is de immuunrespons tegen het therapeutische mAb, wat leidt tot de vorming van antidrugsantilichamen (ADAs). Factoren die dit beïnvloeden zijn het aandeel niet-humane sequenties, de toedieningsroute (SC > IV of IM), de dosis (lager bij hogere doses) en de duur van de behandeling (hoger bij langere behandelingen). Aggregaatvorming en de aanwezigheid van T-cel-epitopen spelen ook een rol. ADAs kunnen de PK en/of PD van mAbs significant beïnvloeden, met name door een dramatische toename van de klaring. Bij infliximab in ADA-positieve reumatoïde artritis (RA)-patiënten is dit een bekend fenomeen. ADAs kunnen polychlonaal en hoog in variabiliteit zijn, en al dan niet neutraliserend (NAbs) [32](#page=32) [33](#page=33). #### 3.2.2 Patiënt-specifieke factoren ##### 3.2.2.1 Genetische varianten Genetische varianten bij patiënten kunnen de farmacokinetiek van mAbs beïnvloeden: * **FcRn-expressie:** Heterozygote IBD-patiënten vertoonden 14% lagere infliximab-blootstelling (IV) en 24% lagere adalimumab-blootstelling (SC) [40](#page=40). * **FcγR-expressie:** De V-allel van FcγR leidt tot efficiëntere ADCC in vergelijking met de F-allel. Een V/V-genotype kan hogere responspercentages opleveren voor trastuzumab, cetuximab en rituximab, en kan de PK beïnvloeden als ADCC substantieel bijdraagt aan de klaring [40](#page=40). * **Ectodomain shedding:** Het shedden van ectodomänen van membraangebonden receptoren kan een bindingsreservoir vormen in de systemische circulatie, de dispositie van mAbs op de doellocatie beperken en een fractie van het toegediende mAb inactiveren [40](#page=40). ##### 3.2.2.2 Lichamelijke kenmerken * **Lichaamsgewicht, geslacht, leeftijd, activiteitenniveau, ziektestatus en ademhalingsfrequentie:** De dikte van de hypodermis neemt toe met lichaamsgewicht, neemt af met leeftijd en is afhankelijk van geslacht. Lichaamsbeweging kan de lymfestroom significant verhogen, wat leidt tot hoge variabiliteit in de mate en omvang van absorptie tussen individuen [28](#page=28). ##### 3.2.2.3 Inflammatoire status * **Proteolytische afbraak:** De proteolytische afbraak van mAbs is verhoogd in chronische ontstekingscondities en kan aanzienlijk variëren tussen zieke patiënten (bv. bij kanker, waar de klaring 50-70% hoger kan zijn) [41](#page=41). * **Albumineniveaus:** Albumineniveaus zijn omgekeerd gerelateerd aan de mAb klaring [41](#page=41). * **C-reactief proteïne (CRP):** CRP-niveaus correleren positief met de mAb klaring en dienen als een onspecifieke indicator van systemische ontsteking. Deze factoren kunnen leiden tot tijd-afhankelijke veranderingen in de mAb PK binnen patiënten, met name bij kanker of chronische ontstekingsaandoeningen [41](#page=41). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Monoklonaal antilichaam (mAb) | Een eiwitproductie van levende cellen die specifiek is voor één epitopi op een antigeen. Deze antilichamen worden gebruikt als therapieën en kunnen de werking van het immuunsysteem moduleren of ziekteverwekkers bestrijden. | | Immunoglobuline G (IgG) | De meest voorkomende klasse van antilichamen in het menselijk lichaam. IgG-moleculen hebben een karakteristieke Y-vorm en spelen een cruciale rol in de humorale immuunrespons, met name door de neutralisatie van pathogenen en het markeren van ziekteverwekkers voor vernietiging. | | Moleculair gewicht (MW) | Een maat voor de massa van een molecuul, uitgedrukt in daltons (Da) of kilodaltons (kDa). Voor monoklonale antilichamen is het typische moleculaire gewicht rond de 150 kDa, wat hun grootte en structuur kenmerkt. | | Zware ketens (Heavy chains) | De langere, grotere polypeptideketens die de ruggengraat vormen van antilichamen. Samen met de lichte ketens bepalen ze de specificiteit en functionele eigenschappen van het antilichaam. | | Lichte ketens (Light chains) | De kortere, kleinere polypeptideketens die zich aan de zware ketens binden om de antigenbindende sites van een antilichaam te vormen. Er zijn twee hoofdtypen lichte ketens: kappa (κ) en lambda (λ). | | Disulfidebindingen | Covalente chemische bindingen tussen twee zwavelatomen, die vaak worden gevonden in eiwitten om de driedimensionale structuur te stabiliseren. Bij antilichamen helpen disulfidebindingen de zware en lichte ketens aan elkaar te koppelen. | | Constante domeinen (CH, CL) | De delen van de antilichaamketens die relatief weinig variatie vertonen tussen verschillende antilichamen van dezelfde isotypes. Ze spelen een rol in de effectorfuncties van het antilichaam, zoals binding aan immuuncellen. | | Variabele domeinen (VH, VL) | De delen van de antilichaamketens die sterk variëren in hun aminozuursequentie. Deze variatie creëert de specifieke antigenbindende plaatsen (paratoop) die essentieel zijn voor de herkenning en binding van verschillende antigenen. | | Antigenbindend fragment (Fab) | Het deel van een antilichaam dat verantwoordelijk is voor het binden aan een specifiek antigeen. Het Fab-fragment bestaat uit een deel van een zware keten en een volledige lichte keten, en bevat de variabele regio's. | | Fragment crystallizable (Fc) | Het staartgedeelte van een antilichaam dat cruciaal is voor de interactie met andere immuunsysteemcomponenten, zoals complementcomponenten en receptoren op immuuncellen (Fc-receptoren). Dit deel bepaalt de effectorfuncties van het antilichaam. | | Fc-receptor (FcR) | Receptoren op het oppervlak van immuuncellen die specifiek de Fc-regio van antilichamen herkennen en eraan binden. Deze interactie is essentieel voor het activeren van immuunresponsen zoals fagocytose en celafbraak. | | Neonatale Fc-receptor (FcRn) | Een gespecialiseerde receptor die een belangrijke rol speelt in het transport en de bescherming van IgG-antilichamen. Het bindt IgG in de cel en voorkomt de lysosomale afbraak, waardoor de halfwaardetijd van IgG wordt verlengd en het kan worden getransporteerd tussen verschillende weefsels. | | Hybride technologie (Hybridoma technology) | Een biotechnologische methode die wordt gebruikt om monoklonale antilichamen te produceren. Het combineert B-cellen die antilichamen produceren met tumorcellen om hybride cellijnen (hybridoma's) te creëren die onsterfelijk zijn en grote hoeveelheden van een specifiek antilichaam kunnen produceren. | | Chimerische antilichamen | Genetisch gemanipuleerde antilichamen die de variabele regio's van een muizenantilichaam combineren met de constante regio's van een menselijk antilichaam. Dit vermindert de immunogeniciteit in vergelijking met volledig muizenantilichamen. | | Gehumaniseerde antilichamen | Antilichamen waarbij de meeste delen van het antilichaam menselijk zijn, met uitzondering van de hypervariabele lussen (complementaire bepalende regio's) die de antigenbinding specificiteit bepalen. Deze zijn afkomstig van een muis. | | Menselijke antilichamen | Antilichamen die volledig afkomstig zijn van menselijke bronnen, vaak geproduceerd met behulp van technieken zoals faagdisplay of transgene muizen. Ze hebben de minste immunogeniciteit bij toediening aan mensen. | | Extravasatie | Het proces waarbij bloedcomponenten, zoals antilichamen, uit de bloedbaan treden en het omliggende weefsel binnendringen. Dit is een cruciale stap voor de distributie van therapeutische antilichamen naar hun doelwitweefsels. | | Convectief transport | Transport van moleculen door de beweging van vloeistof. In de context van antilichamen is dit het transport door de vaatwand naar het interstitiële weefsel, gedreven door de bloeddruk en capillaire filtratie. | | Transcytose | Een proces waarbij moleculen via gespecialiseerde endocytose- en exocytosemechanismen door een cel worden getransporteerd. Het FcRn-gemedieerde transport van IgG door endotheelcellen is een voorbeeld van transcytose. | | Interstitieel vocht | De vloeistof die zich bevindt in de ruimte tussen de cellen in de weefsels. Antilichamen verdelen zich in dit vocht om hun doelwitten te bereiken en te interageren. | | Extracellulaire matrix (ECM) | Een complex netwerk van macromoleculen buiten de cellen, bestaande uit eiwitten en polysachariden. De ECM heeft een gelachtige consistentie en beïnvloedt de diffusie en distributie van grote moleculen zoals antilichamen in weefsels. | | Lymfestelsel | Een netwerk van vaten en lymfeknopen dat een rol speelt bij de afvoer van overtollig vocht en eiwitten uit de weefsels. Ongebonden antilichamen kunnen via de lymfe worden afgevoerd, wat een eliminatieroute vormt. | | Bilaire excretie | De uitscheiding van stoffen via de gal. Voor grote moleculen zoals monoklonale antilichamen is dit meestal een zeer beperkte excretieroute. | | Catabolisme | Het proces van afbraak van moleculen in kleinere eenheden. Therapeutische antilichamen worden voornamelijk afgebroken tot aminozuren door intracellulaire lysosomale degradatie. | | Pinocytose | Een vorm van endocytose waarbij vloeistoffen en opgeloste stoffen in de cel worden opgenomen door de vorming van kleine vesikels. Dit is een mechanisme waarmee cellen grote moleculen zoals antilichamen kunnen opnemen. | | Receptor-gemedieerde endocytose | Een proces waarbij specifieke moleculen aan hun receptoren op het celoppervlak binden, wat een signaal genereert dat leidt tot de opname van het complex in een endosoom. Dit is cruciaal voor de opname van antilichamen via zowel de Fab- als de Fc-regio. | | Target-mediated drug disposition (TMDD) | Een farmacokinetisch model dat specifiek is voor geneesmiddelen die een hoge affiniteit hebben voor hun biologische doelwit. De klaring en distributie van het geneesmiddel zijn dan afhankelijk van de interactie met het doelwit, wat leidt tot niet-lineaire farmacokinetiek, vooral bij lagere doses. | | Fcγ-receptoren (FcγRs) | Receptoren op het oppervlak van immuuncellen die specifiek binden aan de Fc-regio van IgG-antilichamen. Binding van antilichamen aan FcγRs kan leiden tot activatie van immuuncellen en fagocytose. | | Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) | Een immuunrespons waarbij het complement-systeem wordt geactiveerd na binding van een antilichaam aan een doelwitcel. Dit kan leiden tot de vorming van een membraanaanvalscomplex (MAC) en de lysering van de doelwitcel. | | Antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) | Een immuunrespons waarbij effectorcellen, zoals Natural Killer (NK)-cellen, antilichamen binden via hun Fc-receptoren aan antilichaam-gecoate doelwitcellen. Dit leidt tot de vrijlating van cytotoxische stoffen door de effectorcel en de vernietiging van de doelwitcel. | | Immunogeniciteit | Het vermogen van een stof om een immuunrespons op te wekken. Bij therapeutische antilichamen kan immunogeniciteit leiden tot de vorming van antistoffen tegen het geneesmiddel (antidrug antibodies, ADAs), wat de effectiviteit kan verminderen of bijwerkingen kan veroorzaken. | | Antidrug antibodies (ADAs) | Antistoffen die door het lichaam worden geproduceerd tegen een therapeutisch geneesmiddel, zoals een monoklonaal antilichaam. ADAs kunnen de farmacokinetiek of farmacodynamiek van het geneesmiddel beïnvloeden en de werkzaamheid verminderen. | | Neutraliserende antilichamen (NAbs) | Een subtype van ADAs die specifiek de farmacologische activiteit van het therapeutische antilichaam kunnen remmen door te binden aan de antigenbindende regio (Fab) van het antilichaam. | | Halfwaardetijd ($t_{1/2}$) | De tijd die nodig is om de concentratie van een stof in het lichaam met de helft te verminderen. Voor monoklonale antilichamen is de halfwaardetijd doorgaans lang, vaak meerdere dagen of weken, wat te danken is aan efficiënte salvage-mechanismen zoals het FcRn. | | Subcutane injectie (SC) | Een toedieningsroute waarbij een geneesmiddel onder de huid wordt geïnjecteerd. Voor antilichamen is dit een veelgebruikte route die absorptie via het interstitiële vocht en het lymfestelsel vereist. | | Intraveneuze infusie (IV) | Een toedieningsroute waarbij een geneesmiddel direct in de bloedbaan wordt toegediend. Dit resulteert in een 100% biologische beschikbaarheid en een snelle distributie. | | Glycosylering | Het proces waarbij koolhydraatketens (glycanen) aan eiwitten worden gekoppeld. Bij monoklonale antilichamen is glycosylering, met name op de Asn297-aminozuur in het Fc-domein, essentieel voor de stabiliteit, farmacokinetiek en immuun effectorfuncties zoals ADCC. | | Afucosylering | Een specifieke vorm van glycosylering waarbij fucose, een monosacharide, ontbreekt in de glycaanketen. Afucosylering van het Fc-domein kan de binding aan FcγR's versterken, wat leidt tot verhoogde ADCC activiteit. | | Elektieve bloedstroom (CL) | De snelheid waarmee een stof uit het plasma wordt verwijderd. Voor monoklonale antilichamen kan de klaring worden beïnvloed door factoren zoals de interactie met het doelwit, FcRn-gemedieerde recycling en immunogeniciteit. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van wat het lichaam met een geneesmiddel doet, inclusief absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME). Voor monoklonale antilichamen zijn deze processen vaak complex en niet-lineair. | | Farmacodynamiek (PD) | De studie van wat een geneesmiddel met het lichaam doet, inclusief de interactie met het doelwit en de daaruit voortvloeiende biologische effecten. | | Genotype | De genetische samenstelling van een organisme. Specifieke genetische varianten, zoals die van FcRn of FcγR receptoren, kunnen de farmacokinetiek en respons op monoklonale antilichamen beïnvloeden. | | Ectodermale afsnoering (Ectodomain shedding) | Het proces waarbij het extracellulaire deel van membraangebonden receptoren wordt afgesplitst en in de bloedbaan terechtkomt. Dit afgesplitste fragment kan fungeren als een buffer voor antilichamen, wat de effectiviteit van de therapie kan beïnvloeden. | | Systemische ontsteking | Een ontstekingsreactie die het hele lichaam treft. Systemische ontsteking kan de klaring van antilichamen verhogen door veranderingen in bloeddoorstroming en metabolisme. |